t2dm

METABOLİK SENDROMDA
STEROİD HORMON DEĞİŞİMİ
VE YANSIMALARI
Dr. Gökhan ÜÇKAYA
GATA End. Ve Met. Hast. BD.
TEMHK
13 Ekim 2011 Antalya
CUSHİNG SENDROMU
METABOLİK SENDROM
OBEZİTE
OBEZİTE
HİPERTANSİYON
HİPERTANSİYON
İNSÜLİN DİRENCİ/
T2DM
DİSLİPİDEMİ
İNSÜLİN DİRENCİ/
T2DM
DİSLİPİDEMİ
ORTAK SONLANIM:
KARDİYOVASKÜLER
OLAY
KAÇINILMAZ
ORTAK SONLANIM
Metabolik Sendromda Kortizol
• MetSend’da dolaşımdaki kortizol
düzeylerinde belirgin bir artış yoktur
» Marin P,et al. Metabolism, 41:1992.
» Fraser R, et al. Hypertension, 33:1999
• Ancak visseral obezite olgularında idrar
metabolitleri belirgin yüksektir
» Lottenberg SA, et al. J Clin Pharmacol Ther,
36:1998
Metabolik Sendromda Kortizol
• ACTH pulslarının sıklığı artmış iken
amplitüdleri düşüktür
• Obezitede deksametazon süpresyonuna
hassasiyet azalmış,
• ACTH enjeksiyonuna yanıt ise artmıştır
» Ljung T, et al. Obes Res, 4:1996
» Pasquali R, et al. Clin Endocrinol, 48:1998
Omentumun Cushing Sendromu?
• 14 yıl önce Birmingham Üniversitesinden
Paul Stewart’ın ekibi insan visseral yağ
dokusunda kortizol metabolizması ile ilgili
önemli bir enzimin varlığını duyurdu
» Bujalska IJ, Kumar S, Stewart PM. Does central
obesity reflects “Cushing’s disease of
omentum?” Lancet,49:1997
Kortizol
• HPA aksı ile kontrol edilen
kortizol sentez ve salgı
paradigması değişmiştir
Kortizol
Nükleus
11 Beta Hidroksisteroid
Dehidrojenaz
Kortizon
Kortizol
Sitozol
ER
Adrenal dışı kortizol sentezi?
• 2004 yılında Mayo klinikte Prof. Robert
Rizza’nın ekibi sağlıklı deneklerde hepatik
venöz kateterizasyon ile splaknik alanda
işaretli kortizonun, aktif kortizole
çevrildiğini saptadı
» Basu R, Singh RJ, Basu A, et al. Splachnic
cortisol production occurs in humans. Diabetes,
53:2004
Dolaşımdaki kortizolün dörtte biri!
• Aynı araştırmacılar dolaşımdaki kortizolün
% 25’inin splaknik alanda yeniden aktive
edilen kortizondan kaynaklandığını
hesapladırlar
» Basu R, Singh RJ, Basu A, et al. JCEM, 90:2005
Fonksiyonel Hiperkortizolizm
• İnsan çalışmaları obezitede adiposit 11BHSD1 aktivitesinin 2-3 kat yüksek
olduğunu ortaya koymuştur
» Rask E, et al. JCEM, 86:2001
» Kannisto K, et al. JCEM, 89:2004
• 11-BHSD1 MetSend tedavisinde hedef
haline gelmiştir
İdeal 11-BHSD İnhibisyonu
•
•
•
•
11-BHSD Tip 1 enzimine selektif olmalı,
HPA aksını etkilememeli,
Glukokortikoid eksikliği yapmamalı,
Yan etkisiz olarak fonksiyonel
hiperkortizolizmi baskılamalı
» Carbonexolon gibi olmamalı!
-Hipertansiyon
-Hipokalemi
-Sıvı retansiyonu
11-BHSD1 Özgül İnhibitörler
• Kemirgenlerde
Çalışılanlar
–
–
–
–
–
BVT2733
Compound 544
Compound 2922
Compound A
Compound 11n
• İnsanlarda
Çalışılanlar
– PF-915275
– INCB013739
PF-915275 (Pfizer)
• Önce maymun daha sonra insan çalışmaları
bildirildi
• Faz 1’de tek dozla 8 saatte başlayan doza bağlı
etkinlik gözlendi
• ACTH –plazma kortizol düzeyleri değişmedi
• İyi tolere edildi,
• Faz 2 çalışma hakkında her hangi bilgi yok
» Courtney R, Stewart PM, et al. JCEM,93:2008
INCB13739 (Incyte Co.)
• 300 obez diyabetikte 12 hafta doztolerabilite çalışmasının sonuçlarına göre
plasebo ile karşılaştırıldığında;
– A1c (-%0,6),
– APG (- 24 mg/dl)
– HOMA-IR (-%24)
– LDL-kolesterol (-%10),
– TG (-%17) azalma bildirildi
» Rosenstock J, et al.Diabetes, 33:2010
INCB13739
• Metabolik parametrelerdeki en belirgin
değişimin, en yüksek VKİ olan olgularda
olması dikkat çekici bulunmuştur
• Plasebodan fazla yan etki görülmemiştir
» Rosenstock J, et al.Diabetes, 33:2010
INCB13739
• Plazma kortizol düzeyleri değişmemekle
birlikte sabah ACTH düzeyinde en yüksek
olarak 4. hafta civarında artış olmuştur,
• Buna DHEA-SO4 artışı da eşlik etmiştir
• Erkek ve kadınlarda “serbest androjenik
indeks” değişikliği olmadığı bildirilmiştir.
» Rosenstock J, et al.Diabetes, 33:2010
CUSHİNG SENDROMU
METABOLİK SENDROM
OBEZİTE
OBEZİTE
HİPERTANSİYON
HİPERTANSİYON
İNSÜLİN DİRENCİ/
T2DM
DİSLİPİDEMİ
İNSÜLİN DİRENCİ/
T2DM
DİSLİPİDEMİ
Hegzos 6 Fosfat Dehidrojenaz
• Basel Üniversitesinden, Prof. Alex
Odermatt’ın ekibi 2004 yılında ER
lümeninde 11-BHSD ile H-6PDH
enzimlerinin birlikte yer aldıklarını gösterdi
» Atanasov GA, et al. FEBS Lett, 571:2004
Hegzos 6 Fosfat Dehidrojenaz
• Bu enzim 11-BHSD’nin
reaksiyon yönünü belirleyen
NADPH sunucusudur
• En yoğun olarak kc ve
plasentada saptanmaktadır
• Besin sensörü gibi işlev
görmekte, glukoz ile aktivitesi
artmaktadır,insülinden
etkilenmemektedir!
• Fan Z, et al. Direct
regulation of glucose but
not insulin on H-6PDH, Mol
Cell Endocrinol, 333:2011
ER
KURAMSAL ÖNERME:
Metabolik Kısırdöngü
YÜKSEK KALORİ ALIMI

H-6PDH 

11-BHSD1 REDÜKTAZ AKTİVİTE 
FONKSİYONEL HİPERKORTİZOLİZM

HEPATİK IR= HİPERİNSÜLİNİZM

HİPOTALAMİK İNSÜLİN ve/veya LEPTİN DİRENCİ?

OREKSİNOJENİK ETKİ İLE
YÜKSEK KALORİ ALIMINA DEVAM
ÇALIŞMA
GRAFİK 1:
SUBKUTAN ve VİSSERAL YAĞ DOKU
11-BHSD mRNA EKSPRESYONU
38,63
GRAFİK 2:
SUBKUTAN ve VİSSERAL YAĞ DOKU
H-6PDH mRNA EKSPRESYONU
KONTROL olguları
KONTROL olguları
T2DM olguları
T2DM olguları
39,35
26,66
22,96
15,58
5,17
2,07
Subkutan
Pretest
3,35
0,46
0,37
0,1
Subkutan
Postest
15,06
14,13
Visseral
Pretest
Visseral
Posttest
3,95
2,23
Subkutan
Pretest
1,95
Subkutan
Postest
Visseral
Pretest
Visseral
Posttest
Üçkaya G, et al. Diabetes Res Clin Pract, 82:2008
Gelecek Öngörüleri
• 11-BHSD bir çok farmakolojik ajan için
MetSend tedavi hedefi olmaya devam
edecektir
• H-6PDH inhibisyonunun da bir tedavi
hedefi olarak araştırılması gerçekçi
görünmektedir