Full Text

16 Human papilloma
28/9/07
15:06
Page 1
REVIEW
Human Papillomavirus (HPV) Afl›lar›
Macit ARVAS, Altay GEZER
Department of Obstetrics and Gynecology, Cerrahpafla Faculty of Medicine, ‹stanbul University, ‹stanbul, Turkey
Received and accepted 30 August 2006
Abstract
Human Papillomavirus Vaccines
The current strategy for prevention of cervical cancer depends on the screening and early treatment of the precancerous lesions.
There is a significant amount of epidemiological and molecular scientific evidence that prove HPV is the major causative agent for
the cervical cancer. As a result, the studies on developing vaccines to prevent HPV infections and cervical cancer have increased.
The vaccines for HPV are prophylactic or therapeutic. The prophylactic vaccines are for protecting healthy women against
infection by the virus. The therapeutic vaccines aim to regress the precancerous lesions. It is obligatory to admit that the success with the prophylactic vaccines is far beyond with the therapeutic vaccines.
Up to date, three randomized phase 2 and 3 HPV VLP vaccine studies were completed. The studies agreed on the high tolerability and immunogenicity of the VLP vaccines. The vaccines were effective to protect against persistent HPV infections
and related clinical disease. The results for the prospect of cervical cancer eradication will be available after 20 years of population based vaccination programs.
The studies and their results indicate the beginning of an era with the hope of cervical cancer eradication. Some characteristics of the HPV and the novelty of the issue of ‘vaccination against cancer’ reveal too many questions to be answered on
the HPV vaccines.
Keywords: HPV, cervical cancer, vaccine, prophylaxis
Özet
Serviks kanserinin önlenmesine yönelik stratejiler günümüzde benign prekanseröz lezyonlar›n erken tan›s› ve tedavisine dayanmaktad›r. Baz› HPV tipleri ile enfeksiyonun serviks kanseri ve öncül lezyonlar›n›n geliflmesinde primer risk faktörü oldu¤una iliflkin önemli derecede epidemiyolojik ve moleküler düzeyde bilimsel kan›t bulunmaktad›r. Sonuç olarak, primer korumada, HPV
enfeksiyonu ve dolay›s›yla serviks kanserinin geliflimini engelleyebilecek aday afl›lar üzerinde çal›flmalar yo¤unlaflm›flt›r.
HPV enfeksiyonlar›na karfl›, hem profilaktik hem de terapötik afl›lar gelifltirilmektedir. Profilaktik afl›lar, sa¤l›kl› kiflilerde
HPV enfeksiyonu ve ba¤l› lezyonlar›n geliflimini önlemek için gelifltirilmektedir. Terapötik afl›lar prekanseröz lezyon ve serviks kanseri geliflmifl olgularda lezyonlar›n regresyonunu ve remisyonunu sa¤lamay› amaçlamaktad›r. Ancak profilaktik afl›larla al›nan yol ve baflar›n›n terapötik afl›larla k›yaslanamayacak kadar ileride oldu¤u kabul edilmesi gereken bir gerçektir.
Günümüze de¤in, faz 2 ve 3, üç randomize HPV VLP profilaktik afl› çal›flmas› tamamlanm›flt›r. Bu çal›flmalar›n ortak sonuçlar›, HPV VLP afl›lar›n›n iyi tolere edildi¤i ve yüksek oranda immünojenik oldu¤u, sonuç olarak yüksek antikor titrelerini sa¤lad›klar›, persistan HPV enfeksiyonu ve HPV-iliflkili klinik hastal›¤›n azalt›lmas›nda etkili olduklar› ve bivalan afl› ile antikor titrelerinin süresinin daha uzun oldu¤udur. Serviks kanseri eradikasyonu ile ilgili sonuçlar›n al›nabilmesi için toplum bazl› afl›lamalar›n bafllamas›ndan 20 y›l sonras›na kadar beklemek gerekmektedir.
Afl› konusundaki araflt›rmalar›n sonuçlar› gelecekte serviks kanserinin eradikasyonu için umut veren bir dönemi bafllatmaktad›r. Ancak, HPV’nin baz› özellikleri ve afl›lama kavram›n›n henüz çok yeni olmas› konu ile ilgili sorunlar› gündemde tutmaktad›r.
Anahtar sözcükler: HPV, serviks kanseri, afl›, profilaksi
HPV ile iliflkili kanserler dünyada görülen tüm yayg›n kanserlerin %5.2’sini oluflturmaktad›r (1). Ancak serviks kanseri, HPV enfeksiyonu ile aras›ndaki neden-sonuç iliflkisinin
netli¤i aç›s›ndan özeldir. Öyle ki HPV Tip 16 enfeksiyonu
Corresponding Author: Prof. Dr. Macit Arvas
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Kad›n Hastal›klar› ve
Do¤um Anabilim Dal›, Jinekolojik Onkoloji Bilim Dal›
Phone : +90 212 414 30 00/22043
E-mail : [email protected]
250
olufltu¤unda serviks kanseri geliflimi için Odds oran› (OR)
434 olarak hesaplanmaktad›r. HPV Tip 18 için OR 248’dir.
Karfl›laflt›rma aç›s›ndan, sigara içicili¤i sonucunda akci¤er
kanseri geliflmi için OR 8’dir. HBV enfeksiyonu sonucunda
karaci¤er kanseri geliflimi için OR yaklafl›k 50 olarak hesaplanmaktad›r (2,3). Son y›llarda HRT ile meme kanseri iliflkisi konusunda, menopoz tedavilerinde yaklafl›m› de¤ifltiren
WHI çal›flmas›nda ise, östrojen-progesteron kullan›m›n›n
meme kanseri geliflimindeki hazard oran› (HR) 1.3 olarak hesaplanm›flt›r (fiekil 1).
Arvas M, Gezer A, Human Papillomavirus Vaccines, J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006:250-255
16 Human papilloma
28/9/07
15:06
Page 2
J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006
Serviks kanseri ‘önlenebilir’ nitelikte olan çok az kanser türünden biridir. Serviks kanserinin önlenmesine yönelik stratejiler günümüzde benign ve prekanseröz lezyonlar›n erken
tan›s› ve tedavisine dayanmaktad›r. Servikal smear’de rastlan›lan morfolojik bozukluklarda daha ayr›nt›l› inceleme ve
kolposkopi uygulanmakta ve prekanseröz lezyonlar›n erken
dönemde tedavisi yap›lmaktad›r. Tarama ve bunu izleyerek
etkin koruman›n sa¤lanmas›ndaki baflar› aç›s›ndan serviks
kanseri di¤er kanserlerden farkl›d›r. Ancak bu yaklafl›m göründü¤ünden çok daha karmafl›kt›r. Baflar›l› olabilmesi için
hedef kitlenin büyük ço¤unlu¤unun kapsanmas›, 20-65 yafllar› aras› düzenli tarama yap›lmas›, al›nan servikal örneklerin
yeterli olmas›, morfolojik incelemenin standart olmas›, etkili kolposkopi ve biyopsi uygulanmas› ve prekanseröz lezyonlar›n etkin tedavisinin yap›lmas› gereklidir.
lerle temas, cinsel iliflki s›ras›nda olmaktad›r; bu da s›kl›kla
ilk partnerle olmaktad›r. Otuz yafl öncesi HPV enfeksiyonu
prevalans› yaklafl›k olarak %30 iken, 30-50 yafl aras›nda
%10’a ve 50 yafl sonras› %5’e düflmektedir (6).
Genital yolda enfeksiyon oluflturan HPV virüsleri genel olarak iki grupta incelenebilir (7).
•
•
Günümüzde, baz› HPV tipleri ile enfeksiyonun serviks kanseri ve öncül lezyonlar›n›n geliflmesinde primer risk faktörü
oldu¤una iliflkin, önemli derecede epidemiyolojik ve moleküler düzeyde bilimsel kan›t bulunmaktad›r (1). Bunun sonucunda prekanseröz serviks lezyonlar› ve serviks kanserinin
taranmas› ve önlenmesinde yeni yaklafl›mlar gündeme gelmifltir. Genel olarak HPV testleri ile servikal smear’in birlefltirilerek kullan›m›n›n erken tan› performans›n› art›rd›¤› kabul edilmektedir. Servikal smear sonuçlar› yönlendirici olamad›¤›nda da (ASCUS) HPV testleri yararl› olabilmektedir
(Sekonder koruma). Primer korumada, HPV enfeksiyonu ve
dolay›s›yla serviks kanserinin geliflimini engelleyebilecek
aday afl›lar üzerinde çal›flmalar yo¤unlaflm›flt›r.
HPV virüs ailesi, deri ve mukozalar› tutan oldukça genifl bir
virüs ailesidir. Genel anlamda si¤il (warts) olarak isimlendirilen epitel proliferasyonuna neden olmaktad›rlar. ‹ki yüzden
fazla farkl› tipi izole edilmifl ve bunlar›n en az 40 tanesinin
devaml› ya da sporadik olarak genital trakt› enfekte etti¤i belirlenmifltir. Ancak genel popülasyonda HPV enfeksiyonlar›
oldukça s›kt›r. Yaflam› boyunca her 10 kad›ndan 7’sinin
HPV ile en az bir kez karfl›laflt›¤› belirlenmifltir (4). Tedavi
olmad›¤› takdirde, HPV’ye maruz kalan her 5 kad›ndan 1’inde serviks kanseri geliflti¤i hesaplanmaktad›r (5). Bu virüs-
%100
%90
100
%80
HPV ve Serviks kanseri
20
50
%70
‹liflkili olma oran›
Sigara ve Akci¤er kanseri
10
5
%60
%50
HBV ve Karaci¤er kanseri
%40
2
%30
Alkol ve Oral kanser
ETS ve Akci¤er kanseri
1.5
%20
%10
%0
%0
%20
%40
%60
%80
%100
HPV 6, 11, 42 ve 44 anogenital si¤illere (condyloma accuminita) neden olurlar ve malign anogenital hastal›klarda saptanmalar› oldukça ender görülen bir durumdur. Düflük riskli, non-onkojen tipler olarak an›l›rlar. Buna karfl›n,
genital si¤iller en s›k izlenen cinsel yolla bulaflabilen hastal›kt›r. Bu lezyonlar›n s›kl›¤› giderek artmakta ve önemli
halk sa¤l›¤› sorunlar›ndan birini oluflturmaktad›r.
HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58, 59 ve 68 onkojenik ya da yüksek riskli HPV tipleri olarak kabul edilirler
ve anogenital kanserlerle ba¤lant›l› olduklar› gösterilmifltir. Kad›nda serviks, vulva ve anüs; erkekte penis ve anüs
kanserlerine yol açmaktad›rlar. Öyle ki, yüksek riskli
HPV DNA’s› serviks kanseri biyopsilerinde neredeyse
%100, HSIL biyopsilerinde %90 izole edilebilmektedir.
Serviks kanseri ile HPV enfeksiyonu aras›nda çok kuvvetli
bir iliflkinin olmas› ve bunda immünolojik çeflitli mekanizmalar›n da etkili oluflu, araflt›rmac›lar› HPV enfeksiyonuna karfl›
afl› gelifltirmeye zorlam›flt›r. Afl›n›n HPV enfeksiyonu geliflmesine engel olarak, serviks kanseri insidans›n› azaltaca¤› ve
böylece çok pahal›ya mal olan serviks kanseri ya da HPV tarama progamlar›na gerek kalmayaca¤›na inan›lmaktad›r.
Afl› Tipleri
HPV enfeksiyonlar›na karfl›, hem a) profilaktik (Tablo 1)
hem de b) terapötik (Tablo 2) afl›lar gelifltirilmektedir. Terapötik afl› tipleri de, 1) enfekte kiflilerde virüsün ço¤almas›n›
önleyen ve 2) servikste geliflmifl olan tümörün geriletilmesini sa¤layan olmak üzere iki tiptir.
Profilaktik afl›lar, sa¤l›kl› kiflilerde HPV enfeksiyonu ve ba¤l› lezyonlar›n geliflimini önlemek için gelifltirilmektedir. Terapötik afl›lar prekanseröz lezyon ve serviks kanseri geliflmifl
olgularda lezyonlar›n regresyonunu ve remisyonunu sa¤lamay› amaçlamaktad›r.
Profilaktik HPV Afl›lar›
Bu afl›lar serviks sekresyonunda nötralizan antikor miktar›n›
art›rarak, virüsün buradan içeri girmesini immünolojik olarak önlemektedir. Bu afl›lar daha çok, majör kapsül proteini
L1 veya L1+L2 proteinlerini içerir ve VLP (virus-like particles) fleklinde haz›rlanmaktad›r. VLP’ler baculovirus’la enfekte böcek hücreleri ya da maya hücreleri ile üretilmektedir.
Bu virüs benzeri parçac›klar, hem morfolojik olarak virüse
benzemekte hem de hücre yüzeyine yap›flabilmektedir. Bunlarla elde edilen ba¤›fl›kl›k oldukça özgün ve uzun süreli olabilmektedir (8,9).
Risk faktörünün prevalans›
fiekil 1. HPV ile serviks kanseri iliflkisi (4)
Günümüze de¤in, Merck firmas› taraf›ndan ilki monovalan
(faz 2) ve devam›nda tetravalan (faz 3) ve Glaxo-Smith-Kli251
16 Human papilloma
28/9/07
15:06
Page 3
Arvas et al.
J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006
Tablo 1. Günümüze kadar tamamlanm›fl profilaktik VLP HPV afl› faz 2 ve 3 çal›flmalar› (13)
Çal›flman›n Özelli¤i
Merck Çal›flmas›
Merck Çal›flmas›
GlaxoSmithKline (GSK) Çal›flmas›
Referans
Koutsky et al,
Villa et al,
Harper et al,
Afl› tipi
NEJM 2002
Lancet Oncol 2005
Lancet 2004
Faz 2
Monovalan HPV 16
Faz 3
Tetravalan HPV 16,
Faz 2
Bivalan HPV 16 ve
VLP L1, kapsid
HPV 18, HPV 6, HPV 11
HPV 18 VLP L1, kapsid
komponent
VLP L1, kapsid
komponent
komponent
Ekpresyon sistemi
Konsantrasyon
Maya
40 µg HPV 16
Maya
20 µg HPV 6,
40 µg HPV 11,
Baculovirus
20 µg HPV 16,
20 µg HPV 18
40 µg HPV 16,
40 µg HPV 18
Adjuvan
Doz ve uygulama
fiema
Olgu
Yer
Yafl
Seçim kriterleri
Süre
Geçici
enfeksiyonlarda
etkinlik
Kal›c›
enfeksiyonlarda
etkinlik
Sitolojik
anormalliklerde
etkinlik
Preinvazif lezyonlar›n
önlenmesi
Yan etki frekans›
Önemli yan etki
Serokonversiyon
Titre
Alüminyum
hidroksifosfat sulfat
0.5 ml, im
0, 2 ve 6. aylar
768 afl›, 765 plasebo
ABD
16-23 yafl
Servikal lezyon
öyküsü yok,
az say›da
cinsel partner
48 ay
%91 (80-97)
Alüminyum
hidroksifosfat sulfat
0.5 ml, im
0, 2 ve 6. aylar
239 afl›, 242 plasebo
Brezilya, Avrupa, ABD
16-23 yafl
HPV DNA +/Seroloji +/-
%100 (90-100)
%89
(HPV 6 %100,
HPV 11 Belirsiz,
HPV 16 %86,
HPV 18 %89)
48 ay
Belirtilmemifl
0.5 ml, im
0, 1 ve 6. Aylar
560 afl›, 553 plasebo
ABD, Kanada, Brezilya
15-25 yafl
Servikal lezyon
öyküsü yok,
az say›da
cinsel partner
27 ay
%92 (65-98)
%100 (77-100)
%93 (70-98)
%100 (24-100)
%100
%100 (51-100)
Kabul edilebilir
Yok
%100
60x
Kabul edilebilir
Yok
%100
Kabul edilebilir
Yok
%100
50x HPV 16
80x HPV 18
Tablo 2. Günümüze kadar üstünde çal›fl›lan baz› terapötik
HPV afl›lar›
Afl›
Özellik
HPV tipi
Afl› tipi
Faz
TA-HPV
(Cantab)
Canl› virüs
Rekombinan
Teröpatik
I/II
TA-GW
(Cantab)
Rekombinan
HPV 16 ve 18
E6 ve E7’ye
karfl›
HPV 6
L2 ve E7’ye
Teröpatik
IIa
karfl›
252
ASO4
ne firmas› taraf›ndan bivalan (faz 2) olmak üzere üç randomize VLP profilaktik afl› çal›flmas› tamamlanm›flt›r. Bu çal›flmalar›n özellikleri ve güncel sonuçlar› Tablo 1’de sunulmufltur (10,11,12).
Bu çal›flmalar›n ortak sonuçlar›, HPV VLP afl›lar›n›n iyi tolere edildi¤i ve yüksek oranda immünojenik oldu¤u, sonuç
olarak yüksek antikor titrelerini sa¤lad›klar›, persistan HPV
enfeksiyonu ve HPV ile iliflkili klinik hastal›¤›n azalt›lmas›nda etkili olduklar› ve bivalan afl› ile antikor titrelerinin süresinin daha uzun oldu¤udur (10,11,12).
16 Human papilloma
28/9/07
15:06
Page 4
J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006
Faz 2 çal›flmas›nda bivalan GSK afl›s› için plasebo ile kontrol edildi¤inde, serokonversiyon oran› 1000 kat, do¤al enfeksiyondan 80-100 kat daha yüksektir (12). Persistan enfeksiyonlar için etkinlik %100 ve sitolojik anormallikler için %93
olarak bildirilmifltir (12).
Faz 3 çal›flmas›nda kuadrivalan Merck afl›s›n›n etkinli¤i persistan enfeksiyonlar için %90 olarak bulunmufltur (15). HPV
18, 6 ve 11 için serokonversiyon oranlar› 36 ay sonras›nda
anlaml› biçimde düflmüfltür (11).
Aday afl›lar›n faz 3 çal›flmalar› halen devam etmektedir. Glaxo-Smith-Kline firmas›n›n afl›s› (Cervarix) bivaland›r ve
HPV 16 ve 18 VLP L1 içermektedir. Özellikle SIL ve servikal kanser geliflimini önlemek amaçlanmaktad›r. Merck firmas›n›n afl›s› (Gardasil) kuadrivaland›r ve HPV 16, 18, 6 ve
11’in VLP L1 içermektedir. SIL ve serviks kanserinin önlenmesinden baflka, özellikle genç kad›nlarda eksternal genitallerde s›kl›kla izlenen kondiloma akkuminatum lezyonlar›n›n
da önlenmesini amaçlamaktad›r.
Devam etmekte olan bir di¤er büyük çal›flma, ABD’de
25 000 olgunun kat›ld›¤› faz 3 FUTURE II çal›flmas›d›r. Afl›lamay› izleyen 17. ayda 10 000’den fazla olguda HPV 16 ve
18 enfeksiyonu için etkinlik %100 olarak saptanm›flt›r. Bu
çal›flman›n sonuçlar›n›n 2006 y›l›n›n sonlar›nda bildirilece¤i
san›lmaktad›r (13).
Afl›lar›n içerdikleri virüs tipi say›s› da önemli bir konudur.
Pentavalan (beflli) afl› ile potansiyel olarak serviks kanseri olgular›n›n %83’ünün, heptavalan (yedili) afl› ile olgular›n
%87’sinin önlenebilece¤i öngörülmüfltür (2). Ancak maliyetetkinlik çal›flmalar›nda en fazla yarar›n kuadrivalan (dörtlü)
afl› ile elde edilebilece¤i hesaplanmaktad›r.
Bundan farkl› olarak, plazmid DNA afl›lar› da haz›rlanmaktad›r. Bu afl›lar yap›sal proteinleri kodlayan genleri içermektedir (14). Bunlar, VLP afl›lar›na göre daha kolay ve ucuza
haz›rlanabilmektedir.
53.5
HPV 16
HPV 18
17.2
6.7
2.9
HPV 45
HPV 31
HPV 33
HPV
HPV
HPV
HPV
HPV
HPV
HPV
HPV
HPV
HPV
2.6
2.3
52
58
35
59
56
51
39
68
73
82
0
2.2
1.4
1.3
1.2
1.0
0.7
0.6
0.5
0.3
20
40
60
80
100
HPV Afl›lamas› ile ‹lgili Temel Sorunlar
HPV Afl›lamas›n›n Etkisi
Serviks kanseri olgular›n›n ço¤unun HPV 16 ve 18 sonucunda olmas› nedeniyle etkili profilaktik afl›lama programlar› ile
bu hastal›¤a ba¤l› ölümlerde %95 azalma izlenecektir. Hedef
kitle daha genç kabul edildikçe, afl›laman›n etkilerinin gözlenmesi için daha uzun sürelere gerek duyulacakt›r.
HPV afl›lamas›n›n en önemli etkisi geliflmekte olan ya da geri
kalm›fl ülkelerde izlenecektir. Bu ülkelerde sitolojik tarama ya
yoktur ya da etkisiz kalmaktad›r. HPV 16 ve 18’e karfl› afl›lama servikal kanser olgular›n›n %70’ini önleyebilecektir (fiekil
2). Ancak HPV enfeksiyonunun do¤al gidifli göz önüne al›nd›¤›nda bu etki en erken 20 y›l sonra ölçülebilir hale gelecektir
(2,11,12). Geliflmifl ülkelerde tarama üzerindeki etkiler daha
h›zl› gözlenebilecektir. HPV enfeksiyonu insidans›nda %90
azalma, sitolojik anormalliklerde %50 azalma, LSIL olgular›nda %50 azalma ve HSIL olgular›nda %70 azalma olaca¤›
öngörülmekte ve bu etkilerin izlenmesi için gereken sürenin 35 y›l olaca¤› hesaplanmaktad›r (11,12).
HPV Afl›lamas›n›n Maliyet-Yarar Oranlar›
Geliflmifl ülkelerde, HPV afl›lamas› ile birlikte sitolojik taramalar›n kombine edilmesinin en iyi maliyet-yarar oranlar›
sonuçlar›n› verece¤i hesaplanmaktad›r (15,16). Yaln›z HPV
afl›lamas›na dayanan bir korunma stratejisi ile serviks kanseri olgular› azalt›labilir, ancak elimine edilemez. En iyi stratejinin, preadolesanlar›n afl›lanmas›n› izleyerek, 30 yafl›ndan
itibaren 5 y›ll›k aralarla 3 kez sitolojik tarama uygulanmas›
olaca¤› öngörülmektedir.
‹deal Hedef Kitle
Serviks kanserinin önlenebilmesi için, HPV afl›lamas›n›n 20
yafl›ndan önce uygulanmas› gerekmektedir. Virüse maruz
kalm›fl olan eriflkinlerin afl›lanmas›n›n yararl› olup olamayaca¤› belirsizdir. ‹lk cinsel birliktelik yafl›, özellikle geliflmifl
ülkelerde giderek daha genç yafllara inmektedir (17). Avrupa’da 17 yafl civar›nda oldu¤u hesaplanmaktad›r (17). Kont-
Afl› Bileflimi %
Monovalan: 53.5
Bivalan: 70.7
Trivalan: 77.4
Tetravalan: 80.3
Pentavalan: 82.9
Heksavalan: 85.2
Heptavalan: 87.4
Oktavalan: 88.8
Nonovalan: 90.1
Dekavalan: 91.3
fiekil 2. HPV afl›lar›n›n olas› etkinli¤i (4)
253
16 Human papilloma
28/9/07
15:07
Page 5
Arvas et al.
rasepsiyonla ilgili yap›lacak konsültasyonlarla birlikte, 18
yafl civar›nda afl›lama yap›lmas› uygun görünmektedir. Afl›lama kampanyas› ile birlikte, olgular›n ve ailelerinin e¤itimi
için kampanyalar gerekli olabilir.
Cinsiyet
Yaln›zca k›z çocuklar m›, yoksa hem k›z hem de erkek çocuklar m› afl›lanmal›d›r? Bu sorunun yan›t› halen belirsizli¤ini korumaktad›r. Erkeklerin de afl›lanmas› HPV yay›l›m›n›
s›n›rlayacak olmakla beraber, prekanseröz lezyonlar›n geliflimi her bireyin kendi immün düzeyine ba¤l› olarak de¤iflebilmektedir. Bunun yan› s›ra, serviks kanseri HPV enfeksiyonunun ender görülen bir komplikasyonudur. Temel olarak,
serviks kanserinin önlenmesi için yaln›zca k›zlar›n afl›lanmas› yeterli olacakt›r (13).
Koruyuculu¤un Süresi
Afl›lama sonras› izlem süreleri, günümüzde ancak 4 y›lla s›n›rl›d›r (11,12). Randomize çal›flmalar, ard›fl›k 3 afl›lama
sonras› en yüksek antikor titrelerinin olufltu¤unu göstermektedir (11,12). Afl›lama sonras› 18. ayda nötralizan antikor titrelerinin do¤al enfeksiyona oranla 10-50 kat fazla oldu¤u
bildirilmifltir. HPV 16 için antikor titreleri 36. ayda halen
yüksekken, HPV 18 ve 6 için belirgin olarak düflmekte ve
HPV 11 içinse plasebo grubuna eflitlenmektedir (11).
Risk Gruplar›n›n Afl›lanmas›
‹mmünsüpresif tedavi alan olgular, otoimmün hastal›¤› olan
olgular ve HIV+ olgular HPV enfeksiyonu için risk gruplar›d›r. Bu olgular›n afl›lanmas›n›n sa¤layaca¤› yarar toplum
sa¤l›¤› aç›s›ndan küçük bir yarar gibi görünse de, bu olgular›n afl›lanmas› sonucunda elde edilecek sonuçlar bilinmelidir (13).
Afl› Kampanyalar› ve E¤itim
Afl› kampanyalar›nda, serviks kanserinin afl› ile önlenebilece¤inin üzerinde durulmas› ve bunun ön planda sunulmas›,
cinsel yolla bulaflabilecek bir hastal›¤a karfl› afl›lama yap›ld›¤› kavram›ndan daha etkili olabilecektir. HPV afl›lamas›n›n
önündeki bir di¤er engel de, serviks kanseri ile HPV enfeksiyonu aras›ndaki iliflkinin toplumda bilinmemesidir. Araflt›rmalar, kad›nlar›n %80’inin serviks kanserine neyin neden
oldu¤unu bilmediklerini göstermektedir (18). Afl›lama kampanyalar›, bu e¤itimin sa¤lanabilmesi için bir ad›m olabilir.
Bunun yan› s›ra, afl›lama kampanyalar›nda kat›l›m istenen
sonuçlara ulafl›labilmesi için kritik önem tafl›maktad›r. Toplumun %40’›n›n afl›land›¤› bir program›n serviks kanseri olgular›n›n ancak %25’ini önleyebilece¤i hesaplanm›flt›r (16).
Yüzde 80 oran›nda afl›lama yap›ld›¤›nda bu oran %51’e yükselmektedir (16).
Afl›lama ile Birlikte Tarama
Afl›lanmam›fl toplumlarda, HPV testi ile birlikte ya da olmadan sitolojik tarama serviks kanserinin önlenmesi için temel
olma özelli¤ini koruyacakt›r. Afl›lanm›fl toplumlarda, sitolojik
tarama ve HPV testinin de¤iflik kombinasyonlar› ile çeflitli
stratejiler gelifltirilebilir. Ancak taraman›n öneminin sürece¤ine iliflkin düflüncenin topluma aktar›lmas› gereklidir (13).
254
J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006
HPV Enfeksiyonu Tafl›yan Olgular›n Afl›lanmas›
Afl›laman›n HPV enfeksiyonu tafl›yan olgular üzerindeki etkisi henüz belirlenmemifltir. Afl›lanmakla ilgili kuvvetli motivasyonlar› olan bu grubun afl›lanmas›n› reddetmek olanakl›
olmayacakt›r. Bunun ekonomik etkilerinin araflt›r›lmas› gerekmektedir (13).
Sonuç olarak, profilaktik afl›larla ilgili pek çok yan›tlanmam›fl soru ve uygulamada karfl›lafl›lmas› olas› pek çok sorun bulunmaktad›r. Bunlar aras›nda ön planda olanlar; sa¤l›kl› olan kiflilerde kullan›m›n gereklili¤i, olgular›n çok az
bir k›sm›n›n kanser olma ihtimali oldu¤u, do¤al olarak en
yüksek riskli olan tiplere karfl› olmakla birlikte, hangi tiplere karfl› afl› gelifltirilece¤inin tam netlik kazanmam›fl olmas›, sa¤lanan koruyucu antikor titresinin kaç y›l devam
edece¤i ve revaksinasyonun ne zaman yap›laca¤›n›n belirsizli¤i ve afl› gelifltirilen tipin yerine ekosistemde baflka bir
tipin geçebilme olas›l›¤›n›n varl›¤›, onkogenez süresinde
tipler aras› etkileflim olabilece¤i olas›l›¤›n›n varl›¤› (örne¤in, Tip 6 ve Tip 16 aras›), ideal afl›lama yolunun ve aral›¤›n›n belirsizli¤i, afl›n›n erkeklere uygulanmas›n›n gerekli
olup olmad›¤› ve maliyet-yarar oranlar›n›n netleflmemifl
olmas›d›r. Ancak bütün bu belirsizliklere karfl›l›k, Haziran
2006 itibariyle FDA ABD’de adolesan dönemden bafllayarak VLP bivalan HPV afl›lar›n›n uygulanmas›n› onaylam›fl
bulunmaktad›r.
Terapötik HPV Afl›lar›
Virüsün Ço¤almas›n› Engelleyen Terapötik HPV Afl›lar›
Bu afl›lara sekonder profilaktik afl›lar da denmektedir. Virüsle enfekte olmufl kiflilerde, virüsün ço¤almas›n› engellemektedir. Epitel tabakalar› içindeki HPV’nin ço¤alabilmesi için
E1 ve E2 proteinlerinin sentezi gereklidir. ‹flte, E1 ve E2 proteinlerini içeren rekombinan yolla elde edilmifl afl›lar hücresel ba¤›fl›kl›k sistemini uyarmakta, buna karfl› çal›flmaya bafllayan ba¤›fl›kl›k sistemi de gerçekte ço¤almaya çal›flan virüslerin geliflimini durdurmaktad›r (19,20).
Serviks Neoplazisi Tedavisi ‹çin Terapötik HPV Afl›lar›
Virüsün etkisiyle oluflmufl tümörlerde, virüs kökenli antijenler bulunur. Serviks karsinomu, HPV kökenli bir tümör oldu¤undan, özellikle HPV E6 ve E7 proteinlerini bol miktarda
içerir. ‹flte bu nedenle, E6 ve E7 proteinlerini içeren rekombinan afl›lar, vücudun ba¤›fl›kl›k sistemini ve sitotoksik lenfositleri harekete geçirerek antitümör etki gösterir. Bu afl›lar
insanda, özellikle HIV enfeksiyonu gibi immünosüpresif durumdaki hastalarda denenmektedir (21).
Her geçen gün daha yeni ve özellikli afl›lar üzerinde çal›flmalar devam etmektedir; ancak profilaktik afl›larla al›nan yol ve
baflar›n›n terapötik afl›larla k›yaslanamayacak kadar ileride
oldu¤u kabul edilmesi gereken bir gerçektir.
Özetle, afl› konusundaki araflt›rmalar›n sonuçlar› gelecekte
serviks kanserinin eradikasyonu için umut veren bir dönemi
bafllatmaktad›r. Ancak, HPV’nin baz› özellikleri ve afl›lama
kavram›n›n henüz çok yeni olmas› konu ile ilgili sorunlar›
gündemde tutmaktad›r.
16 Human papilloma
28/9/07
15:07
Page 6
J Turkish-German Gynecol Assoc, Vol. 7(3); 2006
Doku kültür sistemlerinde geliflim göstermeyen HPV, afl›
yap›m› için rekombinan teknolojinin kullan›lmas›n› gerektirmektedir. Bu, maliyetleri art›rmaktad›r. Serviks kanseri
gelifliminde en önemli etken olmas›na karfl›n, tek sorumlu
etken HPV olmad›¤›ndan, HPV enfeksiyonu olan kiflilerin
ancak az bir k›sm›nda serviks kanseri geliflecektir. Hem bu
durum hem de profilaktik afl›lar›n tamamen sa¤l›kl› bireylerde kullan›lacak olmas›, haz›rlanacak olan HPV afl›lar›n›n yan etkisinin az olmas› ve güvenilir olmas›n› gerektirmektedir.
Günümüzde, HPV’nin 200’ün üzerinde genotipi olup bunlar›n en az 40’›n›n genital sistemde bulunabildi¤i ve 15’inin
de serviks kanseri gelifliminde yüksek riskli olarak etkili
olabilece¤i bilinmektedir. Bu genotiplerin aras›nda benzerlik az olup, hangi tipe karfl› afl› gelifltirilmesi gerekti¤i çok
önemli bir problemdir. Bununla birlikte, serviks kanseri olgular›nda %50 oran›nda HPV 16 tipinin sorumlu oldu¤u bilindi¤inden, öncelikle bu tipe karfl› afl› üretilmesi düflünülmüfltür (22). Ayr›ca, HPV 16, 18, 31 ve 45 tiplerine karfl›
yap›lacak bir afl› da serviks kanseri olgular›n›n %80’ini
kapsayacakt›r (fiekil 2).
Tüm bunlara ek olarak, gelifltirilen bir afl›n›n etkinli¤ini araflt›rmak da oldukça zordur. Serviks kanseri, HPV enfeksiyonu
gelifltikten uzun bir süre sonra ortaya ç›kabilmektedir. Bu da
afl›n›n etkinli¤inin k›sa zamanda anlafl›lmas›n› güçlefltirecektir. Cinsel iliflki s›ras›nda HPV geçifli ve enfeksiyon geliflmesi hemen olmamakta, bu bazen oldukça uzun bir zaman alabilmektedir. Bu durumda afl›n›n ömrünü kestirmek ve bir kad›n›n hangi aralarla yeniden afl›lanmas› gerekti¤ini bulmak
da zor olacakt›r. Ancak, epidemiyolojik çal›flmalar HPV
enfeksiyonunun yerleflme riskinin adolesan dönemde en yüksek oldu¤unu göstermifltir. Bu nedenle, HPV afl›s› adolesan
dönemde, cinsel iliflki bafllamadan hemen önce uygulanacak
olursa kolayca ve k›sa sürede etkinli¤ini anlamak mümkün
olacakt›r.
Kaynaklar
1.
2.
3.
Bosch FX, Munoz N. The viral etiology of cervical cancer. Virus Res
2002;89(2):183-90.
Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control. Vaccine 2005;18;23(17-18):
2388-94.
Franco EL, Rohan TE, Villa LL. Epidemiologic evidence and human papillomavirus infection as a necessary cause of cervical cancer. J Natl Cancer
Inst 1999;17;91(6):506-11.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP et al. Epidemiology of acquisition and
clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a
high-risk area for cervical cancer. J Infect Dis 1999;180(5):1415-23.
Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J
Med 1997;5;102(5A):3-8.
Schiffman M, Kjaer SK. Chapter 2: Natural history of anogenital human
papillomavirus infection and neoplasia. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;
(31):14-9.
Chellappan S, Kraus VB, Kroger B et al. Adenovirus E1A, simian virus 40
tumor antigen, and human papillomavirus E7 protein share the capacity to
disrupt the interaction between transcription factor E2F and the retinoblastoma gene product. Proc Natl Acad Sci USA 1992;15;89(10):4549-53.
Breitburd F, Kirnbauer R, Hubbert NL et al. Immunization with viruslike
particles from cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) can protect against
experimental CRPV infection. J Virol 1995;69:3959-63.
Jansen KU, Rosolowsky M, Schultz LD et al. Vaccination with yeast expressed cottontail rabbit papillomavirus (CRPV) virus-like particles protects rabbits from CRPV-induced papilloma formation. Vaccine 1995;13:
1509-14.
Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM et al. Proof of Principle Study Investigators. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N
Engl J Med 2002;347(21):1645-51.
Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young
women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II
efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6(5):271-8.
Harper DM, Franco EL, Wheeler C et al. GlaxoSmithKline HPV Vaccine
Study Group. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young
women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364(9447):1757-65.
Monsenego J: Prevention of cervical cancer: Challenges and perspectives
of HPV Prophylactic vaccines. In Monsenego J (ed): Emerging Issues in
HPV infections. From Science to Practice. Karger. Basel, 2006, pp 184205.
Donnelly JJ, Martinez D, Jansen KU et al. Protection against papillomavirus with a polynucleotide vaccine. J Infect Dis 1996;173:314-20.
Sanders GD, Taira AV. Cost-effectiveness of a potential vaccine for human
papillomavirus. Emerg Infect Dis 2003;9(1):37-48.
Kulasingam SL,Myers ER. Potential health and economic impact of adding
a human papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA 2003 Aug
13;290(6):781-9.
Bozon M. Sexuality, gender, and the couple: a sociohistorical perspective.
Annu Rev Sex Res 2001;12:1-32.
Anhang R, Wright TC Jr, Smock L, Goldie SJ. Women’s desired information about human papillomavirus. Cancer 2004;100(2):315-20.
Selvakumar R, Borenstein LA, Lin YL et al. Immunization with nonstructural proteins E1 and E2 of cottontail rabbit papillomavirus stimulates regression of virus induced papillomas. J Virol 1995;69:602-5.
Jensen ER, Selvakumar R, Shen H et al. Recombinant Listeria monocytogenes vaccination eliminates papillomavirus-induced tumors and prevents
papilloma formation from viral DNA. J Virol 1997;71:8467-74.
Borysiewicz LK, Fiander A, Nimako M et al. A recombinant vaccinia virus
encoding human papillomavirus types 16 and 18, E6 and E7 proteins as immunotherapy for cervical cancer. Lancet 1996;347:1523-7.
Bosch FX, Manos MM, Munoz N et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological
study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 1995;
87:796-802.
255