“Cryopyrin” İlişkili Periyodik Sendromlar (CAPS)

Pædiatric Rheumatology
InterNational Trials
Organisation
“Cryoprin” İlişkili Periyodik Sendromlar (CAPS)
CAPS nedir?
“Cryopyrin” İlişkili Periyodik Sendromlar (CAPS), nadiren görülen bir grup otoinflamatuar
hastalıklardır. Otoinflamatuar hastalıklar vücütta inflamasyonun (yangı) kontrol altına
alınamadığı hastalıklardır.
CAPS grubundaki hastalıklar; ailesel soğuk otoinflamatuvar sendom (FCAS), Muckle–Wells
sendromu (MWS) ve kronik infantile nörolojik kutanöz artiküler sendrom (CINCA) (veya
diğer ismiyle neonatal başlangıçlı multisistemik inflamatuvar hastalık (NOMID)) dir.
Başlangıçta bu sendromlar birbirilerinden farklı klinik durumlar olarak tanımlanmış olsalar da
aralarında bazı klinik benzerlikler bulunur. Bu hastalık genellikle tekrarlayan veya sebat eden
ateş, ürtiker benzeri cilt döküntüleri ve sistemik inflamasyonla ilişkili olan eklem tutulumu
gibi klinik bulgularla kendileirni gösterirler.
Bu üç sendromun farklı şiddetlerde olduğu kabul edilir. FCAS en hafif formdur. CINCA en
ağır ve MWS ise orta şiddette seyreden formdur.
Moleküler düzeyde bu üç hastalıkta da aynı genin mutasyona uğramış olduğu gösterilmiştir..
Ne sıklıkta görülür?
CAPS oldukça nadir görülen hastalıklardır. Hastalık dünya çapında bilinmektedir.
Hastalığın nedenleri nelerdir?
CAPS’lar kalıtsal hastalıklardır. Bu üç hastalık için de sorumlu olan gen criyoprin veya
NLRP3 adı verilen proteini kodlayan CIAS1 isimli gendir. Bu gen vücudun inflamatuvar
cevabında anahtar bir rolü vardır. Genin hasarlanması durumunda proteinde fonksiyonda artış
olur ve inflamatuvar cevapta artış meydana gelir. Artmış olan bu inflamatuvar cevap CAPS’da
görülen klinik bulgulara neden olur. Ancak CINCA/NOMID hastalarının %30’unda CIAS1
mutasyonu gösterilememiştir.
Genotip ve fenotip arasında ilişki bildirlmiştir. CAPS’ın hafif formlarında görülen
mutasyonlar ağır formlarında görülememiştir, aynı şey tersi için de geçerlidir. Ayrıca genetik
ve çevresel faktörler de hastalığın şiddeti ve semptomları üzerine etki edebilmektedir.
Hastalık kalıtsal mıdır?
CAPS otozomal dominant olarak kalıtılır. Yani hastalık mutasyona uğramış CIAS1 genine
sahip olan ve aynı zamanda hasta olan hasta anne veya babadan geçer. Insanlarda tüm
genlerden iki adet kopya bulunduğu için, hasta ebeveynin mutasyonlu CIAS1 genini
çocuklardan birine aktarma olasılığı %50’dir. Hastanın kendinde ortaya çıkan yeni mutasyon
nedeniyle de hastalık olabilir. yani ebeveynlerden hiçbirinde mutasyonlu gen yoktur; ancak
çocukta CIAS1 mutayonu ortaya çıkmıştır.
Bulaşıcı mıdır?
CAPS bulaşıcı değildir.
Hastalığın ana belirtileri nelerdir?
1
Döküntü, her üç hastalık için de genellikle ilk ve en önamli bulgudur. Döküntü ürtiker
benzeri, kaşıntısız, daha nadir olarak gezici makülo-papüller tarzdadır ve her üç sendromda da
aynı şekildedir. Cilt döküntüsünün yoğunluğu hastadan hastaya değişkenlik gösterir ve
hastalığın aktivitesi ile ilişkilidir.
Ailesel soğuk ürtikeri olarak da bilinen FCAS, soğuk havaya maruziyet sonucu ortaya çıkan
kısa süreli ateş, döküntü ve eklem ağrısı ile karakterizedir. Bildirilen diğer semptomlar,
konjonktivit ve kas ağrısıdır. Semptomlar genellikle soğuk hava veya belirgin ısı farklarına
maruz kalındıktan 1-2 saat sonra ortaya çıkarlar ve 24 saat kadar sürerler. Ataklar tedavisiz
olarak kendiliğinden iyileşebilir. Hastalar ılık bir gece sonrası sabahları iyi hissettiklerini
ancak günün ilerleyen saatlerinde soğuk maruziyeti sonucu kötüleştiklerini ifade ederler.
Hastalık erken başlangıçlıdır, hatta doğumda veya hayatın ilk altı ayı içerisinde başalayabilir.
Ataklarda, kandaki inflamasyon parametrelerinde artış olabilir. FCAS’lı hastaların hayat
kaliteleri semptomların yoğunluğu ve sıklığına bağlı olarak etkilense de sağırlık ve amiloidoz
gibi geç komplikasyonlar genellikle ortaya çıkmaz.
MWS tekrarlayan ateş atakları ve döküntü ile beraber eklem, göz inflamasyonu ve işitme
kaybı ile karakterizedir. Ancak ateş her zaman olmayabilir. Kronik yorgunluk sıklıkla görülür.
Tetikleyici faktörler genelde bilinmez ve soğuk tarafından tetiklenme nadiren görülür.
Hastalığın seyri tekrarlayan inflamasyon ataklarından kalıcı semptomlara kadar değişen bir
spektrum gösterir. FCAS’da olduğu gibi MWS hastaları da akşamları kötüleştiklerini ifade
ederler. Ilk semptomlar hayatın erken döneminde ortaya çıkabildiği gibi çocukluk döneminde
ortaya çıkan vakalar da vardır.
Sağırlık vakaların %70’inde görülür ve sıklıkla çocukluk veya erken yetişkinlik döneminde
ortaya çıkar. Amiloidoz, en ciddi komplikasyondur. Yetişkin dönemde ve vakaların %25’inde
ortaya çıkar. Bu komplikasyon, inflamasyonla ilişkili olan amiloid isimli proteinin böbrek,
bağırsaklar, cilt ve kap gibi bazı organlarda birikmesi sonucu ortaya çıkar. Bu birikimler
organların fonksiyon kaybına neden olur. Özellikle böbrekleri etkiler ve idrarda protein kaybı
ve ardıdan böbrek fonksiyonlarda bozulmaya neden olur. Amiloidoz CAPS için spesifik bir
durum değildir, diğer kronik inflamatuvar hastalıklarda da görülebilir.
Kanda inflamasyon bulguları, ataklar sırasında ve daha ciddi vakalarda sürekli olarak yüksek
bulunur. Hastalığın hayat kalitesi üzerine olan etkisi değişkendir.
CINCA (NOMID), bu hastalık gurubu içerisinde en ciddi semptomlara sahip olan hastalıktır.
Döküntü, sıklıkla ilk bulgudur ve doğumda veya erken süt çocukluğu döneminde ortaya çıkar.
Hastaların üçte biri premature veya gestasyonel yaşına gore geridir (SGA). Ateş sürekli veya
aralıklı olabilir veya nadiren bazı vakalarda hiç görülmeyebilir. Hastalar sıklıkla yorgunluktan
yakınırlar.
Kemik ve eklem tutulumunun şiddeti değişkenlik gösterir. Hastaların üçte ikisinde eklem
tutulumu, ataklar sırasında ağrı veya geçici şişlik şeklinde ortaya çıkar. Kalan üçte birinde ise
büyüme kıkırdağının aşırı büyümesine bağlı olarak ciddi eklem tutulumu ve eklemde
fonksiyon kaybı ortaya çıkar. Bu aşırı büyümeye bağlı olan artropatiler, eklem şekil
bozukluklarına, ağrıya ve eklem hareketinin kısıtlanmasına neden olur. Dizler, ayak bilekleri,
el bilekleri ve dirsekler sıklıkla ve simetrik olarak tutulurlar. Aşırı büyüme artrropatileri
genelde 3 yaştan once ortaya çıkar. Radyolojik bulguları ayırt edicidir.
Hastaların neredeyse hepsinde merkezi sinir sistemi anomalileri görülür ve kronik aseptik
menenjite (beyin ve omuriliği saran zarın mikrobik olmayan inflamasyonu) bağlı olarak ortaya
çıkar. Bu kronik inflamasyon kronik kafa içi basınç artışına neden olarak ve ortaya kronik baş
ağrısı, bazen kusma, küçük çocuklarda huzursuzluk, papilödemi (göz uzmanı muayenesinde)
gibi klinik semptomları çıkaramaktadır. Bu semptomların şiddeti değişkenlik gösterir.
Etkilenme şiddeti daha fazla olan vakalarda epilepsi (nöbet), ve bilişsel bozukluk görülebilir.
Aynı zamanda gözler de hastalıktan etkilenebilir. Inflamasyon, papilödemden bağımsız olarak
gözün arka veya ön kısmında olabilir. Göz bulguları yetişkinlikte görme kaybına kadar
ilerleyebilir. Sağırlık ta sık görülür ve ilerleyen yaşlarda ortaya çıkar. Ilerleyen yaşla birlikte
hastaların %25’inde amiloidoz gelişir. Kronik inflamasyonun bir sonucu olarak gelişme
geriliği ve ergenlikte gecikme olabilir. Vakaların çoğunda kanda inflamasyon süregendir.
CAPS hastalarının ayrıntılı muayenesinde klinik bulguların çoğunlukla örtüştüğü gözlenebilir.
Örneğin, MWS’li bir hastada FCAS’ın bulgusu olan soğuk duyarlılığı veya başağrısı
görülebilir. Aynı ailedeki etkilenmiş biryelrde hastalığın şiddeti farklı olabilir. Ancak FCAS
ve hafif MWS hastalarında CINCA/NOMID’de görülen ağır eklem tutulumu veya ciddi
nörolojik tutulum rapor edilmemiştir.
Hastalık her çocukta aynı şekilde mi görülür?
CAPS hastalarında hastalık şiddeti oldukça değişkenlik gösterir. FCAS’lı hastalarda bulgular
daha hafif ve uzun dönem prognoz daha iyidir. MWS hastaların ise olası sağırlık ve amiloidoz
gelişimine bağlı olarak daha ciddi bir hastalık seyri olur. CINCA/NOMID hastaları en ağır
etkilenmiş olan hastalardır. Aynı zamanda nörolojik ve eklem tutulumunun ciddiyeti de bu
hasta guruplarında değişkenlik gösterir.
Tanısı nasıl konulur?
CAPS tanısı genetik olarak onaylanmadan once klinik bulgular baz alınarak konulur. Örtüşen
bulgular nedeniyle FCAS ile MWS veya MWS ile CINCA/NOMID ayrımı yapmak zor
olabilir. Tanı, klinik bulgular ve hastanın tıbbi öyküsü temel alınarak konulur. göz muayenesi
(özelikle fundoskopi), BOS incelenmesi (lomber ponksiyon) ve radyoojik incelemeler, bu
hastalıkların ayırt edilmesinde faydalıdır.
Hastalık tamamen tedavi edilebilir mi?
CAPS genetik bir hastalık olduğu için tamamen iyileştirilemez; ancak bu hastalıkların
anlaşılmasındaki ilerlemeler sayesinde yeni ilaçlar üzerinde çalışmalar yapılmaktadır.
Tedavi seçenekleri nelerdir?
Bu hastalıkların fizyopatolojisi ve gentiği üzerinde yapılan çalışmalar, güçlü bir inflamatuvar
protein olan IL-1’in üretiminin, bu hastalıklarda artmış olduğunu ve bu durumun hastalığın
başlamasında önemli rol oynadığını göstermektedirler. IL_1’I inhibe eden bazı ilaçların yaralı
olduğu gösterilmektedir. Bu ilaçlardan kullanıma ilk olarak giren Ankinra (Kineret)’nın CAPS
hastalarında inflamasyon, döküntü, ateş, ağrı ve orgunluk semptomlarını hızla kontrol altına
aldığı gösterilmiştir. Bu tedavi aynı zamanda nörolojik tutulum, sağırlık gelişimi ve amiloidoz
gelişimine karşı koruyucudur; ancak CINCA”da görülen aşırı büyümeye bağlı olan artropatiyi
engelleyememektedir. Tedavi dozu hastalığın şiddetine bağlı olarak deişir. Tedavi kronik
inflamasyonun organlarda sağırlık ve amiloidoz birikimi gibi geri dönüşsüz hasarlar ortaya
çıkmadan başlatılmalıdır. Günlük cilt altı enjeksiyon şeklinde uygulanır ve enjeksiyon
bölgesinde reaksiyon gözlenebilir.
FCAS veya MWS hastası 11 yaş üstü çocuklarda FDA (Food and Drug Administration in
USA) onayı almış olan diğer bir IL_1 inhibitörü Rilonacept (Arcalyst ®) de kullanılmaktadır.
Rilanocept ise haftalık olarak cilt altı enjeksiyon şeklinde uygulanır. Canakinumab (Ilaris ®)
ise 4 yaş üstü CAPS hastası çocuklarda FDA ve EMA(European Medicines Agency) onayı
almış olan diğer bir IL-1 inhibitörü ilaçtır. Bu ilacın MWS hastalarında 8 haftada bir cilt altı
uygulanarak inflamasyon belirtilerini kontrol altına aldığı bildirilmektedir. Genetik bir
hastalık olduğu için, IL-1’in ilaç kullanarak bloke edilmesine uzun sure, hatta hayat boyu
devam edilmesi gerekir.
Hastalık ne kadar sürer?
CAPS hayat boyu süren bir hastalıktır.
Hastalığın uzun dönem prognozu(seyir ve tahmini sonucu) nasıldır?
FCAS hastalarının uzun dönem prognozu iyidir ancak tekrarlayan ateşli dönemler nedeniyle
yaşam kalitesi iyi değildir. MWS sendromunda uzun dönemde sağırlık görülebilir ve
amilidoza bağlı böbrek fonksiyonlarındaki bozulma prognozu olumsuz etkileyebilir. CINCA
hastası çocuklarda ciddi büyüme gelişmede bozulma görülebilir. CINCA/NOMID hastalarının
uzun dönem prognozu nörolojik tutulumlarının şiddeti ile ilişkilidir. Hipertrofik artropati
ciddi sakatlıklara neden olabilir. Bazı vakalarda erken ölüm görülebilir.