Bipolar Depresyon - Prof. Dr. E. Timuçin Oral

Bipolar Depresyon Tedavisinde Yeni Seçenekler
Doç.Dr. E.Timuçin Oral
Bipolar bozukluğu olan hastaların manik dönemin çok daha fazlasını depresif dönemde
geçirdikleri, %10’dan fazlasının bu dönemdeyken suisid girişiminde bulunduğu ve ilk
depresif dönemin hem daha fazla depresif yinelemeyle sonuçlandığı hem de ilk dönemi
depresif olan hastalarda hastalığın daha şiddetli seyrettiği düşünülürse depresyon
dönemlerinin önemi daha da çok anlaşılacaktır (Oral-Vahip, 2004). Bu dönemin böylesine
ciddi tehlikeler taşıması yine de klinisyenleri akut dönem tedavi kılavuzlarında manik
döneme odaklanmaktan alıkoyamamıştır . Olasılıkla bunun nedeni manik dönemlerin daha
gürültülü seyretmeleri ve “manikofobi” dir (Angst-Sellaro, 2000).
Tedavi kılavuzları bipolar depresyon tedavisinde duygudurum dengeleyicilerini öne
çıkartmaktadır (Thase-Sachs 2000). Aslında, akut bipolar depresyon tedavisinde en fazla
randomize kontrollü çalışmalar da lityum, ve karbamazepin ile yapılmıştır. Maninin
engellenmesinde en sık tercih edilen ajanlardan valproat hem plaseboya göre anlamlı fark
göstermemiş hem de olası intiharın engellenmesinde lityumdan daha etkisiz bulunmuştu
(Sachs ve ark 2000). Yakın zamanlara kadar bipolar depresyon tedavisinde seçenekler
antidepresanlar, lityum, valproat, karbamazepin, lamotrijin, antipsikotikler (özellikle yeni
kuşak), benzodiazepinler ve elektro konvulzif terapiden oluşmaktaydı (SilverstoneSilverstone. 2004). Günümüzde bipolar depresyon tedavisinde iki yeni ilacın ABD vd
ülkelerde ruhsat aldığını biliyoruz. Bunlardan olanzapin-fluoksetin kombinasyonu (OFC) tek
bir ilaç olmayıp kombine bir preparattır; ketiapin ise monoterapi olarak onaylanmış tek
ilaçtır.
Neredeyse tüm randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda antidepresanların duygudurum
dengeleyicilere ek bir yarar sağlamadığı görüldü. Yeni antidepresan olmayan seçenekler
çalışılmaya başlandı. Bu sayılan seçneklerin akut tedavide etkili olduğu sürdürümde de
yarar sağladığı çeşitli çalışmalarla gösterildi. (El-Mallakh ve ark., 2010) Bu yazıda yeni
tedavi seçenekleri ile deneysel seçenekler ele alınarak çalışmalar ışığında tartışılmıştır.
Pramipeksol: Bipolar depresyonda yapılan kontrollü çalışmalarda duygudurum
dengeleyiciler ile karşılaştırıldığında antidepresanların tedavi avantajının daha az olduğu
gösterilmiş ve manik kayma, döngü hızlanması riskleri önemle vurgulanmıştır. Özellikle
anerjik depresyonda monoamin oksidaz enzimi inhibitörlerinin (MAOI) olası
prodopaminerjik etkileri nedeniyle yararlı olduğu belirtilmiştir. Bipolar depresyonda daha
fazla psikomotor retardasyon olduğu göz önünde bulundurulursa dopamin agonistlerinin
bipolar depresyon tedavisinde
kullanımı dikkat çekici olmaktadır. Pramipeksol, idiopatik
parkinsonizm tedavisinde kullanılan non-ergot türevi bir dopamin D2-D3-D4 reseptör
agonistidir. Majör depresyon hastalarında yapılmış bir çalışmada plasebo, fluoksetin ve
pramipeksol ile tedavi sonuçları karşılaştırılmış ve pramipeksolün, fluoksetine benzer
antidepresan etkinlik gösterdiği bildirilmiştir. Ayrıca bazı vaka bildirimlerinde ve açık
çalışmalarda pramipeksolün bipolar depresyon ve tedaviye dirençli depresyonda yararlı
olduğu belirtilmiştir (Lattanzi ve ark., 2002). Psikotik olmayan tedaviye dirençli bipolar
depresyonu olan 22 hastanın katıldığı 6 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir
çalışmada; lityum, divalproex, karbamazepin, lamotrijin ve/veya topiramat gibi duygudurum
dengeleyiciler kullanmakta olan hastalarda tedaviye pramipeksol (n=12) veya plasebo
(n=10) eklenmiştir. Tedaviye yanıt, HDRS puanlarında ≥%50 düzelme olarak kabul
edilmiştir. Tedavi sonunda
pramipeksol grubunda 12 hastadan 8’inde tedaviye yanıt
gözlenmiş, ortalama HDRS puan değişimi % 48 olup plaseboya kıyasla üstün bulunmuştur.
Bu çalışmada ortalama pramipeksol dozu 1.7 mg’dır (Goldberg ve ark., 2004). Ege’den
bildirilen iki dirençli hasta ise çok daha düşük dozlarla (0.5-0.75 mg) tedavi edilmişlerdir.
Bütün bu verilerin ışığında yeterli çalışma olmamasına karşın bipolar depresyon
tedavisinde parsiyel dopamin agonistlerinin kullanılmasına ilişkin sonuçlar umut vericidir
(Akdeniz ve ark., 2009).
Riluzol:
FDA tarafından amyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisinde onay almıştır ve
glutamaterjik sistem üzerinden etki göstermektedir. Bazı antidepresanların dolaylı
glutamaterjik etkilerinin farkedilmesi depresyonun fizyopatolojisinde bu sistemin önemine
dikkat çekmiştir. Depresyon hastalarında yapılan çalışmalarda ve depresyonun hayvan
modellerinde, N-metil D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistlerinin antidepresan etkilerinin
olduğu gösterilmiştir. Ayrıca duygudurum bozukluklarında santral sinir sisteminin ilgili
bölgelerinde nöronal plastisitede olası bozulmalara bağlı hacim kaybının ortaya çıktığına
dair kanıtların gösterilmesi de riluzolün psikiyatrik bozuklukların tedavisinde kullanılmasına
olanak sağlamaktadır (De Sarro ve ark., 2000). Tedaviye dirençli depresyonu olanlarda
yapılmış açık etiketli bir çalışmada riluzol anlamlı antidepresan etki göstermiştir (Zarate ve
ark., 2004). Bipolar depresyonu olan, en az dört haftalık lityum ile tedaviye karşın MADRS
toplam puanları 20’nin üzerinde olan 14 hastada; sekiz haftalık riluzol ekleme tedavisi
sonunda belirgin yanıt gözlenmiştir. Literatürde bipolar depresyonda riluzolün güçlendirme
tedavisinde kullanıldığı bir vaka bildirimi de bulunmaktadır. Altı yıllık tedaviye dirençli bir
bipolar bozukluk tip II hastasında lamotrijin 25 mg/gün tedaviye eklendiğinde ilk kez
tedaviye yanıt alınmasına karşın tedavinin ikinci haftasında deri döküntüleri ortaya çıkmış,
lamotrijin kesildiğinde depreşme ortaya çıkmıştır. Üç ay bekledikten sonra tekrar lamotrijin
12,5 mg/gün tedaviye eklenmiş ve yeniden deri döküntüleri ortaya çıkması üzerine
lamotrijin kesilerek bu kez riluzol tedaviye eklenmiştir. Dört hafta sonunda 200 mg/gün
dozuna çıkılmış ve bu dozla hastanın 6 aydır tam düzelme halinde olduğu belirtilmiştir
(Singh ve ark., 2004). Bu yıl yayınlanan bir açık çalışmada ise 14 hastaya altı hafta süreyle
günde 100-200 mg verilerek yapılan manyetik rezonans spektroskopi (MRS) sonucunda
riluzolün glutamat-glutamin döngüsünü hızlandırarak nöronal plastisiteyi artırdığı ve
depresif belritileri azalttığı gösterilmiştir (Brennan ve ark., 2010). Riluzolün, sodyum kanal
blokajı yaparak lamotrijine benzer şekilde presinaptik glutamat salınımını azalttığı, dolaylı
olarak da alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izosaksazol propionik asit (AMPA) ve kainat
reseptörlerini etkilediği, bu mekanizmalarla antidepresan etki gösterdiği belirtilmiştir. Ayrıca
depresyonun hayvan modellerinde, antidepresan tedavinin hipokampusta BDNF (brainderived neurotrophic factor) sentezini artırdığının saptanmasından sonra son dönem hücre
kültür çalışmalarından elde edilen sonuçlar ışığında riluzolün de aynı biçimde BDNF
sentezlenmesini artırdığı da iddia edilmiştir (Farber ve ark., 2002).
Zonisamid: Zonisamid inatçı epilepside birçok ülkede son zamanlara onay almış bir ilaçtır.
Klasik antiepileptik ilaçlarla, Na ve T tipi Ca kanallarını bloke etme özelliği ile benzer etki
mekanizması gösterir. Kimyasal yapısı ile serotonin, farmakolojik profili ile de karbamazepin
ve lamotrijine benzeyen, yeni kuşak bir antiepileptiktir. Zonisamidin düşük dozlarda
dopaminerjik ve serotoninerjik uyarımı artırdığı, yüksek dozlarda ise dopaminerjik uyarımı
azalttığı ve iyon kanalı blokajının belirgin olduğu gösterilmiştir (Okada ve ark.,1995).
Bununla birlikte dolaylı olarak glutamaterjik aktiviteyi azaltabilmekte ve GABAerjik aktiviteyi
artırabilmektedir. Bütün bu mekanizmaların bipolar bozuklukta duygudurumun
dengelenmesinde önemli rol aldığı öne sürülmüştür. Bu veriler göz önünde
bulundurulduğunda, zonisamid günde 100-300 mg gibi düşük dozlarda bipolar depresyon
tedavisinde etkili bir seçenek olabilir. Sekiz haftalık bir açık çalışmada zonisamidin bipolar
depresyonda etkinliği incelenmiş, çalışmaya katılan on hastanın tedavisine zonisamid
100mg/gün eklenerek her iki haftada bir doz 100 mg artırılmış ve altıncı haftada günde
maksimum 300 mg dozuna ulaşılmıştır. Çalışmayı tamamlayan sekiz hastadan beşinde
HAMD skorlarında yarıdan fazla azalma olduğu belirtilmiştir (Anand ve ark., 2005). Bir
başka çalışmada da, bipolar bozukluğun depresif dönemindeki 12 hastaya ait kayıtlar
geriye dönük incelenmiş ve tedaviye zonisamid eklendiğinde altı hafta sonunda hastaların
%50’sinin tedaviye yanıt verdiği saptanmıştır (Baldassano ve ark., 2004). Ayrıca zonisamid
ekleme tedavisinin bipolar bozukluğun manik döneminde de etkili olduğunu gösteren bir
açık çalışma da bulunmaktadır (Kanba ve ark., 1994). Öte yandan, zaman zaman ilaç
uyumunu da bozacak derecede rahatsızlık veren kilo alımı, bipolar bozukluğun koruma
tedavisi sırasında sık görülen bir fenomendir ve tedavi sırasında kilo alımını engelleyen ya
da kilo kaybettiren ajanlara ihtiyaç duyulabilmektedir. Zonisamid yan etki olarak kilo kaybına
yol açması açısından da potansiyel olarak faydalı görülmüştür. Standard tedaviye cevapsız
ve özellikle de kilo alımının problem oluşturduğu hastalarda gelecekte bir seçenek olabilir.
Bu verilere dayanarak zonisamidin, bipolar bozukluğun hem depresif döneminin
tedavisinde hem de uzunlamasına izleminde duygudurumun dengelenmesinde yararlı
olabileceği söylenebilir; ancak literatürde bipolar depresyonda zonisamid monoterapisine
ilişkin fazla yayın olmadığı ve yayınlanmış çalışmaların da randomize,çift-kör plasebo
kontrollü olmadığı akıldan çıkarılmamalıdır.
Okskarbazepin: Karbamazepinin 10-ketoanaloğudur ve ondan farklı bir metabolik yol
kullanır. Bipolar bozuklukta karbamazepinden daha etkili olduğu bilimsel olarak kanıtlanmış
değildir. Şu ana kadar okskarbazepinin depresyondaki yerini gösteren kontrollü çalışma da
yapılmamıştır (Willmore, 2000). Geriye dönük bir dosya taraması çalışması bipolar
depresyon hastalarında okskarbazepinin hafif/orta düzeyde etkisi olabileceğini bildirmiş
ama şu ana kadar bu izlenim kısa kontrollü çalışmalarca teyit edilmemiştir (Keck-McElroy,
2003).
Klonazepam: Benzodiazepinin yüksek potensli bir türevidir. GABA A reseptörü etkisinin
yanında santral serotonerjik metabolizmayı da modüle eder. Hastalığın depresyon fazını
tedavi etmek için klonazepamın etkisine dair ikna edici kanıt azdır. Majör depresyonu olan
27 hasta ile dokuz bipolar depresyon hastası klonazepamla tedavi edilmiş, klonazepamın
antidepresif etkisinin hızlı başladığı, hastaların %84’ünde hafifletici veya belirgin iyileştirci
etki gösterdiği bildirilmiştir. Eğer etkili ise bu etkinin 2-4 haftada görülebileceği, unipolardaki
etkisinin bipolar depresyondan daha iyi olduğu söylenmiştir. Düşük dozda sürekli
kullanılmasının depresif yinelemeleri engelleyebileceği de iddia edilmiştir (Morishita, 2009).
Topiramat: Her ne kadar iyi randomize edilmiş, plasebo kontrollü çalışmalarla
desteklenmiş olmasa da bir çok açık çalışmada topiramatın potansiyel antimanik ajan
olduğu bildirilmiş ve kilo verdirici, yararlı etkisi üzerinde de durulmuştur. Hastalığın
depresyon dönemi için topiramatın ek tedavi olarak kullanımına ilişkin bir açık çalışmada
iyileşme üzerine etkisi gösterilememiş fakat Bipolar I ve Bipolar II depresyon
dönemlerindeki hastalara uygulanan sekiz haftalık tek kör, randomize karşılaştırmalı bir
çalışmada topiramatın bupropion ile benzer bir etkinlik gösterdiği iddia edilmiştir. Bu yıl
bildirilen bir kaç olguda da, bipolar bozukluk alkol bağımlılığı veya migren gibi bazı
hastalıklarla birlikte görüldüğünde topiramatın bu ektanılar üzerinde de olumlu katkısı
olduğundan söz edilmiştir (McIntyre ve ark., 2002).
Omega-3 Yağ Asitleri: Bitkilerde ve deniz ürünlerinde bulunan uzun zincirli poliansatüre
esansiyel poliansature yağ asitleridir. Omega-3 yağ asitleri insan vücudunda
sentezlenmedikleri için zorunlu olarak dışardan alınmalıdırlar. Hücre zarının fosfolipit
yapısında bulunurlar, hücre sinyal sistemini modifiye ederler, gen ekspresyonu ve
biyosentetik fonksiyonların oluşumunu kolaylaştırırlar ve eikozanoidlerin oluşumunu
sağlarlar. Omega 3 yağ asitleriyle yapılan hastalığı stabil olmayan 30 hasta ile yapılan ilk
çift kör plasebo kontrollü çalışmada, proflaktik antidepresif ve duygudurum dengeleyici
özellikler gözlenmiştir (Stoll ve ark., 1999). Bu bulgular 75 akut depresyon hastasında
standart tedaviye ek olarak bir veya iki gram etil-EPA’nın (eikosapentaenoik asit) veya
plasebonun kullanıldığı 12 haftalık, randomize, karşılaştırmalı, çift kör plasebo kontrollü bir
çalışmada doğrulanmıştır (Frangou ve ark.,2006). Açık bir çalışmada EPA ekleme tedavisi
olarak kullanılmış ve psikotik özellikli olmayan bipolar depresif dönemdeki 12 hastada
HAMD skorlarında >%50 düzelme olduğu gözlenmiştir (Osher ve ark., 2005). Bu bulgulara
karşın Stanley Foundation Ağı içinde bipolar depresyondaki veya hızlı döngülü hastalarda
yapılan büyük bir randomize ve plasebo kontrollü çalışmada omega 3 yağ asitleri ile (6
gram etil- EPA) plasebo arasında bir fark gösterilememiştir. Toplam 121 hastanın (59
depresyon / 62 hızlı döngülü) tedavisine EPA eklenmiş, randomize, çift kör, plasebo
kontrollü 4 aylık çalışma sonunda plasebo ve EPA grupları karşılaştırıldığında anlamlı fark
bulunamadığı belirtilmiştir (Keck ve ark., 2006). Ayrıca, etkili olan kısmın EPA olduğu
DHA’nın (dokosaheksaenoik asit) etkili olmadığı da bildirilmektedir. Sonuç olarak bipolar
bozukluğun depresif dönem tedavisinde omega-3 yağ asitlerinin etkili olduğunu
söyleyebilmek için daha geniş hasta gruplarını içeren randomize, çift kör çalışmalara ihtiyaç
vardır. Yine de omega-3 yağ asitleri bipolar bozukluğun depresif döneminde ilk sıra tedavi
seçeneklerinden sonra ekleme tedavisi olarak düşünülecekse kanama zamanında
uzamaya neden olabileceği de unutulmamalıdır.
Myo-inositol: Poliol yapıda bir ikinci haberci sistemi öncü molekülüdür ve fosfotidil inositol
döngüsünde görev almaktadır. Fosfotidil inositol döngüsünün, bipolar bozukluğun
patofizyolojisinde önemli bir rolü olduğu öne sürülmektedir. Lityum, valproat, karbamazepin
gibi ilaçların duygudurum dengeleyici etkilerini inositolü azaltarak gösterdikleri bildirilmiştir.
Levine ve ark. (1995) tek uçlu depresyonda inositolün depresif belirtilerde düzelme
sağladığını belirtmişlerdir. Bipolar depresyon tanısı alan 24 hastanın katıldığı altı haftalık bir
çalışmada; hastaların tedavilerine randomize olarak plasebo veya inositol (n=12)
eklenmiştir. İnositol grubundaki hastaların yarısında HAM-D ve KGİ ölçek skorlarında >%50
düzelme saptanmış ancak plasebo ile karşılaştırıldığında fark istatiksel olarak anlamlı
bulunmamıştır. Aynı grubun duygudurum dengeleyici ve antidepresan kombinasyonu
tedavisine yanıt vermeyen bipolar depresif dönemdeki 66 hastanın katıldığı 16 haftalık açık
bir çalışmasında, tedaviye randomize olarak inositol, risperidon veya lamotrijin eklenmiştir.
Çalışma sonundaki düzelme oranları lamotrijin ile %23.8 iken risperidon ile %17.4 ve
inositol ile %4.6 bulunmuştur (Chengappa ve ark., 2000). Tüm bu çalışmalarda myo-inositol
tek başına değil, ekleme tedavisi olarak kullanılmıştır. Bu nedenle myo-inositolün bipolar
depresyon tedavisindeki özgül etkinliğinden söz edebilmek henüz güçtür.
Transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS): Elektromanyetik alanlar kullanarak beyin
fonksiyonlarını araştırmak ve etkilemek için kullanılabilecek girişimsel olmayan yeni bir
yöntem olarak ortaya çıkmıştır. Bazı kontrollü ve kontrolsüz çalışmalarda tekrarlayıcı
(repetetive) transkraniyal manyetik stimülasyon (rTMS) depresyon tedavisinde kullanılmış
ve antidepresan etkisi olduğu ileri sürülmüştür. Unipolar depresyon tedavisinde TMS’nin
etkinliği üzerine birçok çalışma yapılmış olmasına karşın konuya henüz son nokta
koyulmamıştır. Bipolar depresyon tedavisinde kullanımıyla ilgili yayınlar sınırlı sayıdadır. Bir
çalışmada, bipolar bozukluk depresif (n= 21) ve karma (n= 2) dönemdeki hastalara
randomize olarak, 2 hafta süreyle her sabah sol prefrontal rTMS ya da plasebo (sham
rTMS) uygulanmış ve iki grup arasında tedaviye yanıt yönünden anlamlı fark
bulunamamıştır (Nahas ve ark.,2003). Ülkemizde yapılan açık bir başka çalışmada da
bipolar bozukluk depresif dönemdeki 5 hastaya 10’ar seans rTMS uygulanmış ve tüm
hastaların anlamlı yanıt (HDRS skorlarında >%50 düzelme) verdiği bildirilmiştir (TanTarhan, 2004). Ayrıca literatürde TMS sonrası ortaya çıkan manik kaymalar da bildirilmiştir
bildirilmiştir. Henüz bipolar depresyon tedavisinde TMS’nin etkili olduğunu söyleyebilmek
için yeterli kanıt bulunmamakta büyük, randomize, kontrollü
çalışmalara ihtiyaç
bulunmaktadır.
Vagal Sinir Stimülasyonu (VNS): VNS, vagal sinir yakınına yerleştirilen bir uyarı
oluşturucu elektrot ile hipersenkronize elektriksel aktiviteyi baskılayarak etki gösteren ve
epilepsi tedavisinde kullanılan bir yöntemdir. VNS’nin epileptik hastalarda duygudurum
değişikliklerine neden olduğunun görülmesi duygudurum bozukluklarının tedavisinde etkili
olabileceği görüşünü beraberinde getirmiştir. Bir açık çalışmada tedaviye dirençli majör
depresyon veya bipolar depresyon tanılı 60 hastaya 10 hafta süreyle VNS uygulanmış ve
tedaviye yanıt oranları 28 itemli HAM-D skorlarında %30 ve MADRS skorlarında ise %34
bulunmuştur. Ayrıca daha önce hiç EKT (elektrokonvulzif terapi) uygulanmayan hastalarda
tedaviye yanıtın 4 kat daha fazla olduğu belirtilmiştir (Sackeim ve ark., 2001). Tedaviye
dirençli 210 majör depresyon ve 25 bipolar depresyon hastasının dahil edildiği bir
çalışmada da, hastalara randomize olarak 10 hafta süreyle VNS ya da plasebo uygulanmış
ve HAM-D skorlarında anlamlı fark saptanmamıştır (Rush ve ark., 2005).
Modafinil: Narkolepsisi olan, vardiyalı çalışma nedeniyle ya da tıkayıcı uyku apnesine
bağlı aşırı uyku hali nedeniyle tedavi gören hastalarda uyanıklığı sağlamak amacıyla
kullanılan ve bu alanda onay almış olan yeni bir uyarıcı ilaçtır (Shelton-Reddy, 2008).
Bipolar depresyonun halsizlilk ve uyku hali ile seyretmesi nedeniyle de bu hasta grubu için
de mantıklı bir seçenek oluşturduğu düşünülmüştür ama önceki çalışmalarda bu alanda
etkiliği gösterilememiştir (Fava ve ark., 2005). Daha yakın tarihli orta büyüklükteki (n = 85)
plasebo kontrollu bir çalışmada modafinilin plasebodan üstün olduğu gösterilmiş. Altı
haftalık çalışmada ek tedavi olarak uygulanan ortalama 174 mg modafinil %44 iyileşme
sağlarken plasebo ile bu oran %23‘de kalmıştır. Yeni episodların tetiklenme olasılığı ise
plaseboya kıyasla oldukça düşük bulunmuştur (Frye ve ark., 2007) Bazı preklinik çalışmalar
uyanıklığı artıran ilaçların histamine H3 reseptör blokajı ile bunu sağladığını göstermiştir.
Modafinil ise H3 reseptörü çıkarılan sıçanlarda da etkili olduğu gösterilmiş ve olasılıkla
hipokretin sistemi üzerinden çalışan bir ajandır. Bu nöropeptid sisteminin narkolepsi
hastalarında önemli bir rol oynamasına karşın bipolar depresyonu olna hastalarda nasıl bir
etki sağladığı bilinmemektedir. Bu durumda tıpkı ketaminin depresyondaki rolü gibi belki de
semptomatik bir etkiden söz edilebilir. (Belmaker, 2007)
N-asetil sistein (NAC): Hem depresyon hem de bipolar bozukluğun glutatyon deplesyonu
ile komplike olmasından yola çıkılarak ağızdan alımında biyoyararlanımı iyi ve güvenli bir
glutatyon prekürsoru olarak bilinen n-asetil sistein’in (NAC) bipolar bozukluğu
depresyonunda etkili olabileceği düşüncesi geliştirilmiştir. Diğer bir olası etki mekanizması
ise sisteinin glutamat uyarısını azaltarak sistein/glutamate dengesini yeniden düzenlediği
şeklindedir. Bu amaçla yapılan çift-kör randomize plasebo kontrollu bir çok merkezli
çalışmada (n = 75) olağan tedavisine ek olarak 24 hafta günde iki kez uygulanan toplam 1g
NAC ile hastalarda Montgomery Asberg Depresyon Ölçeğinde plaseboya kıyasla anlamlı
iyileşme (p = 0.002) elde edildiği bildirilmiştir. Dört haftalık ilaçtan arınma döneminde ise
elde edilen bu farkın ortadan kalktığı görülmüştür (Berk ve ark., 2008).
Krom: Pikolinat formunun dirençli depresyondaki etkisi sekiz hastalık küçük bir açık
çalışmada gösterilmiştir. Küçük bir plasebo kontrollü çalışma da atipik depresyon
olgularında yapılmıştır. Bipolar depresyon hastalarında çalışmalar son devam etmektedir ve
şimdilik kromun stabil olmayan hastalarda ek tedavi olarak yardımcı olabileceği
düşünülmektedir (Iovieno ve ark., 2010).
Kalsiyum Kanal Blokerleri: Dihidropropidin L-tipi kalsiyum kanal blokörü olan nimodipinin
yağda çözünürlüğü yüksektir ve periferal yan etkiler oluşturmak açısından
önemsenmeyecek bir kan düzeyine sahipken bile kan beyin bariyerini geçebilir. Nimodipinin
hem mani hem de depresyonda ve ayrıca dirençli hızlı döngülü olgularda etkili olduğu açık
çalışmalarda gösterilmiştir (Goodnick, 2000).
Özet olarak, manik kayma riskini azalttıkları ve olası depresif depreşme veya yinelemelere
karşı korudukları için, duygudurum dengeleyicileri bipolar depresyonun tedavisinde köşe
taşlarıdır. Ancak, son dönemde yapılan çalışmalar farklı etki mekanizmasına sahip tedavi
seçenekleri sunmaktadır. Bu çalışmalar aşağıdaki tabloda toplu olarak sunulmuştur.
Ketiapin ve OFC bipolar depresyonda FDA onayı almış öne çıkan ajanlardır. Pramipeksol
idiopatik parkinsonizm tedavisinde kullanılmasına rağmen unipolar ve bipolar depresyonda
etkili bulunmuştur fakat, kesin etkili diyebilmek için daha fazla veriye ihtiyaç vardır. Riluzol
ile yapılmış çalışmalardan elde edilen veriler ise umut vericidir. Lamotrijine benzer
mekanizmayla antidepresan etki göstermesi ve özellikle nöronal plastisite üzerindeki etkileri
oldukça dikkat çekicidir. Zonisamid bir grup hastada bipolar bozukluğun depresif döneminin
tedavisinde ve uzunlamasına izleminde duygudurumun dengelenmesinde etkili
bulunmuştur. Tedavi sırasında kilo alımını engellemesi ya da kilo kaybına neden olması
bipolar bozukluğun tedavisinde bir avantaj olarak değerlendirilebilir. Yine de zonisamidin
bipolar depresyonda etkili olduğundan söz edebilmek için, randomize, çift-kör, plasebo
kontrollü çalışmalara gereksinim vardır. İnositol, bipolar bozukluk patofizyolojisindeki yerine
karşın depresif dönem tedavisinde yeni yeni çalışılmakta; TMS ve VNS gibi somatik tedavi
yöntemleri ise henüz emekleme döneminde sayılmaktadır. Tüm bu verilerin ışığında,
gelecekteki bipolar depresyon tedavisi umut verici olmakla birlikte manik dönem
tedavisinde gelinen noktadan henüz çok uzaktadır. Aşağıdaki tabloda bu ilaçlarla yapılan
çalışmaları çeşitli parametreler açısından birleştirilmiş ve özetlenmiş olarak görmektesiniz.
Yukarda söz edilen seçenekler dışında kalan ve henüz çok deneysel durumda olan
magnezyum, meksiletin, klonidin ve gabapentin ise sadece olgu bildirimleri ve açık
çalışmalarda değerlendirilmiş oldukları için şimdilik kayda değer alternatifler
oluşturamamaktadırlar.
TABLO: Bipolar depresyonda yeni tedavi seçenekleri ve ilgili çalışmaların özellikleri*
İlaç Adı/
Tedavi
Yöntemi
Lamotrijin
OFK
Ketiapin
Pramipeksol
Riluzol
Zonisamid
Omega-3 yağ
asitleri
Myoinositol
TMS
VNS
NAC
Etki
Mekanizması
Voltaj-kapılı sodyum
kanal blokajı
Serotonin-dopamin
antagonizması
Serotonin-dopamin
antagonizması
Dopamin D2,D3,D4
agonizması
Sodyum kanal blokajı/
glutamat modülasyonu
Voltaj-kapılı sodyum
kanal blokajı
İkinci haberci sistemde
sinyal düzenlenmesi
İkinci haberci sistemde
sinyal düzenlenmesi
Bir çok farklı hipotez
vardır
hipersenkronize
elektriksel aktivitenin
baskılanması
Glutatyon prekürsoru?
Glutamat inhibitörü?
Modafinil
Histamin H3 blokajı
Çift-Kör Hasta
Çalışma Sayısı
Süre
(hafta)
Doz
Aralığı
(mg)
Bildirilen
Manik
Kayma
Bildirilen Yan Etki
Var
195-206
7-10
50-200
Var
Baş ağrısı, döküntü
Var
249-833
8
5-20 olz/
20-80 flu
Var
Bulantı, ishal
Var
542
8
300-600
Var
Var
12-22
6-16
0,375-1,0
Var
Yok
14-19
6-8
50-200
Yok
Yok
10-22
8
100-300
Yok
Var
12-75
12-26
1,0-9,6
Yok
Var
24-66
4-16
12
Yok
Yok
Yok
5-21
2
10-14
seans
Var
Baş ağrısı
Yok
60-235
10
-
Yok
Ses kısıklığı, aritmi
Var
75
24
1000
Yok
Yok
Var
84
6
100-200
Var
Baş ağrısı, bulantı,
dispepsi,
insomnia, taşıkardi
Sedasyon,
ağız kuruluğu
Bulantı, sedasyon, baş
ağrısı
Bulantı, kusma, ağız
kuruluğu, kabızlık
Sedasyon, döküntü, kilo
kaybı
Kanama zamanında
uzama
*Altınbaş ve ark‘dan (2007) alınmış, kısmen değiştirilip güncellenmiştir.
KAYNAKLAR
Akdeniz F, Aldemir E, Vahip S. Tedaviye Dirençli Bipolar Depresif Dönemlerin Tedavisinde Düşük
Doz Pramipeksolun Yeri, Türk Psikiyatri Dergisi, 2009, 20(1):94-8.
Altınbaş K, Oral ET, Vahip S. İki Uçlu Depresyon Tedavisinde Yeni Seçenekler Türkiye Klinikleri
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi Psikiyatri 2007; 3(29):30-37
Anand A, Bukhari L, Jennings SA ve ark. A preliminary open-label study of zonisamide treatment for
bipolar depression in 10 patients. J Clin Psychiatry. 2005 Feb;66(2):195-8.
Angst J, Sellaro R. Historical perspectives and natural history of bipolar disorder. Biol Psychiatry.
(2000) 48:445-457
Baldassano CF, Ghaemi SN, Chang A ve ark. Acute treatment of bipolar depression with adjunctive
zonisamide: a retrospective chart review. Bipolar Disord. 2004 Oct;6(5):432-4.
Berk M, Copolov DL, Dean O ve ark. N-acetyl cysteine for depressive symptoms in bipolar
disorder--a double-blind randomized placebo-controlled trial. Biol Psychiatry. 2008 Sep 15;64(6):
468-75
Belmaker RH. Modafinil Add-On in the Treatment of Bipolar Depression. Am J Psychiatry 164:8,
August 2007
Brennan BP, Hudson JI, Jensen JE ve ark. Rapid enhancement of glutamatergic neurotransmission
in bipolar depression following treatment with riluzole. Neuropsychopharmacology. 2010 Feb; 35
(3): 834-46.
Chengappa KN, Levine J, Gershon S ve ark. Inositol as an add-on treatment for bipolar depression.
Bipolar Disord 2000;2:47-55
De Sarro G, Siniscalchi A, Ferreri G ve ark. NMDA and AMPA/kainate receptors are involved in the
anticonvulsant activity of riluzole in DBA/2 mice. Eur J Pharmacol 2000; 408: 25-34
Dolberg OT, Schreiber S, Grunhaus L. Transcranial Magnetic Stimulation-induced switch into
mania: A report of two cases. Biol Psychiatry 2001; 49 :468-70.
El-Mallakh RS, Elmaadawi AZ, Loganathan M ve ark. Bipolar disorder: an update. Postgrad Med.
2010 Jul;122(4):24-31.
Farber NB, Jiang XP, Heinkel C ve ark. Antiepileptic drugs and agents that inhibit voltage-gated
sodium channels prevent NMDA antagonist neurotoxicity. MoI Psychiatry 2002; 7:726-733
Fava M, Thase ME, DeBattista C. A multicenter, placebo-controlled study of modafinil augmentation
in partial responders to selective serotonin reuptake inhibitors with persistent fatigue and
sleepiness. J Clin Psychiatry 2005; 66:85–93
Frangou S, Lewis M, McCrone P. Efficacy of ethyl-eicosapentaenoic acid in bipolar depression:
randomised double-blind placebo-controlled study. Br J Psychiatry. 2006; 188: 46-50
Frye MA, Grunze H, Suppes T ve ark. A Placebo-Controlled Evaluation of Adjunctive Modafinil in
the Treatment of Bipolar Depression Am J Psychiatry 2007; 164:1242–1249
Goodnick PJ. The use of nimodipine in the treatment of mood disorders. Bipolar Disord. 2000 Sep;2
(3 Pt 1):165-73
Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ.
A placebo-controlled trial of pramipexole for bipolar
depression. Am J Psychiatry. 2004 Mar;161(3):564-6.
Iovieno N, Dalton ED, Fava M, Mischoulon D. Second-tier natural antidepressants: Review and
critique. J Affect Disord. 2010 Jun 24
Kanba S, Yagi G, Kamijima K ve ark. The first open study of zonisamide, a novel anticonvulsant,
shows efficiacy in mania. Prog Neurupsychopharmacol Biol Psychiatry 1994;18:707-715
Keck PE Jr, McElroy SL. New approaches in managing bipolar depression. J Clin Psychiatry. (2003)
64 (suppl 1):13-18
Keck PE Jr, Mintz J, McElroy SL ve ark. Double-blind, randomized, placebo-controlled trials of ethyleicosapentanoate in the treatment of bipolar depression and rapid cycling bipolar disorder. Biol
Psychiatry. 2006 Nov 1;60(9):1020-2
Lattanzi L, Dell'Osso L, Cassano P ve ark. Pramipexole in treatment-resistant depression: a 16week naturalistic study. Bipolar Disord 2002; 4:307-314
Levine J, Barak Y, Gonzalves M ve ark. Double-blind, controlled trial of inositol treatment of
depression. Am J Psychiatry. 1995;152:792-4.
McIntyre RS, Mancini DA, McCann S ve ark.Topiramate versus bupropion SR when added to mood
stabilizer therapy for the depressive phase of bipolar disorder: a preliminary single-blind study.
Bipolar Disord. 2002 Jun;4(3):207-13
Morishita S. Clonazepam as a therapeutic adjunct to improve the management of depression: a
brief review. Hum Psychopharmacol. 2009 Apr;24(3):191-8
Nahas Z, Kozel FA, Li X ve ark. Left prefrontal transcranial magnetic stimulation (TMS) treatment of
depression in bipolar affective disorder: a pilot study of acute safety and efficacy. Bipolar Disord
2003; 5:40-7.
Okada M, Kaneko S, Hirano T ve ark. Effects of zonisamide on dopaminergic system. Epilepsy Res
1995;22:193-205
Osher Y, Bersudsky Y, Belmaker RH . Omega-3 eicosapentaenoic acid in bipolar depression: report
of a small open-label study. J Clin Psychiatry 2005 ;66 :726-9
Oral ET, Vahip S. Bipolar depression: an overview. Drugs 2004;7:846-50.
Rush AJ, Marangell LB, Sacheim HA ve ark. Vagus nerve stimulation for treatment resistantdepression: a randomized, controlled acute phase trial. Biol Psychiatry 2005; 58 :347-54
Sackeim HA, Rush AJ, George MS ve ark. Vagus Nerve Stimulation(VNS) for treatment resistant
depression:efficacy, side effects, and predictors of outcome. Neuropsychopharmacology 2001 ;25 :
713-28.
Sachs GS, Koslow CL, Ghaemi SN. The treatment of bipolar depression. Bipol Disord 2000,
2:256-260
Silverstone PH Silverstone T. A review of acute treatments for bipolar depression. Int Clin
Psychopharmacol 2004 May;19(3):113-24
Singh J, Zarate CA Jr, Krystal AD. Case report: Successful riluzole augmentation therapy in
treatment-resistant bipolar depression following the development of rash with lamotrigine.
Psychopharmacology (Berl). 2004 Apr;173(1-2):227-8
Shelton RC, Reddy R. Adjunctive use of modafinil in bipolar patients: just another stimulant or not?
Curr Psychiatry Rep. 2008 Dec;10(6):520-4
Stoll AL, Severus WE, Freeman MP. Omega 3 fatty acids in bipolar disorder: a preliminary doubleblind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1999;56:407-12
Tan O, Tarhan N. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in Bipolar Depression. Clinical EEG
and Neuroscience; 2004;4:250.
Thase ME, Sachs GS. Bipolar depression: pharmacotherapy and related therapeutic strategies. Biol
Psychiatry. (2000) 48:558-572
Willmore LJ. Clinical pharmacology of new antiepileptic drugs. Neurology 2000; 55:S17-24
Zarate CA Jr, Payne JL, Quiroz J ve ark. An open-label trial of riluzole in patients with treatmentresistant major depression. Am J Psychiatry 2004;161:171-4.