1-2 Kasım 2010 Zoonotik Hastalıklar-3

1
Değerli Katılımcılar,
3. Zoonotik Hastalıklar Sempozyumuna hoş geldiniz.
Bilindiği gibi zoonotik hastalıklar enfeksiyon hastalıkları içerisinde önemli bir
yere sahip olup çok eski tarihlerden beridir çeşitli halk sağlığı sorunlarına yol
açmaktadırlar. (DSÖ: Tüm insan patojenlerinin en az %61’i zoonotik karakterde, son on yıl süresince dünyada salgına neden olan bulaşıcı hastalıkların
%75’ini zoonozlar oluşturmaktadır.)
Her geçen gün de bu hastalıklara yenileri ilave olmaktadır. Buna ülkemizde
daha önceden görülmeyen ve son yıllarda belirlediğimiz Kırım-Kongo kanamalı ateşi, Avian influenza, Pandemik H1N1 (domuz gribi) ve Hantavirüs enfeksiyonu ile son dönemde belirlenen Batı Nil Ateşi örnek olarak gösterilebilir.
Bu nedenle de zoonotik hastalıkların önemi bir kez daha artmaktadır. Zoonotik hastalıklar yapısı itibariyle mücadelesi oldukça zor ve multidisipliner bir
yaklaşım sergilenmeyi gerektiren hastalıklardır.
Bu hastalıkların hem insanları hem de hayvanları etkilemesi nedeniyle kontrole yönelik eylemlerde hem hayvan ve hem de insan sağlığı ile ilgilenen
kurum ve kuruluşların kararlılık göstermesi şarttır.
Ülkemizde bu anlamda işbirliği içerisinde güzel çalışmalarda bulunulmuştur.
Yakın zamanlarda da yaşanan ve ilgili kurum ve kuruluşlarla yapılan ortak
çalışmalarla mücadelesinde başarılı olduğumuz zoonotik hastalıklar (KırımKongo kanamalı ateşi, Avian influenza gibi) bu anlamda hatırlanmalıdır.
Zoonotik hastalıklarla ilgili önemli çalışmalardan birisi de bu gün açılışını yaptığımız 3. Zoonotik Hastalıklar Sempozyumu gibi bilimsel kongreler, paneller
ve sempozyumların organizasyonu ve karşılıklı bilgi alışverişi ve iş birliğinin
güçlendirilerek faydalı bir tartışma ortamının oluşturulmasıdır.
Bu bağlamda 3. Zoonotik Hastalıklar Sempozyumunun ülkemize ve milletimize hayırlı olmasını ve başarılı geçmesini temenni eder, düzenlenmesinde
emeği geçen herkese teşekkür ederim.
Prof. Dr. Nihat TOSUN
Sağlık Bakanlığı Müsteşarı
2
Değerli Meslektaşlarımız,
İlki 14-15 Kasım 2006 ve ikincisi 27-28 Kasım 2008 tarihlerinde yapılan Türkiye Zoonotik Hastalıklar Sempozyumlarının büyük başarısını takiben bu yıl
1-2 Kasım 2010 tarihinde, III. Türkiye Zoonotik Hastalıklar Sempozyumunu
gerçekleştireceğimizi bildirmekten ve sizleri sempozyuma davet etmekten
onur duyuyoruz.
Dünyada olduğu gibi ülkemizde de ciddi halk sağlık tehdidi oluşturan zoonotik hastalıklar konusunda sektörler arası işbirliğine duyulan ihtiyaç ortadadır. Bu etkinliğin temel amacı bir araya gelen tıp ve veteriner uzmanlarının
bilgilerini ve güçlerini birleştirerek zoonozlara karşı duyarlılığın arttırılması
ve ortak mücadele stratejilerinin belirlenmesidir.
Bu yıl sempozyum esnasında Tularemi, Bruselloz, Kuduz, KKKA, Şarbon,
Batı Nil ensefaliti ve Hantavirus konuları değerli bilim adamları ve uzmanlar
tarafından ele alınacaktır.
Katılım ve desteğinizle amacına ulaşacağına inandığımız III. Türkiye Zoonotik Hastalıklar Sempozyumu’nda sizlerle birlikte olmayı diliyor ve saygılarımızı sunuyoruz.
Sempozyum Başkanları
3
4
5
DÜZENLEYEN KURULUŞLAR
• TC Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü (TSHGM)
• TC Sağlık Bakanlığı Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı (RSHMB)
• TC Tarım ve Köyişleri Bakanlığı Koruma Kontrol Genel Müdürlüğü (KKGM)
• Türk Veteriner Hekimleri Birliği (TVHB)
• Türkiye Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanlık
Derneği (EKMUD)
SEMPOZYUM BAŞKANLARI
• Dr.Vet.Hek. Mehmet ALKAN
• Doç.Dr. Muzaffer AYDEMİR • Dr. Seraceddin ÇOM • Doç.Dr. Mustafa ERTEK • Prof.Dr. Haluk VAHABOĞLU TVHB Başkanı
KKGM Genel Müdürü
TSHGM Genel Müdürü
RSHMB Başkanı
EKMUD Başkanı
DÜZENLEME KOMİTESİ
• Doç.Dr. Hürrem BODUR • Mik.Dr. İsmail CEYHAN • Uzm.Dr. Hasan IRMAK • Doç.Dr. Selçuk KILIÇ • Vet.Hek. Ahmet UYAR
• Prof.Dr. Hakan YARDIMCI
EKMUD
RSHMB
TSHGM
RSHMB
KKGM
TVHB
BİLİMSEL SEKRETARYA
B.Uzm.Dr. Ayşe ÖZKAN RSHMB
Tel: 0312 458 24 84
e-mail:[email protected]
[email protected]
GENEL BİLGİLER
• Sempozyum Web Sitesi: www.zoonotik3.com
• Sempozyum Merkezi: TOBB Üniversitesi Sosyal Tesisleri, Söğütözü
Cad No:43 06630, ANKARA
• Sempozyum Tarihi: 1-2 Kasım 2010
• Sempozyum Dili: Sempozyum dili Türkçe’dir.
• Kredilendirme: Sempozyuma katılım Türk Tabipleri Birliği STE Kredilendirme Kurulu tarafından kredilendirilecektir.
• Davet Mektubu: Sempozyuma katılım için kurumlara verilmek üzere
talep edilecek davet yazıları sempozyum sekretaryası aracılığıyla isteyen katılımcılara gönderilecektir.
6
“KİTAPÇIK İÇİNDE YERALAN YAZILARIN BİLİMSEL
İÇERİĞİNİN SORUMLULUĞU YAZARLARINA AİTTİR.”
7
Tularemi: Etken ve Epidemiyoloji
Doç.Dr. Aynur KARADENİZLİ
Giriş
Tularemi, Francisella tularensis bakterisinin neden olduğu bir zoonozdur.
Bu bakteri insanlar, kemirgenler, tavşanlar için çok virulandır. Hem insanlar
hem de hayvanlar da tularemi salgınlarına yol açabilir. Şimdiye kadar insandan insana geçiş tanımlanmamıştır. Farklı alttürleri nedeniyle hastalığın
klinik özellikleri coğrafik dağılımla ilişkili değişiklikler gösterir. Kuzey Amerikada daha sık görülen F. tularensis alttür tularensis bilinenen en virulan
bakterilerdendir. Türkiyede rastlanan alttürü daha iyi kliniğe sahip olan F.
tularensis alttür holarctica’dır. Toplum sağlığı problemi, laboratuvar infeksiyonu oluşturma riski, bir biyoteror etkeni olma potansiyeli nedeniyle F.
tularensis infeksiyon hastalıkları arasında ayrı bir öneme sahiptir.
Tarihçe
McCoy 1900’li yılların başında “bubonik veba benzeri bir hastalık” olarak
sincaplarda tularemiyi tanımlamıştır. Bakterinin izole edildiği yer (Tulare ilçesi, Kaliforniya) nedeniyle ilk önce Bacterium tularense olarak adlandırılmıştır. İnsanlarda tularemi hastalığı ilk defa Dr.Edward Francis tarafından
1922 yılında tanımlanmıştır. Bakteri konjunktivit ve lokal lenfadenopatisi
olan bir olgudan izole edilmiştir. Bakterinin adı araştırıcının anısına Francisella tularensis olarak yeniden adlandırılmıştır.
Tularemi, eski Sovyetler Birliği (2.Dünya Savaşı sırasında 67 000 olgu) ve
ABD’de (1990-2000 yıları arasında 1400 olgu) toplum sağlığı sorunu olarak
kabul edilmiştir. Savaş gibi felaketlere bağlı olarak hijyen şartlarının bozulması, kırsal alanlarda kemirgen, kene, tavşanlarla temas olasılığının artması ile tulareminin görülme sıklığı daha da artar. 1999-2000 yıllarında savaşın
yıktığı Kosovada ortaya çıkan, 327 olguyu içeren salgın buna örnektir.
Yüksek infektivite özelliği, aerosollerde nispeten stabil olması, yayılımının
kolay olması gibi özelliklerinden dolayı F. tularensis Soğuk Savaş döneminde Doğu ve Batı’da birçok ülkede biyolojik savaş silahı olarak geliştirilmiştir.
Mikrobiyolojik Özellikleri ve Taksonomi
Tularemi hastalığının etkeni küçük, pleomorfik, hareketsiz, zorunlu aerob,
fakültatif hücreiçi parazitliği gösteren, Gram negatif bir bakteridir. Bakteri
8
0,2-0,5µm eninde 0,7-1,0µm uzunluğundadır. F. tularensis toksin üretmez,
ince lipopolisakkarid içeren bir zarfı vardır.
Bu bakteri Proteobakterilerin gama-altsınıfında, Francisellaceae familyasında bulunur. Bu familyada tek cins olan Francisella cinsinde iki farklı F.
tularensis türü vardır: F. tularensis ve F. philomiragia.
F. tularensis’in 4 alttürü vardır. Bunların virulansları, coğrafik dağılımları
farklılık gösterir.
1. F. tularensis alttür tularensis,
2. F. tularensis alttür holarctica (eski adı palearctica),
3. F. tularensis alttür novicida,
4. F. tularensis alttür mediasiatica
Alttürlerin genel özellikleri
F. tularensis alttür tularensis (Jellison Tip A):
Yüksek düzeyde virulandır. Kuzey Amerika’da yaygındır. Genellikle yaz
mevsiminde ve kenelere bağlı olarak ortaya çıkar. ABD’de 1964-2004 yılları
arasında izole edilen suşlarda, Tip A izolatlarının 2 alt grubu tanımlanmıştır.
TipA-doğu ve TipA-batı olarak tanımlanan bu alt grupların coğrafik dağılımı, hastalık sonucu ve geçiş yolları farklıdır. TipA-doğu ile infekte kişilerde
tulareminin daha ağır seyrettiği belirtilmektedir.
F. tularensis alttür holarctica (Jellison Tip B):
Türkiye’de salgınlara neden olan olan alttür holarctica daha az virulan özelliğe sahiptir. Başlıca sonbahar ve kış aylarında ortaya çıkar ve yayılım genelde kontamine su, kemiriciler ve yaşamı sırasında su ve su kaynaklarıyla
bağlantısı olan hayvanlar aracılığıyla olur. Hastalık kene ısırığı, av eti yenmesi, hayvan ya da haşere ısırığı ile de geçiş gösterebilir.
F.tularensis alttür holarctica’nın 3 farklı biyovarı bulunmaktadır. Bunlar; eritromisine duyarlı olan biovar I, eritromisine dirençli olan biovar II ve biovar
japonica’dır.
F. tularensis alttür mediasiatica:
Kazakistan ve Özbekistan’dan izole edilmiştir. Orta düzeyde virulansa sahiptir.
9
F. tularensis alttür novicida:
İmmun yetmezlikli kişilerde hastalık oluşturur. Nadir görülen bu alttür düşük virulansa sahiptir.
Patogenez
F. tularensis’in kapsülü bir virulans faktörüdür. F. tularensis kapsülü nedeniyle PNL tarafından yıkımı engellenir ve yapılan çalışmalarda kapsülü olamayan mutant F. tularensis canlı aşı suşu (LVS) normal insan serumu tarafından hemen öldürülür. Bakteri kapsülünün insan serumunun bakterisidal
etkisine karşı koruyucu olduğu bu şekilde gösterilmektedir. Başka bir olası
virulans mekanizması da polimorfo nüveli lökositlerdeki oksidatif yanma
sırasında oluşan okside edici maddelere karşı bakterinin karşı koyabilme
yeteneği kabul edilmektedir. Atenü LVS suşunun bu oksidanlara karşı çok
duyarlı olduğu bilinmektedir. Vahşi (wild) suşlardaki gerçek virulans faktörü bu oksitleyicilere karşı dirençten sorumludur. Bunun mekanizması tam
olarak bilinmemektedir. Kemirgen makrofajlarında fagozom-lizozom füzyonunda, fagozom asidifikasyonunda ve konak demiri kullanımında yetersizlik vardır. Bunun dışında F. tularensis’in virulansından sorumlu bir patojenite adası (FPI) saptanmıştır. Bunun 4 open reading frame (ORF) içerdiği
bulunmuştur. FPI genlerinden birisi alttür holarctica’nın neden olduğu tip B
hastalıkta bulunmamaktadır. Bu da iyi seyirli kliniğe sahip olan bu formda
sözkonusu bakterinin bu gen eksikliği nedeniyle düşük virulansa sahip olduğunu desteklemektedir.
Virulans özellikleri yanısıra bakterinin hücreiçi yerleşim göstermesi de patogenezde önem taşır. Yapılan çalışmalar, F. tularensis’in makrofaj içinde
başlangıç döneminde membrana bağlı bir fagozom içerisinde bulunduğunu ve üremenin ileri döneminde sitoplazmaya salındığını göstermektedir. F.
tularensis’in LVS aşı suşunun makrofaj içine girdikten sonra bazı proteinleri
indüklediği gösterilmiştir. Bunlardan 23kDa ağırlığındaki Ig1C proteini özellikle artar. Bununla ilgili gen silindiğinde mutant suşun makrofaj içerisinde
çoğalamadığı ve farelerde hastalık oluşturamadığı gösterilmiştir.
Bakteri deriden girdikten sonra yerel olarak çoğalır ve bölgesel lenf nodlarına yayılır. Daha sonra karaciğer, dalak ve akciğer gibi organlara yayılır. Bu
faz bakteriyemi ile birlikte oluşur. Tüm dokularda yoğun inflamatuvar yanıt
oluşur. PNL infiltrasyonunu değişik düzeyde nekroz, MNL birikimi (Makrofaj
ve T lenfositleri içeren) izler. Sonuçta epiteloid hücre, dev hücre ve kazeöz
10
nekrozla beraber granuloma formasyonu izler. Fulminan seyirli Tip A tularemisinde doku nekrozu çok yaygındır ve olguların çoğunda pnömoni vardır.
Konakta oluşan yanıt prognozu belirler. Tip A , Tip B’ye göre konakta çok
hızlı çoğalır ve konak yanıtı oluşmadan öldürücü etki gösterir. RES hücrelerinde canlılığını sürdürür.
Hücreiçi yaşam döngüsü
F. tularensis potansiyel bir biyolojik silah ve olası biyoterorizm ajanıdır. Bu
nedenle doğadaki yaşam döngüsü epidemiyolojik açıdan önemlidir. Kesin
olarak doğal kaynağı bilinmemektedir. Legionella, mikobakteriler, klamidya
gibi diğer hücreiçi yerleşim gösteren bakterilerin kaynağı olan protozoalar
Francisella yönünden de araştırılmıştır. Çalışmalar Francisella bakterilerinin
bir yıldan fazla süre suda yada çamurda kalabildiğini göstermektedir. Virulans mekanizmaları, konak hücre içerisinde nasıl yaşayabildiği tamamiyle
çözümlenmiş değildir. İnsanlarda aşı yapımında kullanılan avirulan canlı
aşı suşu (LVS) bakterinin hücre içi döngüsü yönünden araştırılmaktadır.
Bu suşla ilgili yapılan çalışmalarda suşun makrofajın hücre içerisine çok
iyi adapte olduğu ve fagozomlarda yaşadığı gösterilmiştir. LVS suşu fare
makrofajları üzerinde sitopatojenik etki gösterir. Ayrıca LVS asidik vesikül
içerisine yerleşir ve bir asid fosfataz salarak nötrofillerde oksidatif yanmayı
inhibe eder. Ayrıca LVS suşu murin makrofajlarda apoptozisi indükler. Birçok epideminin suyla bağlantısı olması nedeniyle Acanthomoeba türleri
gibi suda serbest yaşayan amipler kaynak ve taşıyıcılık yönünden araştırılmıştır. Bir biyofilmin parçası olarak serbest yaşayan amipler ve bakteri
toplulukları karmaşık etkileşimler içerisindedir. Çalışmalarla Acanthamoeba
castellanii’li ortamda F. tularensis’in canlı kalabilmesi ve üremesinin arttığı
gösterilmiştir. Bu veriler heryerde bulunabilen protozoaların F. tularensis
için önemli bir çevresel kaynak olabileceğini göstermektedir.
Serbest yaşayan amiplerde bulunan legionella, listeria, bazı mikobakteriler
endosimbiyontlar olarak protozoa içerisinde yaşamlarını devam ettirirler.
Francisella ise bu cinslerden farklı olarak artropod parazitlere ve simbiyontlara yakın benzerlik gösterir. Keneler doğal kaynak değillerdir.
Epidemiyoloji
İnfeksiyon; kene, sinek, sivrisineklerin ısırması yada kontamine çevresel
örneklerle temas sonucunda bulaşır. İnsanlarda hastalık başlıca dört yolla
oluşur.
11
1. Artropod ısırıkları (major yol),
2. İnfekte hayvan yenilmesi, infeksiyöz hayvana ait doku yada sıvıların ellenmesi,
3. Kontamine su veya yiyecek yenilmesi,
4. İnfektif aerosollerin inhalasyonu (infekte çimlerin biçilmesi sırasında olduğu gibi).
Tularemide insandan insana geçiş yoktur.
Dünyada tularemi salgınları başlıca Kuzey Amerika, İsveç, Finlandiya, İspanya, Türkiye ve Kosova’dan bildirilmiştir. 2000 yılında İsveçte 270, Kosovada 327, 20.yüzyılda ABD’de 1368 olgu (yıllık <200 olgu), 1936-2004 yılları
arasında Türkiyeden 507 olgu tanımlanmıştır. Türkiyede 2005 yılından itibaren bildirimi zorunlu bir hastalıktır ve 2006-2010 yılları arasında yaklaşık
1300 olgu bildirimi yapılmıştır.
Kaynaklar
1. Abd H, Johansson T, Golovliov I, Sandstrom G, Forsman M. Survival and
growth of Francisella tularensis in Acanthamoeba castellanii.Appl Environ Microbiol 2003;69:600-6.
2. Centers for Disease Control and Prevention. Tularemia - Oklahoma 2000;
Morbidity and Mortality Weekly Report 2000;50:704-6.
3. Clarridge JE. Impact of 16S rRNA gene sequence analysis for identification of
bacteria on clinical microbiology and infectious diseases. Clinical Microbiology
Reviews 2004;17:840-62.
4. Clarridge JE, Raich TJ, Sjosted A et al.Characterization of two unusual clinically significant Francisella strains. J Clin Microbiol. 1996;34:1995-2000.
5. Ellis J, Oyston PC, Green M, Titball RW. Tularemia. Clin Microbiol Rev
2002;15:631-46.
6. Fortier AH, Slayter MV, Ziemba R, Meltzer MS, Nacy CA. Live vaccine strain of Francisella tularensis: infection and immunity in mice.
Infect Immun 1991;59:2922-8.
7. Sjostedt A. Francisella. In: Garrity G et al, eds. The Proteobacteria, Part B,
Bergey’s Manual of Systematic Bacteriology, New York, NY, Springer, 2005:200210.
8. Tarnvik A, Berglund L. Tularemia. The European Respiratory Journal
2003;21:361-373.
9. Karadenizli A, Gurcan S, Kolayli F, Vahaboglu H. Outbreak of tularaemia in
Golcuk, Turkey in 2005: report of 5 cases and an overview of the literature from
Turkey. Scand J Infect Dis 2005;37:712-6.
12
TULAREMİ: LABORATUVAR TANI
Dr.Vet.Hek. Bekir ÇELEBİ
Tularemi, anamnez, klinik bulgular, bakteriyolojik ve serolojik testlere
dayanılarak tanı konulan bir hastalıktır. ����������������������������������������
Tularemi hastalığının tanısı, klinik örneklerden etkenin izolasyonu, serolojik yöntemlerle antijenik yapının veya
antikor varlığının gösterilmesiyle, genetik yapısının moleküler yöntemlerle
belirlenmesiyle konulmaktadır.
Tularemi tanısına yönelik direkt ve indirekt tanı yöntemler kullanılmaktadır.
Tanıya yönelik uygulanan testler
A. Spesifik olmayan “rutin laboratuar testleri”,
B. Etkene yönelik özgül tanı yöntemleri olmak üzere iki ana bölüme
ayrılabilir.
Tularemi şüpheli olgularda yapılan ilk tanısal işlem tam kan sayımıdır. Ancak, eritrosit sedimentasyon hızı (ESR) dışındaki inceleme parametrelerinin
tanısal değeri yoktur. Akut Tularemi olgularında bir akut faz reaktanı olan
C-Reaktif Protein (CRP) düzeylerinde artış saptanmaktadır.
ETKENE YÖNELİK ÖZGÜL TANI YÖNTEMLERİ
Klinik olarak Tularemi şüpheli olgunun tanısında, kullanılan yöntemler;
1. Etkenin direkt olarak gösterilmesi: Mikroskopi ve DFA
2. Moleküler teknikler ile bakteri DNA’sının gösterilmesi.
3. Kültür
4. Serolojik tanı yöntemleri:
A. Aglütinasyon testleri:
1. Tüp Aglütinasyon Testi
2. Mikro-aglütinasyon testi (MAT)
B. Enzym Immunoassay (EIA-ELISA)
C. İndirekt Floresan Antikor Testi (IFAT)
D. Western-Blot (WB)
Francisella tularensis bulaşıcı karakteri nedeniyle laboratuvar çalışmalarına özen gösterilmesi gerekir. Yüksek aerosol bulaş potansiyeli nedeniyle F.tularensis klinik örnekleren izolasyonu minimum Biyogüvenlik Düzey
(BGD-2) güvenlik standardına sahip laboratuarda ve tüm işlemler sınıf II
13
biyogüvenlik kabininde yapılmalıdır. Dünya Sağlık Örgütü antibiyogram,
biyokimyasal testler, antijen üretimi gibi yoğun bakteri üretiminin yapıldığı
çalışmaları BGD-3 laboratuvarlarda yapılmasını önermektedir.
Alınacak örnek Türleri
F.tularensis’in laboratuvar tanısında hastaya ait klinik örnek olarak tam kan,
serum, solunum sistemine ait sekresyonlar ve boğaz sürüntüsü, konjunktival sürüntü, lezyondan sürüntü, lenf aspiratı, doku biyopsisi, otopsi materyali kullanılır. Klinik örnekler biyogüvenlik kurallarına uygun gönderilmelidir.
Bogaz sürüntüsü ve konjunktival sürüntü taransport besiyerleriyle (tercihen
aktif kömürlü Amies veya modifiye Thayer Martin besiyeri), serum, kan, lenf
aspiratı ve doku örnekleri vidalı kapalı tüpler içinde üçlü taşıma kapları ile
gönderilmelidir. Salgın araştırmasına yönelik olarak da memeli hayvanlara
ait serum, lenf aspiratı ve otopsi materyali, kene ve sivrisinek gibi artropodlar, çevresel örnek olarak su, toprak, çamur, hayvan dışkıları kullanılabilir.
Etkenin direkt olarak gösterilmesi: Mikroskopi ve DFA
Tularemi tanısında farengeal yıkama, balgam, açlık mide sıvısı, konjonktival
eksuda ve ülser gibi klinik örneklere Gram ve Giemsa boyama uygulanabilir. Gram preparatta F.tularensis, küçük, pleomorfik, zayıf boyanan ve genellikle tek tek yerleşmiş Gram-negatif kokobasiller şeklinde görülür,ancak
Gram boyalı direkt preparatın tanıda değeri yoktur.
Biyopsi gibi klinik örneklerde hızlı tanı amacıyla direkt floresan antikor
(DFA) veya immünohistokimyasal boyama yöntemleri kullanılarak antijen
aranabilir. DFA yöntemi izole edilen suşların doğrulanması amacıyla da kullanılmaktadır. DFA; CDC tarafından Tularemi şüpheli olguların tanısında bir
ön tanı kriteri olarak kabul edilmektedir. DFA yöntemi; moleküler yöntemlere göre orta derecede duyarlılığa sahiptir (106 bakteri/mI) ve sadece bazı
Referans merkezlerinde uygulanabilmektedir.
Kültür
Tularemi hastalığın kesin tanısı, klinik örneklerden F.tularensis’in izole edilmesiyle konulmaktadır. Tanıda kültür “altın standart” olarak kabul edilmektedir. Kültür için klinik örnekler lenf aspiratı, boğaz, konjunktival ve yara sürüntüsüdür. Ancak, F.tularensis üreme için sülfidril bileşikleri (sistein, sistin,
tiyosülfat ve isoVitaleX) içeren zengin besiyerlerine gereksinim duyan bir
bakteridir. Bu amaçla; ����������������������������������������������������
sistein suplementli agar (Çukolata agar, Thayer Mar14
tin agar, BCYE veya benzeri) Francis besiyeri, sistein kalp infüzyon agar,
glukoz sistein kanlı agar gibi zenginleştirilmiş besiyerleri kullanılmaktadır.
F.tularensis’in zenginleştirilmiş besiyerlerine ihtiyaç duymasına rağmen,
sistein-bağımsız suşların izolasyonu da nadiren bildirilmiştir.
Etiyolojik ajanın bilinmediği durumlarda koyun kanlı agar, çikolata agar ve
Thayer Martin agar ekimleri, bilindiği durumlarda ise sistein kalp infüzyon
agar ekimleri yapılır. 35–37°C’de tercihen aerofilik ancak ortamda artmış
CO2 varlığı üremeyi stimüle edebileceğinden %5 CO2 li ortamda inkübe
edilebilir.
Bakterinin sistein gereksinimi nedeniyle ilk izolasyonda koyun kanlı agarda
ürese bile takip eden pasajlarda üremez. Sistein içeren zenginleştirilmiş besiyerlerinde 24. saatlik inkübasyonda görülemeyecek kadar küçük gri-beyaz
renkli opak koloniler oluşturur. 48 saatlik inkübasyonu takiben 1–2 mm çapında beyazdan gri veya mavimsi-gri renkli, opak, düzgün kenarlı ve parlak
yüzeyli hafif mukoid görünümlü, kendine özgü kokusu olan, S tipinde koloniler gelişir. Koloni morfolojisi ile Haemophilus ve Actinobacillus ile karışabilir. Şüpheli kolonilerin F.tularensis anti serumu ile lam aglutinasyonu veya
DFA tanıya yardımcı olur. Üreme gecikebileceği için vasatlar 10 gün süre
ile etüvde tutularak incelenmelidir. Sıvı besiyerlerinde üremesi daha zordur.
F.tularensis’in identifikasyonda otomatize sistemler güvenilir değildir. Kan
kültüründe etken nadiren üretilmiştir, ancak otomatize kan kültürü sistemleri izolasyon olasılığını arttırmaktadır. Floralı ve kontamine örnek ekimlerinde
penisilin, sikloheksimid, polimiksin B gibi antibiyotikli besiyerleri tercih edilir.
Seroloji
Kültür işlemlerinin yüksek güvenlikli laboratuar ve deneyimli personel gerektirmesi nedeniyle günümüzde tularemi tanısında klinik ve çevresel örneklerden kültür yerine serolojik testler en sık kullanılan tanı yöntemidir. Serolojik
yöntemler antikor varlığının araştırılması ve antijen aranması olarak ayrılabilir.
Serum antikor seviyeleri genellikle ilk 10 günde tanısal seviyelere ulaşmadığı
için antikor varlığının araştırılmasının erken tanıda değeri çok azdır. Tularemide
antikorlar genellikle ikinci haftadan sonra pozitifleşir, 4–5. haftalarda en yüksek düzeye ulaşır ve yıllarca düşük titrede pozitif olarak kalırlar. Antijen olarak
FopA, LPS, dış membran karbohidrat- protein fraksiyonu (OMP) ve ölü bakteri
hücresi kullanılır. Oluşan antikorlar, aglütinasyon, mikroaglütinasyon ve ELISA
yöntemleri ile kolaylıkla araştırılabilir.
15
Günümüzde serolojik tanıda genellikle tüp aglütinasyon veya mikroaglütinasyon (MAT) yöntemi sıklıkla kullanılmaktadır. MAT, tüp aglütinasyona
göre daha duyarlı bir yöntem olarak kabul edilmektedir. Standart tüp aglütinasyonu hastalığın başlangıcında genellikle negatiftir. İkinci hafta % 50-70
oranda pozitifleşir ve 4. hafta sonunda tepe seviyeye ulaşır. Bu nedenle,
tek bir pozitif aglütinasyon sonucunun tanısal değeri sınırlıdır ve akut enfeksiyon tanısında 7-10 gün arayla alınan çift serum örneğinde dört katlık artışının gösterilmesi gerekir. Alınan tek bir serum örneğinin muhtemel
tanıyı destekleyecek titresi MAT için ≥1:128 ve tüp aglütinasyonunda ≥1:
160 olarak kabul edilmektedir. Tularemi antikorları Brucella, Yersinia spp.ve
Proteus OX19 ile çapraz reaksiyon verebileceğinden düşük titredeki pozitiflikleri yorumlanırken dikkatli olunmalıdır.
Son yıllarda ticari olarak kullanıma giren ELISA testinde etkene karşı gelişen antikorlar MAT’ine göre daha erken dönemde saptanabilmektedir. IFA
ve ELISA gibi teknikler ile IgM ve IgG antikorları saptanabilmektedir. Ig subtiplerinin IFA veya ELISA ile saptanabilmesi bazı tanı konulamayan olgularda
hastalığın dönemi konusunda bilgi verebilmektedir. Son yıllarda, Antilipoprotein 43 ve 17 kDa’a karşı oluşan antikorları saptayan Western Blot (WB)
yöntemi geliştirilmiştir. Genellikle uygun epidemiyolojik anemnez varlığında
MAT testi ile negatif çıkan olguların WB yöntemiyle araştırılması önerilmektedir. WB esas olarak tularemi tanısında karşılaşılan yalancı-negatifliklerin
önlemek ve tanıyı “Doğrulamak” amacıyla kullanılmaktadır.
Moleküler Yöntemler
Kültürde kolonilerin en erken 24-48 saatte görülmesi, bakteriyolojik incelemenin BGD-3 laboratuvar koşullarında uygulanabilir olması ve serolojik testlerin erken dönemde yararlı olmaması nedeniyle günümüzde
F.tularensis’i saatler içinde saptayan polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ön
plana çıkmıştır. Ayrıca moleküler yöntemlerle tiplendirme çalışması yapılarak yeni alt türler belirlenebilir, alt tür izolatların birbirleri ile ilişkileri ortaya
konularak epidemiyolojik verilere ulaşılabilinir.
Kültürde üremelerden, hastaya ait lezyonlardan, aspiratlardan ve çevresel
örneklerden elde edilen DNA’lar kullanılarak PZR ile F. tularensis genomik
segmentlerinin amplifikasyonu sağlanır. Yapılan çalışmalar PZR’ın kültüre
göre daha duyarlı bir yöntem olduğu gösterilmiştir. Bu yöntemin laboratuar
personeli için güvenli olması bir diğer avantajıdır. PZR temelli metodlarda
16
F. tularensis’e ait hedeflenen başlıca genler: tul4 (17 KDa’lık dış membran
proteinlerini kodlar) ve fopA (Dış membran proteinlerini kodlar) dır.
Tul 4 geni tüm F.tularensis alttürlerinde olduğu için genus düzeyindeki tanımlama için oldukça iyi bir hedef bölgedir.
F.tularensis alttürlerini saptamak amacıyla “Farklılık Bölgeleri-Regions of
Difference” olarak tanımlanan hedef bölgelerini içeren moleküler yönem
kullanılabilir. RD1 bölgesi kullanılarak dört alt türün ayırımı yapılabilmektedir.
F. tularensis’in alt türlerinin klinik özellikleri ve mortalite oranları farklı olması, biyoteror etkeni olma potansiyeli nedeniyle alttür ayırımı önemlidir. Alt
türlerin ayrımında PZR ile RD1 ve pdp genindeki değişikliklere, ISFtu2 insersiyon sekans elementinin olup olmamasına bakılmaktadır. Alttür izolatların ayrımında ve epidemiyolojik verilerin elde edilmesinde Multi-locus variable-number tandem repeat analysis (MLVA) yöntemi de kullanılmaktadır.
Son yıllarda jel-bazlı PZR sistemleri yerine DNA miktarındaki artışın eş
zamanlı olarak izlenebildiği Real-Time PZR teknikleri tercih edilmektedir.
Real-Time PZR yönteminde F.tularesis’in tanısında kullanılan başlıca gen
bölgeleri fobA, ISFtu2, 23kDa, tul4 gen bölgeleridir. Real-Time PZR konvansiyonel PZR’a göre daha hızlı ve duyarlılığı daha iyidir.
1. Bernard K, Tessier S, Winstanley J, Chang D, Borczyk A. Early recognition of atypical Francisella tularensis strains lacking a cysteine
requirement. J Clin Microbiol 1994; 2:551-53.
2. Broekhuijsen M, Larsson P, Johansson A, Bystrom M, Eriksson U,
Larsson E, Prior RG, Sjostedt A, Titball RW, Forsman M. Genome-wide DNA microarray analysis of Francisella tularensis strains demonstrates extensive genetic conservation within the species but identifies
regions that are unique to the highly virulent F. tularensis subsp. tularensis. J Clin Microbiol. 2003 ;41(7):2924-31.
3. Johansson A, Forsman M, Sjöstedt A.The development of tools for
diagnosis of tularemia and typing of Francisella tularensis. 2004 NovDec;112(11-12):898-907.
4. Keim P, Johansson A, Wagner DM. Molecular epidemiology, evolution, and ecology of Francisella. Ann N Y Acad Sci. 2007 Jun;1105:3017
66. Epub 2007 Apr 13.
5. Porsch-Ozcürümez M, Kischel N, Priebe H, Splettstösser W, Finke
EJ, Grunow R.Comparison of enzyme-linked immunosorbent assay,
Western blotting, microagglutination, indirect immunofluorescence
assay, and flow cytometry for serological diagnosis of tularemia. Clin
Diagn Lab Immunol. 2004 Nov;11(6):1008-15.
6. Sjöstedt A, Kuoppa K, Johansson T, Sandström G. The 17 kDa lipoprotein and encoding gene of Francisella tularensis LVS are conserved in strains of Francisella tularensis. Microb Pathog. 1992;13:243–
249.
7. Versage JL, Severin DD, Chu MC, Petersen JM. Development of
a multitarget real-time TaqMan PCR assay for enhanced detection of
Francisella tularensis in complex specimens. J Clin Microbiol. 2003
Dec;41(12):54928. WHO Guidelines on Tularaemia. WHO/CDS/EPR/2007.7
9. Wong JD, Shapiro DS. Francisella, pp: 647–51. In: Murray PR (eds),
Manual of Clinical Microbiology. 1999,7th ed. ASM press, Washington
DC.
18
KORUMA VE KONTROL
Tulareminin Kontrolü İçin Sağlık Bakanlığınca Yapılan
Çalışmalar
Uzm. Bio. Sevtap BOSTANCI
Şb.Md.Uzm.Bio.Sevtap BOSTANCI (Sağlık Bakanlığı, Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü, Zoonotik Hastalıklar Daire Başkanlığı , Gıda Kaynaklı
ve Bakteriyel Zoonotik Hastalıklar Şube Müdürlüğü,Ankara)
Tularemi çok değişik klinik görünümlerle ortaya çıkabilen zoonotik, bakteriyel bir hastalık olup ülkemizde 2005 yılından itibaren Bulaşıcı Hastalıkların
İhbarı ve Bildirim Sistemi’nde C Grubu Bildirimi Zorunlu Hastalıklar Listesinde yer almaktadır. Son yıllarda bazı illerimizde yeniden önem kazanan
zoonotik hastalıklardan biri olmuştur.
Ülkemizin içinde bulunduğu coğrafik yapı, alt yapı eksikliklerinden kaynaklanan problemler ve genel hijyen uygulamalarındaki noksanlıklar hastalığın
görülme sıklığını artırmaktadır. Özellikle su ve besin kaynaklarının enfekte
rodent karkasları veya dışkılarıyla kontamine olmasıyla hastalık insanlarda
görülmüştür.
Ülkemizde sıklıkla tulareminin orofarengeal formu görülmekte olup 2009
yılında Bakanlığımıza 428 vaka bildirimi söz konusu olmuştur. Söz konusu
vakaların teşhisi, ihtiyaç duydukları tedavi imkanlarının sunulması ve kaynakta hastalıkla mücadele çalışmaları yapılmıştır.
Tularemi Vakalarının Yıllara Göre Dağılımı (Türkiye, 2005-2010)
Vaka Sayısı
374
133
86
70
Ölüm
-
2009
428
-
2010/6
1065
-
Yıl
2005
2006
2007
2008
19
Ülkemizde Batı Karadeniz ve Marmara Bölgelerinde yaygın olarak görülürken, 2009 yılı ve 2010 yılının ilk yarısında özellikle İç Anadolu Bölgesi olmak
üzere diğer bölgelerden de vakalar bildirilmiştir. 2010 yılının ilk altı aylık
verilerine göre 32 ilde tularemi olguları görülmüştür.
Tularemi Vakalarının İllere Göre Dağılımı (Türkiye, Ocak-Haziran 2010)
Tulareminin önlenmesi ve doğru teşhis edilebilmesi için Bakanlığımızca 11
Nisan 2005 tarihli ve 5103 sayılı (2005/61) Genelge yayınlanmış ve içme ve
kullanma suyu kaynaklarının ve depolarının ıslahının yapılması ile tularemi
ayırıcı tanısında dikkat edilecek hususlar illerimize bildirilmiştir.
20
ilk epidemilerin tanımlanmasında kültür, seroloji ve hayvan inokülasyonu
(fare, kobay) yöntemleri, sonraları uzun yıllar boyunca aglütinasyon testi kullanılmıştır. 2004 yılından sonra tularemi tanısının konulmasında hem
hastaya ait örneklerden hem de su, çamur ve kemirgen ölülerinden örneklerde Real Time PCR yöntemi kullanılmaya başlanmıştır. Bakanlığımızca
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi ile Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı tularemi tanısını koymak üzere yetkilendirilmiştir.
Tulareminin doğru teşhis edilebilmesi için öncelikle vakanın doğru olarak
tanımlanması gerekmektedir. Bu nedenle tularemi alanında çalışma yapan
araştırmacıların ve illerinde bu olası sorunla karşılaşan sağlık çalışanlarının bir araya getirilmesi, hastalık ve etkenle ilgili bilgilerin güncellenmesi
ve olası sorunların çözümüyle ilgili görüş alış verişinde bulunulması amacıyla belirlenen illerde eğitim toplantıları düzenlenmiştir.
Ülkemizde görülen epidemilerin özellikle su kaynaklı olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle gerekli tedbirlerin alınması ve sağlık problemleri yaşanmaması için ilgili kurum ve kuruluşlarla işbirliği halinde çalışmalar sürdürülmektedir.
Hastalıktan korunma önlemleri arasında özellikle enfekte hayvan ölüleriyle
temaslı suların kullanılmaması veya dezenfekte edilerek kullanılması önemlidir. Sağlıklı içme ve kullanma suyu temin edilmelidir. Riskli bölgelerde yaşayanlara, avcılara veya hastane çalışanlarından risk altındaki kişilere tularemi hastalığından korunma yolları konusunda eğitim verilmelidir.
21
Dünya Sağlık Örgütünün tularemiden korunma önerileri aşağıdaki Tablo
’da gösterilmiştir2
Orofaringeal Tularemi
Kaynatılmamış suların içilmemesi
Suyun klrolandıktan sonra kullanılması
Su kaynakları ile vektör hayvanların temasının engellenmesi
Yiyecek Kaynaklı Tularemi
Gıda ambarlarının vektör hayvanlarla temasının engellenmesi
Hayvan dışkısı ile kontamine olmuş gıdaların yenmemesi
Yıkama sırasında oluşan aerosoller ve tozlar enfeksiyöz olabileceği için
gıdaların dikkatli yıkanması
Respiratuvar veya Ülseroglanduler Tularemi
- Enfeksiyöz aerosoller, enfekte hayvanlarla direk temas ve artropodların ısrımasına karşı önlem alınması
- Yabani tavşan gibi hayvanların avlanması ve etlerinin tüketilmesinden
kaçınılması
- Yabani ve evcil hayvanlarla temas sonrasında ellerin yıkanması
- Salgın durumunda kedi köpek gibi evcil hayvanlarla yakın temastan
kaçınılması, evcil hayvanların düzenli olarak hastalık belirtileri açısından
takibinin yapılması
- Özellikle çiftçi veya bahçıvanlar gibi enfekte toz ve aerosollere maruz
kalan kişilerin maske kullanması
- Kene gibi kan emen artropodlardan korunmak için uzun kollu ve paçalı
giysiler giyilmesi ve kene kovucu repellent kullanılması
- Endemik bölgelerde temas riski yüksek olan kişilere aşılama yap
Kaynaklar
1. Gürcan Ş. (editör) Francisella tularensis ve Tularemi, Nobel Tıp Kitabevleri: İstanbul, 2009
2. WHO Guidelines on tularemia. WHO /CDS/EPR/2007
3. Zoonotik Hastalıklar Hizmetiçi Eğitim Kitabı, Ankara, 2010
22
BRUSELLOZ OLGULARINDA HASTALIK YÜKÜ
Prof. Dr. Ahmet KALKAN
Ahmet KALKAN1, Simten MALHAN2
1. Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, TRABZON
2. Başkent Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Fakültesi, Sağlık Kurumları İşletmeciliği Bölümü, ANKARA
Bruselloz ülkemizde görülen zoonotik enfeksiyonlar içinde önemli bir sağlık sorunu olarak yerini korumaktadır. Gelişmiş batı ülkelerinin çoğunda
eradikasyonu sağlanabilmiş olmasına rağmen ülkemizde henüz endemik
düzeyde devam etmektedir. Ciddi sağlık sorunları yanı sıra önemli ölçüde
ekonomik kayıplara neden olduğu düşünülmektedir. Ülkemizde bruselloz
için bu güne kadar yapılmış bir hastalık yükü çalışması yoktur. O nedenle
hastalığın yol açtığı sorunları güncel sağlık ölçütleri ile ifade etme olanağımız mevcut değildir. Bu ölçütlerin hesaplanması için ülkemizden bildirilen literatür verileri yeterli değildir. İhtiyaç duyulan verilerin bir komisyon
tarafından planlanması ve elde edilmesi gereği vardır. Bu yazıda, sağlık
ölçütleri, hastalık yükü ve maliyet analizi ile ilgili temel kavramlar kısaca ele
alınacaktır.
Bruselloz mortalitesi düşük ancak morbiditesi yüksek bir hastalıktır. Nadiren ölümlere neden olur. Ancak komplikasyonlar, kronikleşme, relaps ve
reenfeksiyonlar nedeniyle ciddi sağlık sorunlarına, iş kaybına ve yaşam kalitesinin bozulmasına neden olmaktadır. Günümüzde bunların ölçülebilmesi ve ölçütlerle ifade edilebilmesi olanağı vardır.
Tıp eğitimi ve sağlık politikaları günümüzde yeni kavramlar ve ölçütler ile yapılandırılmakta ve yürütülmektedir. Tıp eğitiminde “kanıta dayalı tıp eğitimi”
pek çok ülkenin kabul ettiği modern eğitim yöntemi olmuştur. Sağlık politikalarının belirlenmesinde de “kanıta dayalı sağlık politikaları” geliştirilmiş
ve bu sayede toplumların sağlık statülerinin geliştirilmesi ve sağlık hizmeti
sunumundaki eşitsizliklerin ortadan kaldırılması ve kaynakların toplumun
ihtiyaçlarına göre önceliklendirilmesi amaçlanmıştır. Bu nedenle, sağlık
23
kaynaklarının dağıtımı sürecinde karar mekanizmalarına yardımcı olabilecek, bilimsel yöntemlerin geliştirilmesi büyük önem taşımaktadır. Zamana
bağlı sağlık durumu ölçütleri konusunda son otuz yıldır süregelen bilimsel
çalışmalar 1993 yılında tamamlanmıştır. Yayınlanan Küresel Hastalık Yükü
(KHY) çalışması ile ortaya atılan hastalık yükü kavramı ve bu kavramın ölçütü olarak önerilen DALY ( Disability-Adjusted life year = Sakatlığa Ayarlanmış Yaşam Yılı) sağlık planlamacılarına, toplumsal sağlık gereksinimlerini
daha geniş anlamda saptamayı olası kılan yeni bir yaklaşım sunmaktadır.
DALY, bir kişinin erken ölmesi nedeni ile kaybetmiş olduğu yıllar ile herhangi bir rahatsızlığı nedeni ile sakat olarak sürdürdüğü yaşam yıllarının birlikte
ifade edildiği bir ölçüttür. DALY, hem maliyet hem de sağlık etkilerinin birlikte kullanıldığı bir ölçüt olduğundan farklı sağlık müdahaleleri sonucu ilave
sağlıklı bir yaşam yılı üretebilmek için gerekli maliyetlerin karşılaştırılmasına
da yardımcı olmaktadır. Hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde,
mortalitenin giderek azalması ve yaşam boyu değişik derecelerde işlev
kaybına neden olan kronik hastalıkların giderek yaygınlaşması, önerilen bu
hastalık yükü kavramının önemini daha da arttırmaktadır. Görüldüğü üzere, DALY erken ölümden doğan kaybedilen yaşam yılları, sakatlık ya da iyi
olmayan sağlık durumundan dolayı sağlıklı yaşam yıllarının kaybını da kapsar. “Bir DALY”, “Bir sağlıklı yaşam yılından kayıp” anlamına gelmektedir.
Her iki ölümcül ve ölümcül olmayan sağlık çıktılarının etkilerini içermesi için
yaygın bir para birimi veya ölçüme ihtiyaç duyulmaktadır. DALY’ ler bugüne
kadar geliştirilmiş pek çok diğer özet ölçümlerde olduğu gibi zamanı ortak
bir para birimi olarak kullanmaktadır. Bruselloz, ölüm ve sakatlıklara neden
olabilmektedir. Bruselloz�����������������������������������������������������
için������������������������������������������������
DALY bir sağlık çıktı ölçü birimi olarak hastalık yükünün ifade edilmesinde önemli bir parametre olarak kabul edilebilir.
Günümüzde sorunun boyutunun doğru algılanması ve ileride kanıta dayalı
sağlık politikalarının düzenlenmesi ve kaynakların akılcı olarak dağıtılmasında önemli bir veri niteliği taşımaktadır.
Sağlık değerlendirme ölçümlerinden bir diğeri de QALYler (Qualty Adjusted
Life Years = Kaliteye Ayarlanmış Yaşam Yılları) dir. QALYler sağlık müdahelelerinin etkinliğini ölçmek için kullanılmaktadır. QALYler yaklaşımında sağlık çıktılarını değerlendiriken birim olarak kaliteye ayarlanmış bir yaşam yılı
kullanılır. QALYler; sağlık durumunun süresinin, sağlık durumunun kalitesini yansıtan bir fayda değeri ile çarpılmasına dayanır. Sağlık durumları; belirli
semptomlara veya bireyin fiziksel yetilerinde kronik bozukluklar gibi genel
24
işlevlere dayanır. Puanlamada önemli bir sorun; değerlendirmenin kimin
tarafından yapılacağıdır. Uzmanların, sağlık profesyonellerinin, etkilenen
kişilerin ya da genel nüfusun fikri alınabilmektedir. Bruselloz olgularında
yaşam kalitesinin etkilenebileceğini düşündüğümüzde QALYler ölçütünün
de DALY ölçütü kadar önemli bir değerlendirme olduğunu söyleyebiliriz.
Birbirleri ile yarışan sağlık müdahalelerini değerlendirebilmek için kullanılan bir diğer yaklaşım ise QALY başı para birimi değerlendirmesidir. QALY
başı para birimi ; QALYler etkinlik tahminini parasal değere dönüştürerek
müdahaleleri maliyet ve QALY cinsinden değerlendirerek QALY başına TL
olarak değerlendirme şansına sahiptir.
Dolayısıyla sağlık müdahaleleri değerlendirebilmek için ilk adım maliyet
verisine ulaşmak yani “Hastalık Maliyeti” ni hesaplamak olmaktır. Hastalık
maliyeti (Cost of illness-COI), karşılaşılan bir sağlık problemiyle ilgili olarak
kullanılacak olan kaynaklar için harcanan veya kaçınılmaz olarak katlanılan
değerler olarak tanımlanabilir. Oluşacak hastalık durumu ile ilgili yapılması
kaçınılmaz olan tüm masraflar, maddi veya manevi harcamalar olmasına
bakılmaksızın hastalık maliyeti kavramını oluştururlar. Maliyetler doğrudan
veya dolaylı maliyetler şeklinde olabilmektedir. Doğrudan maliyetler tıbbi
olabileceği gibi, tıbbi olmayan doğrudan maliyetler de vardır. Bunlara örnek
olarak evde tıbbi bakım hizmetini verebiliriz. Dolaylı maliyetler ise hastalıktan ötürü gerçekleşen işgünü kayıpları, erken emeklilik, erken ölümden
dolayı hastanın ve çevresinin katlanmak zorunda olduğu maliyetleri temsil
etmektedir. Bir hastalık için tıbbi giderler hastalığın tanısından başlar ve
hastanın iyileşmesine veya ölümüne kadar devam eder. Bir hastalığın tanısı, tedavisi ve izlenmesinde ortalama bir hasta için getirilen yaklaşım ve
hesaplamalar genellenebilen sonuçlar verebilir.
Sağlık sorunlarının çözümü, herhangi bir hastalıkla ilgili olarak uygulanacak yöntemlerin belirlenmesi ve yapılacak seçimlerin hangi yöntemle ilgili
olması gerektiği gibi pek çok konuda karar verebilmek için, çeşitli hastalıklar karşısında katlanılmak zorunda olunan ekonomik yükü bilmek gerekir.
Hastalık maliyetinin belirlenmesinde, müdahale maliyetlerini hesaplanmasında izlenilen metodolojiye benzer sistematik adımlar kullanılır. Bunlar;
maliyet analizini tasarlamak, maliyet envanteri oluşturmak ve maliyet analizi sonuçlarını hesaplamak şeklindedir. Ülkemizde bruselloz için yapılmış
herhangi bir hastalık maliyeti çalışması yoktur. Bu konuda sağlıklı bir çalış25
manın yapılabilmesi, ulusal düzeyde bruselloz olguları için yapılan sağlık
uygulamalarının doğru yansıtılması ile mümkündür.
Hastalık maliyeti çalışmalarında kullanılan maliyet envanterini direk, dolaylı
ve ölçülemeyen-manevi maliyetler oluşturur. Direk maliyetler; bir hastalığın
bakımı, iyileştirilmesi ve o hastalıktan korunmak için bireyler, sigorta kurumları veya devlet tarafından harcanan paradır. Direk hastalık maliyetleri,
medikal malzemelere ve servislere (ilaç, doktor vizitleri ve hastane masrafları) harcanan parayı oluşturur. Genellikle direk maliyetler, direk tıbbi ve direk tıbbi olmayan maliyetler olarak sınıflandırılır. Bu sınıflandırma kaynağın
direk olarak tedavide kullanılıp kullanılmadığına bağlıdır. Maliyetlerin karşılanmasında sağlık sektörü ve hane halkının yükleri söz konusudur. Sağlık
Sektörü maliyetleri; hastane yatış masrafları, ilaç masrafları, ambulans ile
taşıma ve bakım masrafları, ayaktan tedavi ve poliklinik masraflarıdır. Hane
Halkı Maliyetleri ise; hastane ve medikal malzeme için cepten yapılan harcamalar (sigorta var ise katkı payları), hastane ve medikal malzeme için
cepten yapılan harcamalar (sigorta var ise katkı payları), ilaç masrafları (sigorta var ise katkı payları), hasta ve ailesinin hastaneye ulaşım masrafları,
bakıma muhtaçlar için bakım masrafları ve hastalığa bağlı olarak evde yapılabilecek değişiklikler şeklinde özetlenebilir.
Dolaylı maliyetler; hastalık, sakatlık veya erken ölümlerin yol açtığı toplumsal maliyetlerdir. Dolaylı maliyetlerin hesaplanmasında kullanılan yaklaşım
“İnsan-sermaye yaklaşımı – human-capital approach”, kişinin hastalığı dolayısıyla erken ölmesi sonucunda veya sakatlığı veya hastalığından ötürü
kaybolan üretim bedelidir. Bu yaklaşımın en çok tartışılan noktası, insan
sermayesi yaklaşımını, o bireyin kazancıyla ölçmesidir. Bunun için gereken
veri ise her zaman her toplumda bulunamayabilir.
Bir başka yaklaşım “ödemeye istekli olma - Willingness to pay” yaklaşımıdır. Bu yaklaşımda iki farklı yöntem vardır. İlkinde bir senaryo oluşturularak
bireyden (hastalanmadan veya sakatlanmadan, bunların olduğu varsayması istenerek) belirli bir sağlık/hastalık konumuna ilişkin tercihini belirtmesi istenir. İkincisinde ise birey yaşam içinde izlenerek tercihleri gözlenir.
Ancak bunun uygulanması zor ve pahalıdır. Riski etkileyebilecek küçük
değişikliklerin değerini hesaplayamamak, toplumdaki tüm bireylerin refah
içinde yaşıyor olmalarının varsayılması yöntemin olumsuz yönlerini oluşturmaktadır. Dolaylı maliyetler sadece hastanın değil ailelerin ve onlara bakan
26
aile üyelerinin kaybedilmiş üretim ve kazançlarını içermektedir.
Manevi Maliyetler; Hastalığın neden olduğu ağrı, mutsuzluk, sıkıntı, ızdırap,
stres gibi faktörlerin maliyetidir. Hesaplanmalarının olanaksızlığı nedeniyle
çalışmalarda dikkate alınmazlar.
Maliyet analizi hesapları; veri ve metodolojik kısıtlamalar nedeniyle, literatürdeki Hastalık Maliyeti-COI çalışmalarının çoğu, direk, indirek veya görünmeyen maliyetlerin temsil ettiği tam ekonomik hastalık maliyetlerinin sadece bir kısmını tahmin etmektedir. Bu bağlamda maliyet analizlerinde bir
hastalığın tedavisi için yapılan tüm müdahalelerin maliyetleri ilk temel verilerdir. Her müdahalede, müdahalenin sunulması için gerekli olacak hizmet
birimlerine ihtiyaç olacaktır. Bu nedenle, bir müdahalenin maliyeti aşağıda
belirtilen parametreler konusunda bilgi elde edilerek hesaplanabilir:
a. Müdahaleyi sunabilmek için gerekli olan sağlık hizmetlerinin birim
maliyeti (C)
b. Müdahale için gerekli her bir hizmet türünün miktarı (V)
c. O hizmet için sağlık kurumuna başvuran kişi sayısı (n)
Notasyonları kullanarak ülkedeki j (Mj) müdahalesinin toplam üretim maliyeti şu şekilde gösterilebilir:
M
j
=
s
∑C
i =1
ij
Vij nij
Yukarıdaki eşitlikte “i” hizmet düzeyleri ile (birinci basamak sağlık ocağı,
hastane, vb.) “j” müdahalesi için ihtiyaç duyulan gerekli hizmetler gösterilmektedir. Denklemde s-türde uygun hizmetin bulunduğu varsayılmaktadır.
J müdahalesinin üretiminde hizmetlerden bazılarına ihtiyaç duyulmuyorsa,
V’nin değerleri sıfır olacaktır.
Cowley ve arkadaşları, müdahale maliyeti hesaplamalarının klinik rehberlere dayandırılması gerektiğini belirtmektedirler. Klinik rehberler bir ülkede
mevcutsa bu rehberler hesaplamalarda doğrudan kullanılabilir. Aksi halde,
27
bu rehberlerin elde edilmesine yönelik girişim diğer bir alternatif yaklaşım
olarak karşımıza çıkmaktadır. Cowley ve diğerleri müdahale maliyetleri
hesaplamalarının klinik kılavuzlara dayandırılması gerekliliğinin üzerinde
durmaktadırlar. Klinik k����������������������������������������������������
ı���������������������������������������������������
lavuzlar eğer ülkede klinisyenler tarafından yayınlanmış ise direk kullanılabilirler aksi taktirde alternatif yaklaşım kılavuzların
oluşturulması yönündedir.
Bruselloz akut, subakut ve kronik bruseloz olmak üzere farklı klinik tablolara neden olabilmektedir. Komplikasyonsuz akut bruselloz olgularından meningoensefalit, endokardit gibi ağır seyirli olgulara kadar değişen çok farklı
klinik tablolar nedeniyle farklı klinik ve polikliniklere başvurular söz konusu
olabilmektedir. Ülkemiz için brusellozun müdahele maliyeti;
- Her bir klinik veya polikliniğin kullanılış yüzdeleri uzman görüşlerinden
- Klinikleri ve poliklinikleri kullanan hasta oranı uzman görüşlerinden
- İlaç günlük kullanım dozları uluslararası kılavuzlardan ve literatürden
- Kullanılan tıbbi malzemeler hastane faturalarından
- Klinik ve poliklinik fiyatları - SUT
- Laboratuvar ve görüntüleme testleri fiyatları - SUT
- Tıbbi malzeme fiyatları - SUT
- İlaç fiyatları - İlaç Eczacılık Genel Müdürlüğü’nden
alınarak hesaplanabilir. Bruselloz kendini sınırlayan bir enfeksiyon değildir.
Tıbbı, nadiren de cerrahi müdahele gerektirir. Müdahele maliyetlerinin standart ölçütlerle yapılması konunun mali boyutunun doğru tanımlanması için
kaçınılmazdır.
Yakın gelecekte ülkemizde brusellozun hastalık yükü çalışmalarının tamamlanacağını beklemekteyiz. İlgili ölçütlerin hesaplanması ile brusellozun
eradikasyonu çalışmalarının, bruselloz olgularına uygulanacak müdahele
planlamalarının ve sorunun büyüklüğünün tartışıldığı bilimsel platformlardaki terminolojinin önemli ölçüde güncelleneceğini düşünmekteyiz.
28
KAYNAKLAR:
1-Cowley P, Bodabilla L, Musgrove P, Saxenian H. “Content and Financing of an Essential National Package of Health Services, Global
Assessments in the Health Sector”, World Health Organization, 1994,
171-181
2- Lopez A, Mathers D, Ezzati M, Jamison D, Murray C. “Measuring
the Global Burden of Disease and Risk Factors 1990–2001, NCBI,
2006
3- Mikolich DJ, BOyce JM. Brucella species. In: Mandell GL, Douglas
RG, Bennett JE (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases.
Thrid edition. New York: Willey Medical Publications, 1990: 1735-42.
4- Öksüz E., Malhan S. “Sağlığa Bağlı yaşam Kalitesi: Kalitemetri” ,
Başkent Üniversitesi Yayınları, 2005
5-Rice D. “Cost of illness studies: what is good about them?” Inj Prev
2000;6:177-179 doi:10.1136/ip.6.3.177
6- Sağlık Bakanlığı Refik Saydam Hıfzıssıhıa Merkezi Başkanlığı Hıfzıssıhha Mektebi Müdürlüğü “ Ulusal Hastalık Yükü ve Maliyet Etkililik
Projesi”, 2004
7- Segel J. “Cost of Illness” RTI international, 2006
29
Dünya’da Brusellosis Eradikasyon Programları ve
Ülke Modelleri
Prof Dr Osman ERGANİŞ
Selçuk Üniversitesi Veteriner Fakültesi
Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Kampus 42075, Selçuklu/Konya
Özet
Dünya’da, Avrupa’da ve komşu ülkelerde brusellosis kontrol ve eradikasyonuna yönelik faaliyetlerin temel uygulama ve stratejileri değerlendirilmeye çalışılmıştır. Hayvanlarda brusellosis vakalarının artmasını müteakiben
insanlarda da brusellosis artmaktadır. Ülkelerin sosyoekonomik, kültürel
ve coğrafik durumları, kontrol ve eradikasyon çalışmalarını etkilemektedir.
Değişik ülkelerde uygulanan eradikasyon programlarının dizayınında, en
önemli kriter; epidemiyolojik veriler olmakla birlikte, “aşılamaksızın test ve
kesim” “aşılamaksızın test ve imha” “genç hayvanlarda aşılama ile birlikte
test ve kesim”, “sadece genç hayvanları aşılama”, “yaygın aşılama / mass
vaccination” ile enfeksiyonu kontrol altına aldıktan ve makul seviyelere indirdikten sonra, “test ve kesim” gibi farklı uygulamalar yapılmaktadır. Tüm
bu işlemlerde erken uyarı sistemi kurulması, sıkı laboratuar tanı desteği,
vektör ve hayvan hareketlerinin kontrolünün yeni bulaşma ve yayılmaların
önlenmesinde önemli olduğu anlaşılmaktadır. Ülkeler, kendi (ekonomik,
coğrafik, veteriner servisin yeterliliği, epidemiyoloji verilerin durumuna, vs)
durumlarına göre ulusal brusellosis kontrol ve eradikasyon planı hazırlamaktadır. Plan uygulamaya konduktan sonra, başarı için merkezi otorite
tüm paydaşlarla birlikte sürekli değerlendirmeler yaparak çalışmalıdır.
Giriş
Brusellosis dünyada oldukça yaygın olan zoonoz hastalıkların başında
gelmektedir(Erganiş ve Uçan 2010, OIE 2008). Akdeniz ülkelerinde insan
ve hayvanlarda endemik olan brusellosis, Asya, Afrika ve Latin Amerika’da
yaygın bir zoonozdur (OIE 2008). Brucella cinsindeki bakteriler genetik birbirlerine oldukça benzer olmakla birlikte Yersinia enterocolitica O9,
bazı Salmonella ssp ve E.coli’ler ve Ochrobactrum anthropi ile genetik ve
antijenik benzerlikler bilinmektedir (Erganiş ve İstanbulluoğlu 2002, LealKlevezas ve ark 2005). Hayvancılığın ilkel şartlarda yapıldığı, etkin koruma
30
tedbirlerinin uygulanmadığı ülkelerde, yeterli ısıl işlem görmemiş et ve süt
ürünleri ile, atık fetuslar ve genital akıntılarla insanlara ve hayvanlara bulaşmaktadır (WHO 1999). Hayvanlardan insanlara bulaşmadaki önem sırasında göre Brucella melitensis (koyun-keçiden), B. abortus (sığırdan), B.
suis (domuzdan) ve B. canis (kedi-köpekten) olarak sıralanabilir (Lee ve ark
2009, Pappas ve ark 2006, Roth ve ark 2003). Bu türlerin dışında, koçlardan izole edilen B. ovis, kemirgenlerden –rat vb- izole edilen B. neotomae
ile deniz memelilerinden izole dilen Brucella pinnipediae ve Brucella cetaceae bulunmaktadır. Bunlardan son ikisinin insanlara bulaştığına yönelik
veri ortaya konmamıştır. Avrupa Birliği’nde; Almanya, Belçika, Danimarka,
Finlandiya, Hollanda, İngiltere, İrlanda, İsveç ve Lüksemburg brusellosisten ari ülkelerdir. Fransa’nın 7 bölgesi ile İspanya’nın 2 bölgesi eradike
durumdadır. Halen Fransa, İspanya, Portekiz, İtalya, Yunanistan ve Kıbrıs
Rum kesiminde AB destekli koyun-keçi brusellosis eradikasyon programları yürütülmektedir. Ermenistan, Azerbaycan, Irak, Suriye, Arnavutluk, Makedonya, Bosna-Hersek ve Sırbistan’da brusellosis yaygındır (Benkirane
2006, Taleski ve ark 2002).
Brusellosis ile mücadelede, hayvan hareketlerinin kontrolü, erken uyarı sistemi ile brusellosis vakalarının bildirimi, aşılama, bağışıklığın izlenmesi, ari
sürülere sertifika verilmesi ve ariliğin sürdürülebilmesi için sürüye yeni hayvan girişlerinin kontrollü ari sürülerden olması, tüm bu işlemler sırasında
sanitasyon kurallarına uyulması gerekir (2008/341/EC). En önemlisi, akut
brusellosis vakalarının % 100 tazminat ile imha edilerek, bakteri saçımının
durdurulmasıdır (Ireland 2010).
Amerika Birleşik Devletleri (ABD) brusellosis eradikasyonu çalışmalarına
seroprevalans %11.5 iken 1934 yılında mevzuat düzenlemeleri başlamış,
1954 yılında sığır brusellosisi için kongreden ödenek alınarak başlanılmış
sve hastalık epidemiyolojik olarak 1957 yıllından itibaren belirgin olarak
azaltılmış ve 2000 yılında (Ragan 2002, Olsen 2010) 50 eyaletin tümü brusellosisten ari hale getirilmiştir (Şekil-1). Ancak yaban hayatındaki bizonlar, elkler ve domuzlar, insan ve hayvan sağlığını tehdit etmektedir (Olsen
2010). Kore’de, son yıllarda sığır (özellikle besi danaları) ve insan brusellosisinde hızlı artışlar gözlenmektedir (Lee ve ark 2009).
31
İnsan ve Hayvan Brusellosisi Arasındaki İlişki
Bu konuda birçok araştırma olmakla birlikte 2 ülke -İtalya ve Yunanistanörnekleri üzerinde durulacaktır.
Şekil-1. ABD’de sığır brusellosisi eradikasyonunun1955-1998 yıllarındaki
seyri (Ragan 2002)
İtalya’da 1997-2002 yılları arasındaki koyun-keçi brusellosisi üzerinde retrospektif yapılan çalışma sonuçlarına göre (Şekil-2), kuzulama sezonu ve
süt kuzusu (mart-nisan) kesimleri dikkate alınarak değerlendirildiğinde, insan brusellosis vakalarının mayıs-ağustosta arttığı, tespit edilmiştir. İkinci
dönem yetişkin kuzu kesimlerinin yaygın olduğu kasım-ocak aylarında ise
insan vakalarının artmadığı rapor edilmiştir (De Massis ve ark 2005).
Şekil-3 İtalya’da 1997-2002 yıllarında kuzu kesimleri ile insan brusellosisi
insidensi arasındaki ilişki. A. İkinci dönem kuzu kesimi ve insidens artışı,
B. Erken kuzu kesimleri, C. İnsan brusellosisinde beklenen artışlar (De
Massis ve ark 2005).
32
Şekil-3. İtalya’da 2002 yılında insan brusellosisi insidensi ile koyun-keçi
brusellosisi prevalansı arasındaki ilişki (De Massis ve ark 2005).
Yunanistan’da, 1975 yılında başlayan koyun-keçi brusellosisi eradikasyon
programının etkisi ile hayvanlardaki azalışa paralel olarak insanlarda da
azalış gözlenmiştir. Bu başarıdan sonra 1994 yılında aşılamadan vazgeçilmiş, eradikasyon “test ve kesim” ile sürdürülmeye başlanmıştır. Eradikasyon planının uygulamasındaki bazı esneklikler birkaç yıl içerisinde hayvan
brusellosisinde artışa yol açmıştır (Şekil-4). Hayvanlardaki artış insan brusellosisinin artmasına sebep olmuştur (Minas ve ark 2004).
33
Şekil-4. Yunanistan’da 1975 ten 2002 yılına kadar insan brusellosisin insidensi ile hayvanlarda aşılama arasındaki korelasyon (Minas ve ark 2004)
Brusellosisin Akdeniz Ülkelerindeki Durumu ve Eradikasyon
Programları
Sığır brusellosisi birçok ülkede vardır. İnsidensi, ülkeler arasında ve kendi
içinde değişik oranlarda değişmektedir. Bazı ülkelerde tam olarak eradike
edilmiştir. Hastalık Afrika, Orta Doğu, Orta ve Güney Amerika’da ve gelişmekte olan ülkelerde önemli tehlike oluşturmaktadır. ABD’de yaklaşık 50
yıllık bir eradikasyon çalışmasından sonra, bir eyalet dışında tüm bölgelerden eradike edilmiştir. AB ülkelerinden, Kuzey İrlanda, Yunanistan, İspanya,
İtalya ve Portekiz’de ulusal brusellosis eradikasyon projeleri yürütülmektedir. Sığırlarla birlikte koyun-keçi yetiştiriciliği yapılan ülkelerde sığırlarda B.
melitensis’e bağlı brusellosis görülebilmektedir (Alverez ve ark 2010).
İspanya: Sığır brusellosisi kontrol ve eradikasyon programı 1978 yılında
başlamış olmasına rağmen gerçek anlamda etkin mücadele çalışmaları 1990’ların ortalarından (süt ineklerinde ve besi hayvanlarında) itibaren
başlamıştır. 1986 da ülkesel prevalans % 6.59 iken 1997 de %2,58 e düşürülmüştür. Bunun üzerine planda bazı -ek epidemiyolojik çalışmalar
yapılmadan aşılamanın yasaklanması gibi- değişikliklere gidilmiş, ancak
2001 yılından itibaren özellikle ekstensif yetiştirilen besi hayvanlarının sürü
prevalansı (SP) nda önemli artışlar görülmüştür. İspanya’nın kuzeyinde ve
batısındaki işletmelerde salgınların merkezi durumundaki bölgelere RB51
aşısı ile yaygın aşılama, çevre bölgelere ise ring aşılma uygulama yaparak
34
2003-2004 te SP %30-47 iken 2009 yılında % 0’a, BP % 0.05 ‘e indirilmiştir
(Şekil-5). Başarıda hayvan hareketlerindeki sıkı kontroller ve biyogüvenlik
tedbirleri ile etkin ve hızlı tanı sistemlerini kullanılmasının ve yaygın aşılama
uygulamaları ile en önemlisi bunları sağlamadaki paydaşlar arası işbirliği
ile sürekli durum analizlerinin yönetimi etkili olmuştur (Sanz ve ark 2010).
İspanya AB destekli, koyun keçi brusellosisi eradikasyon planı da uygulamaktadır (Spain 2007).
Şekil-5. İspanya’da sığır brusellosisi salgınında aşılama ve başarı verileri
(Sanz ve ark 2010).
İsrail: İsrail’de B. abortus 1985’te resmi olarak eradike edilmiştir. Veteriner
servis, 2-6 aylık dişi buzağıların SC yolla S19 aşılanmasını ve aynı zamanda sörvelansı sürdürmüşlerdir. 1988’de sporadik olarak sütçü işletmelerde
B.melitensis biyotip 3 tespit edilmiş, diğer işletmelere yayılmaya başlamış
ve 1988-1993 yıllarında B.melitensis biyotip 1 daha baskın olmaya başlamıştır. Sığırlarda eradikasyon faaliyetleri test ve kesim ile sürdürülürken,
çevredeki kuzu ve oğlaklara Rev-1 aşılaması yapılarak sürdürülmüştür (Refai ve ark 2002, WHO 1998).
35
İtalya: 1992 yılından beri brusellosis eradikasyon çalışmalarını sürdüren
İtalya’da, OBF (resmi olarak brusellosisten ari) sürülerde senede bir kere,
diğer sürüler ise senede 2 kere serolojik testlerle brusellosis yönünden taranmaktadır. 2005-2007 yıllarındaki koyun keçi verilerine göre 20 bölgede
sürülerin % 90-94 taranmıştır. Pozitif bulunan hayvan oranları, 2005 yılında
% 2.99, 2006 yılında % 2.16 ve 2007 yılında % 2.06’dır. Sicilya adasında
ise 2003 yılında hayvanların % 9 u pozitif iken 2007 yılında % 6 sı pozitiftir
(Italy, 2007). Klinik olarak brusellosis görülmemekle birlikte serolojik olarak
brusellosis pozitiftir (OIE WAHID 2009).
Kıbrıs: Kıbrıs Rum Kesimi (KRK) nde, 1973- 1985 yıllarında, aşı kullanmadan 13 yıl süreyle test ve kesim yapılarak uygulanan başarılı bir eradikasyon programı (WHO 1998) sonunda sığır brusellosisinin eradike edildiği,
1998 yılına kadar hastalığın görülmediği, 1998-2000’li yıllarda hastalığın
tekrar görülmeye başladığı, 2001’de tekrar eradikasyon projesi başlatıldığı
ve 2007 yılı sonu itibarı ile toplam 330 sürüde 38950 sığır bulunan KRK’de
sığır brusellosisin eradike edildiği, toplam 3439 sürü ve 570829 koyun-keçiden oluşan küçük baş brusellozunun ise 2000 yılından itibaren arttığı,
2004’te prevalansın % 7 ‘ye kadar çıktığı ve nihayet 2007 yılı sonu itibarı ile
% 0.1 olduğu rapor edilmiştir (Cyprus Report, 2009). Kıbrıs Türk Kesiminde
(KKTC), OIE’ye resmi brusellosis bildirimi olmamakla beraber, Tarım ve Doğal Kaynaklar Bakanlığı için, AB kaynaklı “Hayvancılık Projesi” kapsamında
hem sığırlar hem de koyun-keçiler için brusellosis kontrol ve eradikasyon
planları hazırlanmıştır (Erganiş ve ark 2009a, Erganiş ve ark 2009b).
Mısır: Mısır’da sığır, buffalo, koyun, keçi, deve, domuz, at, eşek ve katırlarda brusellosis endemik olup, enfeksiyondan sorumlu en yaygın brucella
etkenleri; B. melitensis, B. suis ve B. abortus’tur. At-merkep-katır brusellosisinin, insan ve diğer hayvanlara brusellaların bulaşmasında potansiyel
kaynak olabileceği ileri sürülmektedir. Tesadüfi örnekleme yöntemi ile yapılan bir serosörvey çalışmasında, atların % 5.88’i, eşeklerin % 20.61 ve katırların %71.42’si pozitif bulunmuştur. Kontrol programı stratejisi, genç hayvanların (koyun keçi, buzağı, manda) aşılanması ile test ve kesim temeline
dayanmaktadır. 6 ayın üzerindeki tüm hayvanlar, her 6 ayda bir serolojik
olarak test edilmektedir. Pozitif veya şüpheli hayvanlar kesilmektedir. Lokal
veteriner servis hayvan sahiplerine tazminat ödemektedir. Enfekte çiftlikler
veya sürüler karantinaya alınmakta, periyodik olarak dezenfekte edilmektedir. Her 3 haftada bir serolojik olarak test uygulanmakta, üst üste 3 kere
36
negatif bulunan sürüler, hastalıktan ari olarak deklare edilmektedir. Genç
hayvanlar, aşılama öncesinde serolojik olarak test edilmektedir. Bu kontrolle sırasında enfekte/reaktör olarak tespit edilenler de mevcut yasalara göre
tazminatlı olarak kesilmektedir. Sağlıklı buzağı ve manda yavruları 3-7 aylık
yaşta S-19 aşısıyla, sağlıklı kuzu ve oğlaklar ise 3-6 aylık iken Rev.1 aşısı ile
aşılanmaktadır. (Banai 2002, WHO 1999).
Şekil-6. Akdeniz ve Ortadoğu Bölgesi ülkelerinde insan brusellozisi (enfekte insan/100.000 insan).
Portekiz: Koyun-keçi brusellosisi eradikasyonuna 1998 yılında başlanmıştır. 1998 yılında 3.166.508 hayvanın 3.152.983 ünü serolojik kontrolden geçirilmiş ve 85.920 hayvan seropozitif (BP %2.73) bulunmuştur. Aynı yıl 79.285
sürüden 7.831’i (SP % 8.76) brusella pozitif olarak rapor edilmiştir. 20012004 yıllarında genç ve ergin hayvanlara konjuktival yolla yaygın Rev-1 aşılaması yapılmış, sonraki yıllarda sadece gençler aşılanmıştır. 2007 yılında
SP % 1.6 ya, BP ise % 0.52 ye düşürülmüştür (Portugal 2007). Portekiz’de,
Azor adalarında 2002-2007 yılları arasında B. abortus RB51 aşılaması ile
birlikte test ve kesim uygulanarak 5 yıllık bir sürede sığır busellosisi eradikasyonu hedeflenmiştir (Martin ve ark 2009).
37
Şekil-7. Portekiz’in koyun-keçi brusellosis eradikasyon programının 19892008 yıllarındaki sürü ve hayvan prevalans verileri (Portugal 2009)
Suriye: Ülkede bruselosis endemik olup, hayvanlarda yaygın olduğundan
insan vakaları da artmaktadır (1993 te 1391, 1997 de 6991). 1989 da RBP ve
CF testleri kullanılarak random sample yöntemle toplanan hayvan örnekleri
ile yapılan bir sörvey çalışmasında, sığırlarda % 2,86 (12554 hayvan), köy
sığırlarında % 7,83 (1827), koyun ve keçilerde %1,81 (26755 hayvan) bulunmuştur.1995 yılında, Rev 1 ve S19 aşılama temelli, 15-20 yılda tamamlanması beklenen bir “ulusal brusellosis eradikasyon planı” hazırlanmış, kaynak
bulunamadığından başlatılamamıştır. Bu sebeple, brusellosis kontrol çalışmaları, standart koruyucu tedbirlerle (karantina, sütlere ısıl işlem, abortlarda
fetus ve plasenta vs imhası gibi) sürdürüldüğü rapor edilmiştir(WHO 1999).
38
Şekil-8. Bölgede sığır brusellosisinin durumu
(Kırmızı: Brusellosis olan ülkeler, yeşil: Ari ülkeler, beyaz: Veri olmayan ülkeler)
(OIE, 2007)
Türkiye: Türkiye’de, ulusal bruselosis kontrol ve eradikasyon programını
1984 yılında başlatmıştır. Program uygulama ve başarı 26 yıl üzerinden
planlanmıştır. Gerçekleştirilecek planın stratejisi, 4-8 aylık yaştaki tüm
dişi buzağıların S-19, kuzu ve oğlakların Rev-1 ile aşılanması üzerine kurulmuştur. Tazminatlı test ve kesim planlanmamıştır. 1989 yılında brusellosisi prevalansı sığırlarda ve koyun-keçilerde sırası ile %3,56 ve %1,26 iken,
1990’da, %1,2 ve %2.02, 1991 de %1.01, %1,83 bulunmuştur. 1998’de sığırlar için %1.43, koyunlar için % 1.97 dir. Brusellosis’in sürü prevalansı
sığırlarda % 11.4, koyun-keçilerde ise % 15‘tir (İyisan 2006, WHO 1999).
Türkiye’nin 6.3.2009 tarihinde, OIE’ye gönderdiği verilere göre, 675 odakta
1854 vakada, sığır brusellosisi çıkmış, 1827 kesim, 21 ölüm ve 6 imha yapılmış; 2866 ring aşılama uygulanmış ve toplam 297044 hayvan aşılanmıştır.
39
Türkiye, nisan 2009 tarihinde yayımladığı sığır brusellosisi yönetmeliğine
göre; isteğe bağlı arilik çalışmalarını yürütmekte, hastalık çıkışlarında tazminatlı kesim uygulamaktadır. Sağlık Bakanlığının verilerine göre 2002 yılında 17.553, 2003 yılında 14.572 ve 2004 yılında 18.264 kişide brusellosis
bildirilmiştir. İnsanlarda brusellosis insidensi 1998 de 100.000’de 11.2 iken,
2004 yılında 100.000’de 26.1’dır.
Yunanistan: Aşı kullanmaksızın, test ve kesim uygulaması ile 1975-1992
yıllarındaki çalışmalarla adalardan hastalığı eradike etmiştir. Yarımadadan
adalara hayvan girişini yasaklamıştır. Sadece aşılama uyguladığı yarımadada, test ve kesim uygulamadan enfeksiyonu oldukça azaltmasına rağmen tümden eradike edememiştir. 1995’te insan brusellosis (B.melitensis)
vakalarındaki artışlardan sonra yaygın aşılama uygulamaya başlamış, %
30’luk aşılama oranlarına ulaştıktan sonra insan vakalarında belirgin azalma gözlenmeye başlamıştır (Jelastopulu ve ark 200, Minas ve ark 2004,
Taleski ve ark 2002). 2004’te % 5 olan sürü prevalansı, 2007 de % 3.04’e gerilemiştir. Yunanistan’da, B. melitensis ’in baskın olduğu alanlarda, sığırlara
Rev-1 aşısı kullanılmıştır (EU 2003).
Makedonya: İnsanlarda, 1945-1979 yılları arasında 45 vaka bildirimi olurken, son yıllarda artış göstermiş ve 1992 yılı brusellosis 44.2/100.000 (907
vaka) ile en yüksek yıl olmuştur.Bu durum koyun-keçi brusellosisinin artışı
ile oldukça ilişkili bulunmuştur. Makedonya’da insan brusellosis vakalarının
mevsimsel (kasım ayında % 1.7 iken mayıs ayında %17.9 haziran ayında
%16.5) olduğu rapor edilmiştir. Hayvanlarda, 2001 yılında 914 köyden toplam 663350 koyun test edilmiş, 134 köyde (sürü prevalansı-SP % 14.66)
ve toplam 3938 koyunda (bireysel prevalans-BP %0.56) brusellosis tespit
edilmiştir. Keçilerde ise, 2001 yılında SP % 9.01, BP %1.22, sığırlarda ise SP
% 5.6, BP %0.3, bildirilmiştir (Taleski ve ark 2002). İzole edilenler genellikle
B. melitensis biyotip 2 ve biyotip 3 olarak tanımlanmıştır. 1998 yılına kadar
Sağlık Kurumlarındaki uygulamalardan dolayı bildirim yapılmamış ve eradikasyon çalışmalarında başarı elde edilememiştir. Makedonya, aşılama
yapmadan, test ve kesim stratejisi uygulamaktadır. Tüm hayvanların sağlık
kontrolleri yapılarak eradikasyon çalışmalarını sürdürmektedir(Taleski ve
ark 2002).
Bulgaristan: 1941 yılından beri brusellosisis ten ari olarak bilinmektedir
(OIE WAHID 2010). 1996-2001 yıllarında sadece 2 insanda brusellosis ra40
por edilmiştir. Yoğun olarak yaban domuzu ve sokak köpekleri bulunan
bazı bölgelerde B. suis biyotip 2 ve B. canis izole edilmiştir (Taleski ve ark
2002). 2006 yılında Türkiye sınırındaki 3 köyde toplam 5 keçi 3 sığır ve 1
eşekte brusellosis tespit edilmiş ve itlaf edilerek kontrol ve eradikasyona
çalışılmıştır. Bulaşma kaynağı olarak komşu ilkelerden yapılan kaçak hayvan ticareti olabileceği ileri sürülmüştür (Bulgaria 2007).
Hırvatistan: Hırvatistan 1961 den 1990 a kadar brusellosisten ari idi. 1990
yılından itibaren ilk olarak koyunlarda B. melitensis salgını görülmüş, sonra
keçilerde (B. melitensis ve B.suis) ve domuzlarda (B.suis) görülmüş ve insan
vakalarında da önemli artışlar gözlenmiştir. Keçiler ile domuzlardaki brusellosis artışının yaban domuzlarından kaynaklandığı ileri sürülmüştür(Taleski
ve ark 2002).
Sırbistan: 1996-1999 yıllarında 578 koyun ve keçide, 5 sığırda, 111 domuzda, 5 köpekte ve 5 eşekte brusellosis tespit edilmiştir. 1996 yılında, veteriner ve medikal kontroller, finans, mevzuat, gibi tüm katılımcıların etkili katılımı ile -aşılamaksızın- 10 yıllık bir kontrol ve eradikasyon planı başlatılmıştır
(Taleski ve ark 2002).
Diğer Bazı Ülkelerdeki Koyun-Keçi Brusellosisi Kontrol ve Eradikasyon
Çalışmaları
Cezayir, 1995 yılında keçilerde test ve kesim ve hayvan hareketlerini kısıtlama yaklaşımı ile bir program başlatmış, 3 yıl sonra başarılı bulunmamıştır.
Yaygın aşılama temelli yeni bir program başlatmışlardır. Tunus, 1991 de
epizootik brusellosisin yayılmasını durdurmak için konjuktival yolla Rev-1
aşısı ile yaygın aşılama kullanılmıştır. Fas, 1996 da epizootik durumdan çıkmak için ülkenin batısında aşılama yapmıştır. Bu sebeple, ülkenin geri kalan
kısmında epidemiyolojik bir sörvey gerçekleştirmiş küçük ruminantlarda
brusellosis bulunmadığı tespit edilmiştir. İran, intensif yetiştirme uygulanan
sürülere 1983 yılında RBPT ve SAT ile serolojik kontrol ve kulak numara sistemi başlatmış, pozitif hayvanlara kesim uygulanmış ve hayvan sahiplerine
tazminat ödenmiştir. Ayrıca genç hayvanlara Rev-1 aşılaması yapılmış, bu
uygulamalar, 1983 te %3.2 iken 1996 da % 0.5‘e düşürülmüştür. İran’da,
ekstensif yetiştirilen sürülerde genç hayvanlara Rev-1 aşılaması yapılmıştır.
Seropozitif hayvanlar sürüden alınmamıştır. Seropozitiflik 1994 te %3 iken
1998 de % 2.2 ye düşmüştür. Kuveyt 1993’te normal Rev-1 aşısının 1/50 si
kadar düşük doz aşı ile SC yolla yaygın aşılama kampanyası başlatılmış ve
41
1993-1997 yılına kadar risk altındaki populasyonun % 75’ine kadar aşılanarak yürütülmüştür (Benkirane 2006).
Aşılama ve Duyarlılık
Brusellosise karşı duyarlılık erişkin hayvanlarda daha yüksektir. Genç hayvanlar genellikle Brucellosise dirençlidir. Brusellalara karşı direnç gelişimi
üzerinde kazanılmış bağışıklığın önemli bir etkisi vardır. Bu sebeple, prevalansın yüksek olduğu ülkelerde, sığırların B.abortus S19 ve/veya RB 51
aşıları, koyun-keçilerin ise B. melitensis Rev.1 ile aşılanarak enfeksiyonun
insidensi ve prevalansı azaltılır (Benkirane 2006, Yingst and Hoover 2003).
B. abortus S19 ve RB51 aşıları, sığırları B. melitensis’e karşı korumamaktadır. Bu sebeple B. melitensis ’e bağlı atık tespite edilen sığır sürülerine Rev1 aşısı kullanılır. Brusellosise karşı bağışıklıkta sellüler bağışıklık humoral
bağışıklıktan daha etkindir. Bu sebeple brusellosisten korunmada canlı aşılar kullanılmaktadır(Carvalho Neta ve ark 2010, Yingst and Hoover 2003).
Eradikasyon Planlarının Temel Aşamaları
Enfeksiyonun gerçek durumunun ortaya konması için epidemiyolojik çalışmalarla, sürü insidensi (Sİ), sürü prevalansı (SP) ve hayvan-bireysel prevalans (BP) verileri belirlenir. Durum ortaya konulduktan sonra, zoonotik,
ekonomik, veteriner servis yetkinliği vb durumlar dikkate alınarak hangi
yöntemlerin kullanılacağına karar verilir. Seçilen yöntemlere göre yapılacak
uygulamaların ulusal ekonomiye katkıları dikkate alınarak ekonomik analizi
yapılır. Eradikasyon planının uygulamasında veteriner servis merkez yönetiminde paydaşlarla birlikte izleme ve değerlendirmeler yapılır. Muhtemel
varsayımlar ve bunlar gerçekleştirilmediğinde ne gibi risklerle karşılaşılacağı ortaya konur (Şekil-9).
42
Şekil-9. Kontrol ve Eradikasyonun Planlarının temel Aşamaları
Şekil-10. Brusellosis Kontrol ve Eradikasyonunda Strateji Seçimi (EU 2001)
43
Planların Özü: Strateji Belirlenmesi
Strateji belirlenmesi için öncelikle hastalığın prevalansının tespiti gerekir.
Proğramın başında etiyolojik sörveyans çalışmaları ile aborte fetuslardan
etkenin (B. abortus, B. melitensis, B.suis, B.canis) durumu belirlenir. Serolojik sörvelans çalışmalarla sürü prevalansı (SP) ve bireysel prevalans
(BP) sonuçlarına göre strateji (plan seçimi, aşı tercihi, vs) yapılır. B. melitensis çıkan sığır sürülerine B. melitensis Rev-1 aşısı uygulanmalıdır (Banai
2002, Refai ve ark 2002 ). Rev-1 aşısı pratikte yıllarca SC yolla enjeksiyon
enjeksiyonla uygulanmıştır. İspanya, Macaristan ve Türkiye gibi bazı ülkelerde göze damlatılarak-konjuktival yolla- uygulanan Rev-1 aşısı üretilmiştir
(Erganiş ve ark 2009). Koyun-keçi brusellosisi kontrol ve eradikasyon proğramı uygulayan ve kısa sürede yaygın aşılama yaparak kontrolde başarılı
sonuçlar alan ülkelerde konjuktival Rev-1 aşısı tercih edilmiştir (Benkirane
2006, Blasco, 2006, Neto ve Vaz 2002, Stournara ve ark. 2007). Yeni atık
yapan–akut- brusellosisli hayvanların sürüden uzaklaştırılması ile yeni enfeksiyonların çıkışı arasında önemli korelasyon tespit edilmiştir (Stringer ve
ark 2008). Bu sebeple hayvan hareketlerinin kontrolü eradikasyonun başarısında çok önemli bir uygulamadır.
Eğer, ülkede brusellosis var ve veteriner servis yeterli değilse (Şekil-9, Tablo-1), yaygın aşılama uygulanır (EU, 2001). Yaygın aşılama
ekstensif yetiştiricilik yapılan işletmelerde ara verilmeksizin hastalık
çıkışları minimize edilinceye kadar sürdürülmelidir. İlk yıl tüm hayvanlar sonraki yıllarda sadece genç aşılama olabileceği gibi her yıl tüm
hayvanlar aşılanarak ta sürdürülebilir (Benkirane 2006).
Hastalık prevalansı yüksek ise ekonomik durum ve veteriner servis
yeterli olsa bile hastalığın öncelikle kontrol altına alınması gerekir.
Bunun başarılabilmesi içinde yaygın aşılama ile populasyonda bağışıklık sağlanarak kontrol altına alınır. Hatta bir süre test ve kesim
işleminden bile vazgeçilir. Hayvan hareketleri kontrol edilir. Eğer bu
aşamada depopulasyon ile kontrol altına alınmaya çalışılır ve hayvan
hareketleri de kontrol edilemez durumda ise, programın başarı şansı
oldukça düşüktür. Ülke ekonomisi için makul, bir seviyeye (≤% 1-2)
çekildikten ve populasyondaki sürülerin önemli bir kısmında (> %
75-80) bağışıklık sağlandıktan sonra test ve kesim’e geçilir (Tablo-1)
(Benkirane 2006, EU 2001).
44
Hastalık prevalansı oldukça düşük, veteriner servis ve finans desteği yeterli ise test+kesim ile eradikasyon sürdürülür (EU 2001, EC 2009). Hastalık
prevalansı, test ve imha / kesim (EC 2004) için uygun değerlere düşürülen
ülkelerde, proje sonlarına doğru, proje yönetiminin, saha ekiplerinin, yetiştiricilerin ve bakanlık sorumlularının eradikasyon projesini işini sıkı tutmamaları, hastalığın tekrar artmasına sebep olmaktadır (Sheahan ve ark. 2006).
Tablo-1. Brucella Kontrol Stratejilerinin Avantaj ve Dezavantajları (EU 2001)
Strateji
Avantajlar
-İnsanlara bulaşmayı azaltır
-Sürü bağışıklığı kısa sürede sağlanır
-Hastalığın etkin bir şekilde kontrolü sağlanır ve hastalığa bağlı kayıpları azaltır
-Üreticiler tarafından kolay kabul edilir
-Organize etmesi kolaydır ve ekonomiktir
Yaygın
-Genç hayvanların aşılanması ile sürü ba-
Aşılama
Genç
ğışıklığı sağlanabilir
Dezavantajlar
-Gebe hayvanlarda aşıya bağlı
düşüklere sebep olabilir
-Hasta hayvanlar ile aşılı hayvanların birbirinden ayrılması kısa dönemde mümkün değildir
-Hasta hayvanlar bir süre daha
sürü içinde kalır
-Sürü bağışıklığı yavaş sağlanır
hayvanların
aşılanması ve Ergin
-Aşıya bağlı düşükler en alt seviyededir
-Aşılı-enfekte hayvanların birbirin-
hayvanların
-Hasta olmayan aşılı hayvanlardaki sero-
den ayrımı için kullanılan serolojik
test ve kesimi
lojik yanıt hasta hayvanlarla aşılı hayvan-
testler optimum değildir. Tek bir
ların test ile ayrımına olanak sağlar
hayvanda hastalığın kesin tanısı
için dayanak teşkil etmez
-Salgın ve bunu takiben insan enfeksiyonları riski
-Yüksek maliyet
-Etkili çalışan VS zorunludur (Hayvan tanımlama ve kayıt, Laboratu-
-Başarılı olursa hastalığın bölgede elimine edilmesi ile sonuçlanır.
Aşılama yapılmadan
-Aşısız hayvanlarda tanısal testler daha
Test ve Kesim
etkindir ancak yine de optimal değildir.
var desteği, Hayvan hareketlerinin
kontrolü)
-Sadece hastalık prevalansının
düşük olduğu yerler için uygundur
-Aşılamanın sağladığı koruyuculuğun kaldırılması hastalık prevalansının artmasına neden olabilir
-Etkili olması için tüm sürünün kesimi gerekebilir
45
Avrupa Birliği mevzuatlarına göre kontrol ve eradikasyon planı hazırlanmasının kriterleri aşağıda (90/424/EC ve 2008/341/EC) özetlenmiştir.
Eradikasyon programı aşağıdaki kriterleri karşılamalıdır (90/424/EC):
1- Hastalık hakkındaki epidemiyolojik durumu ortaya koymalıdır /tanımlamalıdır.
2- Programın masraf/ fayda analizi yapılmış olmalıdır.
3- Programın amaçları, süresi ve tamamlandıktan sonraki kazanımları tanımlanmalıdır.
4- Programın tamamlanmasından sorumlu merkezi ve yerel kurumların koordinasyon ve kontrolünden sorumlu merkezi yetkili belirlenmiş olmalıdır.
5- Programın uygulanacağı coğrafik ve idari alan sınırları tanımlanmalıdır.
6- İlgili alandaki şüpheli veya tanısı konmuş hastalık salgınlarının bildirimini
sağlayan bir sistem olmalıdır.
7- Programa ilişkin hastalıktan etkilenen veya bulaşan hayvanların hayvan
hareketleri konusunda kontrol prosedürleri ve özel kurallar tanımlanmalıdır.
8- Program dahilindeki işletmelerin (holdings) kayıt sistemi olmalıdır.
9- Hayvanların orijinlerinin tanımlanmalıdır
10- İşletmeler ve bölgelere uygulanacak değişik durumlar (örneğin; sığır
brusellosisi için B1 B2, B3, B4) ile söz konusu hastalıktan etkilenen veya
kontamine olan işletmelerin statü kaybı/durumlarının bölgeler veya işletmeler arası hayvan hareketlerinde neler uygulanacağı gibi durumların tanımlanmış olması gerekir.
11- Gerekirse, hastalık için kullanılacak örnekleme ve test metodları ile analizlerinin tanımlanmalıdır.
12- Epidemiyolojik verilerin ve hastalığa özgü koruyucu yöntemlerin ışığında; program dahilinde gerçekleştirilen kontrollerde pozitif (testlere göre pozitiflik ölçüleri) bulunanlara neler uygulanacağı, ne gibi tedbirler alınacağı,
gibi ölçüler, hastalığın hızlı ve güvenli bir eradikasyonunu sağlamak için
programda açık bir şekilde ortaya konmalıdır. Örneğin:
A- Hastalıktan süpheli veya bulaşmadan şüpheli durumlarda olan hayvanların kesimleri için; karkasların imhası veya işlemden sonra insan tüketimine yönelik uygulamalar ile bu uygulamaların halk ve/veya hayvan sağlığına
etkileri veya etin tüketilmesi durumunda insan sağlığına herhangi bir zararı
olmayacağına yönelik veriler garantiler belirtilmelidir.
46
B- Hastalığı bulaştıran tüm ürünlerin (karkas süt deri vs) imhası veya ürüne
uygulanacak işlemin her türlü muhtemel bulaşmadan koruyacağını açıklanmalıdır.
C- Enfekte işletmelerin dezenfeksiyon için yapılacak işlemler tanımlanmalıdır.
D- Terapotik veya koruyucu işlemler seçilmelidir (2001/82/EC).
E- Kesimle depopulasyon uygulanmış işletmelere restoking -sağlıklı hayvan temini- yapılacağı belirtilmelidir.
F- Enfekte işletme çevresindeki sörvelans zonu kriterleri tanımlanmalıdır.
13- Gerekirse, kesilen hayvanlar için, yetiştiricilere /hayvan sahiplerine ödenecek -yeterli miktarda ve mümkün olduğunca hızlı bir şekilde - tazminat
verme kuralları belirlenmelidir.
14- Merkezi yetkili otorite (4. maddede belirtilen) tarafından görevlendirilen
program sorumlusu, gelişmeleri AB komisyonunun ilgili birimlerine düzenli
ve tam bir şekilde raporlandırmalıdır.
Monitoring Programı için Kriterler
1-Eradikasyon programında belirtilen 1-9, 12, 13 ve 14. maddelerde belirtilen kriterler
2-Hastalığın serolojik, mikrobiyolojik, patolojik veya epidemiyolojik analizlerini veya hastalığa uygun diğer yöntemlerin analizini temel alan bir monitoring sistemi
3-Epidemiyolojik özelliklerinin ışığında hastalığın olmadığının/yokluğunun/
eradike edildiğinin bilimsel olarak gösterilmesine yönelik bir sistem tanımlanmalıdır.
Ulusal Eradikasyon Kontrol ve İzleme Programlarında Temel Kriterler
(2008/341/EC)
1-Programın Amacı: Eradikasyon programının amacı 90/424/EEC Komisyon kararının Ekinde belirtilen zoonozlardan veya hayvan hastalıklarından
olmalıdır. Eradikasyon programının final hedefi, “hastalıktan ari”liğe veya
“resmi olarak hastalıktan ari”liğe yönelik olmalıdır. Diğer tüm mevzuatlarla
da uyumlu olmalıdır.
2-Uygulanacağı Coğrafya: Program tüm ülkeye uygulanabilmeli, sınır ötesi bulaşan durumlarda diğer ülkelerle işbirliğini de içermelidir.
47
3-Süresi: Program yıllar üzerinden planlanmalıdır. Yıllık uygulamalarla insidens veya prevalansta ne gibi uygulamalar yapılarak ne kadar azalma
hedeflendiği ve bu gelişmelere bağlı olarak programın kaç yıl süreceği belirtilmelidir
4-Hedefleri: Programın hedefleri, programın bitiş tarihi ile eradikasyona
erişilebilecek şekilde oluşturulmalıdır. Eğer program bir yıldan fazla sürecek ise ortalama başarılara göre en az yıllık kazanım hedefleri oluşturulmalıdır. En uygun indiaktörler olarak (örneğin insidens –mümkünse- prevalans), hedef hayvanların sağlık kaliteleri ve epidemiyolojik üniteler (sürü,
işletme, ahır vs) seçilmiş olmalıdır. Gerektiğinde tanımlamalar verilmelidir.
5-Uygulama ölçüleri/kriterleri: Bildirimi zorunlu hastalık olmalı, varsa rezervuarları veya vektörlerinden asıl hayvanı koruma ölçüleri tanımlanmalı,
(akuatik, kümes hayvanları, yaban hayvanları dışındaki) tüm hedef hayvanlar
kimliklendirilmiş olmalı ve tüm epidemiyolojik birimler (mesela sürü, ahır,
işletme vs) kayıtlı olmalıdır. Buralardaki hayvan hareketleri kontrol ve kayıt
altına alınmalıdır. Epidemiyolojik kontrollerde kullanılacak testler ile bunların enfekte sağlıklı ve şüpheli kriterleri açık olarak tanımlanmalıdır. Kullanılacak aşı/aşılar belirtilmelidir. Aşı, AB standartlarında güvenlik testlerinden
geçmiş olmalıdır (2001/82/EC)
6-Yönetimi: Program merkezi veteriner otoritenin kontrolü altında olmalıdır. Programın başarılı tamamlanabilmesi için her bir veteriner servisin ve
paydaşın yetki ve sorumluluğu açık olarak tanımlanmalı ve açık bir yönetim zinciri (kimin kime karşı ve ne şekilde sorumlu olacağı vs) belirtilmelidir.
Tüm program sürecindeki finans personel ve ekipman kaynaklarının sağlanacağının garanti edilmesi gerekir. Programın düzenli işlemesi programın
etkili ve yetkili bir şekilde izlenmesi, değerlendirilmesi ve raporlandırılması
gerekir.
7- Ekonomik Analiz (Masraf /Fayda): Program farklı senaryolara göre
planlanır. Programın her bir senaryo durumuna göre gerçekleşebilmesi
için gerekli (laboratuvar test kitleri ve aşı ve aşılama ile diğer sarfları ile
ekipmanlara, personel harcamaları, hayvan, karkas süt vb imha, kesim ve
tazminat gibi) tüm harcamalar yıllık olarak gösterilir. Yıllık ve / veya program sonundaki kazanımlar dikkate alınarak, harcamalarla karşılaştırılarak
masraf/fayda analizleri yapılır.
48
Kaynaklar
Alvarez J, Saez JL, García N, Serrat C, Pérez-Sancho M, Gonzalez S, Ortega MJ, Gou J, Carbajo L, Garrido F, Goyache J,Domínguez L (2010) Management of an outbreak of brucellosis due to B. melitensis in dairy cattle
in Spain. Research in Veterinary Science, (Baskıda)
Benkirane A. (2006) Ovine and caprine brucellosis: World distribution and
control/eradication strategies in West Asia/North Africa region. Small Ruminant Research 62; 19–25.
Blasco JM. (2006) Existing and future vaccines against brucellosis in small
ruminants. Small Ruminant Research 62: 33–37.
Bricker BJ and Halling SM (1994) Differentiation of Brucella abortus bv. 1,
2, and 4, Brucella melitensis, Brucella ovis, and Brucella suis bv. 1 by PCR.
Journal of Cli. Microbiology, 32(11):2660-2666
Bulgaria (2007) Cases of Brucella melitensis in the Republic of Bulgaria. Brussels SCoFCAH, http://ec.europa.eu/food/committees/regulatory/
scfcah/animal_health/bm_23082007_bg.pdf
Carvalho Neta AV, Mol JPS, Xavier MN, Paixao TA, Lage AP, Santos, RL.
(2010) Pathogenesis of bovine brucellosis. The Veterinary Journal 184:146–
155
Cyprus report (2009) “Bovine and Sheep & Goat Brucellosis”. Veterinary
Services, Republic of Cyprus SCoFCAH; 3-4 February 2009.
De Massis F, Di Girolamo A, Petrini A, Pizzigallo E and Giovannini A. (2005)
Correlation between animal and human brucellosis in Italy during the period 1997–2002. European Society of Clinical Microbiology and Infectious
Diseases. CMI, 11, 632–636.
EC (2003) Procedures of the administrative co-ordination of the eradication, control and monitoring programmes (Council Decision 90/424/EC) by
Unit SANCO/E2.
EC (2004) Regulation (EC) No 854/2004 of The European Parliament and
49
of the Council of 29 April 2004
laying down specific rules for the organisation of official controls on products of animal origin
intended for human consumption.
EC (2009) “Working Document on Eradication of Bovine Sheep and Goats
Brucellosis in the EU. SANCO/6095/2009.
Erganiş O ve İstanbulluoğlu (2002) İmmünoloji. 3. Baskı. S.Ü. Veteriner Fakültesi Basım Ünitesi, Konya.
Erganiş O, İstanbulluoğlu E, Paşa D, Önder T, Özgen G (2009a) KKTC Sığır
Brusellosisi Kontrol ve Eradikasyon Planı. Lefkoşa-KKTC.
Erganiş O, İstanbulluoğlu E, Paşa D, Önder T, Özgen G (2009b) KKTC Koyun-Keçi Brusellosisi Kontrol ve Eradikasyon Planı. Lefkoşa-KKTC.
Erganiş O, Yonucu AE, Dönen M, Bilen Y ve Yalvaç M (2009) Vetal Aborvac
R CS Aşısı Saha Etkinlik Denemesi Raporu 15.06.2010 Adıyaman.
Erganiş O ve Uçan U.S (2010)Veteriner Epidemiyoloji. 3. Baskı S.Ü. Veteriner Fakültesi Basım Ünitesi, Konya.
EU (1999) The Modification of Technical Annexes of Council Directive 64/432/EEC to take account of Scientific Developments. SANCO/B3/
R10/1999
EU (2003). “In order to evaluate the progress of the bovine brucellosisi
eradication programme” Final report of mission carried out in Greece from
23-27 September 2002. . DG(SANCO/8629/2002).
Gorvel JP and Moreno E. (2002) Brucella intracellular life: from invasion to
intracellular replication. Veterinary Microbiology 90:281–297.
50
Ireland (2010) Brucellosis eradication programme. http://www.dardni.gov.
uk/index/animal-health/animal-diseases/br/br-eradication-prog.htm
İyisan S. (2006) hayvanlarda brusellosisinin epidemiyolojisi. I. Ulusal Zoonoz Kongresi, TOOB Konferans Salonu, Ankara.
Italy (2007) The Italian Eradication Programme for sheep and goat brucellosis. Ministry of Health.
Jelastopulu E, Bikas C, Petropoulos C and Leotsinidis M (2008) Incidence
of human brucellosis in a rural area in Western Greece after the implementation of a vaccination programme against animal brucellosi. BMC Public
Health 8:241. http://www.biomedcentral.com/1471-2458/8/241
Lapraik, RD, Brown DD, Mann H, and Brand T (1975) Brucellosis: a study of
five calves from reactor dams . Vet Record, 97 (3):52-54.
Leal-Klevezas, DS, Martınez-de-la-Vega,O, Ramırez-Barba,EJ Osterman,
B ,Martınez-Soriano, JP and Simpson,J. (2005) Genotyping of Ochrobactrum spp. by AFLP Analysis. Journal Of Bacteriology, 187 (7): 2537–2539.
Lee BY, Higgins IM, Moon OK, Clegg TA, McGrath G, Collins DM, Park JY,
Yoon HC, Lee SC and More SJ (2009) Surveillance and control of bovine
brucellosis in the Republic of Korea during 2000–2006. Preventive Veterinary Medicine 90: 66–79.
Martins H, Garin-Bastuji B, Lima F, Flor L, Pina Fonseca A and Boinas F
(2009) Eradication of bovine brucellosis in the Azores, Portugal—Outcome of a 5-year programme (2002–2007) based on test-and-slaughter and
RB51 vaccination. Prev. Vet. Med. 90: 80–89.
Minas A, Minas M, Stournara A, and Tselepidis S. 2004. The “effects” of
Rev.1 vaccination of sheep and goats on human brucellosis in Greece. Preventive Veterinary Medicine 64: 41–47.
Neto F. and Vaz Y.(2002)Conjunctival Rev 1 Vaccination Of Adult Sheep
And Goats In Tras-Os-Montes, Portugal. Epidémiol et santé anim.,42, 99107.
51
OIE (2007) 9th Conference of the OIE Regional Commission for the Middle
East Damascus (Syria), 29 October to 01 November 2007.
OIE (2008) Bovine Brucellosis. Chapter 2.4.2. p:611-623. Terrestrial Manual.
Olsen SC (2010) Brucellosis in the United States: Role and significance of
wildlife reservoirs. Vaccine 28 (Baskıda) .
Pappas, G., Papadimitriou, P., Akritidis, N., Christou, L., Tsianos, E.V., 2006.
A new global map of human brucellosis. Lancet Infect. Dis. 6, 91–99.
Portugal (2009) Sheep and goat brucellosis eradication programme. Epidemiological situation. SCoFCAH, Brussels, 3-4 th February 2008. http://
ec.europa.eu/food/committees/regulatory/scfcah/animal_health/ presentations/0304112009_sheep_goats_brucellosis_pt.pdf
Ragan VE (2002) The Animal and Plant Health Inspection Service (APHIS)
brucellosis eradication program in the United States. Veterinary Microbiology 90: 11–18.
Roth, F, Zinsstag J, Orkhon D, Chimed-Ochir, G, Hutton G, Cosovi O, Carin
G, and Otte, J. (2003)Human health benefits from livestock vaccination for
brucellosis: case study. Bulletin of the World Health Organization, 81 (12):
867-883.
Sanz C, Saez JL, Alvarez J, Sanz C, Cortes M, Pereira G, Reyes A Rubio F,
Martín J, García N, Domínguez L, Hermoso-de-Mendoza M, Hermoso-deMendoza J (2010) Mass vaccination as acomplementary tool in the control
of a severe outbreak of bovine brucellosis due to Brucella abortus in Extremadura, Spain. Preventive Veterinary Medicine (Baskıda).
Sheahan M, O’Hagan G, Seamus PS and Kenny K (2006) Brucellosis in
cattle in Ireland 1998-2005: Progress towards eradication continues. Continuing education, Irish Veterinary Journal 59 (4) : 217-221.
Spain (2007) Spanish National Eradication Programme on Sheep and Goat
Brucellosis. Result and evolution. Ministerio De Medio Ambiente.
52
Stournara A., Minas A., Bourtzi-Chatzopoulou E., Stack J., Koptopoulos
G., Petridou E. and Sarris K. (2007)Assessment of serological response
of young and adult sheep to conjunctival vaccination with Rev-1 vaccine
by fluorescence polarization assay (FPA) and other serological tests for B.
melitensis. Veterinary Microbiology 119 : 53–64
Stringer LA, Guitian FJ, Abernethy DA, Honhold NH and Menzies FD (2008)
Risk associated with animals moved from herds infected with brucellosis in
Northern Ireland. Preventive Veterinary Medicine 84:72–84.
WHO (1998) The Development of New/Improved Brucellosis Vaccines: Report of WHO Meeting. Geneva, Switzerland. 11-12 December 1997.
WHO (1999) Human And Animal Brucellosis. Epidemiological Surveillance
in the MZCP Countries. MZCP/Bruc/98.1. Report of a WHO/MZCP Workshop, Damascus, Syrian Arab Republic, 4 - 5 May 1998.
Yingst S. and Hoover DL (2003) T Cell Immunity to Brucellosis. Critical Reviews in Microbiology, 29(4):313–331.
2008/341/EC (2008) Commission Decision of 25 April 2008 laying down
Community criteria for national programmes for the eradication, control
and monitoring of certain animal diseases and zoonoses
53
BRUSELLOZUN KONTROLÜ AMACIYLA
SAĞLIK BAKANLIĞINCA YAPILAN ÇALIŞMALAR
Uzm. Dr. Hasan IRMAK (Genel Müdür Yardımcısı)
Sağlık Bakanlığı, Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü,
Ankara
Bruselloz, gerek toplum sağlığı gerekse hayvancılık endüstrisi için kontrol
altına alınması gereken önemli bir zoonotik hastalık olup ülkemizde yaygın
olarak görülmektedir. Bruselloz, Sağlık Bakanlığı Bulaşıcı Hastalıkların İhbarı ve Bildirimi Sisteminde A Grubu Bildirimi Zorunlu Hastalıklar Listesinde
yer almaktadır. Hastalık, ağırlıklı olarak Doğu Anadolu, Güneydoğu Anadolu ve İç Anadolu Bölgelerimizde görülmele birlikte ülkemizin hemen her
bölgesinden vaka bildirimleri yapılmaktadır (Tablo 1).
Tablo 1. Bruselloz Vakalarının Bölgelere ve Yıllara Göre Dağılımı (20052009)
İnsanlarda bruselloz bütün dünyada görülmekle birlikte ülkeden ülkeye
hastalığın insidansı ve prevalansı değişmektedir. İnsanlarda bruselloz sıklığı, hayvanlardaki sıklık ile paralellik gösterir. Özellikle Akdeniz ülkeleri,
Arabistan, Hindistan, Meksika, Orta ve Güney Amerika’da daha yaygındır
(Şekil 1)
54
Şekil 1. Brusellozun dünyadaki dağılımı
Bulaşmanın kolaylığı ve yaygınlığı nedeniyle, insan brusellozu hemen hemen bütünüyle hayvanlardan ve hayvansal ürünlerden kaynaklanmaktadır.
Hayvansal gıdalar içinde en önemli bruselloz kaynaklarının başında pastörize edilmemiş süt ve süt ürünleri ile çiğ veya yeterli pişirilmemiş etler ve
sakatatlar gelmektedir.
Bruselloz Türkiye’de endemik olarak görülmekte olup 2009 yılında 9324
vaka bildirimi yapılmıştır (Tablo 2). Hastalık, ülkemizde hemen her bölgeden bildirilmektedir (Şekil 2). Sözkonusu hastalığın Bruselloz hastalık yükü
çalışmaları devam etmektedir.
Tablo 2. Bruselloz Vaka ve Ölümlerinin Yıllara Dağılımı
Yıllar
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010*
Vaka Sayısı
17765
13870
18563
11846
9337
11649
9896
9324
5325
*: İlk 6 ay
55
Ölüm
1
0
2
5
1
0
0
0
0
Şekil 2. 2009 yılında bildirilen Bruselloz vakalarının illere dağılımı.
Bruselloz tanısı, yalnızca klinik bulgularla konulamaz. Klinik bulgularla beraber mutlaka bakteriyolojik ve serolojik testler yapılmalıdır. Endemik bölgelerde yaşayan ve ateş hikâyesi olan veya endemik bölgeye seyahat hikâyesi
olan hastalarda, bruselloz akla getirilmelidir. Tanıda hastanın hikâyesi çok
önemlidir. Hastalara bazı temel sorular mutlaka sorulmalı bu amaçla, hastanın mesleği, gıda tüketimine dair özellikler, hayvanlarla temas hikâyesi ve
endemik bölgelere seyahat edip etmediği mutlaka araştırılmalıdır. Brusellozun ülkemizde yaygın görüldüğü ve endemik bir hastalık olduğu unutulmamalıdır.
İnsan brusellozu, enfekte hayvanlarla doğrudan ya da dolaylı temas ile bulaşır. Bu nedenle insanlarda enfeksiyonun önlenmesi ve kontrolü, bu temas
zincirinin kırılması ve hayvan rezervuarlarında enfeksiyonun kontrolü ve eliminasyonuna bağlıdır. Pratik olarak hayvanlarda bu enfeksiyonun kontrolü
ve eliminasyonu, uzun soluklu enfeksiyon kontrol programlarının uygulanmasını gerektirir. Ayrıca bu programların uygulanması için eğitimli personele ve önemli miktarda mali kaynağa ihtiyaç vardır.
Brusellozun yaygın olduğu Doğu Anadolu, Güneydoğu Anadolu ve İç Anadolu Bölgelerimizde aile hayvancılığı yaygın olarak yapılmakta olup bütün
aile bireylerinin hayvanlarla yakın teması vardır (Şekil 3). Bu nedenle hastalıktan korunmada aile bireylerinin eğitilmesi büyük önem taşımaktadır.
56
Hayvan bakıcıları, çobanlar, mezbaha çalışanları, sütçüler, suni tohumlama
yapan teknisyenler ve veteriner hekimlerin enfekte hayvan dokuları, deri
ve yün gibi hayvansal materyallerle devamlı temas riski vardır. Bu meslek
grupları brusellozun bulaşma yolları ve alınması gereken korunma önlemleri hakkında periyodik olarak bilgilendirilmelidir. Aile hayvancılığında ve çiftlik hayvancılığında kontamine hayvan atıklarının bertarafı ve çevre dezenfeksiyonu usulüne uygun olarak yapılmalı, çiftliklerdeki sanitasyon koşulları
standartlara uygun hale getirilmeli ve kontrol edilmelidir.
Brusellozla mücadele kapsamında Sağlık Bakanlığınca yapılması planlanan çalışmalar şunlardır:
• Sağlık çalışanlarının hastalık hakkında bilgilendirilmesini ve bilinçlendirilmesini sağlamak,
• Halkın hastalık ve korunma yöntemleri hakkında bilgilendirilmesini ve
bilinçlendirilmesine yönelik çalışmaları yürütmek,
• Hastalığın teşhis ve tedavisi için standart tanı ve tedavi algoritmasını
belirlemek,
• Teşhis ve tedavi için gerekli alt yapıyı oluşturmak,
İlgili kurum ve kuruluşlarla gerekli işbirliğini gerçekleştirmek.
57
Brusellozla daha etkin mücadele edebilmek amacıyla Sağlık Bakanlığı
bünyesinde “Bruselloz Bilim Danışma Kurulu” oluşturuldu. Bilim Kurulunun
önerileri doğrultusunda “Bruselloz Kontrol Programı” oluşturuldu. Teşhis,
tedavi ve izlemlerde standardizasyonu sağlamak için Zoonotik Hastalıklar
Eğitim Modülü hazırlandı. Yine Bilim Danışma Kurulumuz aracılığı ile brusellozda hastane yükünü belirlemeye yönelik bir çalışma başlatıldı.
Toplumun ülkemizde sık görülen bruselloz ve diğer zoonotik hastalıkların
bulaşma yolları ve bu hastalıklardan korunma konularında bilinçlendirilmesi ve risk gruplarının eğitilmesi, enfeksiyonların kontrolü açısından son derece önemlidir.
Kaynaklar
1. Alp Meşe E. İnsanlarda bruselloz. Doğanay M, Altıntaş N. Zoonozlar:
Hayvanlardan insanlara bulaşan enfeksiyonlar. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2009: 85-98.
2. Zoonotik Hastalıklar Hizmetiçi Eğitim Kitabı, Ankara, 2010.
58
HAYVANLARDA BRUCELLA AŞILARI AVANTAJ VE
DEZAVANTAJLARI
Dr. Sevil ERDENLİĞ1
Pendik Veteriner Kontrol ve Araştırma Enstitüsü, Brucella Aşıları Üretim
Laboratuvarı
1
Özet
Brucellosise karşı aşılama, hastalığı kontrol etmek için kullanılan en pratik
ve en etkili yoldur. Bu amaçla eskiden beri çok çeşitli aşılar değişen derecelerdeki başarı oranları ile kullanılagelmiştir. Bunlar arasında klasik canlı
smooth aşılar, inaktif aşılar, mutant rough aşılar, rekombinat aşılar ve DNA
aşıları sayılabilir. B. abortus S19 ve B. melitensis Rev 1 suşlarından hazırlanan canlı, attenüe smooth aşılar hastalığa karşı korumada dünyada en
yaygın olarak kullanılmakta olan aşılardır. Ancak bu aşıların, infeksiyonun
tanısı için kullanılan serolojik testlerde yanlış pozitif yanıt oluşturma, insanda patojenik olma ve ergin hayvanlarda kullanıldığında sütle atılım ve abort
gibi yan etkileri bulunmaktadır. Fakat bugüne kadar geliştirilip kullanılan
brucella aşılarından bazılarının deney hayvanlarında oldukça ümit verici
sonuçları olmasına rağmen, hiçbir aşı hedef hayvan populasyonlarında B.
abortus S19 ve B. melitensis Rev 1 aşıları kadar etkin bir koruma sağlayamamıştır. Bu nedenle daha iyisi geliştirilip test edilinceye kadar, B. abortus
S19 ve B. melitensis Rev 1 aşıları brusellosisin profilaksisinde referens aşılar olarak kalmaya devam edecektir.
Giriş
Brucellosis ile mücadelede, diğer infeksiyöz hastalıkların mücadele programlarında geçerli olduğu üzere veteriner hizmetlerinin alt yapısının ve mali
kaynakların yeterli olması esastır. Bu iki husus yeterli olduğunda, izlenmesi
gereken son husus hastalığın sürü bazındaki prevelansının belirlenmesidir.
Sürü prevelansının (kolektif prevelans, infekte sürü oranı) çok düşük olduğunda (sürülerin % 1’inden azı infekte olduğunda) sadece test ve kesim
yöntemine bağlı bir kontrol ve eradikasyon programı tavsiye edilir. Prevelans orta düzeyde ise (sürülerin yaklaşık % 5’i infekte) sürüye katılan genç
hayvanların aşılanması ergin hayvanların test ve kesimi orta ve uzun vadede hastalığın eradikasyonu için önerilen bir uygulamadır. Ancak ülkemizdeki gibi hastalığın prevelansı yüksek ise (sürülerin % 10 ve üzeri infekte
ise) ülkenin veteriner hizmetlerinin alt yapısı ve mali kaynakları yeterli dahi
59
olsa tüm sürünün aşılanması hastalığın kontrol etmek için uygulanacak tek
makul stratejidir(7,8,23,36). Hastalık prevelansının yüksek olduğu yerlerde
test ve kesimin uygulanması en zengin ülkelerin bile göze alabileceği bir
kontrol ve eradikasyon stratejisi değildir. Tüm sürünün düzenli aralıklar ile
aşılanması hastalığa bağlı abortları ve dolayısı ile bulaşmayı en aza indireceğinden beraberinde hastalığın prevelansında anlamlı düşmeler şekillendirecektir. Aşılama en pratik ve en etkili bir kontrol yöntemi olarak değerlendirilmektedir(2,8,16,23,32).
Aşılarda Olması Gereken özellikler
İdeal bir brucella aşısında olması gereken özellikler şu şekilde sıralanabilir.
Aşı sağlam ve uzun süreli etkili bir bağışıklık şekillendirmelidir. Tüm fizyolojik durumlarda kullanılabilecek kadar zararsız olmalıdır. Hastalığın tanısında kullanılan serolojik testler ile karışacak reaksiyonlar vermemelidir. Aşıyı
uygulayanlara bulaşma ve infeksiyon riski taşımamalıdır. Aşı suşu hayvanların çeşitli sekret ve ekskretleri ile saçılmamalıdır. Kullanımı çevre için de
güvenli olmalıdır. Ancak, tüm bu özellikleri bünyesinde barındıran bir brucella aşısı bugün için mevcut değildir(7,8,35).
Brusellosise karşı günümüze kadar kullanılmış ve kullanılmakta olan brucella aşılarından sırası ile bahsetmek gerekirse, genel bir kural olarak, fakültatif hücre içi mikroorganizmalara karşı en etkili, sağlam ve uzun süren bir bağışıklığın oluşturulmasında tercih edilen canlı aşılardan başlamak gerekir.
Bugün için en başarılı olarak kabul edilen brucella aşıları, canlı, attenüe ve
smooth (S) morfolojiye sahip suşlar ile hazırlanan aşılardır. Bunlar arasında
klasik S aşıları olarak bilinen B. melitensis Rev 1 suşundan hazırlanan aşı
koyun ve keçi brusellozunun, B. abortus S19 suşundan hazırlanan aşı sığır
brusellozunun profilaksisinde kullanılan bugün için dünyada alternatifsiz en
iyi bağışıklık veren aşılar olarak kabul edilmektedir(2,7,8,19,32,36).
Brucella abortus S19 Aşısı
B. abortus S19 aşısı, ilk olarak 1930 yılında Buck tarafından geliştirilmiştir.
Aşı suşu 1923 yılında bir ineğin sütünden izole edilmiş virulent bir suştur
ve bu suş oda ısısında bir yıl bekletildikten sonra attenüe olmuştur(9). Aşı,
normalde 3-6 aylık dişi buzağıların aşılanmasında kullanılmaktadır. Gerek
kontrollü saha çalışmaları ve gerekse yapılan araştırmalar bu aşının sığır
brusellosisinin kontrolü ve önlenmesinde hastalığın klinik vakalarını dramatik bir şekilde azaltarak, infeksiyon odaklarını elimine ederek, dolayısı ile
60
bulaşmayı engelleyerek hastalığın prevelansını ciddi bir şekilde düşüren
en etkili bir aşı olduğunu ortaya koymuştur(32,35). Aşının subkutan yol ile
uygulanan tek bir dozunun yaşam boyu bağışıklık verdiğini belirten yayınlar
olmakla birlikte, aşının en az birkaç gebelik boyunca koruduğu gösterilmiştir. Ancak aşılamanın tekrar edilmesinin oluşan bağışıklığı güçlendirdiği
bildirilmektedir(35). Fakat bu aşının bazı istenmeyen etkileri de bulunmaktadır. Bu suş, sığırlar için düşük bir virulansa sahip olmakla beraber, gebe
ineklerde standart doz ile gebeliğin ilk iki trimestirinde uygulandığında, %12.5 oranında aborta sebep olabilmekte ve abort yapan hayvanlarda etken
süt ile saçılabilmektedir. Aşının erkek hayvanlarda kullanımı kontraendikedir(13,30,33,37). Bir diğer ve en önemli dezavantajı ise, aşı suşunun sahip
olduğu smooth lipopolisakkarit (S-LPS) tabakası sebebi ile oluşturduğu ve
infeksiyona bağlı olarak ortaya çıkan antikorlardan ayırt edilemeyen antiLPS antikorlardır. Diğer Gram negatif bakterilerde de olduğu üzere S-LPS,
O-polisakkarit (O-PS), kor oligosakkarit ve lipid A olmak üzere 3 tabakadan oluşmuştur. O-PS tabakası ise gerek smooth canlı aşılar ve gerekse
infeksiyondan kaynaklanan antikorların çoğunluğunun kendisine karşı
yönlendirildiği immunodominant bir bölümdür. Bu durumda aşılama sonrası seropozitifliğin hayvanın yaşına, aşının dozuna ve uygulama yoluna
göre değişmek sureti ile uzun süre devam etmesi, hastalığın serolojik tanısında uygulanan testlerin yorumlanmasında zorluklara neden olmaktadır
(7,8,17,30,33,37).
Brucella melitensis Rev 1 Aşısı
B. melitensis Rev 1 aşısı, streptomisine bağlı virulent bir S B. melitensis suşunun retromutasyonu ile attenüe olmuş bir suştan 1950’li yıllarda Elberg
ve Faunce tarafından geliştirilmiştir. Suş, küçük ruminantlara karşı düşük
derecede virulans gösterir, son derece immunojeniktir ve tekrarlayan pasajlarda virulent forma döndürülememiştir(15,17). Aşının, koyun ve keçileri
B. melitensis infeksiyonundan ve koçları ve koyunları B. ovis infeksiyonundan etkili bir şekilde koruduğu gösterilmiştir(6,21). Yapılan yayınlar son derece sınırlı da olsa aşının sığırlardaki B. melitensis infeksiyonuna karşı kullanılabileceğini belirten yayınlar mevcuttur(25). Aşının standart dozu 3-6 aylık
yaşlardaki kuzu ve oğlaklara 1-2X109 CFU dur. Aşının yaşam boyu bağışıklık
verdiği kabul edilmektedir(17,37). B. melitensis Rev 1 aşısı, B. abortus S19
aşısına benzer şekilde aşının gebeliğin ilk 3 ayında uygulandığında aborta
neden olma, aşılama sonrası serolojik testlerin yorumlanmasına müdahale
eden seropozitiflik oluşturma ve insanlar için patojenik olma gibi dezavan61
tajlara sahiptir. Rev 1 suşunun insanlar için patojen olması ve insanlarda
brusellosisin tedavi seçeneklerinden biri olan streptomisine dirençli olması
aşının kazara insanlara inoküle olması problem yaratabilir. Ancak uygun
önlemler alındığında bu durum küçük bir risk teşkil etmektedir. Bu aşının
koçlarda testiküler lezyonlardan izole edilmesi aşının erkek hayvanlarda
tehlikeli olabileceğini düşündürmüş ise de bu son derece nadir olarak rastlanılan bir bulgudur ve bu aşının erkek kuzu ve oğlaklar ile koçlara subkutan ya da konjuktival olarak uygulanması koyunlara uygulanması ile aynı
risk ve sonuçları taşımaktadır(2,7,8,16,17). Rev 1 aşısı genital organlarda
kolonize olmaz sadece lenf yumrularına ve dalağa sınırlıdır(29). Dolayısı ile
koçlarda sadece B. melitensis için değil B. ovis infeksiyonunun da profilaksisi için etkili bir şekilde kullanılmaktadır(6,7).
Diğer Canlı Brusella Aşıları
Canlı aşı suşlarından hazırlanan ve geçmişte belli bir başarı ile kullanılmış
ancak yaygın bir kabul görmemiş brucella aşıları arasında, B. suis’in mukoid bir suşu olan “M aşısı”, B. abortus’dan köken alan 104-M aşısı, Çin Halk
Cumhuriyeti’nde sığır koyun ve keçileri brusellosisten korumak için oral aşılamalarda uzun yıllar kullanılan “B. suis suş 2 S-2” aşısı ve yine aynı ülkede
koyun keçi ve geyikleri hastalıktan korumak için kullanılan “B. melitensis
suş 5” aşıları sayılabilir. Ancak bu aşılar klasik S aşılar ile karşılaştırıldığında
daha düşük düzeyde koruma sağlamışlardır(43). Eski Sovyetler Birliği’nde
1970’li yıllardan sonra resmi olarak kullanılmağa başlanılan ve B. abortus
82 suşundan hazırlanan aşının büyük bir başarı ile kullanıldığı bildirilmektedir. Koloni morfolojisinin SR olduğu bildirilen bu suştan hazırlanan aşının
B. abortus S19 aşısına olan üstünlüğünün, aşılama sonrası seropozitiflik
oluşturmaması olduğu bildirilmektedir(41).
Ölü Brucella Hücreleri veya Antijenik Fraksiyonlarından Hazırlanan
Aşılar
Brusellosisin profilaksisinde kullanılan, gerek ölü suşlardan ve gerekse çeşitli adjuvanlar ile birlikte antijenik fraksiyonlardan hazırlanan inaktif aşılar,
koruyucu bağışıklıkta rol oynayan epitoplara ait çok sayıda bilgiye ve çok
başarılı yeni nesil adjuvanların keşiflerine rağmen, Rev 1 ve S19 gibi klasik
S canlı aşıların başarısına hiçbir zaman ulaşamamışlardır(8). B. melitensis
53H38 ve B. abortus 45/20 suşlarından hazırlanan aşılar geçmişte kullanılmış ve bugün için artık kullanılmayan bakterin aşılara örnektir. Formaldehit
ile inaktive edilen yağ adjuvanlı bir aşı olan H38 bakterini abortlara karşı
62
iyi bir koruma sağlamış ancak aşılama sonrası oluşturduğu seropozitiflik
ve aşılama yerindeki ciddi lokal reaksiyonlar aşının kullanımını sınırlamıştır(4,43). B. abortus 45/20 aşısı başlangıçta Rough (R) canlı aşı olarak 1922
yılında S B. abortus 45 suşunun kobaylarda 20 kez pasajlanması ile geliştirilmiştir. Ancak bu suşun canlı aşı olarak kullanıldığında stabil kalmayarak
S virulent formuna dönmesi, anti O-PS antikorlar oluşturarak serolojik testlere müdahale etmesi aşının inaktif olarak kullanımına yol açmıştır. Ancak
aşının etkili olabilmesi için 2 aşılamanın gerekmesi, göreceli olarak orta düzeyde bir bağışıklık şekillendirmesi, aşılama sonrası seropozitiflik ve ciddi
lokal aşı reaksiyonu oluşturması, sonunda aşının kullanımının kesilmesine
yol açmıştır(3,12). Brucella spp’den elde edilen ve immunojenik olduğu düşünülen çok sayıda antijenik fraksiyonlardan hazırlanarak eski ve yeni nesil
birçok adjuvan ile hazırlanan sayısız aşı çalışması bulunmaktadır. Bunlar
arasında en önemlileri, hücre duvarları, dış membran proteinleri, S-LPS ve
R-LPS, eriyen SDS ektraktları, eriyen brusella antijenleri (BASA), periplasmik proteinler, tuzla modifiye brusella proteinleri, sentetik peptitler, L7/L12
ribosomal protein, Cu-Zn superoksit dismutaz (SOD) vb. olarak sayılabilir(28,43).
Rough Mutant Aşılar
Canlı S antibrusella aşılarının aşılama sonrası oluşturduğu ve şartlara göre
uzun sürebilen seropozitiflik, hastalığın eradikasyonunda ciddi bir engel
teşkil ettiğinden bu problemi ortadan kaldıran ideal canlı R aşıların geliştirilmesi üzerine yoğun çalışmalar süregelmektedir. Bu aşılardan en dikkate
değeri ve bugün için ABD ve çoğu Latin Amerika ülkelerinde ve dünyanın
bazı ülkelerinde 1996 yılından beri resmi olarak kullanılan ve uygulandığı
ülkelerde B. abortus S19 aşısının yerini alan RB51 aşısıdır. Bu aşı B. abortus
2308 suşunun tekrarlayan in vitro pasajları sonrasında seçilen spontan bir
R mutantıdır. Suşun R özelliği son derece stabildir, in vitro ve in vivo yapılan
çok sayıda pasaj sonrası R özelliğini korumuştur. Suşun O zinciri olmadığından ve sadece M benzeri bir O zinciri olduğundan, serolojik testler ile
ölçülebilen anti-O antikorlarını tanımlanamayacak düzeyde çok az oluşturmaktır(10,31,39,42). Aşının standart dozu 4-12 aylık yaşlar arasındaki sığırlarda deri altı olarak 1-3.4X1010 CFU olarak uygulanmaktadır. Aşının abort
yapma ve sütle atılma riskinden dolayı gebe hayvanlarda kullanılmaması
gerektiği bildirilmektedir(37,39). Bu etkiyi gidermenin bir yolunun aşının
dozunu azaltmak olduğu bildirilmektedir(40). Aşının dozunun 1X109 CFU
olarak uygulanmasının buzağılık döneminde hayvanları hastalıktan koru63
mazken ergin sığırlarda koruduğu bildirilmektedir. Bu dozun gebeliğin geç
devrelerinde yapıldığında atık ve plasentitise neden olmadığı, ancak aşılı
hayvanların büyük bir çoğunluğunda etkenin saçıldığı bildirilmektedir(44).
Farelerde yapılan testlerde tüm brucella türlerine karşı koruyucu olarak
bulunmuş ancak koyun ve keçide yeterli bir bağışıklık sağlamamıştır (26).
Hastalığa karşı aşının oluşturduğu bağışıklık düzeyleri hakkındaki araştırma sonuçları tartışmalıdır. Buzağılık döneminde yapılan tek bir dozun hastalığa karşı korumasının S19 aşısına benzer olduğu ancak O zincirine karşı
hiçbir antikor oluşturmadığı bildirilmektedir (31,40). Hatta bazı çalışmalar
S19 suşundan daha iyi bir bağışıklık sağladığını bildirmektedir (43). Başka
çalışmalarda ise aşının B. abortus infeksiyonuna karşı çok düşük bir bağışıklık sağladığı bildirilmektedir (10,38). Benzer şekilde aşının abort yapıcı
etkileri ve insanlar üzerindeki patojenitesi üzerindeki araştırma sonuçları da
tartışmalıdır. Aşının, gebe kadınlar, küçük çocuklar, endokarditis ve neurobrucellosis gibi streptomisinin kullanılmayacağı durumlardaki insanlar için
tedavi seçeneği olan rifampisine dirençli olması ve de RB51 suşu ile infekte
olan insanların çoğu hastanede teşhis edilememesi (özel serolojik testler)
bu aşının kullanımının önemli bir dezavantajı olarak değerlendirilmektedir
(31). Bu aşının koyunlarda B. melitensis infeksiyonuna karşı ve koçlarda
B. ovis’e karşı bir koruma sağladığına dair bir veri bulunmamaktadır (8,27).
Rough canlı aşılardan etkili bağışıklık konusunda standart klasik S aşılar ile
karşılaştırılabilir bir bağışıklık elde edildiğini gösteren çalışmaların olması ve
bu aşılarla geliştirilen aşıların O-polisakkarit zincire karşı antikor oluşturmadığından serolojik testlere müdahale etmemesi, daha etkili ideal R aşıların
geliştirilmesi konusunda yoğun arayışlara neden olmuştur. Geliştirilen bu
mutant aşılar arasında B. melitensis 16M ve B. suis 2579 suşlarının S-LPS
nin sentezi için gerekli bir enzim olan glikoziltransferaz genlerinde (WboA)
transposon mutagenesisi ile oluşturulmuş kanamisine dirençli VTRM1 ve
VTRS1 suşlarından hazırlanmış mutant aşılar, B. abortus’un 2308 suşunun
rfbK genindeki mutasyonu sonunda oluşturulan B. abortus manB core, wbkA
ve perR mutantları sayılabilir. Bu yeni mutant aşıların farelerde RB51 aşısından daha iyi bir koruma sağladığı bildirilmektedir. Ancak bu suşlar S19
ve Rev 1 suşlarından daha düşük bir koruma göstermişlerdir(11,31,45). Yapılan bir çalışmada keçilerde RB51, manB core, VTRM1 olmak üzere 3 çeşit
R aşı etkinlik yönünden Rev 1 ile karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir.
R aşılar keçilerde etkili bir bağışıklık şekillendirememişlerdir. VTRM1 aşısı
1010 CFU dozunda etkili bir bağışıklık sağlayamazken Rev 1 aşısı azaltılmış
64
dozda dahi etkili olmuştur(18). Rough aşıların tanısal testler ile karışacak
antikorlar oluşturmaması avantajına karşılık bir takım dezavantajları vardır. Bunlar, bu aşılar ile infekte olan insan ve hayvanların standart serolojik
testler ile tanımlanamadan gözden kaçması, anti-OPS antikorlarının hastalıktan korunmada önemli olabilmeleri ve bu aşıların fazla attenüe olmuş
olmaları nedeni ile hayvanlarda yeterince antijenik uyarı sağlayacak kadar
uzun süre kalmamaları olarak sayılabilir(8).
Rough canlı aşıların, aşılı infekte ayırımı yapabilme avantajının yanında,
aşılamanın uygulandığı farklı zeminler dikkate alınarak, erişilebilir hedefler
açısından olayı daha geniş bir çerçevede görmek gerekir. Bruselloz kontrolünün başarıldığı ve eradikasyonun uygulanabilir olduğu veya çok düşük
prevelanslı olan ülkelerde R aşılarının kullanılmasının istenmesi anlaşılabilirdir. Ancak, bu noktada bu aşıların özellikle RB51 aşısının hastalığın orta
ve yüksek prevelans gösterdiği, serolojik testlerin ancak ticari amaçlı veya
hastalıktan şüphelenildiği, düzenli olarak değil de ancak sporadik ve isteğe
bağlı olarak yapıldığı ülkelerde kullanımı son derece tartışmalıdır. Hastalığın
prevelansının yüksek olduğu yerlerde, tek amaç mümkün olan en yüksek
bağışıklık seviyesini mümkün olan en fazla sayıda hayvanda oluşturmaktır.
Bu aşamada aşılı infekte ayrımı öncelikli bir öneme sahip olmamaktadır.
Genelde gelişmekte olan ülkelerde görülen bu koşullar altında, brusellosisin kontrol ve eradikasyonunda 60 yıldan fazla dünyanın bir çok ülkesinde
etkili bir şekilde kullanılmış ve kullanılmakta olan, standartları oturmuş, etkinliliği sayısız kontrollü çalışmalar ile kanıtlanmış ve bilinen klasik smooth
canlı aşıların kullanımı, karşılaştırmalı kontrollü deneylerde tam olarak test
edilmemiş, bu çalışmalarda alınan sonuçların hala tartışmalı olduğu bu aşılara tercih edilmelidir(31).
DNA Aşıları
Yeni kuşak aşılar arasında, Brucella immunojenlerinin etkili bir hücre aracılı
immuniteyi uyararak koruyucu bir bağışıklık oluşturmak için recombinant
antijenler olarak kullanımı birçok araştırmacı grup tarafından araştırılmıştır.
Rekombinant aşılarda immonojenler uygun bir vektör sistemi ile (rekombinant bakteri, bitki veya böcek virusları) verilebildiği gibi bunlardan saflaştırılarak uygun bir adjuvan ile de uygulanabilirler. 1990’lı yıllarda geliştirilen gen
terapisi teknolojisi, bunun mikrobiyal patojenlere karşı koruyucu bağışıklık
geliştirmek üzere kullanımına ilişkin çok sayıda araştırmayı beraberinde getirmiştir. DNA aşısının temel prensibi koruyucu bağışıklığı uyaran antijenleri
65
kodlayan genlerin uygulanmasıdır. Çıplak DNA aşıları olduğu gibi bu DNA
parçacıklarının bir plasmid vektör ile uygulanması da söz konusudur. DNA
aşıları, yakın gelecekte yeni kuşak brucella aşılarının geliştirilmesinde ilginç
ve umut verici yaklaşımlar olabilir(1,28). Ancak şu an için amaca uygun olarak geliştirilen bir DNA aşısı bulunmamaktadır.
Gelecekteki İdeal Canlı Aşılar
Gelecekte moleküler genetik yöntemleri ile ideal bir brucella aşısı geliştirmek için iki farklı temel yaklaşımın benimsenmesi faydalı olacaktır.
Bunlar, B. melitensis Rev 1 ve B. abortus S19 suşlarından tanısal önemi
olan antijenleri kodlayan genlerin çıkarılması ile geliştirilen mutant suşlardan aşı hazırlanması. Bir diğeri ise transposon mutagenesisi veya O-zinciri
biyosentezinde rol alan genlerin S virulent suşlardan çıkarılması ile yeni Rough aday aşılarının geliştirilmesidir. Böylelikle bu mutant suşlar daha düşük
bir virulansa sahip olacaklar ve S Brucella spp tarafından oluşturulan anti O
zinciri antikorlarını saptayan klasik serolojik testlerin yorumlanmasına müdahale etmeyerek aşılı ile infekte hayvan arasında kolayca ayırım yapılabilecektir. Ancak şu an için dünyada yukarıdaki amaçlara uygun tam olarak
valide edilmiş ticari bir anti brucella aşısı yoktur ve geliştirilinceye ve uygun
olarak test edilinceye kadar B. melitensis Rev 1 küçük ruminantlarda ve B.
abortus S19 büyükbaş hayvanlarda brusellosise karşı kullanılan referens
aşılar olarak kullanılmaya devam etmelidir(8,31).
Ülkemizdeki Brucella Aşılamaları
Anti-brusella aşılamalarının ülkemizde geçmişten bugüne kadar uygulamaları özetlenecek olursa; Türkiye’de brusellosis kontrol ve eradikasyon
projesi 1983 yılında başlamış ve 25 yıl sürmesi planlanmıştı. Bu programa
göre 4-8 aylık yaştaki tüm dişi buzağılar ve 3-8 aylık yaşlar arasındaki tüm
dişi, erkek kuzu ve oğlakların aşılanması hedeflenmişti. Bu program çerçevesinde ülkemizde milyonlarca sığır, koyun ve keçi aşılandı. Ancak aşının
uygulama oranları hiçbir zaman istenilen düzeyde olamadı ve de sürüdeki
sadece genç hayvanların aşılanması diğer yaş gruplarındaki hayvanları infeksiyona açık hale getirmeye devam etti. Ülkemizde B. melitensis Rev 1
aşısının standart dozu (genç dozu) 3-6 aylık dişi ve erkek kuzu ve oğlaklara
derialtı (SC) yolla 1-3X109 CFU/doz miktarında ve B. abortus S19 standart
dozu 3-6 aylık dişi danalara 40-120X109 CFU/doz olarak uygulanmaktadır.
66
Ergin Doz Brucella Aşılamaları
Hastalığın ülkemiz gibi endemik olduğu yerlerde önerilen kitle aşılamasında her yaştaki hayvan grubunun aşılanması, sürüde infeksiyon açık hayvan
bırakılmaması esastır. Ancak bu dozların yetişkin hayvanlarda gebelik süresince uygulandığında abort şekillendirebildiği ve süt ve vajinal akıntılar ile
saçılım yapabileceği bildirilmektedir. Bu yüzden ülkemizde bu yan etkilerin
en minimal olarak gerçekleşebildiği ya da hiç gerçekleşmediği 0.5-1X105
CFU/doz, ergin koyun keçi dozu olarak, 1-3X109 CFU/doz ergin sığır dozu
olarak 1991 yılından beri uygulanmaktadır. Ergin S19 aşı uygulaması 2 yıl
önce aşılı infekte ayrımında yaşanılan zorluklardan dolayı kaldırılmıştır.
Ancak B. melitensis aşısının ergin koyun ve keçilerde kullanımının infeksiyonuna karşı tek başına yeterli bağışık vermediğini, asla tam doz genç aşısının yerini alamayacağını bildiren araştırmalar bulunmaktadır(7). Sığırlarda ergin aşılama ABD’de başarılı bir biçimde kullanılmıştır. Florida’da düşük
doz ergin aşının koruma değerleri üzerine yapılan çalışmalarda ve benzeri
diğer çalışmalardan alınan sonuçlar ergin aşının tam doz aşıya benzer sonuçlar verdiği yönünde olmuştur. Düşük doz aşı uygulanan hayvanlarda
yavru atma riskinin çok düşük olduğu ve iki senede bir aşılamanın tekrar
edilmesi gerektiği yapılan çalışmalar ile ortaya konmuştur.(5,14,30,33,34).
Uluslararası Salgın Hastalıklar Ofisi (OIE) ergin dişi sığırlarda kullanılacak
dozu 0.3-3X109 CFU/doz olarak önermektedir(37). Ergin aşı uygulamalarının istenmeyen 2 etkisi vardır. Bunlar, aşılamadan sonra bazı hayvanlarda
kalıcı olabilen antikor titreleridir ve yanlış pozitif reaksiyona neden olurlar.
Bazı hayvanlarda abort, sütle atılım ve arthritis gibi bulgular gözlenebilir(2).
Ancak laktasyon döneminde tam doz B. melitensis Rev 1 uygulanmış koyunlarda dahi abort ve sütle atılımın olmadığını bildiren çalışmalar da vardır(7,19).
Konjuktival Yol İle Yapılan Brucella Aşılamaları
Smooth canlı klasik brucella aşılamalarında söz konusu bu yan etkileri minimize eden bir uygulama olarak OIE klasik olan subkutan aşılama yerine
konjuktival aşılamayı önermektedir. Bu aşılar her ne kadar abort yapma
ve sütle atılıma riskini derialtı uygulanan aşılara göre daha az taşısa da bu
riskler bu aşılarda da söz konusudur. Bu yüzden aşılamaların hayvanların
gebe olmadığı, laktasyonda oldukları yada gebeliği son aylarında yapılmasının bu riskleri son derece minimize edeceği bildirilmektedir(7,8) Ülkemizde kitlesel brusella aşılamalarında kullanılmak üzere B. abortus S19
67
ve B. melitensis Rev 1 suşlarından hazırlanan aşıların üretilip kullanılması
planlanmaktadır. Kuzu ve oğlaklarda subkutan ve konjuktival uygulamada
doz aynıdır. Aşı tek bir doz olarak 30-50µl bir hacim içinde 0.5-2X109 CFU
olarak konjuktival keseye uygulanır. Sığırlarda 40-50µl bir hacim içinde
5-10X109 CFU/doz olarak tek doz veya yaklaşık 1 yıl ara ile iki kez uygulanmaktadır(37).
Konjuktival Brucella Aşılamalarının Avantajları
Bu aşılama yönteminin deri altı yol ile uygulamaya göre avantajları şu şekilde özetlenebilir. Bu aşılama yolu ile sağlanan bağışıklık standart metod ile
oluşturulana benzerdir.Sadece baş lenf yumrularına lokalize olduklarından
generalize bir aşı infeksiyonu oluşturmazlar ve bu nedenle abort ve saçılım
riskinin çok daha azdır.Yukarıda bahsedilen nedenlerden dolayı aşılama
sonrası kalıcı titreler standart yönteme göre çok daha kısa sürede ortadan
kaybolmaktadır. Örneğin 4 aylıkken aşılanan bir kuzu 4-6 aydan daha kısa
bir süre içinde serolojik olarak negatif hale dönmektedir. Hayvan ne kadar
erken aşılanırsa üretilen seropositivite o karda kısa sürede ortadan kalkacaktır. S19 konjuktival aşısı içerdiği mikroorganizma sayısının az olması nedeni ile tüm yaştaki dişi sığırlarda uygulanabilecek ve bu da sahada aşının
uygulanma oranını ve pratikliğini artıracaktır. Dolayısı ile kitle aşılamalarına
uygundur. Parenteral olarak uygulanmadığından kazara uygulayıcının aşıyı kendisine injekte etme riski ortadan kalkmaktadır. Tüm bu faktörler bu
aşılama yöntemini cazip kılan faktörlerdir(20,22,24,46). Konjuktival aşılama
subkutan aşılamaya göre abort şekillendirmesi ve sütle saçılım gibi durumlar dikkate alındığında daha güvenli bir aşı olduğunu kanıtlamış ve birçok
ülke (İspanya, Fransa, Portekiz, Yunanistan), bu yol ile aşılama yaparak ülkelerindeki hastalık prevelansını çok düşük seviyelere düşürüp eradikasyon aşamasına gelmişlerdir. Ayrıca Fas, Tunus, Cezayir, Mısır ve bazı diğer
ülkelerde konjuktival yolla aşılamalar başarı ile uygulanmaktadır.
KAYNAKLAR
1. Al-Mariri, A., Tibor A., Mertens P., De Bolle X., Michel P., Godfroid J.,
Walravens K. and Letesson J.J. (2001): Induction of immune response
in BALB/c mice with a DNA vaccine encoding bacterioferritin or P39
of Brucella spp., Infect. Immun., 69, 6264–6270.
2. Alton, G.G. (1970): Vaccination of goats with reduced doses of Rev
1 Brucella melitensis vaccine. Res. Vet. Sci., 2, 54-59.
68
3. Alton, G.G., Corner L.A. and Plackett P. (1983): Vaccination of cattle
against brucellosis using either a reduced dose of strain 19 or one
or two doses of 45/20 vaccine. Aust. Vet. J., 60, 175–177.
4. Alton, G.G., (1985): Rev 1 and H38 Brucella melitensis vaccines.
In: Verger, J.M., Plommet, M. (Eds.), Brucella melitensis. Martinus
Nijhoff, Dordrecht, 215–227.
5. Beckett F.W. and McDiarmid S.C. (1985): The effect of reduced-dose
Brucella abortus strain 19 vaccination in accredited dairy herds. Br.
Vet. J., 141, 507.
6. Blasco, J.M., Marin C.M., Barberan M., Moriyon I. and Diaz R. (1987):
Immunization with Brucella melitensis Rev 1 against Brucella ovis
infection of rams. Vet. Microbiol., 14, 381–392.
7. Blasco, J.M. (1997): A review of the use of B. melitensis Rev 1
vaccine in adult sheep and goats. Preventive Veterinary Medicine,
31, 275-283.
8. Blasco, J.M. (2006): Existing and future vaccines against brucellosis
in small ruminants, Small Ruminant Research,62, 33-37.
9. Buck, J.M. (1930): Studies of vaccination during calfhood to prevent
bovine infectious abortion, J.Agric., Res, 41,667.
10. Cheville, N.F., Olsen S.C., Jensen A.E., Stevens M.G., Palmer M.V.
and Florance A.M. (1996a): Effects of age at vaccination on efficacy
of Brucella abortus RB51 to protect cattle against brucellosis. Am. J.
Vet. Res., 57, 1153–1156.
11. Cheville, N.F., Olsen S.C., Jensen A.E., Stevens M.G., Florance
A.M., Houng H.-H., Drazek S.E., Warren R.L., Hadfield T.L. and
Hoover D.L. (1996b): Bacterial persistence and immunity in goats
vaccinated with a purE deletion mutant or the parental 16M strain of
Brucella melitensis. Infect. Immun., 64 7, 2431–2439.
12. Chukwu, C. (1987): Comparison of cell-mediated immune responses
to Brucella abortus strain 19 vaccine and Brucella abortus 45/20
killed vaccine in cattle. Microbiosci. Lett., 34, 93.
13. Corbel M.J., Stuart F.A., Brewer R.A., Jeffrey M. and Bradley R.
(1989b): Arthropathy associated with Brucella abortus strain 19
vaccination in cattle. II. Experimental studies. Br. Vet. J. 145, 347–
356.
14. Deyoe B.L., Dorsey T.A., Meredith K.B. (1979): Effect of reduced
dosages of B. abortus S19 in cattle vaccinated as yearlings in
proceedings 83 rd Annula meeting, Us Animal Health Assıciation,
69
92-104.
15. Elberg, S.S., and Faunce W.K. (1957): Immunization against Brucella
infection. IV. Immunity conferred on goats by a non-dependant
mutant from a streptomycin dependant mutant strain of Brucella
melitensis. J. Bacteriol., 73, 211.
16. Elberg S.S. (1981): Rev 1 Brucella malitensis vaccine.Part II : 19681980. Vet Bull., 51, 67-73.
17. Elberg S.S. (1996): Rev 1 Brucella malitensis vaccine.Part III : 19811995. Vet Bull., 66, 1193-1200.
18. Elzer, P.H., Enright, F.M, McQuiston, J.R., Boyle, S.M., Schurig,
G.G. (1998): evaluation of a rough mutant of Brucella melitensis in
pregnant goats, Res, Vet. Sci.,64,259-260.
19. Eroğlu M., Çoker, A. ve Mete K., (1988). Laktasyon dönemindeki
koyunların Brucella melitensis Rev 1 ile aşılanma neticelerinin
araştırılması. Pendik Veteriner Mikrobiyoloji Dergisi,19(1-2),14-27.
20. Fensterbank R., Pardon P., Marly J.(1982): Comparison between
subcutaneous and conjunctival route of vaccination of . Rev 1 strain
against B. melitensis infection in ewes. Ann Rech Vet.,13, 295-301.
21. Fensterbank R., Pardon P. and Marly J. (1982): Efficacy of Brucella
melitensis Rev 1 vaccine against Brucella ovis infection in rams.
Ann. Rech. Vet., 13, 185–190.
22. Fensterbank R., Pardon P., Marly J.(1985): Vaccination of ewes by
a single conjunctival administration of Brucella melitensis Rev 1
vaccine. Ann Rech Vet., 16, 351-358
23. Garin-Bastuji B. (1996): Control programmes of B. melitensis
infection in sheep and goats.In : FAO/WHO/OIE round table on the
use of Rev 1 vaccine in small ruminants and cattle(B.Garin-Bastuji,
A Benkirane,eds) CNEVA. Maison-Alfort, France, 3-6.
24. Jiménez de Bagués M.P., Marin C.M., Barberan M., Blasco
J.M. (1989): Responses of ewes to B. melitensis Rev 1 vaccine
administered by subcutaneous or conjunctival routes at different
stages of pregnancy. Ann Rech Vet., 20, 205-213.
25. Jiménez de Bagués M.P., Marin C.M., Blasco J.M. (1991): Effect of
antibiotic therapy and S19 vaccination on the spread of B. melitensis
within an infected dairy herd. .Prev Vet. Med., 11, 17-24.
26. Jiménez de Bagués M.P., Elzer P.H., Jones S.M., Blasco J.M., Enright
F.M., Schurig G.G. and Winter A.J. (1994): Vaccination with Brucella
abortus rough mutant RB51 protects BALB/c mice against virulent
70
strains of Brucella abortus, Brucella melitensis, and Brucella ovis.
Infect. Immun., 62, 4990–4996.
27. Jiménez de Bagués M.P., Barberan M., Marin C.M. and Blasco
J.M. (1995): The Brucella abortus RB51 vaccine does not confer
protection against Brucella ovis in rams. Vaccine, 13.
28. Kurar, E., Spliter,G. (1997): Nucleic acid vaccination of Brucella
abortus ribosomal L7/L12 gene elicits immune response, vaccine,
15, 1851-1857.
29. Lantier, F., Fensterbank,R.(1985): Kinetics of Rev 1 infection in
sheep. In: Plommet, M., Verger,J.M (Ed.), Brucella melitensis,
Martinus Nijhoff, 247-263.
30. McDiarmid A. (1951): The vaccination of pregnant cattle with S19
Br abortus vaccine during an outbreak of brucellosis in a dairy herd.
Vet. Record. 63, 265-268.
31. Moriyon, I., Grillo M.J., Monreal D., Gonzalez D., Marin C., LopezGoni I., Mainar-Jamie R.C., Moreno E., Blasco J.M. (2004): Rough
vaccines in animal brucellosis: Structural and genetic basis and
present status, Vet. Res., 35, 1-38.
32. Nicoletti, P. (1976): A preliminary report on the efficacy of adult
vaccination using S19 in selected dairy herds in Florida, In
proceeding 80th Annual Meeting, US Animal Health Assoc., 91-106.
33. Nicoletti, P. (1977): Adult vaccination in Crawford RP, Hidolgs RS
(ed): Bovine brıcellosis-An International symposium. College
Station, Texas A.M. Iniversity Pres., 201-208.
34. Nicoletti P., Jones L.M., Bermen D.T., (1978): Adult vaccination with
Standard and reduced dose of Brucella abortus S.19 vaccine in a
diry herd infected with brucellosis, JAVMA, 173, 1457-61.
35. Nicoletti P. (1990): Vaccination. In: Animal Brucellosis. K.Nielsen &
J. Duncan,Eds,CRC Pres,Inc.Boca Rat-n,FL., 283-299.
36. Nicoletti P. (2010): Brucellosis: Past, present and future, Biol. Med.
Sci.,XXX/J, 21-32
37. O.I.E., (2009). Manual of Standards for Diagnostic tests and
Vaccines. Thirdedition,. Office International of Epizooties, Paris,
France. Caprine and ovinebrucellosis chapter(2.7.2), Bovine
Brucellosis chapter (2.4.3).
38. Olsen S.C. (2000): Immune responses and efficacy after
administration of a commercial B. abortus strain RB51 vaccine to
71
cattle, Vet. Therapeutics., 1, 183-191.
39. Palmer, M.V., Cheville N.F. and Jensen A.E. (1996): Experimental
infection of pregnant cattle with the vaccine candidate Brucella
abortus strain RB51: pathologic, bacteriologic, and serologic
findings. Vet. Pathol., 33, 682–691.
40. Palmer, M.V., Olsen S.C. and Cheville N.F. (1997): Safety and
immunogenicity of Brucella abortus strain RB51 vaccine in pregnant
cattle. Am. J. Vet. Res., 58, 472–477.
41. Salmokov, K.M., Fomin A.M., Plotnikova E.M., Safina G.M.,
Galimova G.M., Salmokova A.V., Ivanov A.V., Panin A.N., Sklyarov
O.D., Shumilov K.V., Klimanov A.I. (2010): Comparative study of the
immunobiological properties of live brucellosis vaccines, Vaccine.
28S, 35-40.
42. Schurig G.G., Roop R.M., Bagchi T., Boyle S., Buhrman D. and
Srirangananathan N. (1991): Biological properties of RB51; a stable
rough strain of Brucella abortus. Vet. Microbiol., 28, 171–188.
43. Schurig G.G., Srirangananathan N. And Corbel M.J.
(2002):Brucellosis vaccines:past present and future. Vet. Microbiol.,
90, 479-496.
44. Stevens M.G., Henager S.G., Olsen S.C., Cheville N.F. (1994):
Serologic responses in diagnostic tests for brucellosis in cattle
vaccinated with Brucella abortus S19 or RB51, J.Clin. Microbiol.,
32, 1065-1066.
45. Winter A.J., Schurig G.G., Boyle S.M., Srigananathan N., Bevins
J.S., Enright F.M., Elzer P.H. and Kopec J.D. (1996): Protection of
BALB/c mice against homologous and heterologous species of
Brucella by rough strain vaccines derived from Brucella melitensis
and Brucella suis biovar 4. Am. J. Vet. Res., 57, 677–683.
46. Zundel E., Verger J.M., Grayon M., Michel R. (1992): Conjunctival
vaccination of pregnant ewes and goats with Brucella melitensis
Rev 1 vaccine: safety and serological responses. Ann Rech. Vet.
23, 177-188.
72
Kuduzda Korunma ve İmmünoprofilaksi
Uygulamaları
Doç. Dr. F. Şebnem ERDİNÇ
SB Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi
1. İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği
Gelişmiş ülkelerin çoğunda kuduz hastalığı kontrol altındadır. Ülkemizde
ise halen endemiktir. Sağlık Bakanlığı, Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü tarafından, kuduz ve kuduz şüpheli ısırık vakaları ile ilgili olarak hazırlanan “Kuduz Korunma ve Kontrol Yönergesi” 2001 yılında Dünya Sağlık
Örgütü’nün önerileri doğrultusunda güncellenmiştir. Konuyla ilgili uygulamalar bu yönerge doğrultusunda yapılmalıdır.
Hastalığın rezervuarı olarak pek çok vahşi ve evcil hayvan sayılabilmektedir. Ülkemizde kuduza yakalanma olasılığı olan hayvan türleri arasında,
kurt, kır kurdu, tilki, çakal, yaban kedisi, kokarca ve gelincik gibi vahşi hayvanlar; köpek, kedi, sığır,koyun, keçi ve at gibi evcil hayvanlar sayılabilir.
RİSKLİ TEMAS
- Tüm vahşi ve evcil etobur hayvan ısırıkları, yeri ne olursa olsun kuduz için
risk oluşturur.
- Isırık dışı yaralar: Açık yara, kesi, müköz membranların tükrük, salya ve
diğer nöral doku gibi potansiyel enfekte olabilecek materyalle teması ve
tırmalama da riskli olarak kabul edilir/
Kuduz ancak virusun ısırık yarası, deride daha önce mevcut kesi veya bütünlük bozulması veya müköz membran temasıyla geçer.
PROFİLAKSİ GEREKTİRMEYEN TEMAS
- İnsan ısırıklarında kuduz olmadığı sürece profilaksi gerekmez.
- Ülkemizde ve dünyada bugünkü verilerle fare, sıçan, sincap, hamster, kobay, gerbil, tavşan, yabani tavşan ısırıklarında insana kuduz geçişi gösterilmemiştir. Bu nedenle hayvan sağlığı ile ilgili kurumlar özel bir veri bildirmedikçe, bu tür hayvan ısırıklarında proflaksi gerekmez.
73
- Kuduz bir hayvanı beslemek, kan, idrar ve feçesle temas, pişmiş et ve
sütünü yemek kuduz geçişi açısından risk oluşturmaz ve profilaksi gerekli
değildir.
- Kuduz hastasına rutin bakım yapan sağlık personeline müköz membran
veya bütünlüğü bozulmuş deriye infeksiyöz materyal teması olmadıkça
profilaksi gerekmez.
- Rutin aşılanan kedi, köpek gibi hayvan ısırıklarında, hayvanın gözlenmesi
şartı ile profilaksi gerekmez. Gerekirse bu konuda aşılamayı yapan veteriner hekimden bilgi istenmelidir.
Kuduz yönünden sürekli risk oluşturan işlerde çalışan kişilerde temas öncesi profilaksi, şüpheli ısırık-temas durumlarında ise temas sonrası profilaksi uygulanmaktadır.
TEMAS ÖNCESİ PROFİLAKSİ
Temas öncesi profilaksi, kuduz riskli temas sonrası yaklaşım gerekliliğini
ortadan kaldırmaz. Bununla birlikte kuduz immünoglobulin kullanımına gerek kalmaz ve aşı dozunu azaltır. Temas sonrası yaklaşımın gecikebileceği
koşullarda koruyuculuğundan yararlanılır. Fark edilmeyecek temaslar için
de koruyuculuk sağlayabilir.
Temas öncesi profilaksi önerilen kişiler
- Kuduz açısından yüksek riskli olan kişiler; veteriner hekimler, hayvan bakıcıları, kuduz laboratuarı çalışanları,
- Kuduz olasılığı olan hayvanlarla sık temas eden kişiler,
- Köpek kuduzunun yüksek olup, uygun tıbbi yaklaşımın verilemeyeceği
bölgelere seyahat edenler.
Aşı uygulama şekli ve takvimi:
•
•
Kas içi uygulama: Deltoid kas içine 0., 7., ve 21. (ya da 28.) günlerde
toplam üç doz aşı uygulanır
İntradermal uygulama: İntradermal uygulamaya uygun olan aşı
preperatları kullanılır. Halen insan diploid hücre kültürlerinde
hazırlanmış intradermal aşı preperatları, bu amaçla kullanılmaktadır.
Klorokin veya meflokin gibi antimalaryal ilaç alan veya alması gereken
kişilere intradermal şema uygulanmamalıdır. Deltoid bölge üstüne 0., 7.
74
•
ve 21.(ya da 28.) günlerde 0.1 ml olarak uygulanır.
Rapel doz: Kuduz virüs veya aşı üretiminde çalışanlar gibi yüksek risk
grubunda olanlarda her altı ayda bir, diğer risk gruplarında iki yılda bir
kuduz antikorları ölçülür. Eğer RFFIT ile tam nötralizasyon 1/5 serum
dilüsyon altında ise, bir doz rapel önerilir. Bunun dışında normal bir kişide
tam doz uygulamadan 2-4 hafta sonra antikor yanıtı gelişeceğinden
rutin olarak antikor titre ölçümü önerilmez. Risk grubunda 2-3 yılda
bir rapel yapılabilir. Ancak bağışıklığı baskılananlarda antikor ölçümü
gereklidir.
Temas öncesi proflaksi uygulananlarda, temas sonrası yaklaşım:
Bu grupta kuduz şüpheli temasta, kuduz immünglobulinine gerek yoktur.
0. ve 3.
günde olmak üzere toplam iki doz aşı uygulanır.
TEMAS SONRASI PROFİLAKSİ
Bir hayvanın davranışı ve görünümü, ısırık veya temasın durumu kuduz yaklaşımı için ipucu veren verilerdir. Öncelikle kuduz şüpheli bir temas olup
olmadığı ve temasın niteliği değerlendirilmelidir.
Temas sonrası profilaksi;
 Yara bakımı,
 Aşı uygulanması,
 Kuduz immünglobulin uygulanması, basamaklarını kapsar.
Yara Bakımı
Kuduz şüpheli temas profilaksisinde en önemli adım yara bakımıdır. Bu
uygulama kuduz virüsü geçişini yüksek oranda azaltmaktadır. Tüm ısırık
ve tırmık yaraları bol akarsu ve sabunla hemen yıkanmalı ve temizlenmeli,
arkasından iyot, povidone-iodine gibi virusidal ajanlar uygulanmalıdır. Tüm
hastalar tetanoz profilaksisi yönünden değerlendirilmelidir. Derin ve geniş
yaralanmalarda kozmetik faktörler ve enfeksiyon riski değerlendirilerek, kuduz proflaksisi gerekiyorsa mutlaka yara çevresine kuduz immünglobulini
yapıldıktan sonra sutür atılabilir.
75
Aşı Uygulanması
Tüm temas sonrası bağışıklama yaklaşımları, arada geçen süre ve
ısırık ya da ısırık dışı temas olup olmadığına bakmaksızın kuduz
immünglobulin ve aşısının birlikte verilmesini kapsamalıdır.
Mevcut hücre kültürü aşılarından her birinin yeterli etkinliğe sahip
olduğu gösterilmiştir. Doz: 0.,3., 7., 14. ve 28. günlerde toplam beş
doz uygulanır. Temas sonrası olabildiğince erken başlanmalıdır. Kuduzda inkübasyon süresi çok değişken olduğundan, temas sonrası
geçen süreye bakmaksızın aşılamaya başlanmalıdır.
Aşı, erişkinlerde deltoid bölgeye, kas içine uygulanır. Küçük çocuklarda uyluk anterolateral bölgeye kas içine uygulanabilir. Gluteal
bölgeye enjeksiyon, antikor titresini düşürdüğü için asla yapılmamalıdır. 10 günlük gözlem süresi içinde şüpheli temasa neden olan
hayvanın kuduz olmadığı kanıtlanırsa, aşı uygulamasına son verilir.
Daha önce tam doz aşılanmış veya temas öncesi tam doz profilaksi
uygulanmış kişilerde, temas sonrası bağışıklama, 0. ve 3. günlerde
iki doz aşı, kas içine uygulanarak yapılır.
Kuduz İmmünglobulini Uygulanması
Kuduz immünglobulini tek dozda, bir kez uygulanır. Amaç aşılama ile antikor üretimi sağlanıncaya dek antikor düzeyini pasif olarak sağlamaktır. İlk
aşı dozu ile birlikte aynı gün veya bir hafta sonrasına kadar uygulanabilir.
İyileşmeye başlamış bir yara bile olsa mutlaka yaranın etrafına uygulanmalıdır.
İlk aşı dozundan bir hafta sonra antikor yanıtı oluşacağından önerilmez.
Gecikmiş vakalarda geçen süreye bakılmaksızın uygulanır. Dozu: İnsan
kaynaklı olanlar için, 20 IU/kg; heterolog olanlarda, 40IU/kg olarak tam
dozda yapılmalıdır. Dozun artırılmasının hiçbir yararı yoktur ve antikor yanıtını baskılayabilir. Uygulama, anatomik olarak uygunsa yara çevresi ve
içine yapılmalıdır. Geri kalan miktar aşının yapıldığı ekstremiteden farklı bir
ekstremiteye ve kas içine uygulanır. Eğer önerilen doz miktarı tüm yaraya
uygulamak için yetersiz kalıyor ise steril serum fizyolojik ile 2-3 kat sulandırılarak immünglobulin miktarı arttırılabilir.
76
Asla aşıyla aynı enjektörle ve aynı anatomik bölgeye yapılmaz. At kaynaklı
immünglobulin uygulanmadan önce test edilmelidir. Deri testi heterolog
serum proteinlerine karşı IgE ile gelişen (Tip 1) hipersensitiviteyi tespit etmek için yapılır. 1/10 oranında seyreltilmiş 0.1 mL antiserum bilek-dirsek
arası bölgeye 3mm çapında intradermal olarak yapılır. Aynı miktarda fizyolojik tuzlu su ile kontrol intradermal enjeksiyon yapılır. 15 dakika sonra
antiserum uygulanan alanda çapın 6mm daha büyük olması, lokal ödem
veya sistemik reaksiyon pozitif olarak kabul edilir.
Negatif deri testi hipersensitivite reaksiyonu olmayacağı garantisi vermez.
Gelişebilecek anafilaktik reaksiyona müdahele edebilmek için adrenalin
hazır bulundurulmalıdır.
Serumların Yan Etkileri
İnsan kaynaklı kuduz immunglobulininin kullanılmasının ardından lokal ağrı
ve hafif ateş gözlenebilir. İnsan kaynaklı kuduz immunglobulinine özgün
olmamakla birlikte, diğer benzer bazı immunglobulinlerin enjeksiyonunun
ardından çok nadiren anjiyonörotik ödem, nefrotik sendrom, anafilaksi
geliştiği bildirilmiştir. At kaynaklı saflaştırılmamış anti-kuduz serumunun
ise, anafilaksi gibi önemli yan etkilerine daha sık rastlanır. Human Rabies
İmmun globuline (HRIG)’e oranla çok ucuz olan at kaynaklı kuduz immun
globulini (ARS-ERIG)’ın total yan etki görülme oranı %1–6.1’dir. Bu yan etkilerde görülme sıklığına göre enjeksiyon yerinde lokal reaksiyon, jeneralize
ürtiker, eritematöz döküntüler, eklem ağrısı, ateş ve atopik hastalarda astım
krizidir.
Kuduz immünglobulini gerektirmeyen durumlar:
•
•
•
Temas öncesi tam aşılama yapılanlar,
Daha önce hücre kültür aşılarıyla temas sonrası tam aşılama yapılanlar,
Belge ile ispatlanmış, kuduz antikor titresi bulunanlar.
Aşı uygulaması gerekmeyen durumlar
-Aşılı hayvan tarafından ısırılma veya temas,
-Bilinen ve halen sağlam bir hayvan tarafından 10 günden daha önce ısırılmış veya temas etmiş olanlar
77
-Fare gibi diğer küçük kemiriciler tarafından ısırılan veya teması olanlar,
-Soğukkanlı hayvanlar tarafından ısırılanlar,
-Kuduz veya kuduz şüpheli hayvanı besleyen, kan, idrar, dışkısı ile teması
olan, etini ve sütünü pişirdikten sonra yiyenler,
-Aşı ve immünglobulin yapılması risk oluşturup, 10 gün hayvanı gözleme
alma seçeneği olan durumlar(ağır hastalık, malnütrisyon gibi)
-Kuduz olmayan insan ısırıkları,
-Kuduz hastasına rutin bakım uygulayanlar.
Profilaksi uygulamalarında başarısızlık nedenleri:
Toplumun tüm kesimlerinin özellikle çocukların kuduz şüpheli temas durumunda yara bakımı konusunda eğitilmesi ve bir sağlık kurumuna başvurması gerektiğini biliyor olması gerekmektedir. Ülkemizde her yıl çok sayıda
kuduz riskli temas bildirilmektedir. Ancak kesin kuduz teması sonrası profilaksi başarısı konusunda halihazırda veri bulunmamaktadır. Tayland’da,
kuduz hayvan ile temas sonrası yüz ve baş bölgesinde yaralanma ile başvuran ve profilaksi başarısızlığı görülen 5 olgu bildirilmiştir. Tümü hücre
kültürü aşısı ve immünglobulin uygulanmış olan bu olguların, 3’ünde yara
bölgesine immünglobulin uygulamasından önce cerrahi kapatma işlemi
yapıldığı, birinde ise intramüsküler immünglobin uygulandığı, daha sonra
yaraya dikiş atıldığı, ancak yara çevresine immünglobulin uygulaması yapılmadığı belirtilmiştir. Tüm olgularda immünglobulin uygulamasının yara
bölgesine yeterince uygulanmadığı saptanmıştır.
Aşı veya immünglobulin temin edilememesi de önemli nedenlerdir. Özellikle insan kaynaklı immünglobulin bulunamaması, at kaynaklı serum kullanımının yan etkilerinden kaçınılmasına yol açabilmekte, yönergede belirtilen
serum temin edilememesi durumunda önerilen alternatif 2.1.1 aşılama tercih edilmektedir. Ülkemizde 2001 yılında yapılan bir çalışmada, 5 doz aşı
+ immünglobulin uygulanan 43 hasta ile 2.1.1 aşı şeması uygulanan 42
hasta karşılaştırılmıştır. İlk grup hastada 7. günde %30 oranında koruyucu antikor düzeyi saptanmış, ikinci grupta ise bu oran %53 olarak bulunmuştur. Bir ay sonundaki koruyucu antikor yüzdeleri, birinci grupta %90,
ikinci grupta %95 olarak saptanmıştır. Bu çalışma serum antikor düzeyinin
bir hafta sonunda 2.1.1. şeması ile hastaların yarısında koruyucu düzeye
ulaştığını göstermektedir. Kuduz hastalığı patogenezi dikkate alındığında
yara bakımı ve yara bölgesine immünglobulin uygulanması gerekliliği önemini korumaktadır. Yine serum uygulamasına alternatif arayışı ile yapılan
78
bir çalışmada, çok sayıda vücut bölgesine intradermal uygulanan aşılama
yöntemleri denenmiş ancak immünglobulin uygulamasına alternatif olacak
bir sonuç elde edilememiştir. Bu nedenle, her temas olgusunun, temas
edilen hayvan, yaralanma bölgesi (sinir innervasyon sıklığı dikkate alınarak;
örneğin el, yüz, baş bölgeleri), yaranın derinliği ve genişliği gibi özellikleri
dikkate alınarak yara bakımı ve serum uygulaması ön planda olacak şekilde
değerlendirilmesi gerekmektedir.
Kaynaklar
1. Bleck TP, Rupprecht CE. Rhabdoviruses. In: Mandell GL, Bennet
JE, Dolin R (eds.) Principles Practice of Infectious Diseases. 6th ed.
Philedelphia: Churchill Livingstone, 2005:2047-2056.
2. Khawplod p, Wilde H, Tepsumethanon S,et al. Prospective
immunogenicity study of multiple intradermal injections of rabies
vaccine in an effort to obtain an early immune response without
the use of immunoglobulin. Clin Infect Dis 2002;35(12):1562-5.
3. Kuduz Korunma ve Kontrol Yönergesi T.C. Sağlık Bakanlığı Temel
Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü 09.05.2001 / 7755 tarih ve sayı.
4. Kuduz Şüpheli Isırık Görülme ve Kuduz Mortalite Hızları, Türkiye,
1980-2005. Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü Çalışma
Yıllığı 2005.
5. Rabies vaccines. WHO position paper. Weekly Epidemiological
Record, 2007, 82, 425-436.
6. Tulek N, Senocak H, Yetkin A, Un H, Aylan O. Antibody response
achieved by different rabies prophylaxis methods. Int J Infect Dis.
2006;10:87-8.
7. WHO Expert Committee on Rabies. Eighth Report. WHO Technical
Report Series 824, Geneva:World Health Organization,1992.
8. WHO Expert Consultation on Rabies. First Report. WHO Technical
Report Series 931, Geneva:World Health Organization, 2005.
9. Wilde H, Sirikawin S, Sabcharoen A, et al. Failure of postexposure
treatment of rabies in children.Clin Infect Dis 1996;22(2):228-32.
79
SAĞLIK BAKANLIĞI: MEVCUT DURUM VE KUDUZ
HASTALIĞI İLE İLGİLİ YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR
Vet. Hekim Ahmet SAFRAN, Sağlık Bakanlığı, Temel Sağlık
Hizmetleri Genel Müdürlüğü
Zoonotik hastalıklar dünyada pek çok ülkede olduğu gibi ülkemizde de
hala önemli halk sağlığı problemlerine neden olmaktadırlar. Toplumun sosyo-ekonomik durumu, kültürel alışkanlıkları bu hastalıkların görülmesinde
önemli bir faktör olmasına karşın kaynakta hastalığın kontrol altına alınamayışı da diğer bir faktör olarak karşımıza çıkmaktadır.
Ülkemiz için önemli zoonotik hastalıklardan birisi uzun yıllardır önemini
koruyan kuduz hastalığıdır. Sağlık Bakanlığınca kuduz ve kuduz şüpheli
temas olguları ile ilgili yürütülen çalışmalar bir program dâhilinde sürdürülmektedir.
Kuduz ve kuduz şüpheli temaslılara yaklaşım ve uygulamalar, yürürlükte
olan Kuduz Korunma ve Kontrol Yönergesi çerçevesinde yapılmaktadır.
Bu çerçevede kuduz şüpheli teması söz konusu olan insan olguları değerlendirilerek ihtiyaç duydukları sağlık hizmetleri kendilerine sunulmaktadır.
Kuduz insan vakalarının yıllara göre dağılımına bakıldığında, 1980 yılında
30 kuduz vakası olmasına rağmen 1989 yılında 10 vaka, 1999 yılında 7
vaka, 2009 yılında 2 vaka görülmüştür. Kuduz profilaksisinde 1987 yılından
itibaren doku kültürü aşısı kullanılmaya başlanmış ve 1996 yılından itibaren
de semple tipi kuduz aşısı uygulamasından tamamen vazgeçilmiştir.
Kuduz Vakalarının Yıllara Göre Dağılımı (Türkiye; 1996-2010*)
*2010 yılı 10 ay
80
Kuduz şüpheli temasa maruz kalanlara profilakside uygulanan doku kültürü aşısı ve kuduz antiserumu Sağlık Bakanlığı tarafından temin edilmekte
ve ücretsiz olarak uygulanması sağlanmaktadır. Bu çerçevede 2009 yılında
kuduz aşısı ve antiserumu için harcanan miktar yaklaşık 7 milyon Türk lirasıdır.
Her ne kadar yıllar itibariyle kuduz vakalarında bir düşüş olsa da kuduz şüpheli temas olgularında tedrici bir artış yaşanmış olup 2009 yılında Sağlık
Bakanlığına 176.182; 2010 yılının ilk 6 ayında da 74.119 kuduz şüpheli temas
olgusu bildirilmiştir.
Kuduz Şüpheli Temas Vakalarının Yıllara Göre Dağılımı (Türkiye, 2000-2009)
Kuduz Şüpheli Temas Olgularının İllere Göre İnsidans Dağılımı (2009, 100.000’de)
81
Kuduz şüpheli temas olgularının artışı, ülkemizin önemli bir problemi olan sahipsiz hayvan popülâsyonunun sayısının kontrol altına alınamaması ve bunlara
bağlı şüpheli temasın artmasının olduğu düşünülmektedir.
vaka sayısı
Kuduz Şüpheli Temasa Neden Olan Hayvanların Tür Dağılımı (Türkiye, 2009, %)
Problemin asıl kaynağı olan sahipsiz hayvanların rehabilitasyonu ve kontrol
altına alınması ve hayvanlarda gerekli aşılamaların yapılması sağlanmalıdır.
Bunun için yeterli bütçe ve personel tahsisinin yapılması ve ilgili kurumların
bir program dâhilinde kontrol çalışmalarını yürütmeleri ile kuduz hastalığı
kontrol altına alınabilecektir. Ayrıca toplumun da hastalığa karşı duyarlılığın arttırılması ve mücadeleye katkı ve katılımının sağlanması da başka bir
önemli noktadır.
Sağlık Bakanlığınca yürütülen profilaksi ve sürveyans hizmetlerinin yanı
sıra koruyucu hekimlik anlayışında eğitim dokümanlarının hazırlanması ve
dağıtılması, hizmet içi eğitim ile bilgilendirme ve bilinçlendirme çalışmalarına da devam edilmektedir.
Ayrıca, veteriner hekimler ve kuduz laboratuvarı çalışanları gibi risk grubunda yer alanlara temas öncesi profilaksi uygulamaları sağlık kurum ve
kuruluşlarında yapılmaktadır. Bu çerçevede, 2009 yılında temas öncesi
profilaksi kapsamında 3 doz kuduz aşısı 716 kişiye, 1 doz rapel aşıda 275
kişiye uygulanmıştır. Bunun yanı sıra başta Tarım ve Köyişleri Bakanlığı olmak üzere ilgili kurum ve kuruluşlarla koordinasyon ve işbirliği konularında
azami itina gösterilmektedir.
82
Sahada yaşanan sıkıntıların başında ise toplumda bazı kesimin konuya ilişkin aşırı duyarlı ve titiz olmasına rağmen bazı kişilerin hala umursamaz ve
önemsemez bir tavır sergilemesidir. Özellikle aşı programına devam konusunda hassas olunmasının istenilmesi ve sağlık kuruluşlarınca takip edilmesine rağmen bazı olgulara ulaşmakta veya aşısının yapılmasında güçlükler
yaşanabilmektedir. Kuduz riskli temas sayısının oldukça yüksek olması da
ayrı bir problem olarak karşımıza çıkmaktadır. Kuduz şüpheli temasa neden
olan hayvanların müşahedeye alınması ve müşahede sonucunun ilgili sağlık birimlerine iletilmesinde de zaman zaman sıkıntı olabilmektedir.
83
Abdullah KÖSE
Ankara Büyükşehir Belediyesi
Sağlık İşleri Dairesi Başkanlığı
Veteriner Şube Müdürü
Sayın Oturum Başkanı, değerli katılımcılar, saygıdeğer konuklar sizleri şahsım ve kurumum adına saygılarımla selamlıyorum.
Sunuma öncelikle yerel yönetimlerde konunun yasal boyutları ile başlayarak ülke genelinde ve Ankara ili özelinde, yerel yönetimlerin kuduz açısından öncelikli önem arz eden sahipli ve sahipsiz evcil hayvanlar ile ilgili olarak yapılan çalışmalar konusunda bilgi vererek başlamak istiyorum.
Belediyeler çalışmalarını 5199 sayılı Hayvanları Koruma Kanunu ve Yönetmeliği, 5996 sayılı Veteriner Hizmetleri Bitki Sağlığı Gıda ve Yem Kanunu,
5216 sayılı Büyükşehir Belediyeleri Yasası, 5393 sayılı Belediyeler Yasası,
1593 sayılı Hıfzıssıhha Kanunu, İl Hıfzıssıhha Kurulu Karalarları ile İl Hayvanları Koruma Kurulu Kararları, Bakanlık Genelgeleri ve Belediye Meclis
Kararları temelinde faaliyet göstermektedirler.
Yerel yönetimler son yıllarda 24.06.2004 tarihinde 5199 sayılı Hayvanları
Koruma Kanunu ve 12.05.2006 da yürürlüğe giren ilgili yönetmeliği kapsamında ağırlıklı olarak çalışmalarını sürdürmektedirler. Bu kapsamda, Çevre
ve Orman Bakanlığı ikincil mevzuat hazırlamakta, hayvan hakları ile ilgili
denetim ve gözetim hayvan barınaklarına yardım, eğitici yayın hazırlama
gibi görevler üstlenmiştir. Tarım Bakanlığı da; pet shoplara ruhsat verme ve
denetim, deney hayvanları üretim yerlerinin ruhsatlandırılması ve denetimi,
hayvan hareketleri ve benzeri görevleri bulunmaktadır.
Yerel yönetimlerin ise; sahipsiz hayvanları toplama – yakalama, tedavi, aşılama, kısırlaştırma, karantina, kısırlaştırılan ve tedavileri tamamlanan hayvanların alındıkları ortama geri bırakma, barındırma, sahiplendirme, hayvan
sevgisinin yaygınlaştırılmasının sağlanması, yönetmelikte bulunan diğer
görevleri yerine getirmektedirler.
Mevcut durum: Ülke genelinde Çevre ve Orman Bakanlığı verilerine göre
sahipsiz sokak hayvanı sayısı minimum 1.000.000 tahmin edilmektedir.
2009 yılı verilerine göre ülke genelinde 29.641 kısırlaştırma işlemi, 40.936
84
kuduz aşısı, 5.757 karma aşı, 27.296 hayvan (küpelenerek) işaretlenmiş,
14.491 sokak hayvanı alındığı ortama bırakılmıştır. Barınaklarda bulunan
hayvan sayısı ise 29.343 adettir. Ülke genelinde 3226 Belediye ve toplam
116 adet barınak bulunmaktadır.
Ankara Büyükşehir Belediyesi olarak çalışmalarımız, sahipli ve sahipsiz hayvanlara yönelik olarak sürmekte olup, sahipsiz hayvanlara verilen
hizmetler ilçe belediyeleri ve gönüllü hayvan sever kuruluşlarca getirilen
hayvanların muayene, tedavi, kısırlaştırma, kuduz aşısı, parazitlere karşı
sağıtımı Kurtuluş Parkı içerisinde bulunan Tarım ve Köyişleri Bakanlığınca ruhsatlandırılan Evcil Hayvanlar Sağlık Merkezimizde, merkezden uzak
ilçelerde verilen hizmetlerimiz 2 adet tam donanımlı geçici hayvan kliniği
aracı ile 4 adet hayvan toplama ve nakil aracı ile sağlanmaktadır. Sağlık
Merkezimiz 320m2 kapalı alanda modern şekilde kurulan, veteriner hekimlikte kullanılan ve son yıllarda geliştirilen cihazlarla hizmet vermekte olup,
içerisinde 2 adet muayene odası, ameliyathane, sterilizasyon odası, tam
donanımlı laboratuar, röntgen, ultrasonografi ve endoskopi cihazlarının
bulunduğu Türkiye Atom Enerjisi kurumu tarafından ruhsatlı görüntüleme
ünitesi bulunmaktadır. Kısırlaştırma operasyonları sonrası geçici bakımları
ise Sincan’da bulunan geçici bakım merkezinde yürütülmektedir. Bu kapsamda; 2006 – 2010 ( ilk altı aylık veri) yılları arasında;
12,506 adet kuduz aşısı, 4,257 adet dişi 3,021 adet erkek toplam 7,278 adet
kısırlaştırma operasyonu, 19,613 adet paraziter ilaç uygulaması, mikroçip
ile 2748 kayıt işlemi, 933 adet görüntüleme (röntgen, USG, endoskopi), 945
adet laboratuar hizmeti ve 18,190 adet diğer veterinerlik hizmeti olmak üzere toplam 62,213 genel veterinerlik hizmeti verilmiştir.
İlimiz dahilinde sahipli ve sahipsiz hayvanların (öncelikle köpeklerin) kayıt
altına alınması çalışmalarımız da başlamış bulunmaktadır. Bu amaçla Avrupa Birliğine üye ülkelerin uygulamaya başlamış bulundukları hayvanlara ISO
11784 veya ISO 11785’e uygun elektronik tanımlama (mikrochip) takılması
projesi geliştirilmektedir. Bu sistemle sahipli hayvanlar ile sokaklardan toplanan ve kısırlaştırılan sahipsiz hayvanlara uygulanarak bilgisayar ortamında
takibi sağlanacaktır. Sisteme ait alt yapı (donanım ve yazılım) örneği kurulmuş olup, denme aşamasındadır. Sistemle sahipli ve sahipsiz evcil hayvanların izlenmeleri, çevreye zarar vermeden sağlıklı bir şekilde yaşamalarını ve
hazırlanan veri tabanı ile internet ortamında izlenmeleri amaçlanmaktadır.
85
Hayvan Kayıt ve Takip Sistemi, Transponder (mikrochip) uygulanmasının
tüm Ankara geneline uygulanabilmesi, ilgili resmi kurum ve kuruluşlarla
eşgüdüm içinde çalışma yapılabilmesi, Türkiye geneli ve uluslararası bir
internet sitesi ve veri tabanı ile bu hizmetin ülkemiz ve diğer ülkeler arasında
da hizmete sunulacak bir şekilde, sistem için çalışmalar sürmektedir. Uygulamanın öncelikle tüm Ankara genelinde uygulanabilmesi için metropol ilçe
belediyelerine sisteme ait transponder, transponder okuyucusu, yakalama
kafesi ve yazılım gibi malzemeler Başkanlık Olur’u ve Meclis kararı ile devredilmesi planlanmaktadır.
Yapılan bu hizmetlere ilave olarak belediyemiz Çevre ve Orman Bakanlığınca Ankara İline kurulacak barınak için arazi tespit çalışmaları sürmekte
olup, tespit edilecek araziye sahipsiz hayvanlara yönelik barınak inşa edilecektir.
Ayrıca; Tarım ve Köyişleri Bakanlığınca 2005 Yılı Avrupa Birliği mali yardımları çerçevesinde uygulamaya konulan “Türkiye’de Kuduz Hastalığının
Kontrolü Projesi” kapsamında Ankara, İzmir ve İstanbul İllerinde hayvan
barınağı bakım ünitesi yapılması planlamıştır. Barınağın yapılması için
Belediyemizce yer tahsisi yapılmış ve inşaat ruhsatı verilmiştir. Ankara’ya
hizmet sunacak olan bir adet hayvan hastanesi ve 4 adet geçici hayvan
barınağından oluşan hayvan barınağı bakım ünitesinin inşası konusunda
Tarım ve Köy İşleri Bakanlığı ile birlikte çalışmalar sürmektedir. Tesisin inşaatı bitme aşamasında olup, inşaatı sonrası Belediyemize devir edilmesi ve
amacına uygun olarak kullanıma açılması hususu Belediyemiz Meclisinde
17.09.2010 tarihinde görüşülerek karara bağlanmıştır.
Belediyemiz hayvan sevgisini geliştirmek adına Sincan ve Keçiören İlçesinde evcil hayvanlar parkı açmıştır. Sincan evcil hayvanlar parkımız Türkiye’
nin hayvan çeşitliliği ve kapsamı bakımından en büyük evcil havyan parkıdır. İçinde 16 tür ve 450 ye yakın havyan bulunmaktadır. Parkımız 7 gün
24 saat ücretsiz olarak ziyaret edilmektedir. Parkımızda ayrıca Ankara evi
tarzında dekore edilmiş bir kafeterya, iki halı saha, iki basketbol ve voleybol
sahası, 900 metrelik koşu ve yürüyüş parkuru, iki kondisyon çalışma alanı,
iki çocuk oyun parkı ve tüm bu alanlara hizmet vermek için planlanmış spor
tesisi vardır.
86
Belediyemizce, zoonoz hastalıkların önlenmesine de yardımcı olan; Çevre ve Orman Bakanlığı çıkarılan 22.07.2005 ve 25883 sayılı Tıbbi Atıkların
Yönetmeliği’ne göre tıbbi atıkların toplanması, taşınması ve bertarafı yapılmaktadır.
Ankara İli genelinde 87 hastane, 39 Diyaliz Merkezi, 305 Sağlık Ocağı ve
1839 diğer sağlık kuruluşu olmak üzere; toplam 2270 sağlık kuruluşunun
tıbbi atıkları toplanmaktadır.
Tıbbi atıklar 13 lisanslı kamyonla toplanmakta olup, Sincan Çadırtepe düzenli depolama alanında bertaraf edilmektedir. Günlük ortalama 25 ton tıbbi atık toplanmakta ve bertaraf edilmektedir.
İlimizde hayvanlara yönelik çalışmalar Büyükşehir Belediyesi ve İlçe Belediyeleri ile koordineli şekilde yürütülmektedir. Sahipsiz hayvanların toplanması hizmetleri öncelikle ilçe belediyelerince yürütülmekte ve imkanları
ölçüsünde veterinerlik hizmetleri verilmekte olup, imkanlarını aşan durumlarda gerekli veterinerlik hizmetleri belediyemiz tarafından verilmektedir.
İlimizde 2005 yılı AB mali yardımları çevresinde “Türkiye’de Kuduz Hastalığının Kontrolü Projesi” kapsamında İl Tarım Müdürlüğü öncülüğünde 2008
yılında 4689 adet, 2009 yılında 14181 adet, 2010 yılında 13912 adet kuduz
aşısı kedi ve köpeklere uygulanmıştır.
5199 sayılı Kanun ve Yönetmelik ile başlayan çalışmalar sonucu hayvan sayılarının artışlarının durdurularak, azalma eğiliminde olmadığı gözlenmektedir. Sokak hayvanlarının bir bölümü de sahipli hayvanların sokağa terkleri
ile oluşmaktadır.
Köpek popülasyonunun yönetimini daha etkin sürdürülebilmesi için;
Belediyelerin yeterli bütçe, personel, araç temini ve uygun bir alt yapı kurmaları, kapatılan Veteriner İşleri Müdürlüklerinin etkin hale getirilmesi,
Sahipli ve sahipsiz hayvanların, etkin bir sistem ile kayıt altına alınarak, yaşamları boyunca kontrol ve takibinin sağlanması,
Ülke genelinde eşgüdümlü kısırlaştırma ve aşılama kampanyasıyla rehabilitasyon hizmetlerine katkı sağlanması, paraziter uygulamalarının da periyo87
dik olarak uygulanması,
Barınak yapımı ve sahiplendirmenin artarak sürdürülmesi,Ayrıca 5199 sayılı
Kanun ve bağlı Yönetmeliğin ülkemiz gerçeklerine uygun hale getirilmesi
için yeniden gözden geçirilmesi de bizleri çözüme daha çabuk ulaştıracaktır.
Beni dinlediğiniz için hepinize teşekkür eder, saygılar sunarım.
88
KLİNİK VE EPİDEMİYOLOJİK AÇIDAN
KIRIM-KONGO KANAMALI ATEŞİ (KKKA)
HASTALIĞINDA SON DURUM
Doç. Dr. Nazif ELALDI
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji
ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, SİVAS.
[email protected]
Epidemiyoloji
Etken virus insanlara başlıca vektör olan Hyalomma cinsi kenelerin, özellikle de H. m. marginatum’un kan emmesi sırasında bulaşıp, zoonotik infeksiyon hastalığı oluşturmaktadır. Aksine sığır ve koyun gibi Hyalomma cinsi
keneler için konak olan hayvanlarda belirtisiz infeksiyon ve bir hafta kadar
süren geçici viremi oluşturmaktadır. CCHFV daha önce aralarında Hyalomma anatolicum anatolicum, Hyalomma truncatum, Hyalomma marginatum
rufipes, Hyalomma impeltatum, Hyalomma impressum, Amblyomma variegatum ve Boophilus decolaratus türleri ile Rhipicephalus, Ornithodoros,
Dermacentor ve Ixodes türleri de olan 30 civarında keneden izole edilmiştir.
Virus bu kenelerden izole edilse bile bunlardan bazılarının henüz biyolojik
vektör olduğu kanıtlanmamıştır. Günümüze kadar Hyalomma, Dermacentor
ve Rhipicephalus cinsinden birkaç türün biyolojik vektör olduğu gösterilmiştir. Sığır, koyun, keçi, yabani tavşan ve tilki gibi hayvanlardan da izole
edilen virus, ülkemizde Kelkit Vadisi kırsal kesiminde hayvanlar üzerinden
toplanan H. m. marginatum ve R. bursa kene havuzlarında, yakın zamanda da Karadeniz Bölgesi’nde yine hayvanlardan toplanan 421 kene havuzunun 46 (%11)’sında gösterilmiştir. Keneler arasında virus, trans-ovarial,
trans-stadial ve veneryal yolla aktarılmaktadır.
Hastalık yaş ve cins farkı göstermeden sıklıkla orta yaşlı hayvancılıkla uğraşanlarda, mezbaha çalışanlarında ve kırsal kesimde yaşayanlarda görülmekte, infekte hayvanların kan ve dokuları ile temas sonucu bulaşmakta
ve çiğ süt içimi ile de bulaşın olabileceği bildirilmektedir. Anneden bebeğe
horizontal bulaş da mümkündür. Ülkemizde KKKA’ya ait ilk epidemiyolojik
veriler yayınlandığında kadın/erkek oranları yaklaşık eşit olmasına rağmen
T.C. Sağlık Bakanlığı’nın 2010 yılı verilerine göre erkekler kadınlara göre
89
daha fazla hastalığa yakalanmaktadır (%45’e karşılık %55). Bir bölgede virus bulaşını başlıca vektör kenelerin yoğunluğu ve vektörleri infekte edecek
olan konağın bolluğu gibi faktörler de etkilemektedir. Hastalık için tarım çalışanları ve hayvancılık ile uğraşanlar, veterinerler, hasta hayvan ile teması
olanlar ve akut hastalarla temas olasılığı olduğundan endemik bölgelerde
görev yapan sağlık personeli, askerler, kamp yapanlar ile deri fabrikası işçileri yüksek risk altındadır. Türkiye’de 2006 yılında Tokat ve Sivas kırsalında
insanlar arasında yapılan bir seroprevelans çalışmasında bu bölgede yaşayan insanların %12.8’inde hastalığın geçirilmiş olduğunu gösteren antiCCHFV IgG pozitifliği saptanmıştır. Bu çalışmada aynı zamanda 40 yaş (yıl)
üzerinde olma, kene yapışması ve teması öyküsü olması ve hayvancılık ve
çiftçilik ile uğraşma KKKA seropozitifliği ile ilişkili bulunmuştur.
Doğu Avrupa ve Asya’daki KKKA epidemilerinin genellikle insanlar tarafından oluşturan çevresel şartlara bağlı olarak geliştiği düşünülmektedir. Kırım’daki ilk epideminin, İkinci Dünya Savaşı yıllarında kene ile infekte olmuş
bölgelerin tarıma açılması nedeniyle oluştuğu sanılmaktadır. Eski Sovyetler Birliği ve Bulgaristan’da olan epidemiler ise ziraatçılık ve hayvancılıktaki değişmelere bağlıdır. Hastalık mevsimsel özellik göstermektedir. Eski
Sovyetler Birliği’nde Haziran ve Temmuz aylarında olgu sayısı açısından en
yüksek sayıya ulaşılmaktadır. Güney Afrika Cumhuriyeti’nde olguların çoğu
İlkbahar ve Sonbaharda ortaya çıkmaktadır. Genel olarak hastalığın Haziran-Eylül arasındaki aylarda ortaya çıktığı bildirilmektedir. Bununla birlikte
bölgeye göre değişmekte ve Ocak ayında da görülebilmektedir. KKKA, günümüze kadar Asya, Afrika Ortadoğu ülkeleri ve Doğu Avrupa’da gözlenmiştir.
Türkiye’de ilk kez 2002 yılının yaz aylarında Orta Karadeniz Bölgesi ve İç
Anadolu Bölgesi’nin Karadeniz Bölgesi’ne yakın olan kesimindeki hastanelere karın ağrısı, bulantı-kusma, ishal, eklem ve kas ağrıları, ateş ve döküntü şikayetleri olan 46 hastadan bazılarından elde edilen serumların 2003
yılında CCHFV açısından test edilmesinden sonra tanımlanmıştır. T. C.
Sağlık Bakanlığı verilerine göre hastalığın tanımlandığı 2002 yılından 2010
yılı arasındaki 9 yıllık sürede Türkiye’de virolojik ve/veya serolojik olarak
doğrulanmış toplam 5317 KKKA olgusu bildirilmiş ve bunlardan 267 (%5)’si
kaybedilmiştir.
İnfekte hastalar ile temastan sonra gelişen nozokomiyal (hastane kaynak90
lı) KKKA epidemileri vardır. Özellikle hastalığın sık görüldüğü yerlerde bu
mümkün olabilmekte ise de, yaz mevsiminde hastalığın görüldüğü bölgelere olan seyahatler nedeniyle başka bölgelerde de görülebileceği klinisyenler tarafından unutulmamalı ve KKKA benzeri klinik ve laboratuvar
bulguları olan hastaların seyahat ve hasta teması açısından sorgulanması
gereklidir. Nozokomiyal KKKA olguları bugüne kadar hastalığın endemik/
epidemik olduğu birçok ülkeden bildirilmiştir. Bu epidemilerde fatalite oranları oldukça yüksektir. Bunların arasında iyi irdelenmiş olanı Güney Afrika
Cumhuriyeti’nde Cape Town’daki Tygerberg Hastanesi’nde 1984 yılı Eylül ayında oluşan bir nozokomiyal KKKA epidemisidir. Bu hastanede bir
indeks KKKA olgusunu takiben 7 sağlık personeline KKKA bulaşı olmuş,
bunlardan biri ölmüş ve epideminin bariyer önlemleri ile kontrol altına alındığı bildirilmiştir. Bu hastanedeki epidemiyolojik araştırmalar sırasında sağlık personeli arasında 3’ü iğne batması olmak üzere toplam 9 yaralanma
saptanmış, bu yaralanmalardan 3’ünde KKKA gelişmiştir. Buna göre iğne
batmasının oluşturduğu morbidite 3/9 (%33)’tür. Aynı araştırmada kanama
gelişen hastalar ile toplam 46 temas öyküsü saptanmış, bunlardan 4’ünde
KKKA gelişmiştir. Buna göre infektivite oranı 4/46 (%8.7)’dır. Kanama gelişen ve gelişmeyen hastalar ile olan toplam 459 temas öyküsü saptanmış
olup, yaklaşık infektivite oranı 7/459 (%1.5) olarak hesaplanmıştır. Bizim ülkemizde de KKKA’lı hastaların sıklıkla takip edildiği merkezlerden nozokomiyal olgular (hastadan personele, hastadan hastaya) bildirilmektedir.
Serolojik test sonuçlarına göre yapılan önceki çalışmalar, Dünyada çeşitli coğrafik bölgelerdeki CCHFV’ler arasında ya çok az antijenik farklılığın
olduğunu, yada antijenik farklılık olmadığını belirtmekte iken, günümüzde nükleik asit sekans analiz sonuçlarına göre coğrafik suşlar arasında
önemli antijenik farklılıklar olduğunu göstermektedir. S genom segmentine göre yapılan sekans analizi, ilk olarak yayınlanan ve bu genetik farklılığı belirgin olarak ortaya koyan tekniktir. Buna göre; örneğin Birleşik Arap
Emirlikleri’nde 1994-1995 yılları arasında izole edilen virus, daha önce
Çin’de koyunlardan izole edilen C68031 suşundan %10-12 farklı nükleotid
farklılıkları içermektedir. Yine S segmentine göre Kosova’da 2001 yılında
izole edilen virus, Nijerya’dan izole edilen suştan %17, Drosdov suşundan
%4 farklıdır. Yunanistan’da Rhipicephalus bursa türü bir keneden izole
edilen ve günümüze kadar insanlarda hastalık oluşturduğu gösterilemeyen AP92 suşu, Kosova ve Arnavutluk’dan izole edilen iki suştan sırasıyla
%24.3 ve %25.3 oranında farklı nükleotid içermekte, dolayısıyla bu suşlara
91
benzememektedir. Bu suş, Avrupa suşlarından farklı bir suş olarak kabul
edilmektedir. Birçok viral genetik analiz çalışması S genom viral segmentine göre yapılmasına rağmen, az sayıda çalışma M genom segmentine
göre yapılmıştır. Bu çalışmalardan birinde Rusya ve Tacikistan suşları farklı
filogenetik yapıdadır. Ülkemizde 2003 yılında Karadeniz Bölgesi’nde insanlardan izole edilen virus, Drosdov ve Kosova suşu ile genetik olarak doğrudan bağlantılı ve aralarında S genom segmentine göre %1’lik nükleotid
farklılığı gözlenmektedir. Aynı şekilde ülkemizde hastalardan izole edilen
bu virus, 2002’de İran’da hastalardan izole edilen virustan da filogenetik
olarak farklıdır. Yakın zamanda ülkemizde yapılan bir çalışmada hastalığın
artık endemik olduğu Kelkit Vadisi’nde hayvanlar üzerinden toplanan 69
kene havuzunun 4’ünden izole edilen 4 farklı CCHFV suşunun S genom
segmenti sekans analizine göre Kosova, Bulgaristan ve Drosdov suşlarına
benzer olduğu gösterilmiştir. Dünyada sadece farklı coğrafik bölgelerden
izole edilen viruslar arasında genetik farklılıklar olmayıp, farklı kene türlerinden izole edilen virusların da genetik olarak farklı olabileceği önceden
bilinmektedir. Nitekim ülkemizden yapılan bu çalışmada H. m. marginatum
kene havuzundan izole edilen virus ile R. bursa kene havuzlarından elde
edilen 3 suş arasında %2.3 ile %2.8 farklılık gözlendiği bildirilmiştir. Dünyada günümüzde farklı coğrafyalarda filogenetik olarak sekiz farklı CCHFV
klonu bulunmaktadır. Ülkemizden izole edilen CCHFV suşları beşinci klonda yer almaktadır.
Klinik seyir
Hastalığın inkübasyon dönemi, kene ısırığından sonra 2-12 gün arasında
değişmektedir. Hastane personeli arasında indeks olguyu takiben gelişen
olgularda ise 3-10 (ortalama 5.6) gündür. Bizim 2004 yılı içinde takip ettiğimiz 92 olgu arasında hastaların semptomların başlamasından sonra ortalama 5 gün içinde hastaneye başvurduklarını gözlemledik. Hastalık genellikle
inkübasyonu takiben ani başlayan şiddetli baş ağrısı ve ateş ve titreme gibi
influenza benzeri belirtilerle başlar. Ortalama ateş süresi 7-9 gün civarındadır. Bununla birlikte olguların yarısında ilk muayenede ateş saptanamayabilir. Hastaların %44’ünde ateşin ikinci ve altıncı günleri arasında 12-48 saat
arası olmak üzere kısa ateşsiz bir dönem izleyebilir. Bu durum deve sırtı
veya iki pikli ateş grafiği oluşturur. Kas ağrısı, boğaz ağrısı, fotofobi görülebilir. Kas ağrıları yoğun olup özellikle sırtın alt kesimi ve bacaklarda görülür.
Bulantı ve kusmalar da sıktır. Hastaların %50’sinde diffüz karın ağrısı görülür. Karın ağrısı bazen çok yoğun olup ishal de eşlik edebilir.
92
Hastalığın 2 ve 4. günleri arasında hastalar kızarık görünümde olup konjuktivada kızarıklık izlenir. Bizim gözlemlerimize göre olguların yaklaşık
yarısında ciltte ve konjuktivalarda kızarıklık görülmektedir. Yüzde kızarıklık çok belirgin olup boyun, göğüs ve ellerde de görülebilir. Kanamaların
görüldüğü dönemin hemen öncesinde karın ağrısı, tekrarlayan kusmalar
ve ciddi bel ağrıları klinik olarak önemli tanısal bulgulardır. Bradikardi ve
ateş-nabız diskordansı da saptanabilir. Hastalığın 3-6. günlerinden sonra
maküler ve makülopapüler döküntüler ile peteşi ve purpura izlenir (Resim
1A ve B). Bu döküntüler genellikle burun kanaması, hematemez ve melena
ile birliktedir. Kan alınan venin üzerindeki ciltte ekimoz ve kanama alanları
önemli fizik muayene bulgularıdır (Resim 2). Bu dönemde hastalar sıklıkla
apatiktir ve şiddetli kliniği olanlarda deliriyum ve koma görülebilir. Kanaması olan hastalarda hematüri, burun kanaması, gastrointestinal sistem ve
kadınlarda vajinal kanamalar görülebilir. Fizik muayenede %20-40 arasında
hepatomegali ve splenomegali görüldüğü bildirilmektedir. Ölüm genellikle
hastalığın 6-14. gününde izlenir ve ortalama fatalite oranı %20-50 arasındadır. Bununla birlikte ülkemizde takip edilen olgulardaki fatalite oranı %2-12
arasında ortalama %5.7 civarındadır.
Daha önce yapılan çalışmalarda hastalığın şiddetli kategoride olup olmadığını gösteren ve değişik araştırmacılar tarafından öne sürülen bazı laboratuar parametrelerinin olduğu ve bu parametrelerin kullanılması halinde
ölümün yüksek olasılıkla önceden tahmin edilebileceği bildirilmiştir. Bunlardan ilki Swanepoel ve ark. tarafından tanımlanmıştır. Buna göre hastalık
semptomlarının başlamasından sonraki ilk 5 gün içinde 1-Kan lökosit sayısı
≥10 bin/mm3, 2-Kan trombosit sayısı ≤20 bin/mm3, 3- aspartat aminotransferaz (AST) değeri ≥200 İU/L, 4-alanin aminotransferaz (ALT) değeri
≥150 İU/L ve 5-aktive parsiyel tromboplastin (aPTT) ≥60 sn veya fibrinojen seviyesi ≤110 µg/dl kriterlerinden en az birisi varsa hastanın şiddetli
kategoride olduğu ve hastalıkta %90 ölümü gösterebileceği bildirilmiştir.
İlk olarak, bu kriterlerin tanımlanmasının üzerinden yıllar geçmiş ve artık
günümüzde hastalık için yeni laboratuar parametreleri gündeme gelmiştir.
İkincisi, bu kriterler sporadik olgular için tanımlanmış olup kriterlerin salgın durumunda uygulanabilirliği açık değildir. Üçüncüsü, bizim yaptığımız
çalışmalarda olgularımızın %80’i bu tanıma göre neredeyse şiddetli kategoride iken vaka ölüm oranımız %5-7 arasında olup olgularımızdaki ölümü
tahmin etmede başarısızdır. Hepsinden önemlisi de bu hastalara verilecek
destek tedavileri göz önüne alınmadan geliştirilmiş kriterler olduğundan,
93
artık günümüzdeki olgulara uygulanamaz. Bu yüzden farklı kriterlere ihtiyacımız bulunmaktadır. Ülkemizde Bakır ve ark.’larının çalışmasında serum
AST, laktat dehidrojenaz (LDH), kreatin fosfokinaz (CPK) ve international
normalized ratio (INR)’nun ölen olgularda yaşayanlara göre yüksek olduğu, bilinç bozukluğu ve splenomegalinin ise fatalite tahmininde bağımsız
faktörler olduğu gösterilmiştir. Ergönül ve ark.’larına göre serum AST ve
ALT değerlerinin yüksek seviyeleri (>700 ve >900 İU/L) şiddetli olguları
göstermede daha duyarlıdır. Çevik ve ark. ise kanda 20.000/mm3 ve altında trombositopeni ile birlikte somnolans ve melenanın ölümü gösteren
bağımsız parametreler olduğunu ileri sürmektedirler. Hastalarda kandaki
virüs yükünün ve doğal öldürücü (natural killer) hücrelerin ölümle bağlantılı
olduğunu ve yüksek seviyelerinin ölümü gösterebileceğini gösteren klinik
ve laboratuar çalışmaları da bulunmaktadır. Çevik ve ark.’larına göre kanda virüs yükü 1 milyar kopya/ml ve üzerinde ise %90 civarında duyarlılık
ve özgüllük ile ölümü tahmin edebilmektedir. Yakın zamanda yayınlanan
ve ülkemizde yapılmış başka bir çalışmada da ishal, melena, hematemez,
hematüri, yüksek ALT seviyesi ve uzamış aPTT KKKA’lı hastalarda ölümü
gösteren bağımsız risk faktörü olarak belirlenmiştir.
KAYNAKLAR
1. Albayrak H, Ozan E, Kurt M. An antigenic investigation of Crimean-Congo
hemorrhagic fever virus (CCHFV) in hard ticks from provinces in northern
Turkey. Trop Anim Health Prod. 2010;42(7):1323-5.
2. Anonymous.
USSR
1944-1945.
http://www.angelfire.com/punk/
lymedisease/cchf44.html
3. Bakir M, Ugurlu M, Dokuzoguz B, et al. Crimean-Congo haemorrhagic
fever outbreak in Middle Anatolia; A multicenter study of clinical
features and outcome measures. J Med Microbiol 2005;54:385-9.
4. Capua I. Crimean-Congo haemorrhagic fever in ostriches: A public
health risk for countries of the European Union? Avian Pathology
1998;27(2):117-20.
5. Casals J. Antigenic similarity between the virus causing Crimean
hemorrhagic fever and Congo virus. Proc Soc Exp Biol Med
1969;131(1):233-6.
6. Cevik MA, Erbay A, Bodur H, et al. Clinical and laboratory features of
Crimean-Congo hemorrhagic fever: predictors of fatality. Int J Infect Dis
2008;12: 374-9.
7. Cevik MA, Erbay A, Bodur H, et al. Viral load as a predictor of outcome in
94
Crimean-Congo hemorrhagic fever. Clin Infect Dis 2007;45(7):e96-100.
8. Charrel RN, Attoui H, Butenko AM. Tick-borne virus diseases of human
interest in Europe. Clin Microbiol Infect 2004;10:1040-55.
9. Duh D, Saksida A, Petrovec M, et al. Viral load as predictor of CrimeanCongo hemorrhagic fever outcome. Emerg Infect Dis 2007; 13 (11):
1769-772.
10.Ergonul O, Celikbas A, Baykam N, Eren S, Dokuzoguz B. Analysis of riskfactors among patients with Crimean-Congo haemorrhagic fever virus
infection: severity criteria revisited. Clin Microbiol Infect 2006;12(6): 5514.
11.Ergonul O. Crimean-Congo haemorrhagic fever. Lancet Infect Dis
2006;6(4):203-14.
12.Gear JH. Clinical aspects of African viral hemorrhagic fevers. Rev Infect
Dis 1989; 11 (Suppl 4):777-82.
13.Gunes T, Engin A, Poyraz O, Elaldi N, Kaya S, Dokmetas I, Bakir M,
Cinar Z. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus in high-risk population,
Turkey. Emerg Infect Dis. 2009;15(3):461-4.
14.Gözalan A, Akın L, Rolain J-M, ve ark. Tokat ili ve çevresinde saptanan
olası bir salgının epidemiyolojik yönden değerlendirilmesi. Mikrobiyol
Bult 2004;38(1-2):33-44.
15.Hatipoglu CA, Bulut C, Yetkin MA, Ertem et al. Evaluation of clinical
and laboratory predictors of fatality in patients with Crimean-Congo
haemorrhagic fever in a tertiary care hospital in Turkey. Scand J Infect
Dis. 2010;42(6-7):516-21.
16.Hoogstraal H. The epidemiology of tick-borne Crimean/Congo
hemorrhagic fever in Asia, Europe, and Africa. J Med Entomol
1979;15:307–417.
17.Joubert JR, King JB, Rossouw DJ, Cooper R. A nosocomial outbreak
of Crimean-Congo haemorrhagic fever at Tygerberg Hospital. Part III.
Clinical pathology and pathogenesis. S Afr Med J 1985;68(10):722-8.
18.Karti SS, Odabasi Z, Korten V, et al. Crimean-Congo hemorrhagic fever
in Turkey. Emerg Infect Dis 2004;10(8):1379-84.
19.Nabeth P, Cheikh DO, Lo B, Faye O, et al. Crimean-Congo hemorrhagic
fever, Mauritania. Emerg Infect Dis 2004;10(12):2143-9.
20.Nichol ST. Bunyaviruses. In: Knipe DM, Howley PM, Griffin DE, Lamb RA,
Roizman B, Straus SE (eds). Fields Virology. 4th ed. New York: Lippincot
Williams and Wilkins, 2001, Vol 2.CHAPTER 49.
21.Oldfield EC 3rd, Wallace MR, Hyams KC, Yousif AA, Lewis DE, Bourgeois
95
AL. Endemic infectious diseases of the Middle East. Rev Infect Dis
1991;13(Suppl 3):199-217.
22.Onguru P, Ozgur AE, Akinci E, et al. High serum levels of neopterin in
patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever and its relation with
mortality. J Infect 2008; 56: 366-70.
23.Simpson DI, Knight EM, Courtois G, Williams MC, Winbren MP,
Kibukamusoke J. Congo virus: A hitherto undescribed virus occuring in
Africa. Part I. Human isolation-clinical notes. East Afr Med J 1967;44(2):8692.
24.Simpson DI. Viral haemorrhagic fevers of man. Bull World Health Organ
1978;56(6): 819-32.
25.Suleiman MN, Muscat-Baron JM, Harries JR, et al. Congo/Crimean
haemorrhagic fever in Dubai. An outbreak at the Rashid hospital. Lancet
1980;2(8201):939–41.
26.Swanepoel R, Gill DE, Shepherd AJ, Leman PA, Mynhardt JH, Harvey S.
The clinical pathology of Crimean/Congo hemorrhagic fever. Rev Infect
Dis 1989;11(Suppl 4):794-800.
27.Tonbak S, Aktas M, Altay K, et al. Crimean-Congo hemorrhagic fever
virus: genetic analysis and tick survey in Turkey. J Clin Microbiol 2006;
44(11):4120-4.
28.van Eeden PJ, Joubert JR, van de Wal BW, King JB, de Kock A, Groenewald
JH. A nosocomial outbreak of Crimean-Congo haemorrhagic fever at
Tygerberg Hospital. Part I. Clinical features. S Afr Med J 1985;68(10):7117.
29.Whitehouse CA. Crimean-Congo hemorrhagic fever. Antiviral Res
2004;64(3):145-60.
30.Wolfel R, Paweska JT, Petersen N, et al. Virus detection and monitoring
of viral load in Crimean-Congo hemorrhagic fever virus patients. Emerg
Infect Dis 2007; 13 (7): 1097-1100.
31.World Health Organization. Communicable Disease profile Iraq. Updated
19 March 2003. Communicable Disease Working Group on Emergencies,
HQ Division of Communicable Disease Control, EMRO WHO Office,
Baghdad.
32.World Health Organization. Communicable Disease Profile in
Iraq (2003). http://www.who.int/infectiousdiseasenews/IDdocs/
whocds200317/1profile.pdf#search=’Communicable Disease profile
Iraq’
33.World Health Organization. Viral hemorrhagic fever in Iraq confirmed as
96
Congovirus. Wkly Epidemiol Rec 1979;54: 46.
34.World Health Organization. Viral hemorrhagic fever, Pakistan. Wkly
Epidemiol Rec 1976;51(33):261-2.
35.Yashina L, Petrova I, Seregin S, et al. Genetic variability of CrimeanCongo haemorrhagic fever virus in Russia and Central Asia. J Gen Virol
2003;84:1199-1206.
36.Yilmaz M, Aydin K, Akdogan E, et al. Peripheral blood natural killer cells
in Crimean-Congo hemorrhagic fever. J Clin Virol 2008; 42: 415-7.
97
DÜNDEN BUGÜNE KKKA
Uz. Dr. Tamer Sami Pelitli
SAĞLIK BAKANLIĞI TSHGM
ZOONOTİK VE PARAZİTER HASTALIKLAR DAİRE
BAŞKANLIĞI
 İlk defa 2002 yılında, Tokat ili ve civarında klinik olarak halsizlik,
yaygın vücut ağrısı, ateş, kusma ve baş ağrıları ile bir takım laboratuar
bulgularına (trombositopeni,lökopeni ve karaciğer enzim yüksekliği
vb.) haiz benzer vakaların görülmesi üzerine araştırmalar başlatılmıştır.
 İlk bulgular ve yapılan incelemelerden hastalığın riketsiyal bir
enfeksiyon olabileceği ihtimali üzerinde durulmuş, bölgede hizmet
veren çeşitli fakülte ve devlet hastanelerinde yatan vakalardan kan
örneği alınarak RSHMB’ye ulaştırılmış ve buradan da riketsiyal
enfeksiyonlar yönünden incelenmek üzere yurt dışına (Japonya’da
bulunan National Instutte of İnfectious Diseases-Toyama ve Fransa’da
bulunan Centre National de Reference des Ricketsioses Groupe
Hospitalier de la Timone Universite d’aix-Marseille II’ye) gönderildi.
 Yurt dışından gelen analiz sonuçları 7 hastanın akut Q ateşi olduğu, 8
hastanın ise Q ateşi için geçirilmiş enfeksiyon olduğu anlaşılmıştır.
 Ancak ,2003 yılının yine bahar ve yaz aylarında aynı klinik tablo
ile seyreden benzer vakaların bakanlığımıza bildirilmesi üzerine
çalışmalara tekrar başlandı.
 Olgulardan alınan kan ve serum örneklerinin analizleri Pastör
Enstitüsünde yaptırılmış ve analiz sonucunda hastalığın KKKA olduğu
2003 yılı Ağustos ayı ortalarında kesin olarak ortaya konuldu.
 Hastalığın belirlenmesinden sonra Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi
Bilimsel Kurulu daha da genişletilerek hastalıkla ilgili alınması gereken
önlemler ve bundan sonra yapılacak olan çalışmalar belirlendi.
Yine aynı komisyon her yıl belirli dönemlerde toplanarak gerekli
değerlendirme ve planlamalara ilişkin tavsiyelerde bulunmaktadır.
 Kırım Kongo Kanamalı Ateşi Hastalığı; ilk tespit edildiği 2002 yılından
bugüne kadar, havaların ısınmaya başlaması ile birlikte hastalığın
taşıyıcısı ve bulaştırıcısı olan kenelerin aktif hale gelmesi sonucu,
Nisan-Ekim ayları arasında ülkemizde önemli bir halk sağlığı sorunu
teşkil etmeye devam etmektedir.
 Son yıllarda hastalığın görüldüğü alan genişlemiş olup, hemen hemen
98
ülkemizin her bölgesinden sporadik vaka bildirimi yapılmaktadır.
 T.C. Sağlık Bakanlığı,hastalıktan korunma ve kontrol konusunda çeşitli
faaliyetler yürütmektedir. Bunlar:
 Kırım Kongo Kanamalı Ateşi Hastalığının aşısı ve spesifik tedavisi
olmadığı için hastalıktan korunma çok önemlidir. Bunun için de eğitim
faaliyetleri ön planda gelmektedir. Bu amaçla hem personelin hem
de halkın eğitimlerinde kullanılmak üzere “KKKA Eğitim Modülü”
hazırlanmış ve illere dağıtıldı.
 Hem endemik bölgelerde hem de endemik olmayan ancak sporadik
olarak vaka görülen bölgelerde çalışan sağlık personelinin eğitimi için
bölge çalıştayları yapıldı.
 Bu çalıştaylara İl Sağlık Müdürlükleri Bulaşıcı Hastalıklar Şubesi’nde
çalışan personel, infeksiyon hastalıkları uzmanları, dahiliye uzmanları,
çocuk hastalıkları uzmanları ve acil serviste çalışan hekimler katıldı.
 KKKA hastalığı, konunun uzmanı öğretim üyeleri tarafından anlatıldı.
 “Kene Tutunması ile Gelen Hastalara Yaklaşım Algoritması” ve
“Vaka Yönetim Algoritması” oluşturularak tüm sağlık kuruluşlarına
dağıtılmıştır.
 “KKKA Hastalarına Uygulanması Önerilen Standart Enfeksiyon Kontrol
Önlemleri Ve Sağlık Çalışanının Korunması” rehberi hazırlanmıştır.
 KKKA hastalığının en yoğun görüldüğü illerde hane ziyaretleri ile yüz
yüze halk eğitimi yapılmaktadır.
 Bu kapsamda 2009 yılında 150.000 hane ziyaret edilerek toplam
600.000 kez, 2010 yılında ise 777.659 hane ziyaret edilerek 2.328.658
kez yüz yüze eğitim verilmiştir.
 Eğitimlerde kullanılmak üzere, 2010 yılında 350.000 afiş ve 800.000
el broşürü hazırlandı ve başta endemik iller olmak üzere 81 ilimizin
tamamına dağıtıldı.
 Korunma konusunda kene-insan temasının önlenmesi önemlidir.
 Kene ile mücadele kapsamında iki türlü çalışma planlandı.
Hastalık riskinin bulunduğu yerlerde kene popülasyonunu kabul
edilebilir bir seviyeye indirgenmesi çalışmaları çerçevesinde Tarım
ve Köyişleri Bakanlığımız tarafından sığırlar başta olmak üzere çiftlik
hayvanlarında periyodik olarak ilaçlama çalışmaları sürdürülmektedir.
 İkinci çalışma ise pilot bir ilde yürütülmekte olan hayvanların
zamanında uygun şekilde ilaçlanmasının sağlanmasıyla hayvandaki
kene sayısında azalmanın tespiti ve kenelerde ilaca karşı direnç
durumunun araştırılması projesidir.
99
 Bu projenin sonuçları doğrultusunda KKKA’nin endemik olduğu
bölgelerde uygulamaya geçilecektir.
 Kene tutunması durumunda kullanılmak üzere kene çıkarma kartı
dağıtıldı, halkın bu kartı kullanmasının keneyi vücudundan hemen
çıkarma konusunda duyarlılığını artıracağı ön görüldü.
 Hastaların daha yakından takip ve tedavi gerektiren durumlarda bir
üst basamak sağlık kuruluşuna sevk edilmeleri gerekmektedir.
 Sevk edilecek hastalar için 16 ilde bölge merkezleri oluşturuldu.
 Hastaların tedavisinde kullanılmak üzere immün serum oluşturuldu ve
bir çalışma kapsamında bazı hastaların tedavisinde kullanılmaktadır,
bu çalışmanın sonuçlarına göre kullanımının yaygınlaştırılması
hedeflenmektedir.
 Ribavirin adlı ilacın etkinliğini araştırmak üzere bir çalışma grubu
oluşturuldu, bu çalışmanın hazırlıkları sürmektedir.
 Vaka görülen yerler tespit edilerek bu bölgelerde kene popülasyonu
araştırıldı, hastalık etkenini taşıyan kenenin Hyalomma soyuna ait olduğu
tespit edildi.
 Ayrıca bu verilere dayanılarak ülkemizin kene ve vaka haritası çıkarıldı.
100
VAKALARIN COĞRAFİK DAĞILIMI
(TÜRKİYE, 2002-2009)
101
 KKKA hastalığının bildirimi için Web tabanlı bildirim sistemi
oluşturuldu. Vaka bazlı sürveyans yapılmaktadır.
 Hastalıkla ilgili bilgilere kolay ulaşılabilmesi için bir web sitesi (www.
kirimkongo.gov.tr) kurulmuş olup, ayrıca vatandaşların hastalık
hakkında merak ettiği konularda danışmaları için bir e-posta adresi
oluşturuldu.
102
Standart bilgiler ve yöntemlerle eğitim yapılması amacıyla
hem sağlık personeli hem de halk eğitimlerinde kullanılmak üzere
içerisinde KKKA’nın da yer aldığı “Zoonotik Hastalıklar Eğitim Modülü”
hazırlandı ve illere dağıtıldı.
Sonuç olarak; tespit edildiği yıldan beri, her sene artış gösterme eğiliminde
olan KKKA vaka sayısı 2009 yılında yaklaşık aynı kalırken, 2010 yılında %35
oranında azaldı.
103
KIRIM KONGO KANAMALI ATEŞİ HASTALIĞI
VE TARIM VE KÖYİŞLERİ BAKANLIĞININ
ÇALIŞMALARI
Ahmet UYAR, Şube Müdürü
TKB Koruma ve Kontrol Genel Müdürlüğü
Halk Sağlığı Hizmetleri Daire Başkanlığı
Zoonoz Hastalıklardan Korunma Hizmetleri Şubesi
Keneler yaklaşık 200 kadar hastalık etkenini insanlara ve hayvanlara bulaştırabilmektedir. Bunların içinde özellikle Lime Borreliosis (LB), Tick-Borne
Encephalitisi (TBE), Q Humması, bazı Anaplasma ve Rickettsia kökenli
hastalıklar insanlar açısından önem arzetmektedir. Bu hastalıklardan birisi
de Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi (KKKA) Hastalığıdır.
Hastalık etkeni Bunyaviridae ailesinin Nairovirüs soyu içinde yer alan 100
nm büyüklüğünde tek sarmallı, segmentli bir RNA virüsüdür. Zoonoz karakterli bir hastalık olmakla beraber hayvanlarda asemptomatik, insanlarda ise
sporadik vakalar ve salgınlar şeklinde seyretmektedir.
Hastalık ilk kez 1944-1945 yıllarının yaz aylarında Kırım’da Nazi işgalinden
kurtulan köylülere yardım eden Sovyet askerleri arasında görülmüş, ateş
ve kanamadan dolayı Kırım kanamalı ateşi olarak isimlendirilmiştir. 1956
yılında Zaire’de ateşli bir hastadan izole edilen Kongo virüsünden antijenik
olarak ayırt edilememiş ve böylece hastalık Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi
Hastalığı (KKKAH) olarak isimlendirilmiştir. 1970’li yıllardan önce olguların çoğu Sovyetler Birliği, Bulgaristan, Kongo ve Uganda’dan bildirilmiştir. 1970-2000 yılları arasında Güney Afrika Cumhuriyeti, Kongo, Moritanya, Tanzanya ve Senegal’den detaylı çalışmalar sunulmuş, Irak, Pakistan,
Birleşik Arap Emirlikleri, Suudi Arabistan, Umman ve Çin’den çok sayıda
vaka bildirilmiştir. 2000 yılı itibariyle de Pakistan, İran Senegal, Arnavutluk,
Yugoslavya, Bulgaristan, Kenya, Moritanya ve Türkiye’den yeni salgınlar
bildirilmiştir.
KKKA virüsü doğada kene-vertabralı-kene döngüsü içinde dolaşır. Keneler
hastalığın doğadaki esas taşıyıcısıdırlar. Evcil ve yabani hayvanlar virüsü
7-10 gün kadar barındırabilmelerine karşın, virüs kenelerde ömür boyu hatta
104
nesiller boyu kalmakta ve çoğalabilmektedir. Virüs Hyalomma genusundan
kenelerle, özellikle H. marginatum marginatum tarafından taşınmaktadır. Virüs 30 kadar kene türünden izole edilmiştir ancak vektör yeteneği kanıtlanmış kene türleri Amblyomma variegatum, Hyalomma marginatum, H. rufipes, H.anatolicum, H.asiaticum, H.truncatum, H.impeltatum, Dermacentor
marginatus, Rhipicephalus evertsi, Rh. rossicus’dur.. Bunlardan Hyalomma
marginatum, H. asiaticum ile H. anatolicum’un Avrasyanın farklı bölgelerinde, Hyalomma rufipes’in ise Afrika’da Kırım-Kongo virüsünün ana vektörleri
oldukları kabul edilmektedir. Vektörlük potansiyeli kanıtlanmış kenelerden
Hyalomma marginatum, Hyalomma anatolicum ve Dermacentor marginatus
ülkemizde de yaygın olarak bulunur. Ancak ülkemizde hastalığın insanlara
bulaştırılması ile ilişkili kene türü H. marginatum olarak göze çarpmaktadır.
H. marginatum yaban hayatı ile çok yakın ilişkili olup, bozkır ikliminin diğer
iklim kuşakları ile kesiştiği bölgelerde özellikle de kuru taban örtüsüne sahip bodur ormanlık (meşe ve ardıç) alanlarda yayılış gösterir. Hyalomma
marginatum iki konaklı bir yaşam döngüsüne sahiptir. Larva ve nimf evreleri, beslenmek için küçük yabani hayvanlar (özellikle tavşan ve kirpi) ile yerden beslenen kuşları (karga, keklik, sığırcık, hindi vs.) tercih etmektedirler.
Larvadan nimfe dönüşüm aşaması (gömlek değiştirme) bu konaklar üzerinde gerçekleşir. Bu hayvanlardan 14-26 gün boyunca kan emip beslenirler
ve doymuş nimf olarak yere düşerler. Yere düşen nimfle, çevre şartlarna
bağlı olarak 4-20 günde gömlek değiştirerek aç erişkin haline gelirler (erkek
ve dişi erişkin aç keneler). Bu dönem genellikle sonbahara geldiğinden, aç
erişkin keneler konak aramak yerine doğada kışı geçirebilecekleri bir yere
saklanırlar. Kış bitince ertesi yılın ilkbaharında aktif hale gelirler. Bu keneler
diğer bazı kenelerin aksine otlara tırmanıp konak beklemezler ve toprakta
veya bodur bitkiler altına
105
gizlenerek etraflarından kan emebilecekleri büyük bir konağın ( sığır, koyun, at keçi gibi evcil hayvanlar ve insan ile domuz gibi yabani hayvanlar)
geçmesini beklerler. Çevrede bir konağın varlığını hissetmedikleri taktirde
aylarca saklandıkları yerde bekleyebilirler. Uygun konağı bulup konağa
tutunan erişkin keneler, bu konaklardan 9-14 gün boyunca kan emer ve
çiftleşme olayını kan emme sırasında gerçekleştirirler. Doyan dişi keneler
toprağa düşer ve kendilerine yumurtlamak için uygun bir yer bulup sayısı 7000’e kadar varan yumurta bırakıp ölürler. Hyalomma marginatum’un
yaşam döngüsü, konak hayvan bulabilmesi ve mevsime bağlı olarak 4 ay
ile1,5 yıl arasında değişen sürede tamamlanır.
İnsanlara bulaşma, enfekte kenelerin insana tutunarak kan emmesi veya
ezilmesi, enfekte olmuş hayvanların taze kesilmiş dokuları ve hasta insanların salgıları ile temas sonucunda olmaktadır. İnsanlarda kenenin tutunup
kan emmesi sonucu virüsün alınmasını müteakip kuluçka süresi ortalama
1-3 gündür, bu süre en fazla 9 gün olabilmektedir. Enfekte kan, ifrazat veya
dokulara doğrudan temas sonucu bulaşmalarda bu süre ortalama 5-6 gün
olup en fazla 13 gün olabilmektedir. İnsanlarda görülen semptomlar ateş,
kırgınlık, baş ağrısı, halsizlik, aşırı duyarlılık, kollarda, bacaklarda ve sırtta
şiddetli ağrı ve belirgin bir iştahsızlıkla başlar. Bazen kusma, karın ağrısı
veya ishal de olabilir. İlk günlerde yüz ve göğüste peteşi ve konjonktivalarda kızarıklık dikkati çeker. Gövde ve ekstremitelerde ekimozlar oluşabilir.
Ölüm daha çok hastalığın ikinci haftasında (5-14. gün) görülmektedir. İyileşme ise 9-10. günlerde olmaktadır.
Ülkemizin, Çorum, Yozgat, Sivas, Tokat, Amasya, Bayburt, Gümüşhane,
Çankırı, Kastamonu, Karabük, Erzurum ve Erzincan illeri başta olmak üzere
Karadeniz ve Ege Bölgesinin iç kesimleri Trakya Bölgesinin ve Torosların
dağlık kesimleri, İç Anadolu Bölgesinin kuzeyi riskli bölgelerdir. Biyolojisi
gereği evcil hayvanlarımız ve insanlarımız bu keneleri riskli bölgeler dediğimiz meşelik ormanlara yakın olan tarla ve ormanlık arazilerden almaktadırlar. Şehirlerimizde, sahil kıyı kesimlerinde, ovalık ve yabani hayvanların
bulunmadığı ovalarda bu hastalık riski de yok denecek kadar azdır.
Hastalık; yaban hayatı ile iç içe olan tarım arazilerinde çalışan köylüler, orman işçileri ile bu riskli yerlere ava veya pikniğe gidenler, çiftlik çalışanları,
çobanlar, kasaplar, mezbaha çalışanları, hayvancılık ile uğraşanlar, veteriner hekimler, veteriner sağlık teknisyenleri, hastalarla temas olasılığı bu106
lunan salgın bölgelerinde görev yapan sağlık personeli, askerler ve kamp
yapanlar risk grubundaki insanlardır.
Hastalık, ülkemizde 2002-2003 yıllarının bahar ve yaz aylarında bazı illerimizde görülmüş Bakanlığımız ve Sağlık Bakanlığının yaptığı çalışmalar sonucunda KKKAH olduğu tespit edilmiştir.
KKKA Hastalığının görüldüğü ilk andan itibaren Bakanlığımız ile Sağlık
Bakanlığı ortak çalışmalar başlatmış ve bu konuda ortak çalışma grupları
oluşturulmuş, Refik Saydam Hıfzısıhha Merkez Başkanlığı ile Etlik Merkez
Veteriner Kontrol ve Araştırma Enstitüsü vakaların görüldüğü illerde hasta
insan ve hayvanlardan alınan kan ve serum örneklerini karşılıklı olarak insan ve hayvan açısından incelemişlerdir.
İnsan ve hayvan sağlığı açısından önemli olan ve ülkemizde yaygın olarak
görülen zoonoz hastalıklarla etkili olarak mücadele edilebilmesi, koruma
tedbirlerinin alınabilmesi, zoonoz hastalıklarla ilgili plan, proje ve prensiplerin tespiti ile bu konudaki her türlü faaliyetin sürdürülmesini temin etmek
amacıyla Sağlık Bakanlığı ve Tarım ve Köyişleri Bakanlığı arasında 1991
yılında iki Bakanlık arasında bir protokol imzalanmış ve protokol gereği Türkiye Zoonoz Milli Komitesi oluşturulmuştur. Komitenin yaptığı ilk toplantıda
insan ve hayvan sağlığının korunması ve halkın bu konuda bilinçlendirilmesi amacıyla ilk planda Kuduz, Toxoplasmosis, Brucellosis ve Echinococcosis için mücadele raporları hazırlanmıştır. KKKA Hastalığı ile ilgili olarak
sekreteryası 2003-2004 yılları arasında Bakanlığımız tarafından yürütülen
Türkiye Zoonoz Milli Komitesi’nin 2003 yılı içerisindeki iki olağan toplantı
gündemine de alınarak hastalığın durumu ve koruma tedbirleri konusunda iki bakanlığın alacağı tedbirler detaylı görüşülmüştür. Yine 2007-2008
yıllarında yapılan olağan toplantılarda ana gündem maddesi olarak KKKA
Hastalığı görüşülmüştür.
Hastalığın tespit edilmesinden itibaren gerek bakanlığımız personelinin gerekse toplumun bilgilendirilmesi amacıyla poster, afiş ve broşür hazırlanarak dağıtımları sağlandı.
Vakaların görüldüğü illerde hayvanlardan alınan kan ve serum örnekleri incelendi ve kenelerde ve evcil hayvanlarda tür belirleme ve serolojik çalışmalar yapıldı.
107
Konu ile ilgili olarak gerek Sayın Bakanlar düzeyinde gerekse üst yönetim
düzeyinde ilgili bakanlıklar arası koordinasyon toplantıları düzenlenerek
durum değerlendirilmeleri yapılmış ve gerekli tedbirlerin alınması hususunda çalışmalar yapılmıştır.
Tarım ve Köyişleri Bakanlığı olarak her ne kadar hayvanlarda hastalık belirtisi görülmese de kenelerin taşıdığı etkenlerle (virüslerle) insanlarda ölüme
neden olan Kırım Kongo Kanamalı Ateşi hastalığın önlenmesi ve aynı zamanda hayvanlarda paraziter hastalıkların ve verim kaybının ortadan kaldırılmasını amacıyla evcil hayvanların ilaçlanması önem arz etmiştir. Kene
aktivasyonunun Nisan-Eylül aylarında yoğun olarak görüldüğü dikkate
alındığında evcil hayvanların kene mücadelesine uygun ilaçlarla düzenli
olarak ilaçlanması gerektiğinden 2007 yılında Bakanlığımızca riskli olarak
kabul edilen 36 İl Müdürlüğünce (Adana, Afyonkarahisar, Amasya, Ankara,
Artvın, Aydın, Balıkesır, Bayburt, Bılecık, Bolu, Cankırı, Corum, Erzıncan,
Erzurum, Eskısehır, Gumushane, Gıresun, Isparta, Mersin, Izmır, Karabuk,
Kastamonu, Kayserı, Kırıkkale, Kırklarelı, Kırsehır, Kutahya, Manısa,, Mugla, Ordu, Samsun, Sıvas, Tokat, Trabzon, Sanlıurfa ve Yozgat) hayvanlarda
kene ilaçlaması yapılmış olup 2008 yılında da bu ilaçlama çalışmaları devam etmiştir. Ancak 2009 yılında ise Sağlık Bakanlığı ile yapılan protokol
gereği KKKA Hastalığının görülme riskinin bulunduğu ve vakaların %85-90
oranında görüldüğü 15 İl Müdürlüğünce (Amasya, Ankara, Bolu, Çankırı,
Çorum, Erzurum, Giresun, Gümüşhane, Karabük, Kastamonu, Ordu, Samsun, Sivas, Tokat ve Yozgat) ilaçlama çalışmalarına devam edilmiştir. 2010
yılında da bu ilaçlama çalışmalarına gereken önem verilerek riskli bölgelerdeki hayvanlarımızın ilaçlanması sağlanmıştır.
Tüm hayvan hareketleri öncesinde hayvanlarda gerekli kene ilaçlaması yapılmasının sağlanması hususunda ilaçlama yapılmayan hayvanların sevklerine müsaade edilmemesi hususunda İl Müdürlüklerine talimat verilmiştir.
Kırım Kongo Kanamalı Ateşi Hastalığını önlemede asıl amaç insan-kene
temasını kesmektir. Bu amaçla ilaçla mücadelenin yanı sıra yetiştiricilerimizin bilgilendirilmesi amacıyla İl/İlçe Müdürlüğümüzde görevli Veteriner
hekimlere, bunlarla birlikte Sağlık İl Müdürlüğü, Çevre ve Orman İl Müdürlüğü personeli olmak üzere TSK’ya bağlı görev yapan Veteriner Hekim
subaylar, Tabipler Odası, Veteriner Hekimler Odası, avcı dernekleri, Tıp ve
Veteriner Fakülteleri gibi ilgili kurum ve kuruluşların personeli de eğiticilerin
108
eğitimi kapsamında bilgilendirilmesi amacıyla 2009 yılında toplam 48 ilde
eğitim çalışmaları yapılmıştır. Bu eğitimlerde Üniversiteler, Sağlık Bakanlığı
ve Bakanlığımız birlikte çalışmıştır. 2010 yılında başta KKKA Hastalığında
rol oynayan kenelerle ilgili olarak mezbahalarda kesim öncesi ve sonrası
alınacak önlemler ile ilgili olarak mezbaha sorumlu yöneticileri olmak üzere
Hayvan Sağlığı Şube Müdürleri ve Veteriner Hekimlere yönelik 7 ayrı bölgede toplamda 53 il müdürlüğü için eğitimler gerçekleştirilmiştir.
Kırım Kongo Kanamalı Ateşi (KKKA) Hastalığı ile ilgili olarak hizmet içi eğitimler dışında, Bakanlığımız konu ile ilgili diğer Bakanlık ve kuruluşlarla da
koordineli olarak çeşitli çalışmalar yapmaktadır. Bu maksatla başta Sağlık Bakanlığı olmak üzere İçişleri Bakanlığı, Milli Eğitim Bakanlığı, Çevre ve
Orman Bakanlığı Diyanet İşleri Başkanlığı ile ortaklaşa alınan bir kararla,
Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi (KKKA) Hastalığı ile mücadele süreci içinde
İl Sağlık Müdürlüğü, İl Müftülükleri ile İl Tarım Müdürlükleri’nin ortaklaşa
toplumun bilinçlendirilmesine yönelik çalışma yapmaları karara bağlanmıştır. Bu amaçla 81 İl Müdürlüğümüz İl Sağlık Müdürlüğü, İl Milli Eğitim Müdürlüğü ve İl Müftülükleri ile irtibata geçerek toplumu bilinçlendirme çalışmalarına yönelik planlamanın yapılması, çalışmalarda görsel ve yazılı yerel
basından da faydalanılması, Kırım Kongo Kanamalı Ateşi (KKKA) Hastalığı
ve kenelerden korunma yöntemlerine yönelik hususlara dikkat edilmesi hususunda Bakanlığımızca talimatlandırılmıştır.
2008, 2009 ve 2010 yıllarında Kırım Kongo Kanamalı Ateşi Hastalığının (KKKA) kenelerle bulaşması, enfeksiyon kaynağı kenelerin yaban
hayatıyla iç içe olan ormanlık, piknik yerleri ve tarım arazilerinden insan ve
evcil hayvanlara tutunmaları nedeniyle bu bölgelerde çalışan ve bulaşma
riski taşıyan tarım işçisi, köylü, orman işçisi, avcı veya pikniğe gidenler için,
Diyanet İşleri Başkanlığına vaaz ve hutbelerde anlatılmak üzere hastalıktan
korunmaya yönelik kontrol tedbirleri bildirilmiştir.
Yine toplumun bilgilendirilmesi ve bilinçlendirilmesi amacıyla hastalık ve
kenelerden korunma yöntemleri hakkında afiş, broşür ve liftlet bastırılarak
dağıtımı yapılmış ve zaman zaman da basına bu konuda yazılı ve sözlü
açıklamalarda bulunulmuştur. Bu korunma yöntemlerine ilişkin alınacak
tedbirlerden bazıları aşağıda belirtilmiştir.
109
Keneler uçma ve sıçrama kabiliyeti olmadığından genellikle
yerde bulunurlar. Bu nedenle uzun otların, çimlerin ve çalılıkların
bulunduğu yerlerde dolaşılırken daha dikkatli olunması
gerekmektedir.
Kenelerin yaşama alanlarında bulunabilecek kişiler tarafından
(hayvancılıkla uğraşanlar, tarlada çalışanlar, orman işçileri,
piknik yapanlar, mezbahada çalışanlar vs) repellent olarak
bilinen böcek kovucu ilaçların vücutlarına sürülmesi veya
elbiselerine emdirerek kullanmaları, kenelerin birkaç saat
vücuda yaklaşmalarını engellemektedir.
Kenelerin bulunabileceği yerlerde veya piknik alanlarında, bacakları
kapatan kıyafetler tercih edilip uzun kollu giysiler giyilmeli, pantolonlar
çoraplarının içine sokulmalı ve kapalı ayakkabılar giyilmelidir. Ayrıca
açık renkli kıyafetler kene tesbitini kolaylaştırdığından tercih edilmelidir.
Vücut (koltuk atı, kulak içi ve çevresi, göbek deliğinin içi, dizlerin
arakası, saç ve kıllı bölgelerin içi ve çevresi, bacak arası, bel bölgesi)
kene yönünden sık sık kontrol edilmeli, kene varsa en yakın sağlık
kuruluşuna gidilmeli veya kene bir cımbızla, kenenin deriye yapıştığı
yerden tutularak çıkarılmalıdır.
Kenenin uzaklaştırılmasından sonra ellerin su ve sabunla yıkanması,
kenenin tutunduğu bölgenin ise iyot çözeltisi gibi bir antiseptikle,
alkolle veya deterjanlı su ise temizlenmesi gerekmektedir.
Vücuduna kene tutunan kişiler 10 güne kadar ani başlayan ateş, baş
ağrısı, yoğun halsizlik, bulantı ve kusma gibi şikayetler yönünden
kendilerini izlemeli, böyle bir şikayetin olması durumunda en yakın
sağlık kuruluşuna başvurmalıdır.
Keneler çıkartılırken öldürülmemeli ve patlatılmamalıdır.
Keneleri vücuttan uzaklaştırmak amacıyla üzerlerine sigara basmak,
kolonya veya gazyağı dökmek gibi yöntemlere başvurulmamalıdır.
Hayvancılıkla uğraşan kişiler, hayvanlarını Mart-Eylül ayları arasında
kene yönünden mutlaka ilaçlatmalı, hayvanları meradan geldikten
sonra mutlaka kene yönünden kontrol etmelidir.
Kene bulunan hayvan barınakları İl/İlçe tarım Müdürlüklerinin
sorumluluğunda uygun ilaçlarla usulüne uygun olarak ilaçlanmalıdır.
Görev nedeni ile risk grubunda yer alan kişiler, hayvan veya hasta
insanların kan ve vücut sıvıları ile temastan kaçınmalı; temas halinde
mutlaka eldiven, önlük, gözlük, maske vb. koruyucu önlemler
almalıdır.
110
Tüm hastalıklarda olduğu gibi KKKA’da da korunma ve kontrol önlemlerinin
alınması çok önemli ve gereklidir. Bu amaçla coğrafik ve ekolojik yapıdan
dolayı, riskli bölgedeki vatandaşlarımız yaban hayatı ile iç içe yaşamak
zorunda olduklarından sürekli olarak kene enfestasyonlarına maruz
kalmaktadırlar. Yukarıda değinilen korunma yolları, tarım veya hayvancılıkla
uğraşan bölge insanlarına bazen anlaşılmaz gelmekte veya gereksiz
eziyet olarak görülmektedir. Diğer taraftan kent merkezlerinde kenelerle
ilgili gereksiz boyutlarda bir panik yaşanırken, kırsal kesimde bunun tam
aksine çok duyarsız kalınmaktadır. Kırsal kesimde yaşayan insanlarımıza
keneden korunma yollarını bir yaşam tarzı olarak kabul ettirip,
kene-insan temasını kestiğimizde, insanlardaki hastalık da ortadan
kalkacaktır. Bu durumda kenelerle birlikte yaşamayı öğrenmek ve bu
doğrultuda hareket etmek gerekir.
KAYNAKLAR
1. (Editörler) Doğanay, M.; Altıntaş, N. (2009). Zoonozlar Hayvanlardan insanlara bulaşan enfeksiyonlar. Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara, 483-494.
2. Vatansever, Z. (2009). Vektör kene ekolojisi. 16. Ulusal Parazitoloji
Kongresi Özet Kitabı 1-7 Kasım 2009 Adana, 96-99.
3. Kırım Kongo Kanamalı Atesi (2005). T.C. Sağlık Bakanlığı, Temel Sağlık
Hizmetleri Genel Müdürlüğü. Ankara, 5-10.
4. Koruma ve Kontrol Genel Müdürlüğü. Kırım Kongo Kanamalı Ateşi
http://www.kkgm.gov.tr
111
BUNYAVİRUSLAR VE AŞI ÇALIŞMALARI
Prof. Dr. Aykut ÖZDARENDELİ
Fırat Ü.Veteriner Fak. Viroloji AD
Bunyavirüs ailesinde yer alan 350’den fazla virüs dünyada yaygın olarak
bulunmaktadır. Bu ailede yer alan çoğu virüs artropodlar tarafından taşınmakta olup insanlarda, evcil hayvanlarda ve bitkilerde önemli hastalıklara
neden olmaktadır. Son yıllarda vektörlerle bulaşan viral hastalıkların artışına paralel olarak, bunyavirüsler ve neden oldukları hastalıkların önemi de
artmıştır.
Bu aileye bağlı virüsler zarflı, 100 nm çapında, segmentli RNA’ya sahip,
negatif ya da ambi-sense kodlama stratejisine sahiptirler. Bunyavirüslerin
replikasyonunda ilk adım virüsün affinite duyduğu hücreye reseptörler aracılığı ile bağlanmasıyla başlar, füzyonu takiben endositozis yoluyla hücre
içerisine girer. Primer transkripsiyon ve translasyon sonucu, virüsün replikasyonu ve transkripsiyonu için gerekli olan erken proteinler sentezlenir.
Virüsün genlerinin replikasyonu ve virionu oluşturacak viral proteinlerin
sentezlenmesini takiben, golgi aygıtında bu viral unsurların biraraya geldiği
viral toplanma aşaması gerçekleştirilir. Virüs, hücreyi plazma membranından tomurcuklanarak veya alternatif olarak golgi aygıtından ekzositoz yoluyla terk ederek viral replikasyonunu tamamlar. Bunyavirüsler, “large(L)”,
“medium (M)”, “small (S)” segmentlerini içeren parçalı bir genoma sahiptir. Dört yapısal protein üç genom segment tarafından kodlanır, RNA-bağlı
RNA polimeraz (L protein) büyük (L) segment tarafından, glikoproteinler
(Gn ve Gc) orta büyüklükte (M) segment tarafından ve nükleokapsit proteini (N) ise küçük segment (S) tarafından kodlanır.
Bunyavirüs ailesinde yer alan virüsler moleküler ve serolojik karakterlerine
göre 5 genusa toplanmaktadır. Bunlar, Orthobunyavirüs, Phlebovirüs, Hantavirüs, Nairovirüs ve Tospovirüs olarak isimlendirilmektedir. Tospovirüs’leri
de içeren çoğu bunyavirüsler artropodlardan izole edilmiş olan arbovirüslerdir. Hantavirüs’ler sadece kemiriciler (rodentler) tarafından taşınan taşınan virüslerdir. Bütün bu dört farklı cinsten elde edilen virüsler insanlar için
patojeniktir. Bununla birlikte, insanlarda hastalığa neden olan virüs sayısı
20’den fazla değildir. Tablo 1’de Bunyavirüs ailesinde yer alan bazı önemli
patojenler, oluşturdukları hastalıklar ve coğrafik dağılımları özetlenmiştir.
112
Tablo 1. Bunyaviridae Ailesinde Yer Alan Bazı Önemli Patojenler
113
Bunyavirüslerde koruyucu immünitenin Gn ve Gc antijenlerine karşı oluşan
nötralizan antikorlarla ilişkili olduğu bilinmektedir. Bununla beraber, bunyavirüslerle enfekte olmuş insanlarda yapılan bazı çalışmalarda sitotoksik T
lenfosit yanıtının da geliştiği ortaya konulmuştur.
Bu ailede yer alan önemli zoonoz etkenlere karşı aşı çalışmaları özellikle
son yıllarda artış göstermektedir. Aşı geliştirme çalışmalarının başında, insanlarda yüksek mortaliteyle seyreden ve biyolojik silah olarak sınıflandırılan Hantavirüsler gelmektedir. Renal Sendromlu Hemorajik Fever (HFRS)
hem rodent beyninden hem de hücre kültüründen hazırlanmış ve Asya’da
insanlarda denenmiş aşılar mevcuttur. Rodent beyninden hazırlanan inaktif
aşı Batı ülkelerinde kullanım alanı bulmamıştır. Ticari bir aşı olan ve süt
emen fare yavrularının beyninden hazırlanan ticari Hantavax aşısı 10 yıldan
beri Kore’de insanlarda kullanılmaktadır. Formalin ile inaktive edilen ve alimünyum hidroksit ile adjuvanize edilmiş Hantavax aşısı 1’er ay aralıkla iki
doz verilmekte ve 12 ay sonra boost yapılmaktadır. Aşılanmış insanlara uygulanan ELISA testi sonucunda antikor oluşumu gözlenmiş olmasına rağmen nötralize edici antikorların ancak aşılanmış insanların yarısında oluştuğu rapor edilmiştir. Hantavax aşısı ile saha çalışmaları yapılmamış ve vaka
kontrol çalışmaları istatistik verilerin oluşturulabilmesi için yeterli görülmemiştir. Çin’de Hantaan virüs (HTNV) ve Seul virüs (SEOV) hücre kültürü sisteminde çoğaltılarak inaktif aşıları hazırlanmış ve süt emen fare yavrularının
beyninden hazırlanan HTNV aşısı ile immünite yönünden karşılaştırılmıştır.
Yaklaşık 100.000 insanda yapılan çalışmada SEOV aşısı 3 doz verildiğinde
aşılanan insanların %80’inde nötralizan antikor oluştururken diğer iki aşı
ancak aşılana insanların %50’sinde nötralizan antikor oluşturduğu saptanmıştır. Bir başka çalışmada bivalant aşı kullanılmış, SEOV ve HTNV hücre
kültürlerinde üretilerek formalinle inaktive edilmiş ve kolum kromatografi ile
pürifiye edilerek ve alimünyum hidroksit ile adjuvanize edilmiştir. İki hafta
aralıklarla 2 doz olarak insanlara uygulanmış ve aşılanan insanlarda %93
oranında nötralizan antikor oluşmuştur. Son yıllarda daha güvenli olan ve
hücre kültürü ya da fare beyninde hazırlanan aşılarda görülen dezavantajları ortadan kaldırmak için aşı geliştirmede moleküler yaklaşımlar denenmiştir. Rekombinant vaccinia virüs sistemi kullanılarak HTNV’nin M ve S
gen ürünleri üretilmiş ve 16 gönüllü insanda denenmiştir. Herhangibir yan
etki görülmezken sadece yüksek doz verilen gönüllülerde nötralizan antikorlar oluşmuştur. Aynı sistem kullanılarak yapılan Faz 2 çalışmasında yüksek dozda verilen rekombinant aşı gönüllerin %72’sinde nötralizan antikor
114
oluşturmuştur. Bir başka moleküler hantavirüs aşı yaklaşımı olarak DNA
aşısı geliştirilmiş ve gönüllülerde faz 1 çalışmaları devam etmektedir.
Rift Vadisi Humması (RVF) virüsü, Bunyaviridae ailesinde yer alan önemli
zoonozlardan birisidir. Formalinle inaktive edilmiş NDBR 103 adlı inaktif aşının hazırlanmasında Entebbe RVF suşu fare beyninde 184 kez pasajlandıktan sonra primer maymun böbrek hücresinde üretilerek aşı hazırlanmış ve
1977’de 500 gönüllü insanda denenmiştir. Daha sonraki yıllarda formalininaktive TSI-GSD 200 aşısının hazırlanması FRhL-2 hücreleri kullanılmış ve
daha iyi güvenlik (safety) laboratuar şartları oluşturulmuştur. TSI-GSD 200
aşısı 0-7 ve 28.günlerde 3 doz şeklinde gönüllülere uygulanmış ve aşılanan
gönüllülerde %90 oranında 1: 40 veya daha yüksek nötralizan titre elde
edilmiştir. Ayrıca veteriner hekimlikte kullanılan ve koyunların aşılanmasında kullanılan RVF’in pantropik suşundan hazırlanan ve formalinle inaktive
edilmiş aşı uygulamaları söz konusudur. Canlı attenüe RVF aşıları uzun yıllardan beri üzerinde çalışılan bir konudur. Bu aşılar arasında hem insanlarda hem de hayvanlarda kullanılabilme potansiyeli bulunan MP-12 adı verilen canlı aşı suşudur. 5-flourouracil (5FU) varlığında 12 kez pasajı yapılmış
olup aynı zamanda ısıya duyarlı mutant bir virüs elde edilerek patojenitesi
ortadan kaldırılmıştır. Son yıllarda rekombinant yollarla daha güvenli RVF
karşı aşı geliştirme çabaları artmıştır. Virüs Benzeri Patiküller (VLP) en ümit
verici olanıdır. Virüsün Gn, Gc ve N proteinleri içeren VLP, hücreler içerisine
girerek MHC II tarafından sunulmaktadırlar.
Günümüzde Kırım Kongo Kanamalı Ateş Hastalığına (KKKAH) karşı mevcut koruyucu bir aşı bulunmamaktadır. Bununla beraber, 1971 yılında eski
Rusya’nın Rostov bölgesinde süt emen fare yavrularının beyninden hazırlanan ve formalin ile inaktive edilerek hazırlanan aşı, 1500 kişiye verilmiş aynı
şekilde hazırlanan inaktif aşı, Bulgaristan’daki 583 gönüllüde denenmiştir.
Bununla beraber, KKKAH virüsüne karşı aşı hazırlama çalışmaları oldukça
kısıtlı çalışma şartlarında ve eski tarihlerde yapıldığı için konuyla ilgili bilimsel olarak tatmin edici veriler bulunmamaktadır. 2005 yılında farelerde gerçekleştirilen bir araştırmada KKKAH virüsünün M geni kullanılarak yapılan
DNA immünizasyonu çalışmasında, immünize edilen farelerde nötralizan
antikorlar gelişmiş ancak hayvan modeli olmadığından dolayı çelınç deneyleri gerçekleştirilememiştir.
Kırım Kongo Kanamalı Ateş Hastalığına karşı rekombinant ve inaktif aşı ge115
liştirilmesi konusunda 2010 Haziran ayında yürürlüğe giren TÜBİTAK KAMAG tarafından desteklenen bir proje söz konusudur. Sağlık Bakanlığı’nın
içerisinde yer aldığı ve Fırat Üniversitesi Veteriner Fakültesi’nde yürütülen
proje kapsamında KKKAH karşı rekombinant ve inaktif aşı geliştirilmesi çalışmaları devam etmektedir.
KAYNAKLAR
1- Elliot RM., Bouloy M., Calisher CH., Goldbach R., Moyer JT., Nichol ST.,
Petterson P., Schmaljohn, CS., Family Bunyaviridae. In: van regenmortel,
MHV., Fauquet, CM., Bishop, DHL., Carstens EB., Estes, MK., Lemon S.,
Maniloff J., Mayo MA., McGeogch D., Pringle CR., Wickner RB., Virus Taxonomy. Seventh Report International Committee Virus Taxonomy. Seventh
Report International Committee of Viruses. Academic Press, San Diego,
CA, 599-621, (1996).
2- Elliot RM., Molecular Biology of Bunyaviruses. Jounal of General Virology, 71, 501-522, (1990).
3- Ikegami T., Makino S. Rift Valley Fever Vaccines. Vaccine, 27, D61-D64,
(2009).
4- Schmaljohn C., Vaccines for Hantaviruses. Vaccine, 27, D61-D64, (2009).
5- Spik K., Shurtleff A., McElroy AK., Guttieri CM., Hooper JW., Schmaljohn
C. Immunogenicity of combination DNA vaccines for Rift Valley fever virus,
tick-borne encephalitis virus, Hantaan virus, and Crimean Congo hemorrhagic fever virus. Vaccine, 24, 4657-4666, (2006).
6- Tkanchenko EA., Butenko AM., Badalov ME., Zavodov TI., Chumakov
MP., Investigation of the immunogenic activity of killed brain vaccine against Crimean hemorrhagic fever, Tr. Inst. Polio. Virusn. Entsegalitov Akad.
Med. Nauk SSSR, 19, 119-129, (1971).
7- Vasilenko SM., Results of the investigation on etiology, epidemiologic
features and the specific prophylactic of Crimean hemorrhagic fever (CHF)
in Bulgaria, In: Abstr. Inv. Pap. 9. Int. Congr. Trop. Med. Malar., Athens, October 1973, Vol: I, 32-33.
4- Whitehouse CA., Crimean Congo Hemorrhagic Fever Virus., Antiviral research, 64, 145, 157-160, (2004).
8- Zoonozlar., Ed. Doğanay M, Altıntaş M. Bunyavirüslerin Neden Olduğu
Zoonozlar Ergönül Ö, Özdarendeli A. p. 475-510. Bilimsel Tıp Yayınevi. Ankara (2009).
116
ŞARBONUN MOLEKÜLER EPİDEMİYOLOJİSİ
Prof. Dr. Rıza DURMAZ
Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkez Başkanlığı, Salgın
Hastalıklar Araştırma Müdürlüğü
Moleküler Mikrobiyoloji Araştırma ve Uygulama Lab,
Ankara
Şarbon, gelişmiş ülkelerde yok denecek seviyeye inmişken, ülkemizin de
içinde bulunduğu gelişmekte olan ülkelerde halen önemini korumaktadır.
Avrupa’da 1971-1980 yılları arasında bildirilmiş toplam 10793 insan şarbon
olgularının %91’i altı Akdeniz ülkesinden (Türkiye, İspanya, İtalya, Yunanistan, Bulgaristan, Yugoslavya), %52’si ise Türkiye’den rapor edilmiştir (1).
Şarbon özellikle ülkemizin doğu sınırını oluşturan kuzey Kafkasya bölgesinde endemik olarak seyretmektedir. Bu bölgelerdeki hayvan hareketleri sınır
illerimizi etkilemektedir. Bölgelere göre insan şarbon olgularının dağılımına
bakıldığında (1995-2001) Marmara Bölgesi’nde 149, Ege Bölgesi’nde 69,
Akdeniz Bölgesi’nde 173, Orta Anadolu’da 480, Kuzey Anadolu’da 534,
Doğu Anadolu’da 1706, Güney Doğu Anadolu’da 230 olgu şeklindedir. Bu
verilere göre Doğu Anadolu Bölgesi ilk sırada yer almakta, bu bölgede ikinci sırada gelen bölgenin üç katı kadar insan şarbon olgusu görülmektedir
(1-3). Hastalık bölgede en sık Erzurum ve Kars’ta görülmektedir (4,5).
Dünya Hayvan Sağlığı Örgütü (Office International Enzootica ,OIE) verilerine göre ülkemizde 1996-2004 yılları arasında toplam 1304 sığır hastalıktan etkilenmiş, 882’si ölümle sonuçlanmıştır; 556 koyun/keçi etkilenmiş,
bunların 518’i ölmüştür. Bu vakaların da çoğu Doğu Anadolu bölgesinden
bildirilmiştir (6). Tarım Bakanlığının verilerine göre (7) Türkiye’de 2007 yılında 131 birimde şarbon mihrakı tespit edilmiş, bunlardan 16 birim aktif
mihrak olarak değerlendirilmiştir. Bu mihraklarda 113814 hayvan sirayete
maruz kalmış, 530 hayvan ölmüş ve 82 adedine şarbon teşhisi konmuştur.
Türkiye’de belirlenen şarbon odaklarının önemli bir kısmı Doğu Anadolu
bölgesindeki illerden (Erzurum 18 mihrak ve Kars 16 mihrak) bildirmiştir. Bu
mihraklarda genelde yıl içerisinde birden fazla şarbon salgını görülmüş ve
çok sayıda hayvan ve insan hastalıktan etkilenmiştir. Kars ilinde 1992-2004
yılları arasında 464 hayvan şarbonu saptanmış, şüpheli hayvanların tamamından Bacillus anthracis izole edilmiştir (8).
117
Şarbonla mücadele erken tanı, etkili antibiyotiklere duyarlılığın belirlenmesi, uygun tedavi, kaynağının saptanması ve kontrol programlarının uygulanması ile mümkün olmaktadır. Laboratuvar tanısı ve antibiyotiklere duyarlılıkların belirlenmesinde fenotipik yöntemler oldukça iyi sonuçlar vermektedir. Ancak, korunma ve etkin kontrol önlemlerinin belirlenmesi için hayati
öneme sahip olan kaynak ve bulaş yollarının belirlenmesinde moleküler
yöntemlere gereksinim vardır. Moleküler tiplendirme yöntemleri ile farklı
kaynaklardan üretilen B. anthracis izolatları arasındaki epidemiyolojik ilişki
doğrulanabilmekte ve bir ülkede görülen majör genotipik klonlar belirlenerek, ülkedeki kökenlerin orijini hakkında fikir sahibi olunabilmektedir. Klonal
ilişkinin ortaya konulmasıyla majör epidemik klonların ne kadar insan veya
hayvanı etkileyebildiği, bu klonun kaç yıldan beri devamlılığını koruduğu
belirlenebilmektedir. Şarbon açısından kaynak görevi olabilecek toprak, ot
veya meraların kontaminasyon durumu araştırılabilmektedir (9,10). Biyolojik
silah olarak kullanılabilecek olan şarbon sporlarının orijini ve bu sporlara
maruz kalan kişilerin doğrulaması yapılabilmektedir. Buradan hareketle
şarbon basilinin yayılma derecesi ve kaç yıllık süre içerisinde klonal özelliğini koruyabildiği hakkında bilgi sahibi olunabilmektedir (11-15).
Moleküler tiplendirme çalışmaları şarbon basillerinin majör belirli genotiplerinin olduğunu ve bu tiplerin coğrafik bölgelere göre sınırlı dağılım gösterdiğini ortaya koymuştur (11-13). B. anthracis suşlarının genomik yapısındaki yüksek homojeniteden dolayı, birçok bakteride altın standart olan
“pulsed-field gel electrophoresis” yönteminin ayrım gücü bu suşların tiplendirilmesinde yetersiz kalmaktadır (14-17). Bunun yerine polimeraz zincir
reaksiyon (PZR) bazlı yöntemlerden biri olan “amplified fragment length
polymorphisms” (AFLP) (15) ve koruyucu (protektif) antijeni kodlayan gen
bölgesinin hedef alındığı baz dizi analizi çalışmalarına (18) yönelme olmuş,
ancak bu çalışmalardan da arzu edilen yarar sağlanamamıştır. Suşlar arasındaki genetik ilişkiyi gösterebilecek yeni moleküler yöntemlere ihtiyaç duyulmuştur. Bu amaçla geliştirilen yaklaşımlardan biri, çok sayıda lokustaki
tekrarlayan gen bölgelerinin analizidir (multilocus variable number tandem
repeat analysis, MLVA). MLVA’da kullanılan sıralı tekrarlar (tandem repeats),
satellitler arasında sınıflandırılmakta; minisatellitler 6-100 baz çifti, mikrosatellitler ise 1-8 baz çifti uzunluktadır (19). Sıralı tekrarlar, özellikle genomik
yapısı yüksek derecede korunmuş olan Bacillus antharacis, Mycobacterium
tuberculosis, Yersinia pestis ve Brucella spp. gibi patojenlerde yaygın şekilde kullanılmaktadır (14,15,20). İncelen lokusların içerisindeki sıralı tekrarla118
rın sayısı suşlar arasında değişiklik gösterebilmekte ve buna bağlı olarak
amplifiye edilen lokusun büyüklüğü değişmektedir. Sıralı tekrarların sayı
farklılığı genel olarak epidemiyolojik olarak ilişkisiz olan suşlarda gözlenmekte, aynı soydan gelen salgınla ilişkili olan suşlarda ise korunmaktadır.
Dolayısıyla epidemik olarak ilişkisiz kaynaklardan üretilmiş olan izolatların
lokusları büyüklük ve sıralı tekrar sayısı bakımından farklılık göstermektedir
(20). MLVA yanında diğer yeni bir tiplendirme yöntemi olan “Single Nucleotide Repeats” (SNR) analizi de epidemik izolatların ayrıntılı analzileri için
kullanılmakta ve bu yöntemle MLVA’nın ortak olarak bulduğu epidemik suşlar alttiplere ayrılabilmektedir (21,22).
B. antharacis için yapılan ilk çok lokuslu “variable number tandem repeat”
(VNTR) analizi, sekiz lokuslu MLVA (MLVA-8)’dır. MLVA-8; altısı kromozamal
(vrrA, vrrB1, vrrB2, vrrC1, vrrC2, GG3), ikisi plazmit (pXO1, pXO2) olmak
üzere toplam sekiz lokus içermektedir (23). Ancak, MLVA-8’in ayrım gücünün yetersizliği kısa sürede anlaşılmış ve incelenen lokus sayısı yirmi beşe
(MLVA-25) çıkarılmıştır. MLVA-25 içerisinde CG3, bams44, bams3, vrrB2,
bams5, bams15, bams1, vrrC1, bams13, vrrB1, bams28, vrrC2, bams53,
bams31, vrrA, bams25, bams21, bams34, bams24, bams51, bams22,
bams23, bams30, pXO1, pXO2 lokusları yer almaktadır (24). Sekizli MLVA
yönteminde amlifiye edilen lokus büyüklüklerinin görüntülenmesinde agaroz jel elektroforezi yeterli olurken, MLVA-25 yönteminde kapiller jel elektroforezi ve mültipleks polimeraz zincir reaksiyon uygulamalarına gereksinim
duyulmaktadır. MLVA-25, B. anthracis’in bölgesel genotiplerini belirlemenin
yanında, dünyadaki farklı genotiplerin tanımlanmasını da sağlayan en geçerli yöntemdir.
MLVA-25 moleküler tiplendirme yöntemi kullanılarak değişik ülkelerdeki
hayvan ve insan izolatlarının analizleri üzerine çalışmalar devam etmektedir. İtalya’da 2004 yazında kırk bir epidemi gözlenmiş ve farklı alanlardan
124 hayvan etkilenmiş. Epidemi süresince toplan 53 izolat MLVA-25 ile tiplendirildiğinde suşların tamamının tek bir genotipte olduğu gösterilmiş, aynı
suşlar “Single Nucleotide Repeat (SNR) analysis” yöntemiyle incelendiklerinde beş farklı altgenotip saptanmıştır (22). Çin’de 1033 B. anthracis suşu
“single nucleotide polymorphisms” yöntemiyle incelendiğinde üç majör
lineages (grup) ve 12 altgrup (sub-lineages) saptanmıştır (25). Bu majör
gruplardan birinin (A lineage) dünyada yaygın halde olduğu ve modern
şarbonun coğrafik dağılımına temel oluşturduğu gösterilmiştir. Bu suş119
lardan 191 tanesi arşivden seçilerek MLVA ile incelendiğinde herbir SNP
içerisindeki suşların rezolüsyonu artmıştır (25). Davul halayına katılan 24
yaşındaki bir kadında gastrointestinal şarbon gelişiyor. Davuldan ve çevreden örnekler alınıyor ve altı çevre örneğinden B.anthracis üretiliyor. MLVA-8
ile yapılan tiplendirme sonucunda hastanın izolatı ile çevreden üretilen altı
suşun aynı klondan oldukları doğrulanıyor (9). Bu sonuçlardan hareketle
davul tozundan kaynaklanan sporların şarbon için kaynak oluşturabileceği
vurgulanıyor. Polonya’da yapılan çalışmada laboratuvar suşları ile Sterne
34F2A aşı suşunun klonal benzerliği araştırılmış ve laboratuvar suşlarının
aşı suşundan farklı MLVA profili sergilediği gösterilmiştir (26).
Ülkemizde B. anthracis suşlarının moleküler tiplendirilmesine yönelik olarak yayınlanmış veri bulunmamaktadır. TÜBİTAK tarafından desteklenen bir
proje yürütülmektedir. Projenin 18 aylık süreci içerisinde toplam 179 suşa
ait laboratuar çalışmaları tamamlanmıştır. Şuşların 80 tanesi (%44.7) insan,
98 tanesi (%54.7) hayvan, bir tanesi (%0.6) çevre izolatıdır. Suşlar yoğunlukla Kars (92 suş) ve Kayseri (51 suş) illerinden toplanmış olup, bunları
Sivas (15), Malatya (9), Van (9) ve Kırşehir (3 suş) illeri izlemektedir. Bu
suşlardan 105 tanesinin MLVA tiplendirme sonuçlarının analizi tamamlanmıştır. Bu verilere göre 105 suş içerisinde 71 farklı genotip saptanmıştır.
Genotiplerin 16 tanesi küme halinde olup, kümeler 2-8 suş içermektedir.
Kümeleşme oranı %46.7’dır, diğer bir ifadeyle ülkemizin çoğunlukla doğu
Anadolu bölgesinden toplanan şarbon olgularının yarıya yakını bulaş sonucu ortaya çıkmıştır. Aynı küme içerisinde yer alan suşların ayrıntılı analizi
yapıldığında bulaşın belirli bir il veya sınırlı bir zaman periyodu içerisinde
kalmadığı ve ayrıca hayvanlar arasında olduğu gibi hayvanlarla insanlar
arasında ortak klondan gelen suşların olduğu da görülmüştür.
Sonuç olarak, diğer enfeksiyonlarda olduğu gibi şarbon hastalığının insan
ve hayvanlar arasındaki bulaş derecesinin ortaya konulması, salgınların
doğrulanması ve ülkemizdeki klonların flogenetik analizi için moleküler tiplendirme çalışmalarına devam edilmelidir.
Kaynaklar:
1. Doğanay M. Bacillus anthracis ve diğer Bacillus türleri. Topçu
AW, Söyletir G, Doğanay M (yazarlar). İnfeksiyon Hastalıkları ve
Mikrobiyolojisi. İstanbul; Nobel Tıp Kitabevleri, 2002; 1533-1543.
2. http://www.saglik.gov.tr/istatistikler/temel2005/tablo-31.htm
120
3. http://www.saglik.gov.tr/TR/dosyagoster.aspx?DIL=1&BELGEANAH=
9412&DOSYAISIM=121.htm.
4. Tasyaran MA, Deniz O, Ertek M, Cetin K. Anthrax meningitis: case
report and review. Scand J Infect Dis. 2002;34(1):66-7.
5. Ozkurt Z, Parlak M, Tastan R, Dinler U, Saglam YS, Ozyurek SF. Anthrax
in eastern Turkey, 1992-2004. Emerg Infect Dis. 2005;11(12):1939-41.
6. OIE:
http://www.oie.int/hs2/sit_pays_mald_pl.asp?c_pays=190&c_
mald=20 (Şubat 2008 tarihli erişim).
7. Tarım Bakanlığı 2007 Genel Hastalık Raporu, Koruma Kontrol Genel
Müdürlüğü, Ankara.
8. Otlu S, Sahin M, Genç O. Occurrence of anthrax in Kars district, Turkey.
Acta Vet Hung. 2002;50(1):17-20.
9. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Gastrointestinal
anthrax after an animal-hide drumming event - New Hampshire and
Massachusetts, 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010;59(28):8727.
10. Lewerin SS, Elvander M, Westermark T, et al. Anthrax outbreak in a
Swedish beef cattle herd--1st case in 27 years: Case report. Acta Vet
Scand. 2010;52:7.
11. Maya M, Natzide M, Rigvava S, et al. Diversity of Bacillus antharacis
stains from the Former Soviet Union. Appl Environ Microbiol 2006;
72(8): 5631-6.
12. Ryu C, Lee K, Hawng HJ, Yoo CK, Seong WK, Oh HB. Molecular
characterization of Korean Bacillus anthracis isolates by amplified
fragment length polymorphism analysis and multilocus variable-number
tandem repeat analysis. Appl Environ Microbiol. 2005; 71:4664-71.
13. Sue D, Marston CK, Hoffmaster AR, Wilkins PP. Genetic diversity in
Bacillus anthracis historical collection (1954-1988). J Clin. Microbiol.
2007; 45:1777-82.
14. Keim P, van Ert MN, Pearson T et al. Anhrax molecular epidemiology
and forensics:using the appropriate marker for different evolutionary
scales. Infection, Genetics and Evolution. 2004; 4:2005-213.
15. Valjevac S, Hilaire V, Lisanti O et al. Comparison of minisatellite
polymorphisms in the Bacillus cereus complex: a simple assay for
large-scale screening and identification of strains most closely related
to Bacillus anthracis. Appl Environ Microbiol. 2005 ;71:6613-23.
16. Zhong W, Shou Y, Yoshida TM, Marrone BL. Differentiation of Bacillus
anthracis, B. cereus, and B. thuringiensis by using pulsed-field gel
121
electrophoresis. Appl Environ Microbiol. 2007;73(10):3446-9.
17. Harrell LJ, Andersen GL, Wilson KH. Genetic variability of Bacillus
anthracis and related species. J Clin Microbiol. 1995;33(7):1847-50.
18. Price L B, Hugh-Jones ME, Jackson P, Keim P. Natural genetic diversity
in the protective antigen gene of Bacillus anthracis. J. Bacteriol.
1999;181:2358–62.
19. Le Flèche P, Hauck Y, Onteniente L, et al. A tandem repeats database
for bacterial genomes: application to the genotyping of Yersinia pestis
and Bacillus anthracis. BMC Microbiol. 2001;1:2.
20. Lista F, Faggioni G, Valjevac S, et al. Genotyping of Bacillus anthracis
strains based on automated capillary 25-loci multiple locus variablenumber tandem repeats analysis. BMC Microbiol. 2006; 6;6:33.
21. Garofolo G, Ciammaruconi A, Fasanella A, et al. SNR analysis:
molecular investigation of an anthrax epidemic. BMC Vet Res.
2010;6:11.
22. Kuroda M, Serizawa M, Okutani A, Sekizuka T, Banno S, Inoue S.
Genome-wide single nucleotide polymorphism typing method for
identification of Bacillus anthracis species and strains among B.
cereus group species. J Clin Microbiol. 2010;48(8):2821-9. Epub
2010
23. Keim P, Price LB, Klevytska AM, et al. Multiple-Locus Variable-Number
Tandem Repeat Analysis Reveals Genetic Relationships within Bacillus
anthracis. J Bacteriol 2000;182:2928-36.
24. Ryu C, Lee K, Hawng HJ, Yoo CK, Seong WK, Oh HB. Molecular
characterization of Korean Bacillus anthracis isolates by amplified
fragment length polymorphism analysis and multilocus variablenumber tandem repeat analysis. Appl Environ Microbiol 2005; 71:466471.
25. Simonson TS, Okinaka RT, Wang B, et al. Bacillus anthracis in China
and its relationship to worldwide lineages. BMC Microbiol. 2009;9:71.
26. Gierczynski R, Jakubczak A, Jagielski M. Extended multiple-locus
variable-number tandem-repeat analysis of Bacillus anthracis strains
isolated in Poland. Pol J Microbiol. 2009;58(1):3-7.
122
İNSANLARDA ŞARBON KLİNİĞİ VE TEDAVİ
YAKLAŞIMI
Doç. Dr. Mustafa Kasım KARAHOCAGİL
Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon
Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD.
Şarbon, Gram-pozitif bir basil olan Bacillus anthracis’in etken olduğu zoonotik bir enfeksiyon hastalığıdır. B. anthracis’in sporları ile kontamine otları
yiyen sığır, koyun, keçi gibi ot yiyen memeli hayvanlardan insanlara bulaşır.
İnsan enfeksiyonları genellikle enfekte hayvan ve hayvan ürünleri ile direkindirek temas yolu ile oluşur.
D��������������������������������������������������������������������������
ünyada �������������������������������������������������������������������
g������������������������������������������������������������������
örülme sıklığı ���������������������������������������������������
gittikçe azalmakla birlikte bazı Latin Amerika, Haiti, Afrika, Orta Doğu ve Merkezi Asya ülkelerinde endemik olarak görülmektedir. Amerika›da B. anthracis sporları içeren mektuplarla oluştuğu anlaşılan akciğer şarbonu olguları ile birlikte bu bakteri biyoterörizm etkenleri
listesinde en üst sıralara çıkarak, dünyanın dikkatini çekmeye başlamıştır.
Şarbon ülkemizde endemik bir hastalıktır ve İç, Doğu ve Güneydoğu Anadolu Bölge’lerinde daha sık görülmektedir.
EPİDEMİYOLOJİ VE BULAŞ
Enfekte konak basillerin vegetatif formlarını etrafına saçar, hava ile temas
eden basiller sporule olur ve yeni bir konak tarafından alınıncaya kadar toprakta on yıllarca canlı kalabilir. İnsan enfeksiyonu insidansı enfekte hayvan
sayısı ile doğru orantılı olarak artar. Aslında insanlar ot yiyen hayvanlara
göre şarbona orta derecede dirençlidir, fakat yinede salgınlar görülebilir.
İnsan şarbonunun oluşması etkene maruziyet seviyesine bağlıdır. Genel
olarak şarbon için enfektif doz (ID50) binler - on binler ile ifade edilir.
Şarbon etkeni üç ana yol ile vücuda girer; i) Temas yolu ile deriden, ii)
Sporların solunum yolu ile akciğerlerden ve iii) Hasta veya ölmüş hayvanların kontamine etlerinin yenilmesi ile gastrointestinal kanaldan. İnsan
enfeksiyonlarının büyük çoğunluğu enfekte hayvanlarla veya kontamine
deri, yün ve et gibi hayvansal ürünlerle, kaşıma, çizik, kesik gibi travmalarla bütünlüğü bozulmuş deriden doğrudan temas ile oluşur. Enfeksiyonun
böcekler ve sineklerle mekanik olarak bulaşabileceği gösterilmiştir. Sinek123
lerendemik bölgelerde geniş salgınlara neden olabilir.
Şarbon bulaş kaynağına göre; tarımsal, endüstriyel ve laboratuar kaynaklı
olmak üzere üçe veya bir başka sınıflamaya göre endüstriyel ve endüstriyel dışı olarak ikiye ayrılır. Günümüzde biyolojik savaş veya biyoterörizm amaçlı, kasıtlı bulaş abartılı şekilde popüler bir diğer şarbon bulaş
kaynağını oluşturmaktadır. Endüstriyel kökenli şarbon, B. antracis sporları
ile kontamine hayvansal ürünlerin; keçi kılı, yün, deri, post ve kemik gibi,
sanayide işlenmesi esnasında oluşur. Sıklıkla deri şarbonu veya daha az
olarak akciğer şarbonu oluşur. Endüstriyel dışı şarbon ise çift���������������
çi, besi�������
ci, veteriner, kasap ve sakatatçı gibi meslek gruplarını etkiler. Ülkemizde görülen
şarbon olguları genellikle tarımsal kökenlidir. ����������������������������
Tarımsal kökenli şarbon, enfekte hayvanlarla direkt temas sonucu gelişir, bu sebeple özellikle hayvanlarda şarbonun sık görüldüğü mevsimlerde insanlarda da sıklığı artar ve
genellikle deri şarbonu şeklinde görülür. Enfekte veya ölmüş hayvanların
kesilmesi, derisinin yüzülmesi, etinin kıyılması sonucu direkt temasla deri
şarbonu veya daha nadir olarak enfekte etlerin çiğ ya da az pişirilmiş olarak
yenilmesiyle gastrointestinal sistem şarbonu gelişir.
Şarbon hastalığının insandan insana bulaşması çok nadirdir. Enfekte yara
ve akıntı ile temas sonucu bulaşma riski vardır. Bu olguların hepsi deri şarbonudur. İnhalasyonel ve gastrointestinal şarbon bulaşı bildirilmemiştir.
Şarbon her yaş ve cinste görülür. Mesleki maruziyet sonucu oluşan doğal
şarbon olgularında pek çok ülkede erkek cinste daha sık görülür. Tarım
kesiminde çalışan orta yaş grubu da bu enfeksiyona daha sık yakalanmaktadır. Çocukların şarbona karşı daha az hassas olduğuna dair iddialar
olsa da, Bravata ve arkadaşlarının çocuk şarbon yayınlarını incelediği bir
çalışmasında bunu kanıtlayacak ya da reddedecek bir kanıt bulunamadığı
bildirilmiştir. ������������������������������������������������������������
Şarbon, endemik ülkelerde her�������������������������������
mevsimde görülebilir. Ülkemizde de her mevsim görülmekle birlikte olgu sayısı en fazla daha sıcak ve
yağışsız olan geç yaz ve erken sonbahar aylarında (Temmuz-Ekim) görülmektedir.
KLİNİK BELİRTİ VE BULGULAR
Şarbon sporları organizmaya giriş kapısına göre üç temel klinik formda
hastalık oluşturur; i) Deri şarbonu, ii) Akciğer şarbonu ve iii) Gastrointestinal şarbon. Primer yerleşim yerlerinden herhangi birinden lenfohematojen
yolla yayılım ile şarbon sepsisi ve şarbon menenjiti gibi ağır sistemik klinik
124
tablolar gelişebilir.
Doğanay ve ark 1990-2007 yılları arasında ��������������������������������
ülkemizden bildirilen
���������������������
şarbon olgularını inceledikleri çalışmalarında klinik bulguları verilen toplam 426 olguda, 413 (%96.9) deri şarbonu, 8 (%1.9) gastrointestinal şarbon (orofarengeal 7 ve barsak şarbonu 1) ve 5 (%1.2) şarbon menenjiti (3’ü deri şarbonu
kaynaklı) bildirilmişlerdir.
Deri Şarbonu: Dünyada doğal oluşan insan şarbonu olgularının %95’ten
fazlasını deri şarbonu oluşturmaktadır. Deri şarbonu sporlarının kesik, kaşıma veya böcek veya sinek ısırması gibi küçük travmalarla bütünlüğü bozulmuş deriye inokülasyonu ile oluşur. İnkübasyon periyodu birkaç saatten
3 haftaya kadar değişebilir, sıklıkla 2-6 gündür. Lezyonlar genellikle yüz,
boyun, ense, eller, bilekler ve kollar gibi vücudun açık bölgelerinde yerleşmeye eğilimlidir. Deri şarbonunda genellikle tek lezyon görülmekle beraber, nadiren birden fazla inokülasyon varsa birden fazla lezyon görülebilir.
Deri şarbonu genellikle inokülasyon yerinde kaşınma ve yanma ile başlar. Takiben tek, küçük, ağrısız ve kaşıntılı bir papül gelişir. Çoğu zaman
kaşıntının eşlik ettiği papül nedeniyle hasta veya doktorlar tarafından
böcek-örümcek ısırması zannedilerek göz ardı edilir. Papül oluşumundan
1-2 gün sonra lezyon genişler, veziküler forma döner ve çevresinde eritem
ve ödem oluşur. Vezikül içeriği lökositten fakir ancak bol basil içeren berrak
serosangienöz (jelatinöz) bir sıvı karakterdedir. Birkaç gün içinde vezikül
içindeki sıvı bulanır, koyu bir renk alır. Veziküler lezyon hemorajik nekrotik
bir karaktere dönererek mavi-siyah renk alır. Vezikülün üstü ince bir tabaka
ile örtülüdür ve kolayca rüptüre olur. Keskin kenarlı, ortası çökük siyah bir
eskar ile kaplı yüzeyel ��������������������������������������������������������
ülser oluşur.�������������������������������������������
Ülser tipik olarak endurasyon ile çevrilidir ve bazı olgularda iz bırakmayan ödem belirgindir.
Bazen nekroze lezyonu çevreleyen ödemli doku üzerinde küçük veziküller
gelişir. Bunlar inokülasyona bağlı olmaksızın gelişen satellit lezyonlardır.
Bunlar da nekroze olur, siyahlaşır ve primer lezyonla birleşir. Bu genişlemiş
lezyona “şarbon püstülü” adı verilir (eski adı pustula malign). Çapı 6-9 cm’ye
kadar ulaşabilir. Eskarı çevreleyen doku geniş ödemli ve kırmızıdır. Hastalığın şiddetine göre yüksek ateş, bölgesel lenfanjit ve lenfadenit vardır. Lenf
düğümleri şiş ve ağrılıdır. Deride nekroz yerinde ağrı ve apseleşme olmaz.
Ancak, sekonder enfeksiyon gelişirse ağrı ve apseleşme olabilir. Deri şarbo125
nu ağır veya ılımlı seyredebilir. Bazen sekonder yayılımla sepsis, menenjit,
toksemik şok ve organ tutulumları gibi ciddi komplikasyonlar görülebilir.
Deri şarbonunun histopatolojik özelliği damar konjesyonu, kanama,
jelatinöz ödem ve nekroz ile karakterizedir. Nekroz olgunlaştıktan sonra
tipik olarak siyah bir kurut teşekkül eder. Oluşan siyah kurut nedeniyle
şarbon hastalığına batı literatüründe Yunanca’da kömür anlamına gelen
“anthrakis” teriminden gelen “anthrax” denilmiştir.
Tipik kurut yedi-on gün içinde gelişir. Komplikasyon gelişmezse lezyon 1-3
hafta içinde yavaş iyileşir. Antibiyotik tedavisi ile iyileşme süresi kısalmaz.
Tam olarak iyileşme süresi lezyonun lokalizasyonu, büyüklüğü ve ciddiyeti ile ilişkilidir. Lezyonun etrafındaki ödemin azalması ile kabuk ayrılmaya
başlar, iki-üç hafta içinde de düşer ve garanülasyon ile iyileşir. Deri şarbonu
kendini sınırlar ve olguların %80-90’ında lezyon tedavi ile komplikasyonsuz
iyileşir. K����������������������������������������������������������������
üçük-orta deri şarbon lezyonları �������������������������������
iz bırakmadan tamamen iyileşirken, büyük lezyonlar veya hareketli bölgelerdeki lezyonları ciddi skar bırakır ve kontrakte olurlar. Özellikle göz kapaklarını tutan lezyonlarda tedaviden sonra derin skar ve şekil bozukluğu kalabilir. Bazen püstüller formda
ve sekonder enfeksiyon geliştiğinde kabuk ayrılması gecikir ve belirgin skar
oluşur. Bu olgularda normal fonksiyonlarını geri kazanmak için rekonstruktif cerrahi ve deri greftlerine ihtiyaç gösterebilirler. Deri şarbonunun tekrarladığını bildiren olgular nadirdir. Bu olgular daha hafif geçmeye eğilimlidir.
Püstüler formda bazen tablo ağır seyreder, toksemi ve sepsis gelişerek,
ölüme yol açabilir. Yüz, boyun, ense, göğüs ve özellikle periorbital bölgede
yerleşen lezyonlarda ödem fazladır ve yayılma eğilimi gösterir. Ödem yüze,
boyuna ve göğüs ön duvarına yayılır. Trakeaya baskı yaparak������������
solunum sıkıntısına yol açabilir. Aşırı ��������������������������������������������������
ödem, büller, ������������������������������������
endürasyon gibi şiddetli lokal reaksiyonlarla karakterize, ağır toksemiye yol açan belirtilerle seyreden tablo
“şarbon ödemi” olarak isimlendirilir (eski adı edema malign veya malignant
edema). Şarbon ödemi püstuler forma göre daha ciddi ve tehlikelidir. Bu
hastalarda yüksek ateş, toksemi, hipotansiyon ve şok görülebilir.
Ülkemizin Doğu Anadolu Bölge’sinden 85 deri şarbonu olgusunu bildiren
bir çalışmada; deri ülseri ve siyah eskar %100, lezyon çevresinde şişlik ve
eritem %70.6, halsizlik-keyifsizlik %34.1, lezyonda kaşıntı %32.9, ateş %12.9
ve aksiler lenfadenopati %12.9 olarak bildirilmiştir. Yine yetişkin ve çocuk
126
hastaları içeren 132 deri şarbonu olgusunu bildiren diğer bir çalışmada
blister %76, eskar %69.7, lezyon çevresinde şişlik %75, ateş %81.3 ve lenfadenopati %94.8 olarak bildirilmiştir.
Akciğer Şarbonu: Akciğer şarbonu nadir ve ölümcül bir şarbon formudur.
Doğal yollarla oluşumu 19. yüzyıl boyunca hayvan yün ve derileri ile ilişkili
endüstriyel sektörlerde çalışanlarda sık görülmesine rağmen, günümüzde
her bir olgu biyoterörizmi akla getirmektedir.
B. anthracis sporlarının inhalasyonu sonucu akciğer şarbonu gelişir. inhalasyon ile 5 µm den daha küçük partiküller halinde terminal bronşiollere ve
alveollere ulaşan sporlar, alveoler makrofajlar tarafından fagosite edilir ve
mediastinal lenf düğümlerine taşınır. Akciğer şarbonu primer hava yolları hastalığı değil mediastinal tutulumla seyreden bir hastalık olarak düşünülmelidir. İnkubasyon periyodu 4-6 gün, ortalama 4 gündür, ancak 10-11
güne uzayabilir. İnkübasyon periyodu süresince sessizce şarbon basili lenf
nodlarında çoğalır ve toksinlerini oluşturur. Lenf düğümlerinde hemorajik
nekroz gelişir. Bunu hemorajik mediastinit takip eder. Makrofajlar içindeki
basiller çoğalarak makrofajları patlatır ve serbest hale gelir, serbest basiller
yeni makrofajları tutar bu arada sistemik dolaşıma geçerek, sekonder bakteriyemi ile menenjit gibi uzak organ tutulumlarına ve sistemik bulgulara yol
açar.
Semptomlar iki-beş gün içinde grip benzeri hastalık bulguları ile karakterize
erken prodrom bulguları (Hafif ateş, kırgınlık, miyalji ve yorgunluk şikayetleri) ile başlar. Bazı olgularda belirgin baş ağrısı, derin yorgunluk, bulanık
görme, fotofobi, kuru öksürük ve göğüste hafif rahatsızlık hissi görülebilir. Akciğer şarbonu bifazik seyirlidir ve semptomları akut faz başlamasından önce nonspesifiktir. Önce 2-3 gün hafif prodromal başlangıç belirti
ve bulguları görülür. Ardından orta-şiddetli akut hastalık tablosuna ilerler.
Hastanın ateşi yükselir, nabzı süratlenir, öksürük, dispne ve siyanoz gelişir. Hastada solunum sıkıntısı, plörotik göğüs ağrısı, aşırı terleme, toksemi,
şuur bulanıklığı�������������������������������������������������������
, konfüzyon ve koma gelişerek ölümle sonuçlanır. Dinlemekle akciğerlerde yaş raller duyulabilir ancak balgam oluşumu pek görülmez. Bulantı, kusma, solgunluk veya siyanoz, aşırı terleme, mental durum
değişiklikleri ve hemokonsantrasyon bulguları grip benzeri hastalıklardan
ziyade akciğer şarbonu ile birlikte sık görülür. Bu evrede kan kültür pozitifliği tipiktir. Hastalar tedavi alsa da geç fulminan evreye (eskiden fulminan
127
akut faz) girebilirler. Bu hastalar ağır bakteriyemi ve toksemi nedeniyle entubasyon gerektiren solunum yetmezliği, sepsis, menenjit ve çoklu organ
yetmezliğine girer. Ölüm sıklıkla 24 saat içinde gelişir.
Akciğer şarbonu hemorajik mediastinal lenfadenit ile karakterizedir. Akciğer grafisinde mediastinal genişleme görülür. Bu mediastinal lenfadenopati ve hemorajik mediastinit ile uyumludur. Mediasten gölgesi homojen
ve kenarları düzgündür. Radyolojik olarak mediastinal genişleme ve plevral
efüzyon tipiktir ve akciğer şarbonu için en doğru prediktörler olarak bildirilmiştir. Olguların çoğunluğunda plevral efüzyon görülür, sıklıkla bilateraldir
ve jelatinöz veya hemorajiktir.
Akciğer şarbonu, deri ve bağırsak şarbonuna bağlı gelişen sepsislerde de
görülebilir. Bu olgularda basillerin embolizasyonuna bağlı hemorajik pnömoni ve bronkopnömoni gelişir. Hastalarda yüksek ateş ve öksürük vardır.
Kanlı balgam çıkarırlar. Balgamda ve kanda şarbon basillerini izole etmek
mümkündür. Akciğer grafilerinde ise pnömoni ve bronkopnömoni ile uyumlu bulgular vardır.
Gastrointestinal Şarbon: Orofarengeal ve barsak şarbonu gastrointestinal şarbonu oluşturur. Gastrointestinal şarbon için olağan konak olan ot
yiyen hayvanlarda oldukça yaygınken, insanlarda oldukça nadir görülür.
Gelişmekte olan ülkelerde özellikle kırsal bölgelerde görülür ve şarbon olgularının yaklaşık %1’ini oluşturur. İnkubasyon periyodu 3-7 gündür.
B. anthracis sporları ile kontamine etlerin az pişirilmiş veya pişirilmeden kurutulmuş olarak tüketilmesi ile bulaşır. Nadiren kontamine diğer gıdalar veya
içeceklerin alınmasıyla da bulaş oluşabilir. Özellikle geri kalmış ülkelerde
ölen hayvan etlerinin paylaşıldığı topluluklarda salgınlar görülebilir. Bu
durumda gastrointestinal
������������������������������������������������������������������
�������������������������������������������������
şarbon olgu s������������������������������������
ayısı deri şarbon olgu sayısını aşabilir. Kontamine gıda tüketimini takiben gastrointestinal mukozada şarbon
lezyonları oluşur. Şarbon lezyonları gastrointestinal kanalın her yerinde görülebilir. Tek veya birden fazla ülser, yaygın mukoza ödemi ve asit gelişir.
Gastrointestinal şarbon formunda akciğer şarbonunda olduğu gibi sekonder bakteriyemi, sepsis ve organ tutulumları sık görülür. Ağır toksemi, sepsis ve septik şok gelişerek hastalar kaybedilir. Gastrointestinal şarbonda
iki klinik form tanımlanmıştır; orofarengeal şarbon ve bağırsak şarbonu. Bu
formlar aynı konakta birlikte görülebilir.
128
1. Orofarengeal şarbon: Lezyon ağız boşluğu, yanak mukozası, dil, tonsiller ve farenks arka duvarında yerleşebilir. Klinik tablo ağız ve farenkste
şişlik, boğaz ağrısı, ciddi farenjit, disfaji, odynofaji, boyunda bölgesel ağrılı
lenfadenit, yüksek ateş ve toksemi ile karakterizedir. Bazı olgularda boyunda ve göğüs ön duvarında ciddi ödem ve lenfadenit nedeniyle solunum
sıkıntısı görülebilir ve trakeostomi gerekebilir. Ülsere lezyonun üzeri birinci
haftada beyaz-gri psödomembranla kaplanır. Bütün orofarengeal şarbon
olgularında boyun ve ensede belirgin ödem tipiktir. Bazı olgularda yüzde
de ödem görülür.
2. Bağırsak şarbonu: Lezyon her bölgede terleşebilmesine rağmen en sık
terminal ileum veya çekum bölgesinde bağırsak duvarına yerleşir. Mide,
duodenum ve proksimal ileumda daha az oranda yerleşebilir. Hastalarda
bulantı, kusma, iştahsızlık, kırgınlık, karın ağrısı, hematemez ve kanlı ishal
vardır. Karın ağrısı şiddetlenerek cerrahi akut karın bulgularını taklit edebilir.
Mezenterik lenf bezleri şiş ve hemorajiktir. Semptomlar başladıktan iki-dört
gün sonra süratle masif asit gelişir ve kanlı ishal, hematemez şiddetlenir.
Asit sıvısının rengi açık veya pürülan olabilir. Sekonder bakteriyemi ile menenjit gibi sistemik tutulum tabloları sıklıkla ortaya çıkar.
Şarbon Menenjiti: Akciğer, gastrointestinal ve deri şarbonunda primer
�����������
yerleşim odaklarından lenfohematojen yayılım sonucu gelişir. Bu klinik formların %5›inde menenjit geliştiği belirtilmektedir. Aslında menenjit deri şarbonunun nadir bir komplikasyonudur. Diğer şarbon tiplerinde ise %40-50’ye
varan oranlarda görülür. Bazı hastalarda primer lezyon olmadan menenjit
tablosu görülebilir.
Başlangıç semptomları, ani başlangıçlı baş ağrısı, ateş, üşüme-titreme,
bulantı ve kusmadır. Ense sertliği gibi meninks irritasyon bulguları erken
evrede görülmeyebilir, ancak tablo ilerledikçe ortaya çıkar. Saatler içinde
epileptik nöbetler, delirium ve koma gelişir. Klinik tablo tipik akut hemorajik
menenjittir. Beyin omurilik sıvısı basıncı artmıştır ve hemorajiktir, damarlarda trombüs ve kortikal hemoraji gözlenir. Beynin parankimal ve subaraknoidal hemorajisine nekrotizan vaskülitin ve diffüz serebral arterit neden
olduğu ve endotel hasarının basil sayısıyla ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Şarbon Sepsisi: Şarbon sepsisi primer yerleşim odaklarından herhangi
birinden lenfohematojen yayılım sonucu gelişen oldukça ağır bir klinik tab129
lodur. Hangi yolla vücuda girerse girsin B. antracis sporları makrofajlar tarafından fagosite edilir ve bölgesel lenf bezlerine taşınır. Endospor makrofaj
içinde vejetatif hale geçer ve çoğalır. Bu bakteriler makrofajlardan dışarı
çıkar ve dolaşım sistemine yayılır. Dolaşımda basil sayısı 107-108/ml’ye ulaşınca ağır sepsis kliniği oluşur.
Deri şarbonu nadiren sepsise yol açarken, akciğer ve gastrointestinal şarbon formlarında bakterinin iç organ yerleşimi nedeniyle sık gelişir. Hastalık
hafif seyirli nonspesifik bulgularla seyreden başlangıç evresinden sonra
aniden gelişen yüksek ateş, toksemi ve şok ile seyreder. Saatler içinde şuur
bulanıklığı, dispne, siyanoz ve koma gelişerek, ölümle sonuçlanır. Sepsis
olgularının otopsilerinde karaciğer, dalak, lenf düğümleri ve meninkslerde
nekroz ve hemorajik infiltrasyonlar, lezyon çevresindeki damarlarda trombüsler görülür.
Prognoz: Temel olarak, sekonder bakteriyemi ile sistemik yayılım olmadan önce tanı konularak uygun antibiyotik ve destek tedavisi erken başlanabilirse,�������������������������������������������������������������������
şarbonun tüm�����������������������������������������������������
formları tedavi edilebilir. Deri dışı şarbon olgularında erken doğru tanı konulması özellikle zordur ve bu sebeple bu formlarda mortalite oranı oldukça yüksektir. Şarbonun her üç klinik formu da
öldürücüdür. Bununla birlikte deri şarbonu kendini
��������������������������������
sınırlayarak kendiliğinden düzelebilir. Tedavi edilmeyen olguların %10-20›sinde ölüm görülebilir.
Tedavi ile bu oran %0-3›e inmiştir. Batı kaynaklarında uygun antimikrobiyal
tedaviyle mortalite oranlarının <%1 altında olduğu bildirilmektedir.
Akciğer şarbonu, şarbon sepsisi ve şarbon menenjiti de hemen daima öldürücüdür. 1900-2005 yılları arasında bildirilen 82 akciğer şarbon olgusunun
irdelendiği bir çalışmada olguların büyük çoğunluğunda şarbon antiserumu ve/veya antibiyotik kullanıldığı halde mortalite oranı %92 olarak bildirilmiştir. Şarbon menenjitinde prognoz oldukça kötüdür. Menenjit bulguları
ortaya çıktıktan sonra olguların %75’i 24 saat içinde, toplamda olguların
%95’i kaybedilir Gastrointestinal şarbonda ise ölüm oranı tedaviye rağmen
%25-75 arasındadır. Gastrointestinal şarbonunda nekroze-hemorajik barsak anslarında geniş rezeksiyon ihtiyacı olabilir.
Doğanay ve ark ülkemizden bildirilen şarbon olgularını inceledikleri çalışmalarında toplam 426 olguda mortalite sayı ve oranlarını, deri şarbonu için
4 (%0.96), gastrointestinal şarbon için 3 (%37.5), şarbon menenjiti için 5
130
(%100) ve toplamda 12 (%2.8) olarak bildirmişlerdir. Deri şarbonunda görülen toplam 4 ölümden ikisinin sepsis, diğer ikisinin ise yaygın ödem, toksemi ve havayolu obstrüksiyonu nedeniyle olduğunu bildirmişlerdir. Yine aynı
çalışmada 10 olguda göz kapağı deformitesi ve ektropiyon, 7’şer olguda
hava yolu obstrüksiyonu ve derin doku nekrozu, 3’şer olguda toksemik şok
ve sepsis, 2’şer olguda pnömoni, süperenfeksiyon ve erken doğum, birer
olguda temporal arter tutulumu ve menenjit olmak üzere toplam 38 komplikasyon bildirilmişlerdir.
TANI VE AYIRICI TANI
Şarbonun klinik tanısında sadece batı ülkeleri değil endemik görüldüğü
ülkelerde�����������������������������������������������������������������
de hastalığın giderek azalması nedeniyle tanı problemleri yaşanmaktadır. Şarbon tanısı için lezyondan, vücut sıvı ve çıkartılarından veya
kandan etkenin görülmesi ve üretilmesi altın standarttır.���������������
Ancak çoğu zaman başlanan antibiyotik tedavisi nedeniyle bakterinin gösterilmesi veya
üretilmesi mümkün olamamaktadır. O zaman serolojik testler ve PCR gibi
yöntemler devreye girmektedir.
Deri şarbonu, lezyonun tipik görünümü ile kolayca tanınır. Maruziyet hikayesi, hızlı gelişen ağrısız lezyon ve lezyon çevresinde orantısız yaygın ödem
ve eritem ile çevrelenmiş �������������������������������������������������
siyah kurutlu ülser
�����������������������������������
tanı için en
�������������������
önemli
����������������
���������
ipuçlarıdır. Deri şarbonu ayırıcı tanısında karbonkül, erizipel, nekrotizan sellülitler,
klostridial enfeksiyonlar, primer sifiliz şankırı, orf, ruam, ülsereglandüler tularemi, ektima gangrenozum, böcek-örümcek ısırıkları ve fare ısırığı hastalığı�������������������������������������������������������������������������
düşünülmelidir. ��������������������������������������������������������
Bu hastalıkların hepsinde karakteristik şarbon ödemi görülmemesi ayırıcı tanı için değerlidir. Ayrıca şarbon lezyonunda sekonder
enfeksiyon dışında iltihap ve ağrı görülmemesi tipiktir. Kesin tanı şarbonla uyumlu cilt lezyonlarından yapılan yaymada çok az lökosit görülürken,
bol Gram-pozitif kapsüllü basillerin görülmesi ve kültürde B. anthracis’in
üretilmesi ile konur. Direkt preparat ve kültür için uygun materyal; tedavi
almamış erken şarbon lezyonlarında vezikül sıvısından hazırlanırken, eski
lezyonlarda ise krut bir forseps ile kaldırılır, kapiller tüp ile ülser tabanından
materyal alınır. Sistemik bulguları olan, sekonder bakteriyemik veya sepsis
olgularında antibiyotik öncesi alınan kan kültürlerinde de üreme görülür.
İnhalasyon şarbonunda, başlangıç belirti ve bulguları nonspesifiktir. Bu
yüzden özellikle erken inhalasyonel şarbonu üst solunum yolu belirti ve
131
bulgularının belirgin olmamasına rağmen, influenzadan ayırmak oldukça
zordur. Erken dönemde inhalasyonel şarbon influenza������������������
dışında ���������
mikoplazma pnömonisi, viral pnömoniler, legionella hastalığı, psittakoz, Q fever, histoplasmosis, koksidiomikosiz, tularemi ve akciğer maliniteleri ile de karışır.
Şüpheli şarbon sporlarına maruziyet hikayesi tanı için çok önemlidir. Geç
dönemde ise hastalarda kardiyopulmoner kollaps, plevral efüzyon ve mediasten genişlemesi vardır. Bu aşamada tüberküloz, akut bakteriyel mediastinit, mediastende genişlemeye neden olan aort anevrizma rüptürü,
süperior vena kava sendromu ve sarkoidoz ayırıcı tanıda akla gelmelidir.
Direk akciğer grafisi ve akciğer tomografisinde mediastinal genişleme ve
bilateral efüzyon görülmesi ayırıcı tanı için değerlidir. Akciğer şarbonunda
primer akciğer parankim tutulumu belirgin olmadığı için radyolojik olarak
pulmoner infiltrat ve konsolidasyon beklenmese de, pulmoner ödem ve
otopsilerde tespit edilen hiyalin membran oluşumuna bağlı olarak görülebilir. Akciğer şarbonunda tipik olarak balgam çıkarma yoktur veya çok
azdır, plevral efüzyon ise sık görülür. Plevral sıvıdan ve eğer varsa balgam
örneklerinden Gram boyama, kültür ve PCR yapılmalıdır. Bu hastalarda,
plevral sıvıdan, balgamdan veya kan kültürlerinde B. anthracis’in üretilmesi
ile kesin tanı konur. Akciğer şarbonunda antibiyotik tedavisi öncesi alınan
kan kültürlerde şarbon basilinin üretilmesi deri şarbonuna göre daha sıktır.
Antibiyotik verilmiş hastalarda ise PCR tanı yöntemi olarak tercih edilebilir. 2001 şarbon saldırı tecrübesi nazal sürüntü örneklerinin tanıda yararlı
olamayacağını, pulmoner efüzyon ya da bronşiyal biyopsi örneklerinden
yapılan immünhistokimyasal boyama ya da PCR’ın tanıda değerli olduğunu
göstermiştir.
Orofarengeal şarbonun ayırıcı tanısında streptokok tonsillofarenjiti, Ludwig
anjini, Vincent anjini, parafarengeal apse, difteri ve derin boyun enfeksiyonları akla gelmelidir. Peritonsiller apse ile sıklıkla karıştırılır, ancak insizyonla
pürülan drenaj görülmemesi tipiktir. Orofarengeal lezyonda Gram-pozitif,
kapsüllü basillerin gösterilmesi, kültürde B. anthracis’in üretilmesi ile kesin
tanı konur. Bağırsak şarbonu ise������������������������������������������
gıda zehirlenmeleri, akut karın yapan diğer nedenler ve diğer hemorajik gastroenterit veya nekrotizan enterit yapan
hastalıklar ve amipli-basilli dizanteri ile karışır. Etkenin dışkı, kusmuk veya
asit sıvısında gösterilmesi ve üretilmesi ile kesin tanı konur.
Menenjit olguları subaraknoid kanama ve diğer hemorajik menenjit yapan
hastalıklarla karışır. Tanı BOS›ta Gram-pozitif basillerin gösterilmesi ve BOS
132
ve kanda bakterinin izolasyonu veya PCR ile bakteri DNA’sının gösterilmesi
ile tanı koyulur. Şarbon
��������������������������������������������������������������
s������������������������������������������������������
epsisi olgularında primer lezyon belli ise tanı kolaydır, değilse diğer bakteriyel sepsislerden klinik olarak ayırt etmek oldukça
zordur. Kesin tanı kan kültüründe B. anthracis izolasyonu ya da PCR ile
bakteri DNA’sının gösterilmesiyle konur.
Serolojik olarak, PA ve LF’ye karşı antikor titresindeki artışın ELISA ile gösterilmesi tanıda yardımcı olur. İdeal olarak, iki-dört hafta aralarla alınan iki
veya daha fazla serum örneğinde antikor titre artışının gösterilmesi tanı
koydurur. Ne yazık ki seroloji erken tanıda faydalı değildir. En erken semptomlar başladıktan bir hafta sonra serumda antikorlar pozitif bulunabilir. Bu
yüzden tek serum örneği alınacaksa başlangıçtan bir hafta sonra alınması
önerilir.
TEDAVİ YAKLAŞIMI
Enfeksiyonun erken evresinde ve doğru uygulanmaya başlandığı takdirde
şarbon antibiyotik tedavisine cevap veren bir enfeksiyondur. Hafif-orta deri
şarbonu dışındaki bütün şarbon formlarında hızlı uygun antibiyotik tedavisinin başlanması hayati öneme sahiptir. Neyse ki B. anthracis tetrasiklin,
makrolid, aminoglikozit, florokinolon, karbapenem, klindamisin, rifampisin,
kloramfenikol ve 1. kuşak sefalosporin gibi geniş bir yelpazedeki antibiyotiklere duyarlı bir basildir.
Dünyada penisiline dirençli insan kaynaklı izolatların bildirildiği fakat bunların sayısının 10’dan az olduğu belirtilmektedir. Bununla birlikte penisilin
direncinin en azından bazı kökenlere bağlı olabileceği gösterildiği için asıl
üzerinde durulması gereken prensip, eğer şarbon tedavisinde penisilin
başlanacaksa yeterli dozda başlanmasıdır. Dünyada şarbon suşlarında
penisilin direncinin giderek arttığı ve bazı çalışmalarda %10’lara ulaştığı
şeklindeki abartılı iddialara rağmen, DSÖ doğal oluşan deri şarbonu tedavisinde penisilinleri hala ilk tercih edilecek ilaç olarak bildirmektedir. Ancak yinede izolatlara antibiyotik duyarlılık testleri yapılması ve hastaların
yakın takibi önerilmektedir. Bu yüzden tedavi öncesi kültür alınması tanın
kesinleştirilmesi yanında antibiyotik duyarlılığının belirlenmesine zemin hazırlayacaktır. Doğanay ve ark ülkemizden bildirilen şarbon olgularını inceledikleri çalışmalarında antibiyotik duyarlılık sonuçlarının verildiği toplam 138
insan izolatında penisilin direnci görülmediğini bildirmişlerdir.
133
IM prokain penisilin, oral amoksisilin veya penisilin V komplike olmamış
ılımlı deri şarbonunda kullanılabileceği DSÖ rehberinde yer almıştır. Penisilin G ise yaygın ödemi olan ciddi deri şarbonunda önerilmektedir. Penisilin
allerjisi olanlarda eritromisin, tetrasiklinler, florokinolonlar ve birinci kuşak
sefalosporinler alternatif olarak seçilebilecek antibiyotiklerdir. Siprofloksasin ve doksisiklin şarbonun primer tedavisinde penisilinlere en iyi alternatifler olarak kabul edilmektedir. Doksisiklinin SSS’ye düşük penetrasyonu
önemli bir dezavantajdır. B. anthracis ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporinlere invitro yüksek oranda dirençlilik gösterdiğinden, bu antibiyotiklerin
şarbon tedavisinde kullanılması önerilmez. Sistemik bulgularla seyreden,
hayatı tehdit eden şarbon enfeksiyonlarda parenteral tedavi verilmelidir.
Penisilinler kullanılamıyorsa İV olarak doksisiklin veya siprofloksasin kullanılabilir, ancak 8 yaş altı çocuklarda zorunlu olmadıkça kullanılmamalıdır.
Doğal oluştuğu bilinen hafif deri şarbonu olgularında prokain penisilin
800.000 U, 12-24 saatte bir İM veya penisilin V 6 saat ara ile 500 mg veya
amoksisilin 8 saat ara ile 500 mg oral olarak verilebilir. Ağır deri şarbonu
vakalarında (sistemik bulgu varlığı, aşırı yaygın ödem veya baş-boyun-yüz
lezyon varlığında) tedavi İV yolla kristalize penisilin 20-24 mU günlük dozda
semptomlar düzelene ve ateş düşene dek verilmeli ve gerekiyorsa alternatif ilaçlarla kombinasyon düşünülmelidir. Daha sonra a IM yoldan prokain
penisilin, oral penisilin V veya amoksisilin ile tedaviye devam edilebilir. Deri
şarbonunda penisilinler kullanılmayacaksa siprofloksasin 750 mg 2x1 veya
doksisiklin 100 mg 2x1 oral yolla kullanılabilir. Biyoterörizm şüpheli deri şarbon enfeksiyonlarında muhtemel penisilin direnci nedeniyle siprofloksasin
ve doksisiklinin ile 60 günlük tedavi planlanması uygundur.
Penisilin veya alternatifi bir antibiyotik deri şarbonunda tek başına kullanılabilir. Ancak DSÖ hayatı tehdit eden diğer şarbon formları ve deri şarbonunun ciddi sistemik komplikasyonları varlığında IV penisilinin bir veya iki
etkili antibiyotikle birlikte kombine verilmesini önermektedir. Akciğer şarbonu vakalarında siprofloksasin, klaritromisin, klindamisin, vankomisin veya
rifampisin ile birlikte, gastrointestinal şarbonda
���������������������������������������
ise bir aminoglikozid ��������
ile birlikte kombine edilebilir. Klindamisinin şarbon basilinin ekzotoksin üretimini
azaltarak kliniği olumlu etkilediği düşünülmektedir. Bunun yanında toksin
sentezini azaltacağı düşünülen diğer antibiyotiklerde (doksisiklin, rifampisin
ve klaritromisin) de bu amaçla kullanılabilir. Şarbon menenjitlerinde ise kristalize penisilin ile beraber rifampisin, vankomisin, meropenem ve kloram134
fenikol önerilmektedir. Şarbon menenjitinde doksisiklinin zayıf BOS geçişi
nedeniyle florokinolonların tercih edilmesi gerektiği önerilmektedir. Penisilin
allerjisi olan şarbon menenjiti olgularında florokinolon veya meropenem, rifampisin veya vankomisin ile beraber tedavide kullanılabilir (Tablo 1).
Özellikle biyoterör etkeni olarak kullanılan şarbon ���������������������������
suşların�������������������
ın�����������������
penisiline azalmış duyarlılık gösterebileceği unutulmamalıdır. Doğal olmayan biyoterörizm şüpheli diğer şarbon enfeksiyonlarında siprofloksasin ve doksisiklinin
ilk seçenek olması gerektiği batı kaynaklı rehberlerde vurgulanmaktadır.
Hayatı tehdit eden böyle bir ihtimal halinde çocuklarda, hamile ve emzikli
kadınlarda da doksisiklin veya siprofloksasin kullanılması gerekli olabilir.
Özellikle başlangıç bulguları grip benzeri hastalıklardan ayrımı yapılması
oldukça zor olan inhalasyonel şarbon şüphesi varsa doğrulanmasa bile
kültür sonuçları çıkıncaya kadar 2-3 günlük periyotta ampirik tedavide bu
antibiyotiklerin kullanımı önerilebilir. Hayatı tehdit eden durumlarda bu ilaçların vankomisin veya rifampisin ile kombine verilmesi gerekebilir. Ancak
antibiyogram testlerine göre etken eğer duyarlı bulunursa penisilin veya
amoksisiline değiştirilmelidir.
Tablo 1. Şarbonda Önerilen Antibiyotik Tedavi Rejimleri (Kaynak 5’ten alınmıştır).
ANTİBİOTİK
YETİŞKİN
DOZLARI
ÇOCUK DOZLARI
Penisilin V
4X500 mg oral
25-50 mg/kg/gün oral 4 bölünmüş
dozda
Penisilin G,
Prokain
1-2X0.6-1.2 mU IM
25.000-50.000 U/kg/gün IM
Penisilin G,
Sodyum veya
Potasyum
4-6X4 mU IV
300.000-400.000 U/kg/gün IV
4-6 bölünmüş dozda
Ampisilin
4-6X1-2 g IV
50-200 mg/kg/gün IV 4-6 bölünmüş
dozda
Amoksisilin
3X500 mg oral
>20 kg 3X500 mg oral
<20 kg 3X40 mg/kg oral
Siprofloksasin1
2X500 mg oral
2X400 mg IV
Genellikle önerilmez, Sadece acil
durumlarda 2X10-15 mg/kg oral veya
IV ve 1g/gün aşılmaz
Klaritromisin2
2X500 mg oral veya
IV
Önerilmez
135
4X150-300 oral
3-4X600-900 IV
3-4X8-25 mg/kg/gün oral
3-4X15-40 mg/kg/gün IV
Doksisiklin
2X100 mg oral
Genellikle <8 yaş altına önerilmez,
Sadece
acil durumlarda <8 yaş, 2X2.2 mg/
kg oral
>8 yaş, >45 kg, 2X100 mg oral
>8 yaş, <45 kg, 2X2.2 mg/kg oral
Eritromisin
4X500 mg oral
30-50 mg/kg/gün oral 4 bölünmüş
dozda
Rifampisin3
0.6-1.2 g/gün
oral veya IV 2-4
bölünmüş dozda
Streptomisin4
1X1 gr IM
Tetrasiklin
4X500 mg oral
Önerilmez
Vankomisin3
2X1 gr IV
40 mg/kg/gün IV 2-4 bölünmüş dozda
Klindamisin2
1-2X10-20 mg/kg oral
20-40 mg/kg/gün IM
Penisilin alerjisi ve hayatı tehdit eden enfeksiyon varsa SSS’ye geçen iki
antibiyotikle kombinasyon önerilir.
2
Akciğer şarbonunda penisilin G ile klindamisin veya klaritromisin
kombinasyonu önerilir.
3
Şarbon meningoensefalitinde penisilin G ile vankomisin ve rifampisin
kombinasyonu önerilir.
4
Gastrstrointestinal şarbonda penisilin G ile streptomisin veya diğer bir
aminoglikozit kombinasyonu önerilir.
1
Deri şarbonunda tedavi süresi konusu tartışmalıdır. Önerilen
komplikasyonsuz deri şarbonu tedavi süresi 3-7 gündür. Sistemik şarbon
içinse yeterli kısa tedavi deneyimi olmadığından 10-14 günlük tedavi önerilir.
Doğal olmayan biyoterör amaçlı bir şarbon şüphesi varlığında antibiyotik
tedavisi yanında aşı uygulamasının tek başına antibiyotik tedavisinden sağlanan korunmayı arttırabileceği bildirilmektedir. Bu durumda siprofloksasin
veya doksisiklinle birlikte yeni cansız Protektif Antijen (PA) temelli şarbon
aşısının uygulanması önerilir. Aşı kullanılamayan olgularda antibiyotik tedavisinin süresi 60 güne kadar uzatılması önerilirken, aşı ile birlikte bu sürenin aşıya karşı yeterli immün cevabın gelişeceği süre olan 4-6 haftaya
kadar inebileceği bildirilmiştir.
İlk antibiyotik uygulamasından 24-48 saat sonra lezyondan şarbon basili
136
izolasyonu mümkün olmamaktadır. Lezyonda e����������������������
nflamasyonun devam etmesi üretilmiş serbest bakteriyel toksinin etkisine bağlı olduğu düşünülebilir. Antibiyotik tedavisi lezyonun progresyonunu veya toksin ilişkili sistemik
hasarı etkileyememektedir. Ancak antibiyotik tedavisinin erken başlaması
lezyonun büyümesini ve toksin yükünün artmasını önleyerek iyileşmeyi
olumlu etkiler. Bu yüzden klinisyenlerin erken başlanan antibiyotik tedavisinin iyileşmeyi olumlu etkileyeceğini, buna rağmen iyileşmenin gecikeceğini, antibiyotik tedavisini uzatmanın bu süreyi kısaltmayacağını ve erken
cerrahi müdahalenin gereksiz olduğunu bilmeleri gereklidir.
Akut enflamasyon varlığında deri şarbonuna cerrahi müdahale önerilmez.
Semptomların artmasına ve lezyonun genişlemesine yol açar. Lokal, antibiyotik içeren merhemlerin hiçbir etkisi yoktur. Deri lezyonunun lokal
pansumanının yapılması ve steril ıslak gazlı bezle kapatılması yeterlidir.
Bu işlemler yapılırken çevre ve sağlık personeli enfekte edilmemelidir.
Akut enflamasyon sonrası gelişen deformite ve derin doku skarları özellikle fonksiyonel bozukluğa neden olan skarlar cerrahi olarak düzeltilebilir.
Gastrointestinal şarbonda klinik tablo akut abdomene benzer ve yanlışlıkla
cerrahi müdahale yapılabilir. Bunun yanında ciddi enflamasyon ve hemoraji
ile nekroz ile giden barsak segmentlerinin rezeksiyonu için cerrahi uygulanabilir ve hayat kurtarıcı olabilir.
Sistemik şarbon enfeksiyonlarının tedavisinde, agresif IV antibiyotik tedavisi ile birlikte yoğun bakım desteği de verilmelidir. Sıvı açığının düzeltilmesi,
şoktaki olgularda vazopressörlerin kullanılması, hipoksik olgularda oksijen
tedavisi gerekebilir. Akciğer şarbonunda gelişen plevral efüzyonun tekrarlayan torasentezlerle veya göğüs drenaj tüpleri ile boşaltımının sağ kalım
oranlarını arttırdığı 82 olgunun irdelendiği bir çalışmada bildirilmiştir. Bu
hem oksijenizasyonu düzeltmektedir hem de özellikle plevral sıvıda yüksek
oranda bulunan toksinlerin özellikle LF’ nin uzaklaştırılmasını sağlamaktadır. Trakea ve larenkse bası yapan ödem durumlarında entübasyon, trakeostomi veya solunum desteği gerekir. Steroidlerin tedavide yeri yoktur,
ancak hayatı tehdit eden ağır ödeme bağlı trakeal obstrüksiyon varlığında,
masif plevral efüzyon ve masif asit varlığında steroid verilmesinin faydalı
olduğunu bildiren olgu sunuları vardır. Bunun yanında şarbon menenjitinde
hiperventilasyon ve mannitole yeterli cevap yoksa steroid eklemenin serebral ödem ve enflamasyon için faydalı olabileceğini bildiren olgu sunuları da
mevcuttur.
137
Toksin konakta belli bir kritik düzey aştıktan sonra ölüm kaçınılmazdır. Bu
nedenle şarbon patogenezi üzerinden yeni tedavi yöntemleri araştırılmaktadır. Bu araştırmalarda hedeflenen ana konular; toksin komponentleri ile
konak hücre reseptörleri arasındaki ilişki, konak hücrede toksinle meydana
gelen olaylar ve virülans faktörleridir. Tedavide bazı eski Sovyetler Birliği
ülkelerinde ve Çin’de nadiren kullanılmakla beraber değişik hayvan türlerinden elde edilen şarbon antiserumu etkili olmasına rağmen yan etkileri
nedeniyle terk edilmiştir. Aşılı insanlardan elde edilen hiperimmünserum ve
monoklonal antikor temelli yaklaşımlar günümüzde çalışılmaya devam etmektedir. Basilin toksinlerini patogenez üzerinden hedef alan bu çalışmalar
gelecek için umut vermektedir. O zamana kadar erken uygun antibiyotik tedavisi ve destek tedavisi hayat kurtarıcı tek seçenek olarak görünmektedir.
KAYNAKLAR
1. Anthrax: Current, comprehensive information on pathogenesis, microbiology, epidemiology, diagnosis, treatment, and prophylaxis. Last
updated July 28, 2010 http://www.cidrap.umn.edu/idsa/bt/anthrax/biofacts/anthraxfactsheet.html
2. Bravata DM, Holty JE, Wang E, et al. Inhalational, gastrointestinal, and
cutaneous anthrax in children: a systematic review of cases: 1900 to
2005. Arch Pediatr Adolesc Med 2007 Sep;161(9):896-905
3. Dixon TC, Meselson M, Guillemin J, Hanna Pc. Anthrax. N Engl J Med
1999; 341: 815-26.
4. Doğanay M. İnsanlarda Şarbon. In: Doğanay M, Altıntaş N (eds). Zoonozlar. Hayvanlarda İnsanlara Bulaşan Enfeksiyonlar. Bilimsel Tıp Yayınevi Ankara 2009 pp 37-51.
5. Doğanay M, Eşel D. Bacillus anthracis ve diğer bacillus türleri. In: Topçu
AW, Söyletir G, Doğanay M (eds). Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi 3th ed. Nobel Tıp Kitabevi İstanbul 2008 pp 2101-2114.
6. Doganay M, Metan G. Human anthrax in Turkey from 1990 to 2007.
Vector Borne Zoonotic Dis 2009 Apr;9(2):131-40
7. Doganay M, Metan G, Alp E. A review of cutaneous anthrax and its
outcome. J Infect Public Health. 2010;3(3):98-105.
8. HPA (Health Protection Agency, United Kingdom). Guidelines for action
in the event of a deliberate release of anthrax. Version 5.9. 2007 Apr 16.
9. Irmak, H, Buzgan, T, Karahocagil, MK, Sakarya, N, et al. Cutaneous ma138
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
nifestations of anthrax in Eastern Anatolia: A review of 39 cases. Acta
Med Okayama 2003; 57:235–240.
Jernigan JA, Stephens DS, Ashford DA, et al. Bioterrorismrelated inhalation anthrax: the first 10 cases reported in the United States. Emerg
Infect Dis 2001;7:933-44.
Karahocagil MK, Akdeniz N, Akdeniz H, Calka O, Karsen H, Bilici A,
Bilgili SG, Evirgen O. Cutaneous anthrax in Eastern Turkey: a review of
85 cases. Clin Exp Dermatol. 2008 Jul;33(4):406-411.
Kaya A, Tasyaran MA, Erol S, Ozkurt Z. Anthrax in adults and children:
A review of 132 cases in Turkey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;
21: 258-61.
Martin GJ, Friedlander AM. Bacillus anthracis (Anthrax). In: Mandell GL,
Bennet JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases
(7th ed).Churchill Livingstone Elsevier Philadelphia 2010 pp 2715-2725.
Turnbull P and WHO Anthrax Working Group. Anthrax in humans and
animals: Geneva: World Health Organisation, 2008.
Sejvar I, Tenover FC, Stephens D. Menagement of anthrax meningitis.
Laneet Infect Dis 2005; 5: 287-95.
Sirisanthana T, Brown EA.Anthrax of the gastrointestinal tract. Emerg
Infeet Dis 2002; 8: 649-51.
139
KORUNMA VE HAYVAN ŞARBON AŞILARI
Dr.Vet.Hek. Funda KALINBACAK
Etlik Merkez Veteriner Kontrol Ve Araştırma Enstitüsü
Anthrax Aşı Üretim Laboratuarı
Anthrax (Şarbon), Office International des Epizooties’ nin (OIE) B listesi
hastalıklar grubu içinde yer alır. Özellikle koyun, keçi, sığır, manda, deve
gibi ot yiyen hayvanların yüksek mortalite ile seyreden bakteriyel bir hastalığı olmakla birlikte daha az olarakta domuz, at ve et yiyenlerde görülür.
Zoonoz bir hastalık olması nedeniyle önem taşımaktadır.
Hastalık etkeni 1-2 µm eninde, 3-8 µm uzunluğunda, aerobik, Gram pozitif,
hareketsiz, çubuk şeklinde, kapsüllü, spor oluşturan Bacillus anthracis’dir.
Sporlar tabiat şartlarına, kimyasallara ve dezenfektanlara oldukça dayanıklıdır. Bu nedenle anthrax sporları ile bulaşık meralar hayvanlar için uzun
süreli hastalık kaynağıdır. Bulaşma üç yolla olmaktadır.
1. Sindirim sistemi ile: Su, yem, ot, kemik ununa bulaşan vegetatif basil
ve sporların sindirim sisteminde bulunan yara ve çiziklerden girmesiyle,
2. Solunum yolu ile: Toprak, post, kıl, yapağıda bulunan sporların solunum yolu ile alınmasıyla,
3. Deri yoluyla: Derideki kesik, ısırık, sıyrık, operasyon ve kırkma yaralarından mikropların girmesi ile oluşur.
İnkubasyon periyodu hayvanın türü, direnci, mikroorganizmanın miktarı,
virulensi ve giriş yolu ile değişmekle birlikte 1-14 gündür.
Hastalık koyun ve keçilerde perakut seyrettiği için ani ölüm dışında klinik
tablo görülmez. Sığırlarda yüksek ateş ve kan işeme, domuz ve atlarda
subakut hatta kronik seyirde lokal şişkinlik, ateş ve büyümüş lenf yumruları
dikkat çeker. Hayvanlarda ölümden hemen önce ve sonra doğal deliklerden kan gelmesi tipiktir.
Hastalık çıktığında;
Ölen hayvanların ve bulaşık maddelerin doğru şekilde ortadan kaldırılması,
Doğru dezenfeksiyon,
Hastalığa duyarlı hayvanların aşılanması ve risk altındaki meslek
mensuplarının korunması önem taşımaktadır.
140
Yurdumuzda anthrax hastalığına karşı ilk olarak 1910 yılında Pasteur aşısı
kullanılmaya başlanmış akabinde 1929 yılında Süreyya Aygün’ün Türk Üniversal Anthrax Aşısı kullanılmıştır. Bu iki aşı özellikle devlet haralarına ve ordu
elindeki hayvanlara uygulanmıştır. 1953 yılından itibaren Max Sterne tarafından geliştirilen ve dünyada kabul gören B. anthracis 34 F2 suşu ile hazırlanan aşı, Etlik Merkez Veteriner Kontrol ve Araştırma Enstitüsünde üretilmekte
olup başarıyla kullanılmaktadır.
ANT ETVAC Anthrax Aşısı sığır, at, deve, manda, koyun, keçi ve domuzların
anthrax hastalığına karşı %50 v/v gliserin- fizyolojik tuzlu su, % 0,1-0,025 v/w
saponin (titreye uygun olarak) ve 107/ml canlı spor içeren attenue bakteriyel
bir aşıdır.
Aşı üretimi Casein Digest Mediumda gerçekleştirilmektedir. Sterilite, bağışıklık ve zararsızlık kontrolleri O.I.E, European Pharmacopoei ve WHO’ye göre
yapılmaktadır.
Aşı hastalık riski olan yerlerde ilkbaharda, hastalık çıkan yerlerde sağlıklı
hayvanlara koruma amaçlı uygulanır. Tektırnaklılarda 21 gün diğerlerinde
10 gün içerisinde bağışıklık oluşur. Bir yıl bağışıklık verir. Hastalık etkeni
olan Bacillus anthracis’ in çevre şartlarına dirençli olması sebebiyle hastalık
çıkan mihrakların 5 yıl süreyle her yıl aşılanması, hayvanların iyi bakım ve
beslenme ile doğal dirençlerinin arttırılması hastalıkla mücadelede etkin bir
yoldur. Enstitümüzde yıllık aşı üretim miktarı 1.500.000 dozdur. Yıllık üretim TKB
Koruma ve Kontrol Genel Müdürlüğünce her yıl yayınlanan Hayvan Hastalık
ve Zaralıları ile Mücadele Programı kitapçığındaki il kontenjanlarına göre
yapılmaktadır.
Anthrax, 3285 sayılı Hayvan Sağlığı ve Zabıtası Kanunu ve ilgili yönetmeliğe
göre ihbarı mecburi bir hastalıktır. Etkenin bilinen özelliklerine karşı önlemler alınmalı, kanun ve yönetmelikler eksiksiz uygulanmalıdır. Bununla birlikte çevreyi koruma bilinci ile hayvan sahipleri ve yerel yöneticilerin katkıları
sağlanmalıdır. 141
Batı Nil Virusu:
Viroloji, Epidemiyoloji ve Mikrobiyolojik Tanı
Yrd. Doç. Dr. Koray ERGÜNAY
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Viroloji Ünitesi
Batı Nil virusu - Viroloji, Replikasyon ve Patogenez:
Batı Nil virusu (BNV), Flaviviridae ailesi Flavivirus cinsi, Japon Ensefaliti
serokompleksinde sınıflandırılan bir virustur. Aynı aile ve cins içerisinde,
BNV gibi vektör aracılığıyla bulaşan sarı humma, Dengue, kene ensefaliti
gibi birçok başka virus da bulunmaktadır (1). BNV virionları 45-50 nm çaplı, zarflı partiküllerdir. Virusun genomunu pozitif polariteli, yaklaşık 12.000
bazçifitinden oluşan tek iplikli bir RNA oluşturur. Genomun 5’ ve 3’ uçlarında protein kodlamayan bölgeler (non-coding region, NC) bulunur; bunların
sınırlandırdığı genomdan virusa ait 3 yapısal (C, prM ve E) ve 7 yapısal
olmayan proteini (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5) kodlanır. Genom, tek bir poliprotein olarak transkripsiyona uğrar; viral ve hücresel proteazların etkisiyle işlevsel viral proteinler oluşur (2).
BNV’nin yapısal proteinlerinden C, ana kapsid proteinidir ve genomik RNA’yı
bağlar. PreM ise virusun biraraya gelişi sırasında erken füzyonu önler, ayrıca E proteininin olgunlaşmasına katkıda bulunur. E proteini ise virusun
hedef hücreye tutunması, füzyonu ve biraraya gelmesi aşamalarında görev
alır. E ve M proteinleri, virusa karşı B ve T lenfosit yanıtından sorumludur.
E proteini ise ayrıca virusun serotip spesifitesini belirler, viral hemaglutinin
özelliği taşır ve nötralizan antikorların ana hedefidir (3,4).
Virusun yapısal olmayan (non-structural) proteinlerinin ana görevi ise viral
replikasyon, transkripsiyonun düzenlenmesi ve konağın antiviral yanıtının
modülasyonudur. Yapısal olmayan proteinlerden NS1, viral replikaz için kofaktör aktivitesi gösterir. NS2a ise interferon yanıtını baskılar, ayrıca virusun
biraraya gelişinde rol alır. NS3 proteaz, NTPaz ve helikaz aktivitesine sahiptir. NS2B de NS3’ün proteolitik aktivitesi için kofaktör görevi görür. NS4a ve
NS4b, hücreiçi interferon sinyalizasyonunu modifiye eder. NS5 ise RNAbağımlı RNA polimeraz enzimi ve virusun replikaz enzimidir (5-9).
142
BNV’nin in vitro koşullarda hücre yüzeyinde bağlandığı moleküller arasında
yüzey lektinlerinden DC-SIGN, DC-SIGNR ve integrin avb3 belirtilmiş, ancak
gibi patogenezde önemli hücrelere girişte kullanılan reseptör henöronlar
nüz kesin olarak gösterilememiştir (6,10,11). Hücre reseptörüne tutunmanın ardından reseptöre bağımlı endositoz mekanizmasını kullanarak, klatrin kaplı çukucuklar ile hücre içerisine alınır. E proteinindeki pH’ya bağlı
konformasyonel değişikliğın ardından virus zarfı ile endozomal membranın
füzyonu gerçekleşir, ardından nükleokapsid sitoplazmaya geçer (12,13).
Endoplazmik retikulumla ilişkili membran sisteminde virus, replikaz enzimini kullanarak genoma komplementer negatif polariteli RNA sentezler
ve bu molekülü kalıp olarak kullanarak yeni pozitif polariteli viral RNA’ların
oluşmasını sağlar. Sentezlene RNA’lar ise ya yeni viral proteinlerin sentezini
sürdürür ya da kapsid içine paketlenir. Virusun olgunlaşması endoplazmik
retikulumda olur, burada tomurcuklanan immatür partiküller prM proteini
içerirler. Trans-golgi ağında transportu sırasında prM proteininin parçalanır,
olgun M proteini içeren enfektif virion oluşur ve ekzositozla hücreyi terk
eder (14-16).
BNV’nin konakta bulunma ve hastalık oluşturabilmesi, hedef hücreleri enfekte edebilme ve konağın immün yanıtından kaçabilme özelliklerine bağlıdır (6). BNV, enfekte ettiği hücreleede sitolitik etki gösterir, ayrıca apopotozisi indükler (17,18). Geniş bir hücre tropizmine sahip olan BNV’nin çeşitli
omurgalı türlerinde ve kuşlarda enfeksiyon oluşturabilmesi, birçok farklı ya
da türler arasında korunmuş molekülleri reseptör olarak kullanabildiğini
göstermektedir (6,19,20). Rodent modellerinde vektörle konağa inokülasyonunun ardından ilk replikasyon deri Langerhans hücrelerinde gerçekleşmektedir (21). Langerhans hücrelerinin göçü ve bölgesel lenf nodlarına
ulaşmasının ardından viremi ortaya çıkar ve dalak ve böbrek gibi periferal
organların enfeksiyonu izlenir. Daha sonra BNV, immün yanıtın etkisiyle
serum ve diğer organlardan temizlenir, ancak hayvanların bir bölümünde
merkezi sinir sistemi enfeksiyonu ortaya çıkar. Virusun kan-beyin bariyerini aşma mekanizmaları tam olarak açıklanmamış olmasına karşın, endotel
hücrelerinde çeşitli sitokinlere bağlı geçirgenlik artışı sorumlu tutulmaktadır (22,23). Merkezi sinir sisteminde BNV, beyin, beyin sapı ve medulla
spinalis’te bulunun nöronları enfekte eder ve en belirgin olarak medulla spinalis ön boynuz hücrelerinde ve beyin sapında hasar ortaya çıkar. Enfekte
nöronların çevresindeki diğer nöronlar da, virusun oluşturduğu hasardan
etkilenir. Bazı olgularda, immün yanıtın oluşturduğu doku zedelenmesinin
143
de patogeneze katkıda bulunabildiği tespit edilmiştir (24-27).
BNV’de Genetik Çeşitlilik ve Virulansa Etkisi
Çeşitli kaynaklardan izole edeilen BNV’lerin dizi ve filogenetik analizleri,
tüm dünyada izlenen 2 ana virus genotipi (“lineage”, köken) olduğuna işaret etmektedir. Bunlardan genotip 1; Avrupa, Asya, Kuzey Afrika, Amerika
kıtası ve Avustralya (Kunjin virusu)’da saptanan izolatları kapsamaktadır.
Genotip 1’de sınıflandırılan izolatların farklı subtipler/varyantlar halinde dağılım göstermesi (subtip A: çoğu Avrupa, Asya ve Amerika izolatı, subtip B:
Kunjin virus subtip C: Hindistan izolatları) dikkati çekmektedir. Genotip 2
ise klasik olarak Sahara altı Afrika ve Madagaskar’da bulunan izolatları içermektedir. Genotip 1’e bağlı semptomatik hastalık ve ölümlerin genotip 2’ye
göre daha sıklıkla izlenmesi, bu genotipin virulansının daha yüksek olduğu
yorumlarına yol açmıştır. Genotip 2 ise düşük virulans gösteren Afrika’ya
özgül bir genotip olarak kabul edilmiştir (28-30). Ancak güncel çalışmalarda, genotip 2 içinde sınıflandırılan izolatların Çek Cumhuriyeti-Avusturya
bölgesinde çeşitli kuş türlerinde saptanması, ayrıca bu genotipe ait yüksek
patojen virusların da varlığının gösterilmesi, bu genellemenin geçersiz olduğunu düşündürmektedir. Güncel veriler, her iki ana genotip içerisinde
düşük ve yüksek patojen izolatların bulunduğuna işaret etmektedir (31-34).
BNV’nin tanımlanan 2 ana genotipine ek olarak, Avrupa ve Asya’da en az 5
farklı genotipin bulunduğu ortaya konulmuştur. En son İspanya’dan rapor
edilen bu yeni genotiplerin virulansı ve insan patojeni olarak önemi henüz
açıklanmış değildir (31,35-37). Ancak güncel çalışmalarda, Avrupa’da endemik bölgelerde farklı genotiplerin aynı anda dolaşımda olabileceği gösterilmiştir (31). Amerika kıtasında da yeni bir genotipin baskın olarak saptandığı bildirilmiştir (38,39).
BNV’de virulansla ilişkili olabilecek varyasyon ve spesifik mutasyonlar,
yoğun olarak araştırılmaktadır.Yapılan çalışmalar, E proteindeki glikozilasyonların replikasyon ve patogenez için önemli olduğunu, bunu etkileyen
mutasyonların nöroinvazyonu etkilediğini göstermektedir (40,41). NS1 proteinin glikozilasyon paternleri de virulansla etkilidir ve bunlarda değişime
yol açan mutasyonlar, viremi düzeyini düşürmektedir (6). Virusun interferon
yanıtını modifiye etmesi sağlayan yapısal olmayan proteinlerdeki değişiklikler de virulansla ilişkilidir (42-44). Bir başka faktör olarak, viral poliproteinin
parçalanma etkinliğini değiştirecek mutasyonların da replikasyon etkinli144
ğini değiştireceği düşünülmektedir (34, 45). Ancak virulans ya da nöroinvaziflik özelliği ile doğrudan ilişkilendirilecek genetik bir varyasyon ya da
mutasyon henüz belirlenmiş değildir (6,34). Ek olarak virusun replikasyonunda RNA-bağımlı RNA polimeraz kullanması sonucu oluşan varyantlar,
antijenik çeşitlilik oluşturarak nötralizan antikorlardan kaçışına katkıda bulunuyor olabilir (46). Virus dışında, konağa ait faktörler de enfeksiyonun
gidişini etkilemektedir. CCR5 gibi çeşitli kemokin reseptörlerindeki varyasyonların BNV enfeksiyonlarının kliniğini etkileyebildiğine işaret eden veriler
bulunmaktadır (6,47).
Bulaşma ve Global Epidemiyoloji:
BNV’nin doğal yaşam döngüsü çeşitli kanatlılar ve en yaygın olarak Culex
cinsi ornitofilik sivrisinekler arasında izlenir. Virus farklı ekolojik ve davranış özellikleri gösteren 60 civarında sivrisinek türünde gösterilmiş olmasına
karşın bunların onundan azının bulaşmada önemli rol oynadığı düşünülmektedir (48,49). Vektörlerin enfekte olması viremik konaktan kan emme
sonucu gerçekleşir. Buna ek olarak, vektör türlerde vertikal geçiş varlığına işaret eden kanıtlar da bulunmaktadır (50,51). Farklı cins ve türlerden
yumuşak ve sert kenelerin de BNV ile enfekte olarak virusu kanatlılar ve
rodentlere aktarma potansiyeli bilinmekte, ancak bu yolun virusun epidemiyolojisine etkilerinin kısıtlı olduğu düşünülmektedir (48,52).
Kanatlılar, BNV için en önemli rezervuardır ve yüksek düzeyde viremi oluşturur. Saha ve laboratuvar çalışmaları ile birçok kanatlı türünün BNV enfeksiyonuna duyarlı olduğu gösterilmiştir (48,53,54). Enfeksiyonun enzootik
olduğu eski dünyada kanatlılarlarda BNV enfeksiyonu belirgin bir semptomatoloji ya da mortalite oluşturmaz. Buna karşın İsrail’deki 1998 salgınında ve özellikle Amerika kıtasına geçişini takiben virus, karga ailesinde
sınıflandırılan türler (Corvidae) başta olmak üzere kanatlılarda önemli düzeyde mortalite ile seyretmiş, çevrede toplu kuş ölümlerinin gözlenmesinin
bölgesel virus aktivitesine işaret ettiği saptanmıştır (48,55,56). Virusun kanatlılara bulaşması en belirgin olarak vektör sivrisinekler aracılığyla gerçekleşir. Buna ek olarak, oral ve fekal-oral yolun da virusun dağılımına katkıda
bulunduğunu gösteren kanıtlar vardır (57). Epidemiyolojik ve filogenetik
veriler, virusun eski dünyada farklı bölgeler arasındaki dağılımında göçmen
kuşların etkili olduğuna işaret etmektedir. Göçmen olmayan, ancak belirli
bir bölgede yaşayan kuş türlerinin ise, bölgesel BNV aktivitesinin sürdürülmesi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (58,59).
145
Çeşitli memeli türleri de BNV ile enfekte olmasına ve klinik belirti göstermesine karşın, viremi düzeyinin vektör sivrisinekleri enfekte edecek düzeyde
olmaması nedeniyle ölü konak olarak tanımlanırlar. BNV enfeksiyonu en sık
olarak insanlar ve atlarda saptanmaktadır. İnsanlardaki BNV maruziyetinin
küçük bir kısmında semptomatik hastalık ve/veya merkezi sinir sistemi tutulumu ortaya çıkar; buna karşın çoğunlukla asemptomatik enfeksiyon ve
serokonversiyon gözlenir. Atlarda da semptomatik enfeksiyon görece düşük sıklıktadır, ancak nadir olguda nörolojik tutulum ortaya çıkar. BNV’nin
insana en etkin bulaşması, enfekte vektör sivrisinekler aracılığıyla gerçekleşir (58,60-62). Bunun dışında kan ve kan ürünlerinin transfüzyonu, organ
transplantasyonu da virusun nakledilmesinde rol oynar. İntrauterin yol ve
anne sütü; ayrıca muhtemel aerosol kaynaklı bulaşma ve laboratuvar maruziyetleri de sporadik olgular şeklinde bildirilmiştir (63-68).
BNV enfeksiyonu ve virusa maruziyet insan ve atlara ek olarak diğer memeliler (köpek, kedi, ayı, domuz, geyik, rakun, tavşan vb.), sürüngen ve amfibianlar (kurbağa, timsah), rodentler ve yarasalarda saptanmıştır (61,69-75).
Bunların çoğunun, virusun yaşam döngüsüne etkilerinin sınırlı olduğu düşünülmesine rağmen, sürüngenlerin uzun süreli viremi oluşturarak virusun
kış aylarında hayatta kalmasını sağlayarak amplifikasyona katkısı bulunması muhtemeldir (71,72).
BNV insidansı Kuzey Amerika, Avrupa ve Akdeniz havzasında ılıman iklime
sahip bölgelerde mevsimsel özellik gösterir ve en yüksek virus aktivitesi
temmuz-ekim ayları arasında izlenir (58,61). Amerika Birleşik Devletlerinde virusun güneye yayılımıyla birlikte insan olgularının saptandığı süre genişlemiş ve nisan-aralık aylarını da içine almaya başlamıştır (58). Güney
Afrika’da ise bulaşma, yılın ilk ilkbahar ve yaz yağmurları ile artış göstermektedir (76).
BNV vektör aracılığıyla bulaşma gösteren viruslar arasında, tüm dünyada
en fazla yaygınlık gösteren enfeksiyondur (48). İlk kez 1937 yılında Afrika kıtasında, günümüz Uganda’sında yer alan Batı Nil bölgesinde ateşli, hafif bir
hastalık geçiren bir kişiden izole edilmiştir (B 956 suşu) (77). Eski dünyada
BNV’ye bağlı enfeksiyonlar elli yılı aşkın bir süredir saptanmakta ve vektör
sivrisinekler, at, insan ve diğer çeşitli konaklardan Afrika, Avrupa, Akdeniz
ve Ortadoğu, Asya’nın çeşitli diğer bölgeleri ve Avustralya’dan (Kunjin virus)
rapor edilmektedir. İlk zamanlarda düşük patojeniteye sahip bir ajan olarak
146
kabul edilen BNV’nin etken olduğu ve ensefalit olgularının izlendiği epidemiler, 1951-54 ve 1957 yıllarında İsrail, 1962-63 yıllarında Fransa ve 1974
Güney Afrika saptanmıştır. Takip eden yıllarda Akdeniz havzasında saptanan belli başlı BNV epidemileri Cezayir (1994), Fas(1996), Tunus (1997 ve
2003), Romanya (1996-2000), Çek Cumhuriyeti (1997), İsrail (1999-2000),
Rusya (1999-2001) ve Fransa (2003)’dan rapor edilmiştir (48,58,60,78,79).
Son olarak daha önceden diğer konaklarda duyarlı virusun varlığı tanımlanmış olan İtalya ve Macaristan’da insan BNV olguları saptanmış; 2010 yılı
temmuz-ağustos aylarında ise Yunanistan ilk kez BNV’nin etken olduğu bir
salgın bildirimi yapmıştır (80-83). 1999 yılından önce batı yarıkürede rastlanmayan BNV, 1999’da önce New York şehrinde saptanmış, daha sonra
hızla Amerika Birleşik Devletlerinde yayılarak kuzeyde Kanada ve Güney
Amerika’ya ulaşmıştır (79,84,85).
Türkiye’de BNV Epidemiyolojisi:
Türkiye, BNV için endemik kabul edilebilecek bir coğrafyada bulunmaktadır. Virusun Türkiye’deki aktivitesine ilişkin ilk veri 1971 yılında yapılan bir
çalışmada elde edilmiş; Ankara ve Hatay bölgelerinde koyunlarda BNV’ye
karşı nötralizan antikorlar saptanmıştır (86). Virusa insan maruziyeti ise; Ari
ve Meço tarafından hemaglutinasyon inhibisyon testi kullanılarak yapılan
çalışmalarda araştırılmış, sonuçlar gruba özgül antikor varlığı şeklinde rapor
edilmiştir (87,88). Ancak bu çalışmalarda elde edilen sonuçların, Flaviviruslar arasına izlenen ve hemaglutinasyon inhibisyon yöntemi gibi gruba özgül
testlerde ortaya çıkan antijenik çapraz reaksiyonlara bağlı olması kuvvetle
muhtemeldir (89). Serter’in Ege bölgesi kaynaklı çalışmasında 1074 kişinin %29.1’inde BNV antikorları saptanmış, bunun %74’lük bir bölümü de
nötralizasyon testiyle doğrulanmıştır (90). Özkul ve arkadaşları, ülkemizin
çeşitli bölgelerinde birçok memeli türünde virus maruziyetini doğrulamıştur
(91). Bu çalışmada Hatay, Adana, Antalya, Muğla, İzmir, Şanlıurfa, Bursa ve
Ankara da bulunan 10 farklı ilden toplanan örnekler incelenmiş; büyükbaş
hayvanlarda %4, köpeklerde 37.7%, atlarda %13.5, katırlarda %2.5, insanlarda %20.4 ve koyunlarda 1% oranlarında BNV nötralizan antikorları gösterilmiştir (91). Güneydoğu Anadolu bölgesi Şanlıurfa ve Siverek’de grubumuzun yaptığı bir çalışmada ise BNV nötralizan antikorları %9.4 oranında
saptanarak bu bölgede de virus aktivitesi doğrulanmıştır (92). Güncel diğer
bir çalışmamızda ise, Ankara bölgesinde virus aktivitesi yeniden gösterilmiş, ayrıca Konya, Yozgat ve Sivas’da yaşayan kişilerde de maruziyet tespit
edilerek Orta Anadolu bölgesinde kan donörlerinde seroprevalans %0.56
147
olarak saptanmıştır (93). Görüldüğü gibi, ülkemizin çeşitli bölgelerinde BNV
aktivitesinin varlığı çeşitli seroepidemiyolojik çalışmalarla doğrulanmıştır.
Buna karşın, semptomatik BNV enfeksiyonlarına ait raporlar çok daha kısıtlı sayıdadır. Bunlardan ilki, Arpacı ve arkadaşları tarafından rapor edilmiş
olan kemik iliği transplantasyonu sonrasında nedeni açıklanamayan yüksek ateş ve nörolojik bulguların ortaya çıkması sonucu değerlendirilerek
kanda BNV RT-PCR pozitif olarak saptanan bir olgudur (94). Grubumuzun
retrospektif bir çalışmasında ise 87 nedeni bilinmeyen merkezi sinir sistemi
enfeksiyonu olgusu değerlendirilmiş; 2 olgu (%2.3) muhtemel BNV enfeksiyonu olarak tanımlanmıştır (95).
Ülkemizde BNV için vektör kapasitesi bulunan çeşitli sivrisinek türlerinin
varlığı bilinmektedir (95). Buna karşın Güneydoğu Anadolu bölgesinde
yapılan çalışmamızda sivirisineklerde virus varlığı doğrulanamamış; Kızılırmak deltası ve Karadeniz bölgesinde yapılan çalışmalarda ise doğada
yaşayan kuş türleri ve sert kenelerde virus saptanmamıştır (97-99).
Mikrobiyolojik Tanı:
BNV enfeksiyonlarının tanısında genel olarak virusun izolasyonu, viral antijenler ya da nükleik asidin saptanması ve virusa karşı oluşan özgül immün
yanıtın gösterilmesi yaklaşımları uygulanmaktadır. İnsanlardaki semptomatik enfeksiyonların tanısı ya da çeşitli hayvanlarda sürveyans amaçlı çalışmalarda, amaca uygun yaklaşımlar tercih edilmektedir (100).
Virusun izolasyonu, hücre kültürlerinde üretilebilen diğer viruslarda olduğu
gibi BNV için de altın standart yöntemdir. Ancak yüksek viremi izlenen vektörler ve kuşlar dışında, insanlarda ortaya çıkan viremi düşük düzeydedir ve
bu nedeniyle izolasyon çalışmaları genellikle olumlu sonuç vermemektedir. İzolasyonda Vero hücreleri, sivrisinek kökenli C6/36 hücreleri ya da süt
emen farelere inokülasyon yöntemleri kullanılabilmektedir (100-102).
Viral RNA’nın RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction;
ters transkripsiyonlu polimeraz zincir tepkimesi) yöntemiyle saptanması
tanı ve tarama amaçlı uygulamalarda sık olarak yararlanılan bir yaklaşımdır
(102). Viral genomun farklı bölgelerini hedef alan primer/prob setleri, ayrıca
standart/”nested” RT-PCR ve standart/gerçek zamanlı RT-PCR yaklaşımları
arasında duyarlılık açısından farklar saptanmıştır (102-104). Gerçek zamanlı
PCR yöntemleri olarak 5’ ekzonükleaz (Taqman™), ardışık prob hibridizas148
yonu ve FRET (LightCycler™), NASBA, dallı DNA (“branched DNA”) gibi
çeşitli platformlar BNV saptanması amacıyla kullanılmış, bu yöntemlere dayanan ticari testler geliştirilmiştir (102). Viral RNA’nın saptanması, kullanılan
teknikle da değişiklik göstermekle birlikte, genel olarak analitik duyarlılığı
çok yüksek olan bir tanı yaklaşımıdır. Ayrıca, yönteme göre kantitatif sonuç
elde edilmesi de mümkündür (102-104). Ancak, özellikle insanlarda gelişen
BNV enfeksiyonlarında vireminin erken dönemde ve kısa süreli olması; immün yanıtın ortaya çıkmasıyla birlikte azalarak ortadan kalkması nedeniyle
nükleik asit testlerinin tanı etkinliği genellikle virusa maruziyetin genellikle
ilk 7 günüyle sınırlı olmaktadır (103,105). Ayrıca virustaki genetik çeşitliliğe bağlı olarak ya da primer/prob bağlanma dizilerinde mutasyon bulunan
izolatlarda, nükleik asit testlerinin etkinlik ve duyarlılıkları değişmektedir
(106,107). Nükleik asit testleri, kan donörlerinin viremi açısından taranması
amacıyla da kullanılmaktadır (102).
BNV’ye bağlı enfeksiyonların tanısında sıklıkla serolojik testlerle özgül antikorların varlığının tespiti yaklaşımı uygulanmaktadır (100). BNV antikorlarının
saptanması için IgM-antikor yakalama enzim immünoassay (MAC-ELISA),
indirekt IgG ELISA, indirekt fluoresan antikor testi (IFAT), plak redüksiyon
nötralizasyon testi (PRNT) gibi yöntemler kullanılmaktadır. Hemaglutinasyon inhibisyon ve kompleman birleşmesi gibi testler gruba özgül ve total
antikorları saptamaları, ayrıca görece düşük duyarlılıkları nedeniyle yerlerini diğer testlere bırakmıştır. ELISA ve IFAT yöntemine dayanan birçok ticari
test sistemi de geliştirilmiştir. Bu testlerde kullanılan antijen kaynağı ve test
platformuna bağlı olarak duyarlılık ve özgüllükleri çeşitlilik göstermektedir
(108,109). PRNT yöntemi ise, virusun hücre kültürlerinde oluşturduğu sitopatik etkinin önlenmesi esasına dayalı bir doğrulama testidir ve antikor özgüllüğünün belirlenmesinde kullanılmaktadır (101). Mikroküreciklere bağlı
antijen/antikorlar ile lateral akım immünokromatografisi esasına dayanan
çeşitli testlerin de geliştirilme ve standardizasyon süreçleri devam etmektedir (108, 110).
Uygun semptomatoloji izlenen ve serum ya da beyin omurilik sıvısı (BOS)
örneklerinde MAC-ELISA yöntemi ile IgM antikorlarının saptanan kişilerde
bu sonuçlar, akut BNV enfeksiyonunu gösteren önemli bir bulgu olarak kabul edilmektedir (100,108). Semptomatik olan BNV enfeksiyonlarının büyük bir kısmında 8.gün ve sonrasında IgM antikorları pozitif olarak saptanır.
Merkezi sinir sistemi tutulumu olan olgularda ise nörolojik bulguların ortaya
149
çıktığı dönemde genellikle IgM antikorları da pozitiftir (100,105,111). IgG türü
antikorlar ise IgM’nin ardından yaklaşık 4. günde pozitifleşmektedir (105).
IgA antikorları da IgM ile benzer zamanlarda ortaya çıkar (112). BOS’ta IgM
antikorlarının saptanması, lumber ponksiyon sırasında kan kontaminasyonu olmamış ya da kan-beyin bariyeri bozulmamışsa enfeksiyon lehine yorumlanır (100,108).
BNV enfeksiyonlarında, olgulardan elde edilen serolojik test sonuçlarının
değerlendirilmesinde çeşitli güçlükler izlenmektedir. Bunlardan en önemlisi, genel olarak Flaviviruslar, ayrıca aynı serogrup üyeleri arasında izlenen antijenik benzerliğe bağlı serolojik çapraz reaksiyonlardır (89,113). IgG
antikorları için daha sık olarak izlenen çapraz reaksiyonların ekarte edilerek antikor spesifitesini doğrulanması, virusa karşı nötralizan antikorların
PRNT yöntemi ile gösterilmesi ile mümkündür (101,109). Bir diğer sorun
ise, BNV’ye karşı sentezlenen antikorların enfeksiyon sonrasındaki uzun
süreli persistansıdır. Enfekte kişilerde serumda IgM ve IgA antikorlarının
ve BOS’ta IgM antikorlarının uzun süreler varlığını devam ettirerek tanısal
testlerde reaktif sonuç verdikleri ortaya konulmuştur (112,114,115). Serumda IgM ve IgA antikorlarının özellikle ilk 200 gün boyunca persistans
gösterebildiği, ayrıca IgM antikorlarının 12 ayı aşacak süreler pozitifliğini
sürdürebildiği saptanmıştır (112). Akut ya da yakın zamanda geçirilen enfeksiyonların önceki maruziyetlerden ayrılması amacıyla IgG avidite testleri
ya da akut ve konvelesan dönemde alınan serumlarda nötralizan antikor
titre artışının PRNT ile saptanması yaklaşımları uygulanmaktadır. PRNT,
IgM pozitif örneklerde de özgüllüğün konfirmasyonu amacıyla kullanılmaktadır (108,116). Sonuç olarak BNV’de serolojik testlerin doğru olarak
yorumlanabilmesi için, enfeksiyonun bölgesel epidemiyolojisi, kişinin önceden geçirdiği Flaviviral enfeksiyonlar ve aşılamalar, endemik bölgelere
seyahat öyküsü gibi çeşitli faktörler test sonuçları ile birlikte değerlendirilmeli; tanı klinik bulgular ve doğrulama testleri ile desteklenmelidir (100).
Amerika Birleşik Devletleri’nde CDC ve Avrupa Birliği’nde ECDC tarafından
BNV enfeksiyonlarında kılavuz alınacak güncel tanı kriterleri, bölgesel epidemiyoloji ve diğer faktörler gözönüne alınarak duyurulmaktadır (117,118).
Son zamanlarda saptanan ilginç bir diğer bulgu ise, BNV ile enfeksiyon
geçirmiş kişilerin bazılarında ve hayvan deneylerinde viral RNA’nın uzun
süreli persistansının gösterilmesidir (119,120).
150
Yukarıda açıklanan yöntemlere ek olarak sinekler ve kanatlılarda tarama
çalışmalarında kullanılmak üzere, viral antijenlerin saptandığı farklı yöntem
ve duyarlılıklara sahip çeşitli ticari test sistemleri de bulunmaktadır (VecTest™, RAMP™) (121-123). Ayrıca enfekte doku örneklerinde in situ hibridizasyon, immünhistokimya, çeşitli yöntemlerle antijen ve viral RNA tespiti de
uygulanabilmektedir (100).
Kaynaklar
1. Heinz FX, Collett MS, Purcell RH et al. Family: Flaviviridae. In: Van Regenmortel MHV, Fauquet CM, Bishop DHL, Carstens EB, Estes MK, Lemon
SM, et al., editors. Virus taxonomy: classification and nomenclature of
viruses. 7th Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses.
San Diego: Academic Press; 1999. p. 859-78.
2. Chambers, TJ, Hahn CS, Galler R, Rice CM. Flavivirus genome organization, expression, and replication. Annu Rev Microbiol 1990; 44:649–88.
3. Campbell GL, Marfin AA, Lanciotti RS, Gubler DJ. West Nile virus. Lancet Infect Dis 2002; 2:519-29.
4. Sanchez MD, Pierson TC, McAllister D et al. Characterization of neutralizing antibodies to West Nile virus. Virology 2005; 336:70-82.
5. Mukhopadhyay S, Kuhn RJ, Rossmann MG. 2005. A structural perspective of the flavivirus life cycle. Nat Rev Microbiol 2005; 3:13-22.
6. Samuel MA, Diamond MS. Pathogenesis of West Nile Virus Infection: a
balance between virulence, innate and adaptive immunity and viral evasion. J Virol 2006; 80: 9349–60.
7. Egloff MP, Benarroch D, Selisko B et al. An RNA cap (nucleoside-2-O-)methyltransferase in the flavivirus RNA polymerase NS5: crystal structure
and functional characterization. EMBO J 2002; 21:2757–68.
8. Guo JT, Hayashi J, Seeger C. West Nile virus inhibits the signal transduction pathway of alpha interferon. J Virol 2005; 79:1343-50.
9. Liu WJ, Wang XJ, Mokhonov VV et al. Inhibition of interferon signaling
by the New York 99 strain and Kunjin subtype of West Nile virus involves
blockage of STAT1 and STAT2 activation by nonstructural proteins. J Virol
2005; 79:1934-42.
10. Davis CW, Nguyen HY, Hanna SL et al.West Nile virus discriminates
between DC-SIGN and DC-SIGNR for cellular attachment and infection. J
Virol 2006; 80:1290–301.
151
11. Chu JJ, Ng ML. Interaction of West Nile virus with avb3 integrin mediates
virus entry into cells. J Biol Chem 2004; 279:54533-41.
12. Chu JJ, Ng ML. Infectious entry of West Nile virus occurs through a
clathrin-mediated endocytic pathway. J Virol 2004; 78:10543-55.
13. Gollins SW, Porterfield JS. The uncoating and infectivity of the flavivirus
West Nile on interaction with cells: effects of pH and ammonium chloride. J
Gen Virol 1986; 67(Pt. 9):1941-50.
14. Mackenzie JM, Westaway EG. Assembly and maturation of the flavivirus Kunjin virus appear to occur in the rough endoplasmic reticulum and
along the secretory pathway, respectively. J Virol 2001; 75:10787-99.
15. Guirakhoo F, Heinz FX, Mandl CW et al. Fusion activity of flaviviruses:
comparison of mature and immature (prM containing) tick-borne encephalitis virions. J Gen Virol 1991; 72(Pt. 6):1323-9.
16. Elshuber S, Allison SL, Heinz FX, Mandl CW. Cleavage of protein prM
is necessary for infection of BHK-21 cells by tick-borne encephalitis virus. J
Gen Virol 2003; 84:183-91.
17. Shrestha B, Gottlieb D, Diamond MS. Infection and injury of neurons by
West Nile encephalitis virus. J Virol 2003; 77:13203-13.
18. Parquet MC, Kumatori A, Hasebe F et al. West Nile virus-induced baxdependent apoptosis. FEBS Lett 2001; 500:17-24.
19. Garcia-Tapia D, Loiacono CM, Kleiboeker SB. Replication of West Nile
virus in equine peripheral blood mononuclear cells. Vet Immunol Immunopathol 2006; 110:229-44.
20. Root JJ, Hall JS, McLean RG et al. Serologic evidence of exposure of
wild mammals to flaviviruses in the central and eastern United States. Am J
Trop Med Hyg 2005; 72:622-30.
21. Byrne SN, Halliday GM, Johnston LJ, King NJ. Interleukin-1b but not
tumor necrosis factor is involved in West Nile virus-induced Langerhans
cell migration from the skin in C57BL/6 mice. J Investig Dermatol 2001;
117:702-9.
22. Hunsperger EA, Roehrig JT. Temporal analyses of the neuropathogenesis of a West Nile virus infection in mice. J Neurovirol 2006; 12:129-39.
23. Wang T, Town T, Alexopoulou L et al. Toll-like receptor 3 mediates West
Nile virus entry into the brain causing lethal encephalitis. Nat Med 2004;
10:1366-73.
24. Ceccaldi PA, Lucas M, Despres P. New insights on the neuropathology
of West Nile virus. FEMS Microbiol Lett 2004; 233:1-6
152
25. Guarner J, Shieh WJ, Hunter S et al. Clinicopathologic study and laboratory diagnosis of 23 cases with West Nile virus encephalomyelitis. Hum
Pathol 2004; 35:983-90.
26. Kleinschmidt-DeMasters BK, Marder BA, Levi ME et al. Naturally acquired West Nile virus encephalomyelitis in transplant recipients: clinical,
laboratory, diagnostic, and neuropathological features. Arch Neurol 2004;
61: 1210-20.
27. Leis AA, Stokic DS. Neuromuscular manifestations of human West Nile
virus infection. Curr Treat Options Neurol. 2005; 7:15-22
28. Lanciotti RS, Ebel GD, Deubel V et al. Complete genome sequences
and phylogenetic analysis of West Nile virus strains isolated from the
United States, Europe, and the Middle East. Virology 2002; 298:96-105.
29. Charrel RN, Brault AC, Gallian P et al. Evolutionary relationship between Old World West Nile virus strains. Evidence for viral gene flow between Africa, the Middle East, and Europe. Virology 2003; 315:381-8.
30. Burt FJ, Grobbelaar AA, Leman PA et al. Phylogenetic relationships of
southern African West Nile virus isolates. Emerg Infect Dis 2002; 8:820-6.
31. Bakonyi T, Ivanics E, Erdelyi K et al. Lineage 1 and 2 strains of encephalitic West Nile virus, Central Europe. Emerg Infect Dis. 2006; 12:618-23.
32. Beasley DW, Li L, Suderman MT, Barrett AD. Mouse neuroinvasive phenotype of West Nile virus strains varies depending upon virus genotype.
Virology 2002; 296:17-23.
33. Venter M, Myers TG, Wilson MAet al. Gene expression in mice infected
with West Nile virus strains of different neurovirulence. Virology 2005;
342:119-40.
34. Botha MB, Markotter W, Wolsfaardt M et al. Genetic determinants of
virulence in pathogenic lineage 2 West Nile virus strains. Emerg Infect Dis
2008; 14: 222-30.
35. Bondre VP, Jadi RS, Mishra AC et al. West Nile virus isolates from India:
evidence for a distinct genetic lineage. J Gen Virol 2007; 88:875-84.
36. Bakonyi T, Hubalek Z, Rudolf I, Nowotny N. Novel flavivirus or new lineage of West Nile virus, central Europe. Emerg Infect Dis 2005; 11:225-31.
37. Vazquez A, Sanchez-Seco MP, Ruiz S et al. Putative New Lineage of
West Nile Virus, Spain. Emerg Infect Dis 2010; 16:549-52.
38. Davis C, Ebel G, Lanciotti R et al. Phylogenetic analysis of North American West Nile virus isolates, 2001- 2004: evidence for the emergence of a
dominant genotype. Virology 2005; 342:252-65.
153
39. Snapinn KW, Holmes EC, Young DS et al. Declining growth rate of
West Nile virus in North America. J Virol 2007; 81:2531-4.
40. Shirato K, Miyoshi H, Goto A et al. Viral envelope protein glycosylation
is a molecular determinant of the neuroinvasiveness of the New York strain
of West Nile virus. J Gen Virol 2004; 85:3637-45.
41. Beasley DW, Whiteman MC, Zhang S et al. Envelope protein glycosylation status influences mouse neuroinvasion phenotype of genetic lineage 1
West Nile virus strains. J Virol 2005; 79:8339-47.
42. Keller BC, Fredericksen BL, Samuel MA et al. Resistance to alpha/beta
interferon is a determinant of West Nile virus replication fitness and virulence. J Virol 2006; 80:9424-34.
43. Liu WJ, Wang XJ, Clark DC et al. A single amino acid substitution in
the West Nile virus nonstructural protein NS2A disables its ability to inhibit
alpha/beta interferon induction and attenuates virus virulence in mice. J
Virol 2006; 80:2396-404.
44. Puig-Basagoiti F, Tilgner M, Bennett CJ et al. A mouse cell-adapted
NS4B mutation attenuates West Nile virus RNA synthesis. Virology. 2007;
361: 229-41.
45. Stocks CE, Lobigs M. Signal peptidase cleavage at the flavivirus CprM
junction: dependence on the viral NS2B–3 protease for efficient processing requires determinants in C, the signal peptide, and prM. J Virol 1998;
72:2141-9.
46. Jerzak G, Bernard KA, Kramer LD, Ebel GD. Genetic variation in West
Nile virus from naturally infected mosquitoes and birds suggests quasispecies structure and strong purifying selection. J. Gen. Virol. 2005; 86:217583.
47. Glass WG, McDermott DH, Lim JK et al. CCR5 deficiency increases risk
of symptomatic West Nile virus infection. J Exp Med 2006; 203: 35-40.
48. Hayes EB, Komar N, Nasci RS et al. Epidemiology and Transmission
Dynamics of West Nile Virus Disease. Emerg Infect Dis 2005; 11:1167-73.
49. Turell MJ, Dohm DJ, Sardelis MR et al. An update on the potential of
north American mosquitoes (Diptera: Culicidae) to transmit West Nile virus.
J Med Entomol 2005; 42:57-62.
50. Miller BM, Nasci RS, Godsey MS et al. First field evidence for natural vertical transmission of West Nile virus in Culex univittatus complex
mosquitoes from Rift Valley Province, Kenya. Am J Trop Med Hyg 2000;
62:240-6.
154
51. Goddard LB, Roth AE, Reisen WK, Scott TW. Vertical transmission of
West Nile Virus by three California Culex (Diptera: Culicidae) species. J
Med Entomol 2003; 40:743-6.
52. Lawrie CH, Uzcategui NY, Gould EA, Nuttall PA. Ixodid and argasid tick
species and West Nile virus. Emerg Infect Dis 2004; 10:653-7.
53. Komar N, Langevin S, Hinten S et al. Experimental infection of North
American birds with the New York 1999 Strain of West Nile virus. Emerg
Infect Dis 2003; 9:311-22.
54. Rappole JH, Hubalek Z. Migratory birds and West Nile virus. J Appl
Microbiol 2003; 94 Suppl: 47S-58S.
55. Malkinson M, Banet C, Weisman Y et al. Introduction of West Nile virus
in the Middle East by migrating white storks. Emerg Inf Dis 2002; 8:392-7
56. Steele KE, Schoepp RJ, Komar N et al. Pathology of fatal West Nile
virus infections in native and exotic birds during the 1999 outbreak in New
York City, New York. Vet Pathol 200; 37:208-24
57. Hartemink NA, Davis SA, Reiter P et al. Importance of bird-to-bird transmission for the establishment of West Nile virus. Vector Borne Zoonotic Dis
2007; 7:575-84.
58. Reiter P. West Nile virus in Europe: understanding the present to gauge
the future. Euro Surveill 2010; 15(10): pii=19508.
59. Peterson AT, Vieglais DA, Andreasen JK. Migratory birds modeled as
critical transport agents for West Nile virus in North America. Vector Borne
Zoonotic Dis 2003; 3:27-37.
60. Hayes CG. West Nile fever. In: Monath TP, editor. The arboviruses:
epidemiology and ecology, vol. V. Boca Raton (FL): CRC Press; 1989. p.
59–88.
61. Zeller H, Schuffenecker I. West Nile Virus: An Overview of Its Spread in
Europe and the Mediterranean Basin in Contrast to Its Spread in the Americas. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:147-56.
62. Bunning ML, Bowen RA, Cropp CB et al. Experimental infection of
horses with West Nile virus. Emerg Infect Dis 2002; 8:380-6.
63. (Anonim). Update: investigations of West Nile virus infections among
recipients of organ transplantation and blood transfusion. Morbid Mortal
Wkly Rep 2002; 51:834-6.
64. (Anonim). Possible West Nile virus transmission to an infant through
breast feeding-Michigan 2002. Morbid Mortal Wkly Rep 51: 877-8.
155
65. (Anonim). Intrauterine West Nile infection—New York, 2002. Morbid
Mortal Wkly Rep 2002; 51:1135-6.
66. Hayes EB, O’Leary DR. West Nile virus infection: a pediatric perspective. Pediatrics. 2004; 113:1375-81.
67.Centers for Disease Control and Prevention. Possible dialysis-related
West Nile virus transmission-Georgia, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep
2004; 53:738-9.
68.Centers for Disease Control and Prevention. Laboratory-acquired West
Nile virus infections-United States, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep
2002; 51:1133-5.
69. Ratterree MS, Gutierrez RA, Travassos da Rosa AP et al. Experimental
infection of rhesus macaques with West Nile virus: level and duration of
viremia and kinetics of the antibody response after infection. J Infect Dis
2004; 189:669-76.
70. Austgen LE, Bowen RA, Bunning ML et al. Experimental infection of
cats and dogs with West Nile virus. Emerg Infect Dis 2004; 10:82-6.
71. Klenk K, Komar N. Poor replication of West Nile virus (New York 1999
strain) in three reptilian and one amphibian species. Am J Trop Med Hyg
2003; 69:260-2.
72. Klenk K, Snow J, Morgan K et al. Alligators as west nile virus amplifiers.
Emerg Infect Dis. 2004; 10:2150-5.
73. Miller DL, Mauel MJ, Baldwin C et al. West Nile virus in farmed alligators. Emerg Infect Dis 2003; 9:794-9.
74. Nir Y, Beemer A, Goldwasser RA. West Nile virus infection in mice following exposure to a viral aerosol. Br J Exp Pathol 1965; 46: 443-9.
75. Lichtensteiger CA, Heinz-Taheny K, Osborne TS et al. West Nile virus
encephalitis and myocarditis in wolf and dog. Emerg Infect Dis 2003;
9:1303-6.
76. McIntosh BM, Jupp PG, Dos Santos I, Meenehan GM. Epidemics of
West Nile and Sindbis viruses in South Africa with Culex (Culex) univittatus
Theobald as vector. S Afr J Sci 1976; 72:295-300.
77. Smithburn KC, Hughes TP, Burke AW, Paul JH. A neurotropic virus
isolated from the blood of a native of Uganda. Am J Trop Med Hyg. 1940;
20:471.
78. Calistri P, Giovannini A, Hubalek Z et al. Epidemiology of West Nile in
Europe and in the Mediterranean Basin. Open Virol J 2010; 4:29-37.
156
79. Dauphin G, Zientara S, Zeller H, Murgue B. West Nile: worldwide current situation in animals and humans. Comp Immunol Mircobiol Infect Dis
2004; 27:343-55.
80. Krisztalovics K, Ferenczi E, Molnar Z, Csohan A, Ban E, Zoldi V, et al.
West Nile virus infections in Hungary, August- September 2008. Euro Surveill 2008; 13:pii=19030.
81. Barzon L, Squarzon L, Cattai M, Franchin E, Pagni S, Cusinato R, et al.
West Nile virus infection in Veneto region, Italy, 2008-2009. Euro Surveill
2009; 14:pii=19289.
82. Rizzo C, Vescio F, Declich S et al. West Nile virus transmission with
human cases in Italy, August-September 2009. Euro Surveill 2009;
14:pii=19353.
83. Papa A, Danis K, Baka A et al. Ongoing outbreak of West Nile virus
infections in humans in Greece, July-August 2010. Euro Surveill 2010;
15:pii=19644.
84. Lanciotti RS, Roehrig JT, Deubel V et al. Origin of the West Nile virus responsible for an outbreak of encephalitis in the northeastern United States.
Science 1999; 286:2333-7.
85. Hayes CG. West Nile virus: Uganda, 1937, to New York City, 1999. Ann
N Y Acad Sci 2001; 951:25-37.
86. Radda A. Antibodies against group A and B Arboviruses in domestic
animals from Turkey. EU Tıp Fak Mec 1971; 10: 227-9.
87. Ari A. Studies on activity and and ecology of arboviruses in Turkey. Turk
Hij Tecr Biyol Derg 1972; 32:134-43.
88. Meço O. West Nile arbovirus antibodies with hemagglutination inhibition (HI) in residents of Southeast Anatolia. Mikrobiyol Bul 1977; 11:3-17.
89. Allwinn R, Doerr HW, Emmerich P et al. Cross-reactivity in flavivirus serology: new implications of an old finding? Med Microbiol Immunol 2002;
190: 199-202.
90. Serter D. Present status of arbovirus sero-epidemiology in the Aegean
region of Turkey. Zbl Bakt; 1980(S9):155-61.
91. Özkul A, Yıldırım Y, Pınar D et al. Serological evidence of West Nile Virus (WNV) in mammalian species in Turkey. Epidemiol Infect 2005; 29:1-4.
92. Ergunay K, Ozer N, Us D et al. Seroprevalence of West Nile Virus and
Tick-Borne Encephalitis Virus in Southeastern Turkey: First Evidence for
Tick-Borne Encephalitis Virus Infections. Vector Borne Zoonotic Dis 2007;
7:157-61.
157
93. Ergunay K, Saygan MB, Aydogan S et al. West Nile Virus seroprevalence in blood donors from Central Anatolia, Turkey. Vector Borne Zoonotic
Dis 2009; (DOI: doi:10.1089/vbz.2009.0130)
94. Arpacı F, Çetin T, Kubar A ve ark. West Nile Virus infection in a patient
with acute graft-versus-host disease. Haematologica 2009; 94(S2):687.
95. Ergünay K, Aydoğan S, Menemenlioğlu D ve ark. Ankara Bölgesinde
Nedeni Bilinmeyen Merkezi Sinir Sistemi Enfeksiyonlarında Batı Nil Virusunun Araştırılması. Mikrobiyol Bul 2010; 44:255-62.
96. Ramsdale CD, Alten B, Çağlar SS et al. A revised, annotated checklist
of the mosquitoes (Diptera, Culicidae) of Turkey. European Mosquito Bull
2001; 9:18-27.
97. Ozer N, Ergunay K, Simsek F et al. West Nile virus studies in the Sanliurfa Province of Turkey. J Vector Ecol 2007; 32:202-6.
98. Albayrak, H, Ozan, E. Molecular Detection of Avian Influenza Virus
but not West Nile Virus in Wild Birds in Northern Turkey. Zoonoses Public
Health. 2010 (DOI: 10.1111/j.1863-2378.2010.01327.x).
99. Albayrak, H, Ozan, E, Kurt, M. Molecular Detection of Crimean-Congo
Hemorrhagic Fever Virus (CCHFV) but not West Nile Virus (WNV) in Hard
Ticks from Provinces in Northern Turkey. Zoonoses Public Health. 2010
(DOI:10.1111/j.1863-2378.2009.01316.x).
100. Hayes EB, Sejvar JJ, Zaki SR et al. Virology, pathology and clinical
manifestations of West Nile virus disease. Emerg Infect Dis 2005; 11:11749.
101. Kauffman EB, Jones SA, Dupuis AP et al. Virus detection protocols
for West Nile virus in vertebrate and mosquito specimens. J Clin Microbiol
2003; 41:3661-7.
102. Shi PY, Kramer LD. Molecular detection of West Nile virus RNA. Expert
Rev Mol Diagn 2003; 3:357-66.
103. Lanciotti RS, Kerst AJ, Nasci RS et al. Rapid detection of west nile
virus from human clinical specimens, field-collected mosquitoes, and avian
samples by a TaqMan reverse transcriptase-PCR assay. J Clin Microbiol
2000; 38:4066-71.
104. Shi PY, Kauffman EB, Ren P et al. High-throughput detection of West
Nile virus RNA.
J Clin Microbiol 2001; 39:1264-71.
105. Busch MP, Kleinman SH, Tobler LH et al. Virus and antibody dynamics in acute west Nile virus infection. J Infect Dis 2008; 198:984-93.
158
106. Niedrig M, Linke S, Zeller H, Drosten C. First international proficiency
study on West Nile virus molecular detection. Clin Chem 2006; 52:1851-4.
107. Papin JF, Vahrson W, Dittmer DP. SYBR green-based real-time quantitative PCR assay for detection of West Nile Virus circumvents false-negative results due to strain variability. J Clin Microbiol 2004; 42:1511-8.
108. Shi PY, Wong SJ. Serologic diagnosis of West Nile virus infection.
Expert Rev Mol Diagn 2003; 3:733-41.
109. Niedrig M, Sonnenberg K, Steinhagen K, Paweska JT. Comparison
of ELISA and immunoassays for measurement of IgG and IgM antibody
to West Nile virus in humans against virus neutralization. J Virol Methods
2007; 139:103-5.
110. Wong SJ, Demarest VL, Boyle RH et al. Detection of human anti-flavivirus antibodies with a West Nile virus recombinant antigen microsphere
immunoassay. J Clin Microbiol 2004; 42: 65-72.
111. Tardei G, Ruta S, Chitu V et al. Evaluation of immunoglobulin M (IgM)
and IgG enzyme immunoassays in serological diagnosis of West Nile
infection. J Clin Microbiol 2000; 38:2232-9.
112. Prince HE, Tobler LH, Lape-Nixon M et al. Development and persistence of West Nile virus-specific immunoglobulin M (IgM), IgA, and IgG in
viremic blood donors. J Clin Microbiol 2005; 43:4316-20.
113. Niedrig M, Donoso-Mantke O, Altmann D, Zeller H. First international
diagnostic accuracy study for the serological detection of West Nile virus
infection. BMC Infect Dis 2007; 7:72
114. Prince HE, Tobler LH, Yeh C et al. Persistence of West Nile virusspecific antibodies in viremic blood donors. Clin Vaccine Immunol 2007;
14:1228-30.
115. Kapoor H, Signs K, Somsel P et al. Persistance of West Nile Virus
(WNV) IgM antibodies in cerebrospinal fluid from patients with CNS disease. J Clin Virol 2004; 31:289-91.
116. Fox JL, Hazell SL, Tobler LH, Busch MP. Immunoglobulin G avidity
in differentiation between early and late antibody responses to West Nile
virus. Clin Vaccine Immunol 2006; 13:33-6.
117. http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/westnile/index.htm
118. http://ec.europa.eu/health/ph_threats/com/docs/1589_2008_en.pdf
119. Murray K, Walker C, Herrington E et al. Persistent infection with West
Nile virus years after initial infection. J Infect Dis 2010; 201:2-4.
120. Appler KK, Brown AN, Steward BS et al. Persistence of West Nile
virus in the central nervous system and periphery of mice. PLoS One 5(5):
159
e10649.doi:10.1371/ journal.pone. 0010649
121. Nasci RS, Gottfried KL, Burkhalter K et al. Comparison of vero cell
plaque assay, TaqMan reverse transcriptase polymerase chain reaction
RNA assay, and VecTest antigen assay for detection of West Nile virus in
field-collected mosquitoes. J Am Mosq Control Assoc 2002; 18:294-300.
122. Burkhalter KL, Lindsay R, Anderson R et al. Evaluation of commercial
assays for detecting West Nile virus antigen. J Am Mosq Control Assoc
2006; 22:64-9.
123. Williges E, Farajollahi A, Nelder MP, Gaugler R. Comparative field
analyses of rapid analyte measurement platform and reverse transcriptase
polymerase chain reaction assays for West Nile virus surveillance. J Vector
Ecol 2009; 34: 324-8.
160
Batı Nil virüs enfeksiyonununda Klinik ve Tedavi
Doç. Dr Selma Tosun
Manisa Devlet Hastanesi
Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları
[email protected]
Batı Nil Virüsü (BNV) insanlar, atlar, kuşlar ve vahşi hayvanlarda çeşitli nörolojik semptomlara neden olan ve artropotlarla bulaşan bir virüstür. Birçok
ülkede insan, köpek, at, kuş gibi çeşitli hayvanlarda hafif ateşli hastalıklardan menenjit, ensefalit veya ölüme kadar uzanan farklı klinik tablolara yol
açmaktadır. Son yıllarda özellikle Amerika Birleşik Devletleri, Asya, Afrika,
Orta-Doğu, Balkanlar, Doğu ve Güney-Avrupa’da insanlar, atlar, köpekler
ve kanatlı hayvanlarda ölümlerle sonuçlanan BNV enfeksiyonlarına rastlanmaktadır. Yapılan çalışmalar özellikle kuru ve sıcak yaz mevsiminde insanlarda ve atlarda BNV enfeksiyonunun arttığını doğrulamaktadır (3,4,19).
Klinik belirti ve bulgular
İnkübasyon periyodu 2-15 gün arasında olup genel olarak 1-6 gündür. İnkübasyon özellikle immünsüpresiflerde uzun olabilir.
Batı Nil Virusu enfeksiyonu bir çok olguda hafif şiddette seyreder. Sivrisinek
ısırıkları ile enfekte olan bir çok kişide hastalık asemptomatik seyirli olur,
klinik hastalık görülmez. Bulgular tipik olarak 3-7 gün süren grip benzeri
tablo, bel ve baş ağrısı, kas ağrısı, ateş, titreme, halsizlik, lenfadenopati ve
göz ağrısı (retroorbital ağrı) şeklinde kendini gösterir. Bazı hastalarda farenjit, bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal görülebilir. Daha şiddetli olgularda
başağrısı ile birlikte görülen yüksek ateş, vücut kaslarında zayıflık, boyunu
dik tutamama, uyuşukluk, zihinsel karışıklık, koma, kas titremeleri, konvülziyonlar ve paralizi gelişebilir. Başağrısı BNV için çoğu zaman önde gelen
bulgu olabilir. BNV menenjiti genellikle ateş, başağrısı ve ense sertliğine yol
açar.Bilinç değişikliği fazla görülmez, olduğunda da ılımlıdır; bazen letarjiyle, nadiren de konfüzyon veya komayla sonuçlanabilir. SSS tutulumu olduğunda başağrısından aseptik menenjit ve ensefalite kadar değişen klinik
tablolar görülebilir ve genellikle diğer benzeri viral sendromlardan ayırt edilemez. Kişilerin %60-75’inde mental durum değişikliği veya fokal nörolojik
bulgularla karakterize olan ensefalit veya meningoensefalit bildirilmektedir.
Nöroinvaziv BNV olgularının %25-35’inde ensefalit bulgusu olmaksızın menenjit görülmektedir. Kol ve bacak paralizisi gibi fokal nörolojik defisitler,
161
optik nörit, ataksi ve ekstrapiramidal belirtiler, konvülsiyon, poliradikülit,
myelit, bazen flask paraliziler, mental durum değişikliği, kranial sinir felçleri
görülebilir. Ayrıca tremor ve hareket bozuklukları da bildirilmiştir. BNV’ye
bağlı myelit tablosu, BNV’ye eşlik eden flask paralizi sendromu olarak gözlenebilir ama menenjit ya da ensefalitten daha az sıklıktadır. Bu sendrom
genellikle akut gelişir, duyu kaybı olmaksızın asimetrik şekilde kol ve bacaklarda güçsüzlük veya paralizi ile seyreder. Ağrı bazen paraliziden önce
gelir. Ateş, başağrısı veya diğer semptomlar olmaksızın da paralizi görülebilir. Bazen, solunum kaslarının tutulması sonucu akut solunum yetmezliği
görülebilir. Az sayıda hastada ense, gövde, kollar veya bacaklarda görülen
makülopapüler veya morbiliform döküntüler olabilir. Döküntüler bir hafta
kadar devam eder ve kaşıntısızdır Ayrıca düşük oranda da olsa myokardit,
pankreatit ve fulminan hepatit olabildiği bildirilmiştir (3,4,7,11,16,19,22).
2000 yılında ABD’de yapılan bir çalışmada, 19 BNV enfeksiyonu olgusunda
ateş %90, başağrısı %58, boyunu dik tutamama %21, durumda değişiklik
%58, kaslarda zayıflık %42, serebellar anomaliler ise %11 oranında saptanmıştır (20).
İsrail’de 2000 yılında saptanan 417 BNV olgusunda, hastaneye yatırılan
233 olguda yüksek ateş %98.3, başağrısı %57.9, koma durumu %16.7,
gastro-intestinal semptomlar %18.5, nörolojik semptomlar %9.4 oranında
saptanmış; hastalardaki mortalite oranının %14.1 olduğu ve ölen hastaların
%87.9’unun 70 ve üzeri yaş grubunda olduğu bildirilmiştir (9).
Genel olarak yaz sonu-sonbahar başı dönemde açıklanamayan ensefalit
veya menenjit olguları görülen 50 yaş üzeri erişkin olgular varsa BNV ve
diğer arbovirüs enfeksiyonlarından şüphelenilebilir. Mortalite oranı %3-15
arasında değişmektedir. Yüksek mortalite genellikle yaşlı insanlarda (50
yaş ve üzeri) görülmektedir (7,16,19,22).
Tedavi
Batı Nil virüsü enfeksiyonunun bilinen bir tedavisi yoktur. Bu nedenle enfeksiyonun tedavisi öncelikle destek tedavisi şeklinde olmalıdır. Şiddetli
olgularda sıklıkla hastaneye yatmayı gerektiren destek tedavi, IV sıvı verilmesi, solunum desteği ve sekonder enfeksiyon gelişmesinin önlenmesi
temel yapılacak uygulamalardır (6,8,12,18,21).
162
Batı Nil Virusu ensefaliti olan hastalar hastaneye yatırılmalı ve tedavi edilebilir santral sistemi lezyonları ortadan kaldırılmalıdır. Olgular, Nörolog, Enfeksiyon Hastalıkları hekimi, Yoğun bakım hekimi ve gerektiğinde Psikiatrist
ile birlikte izlenmelidir.
Hastaneye yatırılan hastalarda öneriler
Sıvı-elektrolit dengesinin sağlanması için IV sıvı
Solunum yetersizliğinde ventilatör desteği
Serebral ödem takibi
Konvülsiyonlar açısından takip ve gerekirse tedavi
Duyu kaybı ile birlikte olan ve olmayan motor paralizi açısından değerlendirme yapılması şeklindedir.
Analjezikler ve antipiretikler hastalığın ılımlı seyrettiği durumlarda yararlı
olabilir. BNV ensefalitinde en sık ölüm nedeni nöron ölümü ve dejenerasyonu sonucu beyin ödemi oluşmasıdır. Steroid ve osmotik solüsyonlar bazı
olgularda beyin ödemini azalttığı için beyin ödemi ve herniasyona karşı
kısa süreli kullanımları önerilmektedir.
BNV tedavisinde bilinen etkin bir antiviral yoktur. Bununla birlikte interferon
alfa 2b ve ribavirinle değişik çalışmalar yapılmıştır. İnsan interferonu (alfa
2b) ile ribavirinin BNV’deki etkisinin araştırıldığı bir çalışmada vero cell
doku kültürüne ribavirin veya interferon alfa-2b eklenmiş, bu uygulamadan 1.5-2 saat önce ve sonra ortama Culex pipiens eklenmiş, sonuçta
interferon alfa-2b koruyucu ve tedavi edici bulunmuştur. Bu çalışmada ribavirin in vitro olarak koruyucu bulunmuş ama tedavi edici etkisinin olmadığı
bildirilmiştir. Sonuç olarak bu çalışmada IFN alfa 2b, ribavirine göre daha
etkin bulunmuş, kombine kullanım için ise HCV tedavisinde olduğu gibi
ileri çalışmalara gerek olduğu vurgulanmıştır (1).
Odelola ve ark. virüs inokülasyonundan sonra intraperitoneal olarak 1.5
mg. ribavirin uygulanması sonucu BNV ile enfekte farede sağ kalma oranının %83, kontrol grubunda ise %25 olduğunu bildirmişlerdir (15). Daha
yakın tarihli bir çalışmada Jordan ve ark. invitro olarak insan oligodendroglial hücrelerindeki enfeksiyonun yüksek doz ribavirinle (200 mg) inhibe
olduğunu bildirmişlerdir (10).
163
Bir başka çalışmada da farelerde spinal kord dokularının BNV inoküle
edilmeden önce alfa ve beta interferonla korunduğunu bildirmişlerdir (17).
Rusya’da yapılan bir başka fare deneyinde ribavirinle hayvanların %85’inde
sağ kalım sağlandığı bildirilmiştir (14).
BNV tedavisinde interferon alfa 2b’nin başarılı olduğunu bildiren az sayıda
çalışmanın yanı sıra başarısız olduğunu bildiren ve yine az sayıda olgu
içeren çalışmalar bulunmaktadır (5,13).
Farklı bir çalışmada BNV enfeksiyonunun endemik olduğu İsrail’de donörlerden elde edilen BNV immun globulini ile yapılan fare deneylerinde
oldukça başarılı sonuçlar bildirilmiştir (2).
Sonuç olarak BNV olgularının tedavisinde temel amaç destek tedavi olup
halen bilinen etkili ve spesifik bir tedavi bulunmamaktadır.
KAYNAKLAR
1) Anderson JF, Rahal JJ. Efficacy of interferon alpha-2b and ribavirin against West Nile virus in vitro. Emerg Infect Dis. 2002 Jan;8(1):107-8.
2) Ben-Nathan D, Gershoni-Yahalom O, Samina I, et al. Using high titer
West Nile intravenous immunoglobulin from selected Israeli donors for treatment of West Nile virus infection. BMC Infect Dis. 2009 Feb 17;9:18.
3) Centers for Disease Control and Prevention Guidelines for surveillance,
prevention, and control of West Nile Virus infection – United States. MMWR
Morb Mortal Wkly Rep 2000;49:25–8.
4) Centers for Disease Control and Prevention. Epidemic/Epizootic West Nile
Virus in the United States: Revised Guidelines for Surveillance,Prevention,
and Control, 2003,
http://www.cdc.org/ncidod/dubid/westnile/lab_guidance.htm
5)Chan-Tack KM, Forrest G. Failure of interferon alpha-2b in a patient with
West Nile virus meningoencephalitis and acute flaccid paralysis. Scand J
Infect Dis. 2005;37(11-12):944-6.
6) Chowers YM, Lang R, David BD. Clinical characteristics of the West Nile
Fever outbreak, Israel, 2000. Emerg Infect Dis 2001; 7: 675-8.
7) Erdem H, Pahsa A. Yeni bir pandemi mi ? Batı Nil virüs enfeksiyonu.
İnfeksiyon Dergisi 2003;17(2):245-249.
8) Huhn DG, Montgomery PS, Dworkin SM. West Nile in the United States:
An update on an emerging infectious disease. Am Family Physician 2003;
164
68: 653-60.
9) Giladi M, Cotter ME, Martin AD, et al. West Nile encephalitis in Israel
1999: The New York connection. Emerg Infect Dis 2001; 7: 659-61.
10)Jordan I, Briese T, Fischer N, Lau JYN, Lipkin WI Ribavirin inhibits
West Nile virus replication and cytopathic effect in neural cells. J Infect Dis
2000;182:1214–7 doi: 10.1086/315847.
11)Kılıç A, Doğancı L. Batı Nil Virus. Türk Mikrobiyol Cem Derg 2003; 33:
284-290. ????
12)Leysson P, De Clercq E, Neyts J. Perspectives for the treatment of infections with flaviviridae. Clin Microbiol Rev 2000; 13: 67-82.
13)Lewis M, Amsden JR. Successful treatment of West Nile virus infection
after approximately 3 weeks into the disease course. Pharmacotherapy.
2007 Mar;27(3):455-8.
14)Loginova SIa, Borisevich SV, Pashchenko IuA, Bondarev VP. Ribavirin
prophylaxis and therapy of experimental West Nile fever. Antibiot Khimioter.
2009;54(11-12):17-20.
15) Odelola HA Antiviral activity of Virazole on replication of viruses isolated in Nigeria. In: Siegenthaler W, Luthy R, editors. Current chemotherapy
(Proc 10th International Congress of Chemotherapy, Zurich). Vol. 1. Washington: American Society of Microbiology; 1978;1:3343-5.
16) Sampathkumar P. West Nile Virus: Epidemiology, clinical presentation,
diagnosis and prevention. Mayo Clin Proc 2003; 78: 1137-44.
17) Shahar A, Lustig S, Akov Y, Schneider P, Levin R Different pathogenicity of encephalitic togaviruses in organotypic cultures of spinal cord slices. J Neurosci Res 1990;25:345–52 doi: 10.1002/jnr.490250311.
18)Shimoni Z, Niven J, Pitlick S, Bulvik S. Treatment of West Nile Virus encephalitis with intravein immunoglobulin (Letters). Emerg Infect Dis 2001;
7: 759.
19) Serter D. Arbovirüs Enfeksiyonları. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci
2006, 2(28):25-41.
20) Weiss D, Carr D, Kellachan J, et al. Clinical findings of West Nile Virus
infection in hospitalized patients, New York and New Jersey 2000. Emerg
Infect.Dis 2001; 7: 654-9.
21) http:// www.cdc.gov/ncidod/dvbid/westnile/clinicaltrials.htm
West Nile Virus: Treatment Information and Guidance for Clinicians
http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/westnile/clinicians
22)Yazıcı Z. Batı Nil Virusu infeksiyonu. İnfeksiyon Dergisi (Turkish Journal
of Infection) 2005; 19 (1): 139-143.
165
BATI NİL VİRUSU ENFEKSİYONUNDA (WEST NİLE
VİRUS) KORUNMA VE KONTROL
Dr.Vet.Hek. Arife ERTÜRK
Etlik Merkez Veteriner Kontrol ve Araştırma Enstitüsü
Viroloji Teşhis Lab. Şefi
Batı Nil Virusu (BNV); insanlar, atlar, kuşlar ve vahşi hayvanlarda çeşitli nörolojik semptomlara neden olan ve vektörlerle (artropotlarla) bulaşan Flaviviridae ailesine mensup zoonoz bir arbovirusdur.
Afrika, Asya ve Güney Avrupa’da uzun süredir bilinen, hastalık son yıllarda
Kuzey Amerika ve Avrupa’nın ılıman bölgelerinde, insanlarda ve tek tırnaklılarda artan ensefalit vakası ile seyreden salgınlara sebep olmaktadır. Virus
ilk defa 1937 yılında Uganda’nın Batı Nil bölgesinde ateşli hastalık geçiren
bir kadından izole edilmiştir. Kısa bir süre sonra da Afrika, Orta Doğu ve
Güney Avrupa’da insanlar, kuşlar ve sivrisineklerde yaygın olan Flaviviruslar arasına girmiştir. Bu bölgelerde Batı Nil Virusu enfeksiyonu genellikle
hafif ve subklinik seyirli olarak görülmüşse de, 1990’ların başından itibaren
enfeksiyonun insanlardaki sıklığı ve ciddiyeti artmıştır. Enfeksiyon daha
önceleri etkilenmemiş bölgelerde de görülmeye başlamıştır. Buna en çarpıcı örnek olarak virusun 1999 yılında Amerika Birleşik Devletleri New York
şehrinde görülmesi ve bunu takip eden 3 yıl içerisinde Kuzey Amerika’da
ki hayvanlar ve insanlarda yayılması verilebilir (CDC Guidelines for Surveillance, Prevention, and Control, 2003). BNV’un dünyadaki dağılımı haritada
gösterilmiştir.
166
Harita 1: BNV’un dünyadaki dağılımı
Göçmen kuşlar virus yayılımında, hastalığın endemik olduğu bölgelerden sporadik salgınların çıktığı bölgelere virusu taşımaları da dahil olmak
üzere birincil rolü üstlenirler (Burke v e Monath 2001). BNV sivrisinek-kuşsivrisinek taşınma döngüsünde varlığını sürdürürken insan ve atlar son konakçı (dead end) olarak değerlendirilirler.
Virus, doğal vektör olarak sivrisinek, kene gibi arthropotlar ile kanatlı hayvanları kullanır. Genel olarak Cu/ex, Aedes cinsi sivrisineklerle yabani ve
evcil kuşlar arasındaki sirkulasyon infeksiyonu yaymaktadır. Argus ve Hyolomma cinsi keneler de virus ile enfekte olmaktadır (Diamond,2003).
Enfeksiyon spektrumunda insanlar başta olmak üzere özellikle atlar, köpekler, vahşi ve evcil kanatlı hayvanlar, koyunlar, develer ile deney hayvanları yer almaktadır. Batı Nil Virusu enfeksiyonunda yayılma, artropot-enfekte kuşlar-artropot siklusu şeklindedir. İnsanlara bulaşma, özellikle enfekte
Culex cinsi sivrisineklerin ısırması yolu ile olur (McMinn, 1997). Keneler
kanlarında yoğun virus olan enfekte kuşlardan beslendikleri zaman enfekte hale gelirler. Enfekte sinek ve keneler konakçıdan beslenirken, BNV’un
yayılmasında önemli rol oynayabilir (McMinn, 1997).
Batı Nil virusu kuş popülasyonu ile uyum halinde yaşayan bir virustur. Kuş
167
kanında yeterince üreyebilecek imkanı bulan virus, sivrisinek ısırması ile
sineği bulaştırır ve sineğe zarar vermeden tükrük bezlerinde üreyerek çoğalır. Sineğin başka bir kuşu ısırması sırasında bu kez kuşa bulaşır. Enfekte
bir kuştan kan emerek hastalığı alan sivrisinek, tesadüfen memeli bir hayvanı veya insanı ısırarak hastalığı ona geçirebilir (Kılıç ve Doğancı, 2003).
BNV’nin Konakçılar arasında Bulaşma yolları şekil 2. de verilmiştir.
Transovarian (yumurtadan geçiş) bulaşma söz konusu olup yumurtlayacak
dişi sivri sinek tarafından yumurtalarına geçirebilir.
Asya ve Afrika’da virusla enfekte keneler bulunmuştur bununla birlikte kenelerin hastalığın taşınışındaki yeri tartışmalıdır. New York salgınında keneler bulaşma ile ilişkilendirilmemiş olmasına rağmen bazı kaynaklarda kenelerin de bulaşmada rol oynadığı kaydedilmektedir (OIE General Diseases
Information sheet, 2009).
Batı Nil Virusu bulaşıcı değildir. İnsandan insana öpme, dokunma vb gibi
yollarla geçmez.
İnsanlar virus için son konakçı (dead-end) olarak adlandırılır. Bağışıklık
sistemleri virusun yeterli miktarda üreyip çoğalmasına müsaade etmediği
için sivrisinek ısırığı ile virusu başka bir konakçıya bulaştırmazlar (OIE Manual, 2008).
Virusun, ölü veya canlı enfekte kuşları tutmak veya bunlarla temas yolu ile
bulaştığına dair kesin bir bilgi yoktur. Bununla birlikte bu tür hayvanlarla
deri temasından kaçınmalıdır.
Virus kan ve organ nakli ile bir bireyden diğerine aktarıldığı gibi gebelerde
de intrauterin olarak çocuğa’da geçer (OIE General Diseases Information
sheet, 2009).
Şekil 2. BNV Konakçılar arasında Bulaşma yolları
Kaynak: Kılıç ve Doğancı 2003
168
Klinik Semptomlar
Atlarda;
BN viral ensefaliti ancak az miktarda atta görülür, hasta atların büyük çoğunluğu klinik bulgu göstermez (Ostlund ve ark. 2000). Atlardaki hastalık sıklıkla hafiften şiddetliye değişen ataksi ile karakterizedir. Ayrıca atlar
zayıflık, kas çekmesi ve baş sinirlerinde fonksiyon bozukluğu gösterebilir
(Ostlund ve ark. 2000, Ostlund ve ark. 2001, Snook ve ark. 2001, Cantile ve
ark. 2000). Ateş her zaman görülmeyen bir bulgudur. Tedavi destekleyicidir, belirtiler ortadan kalkabilir veya hastalık ağır bir şekle dönüşebilir atın
ayakta duramaması gibi. Virus ile enfekte olan ve klinik hastalık tablosu
gösteren atlarda %35-40 oranda ölüm şekillenir ya da hastalığın komplikasyonlarından dolayı ötönazi uygulanır. İyileşme görülen atlarda kalıcı nörolojik semptomlar oluşur.
Batı Nil Virusu Hastalığının Türkiye’deki Durumu ve Yapılan Çalışmalar:
Türkiye’de Batı Nil Virus hastalığında son konakçı olan atlarda ve diğer
hayvanlarda Ağustos 2010 tarihine kadar klinik konfirmasyonu yapılmış bir
vaka bulunmamasına karşın memeli türlerinde serolojik bulgulara rastlanmıştır
(Özkul ve ark.,2005, Ergunay ve ark. 2007). Ağustos ayında Manisa’da insan
vak’aları sonrasında, İtalya OIE referans laboratuarına gönderilen örneklerde Batı Nil Virusunun tespit edildiği bildirilmiştir (Kişisel görüşme Federica
Monaco). Türkiye’de hastalığın rapor edilmediği dönemlerde bilim adamları tarafından insanlarda hastalık ile ilgili bilinç oluşturmak amacıyla, çeşitli
derlemeler yapılmıştır (Kılıç ve Doğancı 2003, Yazıcı 2005a, Yazıcı 2005b,
Ertürk ve arkadaşları 2009).
Ülkemizde tek tırnaklılarda Batı Nil Ateşi (West Nile Fever) hastalığının seroprevalansını ortaya koymak amacıyla Koruma Kontrol Genel Müdürlüğünün koordinatörlüğünde Etlik Merkez Veteriner Kontrol Araştırma Enstitüsü
tarafından yapılan serosurvey ile 3568 adet tek tırnaklı kan serum örneği
Batı Nil Ateşi anti-pr-E antikorlarının tespiti amacıyla ELISA kullanılarak test
edilmiştir.
169
Korunma ve Kontrol:
BNV, OIE üyesi ülkelerde, varlığı halinde OIE’ye ihbarı mecburi bir hastalıktır.
Batı Nil Virusu hastalığının yayılımını önlemede anahtar nokta sivrisinek popülasyonunun kontrolüdür. Atlar, sivrisineklerden korunmalıdır. Aynı şekilde
insanlar da sivrisinek sokmasına maruz kalmaktan korunmalıdır, özellikle
sivrisineklerin en çok aktif olduğu gün batımı ve şafak alacakaranlıklarında
böcek kovucular ve perdeler bu amaçla kullanılabilir. Sivrisineklerin üreme
alanları sınırlandırılmalıdır ( OIE General Diseases Information sheet 2009)
Batı Nil Virusu infeksiyonunun bilinen bir tedavisi yoktur (Shimoni ve ark.
2001, Leysson ve ark. 2000). Enfeksiyonun tedavisi önce destek tedavisi
şeklinde olmalıdır (Huhn ve ark.2003). Batı Nil Virusu ensefaliti olan hastalar hastaneye yatırılmalı ve sağıtılabilir santral sistemi lezyonları ortadan
kaldırılmalıdır. Analjezikler ve antipiretikler hastalığın ılımlı seyrettiği durumlarda yararlı olabilir.
Sadece atlar (insan ve kuşlar için henüz bir aşı geliştirilmemiştir) için geliştirilmiş inaktif, canlı ve rekombinant aşılar Amerika’da kullanılmaktadır. Hastalığın yaygın görüldüğü bölgelerde etkili bir kontrol önlemi olarak aşılama
düşünülmelidir. Doku kültüründen elde edilen Formol inaktive BNV aşısı,
canarypoxvirus vektörlü canlı BNV aşısı, BNV DNA aşısı ve genetik manuple (chimeric) aşı atlarda kullanım için lisans almıştır (OIE Manual 2008).
Vahşi veya gözlenen kuşlarda yapılacak survey çalışmaları, insan ve hayvanların korunmasında uygun önlemler almaları için yararlı bilgiler sağlayabilir. Kargalar hastalığa çok duyarlı olduğu için survey çalışmaları sıklıkla ölü kargaların test edilmesi için insanlar tarafından karga ölümlerinin
bildirilmesini sağlamaya yönelik olarak yapılmalıdır (OIE General Diseases
Information sheet 2009).
Korunmanın tamamı sivrisineklerle mücadele üzerine yoğunlaştırılmıştır.
Bunlar,
Sivrisineklerin aktif olduğu gün batımı ve şafak vakitlerinde dışarıda bulunmaktan kaçınmak veya deriyi kapatan giysiler, sivrisinek kovucu – repelent
gibi önlemler almak,
İçine sivrisineklerin yumurtlayabileceği, içinde su birikebilen eski tekerlek,
teneke kutu, kova, şişe vb şeyleri ortandan kaldırmak,
170
Teras veya çatılarda biriken suyun drenajını sağlayan boruların tıkanıklığını
kontrol ederek buralarda su birikmesini engellemek,
Sarnıç, lağım çukuru, foseptik çukuru, çöp kutuları ve varillerin bir kapakla
sıkıca kapatılması,
Plastik havuzların haftada bir boşaltılması veya kullanılmadıkları zamanlarda içerde tutulması,
Saksı ve kuş banyolarındaki suyun haftada bir değiştirilmesi,
Kayıklarda biriken yağmur suyunun giderilmesi,
Ev çevresinde içinde su birikebilecek çukurların giderilmesi, drenajın sağlanması,
Ağaç kökü ve kütüklerde bulunup su tutabilecek deliklerin kapatılması,
Süs havuzlarında golyan balığı, sivrisinek balığı, kırmızı balık veya küçük
renkli balık gibi sivrisinek yiyen balıkların bulundurulması,
Teras, pencere, kapılardaki tül eleklerin tamiri, alınacak tedbirler arasında
bildirilmektedir (West Nile Virus 1, 2009).
İnsan sağlığı açısından zararsız olduğu tespit edilen DEET (N, N-diethyl-mtoluamide) içeren sinek kovucular koruma için kullanılmalıdır. Uzun koruma
için yüksek oranda DEET içeren repelentler tavsiye edilmektedir.
Halk, sivrisineklerin üreme yerleri ve korunma yolları hakkında bilgilendirilmelidir.
Hastalıktan ölen veya şüpheli ölü hayvanların (kuşların) ortadan kaldırılması sırasında eldiven ve çift katlı plastik torba kullanılmalıdır (West Nile Virus
2, 2009).
Hastalığın kontrol ve mücadelesinde Tıp doktorları Veteriner Hekimler Biyolog ve Çevre Bilimcilerinin birlikte çalışması önemlidir. Nu konu ile ilgili
stratejiler ancak Tarım ve Köyişleri, Sağlık ve Çevre Bakanlıklarının işbirliği
ile mümkün olacaktır.
Kaynaklar:
1. Burke D.S. & Monath T.P. (2001). Flaviviruses. In: Fields Virology, Fourth
Edition, Knipe D.M. & Howley P.M., eds. Lippincott Williams & Wilkins,
Philadelphia, Pennsylvania, USA, 1043–1125.
2. Cantile C., Di Guardo G., Eleni C. & Arispici M. (2000). Clinical and
neuropathological features of West Nile virus equine encephalomyelitis in
Italy. Equine Vet. J., 32, 31–35.
3. Centers for Disease Control and Prevention: Epidemic/Epizootic West
Nile Virus in the United States: Guidelines for Surveillance, Prevention,
171
and Control: http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/westnile/resources/wnvguidelines-aug-2003.pdf
4. Diamond SM. Evasion of innate and adaptive immunite by flavivirus.
Immunol Cell Biol 2003; 81: 196-206.
5. Ergunay K., Ozer N., Us D., Ozkul A., Simsek F., Kaynas S. and Ustacelebi
S. (2007). Seroprevelance of West Nile Virus and Tick Borne Encephalitis
Virus in Southeastern Turkey: First Evidence for Tick Borne Encephalitis
Virus Infections. Vector Borne and Zoonotic Diseases Volume 7, Number 2
6. Ertürk A. Çizmeci Ş. G., Barut M. F.(2009). Batı Nil Virus enfeksiyonu Etlik
Vet Mikrobiyol Derg, 20, 43 - 50, 2009
7. Huhn DG, Montgomery PS, Dworkin SM. West Nile in the United States:
An update on an emerging infectious disease (2003). Am Family Physician;
68: 653-60.
8. Kılıç A., Doğancı L. (2003) Batı Nil Virus. Türk Mikrobiyol Cem Derg
(2003) 33: 284-290
9. Leysson P, De Clercq E, Neyts J. Perspectives for the treatment of
infections with flaviviridae (2000). Clin Microbiol Rev; 13: 67-82.
10. McMinn CP. The molecular basis of virulence of the encephalitogenic
flaviviruses. J Gen Virol 1997; 78: 2711-22.
11. OIE General Diseases Information sheet
http://www.oie.int/Eng/ressources/WNV-EN.pdf Erişim: 31.10.2009
12.OIE Manual of Diagnostic Tests and Vaccines for Domestic Animals,
Chapter
2.1.20
http://www.oie.int/eng/normes/ mmanual/2008/
pdf/2.01.20_ WEST_NILE.pdf
13. Ostlund E.N., Andresen J.E. & Andresen M. (2000). West Nile
encephalitis. Vet. Clin. North Am., Equine Pract., 16, 427–441.
14. Ostlund E.N., Crom R.L., Pedersen D.D., Johnson D.J., Williams W.O. &
Schmitt B.J. (2001). Equine West Nile encephalitis, United States. Emerg.
Infect. Dis., 7, 665–669.
15. Ozkul A., Yıldırım Y., Pınar D., Akcalı A., Yılmaz V. and Colak D. (2005).
Serological evidence of West Nile Virus (WNV) in mammalian species in
Turkey. Epidemiol Infect.,1-4
16. Shimoni Z, Niven J, Pitlick S, Bulvik S. (2001). Treatment of West Nile
Virus encephalitis with intravein immunoglobulin (Letters). Emerg Infect Dis;
7: 759.
17. Snook C.S., Hymann S.S., Del Pıero F., Palmer J.E., Ostlund E.N. Barr
B.S., Deroschers A.M. & Reılly L.K. (2001). West Nile virus encephalomyelitis
in eight horses. J. Am. Vet. Med. Assoc., 218, 1576–1579.
172
18. West Nile Virus 1, http://www.doh.state.fl.us/chdGlades/chicken.html
erişim: 18.10.2010
19. West Nile Virus 2, http://www.westnile.com 09.07.2009
20.Yazıcı Z. (2005)a. Batı Nil Virusu İnfeksiyonu, İnfeksiyon
Dergisi,19(1):139-143
21.Yazıcı Z. (2005)b.AtlardaBatı Nil Virusu Enfeksiyonu, Erciyes Üniv. Vet.
Fak. Derg. 2(1) 45-48
173
TÜRKİYE’DE GÖRÜLEN WEST NİLE VAKALARININ
EPİDEMİYOLOJİSİ
Dr. Handan KALAYCIOĞLU
RSHMB, Salgın Hast.Araş. Müdürlüğü
Tarihçe
Türkiye’de insan arbovirus enfeksiyonlarının varlığına ilişkin ilk çalışmalar
1960’lı yıllara aittir (1-5). Dr. Y. Heperkan ve Dr. A. Arı 1964 yılında Johns
Hopkins Üniversitesi’ndan Dr. Winston H. Price ile İzmir, Erzurum, Adana
ve Diyarbakır İllerinde yaptıkları çalışmada Batı Nil veya buna yakın yapısı olan bir virusla meydana gelen hastalığın ülkemizde mevcut olduğunu,
Adana’da genel nüfusta %57, Diyarbakır’da %40,6 gibi yüksek oranlarda
görüldüğünü, yaşın ilerlemesiyle hastalığa tutulma sıklığının arttığını belirtmişlerdir (1, 2). Dr. F. Serter 1966 yılında XI. ve XII. Türk Mikrobiyoloji
Kongresi’nde sunduğu çalışmalarında, İzmir ve civarından kliniklerine Menenj Sendromu ön tanısıyla başvuran hastalardan 1/3’ünün viral olduğunu
ve bunların çoğunun arboviruslar tarafından meydana getirildiğini klinik ve
laboratuvar delillere dayanarak belirtmiştir (4). 1964 ve 1966 yılları arasında
kliniklerine başvuran 20 hastadan aldıkları serumlar New York Rockefeller
müessesesine gönderilmiş, serumlar A ve B grubu arboviruslar yönünden
tetkik edilmiş, başta Batı Nil Humması olmak üzere B grubu arboviruslar için
müspet reaksiyonlar tespit edilmiştir. Konvalesan dönem serum örneklerinin yetersizliğine bağlı olarak bu müspet sonuçların daha ziyade geçirilmiş
enfeksiyonlara bağlı olabileceği belirtilmiştir (4). Viyana Üniversitesi’nden
A. Radda tarafından 1965 yılında Orta ve Doğu Anadolu illerinden toplanan
200’ün üzerinde ehli hayvanlarda yapılan çalışmada, Ankara ve çevresinde
Batı Nil virusu (BNV) veya ona yakın bir ajanın aktif olduğu, Hatay çevresinde de B grubu, muhtemelen Batı Nil virusunun aktif olduğu sonucuna
varılmıştır (3). F. Serter tarafından 1968 yılında İzmir ve çevresinde yapılan
çalışmada Tick-borne ensefalit, West Nile, Dengue II, Tahyna ve Sindbis
viruslarına karşı antikorlar tespit edilmiştir (5).
Refik Saydam Hıfzıssıhha Enstitüsü’nden A. Arı’nın 1971 yılında Ege Üniversitesi ile birlikte Orta ve Batı Anadolu illerinde yürüttüğü insan ve koyun kan örnekleriyle yapılan çalışmada İzmir, İstanbul, Ankara ve Konya’da
West Nile pozitiflikleri bulunmuştur (6). O. Meço tarafından 1973 yılında,
Diyarbakır ve çevresi merkez seçilerek Güneydoğu Anadolu illerinde yapılan çalışmada 937 adet insan serumu Hemaglütinasyon İnhibisyon (HI) tes174
tiyle çalışılmıştır. Diyarbakır’da %40.49, Urfa’da %38.09, Elazığ’da %41.17,
Mardin’de %47.83 ve Siirt’de %44.82 oranında Batı Nil antikor olumluluğu
bulunmuştur (7). Ayrıca çalışmada hastalığın oluşması için gerekli tüm
durumların (enfeksiyon döngüsü ile ilgili) Türkiye’de var olduğundan söz
edilmiştir. D. Serter’in Ege bölgesinde yaptığı çalışmada HI yöntemiyle incelenen 1074 kişinin %29.1’inde BNV antikorları saptanmış, bunun %74’lük
bir bölümü de nötralizasyon testiyle doğrulanmıştır (8).
A. Özkul ve arkadaşları tarafından 2005 yılında, seçilen 10 temsili ilde toplanan memeli kan örneklerinde yapılan çalışmada BNV’ya karşı gelişen nötralizan antikorlar araştırılmış ve geniş bir memeli grubunda virus maruziyeti
doğrulanmıştır (9). K. Ergünay ve arkadaşlarının Şanlıurfa ve Siverek’de
yaptıkları bir diğer çalışmada BNV nötralizan antikor düzeyleri %9.4 olarak
bulunmuştur (10). N. Özer ve arkadaşları tarafından Şanlıurfa’da yapılan
çalışmada 6.457 adet değişik türde sivrisinek üzerinde çalışılmış, Real-time
PCR, Vec test ve Vero hücre kültürü ile pozitif sonuç bulunamamıştır (11). K.
Ergünay ve arkadaşları Orta Anadolu bölgesinde kan donörlerinde yaptıkları bir çalışmada seroprevalansı %0.56 olarak saptamışlardır (12). Son olarak K. Ergünay ve arkadaşları kliniklerine başvuran aseptik/viral menenjit/
ensefalit ön tanılı ve etiyolojisi açıklanmamış olgulardan eş zamanlı olarak
alınan 87 beyin omurilik sıvısı (BOS) ve serum örneği çiftinde BNV enfeksiyonu (BNVE) açısından retrospektif bir çalışma yapmışlardır. Serum örneklerinin %9.2’sinde BNV Ig M antikorları ve %3.4’ünde BNV Ig G antikorları
pozitif olarak bulunmuştur (13). BOS örneklerinin hiçbirisinde RT-PCR ile
viral RNA varlığı izlenmemiştir.
Bugüne değin, batı nil virus enfeksiyon aktivitesinin gösterilmesi ancak yukarıda sözü edilen saha ve klinik araştırmalarla mümkün olmuştur. Oysa rutin sağlık hizmeti sunumu sırasında enfeksiyonun tanınması ve bildirimi söz
konusu olmamıştır. Bunun birkaç nedeni olabilir; öncelikle batı nil enfeksiyonlarının çoğu asemptomatik veya hafif seyirli geçirildiğinden klinisyenin
aklına gelmemekte, gelse bile tanının referans laboratuvar veya üniversite tarafından konulabilmesi kısıtlılık oluşturmaktadır. İkincisi, batı nil virus
enfeksiyonları bildirimi zorunlu değildir, sürveyans dahilinde olmayan bir
hastalık her zaman için göz ardı edilebilmektedir.
2010 yılı Ağustos ayında Manisa Devlet Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları
Kliniği’nde görevli Doç. Dr. Selma Tosun tarafından Refik Saydam Hıfzıs175
sıhha Merkezi Başkanlığı (RSHMB) Epidemiyoloji Ünitesi’ne yapılan ihbar
üzerine yapılan incelemeler, nedeni açıklanamayan viral ensefalit ön tanılı
hastaların “Batı Nil Virus Enfeksiyonu” tanısı ile sonuçlanmıştır. 08.09.2010
tarihinde yapılan ilk resmi açıklamanın ardından 3’ü eks olan toplam 7 vaka,
14.09.2010 tarihinde Sağlık Bakanlığı tarafından Dünya Sağlık Örgütü’ne
bildirilmiştir. Böylece Türkiye’den ilk defa resmi yolla “Batı Nil Virus Enfeksiyonu” bildirimi yapılmıştır.
Epidemiyolojik çalışmalar
Nedeni bilinmeyen şüpheli viral hastalık ihbarının alınmasından itibaren ilgili il sağlık müdürlüğü ile sürekli irtibat halinde bulunulmuş, günlük olarak
vakaların klinik ve laboratuvar sonuçları izlenmiştir. İhbarın alınmasından
bir hafta sonra Manisa İline gönderilen bir ekip tarafından saha incelemesi yapılmıştır. Eş zamanlı olarak Manisa Merkez ve Saruhanlı İlçelerinden
40 civarında sivrisinek örneği toplanmıştır. Diğer yandan, Sağlık Bakanlığı
ve RSHMB temsilcileri ile üniversite ve eğitim araştırma hastanesi öğretim
görevlilerinden teşkil eden Çalışma Grubu, belli aralıklarla toplantı yaparak
teknik ve yönetsel sürece katkıda bulunmuşlardır. Geliştirilen vaka tanımları
ve epidemiyolojik vaka bilgi formları sahaya iletilmiş, tanımlara uygun gönderilen klinik örnekler RSHMB Viroloji Laboratuvarı’nda analiz edilmiştir.
Tanının netleşmesinden sonra vaka tanımı ve formlar yeni duruma adapte
edilmiştir.
Başlangıçta vakalar arasında belirgin bir epidemiyolojik bağlantı bulunamaması üzerine; bunu teminen, Muğla İlinde tespit edilen bir vakanın
ikamet ettiği köy ve çevre köylerde ikamet eden 40 kişiden serum örneği
alınmış, öncelikle semptomları bulunan 6 kişinin analizleri yapılmış ve 2’sinde BNV pozitifliği tespit edilmiştir. Diğer serum örneklerinin analizi devam
etmektedir.
Seropozitiviteyi desteklemek amacıyla ise, vakaların yoğunlaştığı İller olan
Manisa ve Sakarya’da bir epidemiyolojik çalışma planlanmıştır. BNV pozitif
vakaların çevresinden yaklaşık 150 adet kan örneği toplanması hedeflenmiştir. Saha çalışması halen devam etmektedir.
Batı Nil Virus Enfeksiyonu Vakalarının Epidemiyolojik Özellikleri
Türkiye genelinde, 12.08.2010-20.10.2010 tarihleri arasında RSHMB Viroloji
Laboratuvarı’na Batı ve Orta Anadolu illeri ağırlıklı olmak üzere 25 ilden
176
toplam 138 kişiye ait serum örnekleri intikal etmiştir. Konvalesan dönem
serum örnekleri de dahil olmak üzere toplam 220 test çalışılmıştır. Serum
örneklerinde öncelikle ELİSA yöntemiyle Ig M ve G çalışılmış, pozitiflik tespit edildiğinde IFAT ile devam edilmiştir. Toplam 12 örnek ise Plak Redüksiyon Nötralizasyon testi (PRNT) ile doğrulama yapılmak üzere Ankara Üniversitesi Veterinerlik Fakültesi’ne gönderilmiştir. Burada örneklerin tamamı
pozitif bulunmuştur.
Başka nedenle açıklanamayan şüpheli viral ensefalit ön tanılı 138 hastanın
44’ünde (%31,8) BNV pozitifliği bulunmuştur. Vakaların 5’inde (%3,6) sadece Ig M pozitifliği, 5’inde (%3,6) sadece Ig G pozitifliği, 1’nde sadece PRN
testinde pozitiflik (Ig M veya G), kalan 33 vakada (%23,9) ise Ig M ve Ig G
pozitifliği birlikte tespit edilmiştir.
BNV pozitifliği tespit edilen vakaların 12’si (%27,2) Sakarya’da, 5’i (%11,3)
İzmir’de, ikamet etmektedir. Bölgelere göre dağılıma bakıldığında vakaların
17’si (%38,6) Ege, 13’ü (%29,5) Marmara, 6’sı (%13,6) Orta Anadolu, 4’ü
(%9) Akdeniz ve 4’ü (%9) Güneydoğu Anadolu bölgelerinde ikamet etmektedirler. Vakaların %32’si köyde yaşamaktadır.
Cinsiyete göre dağılıma bakıldığında 29’u (%65,9) erkek, 15’i (%34,1) kadın,
ortalama yaş 59,5 (minimum 10 - maksimum 86), ortanca yaş ise 65,0’dir.
Vakaların %30,3’ü çiftçi, %24,2’si ev hanımı, %15,1’i ise emeklidir. İl veya
ilçe dışı seyahat öyküsü % 16’sında mevcuttur. Vakaların %45,5’inde bilinen
başka bir kronik hastalık öyküsü mevcuttur. Bunların %75’ini diabetes mellitus, hipertansiyon veya koroner arter hastalığı oluşturmaktadır.
BNV pozitifliği tespit edilen vakalarda semptomların görülme sıklığı incelendiğinde ateş, bulantı ve kusma ilk sıralarda yer almaktadır (sırasıyla %84.2,
%72.7 ve %66.7), bayılma ve bilinç değişikliği diğer sık görülen semptomlardır (%62.5 ve %57.9).
Bugüne kadar; BNV pozitifliği tespit edilen vakaların 7’si (%15,9) kaybedilmiştir.
177
Öneriler
A-İnsan Sürveyansı
1.Pasif Sürveyans
BNV aktivitesinin bilinmediği bölgelerde hospitalize edilmiş ensefalit
vakaları ile tanı ve referans laboratuvarlarında çalışılan testlerle BN
veya St. Louis Ensefalit (SLE) virusuna karşı Ig M antikorları tespit
edilmiş hastalar izlenmelidir. Klinisyenlerin arboviral ensefalitler için
yüksek düzeyde şüphe duyması halinde gerekli örneklerin hızla alınarak belirlenen laboratuvarlara gönderilmesi sağlanmalıdır. BNVE
Türkiye’de henüz sık akla gelen veya alışılmış tanılar arasında olmadığından, öncelikle sağlık çalışanlarının farkındalığının artırılması önemlidir.
Halen sahada hangi hastalardan kan örneklerinin alınıp referans laboratuvara gönderileceğine dair vaka tanımı aşağıdaki gibidir:
Başka nedenle açıklanamayan:
Ateş (ateş öyküsü) İLE BİRLİKTE ensefalit, menenjit veya myelit vakalarında;
Ensafalit, menenjit veya myelit belirti/bulguları açılacak olursa aşağıdakilerden EN AZ BİRİNİN olması durumunda:
• Mental durumda ani değişiklik (konfüzyondan komaya kadar giden durumlar, örneğin dezoryantasyon, dikkat dağınıklığı, stupor veya koma)
• Santral veya periferal nörolojik disfonksiyona ait diğer akut belirtiler (örneğin, parezi veya paralizi, sinir felçleri, duyusal bozukluklar, anormal
refleksler, yaygın konvülsiyonlar veya anormal hareketler)
• Klinik olarak menenjitle uyumlu (örneğin, baş ağrısı veya ense sertliği)
pleositozis (BOS’da artmış beyaz hücre konsantrasyonu)
• Akut flask paralizi
• Kraniyal ve periferal nörit veya diğer nöropatiler, Guillain-Barre Sendromu dahil
178
1.basamak sağlık
kuruluşu
2. ve 3. basamak sağlık
kuruluşu:
2. basamak sağlık
kuruluşuna sevk
edilir.
* Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji / Dahiliye / Nöroloji
Pediatri Uzmanı tarafından
değerlendirilir.
* Vaka bilgi formu doldurulur.
* Örnek alınarak soğuk zincir
koşullarında Sağlık Müdürlüğü’ne
formla birlikte iletilir.
Bu vaka tanımında nöroinvaziv arboviral enfeksiyonlar esas alın-
mıştır.
BNVE bildirimi zorunlu değildir. Halen yürürlükte olan “Standart Tanı,
Sürveyans ve Laboratuvar Rehberi” kapsamına BNVE dahil edilmelidir. Sağlık Bakanlığı’nda bu yönde çalışmalar devam etmektedir. Taslak vaka tanımı aşağıda verilmiştir.
BATI NİL ATEŞİ VAKA TANIMI (Yönetmelik taslağında yer aldığı şekliyle)
ICD 10 Tanı Kodu: A92.3
Klinik kriterler
Başka bir nedenle açıklanamayan ensefalit tablolarında Batı Nil Virüsü
(BNV) de etken olarak düşünülmelidir. BNV menenjit, meningoensefalit
veya ensefalite neden olabilir. Asemptomatik olarak da geçirilebilmektedir.
179
Laboratuvar kriterleri
Laboratuvar tarafından kesin vaka tanısı için aşağıdakilerden herhangi birinin pozitif olması;
•
•
•
•
Kanda veya BOS’tan BNV izolasyonu
Kanda veya BOS’tan BNV nükleik asidinin tespiti
BOS’tan BNV spesifik (IgM) antikor cevabı
Kanda, BNV yüksek IgM titresi ve BNV IgG tespiti ve konvalesan dönemde 4 katlık artışın gösterilmesi veya IgM ve IgG’nin nötralizasyonla
doğrulanması
Laboratuvar tarafından şüpheli vaka tanısı için:
Serumda BNV spesifik IgM ve yüksek titrede IgG antikor cevabının gösterilmesi. (Antikorlar arası çapraz reaksiyon olduğu için tek başına antikor
cevabı şüpheli karşılanmalıdır.)
Laboratuvar sonuçları değerlendirilirken diğer flavivirüs ve arbovirüs ailesi
içerisinde yer alan etkenlere yönelik aşılama yapılmışsa çapraz reaksiyon
açısından göz önüne alınarak yorumlanmalıdır.
Epidemiyolojik kriterler
Aşağıdakilerden en az birinin olması
• Hayvandan insana bulaş (BNVnun endemik olduğu, at veya kuşlarda
geçişinin gösterildiği bölgelerde iken sivrisinek ısırıklarına maruz kalmak)
• İnsandan insana bulaş (vertikal bulaş, kan transfüzyonu, transplant)
Vaka sınıflaması :
Olası vaka
Ensefalit bulgusu olan bir vakada aşağıdakilerden en az birinin olması:
• Epidemiyolojik bağlantı
• Olası vaka için laboratuvar testlerinin pozitif olması
Kesin vaka
Laboratuvar tarafından kesin vaka konfirmasyonunun gösterilmesi
180
Bildirim şekli :
Sentinel olarak (C Grubu) belirlenecek laboratuvarlardan kesin vakalar en
hızlı iletişim aracı ile ivedilikle bildirilir.
2.Aktif Sürveyans
BNV aktivitesinin bilindiği ve kanıtlandığı bölgelerde aktif sürveyans
özellikle tavsiye edilebilir. İki şekilde yapılabilir: a) uygun görülen sağlık kuruluşlarından seçilen hekim veya enfeksiyon hemşiresi tarafından şüpheli BNVE bildirimi; b) laboratuvar bazlı sürveyans: BNV enfeksiyonları için sensitif fakat nonspesifik kriterleri karşılayan ( ör. hafif
veya orta pleositozis ve bakteri, mantar, herpesviruslar ve enteroviruslar gibi nonarboviral ajanlar için negatif testler) BOS örneklerinin
tespiti ve bu örneklerin BNV açısından test edilmesi.
B-Hayvan Sürveyansı
Tarım Bakanlığı tarafından belirlenen usül ve esaslar dahilinde yapılmalıdır. İnsan ve veteriner halk sağlığı işbirliği bu noktada çok önemlidir. Her
iki kurum sürekli iletişim halinde olmalıdır.
1.Kuş sürveyansı
BNV aktivitesinin erken tespitinde en spesifik yol kuş mortalite ve morbiditesinin izlenmesidir. En azından iki temel görev yerine getirilmelidir: ölü kuşların izlenmesi ve belli kuş türlerinde BNV çalışılması. Kuş
sürveyansına yetişkin sivrisinek popülasyonunun ortaya çıktığı ilkbahar aylarında başlanması önerilmektedir.
2.At sürveyansı
Kuş ölümlerinin izlenemediği durumlarda ve at popülasyonunun bulunduğu yerlerde yararlı olabilir. At ölümlerinde BNVE de akla gelmeli
ve incelenmelidir.
Sivrisinek sürveyansı
Bir bölgede BNV varlığını tespit etmenin en spesifik yönteminin ölü
kuşların sürveyansı olduğu kanıtlanmıştır. Buna rağmen, o bölgede
virus transmisyon yoğunluğunu gösterecek en temel araç ise sivrisineklerin izlenmesidir. Sivrisinek sürveyansı, yüksek riskli bölgelerin
belirlenmesinde, müdahalelerin zamanını belirlemede, larval habitat181
ları tespit etmede, virusun transmisyon döngüsünü ve potansiyel vektör türlerini daha iyi anlamada yardımcıdır. Yetişkin sivrisinek dansitesi
ve enfeksiyon hızı, en azından ölçülmesi gerekli parametreler arasındadır.
C-Kesitsel tipte seroprevalans çalışmaları
Toplum tabanlı, uygun örneklem seçimi ile prevalans hızını saptamaya
yönelik epidemiyolojik çalışmalar yapılabilir.
Kaynaklar
1- Heperkan Y., Arı A., 1964, Türkiye’de Arbor Virusları Üzerinde Bir
Çalışma, Türk Hij. Tec. Biyol. Derg., 24, 113-117.
2- Arı A., Türkiye’de Arbovirus Enfeksiyonu Virus İzolasyonu ve
Epidemiyolojik Araştırma, 1966, XII. Türk Mikrobiyoloji Kongre
Raporu, 89.
3- Radda A., 1971, Antibodies Against Group A and Group B
Arboviruses in Domestic Animals from-Turkey, Ege Üni. Tıp Fak.
Mec. 10: 227.
4- Serter F., 1966, Artropotlarla Bulaşan Virus Hastalıklarının (Arbovirus
Enfeksiyonları) Memleketimizdeki Durumu, XII. Türk Mikrobiyoloji
Kongre Raporu, 104.
5- Serter F., 1968, Ege Bölgesinde kenelerle bulaşan (Tick-borne)
Virus Menengo-Ansefalitleri, Ege Ü. Tıp Fak. Mec. 7, 1-13.
6- Arı A., 1972, Türkiye’de Arbovirusların Faaliyeti ve Ekolojisi Üzerine
İncelemeler, Türk Hij. Tec. Biyol. Derg.; 32: 134-143.
7- Meço O., 1977, Güneydoğu Anadolu Halkında Batı Nil Ateşi
Hemaglütinasyon-Önlenim Antikorlarının Araştırılması, Mikrobiyol
Bul; 11: 3-17.
8- Serter D., 1980, Ege Bölgesinde Arbovirus Seroepidemiyolojisinin
Mevcut Durumu, Zbl Bakt; (Suppl 9): 155-61.
9- Özkul A., Yıldırım Y., Pınar D., et al., 2006, Serological evidence of
West Nile Virus (WNV) in mammalian species in Turkey, Epidemiol
Infect; 134 (4): 826-829.
10-Ergünay K., Özer N., Us D., et al., 2007, Seroprevalence of West Nile
virus and tick-borne encephalitis virus in Southeastern Turkey: first
evidence for tick-borne encephalitis virus infections, Vector Borne
182
Zoonotic Dis; 7: 157-161.
11- Özer N., Ergünay K., Simsek F., et al., 2007, West Nile virus studies
in the Sanliurfa Province of Turkey, Journal of Vector Ecology; Vol
32, no.2: 202-206.
12-Ergünay K., Saygan MB., Aydoğan S., et. al., 2009, West Nile Virus
seroprevalence in blood donors from Central Anatolia, Turkey,
Vector Borne Zoonotic Dis; 12.
13-Ergünay K., Aydoğan S., Menemenlioğlu D., et. al., 2010,
Ankara Bölgesinde nedeni bilinmeyen merkezi sinir sistemi
enfeksiyonlarında Batı Nil virusunun araştırılması, Mikrobiyol Bul;
44: 255-262.
183
BRUSELLOZUN DÜNYADAKİ VE TÜRKİYE’DEKİ
EPİDEMİYOLOJİSİ
Dr. Üner KAYABAŞ
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Malatya
Bruselloz, Brucella türü bakteriler tarafından oluşturulan zoonotik bir hastalıktır. Ülkemizde özellikle hayvancılığın yaygın olarak yapıldığı bölgelerimizde insanlarda ve hayvanlarda yüksek düzeyde endemiktir. Ülkemiz Avrupa
ülkeleri içerisinde hastalığın en yüksek prevalansta görüldüğü ülkedir. Ülkemizde 2006 yılında toplam olgu sayısı 14435 iken, sınır komşularımız olan
Suriye’de 23297, İran’da 17765 olgu bildirilmiştir. Avrupa Hastalık Önleme
ve Kontrol Merkezi verilerine göre 2007 yılında Avrupa Birliği üyesi 29 ülkedeki toplam olgu sayısı ise 836 olup en çok olgu İspanya’dan bildirilmiştir.
İNSANLARDAKİ EPİDEMİYOLOJİSİ
İnfeksiyonun Kaynakları
Brusellozun esas kaynağı infekte hayvanlardır. İnsan brusellozunda, sığır,
koyun, keçi, domuz gibi insanlar için gıda kaynağı olan memeliler kilit rolü
oynamaktadır. Bunun dışında bizon, buffalo, deve, köpek, at, ren geyiği, Tibet sığırı (yak) insan brusellozu için önemi daha az olmakla birlikte;
dünyanın bazı bölgelerinde infeksiyonun önemli kaynağı olabilmektedir.
Son zamanlarda infeksiyon, yunus, ayı balığı gibi deniz memelilerinde de
gösterilmiştir. Bu hayvanların infekte dokuları ile temas çalışanlar için yeni
bir tehlike oluşturabilir. B. pinnipedialis, B. cetaceae, B. ceti, B. microti, B.
inopinata olarak adlandırılması önerilen bu türlerden kaynaklanan ilk insan
infeksiyonu 1999 yılında tanımlanmıştır. Peru’da 2003 yılında iki intraserebral kitleli gençte, Yeni Zelanda’da 2006 yılında spinal ve iliak osteomyeliti
olan bir hastada deniz memelilerinden izole edilen Brucella türleri etken
olarak gösterilmiştir.
B. melitensis insan brusellozuna en sık neden olan ve en sık izole edilen
türdür. En virülan türdür ve şiddetli akut infeksiyonla ilişkilidir. Normalde
koyun ve keçilerde infeksiyona yol açarken; köpekler, sığılar ve develeri
de infekte edebilir. Bazı ülkelerde, özellikle Ortadoğu’da sığırlardaki B. melitensis infeksiyonu önemli bir problemdir. İnfekte hayvana ait süt ve süt
184
ürünleri ile doğrudan gıda olarak alınması, düşük materyali veya infekte
doğum materyalleri ile çevresel kontaminasyon ve buna bağlı maruziyet
sonucu bulaş önemli problemlerdir.
B. abortus infeksiyonun en yaygın nedenidir fakat insan hastalığı ile daha
az ilişkilidir. İnsanlarda infeksiyon sıklıkla subkliniktir ve B. melitensis veya
B. suis infeksiyonundan daha hafif seyirlidir. B. abortus’un en sık sığırları
infekte ederken, bizon, buffalo, deve, köpek ve Tibet sığırlarını da infekte
edebilir.
B. suis, B. melitensis ve B. abortus’a göre insan brusellozunda daha az
nedendir. İnsan brusellozunun bölgesel olarak önemli kaynağıdır. İnfeksiyonun kaynağı ve virulansı organizmanın biyovarına göre değişiklik göstermektedir. Biyovar 1, 2, 3 domuzlardaki, biyovar 2 atlardaki infeksiyon ile
ilişkilidir. Biyovar 2 insanlar için düşük virulansa sahipken, biyovar 1 ve 3
yüksek virulansa sahiptir, ağır hastalığa neden olabilir. Biyovar 4 Alaska,
Kanada ve Rusya’nın kuzeyindeki ren geyiği infeksiyonu ile ilişkili olup, insanlarda nadiren infeksiyona neden olabilir.
B. canis birçok ülkede köpeklerin yaygın infeksiyon nedenidir. İnsanlarda
infeksiyona nadiren neden olur ve bildirilen olgular genellikle hafif seyirlidir.
İnsanlara Bulaş
İnsandan insana bulaş:
Bu bulaş türü oldukça nadirdir. Nadir vaka bildirimleri vardır. Bulaş ile ilgili
kapalı kişisel veya cinsel temas gibi dolaylı kanıtlar ileri sürülmektedir. Bir
diğer olası geçiş yolu kan transfüzyonu veya doku nakli olabilir. Kemikiliği
nakli anlamlı riski olan bir uygulamadır. Bu nedenle kan ve doku vericilerinin bruselloz açısından taranması önerilebilir.
Kontamine çevreden bulaş: İnfekte hayvanların yerleştiği alanlar veya caddeler, ağıllar, pazar yerleri özellikle abortus olmuşsa yoğun kontaminasyona neden olabilir. Kontamine toz veya tezeğin inhalasyonu, kirlenmiş yüzeylerden deri veya konjuktivaya teması infeksiyonun bulaşına neden olabilir.
Su kaynakları abortus materyali veya kontamine alanlardan yağmur suları
ile taşınma sonucu infekte olabilir.
185
Mesleksel Maruziyet Sonucu Bulaş: Sığır, koyun, keçi, domuz gibi çiftlik
hayvanları ile ilgili mesleği olan; çiftçiler, hayvanlara bakım veren işçiler,
çobanlar, koyun kırpanlar, veterinerler ve yapay dölleme teknisyenleri ile
hayvan ürünlerini işleyen kasaplar, et paketleyiciler, deri, post veya yün işleyenler, fetal buzağı serumu toplayıcıları, sütçüler bruselloz için risk grubunu
oluştururlar. Brucella türlerinin kültürünü yapan laboratuar çalışanları da
risk altındadır. Canlı Brucella aşıları ile maruziyet de bulaşa neden olabilmektedir.
Gıda kaynaklı bulaş: Brusellozun şehirde yaşayanlar için en temel bulaş
yolu gıda kaynaklı bulaştır. Çoğu toplumlarda taze süt içilmesi veya kaynatılmamış sütten hazırlanmış ürünler önemli bulaş kaynağıdır. Et ürünleri
genellikle çiğ tüketilmediğinden infeksiyona daha az neden olur. Kas dokusu daha az Brucella içerirken; dalak, karaciğer, böbrek, meme ve testis
dokusu daha yoğun bakteri içerir.
Mevsimsel faktörler
Ilıman ve soğuk iklime sahip ülkelerde, akut brusellozun insidansında belirgin mevsimsel değişiklikler vardır. Olguların çoğu ilkbahar ve yaz aylarında
görülür. Bu durum çiftlik hayvanları arasındaki abortus ve doğum ile ilgilidir.
Muhtemelen laktasyon periyodu sığırların daha uzun olmasından dolayı,
bunlardan kaynaklanan gıda kaynaklı bruselloz mevsimsel olarak daha belirgindir. Tropikal ve subtropikal bölgelerde hayvanlarda doğurganlık tüm
yıla yayıldığı için mevsimsel değişkenlik yoktur.
Yaş ve cinsiyet dağılımı
Endüstrileşmiş ülkeler ile gıda hijyenine uyulan ülkelerde gıda kaynaklı bruselloz önlenmiştir. Bu ülkelerde insan brusellozunun büyük kısmı meslekseldir, olguların büyük çoğunluğu da 20-45 yaş arasındaki erkeklerdir. Bu
durumlarda, hastalık genellikle B. abortus veya B.suis’e bağlıdır. Koyun ve
keçi sütünden üretim ve üretilen mamüllerin dağıtımları sırasında hijyenik
kurallara uyulmayan ülkelerde ve bölgelerde ise B. melitensis sıktır. Bu bölgelerde toplumun tamamı risk altındadır ve olguların çoğunluğu kadınlar ve
çocuklardır. Göçebe topluluklarda erişkinler sıklıkla erken yaşlarda infeksiyonla karşılaşmakta ve akut hastalık gelişmemektedir. Göçebe toplumlarda erişkinlerde kronik infeksiyon çoğunlukla görülürken, akut olguların
186
büyük kısmını ise çocuklar oluşturmaktadır.
Seyahat ile İlişkili Bruselloz
Endemik bölgelere seyahat eden turistler veya iş adamları, genellikle pastorize edilmemiş süt veya süt ürünlerine bağlı olarak bruselloza yakalanabilirler. Aynı zamanda bu kişiler, infekte peynir veya süt ürünlerini kendi ülkelerine veya ailelerine, çevresindekilere getirerek brusellozu taşıyabilirler.
Yapılan bir çalışmada bu nedenle Almanya’da brusellozun en yaygın olduğu topluluğun Türkiye’den gelenler olduğu saptanmıştır. Kuzey Amerika ve
Kuzey Avrupa’daki akut bruselloz olgularının çoğu son zamanlarda dışarıdan gelen olgulardır.
HAYVANLARDAKİ EPİDEMİYOLOJİSİ
Hayvan brusellozu ülkemizin de içinde bulunduğu coğrafyada oldukça yaygın bir hastalıktır ve önemli ekonomik kayıplara neden olmaktadır. Doğu
Anadolu Bölgemizde yapılan bir çalışmada çalışmaya alınan sığırların %
35’inde seropozitiflik saptanmıştır. Doğu ve güney sınır komşularımız olan
ülkelerde de hayvanlarda bruselloz yaygındır.
B. abortus sığırlarda brusellozun en sık nedenidir. Fakat B. melitensis ve B.
suis de infeksiyona neden olabilir. B. melitensis koyun ve keçilerde brusellozun en sık nedenidir. B. suis ise domularda en sık nedendir.
Hayvanlarda hastalığın bulaşması direkt temas ve düşüğe bağlı çevresel
kontaminasyon sonucu gelişir. Cinsel temas ve yapay döllenme de bulaşta
önemlidir. Seronegatif latent infeksiyonlar olabilir.
Bruselloz ülkemizde ve bulunduğumuz coğrafyada hala hem insan sağlığı hem de hayvan sağlığı için önemli bir sorun olarak devam etmektedir.
Hem insanlardaki hem de hayvanlardaki infeksiyonlar önemli morbidite ve
ekonomik kayıp nedenidir. Brusellozu kontrol altına almayı başaran ülkelerde olduğu gibi, ülkemizde de Sağlık Bakanlığımız ve Tarım Bakanlığımız
ile birlikte diğer ilgili bakanlıkların ve kuruluşların, ortaklaşa uygulayacağı
politikalar, geliştireceği önlemler ve bunlara ışık tutacak yeni projelerle hastalığın kontrol altına alınması başarılabilecektir.
187
KAYNAKLAR
1.Al Dahouk S, Neubauer H, Hensel A, et al. Changing Epidemiology of
Human Brucellosis, Germany, 1962–2005. Emerg Infect Dis2007;13:1895900.
2.Aygen B, Doğanay M, Sümerkan B, Yıldız O, Kayabas U. Clinical manifestations, complications and treatment of brucellosis: a retrospective evaluation of 480 patients. Med. Mal. Infect 2002;32: 485-93
3.European Centre for Disease Prevention and Control: Surveillance Report. Brucellosis. In Annual Epidemiological Report on Communicable
Diseases 2009: 78-80. http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/0910_SUR_Annual_Epidemiological_Report_on_Communicable_Diseases_in_Europe.pdf (Erişim tarihi: 15.10.2010)
4.Groussaud P, Shankster JS, Mark S. Koylass MS, Whatmore AM. Molecular typing divides marine mammal strains of Brucella into at least three
groups with distinct host preferences. J Med Microbiol 2007;56:1512-8.
5.Otlu S, Sahin M, Atabay HI, Unver A. Serological investigations of brucellosis in cattle, farmers and veterinarians in the Kars District of Turkey. Acta
Vet (Brno). 2008;77:117-21.
6.Pappas G. The changing Brucella ecology: novel reservoirs, new threats.
Int J Antimicrob Agents 2010;36S:S8–S11.
7.Pappas G, Papadimitriou P, Akritidis N, Christou L, Tsianos EV. The new
global map of human brucellosis. Lancet Infect Dis. 2006;6:91-9.
8.Refai M. Incidence and control of brucellosis in the Near East region. Vet
Microbiol 2002;90: 81–110.
9.Sahin M, Genc O, Unver A, Otlu S. Investigation of bovine brucellosis in
the Northeastern Turkey. Trop Anim Health Prod.2008;40:281-6.
10.The World Health Organization in collaboration with the Food and Agriculture Organization of the United Nations and World Organisation for
188
Animal Health. Brucellosis in humans and animals. WHO/CDS/EPR/2006.7
189
KUDUZ HASTALIĞI, EPİDEMİYOLOJİSİ VE
ÜLKEMİZDEKİ DURUMU
Vet.Hek.Dr. Orhan Aylan
Merkez Veteriner Kont. Araş. Enst. Müd.
Kuduz, merkezi sinir sisteminin akut seyirli, öldürücü viral bir enfeksiyonudur. Hastalık, memeli hayvanlar ve insanlar başta olmak üzere diğer hayvan türlerinde de görülür (1,2, 3, 4, 5).
Hastalık, hayvandan hayvana veya hayvandan insana direkt ısırma ile bulaşır.Ayrıca mevcut yaralara enfekte salyanın bulaşması ile de enfeksiyon
meydana gelmektedir (2, 3, 4 )
Enfeksiyon, kentsel ve kırsal olmak üzere, iki ilgili siklus arasında devamlılık
arz etmektedir. Kırsal kuduz, özel yerleşimlerde bir ya da iki başlıca türün
(küçük karnivorlar vb.)sorumlu tutulması ile karakterizedir ve bu durum yıllar boyu sürer. Başıboş ve evcil olmayan kedi ve köpekleri etkileyen şehir
kuduzu, insanlar için en tehlikeli olan kuduz şeklidir. Ve tüm bildirilmiş olayların % 99 ‘unu teşkil eder (3, 6).
Dünya çapında yayılmış olan kuduz, bildirilen en eski enfeksiyöz hastalıklardan birisidir. Son yıllarda kuduzu önlemeye yönelik belirgin gelişmeler
kaydedilmiş olmasına rağmen;insan kuduzu vakalarında bu gelişmelere
paralel düşüş gözlenmemiştir. Dünya’da her yıl 28 000 - 40 000’e yakın
insan kuduzundan ölmekte ve milyonlarcası de risk altında bulunmaktadır. Ölümlerin çoğu, kuduz köpeklerin sebep olduğu çizikler yada ısırıklara
bağlıdır. Bu ölümlerin %85’i de Asya ülkelerinde olmaktadır ( 1,3)
Kuduz virusu Rhabdoviridae familyasının Lyssavirus alt grubunda yer almaktadır. Lyssavirus alt grubu prototipik kuduz virusundan başka, üzerinde henüz tam olarak çalışı1mamış kuduz benzeri virusları da içerir. Monoklonal ve Polyklonal antikor çalışmaları, evrendeki farklı hayvan türlerinden
kuduz virusunun izole edilmesini mümkün kıldığı gibi, Lyssavirus genusunun 7 serotipe ayrılmasına neden olmuştur.
Serotip 1 - Prototip suş Challange Standart Virus (CVS)
Latin Amerika’daki kan emen yarasalar ve Kuzey Amerika’daki insektlerle
190
beslenen yarasalardan izole edildiği gibi, çoğunlukla yeryüzündeki memelilerden izole edilen saha viruslarını kapsar. Aynca laboratuvar suşu “fix
virus’ta” bu gruba dahildir.
Serotip 2 - Prototip suş Lagos bat.
İlk defa Nijerya’da toplanmış olan yarasa beyinlerinden izole edilmiştir (Lagosbat). Sonrasında Merkezi Afrika Cumhuriyeti’nde bir yarasadan (Lagosbat 2), Gine’de bir yarasadan, Zimbabwe’de bir kediden izole edilmiştir
(Lagos bat 3).
Serotip 3 - Prototip Suş Mokala
İlk defa Nijerya’da bir kir faresinden, sonra bir insandan izole edilmiştir (Mokala 1). Sonraki izolasyonlar, Kamerun’da bir kır faresinden (Mokola 2),
Merkezi Afrika Cumhuriyeti’nde (Mokola 3) ve Zimbabwe’de bir köpekten
(Mokola 5) olmuştur.
Serotip 4 - Prototip Suş Duvenhage
İlk kez Güney Afrika’da bir insandan izole edilmiştir (Duvenhage 1). Sonra
Güney Afrika’da yarasalardan (Duvenhage 2) ve Zimbabwe’de (Duwenhage 3) izole edilmiştir (34, 58).
Yakın zamanlarda identifiye edilmiş olan diğer virus European Bat Lyssavirus (EBL 1) dur. Bu virus Eptesicus seronitus yarasalarından izole edilmiştir. Aynca Finlandiya ve Ukrayna’da insanların maruz kaldığı olaylarda
ise Myotis yarasalarından EBL 2 izole edilmiştir.Yine Avustralya’ da meyve
yiyen yarasalardan izole edilmiş olan Australian Bat Lyssavirus ( ABL ) da
bir diğer virustur.
Morfojik olarak, virion ya da virus partikülleri mermi şeklinde bir yapıya sahip olup, ortalama 180 nm uzunluğunda ve 75 nm çapındadır. Her partikül
bir lipid tabakası ile çevrili helikal bir nükleokapsid kapsar. Dış yüzey ince,
sivri uzantılar ile kaplıdır. Bunlar 10 nm uzunlukta olup lipid tabakasının
içinden köken alırlar.
Gerek kuduz virusu, gerekse ilgili (kuduz benzeri viruslar) viruslar aynı ge191
nomik yapıya sahiptir. 12 kb’lik tek sarmallı, negatif polariteli kuduz virusu
genomu, eşit sayıdaki monosistronik m-RNA’dan 5 adet proteini kodlamaktadır. Bu 5 adet protein, kuduz virusunun Sodyum Dodecyl Sülfat ile parçalanmasından sonra identifiye edilmiştir. Ribonükleoprotein diğer üç, internal proteinle ilişik genomik RNA içerir. Bu üç internal protein, transkriptaz
(L, 150.000-200.000 dalton, molekül ağırlığı), nükleoprotein (N, 53.00062.000 dalton) ve bir fosfoprotein (NS, 35.000-40.000) RNA ile birlikte, aktif
bir RNA kompleksi oluşturur ve böylece hem transkripsiyonu hem de replikasyonu kontrol ederler.
Diğer yapısal proteinlerden Matriks proteini (M, 21.000-26.000 dalton) virus
zarının iç tarafında yer almaktadır. Glykoprotein (G, 65.000-80.000), ise
yüzey uzantılarını meydana getirir.
Kimyasal analizler sonucu purifiye kuduz virusunun % 74 protein, % 22 lipid, % 3 total karbonhidratli protein ve % 1 RNA’dan ibaret olduğu tespit
edilmiştir. Virion RNA’sı 42-45 Svedberg birimlik bir sedimentasyon katsayısına ve yaklaşık olarak 4.6 X 106 daltonluk molekül ağırlığına sahiptir.
Türkiye, köpek kuduzunun görüldüğü hemen hemen tek Avrupa ülkesidir.
Fakat son 7-8 yıldır yaban hayatındaki kuduzda da artış görülmektedir ( 1 )
Özellikle Ege Bölgesinde etkili olan yaban kuduzu ile ilgili olarak artan kuduz vakaları ile mücadele için mevcut tedbirlere ilaveten, yaban hayvanları
için ağız yoluyla aşılamanın da , mücadelede etkinliği arttıracağı düşünülmüş ve 2007 yılında başlayan AB projesi çerçevesinde bu bölgede 3 yıl
süreyle oral aşılar, uçaklar aracılığı ile dağıtılmıştır. Bölgeden alınan son
veriler göstermiştir ki , çalışma başarılı olmuştur.
1991- ve 2000 yılları arasında 1766 (%79,16) köpek vakası tespit edilmişken,
yaban hayatına ait vaka sayısı sadece 35(%1.57) tir. Fakat 2002 yılında yaban hayatına ait vaka sayısı 32’dır.1970’li yılların sonlarına doğru kırsal bölgelerden büyük şehirlere ciddi bir şekilde göç olmuştur. Ve bu göç devam
da etmektedir. Bunun sonucunda şehirlerde köpek populasyonunun arttığı
gözlemlenmiştir.Bu populasyonun artışına bağlı olarak bazı bölgelerde kuduzda da artış olmuştur( 7 ).
192
1991 ve 1998 yılları arasında önemli ölçüde kuduz vakalarında düşüş gözlenirken, 1999 yılından sonra yine bir artış olduğu fark edilmektedir. 1991 ve
1998 yılları arasında kuduz vakaları 428’den 128’e düşmüştür. Bu düşüş sadece köpeklerde değil tüm evcil hayvanlarda olmuştur. Sığırlardaki kuduz
vakaları, köpeklerden sonra en yüksek kuduz insidansını oluşturmaktadır
ki, bu sayı bu yıllarda 57’den 19’a düşmüştür. Bu sayı 2005 yılında ise 56
iken 2007 yılında da 79, 2009 yılında da 81 olmuştur( 7 ).
1992 yılında 239 olan köpek vaka sayısı, 1996 yılında 103’e gerilerken 2000
yılında yine bir yükselişe geçmiştir. 2001 yılında 128 olan vaka sayısı 2005
yılında 100, 2007 yılında
da 165, 2009 yılında da 121 dir. Yaban hayatında ise, 1992 yılında 6 olan
vaka sayısı, 2000 yılında 9’dur. Fakat 2001 yılının ilk aylarında Ege bölgesinde yaban hayatına ait kuduz vakalarında artış olması sonucu, bu sayı
16’ya çıkmıştır. 2002 yılında 32’e ulaşmış ve 2005 te 11 ve de 2007 de 20,
2009 yılında da 19 ’dur( 7 ).
7 ayrı bölgeye coğrafik bölgeye ayrılmış olan ülkemizde, şimdilerde en fazla
kuduz vakası Ege bölgesinde İzmir, Aydın ve Muğla illerinde görülmektedir.
Türkiye’nin 3.büyük ili olan İzmir’de 1991 yılında 70 olan vaka sayısı 1996
da 2’ye kadar düşmüştür.Fakat bölge 1997 yılında tekrar enfekte olmuş ve
sonrasında kuduz vakaları da artmıştır. Diğer büyük şehirlerin bulunduğu
Orta Anadolu Bölgesinde hemen hemen hiç kuduz vakasına rastlanmamaktadır. Doğu ve Güneydoğu Anadolu bölgesinde kuduz insidansı düşük
olmasına karşın, son 3-4 yıldır artış görülmektedir( 7).
Teşhis :
Kuduz hastalığında bulgular birçok olguda çok karakteristiktir. Klinik teşhisinin net olmadığı durumlarda, hastalığın teşhisi sadece laboratuvar muayeneleri ile yapılabilir. Bu nedenle kuduzdan ölen veya öldürülen hayvanların laboratuvar teşhisinde aşağıda belirtilen metotlardan yararlanılmaktadır;
1-
Histopatoloji
2-
FAT
193
3-
Deneme Hayvanı İnokulasyonu
4-
RTCIT
5-
RREID
6-
İmmunoperoksidaz
7-
RT-PCR
8-
Real Time PCR
9-
RFFIT veya FAVN (Seroloji)
Kaynaklar
1-AYLAN,O. Kuduz Hastalığının teşhisinde floresan antikor tekniği ve rapid
rabies enzyme immuno diagnosis testlerinin karşılaştırılması, Doktora Tezi,
Ankara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü,1994.
2-BURGU,İ. Özel Viroloji, Teksir.Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi,
1989.
3-BUXTON, A.,FRASER,G. Rhabdoviruses.Animal Microbiology. Blackwell
Scientific Publication, Edinburgh pp.553-567, 1977.
4-DELETOILLE, P. La rage et son diagnostic. Labarama, Diagnostics Pasteur, 27.6-11, 1988.
5-GILLESPIE, J.H., TIMONEY, J.F. Hagan and Bruneer’s Infectious Diseases of Domestic Animals 7 th.ed., Cornell University Pres, pp. 758-781,
1981.
6-KING,A.A., TURNER, G.S. Rabies A Review J.Comp.Path.108: 1-39, 1993.
7-Rabies Bulletin Europe. [Web Page]; 1990-2007; Accessed 2008. Available at: http://www.rbe.fli.bund.de/Queries/Distribution.aspx
194
195