Profilaksi ve metabolik yaklaşımlar Cem Terzi

Transkript

Profilaksi ve metabolik yaklaşımlar Cem Terzi
CERRAHİ ALAN
İNFEKSİYONLARININ ÖNLENMESİ:
Profilaksi ve metabolik yaklaşımlar
Prof. Dr. Cem Terzi
3. Ulusal Yoğun Bakım İnfeksiyonları Sempozyumu
18-20 Mayıs 2007, Nevşehir
CAİ
• Ameliyattan sonraki 30 gün içinde oluşan
– pürülan drenaj (kültür de üreme olup olmamasına bakılmaksızın)
– yaradan veya yara akıntısından alınan
kültürde üreme olması
– yarada ısı artışı/ağrı/kızarma/endurasyon
– cerrahın yarayı açması
– cerrahın yarayı infekte olarak tanımlaması
Çok sık …
• Tüm tedavi ilişkili
enfeksiyonlar içerisinde
ikinci sırada (% 15-18)
21%
35%
Diğer
Üriner
14%
Bakteremi
13%
CAİ
17%
Pnömoni
• Cerrahi hastalarda ise
en sık görülen tedavi
ilişkili enfeksiyon (% 38)
CAİ
38%
National Nasocomial İnfections Surveillance (NNIS) System Repot,
Data Summary from January 1990- May 1999, Issued 1999,
American J Infec Cont 1999 27(6): 520-532
ABD verileri
• 30 milyon ameliyat/yıl
– Temiz abdomen dışı ameliyatlar: %2-5
– Abdominal ameliyatlar:~ %20
Auerbach AD. July 2001; 221-244
Evidence report/Technology Assessment 43. AHRQ publication 01-EO58.
• 500.000 CAİ/yıl
Wong 1999
CAİ bedeli
Mortalite
Yoğun bakım
Hastane yatış
Maliyet
Tekrar yatış
CAİ(-)
CAİ(+)
n = 255
n = 255
%3.3
%18.0
6 gün
3844 $
%7.0
%7.8
%29.0
11 gün
7531 $
%41.0
RR
2.2
1.6
5.5
YB’ a yatış olasılığı 1.6 kez daha fazla
Hastaneye tekrar yatış olasılığı 5 kat daha fazla
Mortalite olasılığı 2 kat daha fazla
Kirkland KB et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1999;20:725-730.
Önlemler
Ameliyat öncesi hastaya
antiseptikli duş ya da banyo yaptırılmalı mı?
CAİ’nu açısından fark etmiyor
Ameliyat bölgesindeki kıllar için ne yapmalı?
Mümkünse ameliyat bölgesini
traş edilmemeli
– Traş küçük cilt abrazyonlarına,
olası bakteriyel kolonizasyona yol
açmakta ve CAİ riskini
artırmaktadır
– Mutlaka traş gerekiyorsa
ameliyattan hemen önce yapılmalı
ve elektrikli makine ya da kıl
dökücü kremler (hastanın alerjisi yoksa)
kullanılmalı
Nikotin ve CAİ ?
Effect of preoperative smoking intervention on
postoperative complications: a randomised clinical trial
Meller AM, Villebro N, Pedersen T, Tonnesen H. Lancet 359:114-17, 2002
Amaç:
• Preoperatif sigara içimine 6-8 hafta ara
verilmesinin cerrahi alan infeksyon riski üzerine
etkisini saptamak
Çalışma dizaynı:
• Prospektif, randomize, çift kör
– Major ortopedik cerrahi
• Preoperatif sigara tiryakileri (n=52)
• Preoperative sigara içimine ara verenler (n=56)
Effect of preoperative smoking intervention on
postoperative complications: a randomised clinical trial
Meller AM, Villebro N, Pedersen T, Tonnesen H. Lancet 359:114-17, 2002
Çalışma
Kontrol (%)
P
14(25)
13(25)
0.37
FEV1(L/s)
2.2
2.3
0.63
Cerrahi alan infeksiyonu, n(%)
3(5)
16(31)
0.001
10(18)
27(52)
0.0003
grubu (%)
Konjestif kalp hastalığı, n(%)
Diğer cerrahi infeksiyonlar, n(%)
Effect of preoperative smoking intervention on
postoperative complications: a randomised clinical trial
Meller AM, Villebro N, Pedersen T, Tonnesen H. Lancet 359:114-17, 2002
Sonuç:
• Preoperative sigara içimine 6-8 hafta
ara verilmesi (kesmek veya %50
azaltmak) cerrahi alan infeksiyonu
riskini azaltır
Obesite ve CAİ ?
Obesite
• Obes hastalarda CAİ oranı ~ %15
• Olası faktörler
– Antimikrobiyal profilakside doz yetersizliği
– Profilaktik antibiyotiğin geç uygulanması
( Antibiyotiğin yağlı dokulara yavaş penetrasyonu)
– Glukoz intoleransı, Tip II DM
– Lokal faktörler
• Doku hipoksisi
• Yetersiz bakteriyel “clearence” (temizlik)
Beslenme desteği ve CAİ riski
Postoperative enteral vs parenteral nutrition in malnourished
patients with GI cancer: a randomised multicentre trial
Bozzetti F, Braga M et al. Lancet 358:1487-92, 2001
Amaç:
• GİS kanserli malnütriyonlu hastalarda enteral ve
parenteral beslenmenin etkilerini saptamak
Çalışma dizaynı:
• Prospektif, randomize
• Postoperative enteral besleme (n=159)
• Postoperative parenteral besleme (n=158)
Enteral ve parenteral beslenmeye postoperatif 1. gün 08.00’da başlandı ve
hastalar oral alımı tolere edene dek sürdürüldü (3360 kJ gün).
Postoperative enteral vs parenteral nutrition in malnourished
patients with GI cancer: a randomised multicentre trial
Bozzetti F, Braga M et al. Lancet 358:1487-92, 2001
Enteral
Parenteral
Pnömoni, n(%)
9(6)
14(9)
Cerrahi alan infeksiyonu, n(%)
4(3)
10(6)
Üriner sistem infeksiyonu, n(%)
2(1)
7(4)
Bakteriyemi, n(%)
2(1)
4(3)
17(11)
35(22)
43(27)
53(34)
Total infeksiyöz komplikasyonlar,
n(%)
Diğer komplikasyonlar
p
0.001
Postoperative enteral vs parenteral nutrition in malnourished
patients with GI cancer: a randomised multicentre trial
Bozzetti F, Braga M et al. Lancet 358:1487-92, 2001
Sonuç:
• Postoperatif enteral beslenme;
– CAİ ve diğer komplikasyon risklerini
azaltır
Kritik hastada parenteral beslenmemeta analiz
(Heyland DK ve ark. JAMA 280:2013-9, 1998)
• Kritik hastada parenteral besleme
sağkalım ve komplikasyon riski
üzerinde yararlı bir etki göstermiyor
Perioperatif oksijen desteği
ve
CAİ
Supplemental perioperative oxygen to reduce the
incidence of surgical-wound infection
Greif R, Akça O, Horn EP et al. N Eng J Med 342:161-7, 2000
Amaç:
• Perioperatif oksijen desteğinin CAİ üzerinde bir
etkisi olup olmadığını saptamak
Çalışma dizaynı:
• Prospektif, randomize , çift kör
– Kolorektal cerrahi
• Ameliyat boyunca ve postoperatif 2 saat %30 FiO2
(n=250)
• Ameliyat boyunca ve postoperatif 2 saat % 80 FiO2
(n=250)
Supplemental perioperative oxygen to reduce the
incidence of surgical-wound infection
Greif R, Akça O, Horn EP et al. N Eng J Med 342:161-7, 2000
%30 FiO2
%80 FiO2
P
98.7 ± 1.1
99.7 ± 0.6
<0.001
97 ± 2
99 ± 2
<0.001
Yara kollajen konsantrasyonu(ng/mm)
267 ± 109
258 ± 118
0.38
Yara protein konsantrasyonu (µg/mm)
163 ± 74
153 ± 91
0.31
Cerrahi alan infeksiyonu, n(%)
28(11.2)
13(5.2)
0.01
5±9
3±7
0.01
Arteriyel oksijen saturasyonu (%)
Oksijen saturasyonu-”pulse”
oksimetri(%)
ASEPSIS skoru
Supplemental perioperative oxygen to reduce the
incidence of surgical-wound infection
Greif R, Akça O, Horn EP et al. N Eng J Med 342:161-7, 2000
Sonuç:
• Perioperatif oksijen desteği ;
– CAİ riskini azaltır
• Oksijen, mikroorganizmaların fagositozla
eradikasyonunu sağlayan oksijen ürünlerini artırır
– Yara iyileşmesi üzerine bir etkisi yoktur
Pryor KO et al. JAMA 2004;291:79-87
• Çift kör, randomize, kontrollü
• Cornell Üniversitesi
• N=165*, kolorektal cerrahi, genel anestezi
• Eylül 2001-Mayıs 2003
• FiO2 0.8 x FiO2 0.35 ameliyat sırasında ve postop 2 saat
• CAİ (14 gün izlem): %18.1
• Anlamlı fark YOK
*olgu sayısı az
Belda FJ et al. JAMA 2005;294:2035-2042
• Çift kör, randomize, kontrollü
• İspanya, 14 hastane
• N=300, kolorektal cerrahi, genel anestezi
• Mart 2003-Kasım 2004
• FiO2 0.8 x FiO2 0.30 ameliyat sırasında ve postop 6 saat
• CAİ: 35 (%24.4) x 22 (%14.9)
• P= 0.04
2 olumlu çalışmanın sonuçları
havuzlandığında:
CAİ’da azalma
Mutlak risk azalması %7
Göreli risk azalması: %45
Dellinger EP. Anesthesiology 2005 103:687-94
Hipotermi ve CAİ
Perioperative normothermia to reduce the incidence of
of surgical-wound infection & shorten hospitalization
Kurz A, Sessler DI, Lenhardt R et al. N Eng J Med 334:1209-15, 1996
Amaç:
• İntraoperatif hipoterminin CAİ üzerine etkisinin
saptanması
Çalışma dizaynı:
• Prospektif, randomize, çift kör
– Kolorektal cerrahi
• Rutin intraoperatif yaklaşım – hipotermi (34.7 0C)grubu (n=96)
• İntraoperatif ısıtma – normotermi (36.6 0C)grubu (n=104)
Perioperative normothermia to reduce the incidence of
of surgical-wound infection & shorten hospitalization
Kurz A, Sessler DI, Lenhardt R et al. N Eng J Med 334:1209-15, 1996
Normotermi
Hipotermi
P
Ameliyat süresi (saat)
3.1 ± 1.4
3.1 ± 1.4
0.94
Ameliyat sonunda beden ısısı Co
36.6 ± 0.5
34.7 ± 0.6
<0.001
Kan transfüzyonu (ünite)
0.4 ± 1.0
0.8 ± 1.2
0.01
Yara kollajen konsantrasyonu (ng/mm)
328 ± 135
254 ± 114
0.04
6(6)
18(19)
0.009
7 ± 10
13± 16
0.002
Katı gıdalara başlama zamanı ( gün)
5.2 ± 1.6
6.1 ± 1.6
<0.001
Hastanede kalış süresi (gün)
11.8 ± 4.1
13.5 ± 4.5
0.001
Cerrahi alan infeksiyonu, n(%)
ASEPSIS skoru
Perioperative normothermia to reduce the incidence of
of surgical-wound infection & shorten hospitalization
Kurz A, Sessler DI, Lenhardt R et al. N Eng J Med 334:1209-15, 1996
Sonuç:
• İntraoperatif hipotermi;
– CAİ riskini artırır
– Yara iyileşmesini etkiler
– Hastanede yatış süresini uzatır
Hipotermi ve Hipoksinin Yara
İyileşmesi Üzerine Etkisi
Hipotermi
Vazokonstrüksiyon
Bozulmuş İmmun Fonksiyon
Düşük oksijenizasyon
↓ kollajen
birikimi
↓ nötrofiller ile
oksidatif yıkım
Isıtma ile CAİ azaltılabilir mi?
Effects of preoperative warming on the incidence of
wound infection after clean surgery
Melling AC, Ali B, Scott EM, Leaper DJ Lancet 358:876-80, 2001
Amaç:
• Lokal ve sistemik ısıtmanın kısa ve temiz cerrahide CAİ
insidansına etkisini saptamak
Çalışma dizaynı:
• Prospektif, randomize
– Meme, varis, inguinal herni girişimleri
• Isıtma yok (n=141)
• Sistemik ısıtma (n=139)
• Lokal ısıtma (n=140)
Effects of preoperative warming on the incidence of
wound infection after clean surgery
Melling AC, Ali B, Scott EM, Leaper DJ Lancet 358:876-80, 2001
Isıtma
Preoperatif beden ısısında
artış (0C)
Cerrahi alan infeksiyonu,
n(%)
Sistemik
Lokal
Kontrol
+ 0.35 ± 0.58
+ 0.13 ± 0.57
-
p = 0.001
p = 0.028
8(6)
5(4)
19(14)
p = 0.001
Effects of preoperative warming on the incidence of
wound infection after clean surgery
Melling AC, Ali B, Scott EM, Leaper DJ Lancet 358:876-80, 2001
Sonuç:
• Isıtma cerrahi alan infeksiyonu
insidansını azaltabilir
Isıtma cihazları
BairHugger®
Augustine
Arizant®
karbon polimer
Indither®
“yapışkan ekzotermik ısıtıcı ped”
Arizant® ABD
Major cerrahi sonrasında, diyabetik
olmayan hastalarda, CAİ riski üzerine
hipergliseminin etkisi var mı?
Yüksek Glukoz Düzeyinin Etkileri
Metabolik stres yanıtı
Stres hormonlar ve peptidler
Glukoz
İnsulin
İmmün işlev
bozukluğu
Serbest yağ asitleri
Ketonlar
Reaktif O2 ürünleri
Laktat
Enfeksiyonun
yayılması
Hücre hasarı/apoptoz
Enflamasyon
Doku hasarı
Doku/yara iyileşmesinde
değişme
Asidoz
İskemi/infarktüs
Transkripsiyon
basamakları
İkincil
mediatörler
Uzamış hastanede kalış süresi
Vücut işlevlerinde bozulma
Ölüm
Clement S. Diabetes Care 2004;27:553-91
CAİ (%)
Diyabetik Hastalarda Kardiyak Cerrahi:
Sıkı glisemik kontrol CAİ riskini
azaltmakta
1. Gün Kan Şekeri Düzeyi (mg/dl)
Zerr KJ. Ann Thorasic Surg 1997;63:356-61
Intensive insulin therapy in critically ill patients
Berghe GV, Wouters P, Weekers F, Veraest C et al. N Eng J Med 345:1359-67, 2001
Amaç:
• Hiperglisemiyi kontrol etmenin infeksiyöz
komplikasyonlara etkisini saptamak
Çalışma dizaynı:
• Prospektif, randomize, çift kör
– Kardiyak cerrahi
• İntensif insülin tedavisi, KŞ= 80-110 mg/dl (n=765)
• Rutin yaklaşım, KŞ= 180-200mg/dl, <215 mg/dl (n=783)
Intensive insulin therapy in critically ill patients
Berghe GV, Wouters P, Weekers F, Veraest C et al. N Eng J Med 345:1359-67, 2001
180-200 mg/dl
80-110 mg/dl
P
103(13)
101(13)
NS
İnsülin gereksinimi, n(%)
307(39.2)
755 (98.7)
<0.001
İnsülin dozu IU/gün, ort. (aralık),
33(17-56)
71(48-100)
<0.001
Yoğun bakımda kalış /gün, ort. (aralık),
15(9-27)
12(8-20)
0.003
Ventilatör desteği (gün), ort. (aralık),
12(7-23)
10(6-16)
0.006
Septisemi, n(%)
61(7.8)
32(4.2)
0.003
134(17.1)
86(11.2)
0.001
Diyabet öyküsü, n(%)
Antibiyotik tedavisi > 10 gün , n(%)
Intensive insulin therapy in critically ill patients
Berghe GV, Wouters P, Weekers F, Veraest C et al. N Eng J Med 345:1359-67, 2001
Sonuç:
• İntensif insülin tedavisi (Kan şekeri < 110
mg/dl) kritik cerrahi hastalarda morbidite
(infeksiyöz komplikasyonlar dahil) ve mortaliteyi
azaltır
Sıkı perioperatif glukoz kontrolü
Brown M et al. Anesth Analg 2005;100(suppl):S-172
Sıkı kontrol
Sıkı kontrol
öncesi (%)
sonrası (%)
Kardiyotorasik
4.6
2.5
Vasküler
1.9
0.83
Kalça protezi
1.0
0.7
Diz protezi
1.1
1.0
Bariatrik cerrahi
17.9
5.3
Cerrahi tipi
Perioperatif agresif sıvı
resusitasyonu ve kolloid kullanımı
Agresif x Geleneksel sıvı
resusitasyonu
PRK çalışma:
Kabon B et al. Anesth Analg 2005
101:1546-53
• Hidroksietil nişasta
kulanımı
– Doku oksijenasyonu artıyor
Lang K et al. Anesth Analg
2001 93:405-9
• Doku oksijen basıncı
artıyor
• CAİ oranlarında fark yok
• Geleneksel yaklaşım
geçerli:
Normovolemi önerisi
Mauermann WJ, Nemergut EC. Anesthesiology 206 105:413-21
Kan transfüzyonu ve CAİ
• Çok tartışmalı
• İmmunmodülatür etki
kanıtlı
• Klinik etki ?
• Allojenik kan
transfüzyonu
– Lökoredüksiyon
• Otolog kan
donasyonu
• Kanıt yok!
Mauermann WJ, Nemergut EC. Anesthesiology 206 105:413-21
Cerrahi alan infeksiyonlar
önlenebilir
İyi cerrahi teknik
Uygun asepsi ve antisepsi ilkelerini
uygulama
Risk faktörlerinin modifikasyonu
Antibiyotik profilaksisi
Cerrahide antibiyotik
profilaksisi
KİME
• NASIL ?
• HANGİ ANTİBİYOTİK
– Tek
– Çoğul ?
• NE ZAMAN VERELİM?
• TEK DOZ YETERLİ Mİ?
• NE KADAR SÜRE DEVAM EDELİM?
Profilaksinin yararı gösterilmiş
cerrahi girişimler
TEMİZ CERRAHİ
•
•
•
•
•
•
•
•
Ortopedik protez eklem
ameliyatları
Kapalı kırıkların açık
redüksiyonu
Vasküler protezler
Bacak vasküler girişimleri
Median sternotomi
Kraniotomi
Meme ameliyatları
Fıtık ameliyatları
– İnguinal herni onarımı???
•
TEMİZ-KONTAMİNE
CERRAHİ
•
KONTAMİNE CERRAHİ
Ameliyat Sırasında Profilaktik
Antibiyotik Kullanımı
Enfeksiyon (%)
Zamanlama
İnsizyon öncesi / sonrası uygulama zamanı (saat)
Classen DC. N Eng J Med 1992;328:281-6
• Ameliyat öncesi başlanmalıdır
• İntravenöz yol en uygunudur
• Anestezi indüksiyonu uygun
zamanlamadır
(Kesiden 30-60 dakika önce)
Tek x Çoğul doz profilaksi:
Antimicrobial prophylaxis in colorectal surgery: a systematic review of
randomised controlled trials
Tek doz
Multiple doz
Tek doz
%9.9
Çoğul dozlar
%9.7
Anlamlı fark
yok
17 RKÇ ‘nın
sonucu
Tek doz tedaviyi
savunanlar
Multiple doz tedaviyi
savunanlar
Song F. Br J Surg 1998:85;1232-41
• Tek doz yeterlidir
• Kesi kapatıldıktan sonraki
24 saati geçmemelidir
Bratzler DW et al. Clin Infect Dis 2004 38:1706-15
Doz
• İlk doz hastanın
kilosuna göre
hesaplanmalıdır
– Obezlerde yetersiz
doz riski!!!!
• İntraoperatif ek ikinci
doz
– Kullanılan antibiyotiğin
yarılanma ömrünü
süre olarak geçen
ameliyatlarda
– 2 üniteden fazla
kanama olan
ameliyatlarda
Bratzler DW et al. Clin Infect Dis 2004 38:1706-15
Cerrahi girişimler ve uygun antibiyotik profilaksisi
Sık karşılaşılan patojenler
Antibiyotik ve dozu
Ameliyat
Temiz kontamine ve kontamine yaralar
Gastroduodenal
Gram-negatif enterikler
Gram-pozitif koklar
Sefazolin 1-2gr
Açık biliyer ameliyatlar
Gram-negatif enterikler
Sefazolin 1-2 gr
Kolorektal ameliyatlar
Gram-negatif enterikler ve
anaeroblar
Sefuroksim 1.5 gr +
Metranidazol 500 mg
Abdominal aort anevrizması
Gram-negatif ve enterikler ve
anaeroblar
Sefuroksim 1.5 gr +
Metranidazol 500 mg
Apendektomi
Gram-negatif enterikler ve
anaeroblar
Sefoksitin 1 gr
Baş ve boyun cerrahisi
S. aureus ve streptokoklar
Sefazolin 2 gr
Abdominal travma
Gram negatif enterikler ve
anareoblar
Sefoksitin 2 gr
Jinekolojik ameliyatlar
Gram-negatif enterikler,
anaeroblar ve B grubu
streptokoklar
Sefazolin 1 gr
Yara infeksiyonu riski düşük ancak infeksiyon sonuçları ciddi olan temiz ameliyatlar
Beyin cerrahisi ameliyatları
S. aureus ve S. epidermidis
Sefazolin 1 gr
Kalp cerrahisi (sternotomiyle)
S. aureus ve S. epidermidis
Sefazolin 1-2 gr
Periferik vasküler ameliyatlar
S. aureus, S. epidermidis ve
Gram-negatif enterikler
Sefazolin 1 gr
Ortopedi: prostetik veya açık
ameliyatlar
S. aureus ve S. epidermidis
Sefazolin 1 gr
Toraks cerrahisi: pulmoner veya
özofageal
S. aureus, Gram-negatif
enterikler, anaeroblar,
streptokoklar
Sefazolin 1-2 gr
Özel durumlar
• Beta laktam alerjisi (anaflaksoid)
• Yüksek oranda MRSA yara infeksiyonu
• Yakın zamanda yoğun bakımda uzun süre
kalmış hastalar
Bratzler DW et al. Clin Infect Dis 2004 38:1706-15
Kanıtlanmış beta-laktam alerjisi
varsa
• Vankomisin veya Klindamisin
– Kardiyak ve Ortopedik cerrahide vankomisin
yerine klindamisin
• Vankomisinin infüzyon zamanı uzun olduğundan
kesiden 2 saat önce infüzyon başlamalıdır
• Gerçek bir Tip 1 antibiyotik alerjisinin olup
olmadığını saptamak için anamnez yeterlidir
Bratzler DW et al. Clin Infect Dis 2004 38:1706-15
MRSA infeksiyonu yüksek düzeyde
ise
• Üzerinde uzlaşılmış bir yaklaşım yok
• MRSA taşıyıcılarının vankomisin ile
tedavisi ?
• Vankomisinin proflakside kullanımı ile
CAİ’nın azaltılabidiğine dair kanıt yok
Bratzler DW et al. Clin Infect Dis 2004 38:1706-15
Hangi antibiyotikler profilakside
kullanılmaz !
• 3.kuşak sefalosporinler
– Çoğu üçüncü kuşak sefalosporinin sefazoline göre
stafilokoklara daha az etkilidir
– Etkili oldukları mo’ların çoğu ameliyat sonrası ender
karşılaşılan enfeksiyon etkenleridir
– Direnç gelişimini arttırırlar (özellikle enterokoklar)
• Karbapenem grubu
Weed HG Med Clin N Am 87:59,2003
Cerrahi profilakside yeni
eğilimler
• Oral antibiyotik kullanımı
artıyor
• Temiz cerrahide profilaksi
eğilimi artıyor
Oral yol İV yol kadar etkili
Temiz Cerrahide Profilaksi :
Hangi hastada yapılmalıdır?
• Protez kullanılan girişimlerde
– Ortopedik, kardiyak, vasküler, genel
cerrahi vs.
• Protez kullanılmayan girişimlerde
– Kardiyak, Nöroşirurji girişimleri
– Meme cerrahisi : Mastektomi
– Fıtık cerrahisi ????
Yama kullanılan fıtık onarımlarında
profilaksi yapılmalıdır
CAİ azaltılabilir mi?
Önlemler:
Uygun AB kullanımı
Normotermi
Oksijenasyon
Öglisemi
Kılların uygun alınması
a.
b.
c.
d.
e.
%1
%10
%20
%30
%50
CAİ’da azalma
Önlemler:
Uygun AB kullanımı
Normotermi
Oksijenasyon
Öglisemi
Kılların uygun alınması
2,50
2,40
2,30
2,20
2,10
2,00
1,90
%27
1,80
1,70
1,60
1,50
önce
sonra
Dellinger (2005)

Benzer belgeler