Version 7

CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
MITOMYCIN Injection
2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
MITOMYCIN Injection 2mg : Mitomycin C 2 mg
MITOMYCIN Injection 10mg : Mitomycin C 10 mg
MITOMYCIN Injection 20mg : Mitomycin C 20 mg
MITOMYCIN Injection 40mg : Mitomycin C 40 mg
For excipients, see Section 6.1.
3. PHARMACEUTICAL FORM
Injectable solution to be reconstituted before use
Blue-purple powder
4. CLINICAL PARTICULARS
4.1 Therapeutic indications
Remission of subjective and objective symptoms associated with cancer.
(See the respective local package insert.)
4.2 Posology and method of administration
1) Intermittent administration
Usually for adults, 4 to 6mg (potency)/day of Mitomycin C is administered intravenously once or
twice a week.
2)Administration on consecutive days
Usually for adults, 2mg (potency)/day of Mitomycin C is administered intravenously every day.
3) Intermittent massive administration
Usually for adults, 10 to 30mg (potency)/day of Mitomycin C is administered intravenously every
one to 3 weeks or at longer intervals.
4)Concurrent use with other antineoplastic agents
Usually for adults, 2 to 4mg (potency)/day of Mitomycin C is administered once or twice a week in
combination with other antineoplastic agents.
MITOMYCIN C Injection may be administered, if necessary, intraarterially, intrathecally,
intrapleurally or intraperitoneally at a usual dose of 2 to 10mg (potency)/day of Mitomycin C in
adults. The dosage may be adjusted depending on the age and symptoms of the patient.
5) Use in patients with bladder tumor
For prophylactic use against recurrence, 4 to 10mg (potency) of Mitomycin C are usually
administered intravesically once every day or every other day.
For therapeutic use, 10 to 40mg (potency)/day of Mitomycin C is administered intravesically once
a day. The dosage may be adjusted depending on the age and symptoms of the patient.
(See the respective local package insert.)
4.3 Contraindications
Patients with a history of serious hypersensitivity to any of the components of the product.
1
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
4.4 Special warnings and precautions for use
4.4.1 Careful administration (MITOMYCIN C injection should be administered with care in the
following patients.)
1) Patients with hepatic or renal dysfunction
[Adverse reactions may be enhanced.]
2) Patients with bone marrow depression
[Administration of this product may exacerbate bone marrow depression.]
3) Patients complicated with infection
[Administration of this product may aggravate infection due to bone marrow depression]
4) Patients with varicella
[Fatal systemic disorders may occur.]
4.4.2 Important Precautions
1) Patients should be carefully monitored with frequent laboratory testing (hematological test, liver
function test, renal function test, etc.) because serious adverse reactions such as bone marrow
depression may occur. If any abnormality is observed, appropriate measures such as reduction of
the dose and suspension of administration should be taken. Additionally, MITOMYCIN C
Injection should be administered with care because long-term use of the product may cause
enhanced adverse reactions, which may be protracted.
2) Special cautions are required to the possible manifestation or aggravation of
infectious disease and bleeding tendency.
3) Precautions should be paid to possible occurrence of acute leukemia or myelodysplastic syndrome
(MDS) in patients treated with MITOMYCIN C Injection in combination with other antineoplastic
agents.
4) MITOMYCIN C Injection should be administered with care in children, paying special attention to
the manifestation of adverse reactions.
5) In case administration of this drug is required in children or patients with reproductive possibility,
potential effects on gonad should be considered.
4.4.3 Precautions during administration
1) Since intravenous administration may cause vascular pain, phlebitis, thrombus, injection site
induration, necrosis, MITOMYCIN C Injection should be injected as slowly as possible, paying
careful attention to the site and method of administration.
2) Since extravascular leakage of the drug solution may cause induration or necrosis at the injection
site, this drug should be injected cautiously to avoid extravascular leakage of the drug solution.
3) Intraarterial administration may cause skin disorders such as ulcer, induration, pain, redness,
erythema, blisters, and erosion in the region involved, which may lead to skin/muscle necrosis.
Administration should be discontinued and appropriate measures should be taken, if any of such
2
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
symptoms develops. In particular, parenchymatous liver disorer, biloma, cholangitis (also
sclerosing), and bile duct necrosis may occur after hepatic arterial administration of the drug.
4) Since the influx of the drug solution into other sites than the targeted site in the administration to
the hepatic artery may cause gastroduodenal ulcer, haemorrhage, perforation, etc., the location of
the end of catheter and drug distribution area should be confirmed photographically or by other
means, paying attention to possible deviation or shift of the catheter and infusion rate.
Administration should be discontinued and appropriate measures should be taken, if any of such
symptoms develops.
5) Since calcinosis, contracted bladder and cystitis associated with dysuria and pollakiuria, bladder
perforation, bladder necrosis, penile necrosis may occur in patients receiving intravesical
MITOMYCIN C Injection, the drug should be carefully injected.
4.4.4 Pediatric use
The safety of MITOMYCIN C Injection in small for dates babies, neonates, infants and children
has not been established. [See 4.4.2 Important precautions
4) and 5).]
4.4.5 Use in the elderly
Because elderly patients often have reduced physiological function, bone marrow depression,
which may be protracted, and renal disorder are likely to occur. MITOMYCIN C Injection should,
therefore, be administered cautiously in elderly patients while closely monitoring patient’s
condition and paying special attention to the dose and dosing interval.
4.4.6 Precaution for preparation
Since the potency of Mitomycin C may be reduced when a low pH solution is used for
reconstitution, it is recommended to use the solution soon after reconstitution. In addition it is
recommended to avoid mixture with other low pH injectable solution.
4.4.7 Other Precautions
Genesis of various types of tumors has been reported in animal experiments with mice by
subcutaneous administration and with rats by intraperitoneal or intravenous administration.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Precautions for Coadministration
[MITOMYCIN C Injection should be administered with care when coadministered with the
following drugs.]
Drugs
Other antineoplastic agents
Irradiation
Vinca alkaloid
antineoplastic agents
Vindesine sulfate etc.
Signs, Symptom and Treatment
Adverse reactions such as bone
marrow depression may be
enhanced.
Breath shortness and
bronchospasm may occur.
Mechanism and Risk Factors
Adverse reactions of each other
drugs are enhanced.
Mechanism of action is not known.
3
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
4.6 Pregnancy and lactation
Pregnancy：
Administration of MITOMYCIN C Injection is not recommended in pregnant women or women who
may possibly be pregnant.
[Animal studies with mice have shown teratogenicity of this drug manifested as developmental
inhibition, cleft palate, hypoplasitic tail, hypoplasic jaws, ectrodactyly, etc.]
Breast-feeding：
Nursing mothers should discontinue breast-feeding during treatment.
[The safety of MITOMYTCIN C Injection in nursing mothers has not been established.]
4.7 Effects on ability to drive and use machines
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
4.8 Undesirable effects
 Marrow depression such as pancytopenia, leucopenia, neutropenia, thrombocytopenia, haemorrhage
and anaemia may occur. Patients should be carefully observed with periodical testing, and, if any
signs of abnormality are noted, appropriate measures such as reducing the dose and suspending
administration should be taken.

Haemolytic-uraemic syndrome and microangiopathic haemolytic anaemia may occur. Patients
should be carefully observed with periodical testing, and, if symptoms such as anaemia with
fragmented red blood cells, thrombocytopenia and renal dysfunction are observed, appropriate
measures such as discontinuing treatment should be taken.

Renal and urinary disorders:
Serious renal disorder such as acute renal failure may occur. Patients should be carefully observed,
and, if any abnormal change is noted in BUN, creatinine, creatinine clearance, etc. appropriate
measures such as discontinuing treatment should be taken.

Immune system disorders:
Shock or anaphylactoid reaction may occur, patients should be carefully observed. If symptoms
such as itching, rash, flushing, sweating, dyspnoea and blood pressure decreased occur, treatment
should be immediately discontinued and appropriate measures should be taken.

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis (accompanied by fever, coughing, dyspnoea, abnormal
findings on chest X-ray and eosinophilia), etc. may occur. Treatment should be discontinued and
appropriate measures such as administration of adrenal cortex hormone should be taken, if any of
these signs is observed.

Hepatobiliary disorders
Administration to the hepatic artery may cause liver and biliary tract disorders (cholecystitis, bile
duct necrosis, parenchymatous liver disorder, etc.). Drug distribution area should be confirmed
photographically or by other means, and treatment should be discontinued and appropriate
measures should be taken if any of abnormal signs is noted.
4
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
MedDRA (Medical Dictionary of Regulatory Activities) terminology was used to describe
system/organ classes and adverse events (represented by Low Level Terms). The adverse drug
reactions are presented by system/organ class, and are ranked by frequency, using the following
convention:
Very common
≥1/10
Common
≥1/100 to < 1/10
Uncommon
≥1/1,000 to < 1/100
Rare
≥1/10,000 to< 1/1,000
Very rare
< 1/10,000
Not known
cannot be estimated from the available data
Infections and infestations
Not known
Neoplasms benign, malignant and unspecified
Not known
Blood and lymphatic system disorders
Not known
Immune system disorders
Not known
Infection bacterial, Viral or fungal infections, Sepsis
and septic shock
Myelodysplastic syndrome, Acute myeloid
leukaemia and acute leukemia
Bone marrow suppression with
thrombocytopenia and leukopenia, Anemia and
haemorrhage, Granulocytopenia,
Febrile neutropenia, Erythropenia,
Thrombotic thrombocytopenic purpura
Hypersensitivity, Anaphylactoid
reaction ,Anaphylactic shock (Eosinophilia,
Sweating, Decreased blood pressure, Dyspnoea)
Metabolism and nutrition disorders
Not known
Anorexia ,Weight loss
Vascular disorders
Not known
Flushing, Hypertension
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Not known
Respiratory disorders such as Interstitial lung
disease, Pulmonary fibrosis ,
Bronchospasm, Pneumonitis and coughing
Gastrointestinal disorders
Not known
Nausea and Vomiting , Stomatitis,
Diarrhoea, Constipation, Abdominal
discomfort
Hepatobiliary disorders
Not known
Pancymatous liver disorder, Cholecystitis, Jaundice
Skin and subcutaneous tissue disorders
Not known
Rash, Erythema, Pruritus, Alopecia
Renal and urinary disorder
5
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
Not known
Acute renal failure, Renal disorder, Cystitis,
Haematuria , Proteinuria, Contract bladder,
Haematuria
General disorders and administration site conditions
Not known
Pyrexia(chills) , Malaise ,Injection site phlebitis,
Oedema
4.9 Overdose
Some cases of overdose have been reported to the manufacturer. The patients recovered with good
supportive care only (POISINDEXⓇ Thomson MICROMEDEX INC.).
5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Nonproprietary name
: Mitomycin C
Chemical name
: （1aS, 8S, 8aR, 8bS）-6-Amino-4, 7-dioxo-8a-methoxy-5-methyl-
Molecular formula
1,1a,2,8,8a,8b-hexahydroazirino［2′, 3′：3, 4］pyrrolo［1, 2-a］indol-8ylmethyl carbamate
: C15H18N4O5 = 334.33
Structural formula
:
Description
Solubility
: Mitomycin C occurs as a blue-purple crystal or crystalline powder.
: It is freely soluble in N, N-Dimethylacetamide, slightly soluble in water
or methanol and very slightly soluble in ethanol (99.5).
: Mitomycin C in crystalline state is stable at ordinary temperature (15-25
degree Celsius). In the state of solution, it is susceptible to pH
alteration; it is stable at pH 8.0 but it becomes less stable with reduction
in pH value at 7.0 or lower pH.
: logP´oct = － 0.53
[measured by flask-shaking method using n-octanol/pH7.4 buffer
solution]
Stability
Partition coefficient
5.1 Pharmacodynamic properties
5.1.1 Mechanism of action
Mitomycin C is presumed to exert its antineoplastic activity by combining with DNA in tumor
cells and inhibiting DNA replication through the formation of cross-linkage to double stranded
DNA. It has been evidenced that cells in the latter G1 phase of DNA synthesis through the early S
phase of DNA synthesis are highly sensitive to Mitomycin C.
5.1.2 Actions/effects
Mitomycin C administered intraperitoneally at a dose of 1 to 2mg/kg in mice and rats transplanted
with various tumors demonstrated a potent antineoplastic activity against Ehrlich’s carcinoma,
Sarcoma 180, Leukemia P388, Yoshida’s sarcoma, etc., suggesting a broad anticancer spectrum.
6
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
CLINICAL STUDIES
The results of clinical studies conducted at 49 institutions in Japan are summarized as follows:
The response rate in 2,680 assessable cases was 39.1% (1,049/2,680). (Cases which were judged to
be 1-A or better by Karnofsky criteria or classified as “remission” by the criteria of the Japan
Society for Cancer Therapy or equivalent cases were evaluated as responded.)
(Data for drug reevaluation, 1982)
The response rate in the patients treated with MITOMYCIN Injection alone was 39.4%
(488/1,239), and response rates by the type of cancer were as indicated in the below table.
Disease
Gastric cancer
Colorectal cancer
Lung cancer
Liver cancer
Uterine cancer
Breast cancer
Head and neck tumor
Bladder tumor
Chronic leukemia
Response rate (responded/treated)
29.7%
(131/441)
34.4%
(11/32)
36.7%
(87/237)
29.4%
(5/17)
67.2%
(90/134)
50.0%
(18/36)
40.0%
(8/20)
76.9%
(40/52)
95.0%
(19/20)
The response rate in the patients treated with MITOMYCIN Injection combined with any other
therapy was 38.9% (561/1,441). Response rates by injection route were 35.8% (867/2,419) with
intravenous injection, 66.5% (129/194) with intraarterial injection and 79.1% (53/67) with local
infusion such as intravesical instillation.
5.2 Pharmacokinetic properties
5.2.1 Blood concentrations
Changes of blood concentrations of Mitomycin C after one shot of intravenous injection of 2 to
30mg/body in cancer patients are as follows:
Blood concentration
Dose of Mitomycin C (Potency)
Pharmacokinetic parameters
Half-life (min)
Parameter
AUC0~∞
(μg/mL•min)
T½α
T½β
1.3
32.9
10.0
20mg/body
4.7
41.2
42.8
30mg/body
5.2
50.2
98.9
Dosage
10mg/body
(Reference: Data from US study)
7
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
Parameter
n
Dosage
6 to 8
10
15 to 20
9
9
12
CL
(mL/min/m2)
314.7
320.8
355.6
V1
(L/m2)
9.0
9.6
10.1
V2
(L/m2)
23.0
32.2
23.6
5.2.2 Distribution
 Distribution in tissues (data from experiment with mice)
The concentration of Mitomycin C detected 5 minutes after intravenous administration of
8mg/kg of Mitomycin C in a cancer model of mice was highest in the lung followed by skin,
kidney, muscle, heart, small intestine, spleen, tumor, stomach and then by liver.
 Protein binding rate (by equilibrium dialysis)
Concentration (μg/mL)
Binding rate (%)
0.1
12.8
1.0
9.4
10.0
8.4
5.2.3 Metabolism (data from US in vitro study)
Mitomycin C is presumably metabolized to a reductant mainly in the liver, which is then activated
or inactivated.
5.2.4 Excretion
The rate of recovery of unchanged Mitomycin C from urine within 4 hours after one shot injection
of 10 to 30 mg/body of Mitomycin C in cancer patients was 4.3 to 8.8% of the dose.
5.3 Preclinical safety data
5.3.1 Carcinogenesis and mutagenesis
Mitomycin C has the potential for mutagenicity in vitro and in vivo.
Carcinogenicity has been reported in animal experiments with mice by subcutaneous
administration and with rats by intraperitoneal or intravenous administration.
Animal studies with mice have shown teratogenicity of this drug manifested as developmental
inhibition, cleft palate, hypoplasitic tail, hypoplasic jaws, ectrodactyly, etc.
6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS
6.1 List of excipients
Sodium chloride
6.2 Incompatibilities
Since the potency of Mitomycin C may be reduced when a low pH solution is used for
reconstitution, it is recommended to use the solution soon after reconstitution. In addition it is
recommended to avoid mixture with other low pH injectable solution.
6.3 Shelf life
4 years
6.4 Special precautions for storage
Store at room temperature.
6.5 Nature and contents of container
Vials
6.6 Special precautions for disposal
8
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
Not applicable
7. PRODUCER OF CCDS
Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.
1-6-1, Ohtemachi, Chiyoda-ku, Tokyo 100-8185, Japan
8. DATE OF REVISION OF THE TEXT
25 November 2009
9
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
ORIJINAL KÜB ÇEVİRİSİ
Mitomisin Enjeksiyonu
25 KASIM 2009
Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.
10
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
1.
BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
Mitomisin Enjeksiyonu
2. Kalitatif ve Kantitatif Bileşim:
Mitomisin Enjeksiyonu 2 mg : Mitomisin C 2 mg
Mitomisin Enjeksiyonu 10 mg : Mitomisin C 10 mg
Mitomisin Enjeksiyonu 20 mg : Mitomisin C 20 mg
Mitomisin Enjeksiyonu 40 mg : Mitomisin C 40 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.’ e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Kullanılmadan önce sulandırılan enjeksiyonluk çözelti
Mavi-mor toz
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik Endikasyonlar
Kanserle ilişkili subjektif ve objektif semptomların remisyonunda kullanılır.
( ayrı ayrı prospektüs bilgilerine bakınız)
4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli
1) Aralıklı uygulama
Çoğunlukla erişkinler için olup, 4-6 mg (potens) / gün mitomisin C, haftada bir veya iki defa
intravenöz olarak uygulanır.
2) Arka arkaya uygulama
Çoğunlukla erişkinler için olup, 2 mg (potens) / gün mitomisin C, her gün intravenöz olarak uygulanır.
3) Aralıklı yüksek doz uygulama
Çoğunlukla erişkinler için olup, 10-30 mg (potens) / gün mitomisin C, 1-3 haftalık veya daha fazla
aralarla intravenöz olarak uygulanır.
4) Diğer antikanser ilaçlarla kombine kullanımı
Çoğunlukla erişkinler için olup, 2-4 mg (potens) /gün mitomisin C, haftada bir veya iki kere
diğer antikanser ilaçlarla birlikte kombinasyon şeklinde uygulanır.
Gerektiği taktirde, intraarteriyel, intramedüller, intrapleural veya intraperitonal yolla günde 2-10
mg (potens) dozda erişkinlerde uygulanabilir. Doz yaşa ve semptomlara göre ayarlanabilir.
11
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
5) Mesane Tümörü
Nükse karşı profilaktik kullanım için, her gün veya iki günde bir 4-10 mg (potens) mitomisin C
intravezikal olarak uygulanır.
Tedavi amacıyla günde bir kere 10-40 mg (potens) mitomisin C intravezikal olarak uygulanır.Doz
hastaların yaşına ve semptomlarına göre ayarlanabilir.
4.3 Kontrendikasyonları
Ürünün içeriğinde bulunan herhangi bir bileşiğe karşı geçmişlerinde aşırı duyarlılık bulunan hastalar
4.4 Özel Uyarılar ve Özel Kullanım Tedbirleri
4.4.1 Dikkatle Uygulanması Gereken Hastalar
1)Karaciğer yada böbrek bozuklukları olan hastalar (Advers reaksiyonlar artabilir)
2)Kemik iliği depresyonu bulunan hastalar (Bu ürünün uygulaması kemik iliği depresyonunu
şiddetlendirebilir)
3)Enfeksiyon hastalıkları bulunan hastalar (Bu ürünün uygulaması kemik iliği depresyonu sebebiyle
enfeksiyonu ağırlaştırabilir)
4) Varicella'lı hastalar (ölümcül sistemik bozukluklar meydana gelebilir)
4.4.2 Önemli Uyarılar
1) Hastalar, sık laboratuvar kontrolleriyle (hematolojik test, karaciğer fonksiyon testi ve böbrek fonksiyon
testi vb. gibi) dikkatlice izlenmelidirler çünkü kemik iliği depresyonu gibi ciddi yan etkiler meydana
gelebilir. Herhangi bir bozukluk görüldüğü taktirde, dozu azaltmak veya uygulamayı ertelemek gibi
yeterli düzeyde önlemler alınmalıdır. Ek olarak, uzun süreli uygulama, yan etkilerin artmasına neden
olabileceğinden dolayı büyük bir dikkat ile yapılmalıdır.
2) Enfeksiyon ve kanama eğiliminin belirginleşmesi veya ağırlaşması olasılığına karşı özel önlemler
gerekir.
3) MİTOMİSİN C ve diğer antikanser ajanları kombine kullanan hastalar akut lösemi veya
myelodispastik sendrom( MDS) oluşma ihtimaline karşı uyarılmalıdır.
4) Mitomisin -C, çocuklara uygulandığında yan etkilerin özellikle başlangıcına dikkat edilmeli ve
enjeksiyon uygulaması çok dikkatli yapılmalıdır
5)Çocuklara veya üreme yeteneğine sahip yaşlardaki hastalara bu ilacın uygulanması gerektiğinde ilacın
üreme organları üzerindeki potansiyel etkisi göz önünde bulundurulmalıdır.
4.4.3 Kullanma Bilgileri
1) İntravenöz uygulama vasküler ağrı, flebit, tromboz, enjeksiyon yerinde sertleşme ve nekroza neden
olabileceğinden Mitomisin C olabildiğince yavaş enjekte edilmeli, uygulama yeri ve yöntemine büyük
dikkat gösterilmelidir.
12
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
2) İlacın damar dışına çıkması enjeksiyon yerinde sertleşme veya nekroza yol açabileceğinden ilacın
damar dışına çıkmasından kaçınmak için ilaç, dikkatli bir şekilde enjekte edilmelidir.
3) İntraarteriyal uygulama, deri/kas nekroz öncülüğü olan bölgeyi içeren yerde ülser, sertleşme,
ağrı, kırmızılık, eritem, kabarcık ve
erozyon gibi deri bozukluklarına sebep olabilir.
Semptomlardan herhangi biri geliştiğinde uygulama durdurulmalı ve uygun önlemler alınmalıdır.
Özellikle parankimatöz karaciğer bozuklukları, biloma , kolanjit( hatta sklerozan) ve safra kanalı
nekrozları ilacın hepatik arteriyal uygulanmasından sonra meydana gelebilir.
4) Hepatik artere uygulamada ilacın hedeflenen alandan diğer alanlara akmasından dolayı
gastroduodenal ülser,hemoraji, perforasyon gibi meydana gelebilir, kateter sonunun konumu ve
ilacın dağıldığı bölge fotoğrafla yada diğer ölçümlerle konfirme edilmeli, olası sapmaya veya
kateterin değiştirilmesi ve infüzyon oranına dikkat edilmelidir.Semptomlardan herhangi biri
geliştiğinde uygulama durdurulmalı ve uygun önlemler alınmalıdır.
5) Mesane taşı, kontrakte mesane ve sistik idrar bozukluğu ile ilişkilidir ve pollakuria, mesane
perforasyonu, mesane nekrozu, penis nekrozu intravezikal Mitomisin C enjeksiyonu alan hastalarda
meydana gelebilir , ilaç dikkatli bir şekilde enjekte edilmelidir.
4.4.4 Pediatrik kullanım
Prematüre bebeklerde, yeni doğanlarda, bebeklerde ve çocuklarda Mitomisin C’nin güvenliği
kanıtlanmamıştır.( 4.4.2 Önemli uyarılar 4) ve 5) maddelere bakınız)
4.4.5 Yaşlılarda Kullanım
Yaşlı hastalarda fizyolojik fonksiyon azaldığından süresi uzamış kemik iliği depresyonu ve renal
bozukluklar görülmesi mümkündür. Bu yüzden Mitomisin enjeksiyonu alan hastalar yakından izlenip,
doz ve doz aralıklarına önem verilerek yaşlı hastalara dikkatle uygulanmalıdır.
4.4.6 Hazırlama bilgileri
Çözülmesi için düşük pH’lı çözelti kullanıldığında, Mitomisin C’nin potensi azalabileceğinden,
çözüldükten hemen sonra solüsyonun kullanılması tavsiye edilir. Ek olarak, düşük pH'lı diğer
enjektabl solüsyonlarla karıştırmadan kaçınılması tavsiye edilir.
4.4.7 Diğer Uyarılar
Çeşitli tümörlerin oluşumu , subkutan uygulandığı farelerde ve intraperitoneal ya da intravenöz
uygulandığı sıçanlarda yapılan hayvan çalışmalarında rapor edilmiştir.
4.5 İlaç etkileşimleri ve diğer tipteki etkileşimler
Birlikte kullanım
( Mitomisin C enjeksiyonu aşağıda belirtilen ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.)
İlaçlar
Diğer antineoplastik ajanlar
Işınlama
Vinka alkoloidleri
Antikanser ajanlar
Vindesin sülfat vb.
Belirti, semptom ve tedavi
Kemik iliği depresyonu gibi advers
reaksiyonlar artabilir
Nefes darlığı ve bronkospazm
meydana gelebilir
Mekanizma ve risk faktörleri
Her bir ilacın advers reaksiyonları
artabilir.
Etki mekanizması bilinmiyor
13
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
4.6 Gebelik ve Laktasyon
Gebelik:
1) Mitomisin C enjeksiyonu gebe hastalara veya gebe olduğundan şüphelenilen kadınlara uygulanması
önerilmemektedir. (Farelerle yapılan hayvan çalışmaları,bu ilacın gelişimle ilgili inhibisyon, yarık damak,
kuyruğun tam gelişmemesi, çenelerin tam gelişmemesi, bir yada birkaç parmağın doğuştan olmayışı
(ektrodaktili) v.b. gibi bu ilacın teratojenisitesini göstermiştir.
Laktasyon:
2) Emziren anneler, tedavi süresince emzirmeyi durdurmalıdırlar (Emziren annelerde, Mitomisin C
enjeksiyonun güvenliği kanıtlanmamıştır.)
4.7 Araç ve makine kullanımına etkisi
Araç ve makine kullanımı üzerine etkisini gösteren çalışma yoktur.
4.8 Yan etkiler/ Advers etkiler

Kemik iliği depresyonu pansitopeni, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, hemoraji ve anemi
gibi meydana gelebilir.Hastalar, periyodik testlerle dikkatlice gözlemlenmeli ve eğer anormal bir
durum not edilirse, dozun azaltılması ve uygulamayı ertelemek gibi uygun önlemler alınmalıdır.

Hemolitik-üremik sendrom ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi meydana gelebilir.Hastalar,
periyodik testlerle dikkatlice gözlemlenmeli ve eğer fragmente olmuş kırmızı kan hücreli anemi,
trombositopeni ve renal bozukluk gözlenirse, tedavinin durdurulması gibi uygun önlemler
alınmalıdır.

Renal ve üriner bozukluklar : Ciddi renal bozukluk akut renal yetmezlik gibi meydana gelebilir.
Eğer hastaların BUN, kreatinin, kreatinin klerensi vb. değerlerinde anormal bir değişiklik
gözlenirse tedavinin durdurulması gibi uygun önlemler alınmalıdır.

Immün sistem bozuklukları: Şok veya anaflaktik reaksiyonlar oluşabilir, hastalar dikkatli bir
şekilde gözlemlenmelidir. Eğer kaşıntı, döküntü, kızarma, terleme, dispne ve kan basıncının
düşmesi gibi semptomlar meydana gelirse, tedavi hemen kesilmelidir ve uygun önlemler
alınmalıdır.

Solunum, torasik ve mediyastinal bozukluklar: İnterstisyel pnömoni, pulmoner fibrosis (ateş,
öksürme, dispne göğüs X-ray ve eozinofillerde anormal bulguların eşlik ettiği), gibi meydana
gelebilir. Eğer bu tür belirtiler gözlenirse tedavi kesilmelidir ve adrenal korteks hormonu
verilmelidir.

Hepatobilyer bozukluklar: Hepatik arter uygulaması karaciğer ve safra kordon bozukluklarına
(Safra kesesi iltihabı, safra kanalı nekrozu, parenkimal karaciğer bozuklukları v.b) neden olabilir.
İlaç dağılım bölgesi, fotografik veya diğer ölçümlerle doğrulanmalı, herhangi bir anormal belirti
kaydedildiğinde tedavi durdurulmalı ve gerekli önlemle alınmalıdır.
MedDRA (Medical Dictionary of Regulatory Activities) terminology was used to describe system/organ
classes and adverse events (represented by Low Level Terms). The adverse drug reactions are presented
by system/organ class, and are ranked by frequency, using the following convention
14
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
MedDRA ( Ruhsatlandırma faaliyetleri tıbbi sözlüğü) terminolojisi sistem/organ sınıflarını ve yan etkileri
( Low Level Terms tarafından) açıklamak için kullanılır. Advers ilaç reaksiyonları sistem/organ sınıfı
tarafından sunulmuş ve sıklıkları dikkate alınarak sıraya konulmuş standartlar kullanılır.
Çok sık
≥1/10
Yaygın
< 1/10 ≥1/100’e
Yaygın olmayan
≥1/1,000 < 1/100’e
Nadir
≥1/10,000 < 1/1,000’e
Çok nadir
< 1/10,000
Bilinmiyor
şu anki verilerden tahmin edilememektedir.
Enfeksiyon ve infestasyonlar
Bilinmiyor
Benign, Malignant tümörler ve belirsiz olanlar
Bilinmiyor
Kan ve Lenf sistemi bozuklukları
Bilinmiyor
İmmün sistem bozuklukları
Bilinmiyor
Bakteriyel enfeksiyon, viral veya mantar
enfeksiyonu ,sepsis and septik şok
miyelodisplastik sendrom, Akut myeloid lösemi
ve akut lösemi
Kemik iliği depresyonu ile trombositopeni ve
lökopeni, anemi ve hemoraji, granülositopeni, febril
nötropeni, eritropeni, trombotik trombositopenik
purpura
Hipersensitivite, Anaflaktik reaksiyonlar ,Anaflaktik
şok (Eozinofil sayısının artması, Terleme, Kan
basıncının düşmesi, Dispne)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Bilinmiyor
Anoreksiya, Kilo kaybı
Vasküler bozukluklar
Bilinmiyor
Flushing, Hipertansiyon
Solunum, torasik and mediyastinal bozukluklar
Bilinmiyor
İnterstisyel akciğer hastalıkları gibi Solunum
bozuklukları, Pulmoner fibrozis, Bronkospazm,
pnömoni ve öksürük
Gastrointestinal bozukluklar
Bilinmiyor
Bulantı ve Kusma, Stomatit, Diyare, Konstipasyon,
Abdominal ağrı
Hepatobilyer bozukluklar
Bilinmiyor
Pankimatöz karaciğer bozukluğu, Kolesistit, Sarılık
15
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
Deri ve Subkutan deri bozuklukları
Bilinmiyor
Ürtiker, Eritem, Kaşıntı, Alopesi
Renal ve üriner bozukluklar
Bilinmiyor
Akut renal yetmezlik, Renal bozukluk, Sistit
Hematuri , Proteinüri, Mesane hastalığı,
Genel bozukluklar ve uygulama yeri durumları
Bilinmiyor
Yüksek ateş (ürperti) , Halsizlik ,Enjeksiyon yeri
flebiti, Ödem
4.9 Doz aşımı
Doz aşımı ile ilgili bazı vakalar üreticiye rapor edilmiştir. Hastalar sadece iyi bir yardımcı bakım ile
düzeltilmiştir (POISINDEXⓇ Thomson MICROMEDEX INC.).
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
Ortak ad: Mitomisin C
Kimyasal adı: （1aS, 8S, 8aR, 8bS）-6-Amino-4, 7-dioxo-8a-metoksi-5-metil-1,1a,2,8,8a,8bhekzahidroaziron［2′, 3′：3, 4］pirolo ［1, 2-a］indol-8-il-metil
karbamat
Molekül Formülü: C15H18N4O5 = 334.33
Yapı Formülü: :
Tanımlama: Mitomisin C mavi-mor kristal veya kristal tozlardan oluşur.
Çözünürlük: N, N – Dimetilasetamid’de kolayca çözünür, su veya metanol’de az etanol’de (99.5) çok az
çözünür.
Stabilite: Mitomisin C kristalleri normal sıcaklıkta (15-25 santigrat derece ) stabildir.Çözeltileri pH
değişimlerine karşı hassas, pH 8’de stabil ancak pH değerinin 7.0 veya daha fazla azalması ile daha az
stabil olur.
Partisyon katsayısı : logP´oct = -0.53
( n-oktanol/ Ph7.4 buffer çözeltisi kullanılarak balon jojede çalkalanarak (flaskshaking metodu) ölçülmüştür.
16
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
5.1 FARMAKODİNAMİK ÖZELLİKLER
5.1.1 ETKİ MEKANİZMASI
Mitomisin C'nin, tümör hücrelerinde DNA'ya bağlandığı ve DNA çift sarmalının iki kolu arasında çapraz
bağlar oluşturmak suretiyle DNA replikasyonunu önleyerek antitümöral etki gösterdiği sanılmaktadır.
Mitomisin C’ye duyarlılığın DNA’nın son G1 fazında DNA sentezinin erken S fazı boyunca yüksek
olduğu ispatlanmıştır.
5.1.2 ETKİLER
.
Mitomisin C çeşitli tümörler nakledilmiş fare ve sıçanlarda intraperitoneal olarak 1-2 mg/kg dozlarında
uygulanmıştır, geniş antikanser spektrum önerilerek Ehrlich’s carcinoma, Sarcoma 180, Leukemia P388,
Yoshida’s sarcoma, vb. karşı güçlü antikanser aktivite göstermiştir.
KLİNİK ÇALIŞMALAR
Japanyo’da 49 kurumda yürütülen klinik çalışmaların sonuçları aşağıdaki şekilde özetlenmiştir:
Tahmin edilen 2,680 vakalarda cevap oranı %39.1 (1,049/2,680)’dir.
(1-A veya Karnofsky kriterleri ile değerlendirilen vakalar veya Japon Kanser Terapi Topluluğunun
kriterlerine göre remisyon olarak sınıflandırılan vakalar veya eşdeğer vakalar, tedavi yanıtlarına göre
değerlendirilmiştir.
(ilaç yeniden değerlendirme bilgisi, 1982)
Mitomisin enjeksiyonu ile tedavi edilen hastalarda cevap oranı yalnız %39.4 (488/1.239), ve kanser tipi
ile cevap oranı aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.
Hastalık
Gastrik kanser
Kolorektal kanser
Akciğer kanseri
Karaciğer kanseri
Uterin kanseri
Meme kanseri
Baş ve boyun tümörleri
Mesane tümörü
Kronik lösemi
Cevap oranı (cevap alınmış/tedavi edilmiş)
29.7%
(131/441)
34.4%
(11/32)
36.7%
(87/237)
29.4%
(5/17)
67.2%
(90/134)
50.0%
(18/36)
40.0%
(8/20)
76.9%
(40/52)
95.0%
(19/20)
Mitomisin enjeksiyonu ile tedavi edilmiş hastalarda cevap oranı herhangi bir başka terapiyle kombine
edildiği zaman %38.9 (53/67)’dir. Rutin enjeksiyonla cevap oranları intravenöz
enjeksiyonla %35.8(867/2,419) , intraarteriyal enjeksiyonla %66.5(129/194) ve %79.1 (53/67) ile
intravezikal damlatma ile lokal infüzyon’dur.
17
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
5.2 FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLER
5.2.1 Kan konsantrasyonları
Mitomisin C’nin kan seviyelerindeki değişiklikler, kanser hastalarında 2-30 mg/vücut’un bir defada
intravenöz enjeksiyonundan sonra aşağıdaki gibidir :
Kan konsantrasyonu
A,B,C,D= Mitomisin C Dozu (potens)
Farmakokinetik parametreler
Parametre
Yarılanma ömrü (min)
AUC0~∞
(μg/mL•min)
T½α
T½β
10mg/vücut
1.3
32.9
10.0
20mg/vücut
4.7
41.2
42.8
30mg/vücut
5.2
50.2
98.9
Doz
( Referans : US çalışma verisi)
Parametre
n
Doz
6 to 8
10
15 to 20
9
9
12
CL
(mL/min/m2)
314.7
320.8
355.6
V1
(L/m2)
9.0
9.6
10.1
V2
(L/m2)
23.0
32.2
23.6
18
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
5.2.2 DAĞILIM
 Dokularda dağılım (Farelerle yapılan deney verileri)
Mitomisin C konsantrasyonu, kanserli sıçanlara 8 mg/kg mitomisin C intravenöz olarak uygulandıktan 5
dakika sonra en yüksek akciğer takiben deri ,böbrek, kas kalp, ince barsak, dalak, tümör , mide ve sonra
karaciğer bulunmuştur.
 Protein bağlama oranı ( ekilibriyum diyaliz ile )
Konsantrasyon (μg/mL)
Bağlama oranı (%)
0.1
12.8
1.0
9.4
10.0
8.4
5.2.3 Metabolizma (US in vitro çalışma verisi)
Mitomisin C büyük ihtimalle karaciğerde sonradan aktive veya inaktive olan redüktant bir maddeye
metabolize olur.
5.2.4 İtrah
İdrarda değişmemiş mitomisin C ‘nin itrah oranı, kanser hastalarında 10-30 mg/vücut mitomisin
C bir defada enjekte edildikten sonraki 4 saat içinde dozun % 4.3-8.8’i olmuştur.
5.3 Preklinik güvenlik bilgileri
5.3.1 Karsinojenite ve Mutajenite
Mitomisin C’nin in vitro ve in vivo mutajenite potansiyeli var. Karsinojenite için yapılan hayvan
çalışmalarında fareye subkutan uygulama ve sıçanlara intraperitoneal ve intravenöz uygulama ile rapor
edilmiştir. Farelerle yapılan hayvan çalışmaları,bu ilacın gelişimle ilgili inhibisyon, yarık damak,
kuyruğun tam gelişmemesi, çenelerin tam gelişmemesi, bir yada birkaç parmağın doğuştan olmayışı
(ektrodaktili) v.b. gibi bu ilacın teratojenisitesini göstermiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı madde listesi
Sodyum klorid
6.2 Geçimsizlik
Mitomisin C potensi çözünme için düşük pH çözeltisi kullanıldığında azalabilir, çözündükten hemen
sonra kullanılması tavsiye edilir. Ek olarak düşük pH’lı enjeksiyonluk çözeltiler ile karıştırılmaktan
kaçınılması önerilir.
6.3 Raf ömrü
4 yıl
6.4 Özel muhafaza şartları
Oda sıcaklığında saklayınız.
6.5 Ambalaj türü ve yapısı
Flakonlar
6.6 SATIŞ BİLGİLERİ
Ruhsatlı değil
19
CCDS MITOMYCIN 1 Dec 2009 (Confidential)
7. CCDS üretici
Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.
1-6-1, Ohtemachi, Chiyoda-ku, Tokyo 100-8185, Japan
8. Metin değişiklik tarihi
25 Kasım 2009
20