Cockayne Sendromu:

Free Copy for Web Publicatıon  K. E. Gokay M.D., Ph.D.
Cockayne Sendromu:
Cockayne sendromu gerçekten nadir rastlanan ancak hemen, hemen
istisnasız olarak hastayı çok erken yaşta ölüme götüren ağır bir genetik
hastalıktır. Hastalığın görülme hızı tam olarak bilinmemekle beraber yaklaşık her
100,000 canlı doğumda bir olarak kabul edilmektedir. Ne var ki, Cockayne
sendromu otozomal resesif geçiş gösteren bir hastalık olduğundan, akraba
evliliğinin yoğun olduğu veya izole bir yaşam tarzı sürdüren topluluklarda hastalık
ensidansının bu genel ortalamadan daha yüksek olabileceği varsayılmalıdır.
Sendrom hastalığı ilk kez 1933 tarihli kitabında bir genodermatoz olarak tarif
eden İngiliz hekim Edward Alfred Cockayne’in adıyla anılmaktadır. Hastalığın
temel bulguları güneş ışığına hassasiyet, cücelik ve erken yaşlanma belirtileri ile
karakterize git gide ağırlaşan bir seyir göstermesidir.
Cockayne sendromu klinik olarak Tip I ve Tip II olmak üzere iki ana
hastalık grubuna ayrılır (Tip III Cockayne sendromu geç bulgu veren hastalığın
üçüncü bir varyantı olarak tarif edilmişse de bu varyanta dair kesin bir moleküler
genetik defekt henüz gösterilemediğinden varlığı tartışmalıdır). Hastalığın klasik
ve en yaygın olarak görülen şekli Tip I “classic” Cockayne sendromudur. Bu
gruptaki hastalar normal bir prenatal gelişme gösterir ve doğumda hiçbir bulgu
vermez. Ancak bir, iki yaşından sonra hastalarda gelişme bozuklukları, büyüme
geriliği ve diğer semptomlar ortaya çıkmaya başlar. Tanı konduğunda genellikle
boy, kilo ve baş çevresi beşinci persentilin çok altında dır. Hastalarda
nörodejeneratif tablo hızla ilerler ve kısa zamanda görme, işitme kaybı, periferik
ve merkezi sinir sistemi bozukluklarına bağlı bedensel sakatlıklar gelişir. Hastalar
genellikle ilerleyen bulgular ve nörolojik kayıplar sonucu buluğ çağında (10 ila 20
yaşları arasında) vefat eder.
Tip II “connatal” Cockayne sendromu, bir diğer adıyla serebro-okülofasiyel sendrom (COFS), yada Pena-Shokeir sendromu, ise daha nadir
görülmekle beraber klinik tablonun alışılagelenden daha ağır seyrettiği olgulardır.
Bu gruptaki hastalarda tipik olarak doğumda bariz büyüme geriliği vardır ve, eğer
anne doğumdan önce takip edilmişse, bu olgularda çoğunlukla prenatal gelişme
bozukluğuna da rastlanır (bu hastalarda tipik olarak son trimesterde
ultrasonografik olarak tayin edilen fetus yaşı son adet tarihiyle çelişir). Bu
bebeklerde genellikle konjenital katarakt ve/veya bazı ek konjenital yapısal
anomaliler daha en baştan tabloya eşlik eder ve doğumdan sonraki ilk yıllarda bu
bebeklerde çok az ve yavaş bir nörolojik gelişme gözlenir. Kısa zamanda
hastalarda kifoz, sikoliyoz veya eklem bozuklukları gibi ortopedik bozukluklar
gelişir ve çoğunlukla hasta okul yaşından evvel kaybedilir.
Resim 1: Cokayne sendromunda en tipik bulgu kaşektik cücelik ve erken yaşlanma belirtileridir.
Bu panelde Tıp I Cokayne sendromunun hasta üzerinde yarattığı etkiler açıkca görülmektedir.
Tip I Cockayne sendromunda klinik tanı yenidoğanlarda ve okul öncesi
çağda iki majör ve bir minör kriterin yanısıra moleküler genetik taestlerle DNA
onarımında bozukluk olduğunun gösterilmesi ile konur. Daha ileri yaşlarda ise
klinik tanı için moleküler tanı şartı aranmaz, tanı için iki majör ve üç minör kriterin
varlığı yeterlidir. Cockayne sendromu tanısında aranacak majör kriterler
postnatal büyüme geriliği (2 yaş itibarıyla beşinci persentilin altında olmak) ve
ilerleyici karekterde nörolojik disfonksiyon, davranış bozuklukları veya zeka yeti
kaybıdır. Minör kriterler ise, güneş ışığına cildin aşırı duyarlı olması (Xeroderma
da olduğu gibi kuru bir cilt yapısı şart değildir) (%75 olguda), EMG veya biyopsi
ile saptanmış periferik nöropati (%65 olguda), retinopati (%55 olguda), katarakt
(%36 olguda), sinirsel işitme kaybı (%60 olguda), dişte çürükler (%86 olguda),
tipik kaşektik cücelikle beraber yaşlı görünümde ince cilt yapısı (>%70 olguda),
radyografik olarak kalınlaşmış kafatası yapısı, epifizlerin yaşla uyumsuz erken
kapanmış olması dır (>%70 olguda).
Cockayne sendromu otozomal resesif bir hastalık olduğundan hastalığın
görülebilmesi için hem annenin hemde babanın taşıyıcı olması gereklidir. Yine
aynı sebeple bir çiftin Cockayne sendromu tanısı almış bir çocuk sahibi olması
bu çift için ileri gebeliklerde hastalığın görülme riskinin %25 (yani 4 te 1) gibi
korkutucu derecede yüksek olduğu veya bir başka deyişle %75 olasılıkla (4 te 3)
çocukların ya taşıyıcı yada hasta olacağı anlamına gelir. Bu sebeple tanı konan
ailelere mutlak suretle genetik danışmanlık hizmeti sunulmalıdır.
Cockayne sendromu, aslında farklı klinik tiplerinin olmasından da
anlaşılacağı üzere, moleküler mekanizma bakımından heterojen bir gurup
anomaliyi içerir. Hastalığa yol açtığı bilinen iki temel genden birincisi beşinci
otozomal kromozomda yer alan (5q12.1) Cockayne syndrome 1 CKN 1 veya bir
başka deyişle CSA genidir. Ancak bu gen genellikle Tip I (Klasik) hastalarda ve
tüm mutasyon taramaları ortalaması ile hastaların yanlızca %25’inde etken gen
olarak gösterilmiştir. CKN 1 geninin sekanslandığı hastalarda bu gen içerisinde
yanlız tek tip değil bir çok farklı nokta nutasyonlar (point mutation) olabileceği
gibi kısmi silinmelerin (deletion) de olabıleceği gösterilmiştir. Ancak doğrudan
moleküler genetik analizlerde Cockayne sendromunun etkeni olarak daha sık
görülen ve mutasyonun gen üzerinde ne derece fonksiyon kaybı yarattığına göre
doğru orantılı olarak hem Tip I hem de Tip II (connatal) hastalığa yol açtığı bilinen
ikinci gen ise onuncu otozomal kromozomda yer alan (10q11) ERCC 6, veya bir
baska deyişie CSB genidir (75% olguda). Burada da yine sekanslama ile gen
içerisinde çeşitli nokta mutasyonlar ve silinmelerin yanısıra eklenme (insertion)
şeklinde mutasyonlar da oluşabileceği gösterilmiştir.
Sendromun en sık görülen moleküler etkeni olan ERCC koplementasyon
grubundaki genler, yada uzun açılımıyla “Excision Repair CrossComplementing genes” grubu genler, hasarlı DNA’nın onarımında rol oynayan
genlerdir. CKN 1 geni her ne kadar ERCC grubundan olmasada, CKN 1 aynı
holo-kompleksin bir parçası olarak ERCC gen ürünleri ile bereber DNA
onarımında (transcription-coupled repair) görev yapmaktadır. Yine ERCC
grubundan onüçüncü otozomal kromozomda yer alan (13q22) ERCC 5 geni de
Cockayne sendromuyla ilintili olarak kabul edilmektedir. Ancak yine bu gruptan
ondokuzuncu otozomal kromozomda yerleşik (19q13.3) ERCC 2 genindeki
defektler ise Cokayne sendromuna göre çok daha hafif seyreden bir
genodermatoz (deri hastalıği) olan, xeroderma pigmentosum (XP) hastalığının
moleküler etkenidir Özetle spesifik mutasyondan ve mutasyona uğrayan genden
bağımsız olarak tüm bu hastalarda ortak olan nokta DNA onarımında bir
bozukluk olmasıdır.
Genetik analiz kapsamında Cockayne sendromunda halen beş fafklı
moleküler tanı yöntemi kullanılmaktadır: 1) Ultraviyole (UV) dayanıklılık testi, 2)
RNA sentez testi, 3) UDS testi : “Unscheduled DNA Synthesis” – Zamansız
DNA sentez testi, 4) XP Complementation : Xerodrma hücreleriyle (veya mikro
enjeksiyonla) komplementasyon testi, 5) Doğrudan mutasyon analizi.
Ancak unutulmamlıdır ki Cokayne sendromu, özellikle 2 yaşından sonra,
esasta klinik tanıya dayalı bir hastalıktır ve yukarıda belirtildiği üzere moleküler
tanı yanlızca Tip I hastalığın erken tanısı veya Tip II (klasik tipte olmayan)
hastaların tanısında ve tanı konmuş ailelerde ileri gebeliklerde prenatal test
olarak değer taşır. Genetik analizda tercih edilmesi önerilen tanı yöntemi ise
Ultraviyole (UV) dayanıklılık testidir. Bu test rutin olarak deriden alınan
fibroblastlarla yapılmaktadır ancak gereği halinde kandan alınan lenfoblastlar ve
prenatal tanı amacıyla 16 ila 18 haftalarda amniozentez ile alınan fetal hücreler
üzerinde de yapılabilir. Kısaca, alınan hücreler yapay ortamda çoğaltılır ve belli
dozda ultraviyole (mor ötesi) ışınına maruz bırakıldıkan sonra logaritmik bir
skalada hücrelerin mJul/cm2 cinsinden ışın dozuna dayanıklılık eğrisi çıkarılır.
Hastalardan alınan hücrelerin standard eğriye nazaran çok daha düşük dozlarda
bile çoğalma yetisini kaybettiği gözlenir. Doğrudan mutasyon tayini ise Cokayne
sendromunda şimdilik deneysel amaçlı genetik analizler kapsamındadır ve
mutasyonların çeşitliliğinden dolayı Ultraviyole (UV) dayanıklılık testine nazaran
çok daha zaman alıcı ve pahalıdır.
Cokayne sendromunun görülme sıklığı çok nadir olduğundan klinik
uygulamada prediktif genotipleme veya taşıyıcılık testlerinin yeri çok sınırlıdır.
Ancak aile fertlerinden DNA bankası oluşturulması ileriye dönük bu ailelere
doğrudan mutasyon analizi imkanını sağlayabileceğinden mutlaka önerilmelidir.
Unutulmamalıdır ki hangi yöntemle tanı konulursa konulsun Cokayne sendromu
tanısı konulan tüm ailelere genetik danışmanlık hizmeti verilmeli ve hem birinci
hemde ikinci derece akraba evliliklerinden mutlak suretle kaçınılması gerektiği
reprodüktif yaşta olan tüm aile fertlerine ulaşılarak izah edilmelidir. Zira hastalığın
tanısı ile akrabaların yüksek oranda taşıyıcı oldukları kanıtlanmış olarak kabul
edilir.