Clinical Chemistry 61:2 Klinik Vaka Çalışması 330

Klinik Vaka Çalışması
Clinical Chemistry 61:2
330-334 (2015)
Yenidoğan Direkt Bilirubin Ölçümü Normal,
Kalıcı Sarılıklı Bebek
Sanjiv Harpavat1*, Sridevi Devaraj1,2 ve Milton J. Finegold1,2
Pediyatri Bölümü ve 2Patoloji Bölümü, Baylor Tıp
Fakültesi ve Texas Çocuk Hastanesi, Houston, TX.
1
Bu yazarın iletişim bilgileri: Clinical Care Center
1010, 6701 Fannin St., Houston, TX 77030. Faks
832-825-3633; e-posta [email protected].
*
OLGUNUN TARİFİ
Ebeveynleri Asya kökenli olan 54 günlük bebek
sarılık tablosu ile başvurmuştur. Sarılığı doğumdan
birkaç hafta sonra fark edilmiştir. Bebeğin
pediyatristi öncelikle güneş ışığına çıkarma
süresinin arttırılmasını önermiştir. Daha sonra
sarılığı devam ettiğinden anne sütünün kesilmesini
istemiştir. Ancak buna rağmen sarılık düzelmemiş
ve dışkı renksizleşmiştir. Elli iki günlükken ‘’direkt
bilirubin’’ düzeyi 5.54 mg/dL (referans aralığı, 0.00.4 mg/dL) olarak ölçülmüş ve hasta acil olarak
sevk edilmiştir (laboratuvar sonuçları Tablo 1’de
sunulmuştur).
Hastanın fizik muayene bulguları ve değerlendirme
sonuçları safra atrezisi (BA) ile uyumlu
bulunmuştur. Hastada ‘’konjuge bilirubin’’
düzeyinin 4.7 mg/dL (referans aralığı 0.0-0.2
mg/dL) olduğu belirgin bir sarılık tablosu vardır.
Ayrıca
aspartat
aminotransferaz,
alanin
aminotransferaz ve γ-glutamil transferaz aktiviteleri
yükselmiştir. Diğer açılardan normal görünümdedir
ve yenidoğan döneminde yapılan iki tarama testinde
sonuçlar referans aralıklarında bulunmuştur.
Dolayısıyla enfeksiyöz veya metabolik etyoloji
olasılığı düşüktür. Ek olarak proteaz inhibitör
tiplemesi, akciğer grafisi ve batın ultrasonunda da
bir anormallik saptanmamış, dolayısıyla α1antitripsin eksikliği, Alagille sendromu ve koledok
kisti gibi karaciğerle ilişkili diğer nedenler ekarte
edilmiştir.
8 Şubat 2014’te alındı; 24 Haziran 2014’te kabul
edildi.
DOI: 10.1373/clinchem.2014.223115
© 2014 American Association for Clinical
Chemistry
Standart olmayan kısaltmalar: BA, Bilier atrezi.
Ancak laboratuvar değerlerinden biri BA ile
uyumlu değildir; yenidoğan dönemindeki konjuge
bilirubin düzeyi normaldir (Neonatal DBil olarak
rapor edilmiştir.). Deneyimlerimize göre biliyer
atrezili bebeklerin yenidoğan döneminde ölçülen
direkt ya da konjuge bilirubin konsantrasyonları
hastanenin referans değerlerinin üzerinde olmalıdır
(1). Hastanın bir günlükken ölçülen direkt bilirubin
düzeyi 0.5 mg/dL’dir (referans aralığı, 0.0-0.6
mg/dL). Bilirubin ölçümü Vitros cihazı ile
gerçekleştirilmiştir ve referans aralığı 40 normal
görünümlü yenidoğan bebeğe göre belirlenmiştir
(2).
BA bulunan bebeklerde erken tedavi çok önemli
olduğundan,
yenidoğan
bilirubin
düzeyleri
uyumsuz olsa da bu yönde değerlendirme
yapılmaya devam edilmiştir. Karaciğer biyopsisi
yapılmış ve BA için karakteristik olan fibrozis ve
safra kanalı proliferasyonu saptanmıştır. Ameliyat
sırasında yapılan kolanjiyografi ile BA tanısı
doğrulanmıştır.
Ancak
hastanın
yenidoğan
döneminde direkt bilirubin düzeyinin normal olarak
ölçülmesi halen açıklama beklemektedir.
YANITLANACAK SORULAR
1. Neonatal direkt bilirubin, direkt bilirubin ve
konjuge bilirubin terimleri arasındaki fark nedir?
2. Referans aralıkları nasıl belirlenmelidir?
3. Tablo 12’de yer alan 3 testin referans aralıkları
niçin farklıdır?
TARTIŞMA
Bebeklerin neredeyse %15’i sarılık tablosu ile
pediyatristlere getirilmektedir (3). Çoğunda
ankonjuge (konjuge olmayan) bilirubin yüksektir ve
yalnızca güneş ışığına maruz kalma süresini
arttırma ve anne sütünden mamaya geçmekle
düzelir. Diğer taraftan bebeklerin bazılarında
konjüge bilirubin yüksektir. Konjüge bilirubin
yüksekliği bazı enfeksiyöz, metabolik ve/veya
karaciğerle
ilişkili
bozuklukların
belirteci
olduğundan bu bebeklerde müdahale gerektiren
daha ciddi hastalıklar bulunuyor olabilir.
Konjüge bilirubin konsantrasyonu yüksek olan
bebeklerde hekimler tanıya varmak için yenidoğan
döneminde elde edilen ölçüm sonuçlarını gözden
geçirmelidir. Yenidoğan döneminde fototerapi
ihtiyacının belirlenmesi için genellikle tek başına
total bilirubin, bazen da bu olguda olduğu gibi
konjüge (direkt) bilirubinle birlikte ölçülür. Eğer
yenidoğan döneminde ölçülen konjüge bilirubin
düzeyi yüksekse, hastalığın doğumdan itibaren var
olduğu sonucuna varılır ve metabolik ya da
karaciğerle ilgili nedenlerden şüphelenilir. Eğer
yenidoğan dönemindeki konjüge bilirubin düzeyi
normal sınırlardaysa, hastalığın doğumdan sonra
ortaya çıktığı ve olasılıkla enfeksiyöz nedenlere
bağlı olduğu düşünülür.
Ne yazık ki, bu olguda da olduğu gibi yenidoğan
konjüge bilirubin düzeylerinin doğru olarak
yorumlanmasında hekimin karşılaştığı pek çok
sorun vardır. Bizim olgumuzda doğumdan hemen
sonra konjüge bilirubin düzeyinin yüksek ölçülmesi
BA ile uyumludur. Ancak bu ayrıntı iki nedenle
gözden kaçırılmıştır; (a) gerçekte ‘’konjüge’’
bilirubin ölçülmesine rağmen ‘’direkt’’ bilirubin
şeklinde rapor edilmiştir; (b) referans aralığı
yenidoğan ‘’konjüge’’ bilirubin tetkiki için çok
geniştir. Bu hataların nereden kaynaklandığı
konjüge bilirubin ölçümlerindeki küçük nüansların
incelenmesi ile anlaşılabilir.
Tablo 1. Fraksiyone bilirubin sonuçlarının özeti.
Gün
Testin adı
Tetkik
1
Neonatal Dbil
Direkt spektrofotometri
Vitros
0.5
0.0-0.6
Üretici
52
Direkt bilirubin
Kimyasal reaksiyon (Diazo)
Roche
5.54
0.0-0.4
Laboratuvar
54
Konjüge bilirubin
Direkt spektrofotometri
Vitros
4.7
0.0-0.2
Laboratuvar
KONJÜGE
BİLİRÜBİN
HASTALIĞINDA YÜKSELİR
Cihaz
KARACİĞER
Serumda genellikle iki tür bilirubin bulunur. İlki
olan ankonjuge bilirubin dolaşımdan temizlenen
alyuvarlardaki hem’in parçalanması sonucu ortaya
çıkar.
Ankonjüge
bilirubin
yenidoğanların
gelişmekte olan beyninde birikerek kernikterus
olarak adlandırılan ağır nörolojik hasara yol
açabilir. Yüksek ankonjüge bilirubin düzeyleri
fototerapi ile tedavi edilir. Ankonjüge bilirubin
fototerapi ile dolaşımdan kolayca uzaklaştırılan
düzinelerce izomere dönüşür (4).
İkinci tür olan konjüge bilirubin, ankonjüge
bilirubinin hepatositlerce atılmak üzere işlenmesi
sonucu oluşur. Hepatositler dolaşımdaki ankonjüge
Sonuç (mg/dL) Referans aralığı (mg/dL) Referans aralığı kaynağı
bilirubini yakalar ve iyi bilinen bir esterifikasyon
reaksiyonu ile 1 ya da 2 glükuronid ekleyerek-veya
konjuge ederek- daha suda çözünür bir hale getirir.
Daha sonra hepatositler bilirubin mono- ya da
diglükuronidi safra boşluğuna salgılar ve safrada
çözünen bilirubin dışkı ile vücuttan atılır (4).
Konjüge
izoformlar
bir
takım
karaciğer
hastalıklarında serumda birikir. Örneğin, viral
enfeksiyonlarda görüldüğü gibi hepatosit hasarında,
ya da Dubin-Johnson sendromunda olduğu gibi
bilirubin hepatosit membranından geçemediğinde
bilirubin mono- ve diglükuronid konsantrasyonları
yükselebilir. Ayrıca kanalın tıkalı olduğu BA gibi
tablolarda da konjüge bilirubin düzeyi yükselir.
Normal safra akımı durduğunda konjüge bilirubin
de dahil olmak üzere safra içindeki tüm bileşenler
karaciğere geri döner ve oradan da kan dolaşımına
karışır.
genellikle daha düşüktür (Tablo 1’deki 52 ve 54
günlük ölçümlerini karşılaştırın).
Konjüge bilirubinin üçüncü bir formu olan delta
bilirubin yalnızca kronik karaciğer hastalığında
görülür. Delta bilirubin çok yükselen bilirubin
mono- ve diglükuronidin albüminle kovalan olarak
bağlanması sonucu oluşur. Bu bağlanma büyük
ölçüde geri dönüşümsüzdür ve delta bilirubin ancak
albüminin yavaş atılım sürecini izleyerek kandan
temizlenir. Dolayısıyla, hastanın altta yatan
karaciğer sorunu çözülüp bilirubin mono- ve
diglükuronid normal düzeye döndükten sonra bile
kanda delta bilirubin saptanabilir (4).
“Direkt” ve “konjüge” bilirubin tetkikleri çok
yaygın olmakla birlikte konjüge bilirubin
konsantrasyonlarını ölçmenin tek yolu değillerdir.
Örnek olarak enzimatik olarak bilirubin oksidaz,
kimyasal olarak vanadik asit oksidaz yöntemleri
verilebilir. Bu süreçler konjüge bilirubin
formlarının biliverdine dönüşmesi sırasında rol alır;
dolayısıyla diazo yönteminden farklı olarak
hemoglobin ya da vitamin C gibi ortamda mevcut
olan maddelerden etkilenmez (6). Daha çok
araştırma amacı ile kullanılan HPLC yönteminden
de yararlanılabilir (4). HPLC fototerapi ile oluşan
minör bilirubin fraksiyonlarını da saptama
avantajına sahiptir.
DİREKT VE KONJÜGE
EŞDEĞER DEĞİLDİR
YÖNTEMLER
Bu olgudaki ilk husus bildirimle ilgilidir.
Laboratuvar gerçekte ‘’konjüge’’ bilirubin çalışıp
sonucu ‘’direkt’’ bilirubin olarak rapor etmiştir.
Direkt ve konjüge bilirubin tetkikleri yaygın olarak
kullanılmaktadır ve bu olguda da olduğu gibi aynı
hastada farklı zamanlarda yapılabilmektedir.
Genellikle birbirleriyle karıştırılmakta ve biri
diğerinin yerine kullanılabilmektedir. Ancak ikisi
farklı yöntemlerle ölçülen farklı bilirubin
fraksiyonlarıdır.
‘’Direkt’’ bilirubin tetkikinde tüm konjüge bilirubin
fraksiyonu (bilirubin monoglükuronid, Bilirubin
diglükuronid ve delta bilirubin) ile birlikte bir
miktar da ankonjüge bilirubin ölçülür. Bu yöntemde
diazo boyaları ile kimyasal reaksiyondan belli bir
süre sonra oluşan azobilirubinin ölçülmesi esastır.
Tüm konjüge bilirubin formları hızla, ankonjüge
bilirubin ise yavaşça reaksiyon verir. Total bilirubin
ölçümünde olduğu gibi, bazı hızlandırıcılar
eklenerek ankonjüge bilirubinin de daha hızlı
reaksiyon vermesi sağlanabilir. Dolayısıyla direkt
bilirubin ölçümleri, delta bilirubin ve küçük bir
miktar ankonjüge bilirubini de içerir (4).
Diğer yandan konjüge bilirubin tetkikinde yalnızca
bilirubin mono- ve diglükuronid ölçülür. Bu teknik
Vitros cihazında BuBc slaydının kullanıldığı bir
direkt spektrofotometri işlemidir. BuBC slaydı
bilirubin mono- ve diglükuronidin emilim
spektrumunu 30-40 nm kaydırarak ankonjüge ve
delta bilirubinden ayrı olarak miktarlarının
ölçülmesini sağlar (5). Dolayısıyla, konjüge
bilirubin ölçümleri, direkt bilirubin ölçümlerinden
“DİREKT” VE “KONJÜGE” BİLİRÜBİNİN
REFERANS
ARALIKLARI
DOĞRULANMALIDIR
Bu olgudaki ikinci sorun referans aralıklarının
dışarıdan
alınmasıdır.
Çoğu
laboratuvarlar
pediyatrik referans aralıkları ile ilgili sorunlar yaşar.
Pek azının her bir test ve yaş grubu için kendi
geliştirdikleri referans aralıkları vardır. Bunun
yerine üreticilerin geliştirdiği ya da son zamanlarda
daha sık olduğu gibi CALIPER (Pediyatrik
Referans Aralıkları İçin Kanada Laboratuvar
İnsiyatifi) veri tabanında yer alan referans
aralıklarını kullanırlar (7). Bu yaklaşım çoğu durum
için uygundur; ancak “direkt” ve “konjüge”
bilirubin tetkikleri özel ilgi gerektirir.
Örneğin, “direkt” tetkik yöntemi laboratuvardan
laboratuvara farklılık gösterir. Bu nedenle de tek bir
referans aralığının kullanılması mümkün değildir.
Diazo yöntemi kullanılarak yapılan direkt bilirubin
ölçümlerinde kimyasal reaksiyonun hangi aşamaya
kadar ilerlemesine izin verildiği, ortamın pH
düzeyi, diazo kitlerinin kuvveti ve kullanılan cihaz
gibi pek çok değişken söz konusudur (4).
Dolayısıyla, 0-14 gün arası 2898 bebekten elde
edilen 0.0-1.0 mg/dL gibi pek çok laboratuvardan
gelen bilgileri birleştirerek oluşturulan referans
değerleri pratikte yarar sağlamayacak çok geniş bir
aralıktadır (8). Bu olgudaki 52.gün ölçüm değerinde
kullanılan gibi, laboratuvar tarafından geliştirilen
referans aralıkları çok daha anlamlıdır.
Referans değerleri dışarıdan almak “konjüge”
tetkiki açısından farklı bir sorun yaratmaktadır.
Konjüge bilirubin tetkikinde hep aynı kit (BuBc
slaytı) ve hep aynı cihaz (Vitros) kullanıldığından
laboratuvarlar arasındaki farklılık daha azdır.
Ancak üreticinin belirlediği 0.0-0.6 mg/dL referans
aralığı klinik pratikte elde edilenlerle uyum
sağlamamaktadır. Örneğin, bilirubin ölçümünü
gerektirecek bir klinik duruma sahip 0-14 gün
arasındaki 64095 yenidoğanda hesaplanan referans
aralığı daha dardır (0.0-0.3 mg/dL) (8). Benzer
şekilde, bizim hastanemizde ve Vitros cihazının
kullanıldığı başkalarında bağımsız olarak sağlıklı
yenidoğanlar için 0.0-0.2 mg/dL referans aralığı
geliştirilmiştir.
Üreticinin bu kadar geniş bir referans aralığı
belirlemesinin
iki
nedeni
olabileceğini
düşünüyoruz. Birincisi, üretici referans aralığını
hesaplarken örneklem boyutunu düşük tutmuş
olabilir. Üretici 40 yenidoğandan elde ettiği
ölçümleri kullanmıştır; oysa referans aralığı
hesaplanırken standart olarak en az 120 birey
kullanılmalıdır (2,9). İkincisi, referans aralığının
geniş tutulması yalancı pozitiflik oranını azaltır ve
özgünlüğü arttırır. Referans aralığının üst sınırı
klasik olarak en yüksek %2.5 konsantrasyon olarak
tanımlanır ki bu oran 40 deneğin birinde yüksek
konsantrasyon ölçülmesine karşılık gelmektedir.
Referans aralığı standart sınırların dışına
genişlettiğimizde yüksek pozitiflik oranı şüphesiz
ki düşer; buna karşılık burada sunulan olgu gibi
ciddi rahatsızlığı bulunan bazı hastalar gözden
kaçırılır.
KLİNİK ETKİLER
Bu olgu iki saklı, ancak klinik açıdan önemli
nedenle gözden kaçırılmıştır ve ancak dikkate değer
bir araştırma yapılarak anlaşılabilmiştir. En önemli
ipucu laboratuvarın gerçekte “konjüge” bilirubin
konsantrasyonunu ölçtüğünün anlaşılması olmuştur.
“Direkt” bilirubin konsantrasyonunun 0.5 mg/dL
olması normal sınırlardayken, aynı düzeydeki
“konjüge” bilirubin konsantrasyonu tüm yayınlara
göre yüksektir. Bu farklılık bizi laboratuvarın
referans değerleri nasıl elde ettiği konusunda daha
ayrıntılı inceleme yapmaya yönlendirmiştir.
Bu iki sorundan yalnızca biri söz konusu olsaydı,
bebeğe yenidoğan döneminde tanı konması
mümkün olacaktı. Örneğin, testin etiketlenmesi
doğru olsaydı belirtilen referans aralığına rağmen
“konjüge” bilirubin düzeyinin yüksek olduğu
birilerince fark edilecekti. Benzer şekilde, referans
aralığı daha dar belirlenseydi, etikette ne yazarsa
yazsın, bilirubin konsantrasyonunun yüksek olduğu
herkesçe anlaşılacaktı. Ancak her iki sorun bir
araya geldiğinde daha fazla bilgi sahibi olmadan
test sonuçlarının doğru olarak yorumlanması
mümkün değildir.
Teorik olarak bu hata nedeniyle daha erken tanı
konması ve tedavi başlanması sağlanamamış,
karaciğer nakli gereksinimi ertelenmiş, hatta
ortadan kaldırılmıştır (10). Yenidoğan dönemindeki
anormal değer nedeniyle iki hafta sonraki sağlıklı
bebek
muayenesinde
testin
tekrarlanması
önerilebilirdi. Bu sürenin biraz uzun olduğu
düşünülebilirse de, bizim deneyimlerimize göre
değerleri yüksek olan, ancak karaciğer hastalığı
bulunmayan yenidoğanların böylece ekarte edilmesi
sağlanır. Bu bebeğin tetkiki iki hafta sonra yeniden
tekrarlansaydı, bize daha önce gönderilebilecekti.
Benzer yollar izlenecek, ancak tedavi 54 günlükken
değil, 30 günlükkenden önce başlanabilecekti.
Yenidoğan döneminde yüksek konjüge bilirubin
düzeyleri, uygun referans aralıkları ile birlikte
bildirildiği takdirde, diyagnostik olmamakla birlikte
BA tanısını hızlandırabilir ve bebeklerin
prognozunu iyileştirme potansiyeli oluşturur.
HATIRLANACAK HUSUSLAR




Yenidoğan dönemindeki “direkt” ve “konjüge” bilirubin konsantrasyonları BA gibi ciddi karaciğer
hastalıklarının belirlenmesini sağlayabilir.
“Direkt” tetkiklerde kimyasal bir reaksiyonla bilirubin monoglükuronid, bilirubin diglükuronid, delta
bilirubin ve küçük bir oranda ankonjüge bilirubin ölçülür.
“Konjüge” tetkiklerde spektrofotometri ile bilirubin monoglükuronid ve bilirubin diglükuronid ölçülür.
Yenidoğan dönemindeki “direkt” ve “konjüge” bilirubin ölçümleri için referans aralıkları her laboratuvar
tarafından bağımsız olarak belirlenmelidir.
Referanslar
123-
45-
6.
7.
8.
9.
10.
Harpavat S, Finegold MJ, Karpen SJ. Patients with bili- ary atresia have elevated direct/conjugated
bilirubin levels shortly after birth. Pediatrics 2011;128:e1428 – 33.
Ortho-Clinical Diagnostics. Instructions for use: VITROS chemistry products BuBc slides (bilirubin,
unconju- gated and conjugated). Version 6.0. Rochester (NY): Ortho-Clinical Diagnostics, Inc.; 2012.
Moyer V, Freese DK, Whitington PF, Olson AD, Brewer F, Colletti RB, Heyman MB. Guideline for the
evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for
Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39:115–28.
Lo SF, Doumas BT. The status of bilirubin measurements in U.S. laboratories: why is accuracy elusive?
Semin Perinatol 2011;35:141–7.
Wu TW, Dappen GM, Spayd RW, Sundberg MW, Pow- ers DM. The Ektachem clinical chemistry slide
for simultaneous determination of unconjugated and sugar-conjugated bilirubin. Clin Chem
1984;30: 1304 –9.
Kosaka A, Yamamoto C, Morishita Y, Nakane K. Enzy- matic determination of bilirubin fractions in
serum. Clin Biochem 1987;20:451– 8.
Estey MP, Cohen AH, Colantonio DA, Chan MK, Marvasti TB, Randell E, et al. CLSI-based
transference of the CALIPER database of pediatric reference intervals from Abbott to Beckman, Ortho,
Roche and Siemens Clinical Chemistry Assays: direct validation using reference samples from the
CALIPER cohort. Clin Biochem 2013; 46:1197–219.
Davis AR, Rosenthal P, Escobar GJ, Newman TB. Inter- preting conjugated bilirubin levels in
newborns. J Pediatr 2011;158:562–5 e1.
CLSI. Defining, establishing, and verifying reference in- tervals in the clinical laboratory. CLSI
document C28 – A3. Wayne (PA): CLSI; 2008.
Jimenez-Rivera C, Jolin-Dahel KS, Fortinsky KJ, Gozdyra P, Benchimol EI. International incidence and
outcomes of biliary atresia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;56:344 –54.
Yorum
Allah B. Haafiz*
Pediyatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bölümü, UAMS Tıp Fakültesi, Little Rock, AR.
Yazarın iletişim bilgileri: UAMS College of Medicine, Arkansas Children Hospital, 1 Children’s Way, slot 5127, Little rock, AR 72202. Faks 501-364-6291; e-posta [email protected].
13 Ağustos 2014’te alındı; 15 Ağustos 2014’te kabul edildi.
DOI: 10.1373/clinchem.2014.229831
© 2014 American Association for Clinical Chemistry
BA çocuklarda en fazla karaciğer nakli nedenidir. Kasai yönteminin başarısı ameliyat yaşı ilerledikçe azalır.
Erken BA tanısı konmasının anahtarı konjüge hiperbilirubineminin erkenden fark edilmesidir. Harpavat ve
arkadaşlarının sunduğu bu olgu konjüge ve direkt hiperbilirubinemi arasındaki küçük, ancak klinik açıdan
önemli farkı ortaya koyması açısından önemlidir. Ardından gelen tartışma bölümünde “direkt”ve “konjüge”
bilirubinin birbirinin yerine kullanılmasının ne kadar yanlış, yanıltıcı ve BA tanısını geciktirici olduğu
belirtilmektedir. Çoğu klinisyen kimyasal ve metodolojik farklılıkların pek fazla farkında olmayabilir. Yayında
daha geniş uygulama alanlarıyla olgu arasında bir bağlantı kurulmaya çalışılmamakta, dolayısıyla okuyucunun
dikkati dağıtılmamaktadır. Bu olgu bildirisinin temel mesajı, yenidoğan direkt bilirubin düzeyinin yanlış
yorumlanmasının BA tanısını geciktirmesi, aynı grup tarafından yapılan ve bu yayının referanslarından biri olan
bir çalışmanın sonucunu güçlendirmiştir. Bahsedilen çalışmada (1) perinatal BA bulunan bebeklerde doğumdan
sonraki 24-48 saat içinde direkt ya da konjüge bilirubinin yükseldiği gösterilmiştir ki bu form bebeklerdeki tüm
BA olgularının %70-85’ine karşılık gelir. Bu bulgu konjüge ya da direkt bilirubin ölçümünün erken BA tanısı
için tarama amacıyla kullanılabileceğini düşündürmüştür. Harpavat ve arkadaşlarının bu olgusunda olduğu gibi
hastaların bildirilmesi ve özgünlük ya da maliyet etkinliği alanında yapılacak ilave çalışmalar mevcut standart
uygulama olan yalnızca iki haftadan fazla süreyle sarılığı devam edenler yerine tüm bebeklerin taranması
yaklaşımına doğru bir kayma oluşturacaktır. Böyle bir tutum değişikliği halen çocuklarda önemli bir morbidite
nedeni olan bilier atrezisi ile ilgili olumlu etkiler yaratabilecektir.
Referans:
1-
Harpavat S, Finegold MJ, Karpen SJ. Patients with biliary atresia have elevated direct/conjugated
bilirubin levels shortly after birth. Pediatrics 2011;128:e1428 – 33.
Yorum
Dennis J. Dietzen*
Pediyatri Bölümü, Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi, St. Louis, MO.
Yazarın iletişim bilgileri: Department of Pediatrics, Washington University School of Medicine, Box 8116, One
Childrens Place, Rm. 2N68, St. Louis, MO 63110. Faks 314-454-2274; e-posta [email protected].
*
1 Temmuz 2014’te alındı; 3 Temmuz 2014’te kabul edildi.
DOI: 10.1373/clinchem.2014.229849
© 2014 American Association for Clinical Chemistry
Yenidoğan sarılıklarının hepsi birbirinin aynı değildir. Kernikterus riski oluşturan ankonjüge hiperbilirubinemi
ile ilgili çok fazla yayın vardır, ancak konjüge hiperbilirubinemi tanısı ile ilgili hala sorunlar vardır. Ayırıcı
tanıda BA dışında enfeksiyon, Alagille sendromu, hipotiroidizm, galaktozemi, safra asitinin metabolik
bozuklukları, kistik fibrozis, α1-antitripsin eksikliği ve PFIC (ilerleyici ailesel intrahepatik kolestaz) gibi genetik
sendromlar düşünülmelidir. Bilier atrezisinde erken tanı ve tedavi karaciğer işlevlerinin korunması açısından
önemlidir.
Kolestazlı bebekler doğumdan sonraki ilk birkaç gün, hatta hafta süresince belirtisiz kalabileceklerinden ilk
ipuçları biyokimyasal tetkiklerden gelir. Ancak elimizde bulunan laboratuvar tetkikleri konjüge bilirubin
düzeyindeki hafif yükselmeleri göstermekten uzaktır. Konjüge bilirubin tayini 420-430 nm arasındaki emilim
düzeyine dayanmaktadır. Aynı aralıkta emilim oluşturan kromoforlar bu ölçümleri bozabilir. Direkt diazo
yöntemleri birbirleri ile karşılaştırılamaz ve yenidoğan kanındaki hatırı sayılır ölçüdeki ankonjüge bilirubin
düzeylerine değişken duyarlılık gösterirler. Bilirubin glükuronidlerin ölçümü de normalin üst sınırına yakın
değerlerde ek bir hassasiyet getirmez. Direkt ya da konjüge bilirubin ölçümü en yakın 0.1 mg/dL (1.7 µmol/L)
değerine tamamlandığında, 0.2 mg/dL (3.4 µmol/L) düzeyindeki bir değişikliği saptama olasılığı %50’dir. Daha
iyi yöntemlere ihtiyaç duyulduğu açıktır.
Bu olgu referans değerleri uygulamanın klinik önemini ortaya koyması açısından önemlidir. Eğer hastalarla
sağlıklı bireylerin değerleri örtüşüyorsa, hastaları atlamayacak, ancak sağlıklılara da yanlış tanı konmasını
engelleyecek bir eşik değer belirlenmelidir. Pediyatrik kolestaz olgularında optimal duyarlılık (sensitivite)
sağlanması tekrarlanan bilirubin testlerinin olası maliyetine karşın karaciğer işlevlerinin korunmasına yol
açmaktadır. Özgünlüğü (spesifiklik) optimize etmek ise geri dönüşümsüz karaciğer yetmezliğine, karaciğer nakil
ihtiyacına veya ölüme neden olabilir. Bu olgu bildirisinin yazarlarının da belirttiği üzere bu çerçevede optimal
duyarlılık tercih edilmelidir.
Yazar Katkıları: Tüm yazarlar bu makalenin bilimsel içeriğine katkıda bulunduklarını ve şu üç gereksinimi
yerine getirdiklerini ifade eder: (a) kavram ve tasarıma, verilerin toplanmasına veya analiz edilmesi ve
yorumlanmasına anlamlı katkı; (b) makalenin bilimsel içerik açısından hazırlanması ve gözden geçirilmesi; ve
(c) yayımlanma için nihai onay.
Yazarların Olası Çıkar Çatışması Beyanları: Makalenin gönderilmesi aşamasında tüm yazarlar Olası Çıkar
Çatışması Beyan Formu’nu doldurmuştur. Olası çıkar çatışmaları:
İstihdam veya Yöneticilik: AACC.
Danışmanlık: Bildirilmemiştir.
Hissedarlık: Bildirilmemiştir.
Onursal Ücretler: Bildirilmemiştir.
Araştırma Desteği: Bildirilmemiştir.
Uzman Tanıklığı: Bildirilmemiştir.
Patentler: Bildirilmemiştir.