Kanserde Bireyselleştirilmiş İlaç Tedavisi

Kanserde
Bireyselleştirilmiş İlaç
Tedavisi
Dr. Ahmet Demirkazık
Ankara Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD
Tıbbi Onkoloji BD
Yanıt ve Toksisite
„
FARMAKOKİNETİK: Zaman ve plazma
konsantrasyonu (metabolizma ve atılım) “Vücut
ilaca ne yapacak?”
„
FARMAKODİNAMİK:
“İlaç vücuda ne yapacak?”
farmakogenomik (farmakogenetik)
Kanser İlaçlarını Metabolize Eden Bazı Enzimler
„
Sitoktom P450 Taksanlar, Topoizomeraz inh.,
Vinka alk., İfosfamid
„
„
„
„
„
„
Ketoreduktaz
Antrasiklinler
DPD
5-FU
Sitozin Deaminaz Ara-C
UGT2B7
Morfin, epirubisin
Metil transferaz
6-MP
………..
…….
Farmakodinamiğin değişmesi
Yoğun tedavi alan hastalarda direnç gelişiyor
Etkinlik azalır
Toksisite aynen kalır
„
Dr. Can Atalay’ın doktora tezi. Meme kanserli 25 hastanın tümör
dokusunda prospektif MDR, MRP, pGp
Tıbbın bir çok alanında dar bir tedavi indeksi var
„
„
„
„
„
ANTİBİYOTİKLER
PSİKOTROP
ANTİKONVULSAN
İMMUNSUPRESİF
ANTİARİTMİK
Aminoglukozid, vankomisin
Lityum
fenitoin, karbamaz., fenobarbital
Siklosporin A
Digoksin, kinidin
Kemoterapinin Adaptif Kontrolü
„
1.
2.
Dar bir tedavi indeksi neden yok?
KT seyrek aralıkla ve genellikle kombinasyon
verilir
Daha yüksek dozlar daha etkili (MTD
hastalarda farklı)
İlaç ve doz seçiminde
bireyselleştirme
„
„
„
„
Yüksek doz mtx sonrası mtx düzeyi, folinik asit
“rescue”
Ketokonazol-siklosporin (CYP3A4 ve pGp
inhibitörü)
Siklosporin-paklitaksel
DPD inhibisyonu ve 5-FU
5 fluorourasil
„
„
„
„
5 FU
Timidin fosforilaz
FUdR
Timidin kinaz
FdUMP- Timidilat sentez (TS) ile kovalent
kompleks oluşturur
TS inhibisyonu ile dTTP azalır DNA tamir
sentezi bozulur
5 fluorourasil ve DPD
„
DihidroPirimidin Dehidrogenaz defektli
hastalarda (%3-5) fatal toksisite görülebilir.
„
Biyolojik sıvılarda 5-FU konsantrasyonu
HPLC ve “gas chromotohgraphy-mass
spectrometry”
Tümörde 5-FU konsantrasyonu 19F ile nükleer
MR
„
Genetik varyasyonlar
„
„
„
„
Nükleotid tekrarları
İnsersiyonlar
Delesyonlar
Tek nükleotid polimorfizmi
Gen polimorfizmi ve mutasyonları
„
EGFR tirozin kinaz blokörü gefitinib (iressa)
tümöründe bazı mutasyonu olan hastalarda etkili
(N Engl J Med 2005;352:786-92)
„
Baş boyun Tümörlerinde GSTM1 ve GSTT1 (
AÜ Eczacılık Fak Doç. Dr Sinan Süzen!in projesi Ecz Gülçin
Güvenç’in yüksek lisans tezi). Heparinli alınan hasta ve
kontrol kanlarından ayrılan beyaz kürelerde gen
polimorfizmi
Tiyopürin metiltransferaz (TPMP) ve
6-MP
„
„
„
TPMP, 6-MP’nin S metilasyonunu katalize eder
TPMP defisiti 1:300 otozomal resesif
Polimorfik : üç alleli var
UDP-glukronozil transferaz (UGT)1A1
ve irinotekan
„
„
Aktif metaboliti SN-38, topoizomerazı inhibe
eder
UGT1A1 polimorfizmi (SN-38’in
glukuronidasyonundan sorumlu)
Diğer gen polimorfizmleri
„
„
„
„
„
DPD ve 5-FU: DPD gen polimorfizmi
TS ve 5-FU
MDR1
……
…