Mustafa Cengiz

Baş-Boyun Tümörlerinde SBRT
Prof. Dr. Mustafa Cengiz
Hacettepe Üniversitesi,
Radyasyon Onkolojisi AD
Çıkar çatışması beyanım
• Çıkarım yok.
Stereotaktik RadyocerrahiRadyoterapi
• Vestibüler schwannom
• Glomus tümörleri
• Standart RT sonrası, ek doz
– Nazofarinks Ca, Orofarinks Ca
• Baş-boyun tümör nüksünde re-irradyasyon
Vestibular Schwannom
(vestibuler nörinom, Akustik nörinom)
Modern SRS Sonuçları
•
•
•
•
•
•
•
13 çalışma, N=25-317
Tm hacmi (ortalama): 1.5-5.95 cc (R:2.4 cm)
SRS dozunun azaltılması (11- 13.2 Gy)
MRG kullanımı
Lokal kontrol: %91-100
Fasyal ve trigeminal sinir korunması: %92-100
İşitmenin korunması: %32-71
Fraksiyone Stereotaktik
Radyocerrahi/Radyoterapi
Radyoterapiyi fraksiyone
vermenin zararı- faydası var mı?
Fraksiyone SRT sonuçları
Fraksiyone SRT sonuçları
• 11 retrospektif analiz, N: 16-106
• Tm hacmi (ort): 1.9-8.6 cc (R:2.8 cm)
– Tek fr göre biraz büyük
•
•
•
•
Doz: 50/2 Gy- 36/6 Gy (5-25 fraksiyon)
Lokal kontrol: %91.4-%100
Fasyal ve trigeminal sinir korunması: %94-100
İşitmenin korunması: % 61-100
FSRT vs SRS
Randomize çalışma yok
Genel kabul gören yaklaşım, modern SRS = FSRT
Fraksiyone SRT
• Fraksiyon sayısı: 5 -30
• Fraksiyon doz büyüklüğü geç yan etkilerle
korele
– Fraksiyone tedavide daha az geç yan etki
• 3 cm’den büyük tm tedavisi mümkün
• Beyin sapına oturmuş lezyon tedavisi mümkün
Vestibuler Schwannom
Vestibuler Schwannom
HÜTF serisi
•
•
•
•
•
•
N: 51
2 yıl izlem (5-40 ay)
LK: % 95.7
V sinir paralizi: yok
Fasyal paralizi: %10
İşitme korunması: %40
Glomus Tümörleri
Paragangliom: Kemodektoma
Glomus Tümörleri
•N= 14 vaka
•Rezektable olmayan Glomus Jugulare
•Cyberknife, Doz: 5x5 Gy
•Medyan Takip süresi: 39 ay (7-60 ay)
•Tümör regresyonu: 6 vaka
•Stabil hastalık: 8 vaka
•Tümör progresyonu yok
•Tokisiste yok.
Technol Cancer Res Treat. 2013 Apr;12(2):109-13. doi: 10.7785/tcrt.2012.500303.
Robotic stereotactic radiosurgery in patients with unresectable glomus jugulare tumors.
Hurmuz P et al.
.
Evaluation of linear accelerator-based stereotactic radiosurgery in the
management of glomus jugulare tumors.
Tumori. 2014 Sager O, Beyzadeoglu M, Dincoglan F, Gamsiz H, Demiral S, Uysal B,
Oysul K, Dirican B, Sirin S
•
•
•
•
N: 21
Medyan izlem: 49 ay
Medyan yaş: 55 y (24-77).
Medyan doz: 15 Gy (10-20)
– 85%-100% izodoz
• Lokal kontrol: %100.
Comparison of radiosurgery and conventional surgery for the treatment
of glomus jugulare tumors.
Neurosurg Focus. 2004 Gottfried ON1,
Radyocerrahi
Cerrahi
Vaka sayısı
142 (8 seri)
374 (7 seri)
Medyan yaş
56.7
47.3
İzlem
39.4
49.2
Lokal kontrol
%97.8
(Tm küçülme: %36.5)
%92.1
Toksisite
%8.5 (grI-II)
%8.3 (BOS sızıntısı)
Nüks
%2.1
%3.1
Mortalite
-
%1.3
Stanford Review
2011 RSS meeting
Lokal Kontrol
– 22 radyocerrahi serisinde lokal kontrol:
– 26 radyoterapi serisinde lokal kontrol:
– 25 Cerrahi seride lokal kontrol:
Komplikasyon
– Radyocerrahi: %4.3 (GI-II)
– Cerrahi: %38-80.
•
•
•
•
Yara enfeksiyonları, diğer yara komplikasyonları
BOS sızıntısı, Menejit, Koleastoatom
Posterior fossa kanamaları, Trakeotomi ihtiyacı
Mortalite
%98
%94
%85
Standart RT sonrası boost
Nazofarinks, Orofarinks
Phase I/II Trial of Dose-Escalated Stereotactic
Radiosurgery (SRS) Boost for Unfavorable
Locally Advanced Oropharyngeal Cancer
M. Ghaly1,2, A. Halthore1, J. Antone1, H. Zhang1, M. Marrero 1, J. Cohen1, H. Sachs2,
K. Beadle2, B. Kerry-Ann1, D. Schwartz , D. Paul1, D. Frank2, B. Saltman2, S. Dubner2
1Hofstra
North Shore-LIJ School of Medicine,, 2Center for Head and Neck Oncology, NY
Stage III and IVA
Oropharynx Cancer
MRI
SW-IMRT
Dose Escalated
SRS
MRI
Sfx 60 Gy/6 Wks
+/- chemo
(8 Gy  10 Gy)
*
*
Inclusion Criteria:
•Intermediate risk
•
HPV positive, Smokers >10 pack-year, High N stage (N2b –N2c)
•High risk
•
HPV negative
Methods: RT Technique

RT-CT consisting of 60 Gy of IMRT at 2Gy/fraction with a strategy of
protecting swallowing organs at risk (SW -IMRT) with
concurrent
80 mg/m2 Cisplatin / 3 weeks

Repeat CT simulation scan was fused with MRI done in last week of RT
 GTV = gross tumor volume on T1 post-contrast Fat suppression series
 PTV = GTV+ 2mm

One week after completion of 60Gy IMRT, PTV was treated with
dose escalated single-fraction SRS
Patient Characteristics
Total Patients
27
Follow-up (median)
29 months
8 Gy boost group
32 months
10 Gy boost group
22 months
Age (mean)
60 yrs
Smoking (median)
28 pack-year
Gender
Male
24 (89%)
Female
3 (11%)
Stage
IVA
23 (85%)
N2b and N2c
20 (74%)
Patient Characteristics
Primary Site
Tonsil
15 (56%)
Base of tongue
7 (26%)
Pharyngeal wall
5 (19%)
Mean Boost Volume
57.0 cc (range 16.0185.0)
SRS boost dose
8 Gy single-fraction SRS dose
11 (41%)
10 Gy single-fraction SRS dose
16 (59%)
Clinical Outcomes
Disease Free Survival
g
94%
91%
Lll
p=0.933
Clinical Outcomes
Overall Survival
pppppppppppppppppppppppppppppp
100%
kk
82%
DFS: 91%
(8Gy) vs 94%
(10Gy)
p=0.858
Overall G-Tube Dependence
50%
45%
43.8%
40%
G-Tube
35%
30%
33%
26.3%
SRS Boost (n 27)
25%
Haughey et al (n 89)
20%
19%
19%
15%
15%
10%
5%
0%
End
RT
End of RT
33 months
months
6m
m
12 m
m
Toxicity
CTCAE Toxicity Grade by Month after Treatment Completion
XEROSTOMIA
(N)
30
25
20
15
10
5
0
1 Month
3 Months
6 months
Grade 1
9 months
Patients with Score of 1
12 Months
Grade 2
15 months
18 Months
21 Months
Grade 2Patients with Score of 3
Patients with Score of 2
24 Months
Toxicity
CTCAE Toxicity Grade by Month after Treatment Completion
Dysphagia
(N)
30
25
19%
20
15
15%
10
5
0
1 Month
3 Months
6 months
Grade 1
9 months
Patients with Score of 1
12 Months
Grade 2
15 months
Patients with Score of 2
18 Months
Grade 3-4
21 Months
Patients with Score of 3
24 Months
Late Toxicity: Necrosis
Late Grade 3- 4 dysphagia 5 patients (4 at 10 Gy boost)
Extensive tissue necrosis in 2 pt
Pharyngeal Bleeding in 3 pt
Hyperbaric O2
Pharyngeal Bleeding
No Grade 5 treatment-related toxicities have occurred
Conclusions
•
Stereotactic Radiosurgery offers a viable treatment option for H&N
cancer patients who are deemed to be unlikely to be benefit with
conventional irradiation strategies
•
Preliminary outcomes superior to historical controls
•
Soft tissue toxicity with single-fraction SRS is considerable
•
Reduction in late BEDs by fractionating SRS may improve the
therapeutic ratio
Fractionated stereotactic radiotherapy for 136 patients
with locally residual nasopharyngeal carcinoma
Çin çalışması. Radiat Oncol 2013
• 136 hasta
• RT doz: 70 Gy (68-78 Gy)
• Medyan ara (IMRT-SBRT): 24.5 gün
• SBRT tm hacmi: 13.45 cc (0.6-77.13 cc)
• Toplam SBRT dozu: 19.5 Gy (8-32 Gy)
• Fraksiyon dozu: 2-10 Gy
Bulgular
•
•
•
•
5 y LRF: %92.5
5y OS
%76.2
5y DFS
%73.6
İstatistiki önem yok
– Evre I/II vs III/IV
• Geç GrIII tokisiste 19 vakada
– 8 vaka gr I-II kranial sinir hasarı (9. 12 sinir)
– 5 vakada massif kanama
– 6 vakada asemptomatik temporal lob nekrozu
Sonuç
• IMRT sonrası SBRT
– Rezidü hastalıkta çok iyi lokal kontrol
– Önemli toksisite az ve kabul edilebilir
– Optimal doz ve fraksinayon için yeni
çalışmalar
Re-irradiation
Lokal İleri Baş-Boyun Kanseri
• Lokal Kontrol
– RT
– CT+RT
%43-65
% 46-54
% 43-65
• Hacettepe
% 51
• Lokorejyonel hastalıkla ölüm
% 30-50
Hishijama et al. Arch Otolaryngol Head and Neck Surg
1993.
MSKCC verisi
Lee et al ASTRO 2013
• 257 nüks baş-boyun hastası
• Tümör yerleşimi
– En sık oral kavite ve larinks
• Nüks T Evresi
– T1-2: 110
– T3-4: 134
• Nüks N evresi:
– N0-N1: 161
– N2-N3: 84
MSKCC verisi
Lee et al ASTRO 2013
• Nüks bölgesi
– Primer:
131
– Boyun:
54
– İkisi birden: 72
• KPS
– 80-100:
– 60-70:
188
49
Kurtarma Tedavisi
• Cerrahi: %40
– % 10 hastada cerrahi sınır negatif
– % 30 hastada cerrahi sınır (+) veya yakın
• Definitif radyoterapi: %60
– Konkomitan KT:
%66
– 3B Konformal RT:
%22
– IMRT:
%78
– Medyan re-RT doz:
59.4 Gy (1.8-72 Gy)
MSKCC verisi
Lee et al ASTRO 2013
• Medyan ilk RT doz:
65 Gy
• Medyan zaman aralığı: 2.7 yıl
• Medyan toplam doz:
124 Gy
Lokal Bölgesel Kontrol
Genel Sağkalım
Reirradyasyon
Reirradyasyonda lokal kontrolü arttırmak
için yüksek doz gerekli (≥60 Gy)
 Öksüz DC, IJROBP 2004
 Leung TW, IJROBP 2000
 Lee AWM, IJROBP 1993
ANCAK
Lokal rekürensde reirradyasyon tehlikeli


Tümör kritik nöral yapılara çok yakın
İlk seri ışınlamada yüksek doz veriliyor
Re-İrradyasyon için prognostik faktörler
Tolerans
Majör
Komplikasyon
Hwang
120 Gy
% 5 x % 32
Pryzant
100 Gy (ERT)
% 4 x % 39
Önerilen  Kombinasyon Radyoterapi
KONFORMİTE ÖNEMLİ
Re-İrradyasyon
KONFORMİTE
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Lokal-Bölgesel
Progresyonsuz Sağkalım
Lee, N; 2007 IJROBP
Aylar
n
Treatment
Toxicity
Median
OS
LRC/OS
2 ans
De Crevoisier
1998
169
66 Gy / OHurea-5FU
60 Gy/ CDDP-5FU-myto
13% acute
12% late
3% bleeding
10 m
11% / 21%
Kramer
2005
38
60 Gy /
CDDP-paclitaxel
16% acute
29% late
12,4 m
37% / 35%
Salama
2006
66
66-74 Gy /
3 agents de CT
13% late
5% bleeeding
11 m
36% / 11%
Lee
2007
69
60 Gy 70% IMRT
70% CT conco
4% neuro
15 m
19% / 12%
Langer
2007
99
60 Gy /
CDDP-paclitaxel
28% acutes, 9% DC
12,1 m
19% / 26%
Spencer
2008
81
60 Gy / OHurea-5FU
23% acutes
8,2 m
NR / 16%
Sulman
2009
54
66 Gy 100% IMRT
66% CT conco
32%acute
25,2 m
58% / 54%
Prognostik Faktörler
• Katkımız yok
– Tümör büyüklüğü
– Tümör yerleşimi
– Nükse kadar geçen süre
– Cerrahi yapılabilirlik
• Katkımız var
– Re-irradyasyon dozu
– Konformite
Re-irradyasyon EBRT
Retrospektif/Faz II
Re-irradyasyon Sonuçları
Yazar
N
RT
LK (%)
GS (%)
Komplikasyon
Wang
20
ERT
61
93
0
Levendag
73
ERT+BRT
%50
%29
20
28
Stevens
90
ERT+BRT
35
22
11
Langlois
35
ERT+BRT
37
24
23
Dawson
40
ERT (3B)
-
33 (2y)
21
Emami
99
ERT
21
20
25
Saroja
32
Nötron
59
20
23
Re-irradyasyon +KT- I
Yazar
N
RT
KT
5y LK (%)
5y OS (%)
Haraf
45
70/2 Gy
5FU/HU
Cis
20
14.6
Weppleman
20
40/2 Gy
48/1.2 Gy bid
5FU/HU
45
56 (1y)
Spencer
35
40/2 Gy
48/1.2 Gy bid
60/1.5 Gy bid
5FU/HU
43
20 (2y)
Spencer
51
50/2Gy, 1.5 bid
60/2Gy, 1.5 bid
5FU/HU
(infüz.)
33
41 (1y)
DeCrevoiser
169
60/2 Gy
60/1.5 Gy bid
65 Gy
5FU/HU
Mito/FU/S
isp
-
20 (2y)
9 (5y)
RTOG 9610
81
60/1.5 Gy bid
5FU/HU
-
43 (1y)
17 (2y)
Re-irradyasyon +KT- II
Yazar
N
RT
KT
LK (%)
OS (%)
Damsker
ASCO 2003
52
64/1.5 Gy bid
Sisp/taxol -
52 (1y)
17 (2y)
RTOG 9911
60
105
60/1.5 Gy bid
Sisp/taxol
53 (1y)
27 (2y)
Milano
29
61-72/1.5 bid
Sisp/taxol 45
26
Haraf
ASCO 2000
48
70/2 Gy
75/1.5 Gy bid
5FU/HU
Taxol
59
31 (2 y)
Cohen
25
72/2 Gy
Sisp/tripa
zamine
-
50(1y)
Re-irradyasyon +KT
Toksisite (Grade III)
Yazar
N
Akut mukozit
Deri
Geç
DeCrevoiser
169
%40 gr III; %14
grIV
-
%40
Spencer
35
%30 gr III
0
%35
Spencer
51
%25 gr III
%11
%7
RTOG 9610
86
%14 gr III; %5 grIV
-
4/33
Milano
29
-
-
6/14
Eksternal Radyoterapi
• 3B Konformal RT
– 2y GS %20
– 5y LK %20-40
– Komplikasyonlar (Gr III-IV) % 20-40
• Konkomitan Kemoterapinin lokal kontrol yararı
yok gibi (?) olabilir..
– 5FU, HU, Cisplatin, Taxanlar, Cetuximab, vs
denenmiş
• Hiperfraksiyone RT yan etkileri çok azaltmamış.
Stereotaktik Radyoterapi ve
Hipofraksinasyon
Radyobiyoloji
• DNA hasarı
• Vasküler/stromal hasar* (> 10 Gy-12 Gy)
• Endotel hücre apopitozu
• Mikrovasküler disfonksiyon
• T hücre indüksiyonu
Lee et al. Blood 2009:114:589-95
Fuks et al. Cancer Cell 2005:8:89-91
Garcia-Barros et al. Science 2003:300:1155-9
Terapötik kazanca dönüşebilir mi?
SBRT sonuçları
Çalışma
Sayı
Doz
Medyan GS (ay)
1y GS (%)
Toksisite (%)
Roh et al
36
30 Gy/5
16.2
61
Akut gr1-3: 66
Geç gr3: 8
Mortailte: 0
Unger et al
65
30 Gy/5
12
70
Akut gr3: 19
Geç gr3: 9
Mortalite 1.5
Heron et al.
70
(35 Cet)
40 Gy/5
21
53
Akut gr 4-5: 0
Geç gr 3: 4
Mortalite: 0
Comet et al
40
36 Gy/6
13.6
58 (2y)
Gr 3:
Iwata et al
51
Nazal &
Sinüs
35 Gy/5
14.5
67
Gr3-4:
Lartigau et al
60
(Cet)
36 Gy/6
11.8
57.5
Gr 3:
30
Mortalite: 1.5
10.3
23
Konkomitan Cetuximab+SBRT
• 2 faz II çalışma Pittsburgh ve Fransız serileri
•
•
•
•
•
Pittsburgh serisi
70 vakada retrospektif eşleştirmeli analiz
35 vaka cetuximab+SBRT vs 35 vaka SBRT
Sağkalım avantajı (24.5 vs. 14.8 ay)
Gr 3-4 toksisitede artış yok
Konkomitan Cetuximab+SBRT
•
•
•
•
•
•
•
Fransız çalışması
60 vaka
36 Gy 6x6 Gy/ 12 gün + Cetuximab
Akut ve geç yan etkilerde fark yok.
Gr III toksisite: %23
Mortalite: 1 vaka (kanama)
Medyan GS: 11.8 ay
HÜTF deneyimi
kondrosarkom
• Hipofraksinasyon vs konvansiyonel fraksinasyon
fark var mı?
• Hipofraksinasyon daha toksik olabilir.
• Hipofraksinasyon daha etkin olabilir.
Nazofarinks Kanserinde Re-irradyasyon
(HÜTF serisi) Özyiğit et al. IJORBP 2012
•
•
•
•
51 vaka/67 vaka değerlendirildi.
Medyan izlem: 24 ay
SBRT: 24, EBRT: 27
SBRT doz: 5x6 Gy vs EBRT : 57 Gy
– BED10
– SBRT: 48 Gy vs EBRT: 68
• Hasta özellikleri benzer.
Re-irradyasyon sonrası Relaps
paterni
Failure Patterns
SBRT arm (%)
CRT arm (%)
N=24
N=27
4 (17)
7 (26)
4 (17)
5 (19)
Regional only
-
1 (4)
Loco-regional
-
1 (4)
2 (8)
10 (37)
All loco-regional
relapses
Local only
Distant Metastasis
Multivaryan analiz
Covariate
B
HR
p value
95% CI
2.28
9.74
0.04
1.13-84.12
1.6
4.81
0.01
1.45-15.9
Local Control
rT Stage
Cancer Specific
Survival
rT Stage
2y LK
2y KSS
Gr III-IV toksisite
SBRT
%82
%64
%21
EBRT
%80
%47
%48 (p:0.04)
SBRT kolunda daha az toksisite
Komplikasyon
SBRT kolu(%)
KRT kolu(%)
N=24
N=27
Kranial nöropati
1 (12)
3 (26)
Karotid rüptür
4 (17)
1 (4)
Beyin nekrozu
1 (4)
5 (19)
-
5 (18)
Gr III-IV toksisite
7/24 (21)
13/27 (48)
RT’ye bağlı ölüm
3
4
Trismus
Nazofarinks Kanserinde Re-irradyasyon
SONUÇLAR (SBRT vs EBRT)
•Lokal kontrol aynı
– SBRT’de eşdeğer doz daha az
– SBRT’de tedavi süresi çok daha kısa
•Sağkalım aynı
•SBRT’de geç yan etkiler daha az (p:0.04)
Özet
Baş-boyun Kanserlerinde Re-irradyasyon
• Önemli tedavi alternatifi
– Etkin tedavi alternatifleri bittikten sonra
• Lokal kontrol ve sağkalımı artırıyor.
• Tedavi tokisisitesi mühim
•
Genellikle en kötü tokisiste, tümör progresyonundan daha az
morbid.
• Elimizdeki en konformal yöntem kullanılmalı
• Mümkün olan yüksek dozlara çıkılmalı
• Mümkünse tecrübeli merkezlere gönderilmeli
Teşekkürler