001 hpb dergi giri..qxp

Türk
HPB
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýr
©Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk SÜRELÝ YAYINLAR dizisi
“Türk HPB” Dergisi Editör: Prof. Dr. Ali Emre
Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalý
2005 Cilt 1 Sayý 2
www.hpb.org.tr
ISSN 1305 - 4708
“TÜRK HPB” DERGÝSÝNÝN YAYIN HAKLARI
TÜRK HEPATO PANKREATO BÝLÝER CERRAHÝ DERNEÐÝ’NE AÝTTÝR.
Yasalar uyarýnca, bu yapýtýn basým haklarý Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk ltd.þti.'ye aittir. Yazýlý izin alýnmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diðer yöntemlerle kýsmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi,
teksir, baský ve diðer yollarla çoðaltýlamaz.
2005 Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti. 34104, Çapa - Ýstanbul / Türkiye
Deniz Abdal Mah. Baþvekil Cad. Çeþme Sok. No. 3 Çapa 34104 ÝSTANBUL • Tel: (0212) 5842060 • Faks: (0212) 5842061
www.istanbultip.com
e-mail: [email protected]
Yayýna Hazýrlayan / Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.
ÝMY Adýna Sanat Yöneticisi / A. Metin Övet (0212) 584 20 60/13 - 0533 638 61 66
Redaksiyon ve Düzelti / Prof. Dr. Yaman Tekant, Prof. Dr. Cumhur Yeðen
Sayfa Düzeni / E. Recai Tosun (0212) 584 20 60/18 - 0532 410 77 19
Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk
Kapak / Özlem Arabacý (0212) 584 20 60/13
Baský ve Cilt / Ohan Matbaacýlýk Ltd. Þti. (0212) 276 34 20
TÜRK HEPATO - PANKREATO - BÝLÝER CERRAHÝ DERGÝSÝ YAZIM KURALLARI
Türk HPB “Türk Hepato-Pankreato-Biliyer Cerrahi
Derneði yayýn organýdýr. Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk tarafýndan basýlýr. Türk HPB, derlemeler,
özgün makaleler, klinik notlar, deneysel notlar, vaka
sunumlarý, hýzlý yayýnlar ve editöre mektuplar yayýnlar. Dergi yýlda dört kez (Ocak-Nisan-Temmuz-Ekim)
yayýnlanýr. Daha önce herhangi bir dilde özet dýþýnda
yayýnlanmadýklarý veya deðerlendirme aþamasýnda
olmadýklarý bildirilen yazýlar yayýn kurulu tarafýndan
ele alýnýr ve hakem deðerlendirmesine sunulur.
Haberleþme
Çalýþmanýn asýl metni ve üç kopyasý (asýl metni içeren CD ile beraber) aþaðýdaki adrese gönderilmelidir:
Prof. Dr. Ali Emre
Türk HPB Dergisi Editörü
Niþantaþý, Valikonaðý Cad. 159/5, Birlik Apt.
34365 ÝSTANBUL.
Gönderilen yazýlarla ilgili olarak aþaðýdaki faks, eposta ve telefonlara baþvurulabilir:
[email protected] [email protected]
[email protected] [email protected]
Faks ve telefon:
0212 635 30 82 -0212 631 21 13
0212 233 19 37
Yazým kurallarý
Yazarlar "Biyomedikal Dergilere Gönderilen Yazýlar Ýçin Tek Tip Kurallar”dan yararlanmalýdýrlar
(Ann Intern Med 1997;126:36-47, JAMA
1997;277:927-934). Bu doküman www.icmje.org
adresinde de bulunabilir.
Gönderilen bütün yazýlara, yazarlarýn hepsi tarafýndan imzalanan, okunup onaylandýðýný belirten bir
mektup eklenmelidir.
Yazý kabul edildiði takdirde bütün baský haklarý
(copyright) dergiye geçmiþ olur.
Eðer metindeki malzeme, ilaç ve aletlerden yazarlarýn yarar saðlamasý durumu veya böyle bir olasýlýk
varsa bu durum belirtilmelidir. Dergi bu bilgiyi
yayýnlar veya yayýnlamaz. Ýnsan denekleri üstündeki çalýþmalar 1975 Helsinki Bildirgesinin 1983’te
düzenlenmiþ þekline uygun olmalý, her denekten
bilgilendirilmiþ onay alýnmalýdýr.
Tablo, resim ve þekiller
Her tablo veya þekil ayrý sayfada verilmelidir.
Resmin arkasýna aþaðýdaki bilgiler kaydedilmelidir:
1. Üst taraf okla gösterilmelidir
2. Tablo, þekil veya resmin numarasý yazýlmalýdýr.
3. Ýlk yazarýn ismi belirtilmelidir.
4. Fotoðraflar kaliteli olmalýdýr. Renkli basým,
masraf yazarlar tarafýndan karþýlandýðý takdirde
mümkündür.
Baþlýk sayfasý
Yazar ilgili konuda yayýnlanmýþ çalýþmalarý ile tanýnmýþ uzmanlar olmalýdýr. Bir konu detaylý bir biçimde ele alýnmalýdýr. Bir özet verilmelidir.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Özgün makaleler
Özet
Metin her biri ayrý sayfalarda baþlayan bölümler þeklinde gönderilmelidir: Özet (Türkçe ve Ýngilizce, en
fazla 250 sözcük)-giriþ-gereç ve yöntemler-bulgularsonuçlar-kaynaklar-þekil veya resim alt yazýlarý.
Her yazýda en fazla 200 sözcük içeren özet olmalýdýr.
Özet þu þekilde yapýlandýrýlmalýdýr: amaç, yöntem,
bulgular ve sonuçlar.
Klinik notlarý veya deneysel notlar
Kaynaklar
Özgün gözlemler, bir yöntemin yararlý varyasyonlarý, sýk rastlanan teknik güçlükler için pratik çözümler bildirilebilir. Altýyüz kelimeyi aþmamalý,
kýsa bir özet verilmelidir.
Metinde geçiþ sýralarýna göre numaralandýrýlmalýdýr. Dergi adlarý Index Medicus sistemine göre kýsaltýlmalýdýr. Kaynaklara atýflar "tek tip kurallar"a
uygun olmalýdýr. Kaynaklarýn doðruluðu yazarýn
sorumluluðundadýr.
Metin kategorisi
Derleme
Makalenin baþlýðý
Yazarlarýn ad ve soyadlarý
Çalýþmanýn yapýldýðý kurum veya kurumlar
Haberleþme adresi (telefon, faks ve e-posta)
Mali destek kaynaklarý
Metin kategorisi
Anahtar sözcük (3-10 kelime)
Vaka sunumu
500 kelimeyi geçmemeli, kýsa bir özet verilmelidir.
Hýzlý yayýnlar
Araþtýrýcýlar çabuk iletmek istedikleri özgün bulgularýn 600-1200 kelimelik ön raporlar halinde bu bölümde deðerlendirebilirler. Bir özet verilmeli, bu
kategoride bildirilme nedeni anlatýlmalýdýr.
Editöre mektuplar
Yayýnlanan herhangi bir yazý halinde görüþler bu
bölümde iletilebilir. Ayrýca özgün makale boyutlarýnda olmayan yazýlara yer verilebilir. Bu yazýlar
toplam 1200 kelime 10 kaynak 2 adet resim, þekil
veya tabloyu aþmamalýdýr.
Örnek
Makale: Hermanek P, Sobin L, Wittekind C. How
to improve the present TNM staging system.
Cancer 1999;86:2189-91.
Kitap: Büchler M, Malfertheiner P, Friess H, Senn
T, Beger H.G. Chronic pancreatitis with inflammatory mass in the head of the pancreas.: a special
entity In: Chronic pancreatitis (Beger HG, Büchler
M, Ditschuneit H, Malfertheiner P, eds). 2nd-ed.
Springer-Verlag, Heidelberg 1990:41-47.
Türk
HPB
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi
Editör
Ali Emre, Ýstanbul
Yardýmcý editörler
Yaman Tekant, Ýstanbul
Cumhur Yeðen, Ýstanbul
Bilimsel danýþma kurulu
Osman Abbasoðlu, Ankara
Koray Acarlý, Ýstanbul
Bülent Acunaþ, Ýstanbul
Ulus Akarca, Ýzmir
Alper Akýnoðlu, Adana
Hikmet Akkýz, Adana
Þükrü Aktan, Antalya
Nusret Akyürek, Ankara
Ethem Alhan, Trabzon
Aydýn Alper, Ýstanbul
Nusret Aras, Ankara
Orhan Arýoðul, Ýstanbul
Hüseyin Astarcýoðlu, Ýzmir
Ýbrahim Astarcýoðlu, Ýzmir
Orhan Bilge, Ýstanbul
Hakan Bozkaya, Ankara
Mehmet Çaðlýkülekçi, Mersin
Yýlmaz Çakaloðlu, Ýstanbul
Ahmet Çoker, Ýzmir
Fügen Çullu, Ýstanbul
Aydýn Dalgýç, Ankara
Alper Demirbaþ, Antalya
Haluk Demiryürek, Adana
Abdulkadir Dökmeci, Ankara
Þükrü Emre, New York
Sadýk Ersöz, Ankara
Ertuðrul Göksoy, Ýstanbul
Haldun Gündoðdu, Ankara
Selim Gürel, Bursa
Cem Kalaycý, Ýstanbul
Sedat Karademir, Ýzmir
Kaan Karayalçýn, Ankara
Selim Karayalçýn, Ankara
Zeki Karasu, Ýzmir
Murat Kýlýç, Ýzmir
Sadýk Kýlýçturgay, Bursa
Nezihi Oygür, Antalya
Atilla Ökten, Ýstanbul
Durkaya Ören, Erzurum
Ýlgin Özden, Ýstanbul
Yýlmaz Özen, Bursa
Ömer Özütemiz, Ýzmir
Yalçýn Polat, Erzurum
Ýzzet Rozanes, Ýstanbul
Ýskender Sayek, Ankara
Erdoðan Sözüer, Kayseri
Özlem Süoðlu, Ýstanbul
Hakan Þentürk, Ýstanbul
Ýlkay Þimþek, Ýzmir
Ethem Tankut, Ýzmir
Ertan Tatlýcýoðlu, Ankara
Yaman Tokat, Ýzmir
Nurdan Tözün, Ýstanbul
Özgür Yaðmur, Adana
Rýfat Yalýn, Ýstanbul
Hasan Yersiz, Los Angeles
Sezai Yýlmaz, Malatya
Zeki Yýlmaz, Kayseri
Cihan Yurdaydýn, Ankara
Yýldýray Yüzer, Ýzmir
Türk
HPB
Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi
Pankreas kanseri, sýklýk bakýmýndan dünyada 13. sýrada olmasýna
karþýn, ölüme yol açma bakýmýndan 8. sýrada gelmektedir. Çok yoðun
görülmemesine karþýn, 5 yýllýk yaþam þansýnýn bazý tümör tipleri dýþýnda
olmamasý ve klinik tablonun oldukça kötü seyretmesi, yaþam süresi kadar
yaþam kalitesinin de bu süreçte ele alýnmasýný gerektirmektedir.
Bu arada taný yöntemlerinin geliþmesi kadar gerek tanýsal dönemde
gerekse palyatif süreçte saðaltýmýn bir parçasý olarak giriþimsel radyolojinin öneminin arttýðýný görmekteyiz. Günümüzde pankreas kanseri
saðaltýmý için en yetkin yaklaþýmýn giriþimsel radyoloji ünitelerinin
olduðu merkezlerde yapýldýðý tartýþmasýzdýr. Preoperatif dönemde, cerrahi giriþimin baþarý þansýný arttýrmak için yine giriþimsel radyolojik yöntemlere baþvurulmaktadýr. Öte yandan operasyon sonrasý erken dönemde görülebilecek bazý yaþamsal komplikasyonlarýn giderilmesinde önemli rol oynamaktadýr.
Bunlara en tipik örnek gastroduodenal arterden olan sentinel kanamalarýn anjiyografi ile durdurulmasý gösterilebilir.
Cerrahi yaklaþým bilindiði gibi küratif þansýn kullanýlabilmesi için tek seçenektir. Ancak baþvuran hastalarýn sadece
%30 kadarýnda cerrahi saðaltým yapýlabilmesi, yapýlanlarda da çok erken nükslerin olmasý hem cerrahiye bakýþýn, hem
de adjuvan saðaltýmlarýn yeniden ele alýnmasýný gerektirmektedir. Günümüzde saptanan en küçük tümörlerde bile perineural invazyon görülmesi, aslýnda erken dönem zannedilen pankreas adenokanserlerinde bile invaziv bulgularýn
olduðunu düþündürmektedir. Bu da adjuvan yaklaþýmlarýn önemini arttýran baþka bir öðedir.
Genel anlamda radyoterapi ve kemoterapinin etkisi konusunda ESPAC ve APA'nýn çok merkezli çalýþmalarýnýn
sonuçlarýnýn alýnmaya baþlamasýyla bu konuda da kavramlar hem yeþermeye hem de yeni þekliyle ele alýnmaya
baþlamýþtýr. Örneðin artýk yaþam kalitesinin ön planda olduðu geç evrede veya küratif þansýn denendiði erken evrede
kemoterapi uygulama þekli hemen hemen tek tip hale gelmektedir. Son zamanlarýn en umut verici kemoterapi ajaný
Gemsitabinin tek veya kombine, ya da radyoterapi ile ardýþýk kullanýlmasý saðkalýmýn yanýsýra yaþam kalitesine çok
önemli katký saðlamaktadýr.
Dergimizin bu sayýsýnda giderek dünya bilimi ile bütünleþen ülkemizde, pankreas kanseri konusunda bu baþlýklarda durumu ve gelecekte bizi nelerin beklediðini, aðýrlýklý olarak genç nesilden meslektaþlarýmýzýn yaklaþýmlarý
eþliðinde yeniden ele almayý hedefledik.
Amacýna ulaþmasý dileðiyle.
Ahmet Çoker, Orhan Bilge
Deðerli meslektaþlarým,
Türk HPB Dergisinin ilk sayýsý elinize ulaþtý. Sizlerden aldýðýmýz duyumlardan ve mesajlardan ilk sayýmýzýn beðenildiðini zannediyoruz. Kuþkusuz ki bazý kusurlarýmýz olmuþtur ve olacaktýr. Desteðinizle bunlarýn kýsa zamanda düzeleceðini umuyoruz.
Ýkinci sayýmýzda Ahmet Çoker ve Orhan Bilge'nin düzenledikleri "pankreas tümörleri" konulu simpozyum yer almaktadýr. Konusunda deneyimli meslektaþlarýmýzýn çalýþmalarýnýn bilgilerimize önemli katkýsý olacaðýný düþünüyoruz.
Bu sayýda ayrýca 5-8 Mayýs 2005 te Adana'da Çukurova Üniversitesi'nin evsahipliðinde yapýlacak olan 7. ulusal
kongremizin bildiri özetleri bulunmaktadýr. Kongremize bu konuya ilgi duyan tüm meslektaþlarýmýzýn katýlýmýný bekliyor, içten sevgi ve saygýlarýmýzý sunuyoruz.
Ali Emre
Ýçindekiler
1
Moleküler Açýdan Pankreatik Kanser ve
Tedavi Hedefleri
Mert Erkan, Yaman Tekant
6
Pankreas Tümörlerinde Radyoloji
Ege Terzibaþýoðlu, Arzu Poyanlý
13 Pankreasýn Nadir Görülen Tümörlerinde
Cerrahi Tutum
Pars Tunçyürek, Jens Mayer
18 Pankreas Adenokarsinomuna Medikal
Onkolojik Yaklaþým
Çiðdem Erten, Ulus Ali Þanlý, Erdem Göker
37 Mezenkimal Stromasýz Biliyer
Kistadenomun Habis Deðiþimi: Vaka
Sunumu
Neþet Köksal, Mehmet Ali Uzun,
Tolga Müftüoðlu, Önder Peker,
Kemal Demir
40 7. Ulusal Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi
Kongresi Bilimsel Programý
5-8 Mayýs 2005 Adana
42 7. Ulusal Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi
Kongresi Bildiri ve Posterleri
5-8 Mayýs 2005 Adana
Servet Aðdeniz, 64-65
Tolga Akçam, 43-46-62
A. Aktekin, 68
Hýzýr Yakup Akyýldýz, 62
Ali Alparslan, 64
Volkan Arayýcý, 51
Tarýk Artýþ, 43-65
Ýbrahim Astarcýoðlu, 51
Ünal Aydýn, 50
Baki Aydoðan, 47
M. Aynacý, 53
Þener Balas, 42
Oktay Banlý, 45
Abdulkadir Bedirli, 54
Halil Bilgel, 43
Fatih Büyüker, 68
Hakan Canbaz, 51
Ali Coþkun, 57
Mehmet Çaðlýkülekçi, 53
Kenan Çalýþkan, 43-56
Tolga Demirbaþ, 66
Arif Hakan Demirel, 55
Ayhan Dinçkan, 58
Ahmet Doðrul, 44
Nazif Erkan, 63
Gökhan Garip, 47
Sibel Gelecek, 43
Gülnur Göllü, 45-61
Mehmet Görgün, 63
Barýþ Gürcü, 49-58
G. Gürleyik, 49-67
Ýlhan Karabýçak, 52
Sedat Karademir, 55
Ökkeþ Ýbrahim Karahan, 65
M. Kýlýç, 49
Miray Kýlýç, 69
Serdar Kuru, 65
A. Kuvvetli, 55
Tolga Müftüoðlu, 67
Yalçýn Özdemir, 59
Recep Pekcici, 64
K. Yalçýn Polat, 49
Gürhan Sakman, 43
Bülent Salman, 45-59
Tuba Sanal, 59
Y. Selim Sarý, 48-65
Mustafa Tercan, 57
Metin Tilki, 67
Ýkbal Tokat, 49
Ersun Topal, 59
Ömer Topçu, 52-53-55
Nurkan Törer, 45
Alper Uðuz, 45
S. Ulukaya, 49
Ali Ulvi Öngören, 57
M. A. Uzun, 61-63
Ali Uzunköy, 69
Ethem Ünal, 61
Asuman Yavuz, 57
Cengiz Yýlmaz, 63
Tuðbahan Yýlmaz, 51
Taner Yiðit, 65
Osman Yüksel, 47-61
Türk HPB 2005 Cilt 1, Sayý 2
Mezenkimal Stromasýz Biliyer Kistadenomun
Habis Deðiþimi: Vaka Sunumu
Türk HPB
Neþet Köksal1, Mehmet Ali Uzun1, Tolga Müftüoðlu1,
Önder Peker2, Kemal Demir3
Haydarpaþa Numune Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, 2. Genel Cerrahi1,
Patoloji2, Radyoloji3 Klinikleri, ÝSTANBUL
Özet
Biliyer kistadenokarsinom karaciðerin ya da daha az sýklýkla karaciðer dýþý biliyer sistemin ender görülen kistik tümörüdür. Bu lezyonun orijini tartýþmalýdýr. Mezenkimal stromalý kistadenom, kistadenokarsinom için prekanseröz bir lezyon olarak bilinirken, mezenkimal stromasýz kistadenomun habis deðiþimi netleþmemiþtir. Karaciðer biliyer kistadenokarsinomu olan 60 yaþýnda bir kadýn hastaya
sað triseksiyonektomi uygulandý. Rezeksiyon materyalinin makroskopik incelemesinde müsinöz sývý içeren, papiller çýkýntýlarý olan,
multiloküle kistik tümör görüldü. Tümörün histopatolojik incelemesinde mezenkimal stroma gözlenmedi. Tümörün kistik bölümlerinden
alýnan örneklerde epitel tabakada deðiþiklik yokken, karaciðer parenkimini infiltre etmiþ alanlarda belirgin atipi saptandý. Sonuç olarak,
hastamýzda biliyer kistadenokarsinomun mezenkimal stromasýz kistadenomdan kaynaklandýðý düþünüldü.
Anahtar kelimeler
Biliyer kistadenokarsinom, Mezenkimal stroma, Kistik tümör, Karaciðer.
Giriþ
Vaka
Biliyer kistadenokarsinom karaciðerin çok ender
görülen kistik tümörüdür. Bu neoplazi ile ilgili yayýnlarýn çoðu tek vaka sunumlarý ve literatür taramalarýndan oluþur, etyolojisi ve klinik özellikleri tam olarak
ortaya konulmamýþtýr1-6. Biliyer kistadenokarsinom
intrahepatik safra kanalýndan, selim kistik lezyonlardan ya da kistadenomdan kaynaklanabilir7. Wheeler
ve arkadaþlarý kistadenomlarda mezenkimal stromayý
ve mezenkimal stromalý kistadenomlarda habis
deðiþimi tarif etmiþtir. Mezenkimal stromasýz kistadenomun habis deðiþimi ise net deðildir. Bu yazýda
mezenkimal stromasýz kistadenomdan kaynaklanan
biliyer kistadenokarsinom vakasý sunuldu.
Halsizlik, karýn aðrýsý ve þiþkinliði þikayetleri ile hastanemize baþvuran 60 yaþýnda kadýn hastanýn aðrýsý
sað üst kadran ve epigastrium yerleþimli ve künttü.
Fizik muayenede sað üst kadraný ve epigastriumu
dolduran, sert, yüzeyi düzgün, hafif hassas karaciðer
büyümesi vardý. Laboratuar deðerleri alkalen fosfataz
yüksekliði (270 IU/L, normal: 53-128 IU/L), hipoalbuminemi (2.9 g/dL) ve anemi (Hb: 7.8 g/dL) dýþýnda
normal sýnýrlardaydý. Karýn ultrasonografisi (US) ve
bilgisayarlý tomografisinde (BT) karaciðer sað lobunu
ve sol lob medial segmentini dolduran, solid alanlarý
ve kist içine papiller çýkýntýlarý olan 21x13 cm boyutlarýnda multikistik kitle görüldü (Resim 1). US ve BT
Resim 1. Biliyer kistadenokarsinomun BT' deki görüntüsü.
Resim 2. Rezeke edilen tümörün makroskopik görüntüsü.
Mehmet Ali Uzun Haydarpaþa Numune Eðitim ve Araþtýrma
Hastanesi 2. Genel Cerrahi Kliniði ÝSTANBUL [email protected]
Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk 2005
Mezenkimal Stromasýz Biliyer Kistadenomun
Habis Deðiþimi: Vaka Sunumu
A
B
Resim 3. A. Kistik tümör ile karaciðer parenkiminin iç içe girdiði infiltrasyon alaný ( x 40 H E). B. Orta derecede atipi gösteren epitel hücreleri ile çevrelenmiþ adenoid oluþum. Hücresel mezenkimal stroma yoktur ( x 200 H E).
bulgularý karaciðerin kistik tümörleri ile alveoler
ekinokokkoz arasýnda ayýrýcý taný için yeterli bulunmadý. Karsinoembriyojenik antijen, karbohidrat antijen 19-9 ve alfa-fetoprotein düzeyleri normal sýnýrlarda olup parazit için serolojik çalýþma sonuçlarý
negatifti. Tümörün solid alanlarýndan alýnan Tru-cut
biyopsi materyalinde biliyer orijinli papiller neoplazm
saptandý. Seçici hepatik arteriografide sol hepatik
arterin avasküler tümör tarafýndan orta hatta itildiði
görüldü. Ýnferior venakavografi normaldi. Laparotomide karaciðerin sað lobu ve sol lobun medial segmenti kistik tümör tarafýndan tutulmuþtu. Sað triseksiyonektomi (segment 4, 5, 6, 7, 8 rezeksiyonu) yapýldý. Parenkim transeksiyonu Pringle manevrasý uygulanmadan, parmakla ezme tekniði ile yapýldý ve
toplam üç ünite eritrosit süspansiyonu kullanýldý.
Ameliyat sýrasýnda bir komplikasyon geliþmedi.
Ameliyat sonrasý dönemde karaciðer yetmezliði bulgularý geliþen hasta bu tablo ile 9. günde öldü. Rezeke
edilen tümörün makroskopik olarak 20x12x10 cm
boyutlarýnda, kapsüllü, kesitlerinde %70'i kistik ve
karaciðer sað lobunun rezidüel parenkimi içine infiltre
olduðu görüldü (Resim 2). Tümörün kistik bölümlerinde selim tek katlý kübik ve yüksek silindirik
hücreler izlenirken solid bölümlerin invaziv solid ve
papiller alanlardan oluþtuðu görüldü. Mezenkimal
stroma yoktu. Tümörün epitel örtüsünde herhangi bir
atipik yada habis deðiþim gözlenmezken parenkimi
infiltre eden kýsýmlarýnda belirgin atipi gözlendi
(Resim 3 a - b). Tümöre mezenkimal stromasýz biliyer kistadenokarsinom tanýsý kondu.
Tartýþma
Biliyer kistadenokarsinom vakalarýn %97'sinde
karaciðer içi, %3'ünde karaciðer dýþý biliyer sistem-
den kaynaklanýr. Kadýnlarda daha sýk görülmekte
olup ortalama yaþ 56.2 dir1. En sýk semptom çeþitli
derecelerde karýn aðrýsýnýn eþlik ettiði karýnda kitle
ve þiþkinliktir2,7. BT ve US'de tümör tipik olarak
papiller çýkýntýlarý ve internal bölmeleri olan kistik
kitle olarak görülür8. Vakamýz karýn aðrýsý ve þiþkinliði þikayetleri ile baþvurmuþtu, BT ve US bulgularý
tipik görünümle uyumluydu.
Bazý biliyer kistadenokarsinomlar, kistadenomlarýn
habis deðiþimleri ile geliþir2,7,9. Wheeler ve arkadaþlarý7 kistadenomlarda mezenkimal stromayý tarif
etmiþ ve mezenkimal stromalý kistadenomlarýn
habis deðiþimine dikkat çekmiþtir. Bu mezenkimal
stroma epitelin hemen altýnda, genellikle kalýnlýðý 3
mm’den az olan, farklýlaþmamýþ mezenkimal hücreler, damarlar ve yoðun stromal yapýlar içeren bir
tabakadýr. Bu yapýlarýn hemen dýþýnda belirgin derecede yüksek kollajen içeren bað dokusu vardýr.
Mezenkimal stromalý kistadenomlar sýklýkla kadýnlarda olmak üzere ortalama 40 yaþýnda ortaya çýkar
ve net olarak prekanserözdür. Mezenkimal stromasýz kistadenomlar ise daha ileri yaþlarda, hem
erkek hem kadýnlarda benzer sýklýkta görülür ve
habis deðiþimi tartýþmalýdýr6,7. Vakamýzda tümörün
her santimetresi için örnek alýnmasýna raðmen
mezenkimal stroma saptanmadý. Tümörün kistik bölümlerinden yapýlan örneklemelerde epitel örtüsünde atipik deðiþiklik görülmezken, karaciðerin
içine infiltre olan solid bölümlerde belirgin atipi
gözlendi. Bu bulgulara dayanarak, hastamýzda
mezenkimal stromasýz kistadenomdan kaynaklanan
kistadenokarsinom varlýðýný düþündük.
Sonuç olarak, mezenkimal stromasýz kistadenomun
biliyer kistadenokarsinom için prekanseröz bir
lezyon olduðu kanýsýndayýz.
M. A. Uzun ve Ark.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
Lauffer JM, Baer HU, Maurer CA et al. Biliary cystadenocarcinoma of the liver: the need for complete resection. Eur J Cancer
1998;34:1845-51.
Ishak KG, Willis GW, Cumminus CD vet al. Biliary cystadenoma
and cystadenocarcinoma: report of 14 cases and review of the literature. Cancer 1977;39:322-38.
Frameglia M, Nimura Y, Hayakawa N et al. Biliary cystadenocarcinoma resected by segment 3 and 4 hepatectomy. HepatoGastroenterology 1996;43:1029-34.
Kubota E, Katsumi K, Iida M et al. Biliary cystadenocarcinoma
followed up as benign cystadenoma for 10 years. J Gastroenterol
2003;39:278-82.
5.
6.
7.
8.
9.
Shimada M, Kajiyama K, Saitoh et al. Cystic neoplasms of the
Liver: A report of two cases with special reference to cystadenocar
cinoma. Hepato-Gastroenterology 1996;43:249-54.
Asahara T, Itamoto T, Katayama et al. A case of biliary cyst-adenocarcinoma of the liver. Hiroshima J Med Sci 1999;48:45-8.
Wheeler DA, Edmondson HA. Cystadenoma with mesenchymal
stroma (CMS) in the liver and bile ducts: a clinicopathologic study
of 17 cases, 4 with malignant change. Cancer 1985;56:1434-45.
Kanamori H, Kawahara H, Oh S et al. A case of biliary cystade
nocarcinoma with recurrent jaundice: diagnostic evaluation of
computed tomography. Cancer 1985;55:2722-24.
Woods GL. Biliary cystadenocarcinoma: case report of the hepatic
malignancy in benign cystadenoma. Cancer 1981;47:2936-40.
Türk HPB 2005 Cilt 1, Sayý 2
Pankreas Adenokarsinomuna Medikal Onkolojik Yaklaþým
Çiðdem Erten, Ulus Ali Þanlý, Erdem Göker
Türk HPB
Ege Üniversitesi Týp Fakültesi Medikal Onkoloji Bilim Dalý ÝZMÝR
Özet
Pankreas adenokarsinomu, kansere baðlý ölümlerin en sýk nedenlerinden birisidir. Uzmanlaþmýþ pankreas kanseri ekipleri, artmýþ cerrahi rezeksiyon oranlarý ve azalmýþ postoperatif mortalite oranlarý nedeniyle, pankreas adenokarsinomu sonuçlarýnda bir miktar
düzelme bildirilmektedir. Pankreas kanserinin agressif biyolojik doðasý ve Kemoterapilere dirençli olmasý nedeniyle ve bu tedavi rejimlerini deðerlendirecek büyük randomize kontrollü çalýþmalarýn rölatif yokluðunda, medikal onkolojik tedavilerdeki geliþmeler oldukça
zordur. ESPAC-1 (The European Study Group for Pancreatic Cancer, Avrupa Pankreas Kanseri Çalýþma Grubu) çalýþmasý yaklaþýk
600 hastayý içeren en büyük pankreas kanser çalýþmasýdýr. Bunun sonuçlarýna göre en iyi adjuvant Kemoterapi rejimi bolus 5- fluorourasil ve folinik asit uygulamasýdýr. Bu çalýþmadaki kemoRadyoterapi kolunda ortalama saðkalým 15.5 ay bulunmuþtur ve diðer
çalýþmalar ile karþýlaþtýrýlabilir. Ancak Kemoterapi kolundaki ortalama saðkalým 19.7 aydýr ve diðer multimodalite rejimlerinden (intraoperatif Radyoterapi, adjuvant kemoRadyoterapi, neoadjuvant tedaviler) daha üstün bulunmuþtur. Adjuvant 5- Fluorourasil / folinik
asit tedavisinin yerini ileride Gemsitabin alabilir, ancak bunun devam eden ESPAC-3 gibi büyük çalýþmalar ile konfirme edilmesi
gereklidir. ESPAC-1 ve ESPAC-3 gibi büyük çalýþmalar adjuvant tedavinin geliþmesine yeni standartlar getirmiþtir, bu tedavilerin esas
amacý küratif cerrahi sonrasý hastalarýn saðkalýmýný ve hayat kalitelerini düzeltmektir.Ýlerlemiþ ve metastatik pankreas kanserinde ise
standart tedavi þekli tek ajan Gemsitabindir. Gemsitabinin diðer ajanlar ile (Cisplatin, Ýrinotekan, Oksaliplatin, Fluoropirimidinler gibi)
kombinas yonunun hastalarda saðkalým ve yaþam kalitesi üzerine olumlu bir katkýsý gözlenmemiþtir. Ýlerlemiþ pankreas kanserinde
Kemoterapinin birincil hedefi semptom palyasyonudur.
Pankreas kanseri tanýsýný alan hastalarda operasyon, geleneksel Kemoterapi ve Radyoterapi ile tedaviye raðmen 5 yýllýk saðkalým
oranlarý halen oldukça kötüdür. Bu durum göz önüne alýnýrsa, yeni tedavi stratejilerini deneyen klinik çalýþmalarýn desteklenmesi
gereklidir. Özellikle son beþ yýlda hastalýðýn moleküler biyolojisinin daha iyi anlaþýlmýþ olmasý nedeniyle, gen tedavisi, antianjiojenik
tedaviler, sinyal iletim inhibisyonu stratejileri ve immunoterapi gibi yeni tedavi yaklaþýmlarý geliþtirilmeye baþlanmýþtýr.
Giriþ
Pankreatik duktal adenokarsinom, geliþmiþ ülkelerde kanser ile iliþkili ölümlerde ilk 10 nedenin
içinde yer alýr. Avrupa'da yýlda 40.000'in üzerinde1-3,
Amerika Birleþik Devletleri'nde (ABD) ise ~30.000
ölüme neden olmaktadýr1,4. ABD'de kansere baðlý
ölümlerde beþinci sýradadýr ve yýlda 28.000-30.300
arasýnda yeni taný alan olgu vardýr5. Çoðu ülkede
yaþam þartlarý daha batýlýlaþtýkça insidansý da dramatik olarak artmýþtýr. Pankreas adenokarsinomunun insidansý ~9/100.000'dir5. En yüksek insidansý
10-12/100.000 civarýnda saptanmýþtýr1-3. Ýnsidansý
erkeklerde kadýnlardan daha fazladýr (rölatif risk
1,35)5. En yüksek insidans oraný yaþamýn 7. ve 8.
dekatlarýnda olmaktadýr ve ortalama 60-65 yaþlarýnda taný konulmaktadýr5.
Pankreas kanserinde etiolojik risk faktörleri mevcuttur7-14. Tütün kullanýmý pankreas kanserlerinin
%20-30'unun geliþiminde etkili olur8. Karbonmonoksit, siyanür, benzen, amonyak, nitrözamin,
arsenik ve hidrokarbonlar da sigara gibi etki gösterir.
Diabetes mellitus, kronik karaciðer sirozu, kronik
pankreatit, kolesterolden zengin diyet ve kolesistektomi öyküsü olanlarda pankreas kanseri riski artmaktadýr7,8. Obesite ve fiziksel aktivite azalmasýnýn
pankreas kanseri riskini artýrdýðý gösterilmiþtir10.
Erdem Göker Ege Üniversitesi Týp Fakültesi Medikal Onkoloji Bilim
Dalý ÝZMÝR
Pankreas kanserinde kazanýlmýþ veya kalýtýlmýþ gen
mutasyonlarý vardýr13. K-ras onkojeninin aktivasyonu
ile beraber tümör baskýlayýcý genlerin (p53, DPC4,
p16 ve BRCA2) inaktivasyonu pankreas kanseri
geliþimi ile iliþkilidir. Pankreas kanserinde %10-20
oranýnda herediter veya ailesel bir geçiþ olduðu tahmin edilmektedir14. Herediter meme ve over karsinomu, herediter nonpolipozis kolorektal kanser, Peutz
Jeghers sendromu gibi bazý genetik sendromlar ile
pankreas kanseri arasýnda iliþki gözlenmiþtir5,13.
Tedavi edilmemiþ pankreas kanseri olgularýnda
saðkalým sonuçlarý kötüdür ve tüm evreleri ele
alýndýðýnda ortalama 1 yýllýk saðkalým oraný %19 iken,
5 yýllýk saðkalým oraný %4'tür5. Pankreas kanserlerinin
çoðunluðu (%80) taný anýnda metastatiktir. Cerrahi
sýnýrlarý tümörsüz olan ve lenf nodu tutulumu olmayan
olgularda en iyi kür þansý tanýyan yaklaþým, cerrahi
rezeksiyondur ve 5 yýllýk saðkalým oraný uzmanlaþmýþ
bir merkezde %40'a çýkabilmektedir 6,7. Çoðu olguda
hastalýk lokal ileri veya metastatik olduðu için ancak
%10-15 olgu rezeksi-yona uygundur ve cerrahi ile
ortalama saðkalým 13-18 aydýr15-19. Daha radikal
pankreatik rezeksiyonlar ve geniþletilmiþ lenfadenektomiler yapýlmasýna raðmen saðkalým sonuçlarý
düzelememiþtir20-23. Pankreas kanserinin kötü saðkalým
oranlarýnýn bir nedeni de, tüm tedavi formlarýna
Pankreas Adenokarsinomuna Medikal Onkolojik Yaklaþým
dirençli agressif bir fenotipe sahip olmasýdýr24. Mevcut
antikanser ilaçlar ile tedavinin sonuçlarý da kötüdür.
Son yýllarda sonuçlarý düzeltmek amacýyla adjuvant
ve neo-adjuvant tedavilerin geliþtirilmesi konusunda
çaba harcanmaktadýr25-40. Ancak yine de metastatik ve
rekürren hastalýðýn tedavisi oldukça zordur. Ýlerlemiþ
hastalýðý olanlar için daha etkin tedaviler gereklidir.
Hastalýðýn biyolojik temellerinin daha iyi anlaþýlmasýndan dolayý yeni tedavi stratejileri geliþtirilmeye
baþlanmýþtýr. Olasý yaklaþýmlar; gen tedavisi, antianjiojenik ilaçlar, immunoterapi ve hücre sinyalizasyonu
inhibitörleri olabilir.
Adjuvant Tedavi Yaklaþýmlarý
Adjuvant tedavi rezidüel olarak kalabilecek herhangi
bir mikroskopik hastalýðý tedavi ederek, cerrahi sonrasý saðkalýmý düzeltmeyi hedefler. Pankreas
kanserinin moleküler düzeyde anlaþýlmasý, erken
evrelerde hastalýðý tanýyabilecek görüntüleme tekniklerinin geliþmesi ve cerrahi tekniklerin oldukça
ilerlemesine raðmen, rezeke edilebilir hastalýkta 5
yýllýk saðkalým oraný halen %10-20 arasýnda (en iyi
koþullarda %40'a varabilir) ve tüm evrelerde ortalama saðkalým oraný %3-4 civarýndadýr5,6,35. Potansiyel
olarak küratif cerrahi uygulanan olgularýn %50'den
fazlasýnda uzak metastaz veya lokal nükslerin
geliþtiði pek çok retrospektif analizde gösterilmiþtir.
Adjuvant Sistemik Kemoterapi
Pankreas kanserinde tek baþýna adjuvant Kemoterapi
uygulamasýnýn rolünü araþtýran az sayýda bildiri vardýr
(Tablo 1). Çoðu seriler adjuvant tedavinin bir parçasý
olarak Radyoterapiyi de içerdikleri için, Kemoterapinin tek baþýna etkinliðine ait veriler yok gibidir.
Splinter ve ark.41 1980'lerin baþlarýnda yaptýklarý
bir çalýþmada 16 olguya adjuvant olarak 5 siklus 5-
Fluorourasil (5-Fu), Doksorubisin ve Mitomisin-C
(MMC) [FAM rejimi] verip, 36 olguyu da operasyon
sonrasý izleme almýþlar. FAM rejimi kötü tolere
edilmiþ, olgularýn yarýsý Kemoterapi dozunun yarýsýný
bile alamamýþlar. 3 yýllýk saðkalým oraný tedavi kolunda %24, izlem kolunda %28 bulunmuþ ve adjuvant
Kemoterapinin bir faydasý olmadýðý bildirilmiþtir.
Ýlk prospektif randomize çalýþma Bakkevold ve
ark.27 tarafýndan yapýlmýþ. Orta dozda FAM rejimi
verilen ya da sadece izlem yapýlan olgularda 5 yýllýk
saðkalým oranlarý incelendiðinde; Kemoterapi kolunda %4 iken, izlem kolunda %8 bulunmuþ ve uzun
dönem saðkalýmda Kemoterapinin yararý gösterilememiþ. Ancak ortalama saðkalýma bakýlýnca
Kemoterapi kolunda 23 ay, izlem kolunda 11 ay
bulunmuþ ve hastalýk rekürrensi de tedavi kolunda
daha geç gözlenmiþ. Bu çalýþmada ampuller karsinomlarýn varlýðý nedeniyle ve her iki kanser tipinin
saðkalým analizlerinin ayrý ayrý yapýlmamasý
nedeniyle pankreas adenokarsinomunda Kemoterapinin yararýný deðerlendirmek zor olmuþtur.
Baumel ve ark.42 yaptýklarý bir retrospektif analizde
1982-1988 arasýnda pankreas rezeksiyonu yapýlmýþ
olan 787 olgu deðerlendirilmiþ. 43 olguya standardizasyon yapýlmadan Kemoterapi rejimleri uygulanmýþ, 127 olgu adjuvant olarak sadece Radyoterapi
almýþ ve 527 olguya ise cerrahi sonrasý hiçbir tedavi
verilmemiþ. Ortalama saðkalým sadece izlem yapýlan
kolda 12.4 ay iken, adjuvant Kemoterapi kolunda 11.5
ay bulunmuþ. Ancak bu analizde Kemoterapi alan ve
almayan gruplardaki hastalýk evrelerine ait bir bilgi
verilmemiþ, belki de adjuvant Kemoterapi alan gruptaki hastalar daha ileri bir evrededir.
Daha yakýn zamanlarda ESPAC-1(The European
Study Group for Pancreatic Cancer) çalýþmasý açýklanmýþtýr36-38. 1994-2000 yýllarý arasýnda 11 Avrupa
ülkesinde 61 merkezde yapýlan prospektif ve ran-
Tablo 1: Pankreas adenokarsinomunda adjuvant sistemik Kemoterapi
Seriler
Period
Splinter et al. [41]
1972-1984
1980-1984
Bakkevold et al.[27] 1984-1987
Baumel et al. [42]
1982-1988
43
Neoptolemos et al. 1994-2000
[36-38] ESPAC-1
Olgu sayýsý
Rejim
36
16
31 (24 PDAC)***
30 (23 PDAC)
527
Spesifik olmayan
235
238
FAM*
FAM
11.5
5-FU/FA**
Ortalama saðkalým(ay)
11
23
12.4
45
70
-
14
19.7
*FAM: 5-Fluorourasil, Doksorubisin, Mitomisin-C
**FU/FA: 5-Fluorourasil/ Folinik Asit
***PDAC: Pankreas duktal adeno karsinomu
Saðkalým oranlarý (%)
1 yýl
3 yýl
5 yýl
28
24
30
27
8
4
E. Göker ve ark.
domize kontrollü bir çalýþma olan ESPAC-1' toplam
541 olgu kaydedilmiþ36-38. Bu olgularýn 238'i
Kemoterapi alýp, 235'i almamýþ. Hastalarýn 285'i 2x2
tam randomizasyona alýnmýþ. Adjuvant Kemoterapi
alan grupta ortalama saðkalým belirgin derecede iyi
saptanmýþ (19,4 aya 14 ay; p< 0.0005). Tam 2x2 randomizasyon yapýlan 285 hasta ele alýndýðýnda ise iki
kol arasýndaki fark azalmýþ (17.4 aya 15.9 ay) ve
analiz zamanýnda istatistiksel bir öneme ulaþmamýþ.
Genel olarak Kemoterapi rejimi iyi tolere edilmiþ.
Histolojik olarak cerrahi sýnýrýn durumuna göre
Kemoterapinin etkinliði araþtýrýlmýþ37. 541 olgunun
cerrahi sýnýrý pozitif olan 101'inde (%19) ortalama
saðkalým10.9 ay iken, cerrahi sýnýrý tümörsüz olan
grupta 16.9 ay olarak bulunmuþ (p: 0.0006).
Histolojik olarak cerrahi sýnýr durumunun etkili bir
prognostik faktör olduðu kabul edilmiþ. Cerrahi
sýnýrý tümörsüz olanlarýn bir kýsmý Kemoterapi almýþ,
bir kýsmý ise almamýþ. Tedavi alan grupta ortalama
sað kalým 20.7 ay iken, almayanlarda 15.3 ay olarak
gözlenmiþ. Cerrahi sýnýrý pozitif olan hastalarda ise
daha küçük bir alt grupta bu farklýlýk çok daha az
olarak gözlenmiþ (Kemoterapi alanlarda 11 ay,
almayanlarda 10.3 ay). Böylece cerrahi sýnýr pozitif
olan pankreas kanserlerinin biyolojik olarak daha
agressif kanserler olduðu gösterilmiþ 37. 546 hastaya
ulaþýnca yapýlan daha yeni bir analizde ne rezeksiyon tipinin ne de komplikasyon geliþiminin adjuvant
Kemoterapi sonuçlarýndan etkilendiði gözlenmiþ38.
ESPAC-1 çalýþmasýnda ikinci son nokta olarak
hayat kalitesi cevaplarý incelenmiþ. Doksaný
Kemoterapi alan ve 86'sý Kemoterapi almamýþ olan
176 olgunun hayat kalitesi cevabý analizlerinde
belirgin bir fark saptanmamýþ. Her iki grubun skorlarýnda cerrahi sonrasý 3 aylýk takipte benzer
düzelmeler gözlenmiþ36. ESPAC-1 çalýþmasý, rezeksiyon uygulanmýþ pankreas adenokarsinomu olgularýnda adjuvant olarak sadece Kemoterapi verilmesinin istatistiksel anlamý olmasa da bir sað
kalým avantajý saðladýðýný gösteren ilk çalýþmadýr.
Bu bulgularda sonra Avrupa, Kanada ve Avustralya'da ortak yürütülecek, 990 hasta içerecek
ESPAC-3 çalýþmasý düzenlenmiþtir. Burada hastalar
3 kolda karþýlaþtýrýlacaktýr; i- Ýzlem kolu, ii- 5FU/folinik asit kolu (ESPAC-1'deki gibi), iiiGemsitabin kolu. Çalýþma devam etmektedir.
Adjuvant Bölgesel Kemoterapi:
Bölgesel tedavinin amacý, karaciðer metastazlarýnda
sistemik toksisiteyi en aza indirerek Kemoterapi
dozlarýný artýrmaktýr. Çöliyak aks, portal ven ve
hepatik arterler kullanýlarak küçük çalýþmalar
yapýlmýþtýr, sonuçlarý ümit vericidir43-46. Bazý çalýþmalarda rezeke edilemeyecek tümörlerin evrelerinin
gerileyip, rezeke edilebilir hale geldiði gösterilmiþtir.
Ishikawa ve ark.43,44 pankreas kanseri rezeksiyonu esnasýnda 27 olguda hepatik arter veya portal
vene kateter yerleþtirmiþler ve cerrahiden 28-35
gün sonra sürekli 5-FU hepatik perfüzyonu uygulamýþlar. 1 ve 3 yýllýk sað kalýmda kontrol grubuna
(n: 67) göre belirgin iyileþme gözlenmiþ, sadece %8
olgu karaciðer metastazýndan kaybedilmiþ.
Hans Berger grubu45,46 20 olguya çöliyak aks
yolu ile 6 siklus Mitoksantron, 5-FU, Folinik asit ve
Cisplatin uygulamýþlar. Bu gruptaki ortalama sað
kalým 21 ay, kontrol grubunda ise 9.3 ay bulunmuþ.
Tedavi grubunda sadece %15 olguda karaciðer
metastazý geliþmiþ. 24 olgu içeren benzer bir çalýþmada, bölgesel perfüzyon uygulanan grupta ortalama sað kalým 23 ay ve 4 yýllýk saðkalým oraný %54
olarak saptanmýþ47.
Bölgesel perfüzyon uygulamasýna intraoperatif
Radyoterapi ilavesinin ilave bir saðkalým yararý
saðlamadýðý gösterilmiþtir48.
Adjuvant Ýntraoperatif Radyoterapi ( ÝORT):
ÝORT adjuvant tedavide tek baþýna veya eksternal
Radyoterapi (EBRT) ile kombine olarak kullanýlmýþtýr (30,33,49,50). ÝORT'nin sað kalým oranlarý
belki de tek baþýna EBRT uygulamasýna göre daha
azdýr ve EBRT ile kombine edilince de sað kalýmda
belirgin avantajý olmadýðý gösterilmiþtir 28-30,33,36,49,51.
Tek baþýna ÝORT uygulamasýnýn lokal nükste %50'lik
bir azalma saðladýðý gösterilse de52, bunun sað kalýma
bir faydasý olmadýðý gözlenmiþtir 28-30,33,36,49,51.
Adjuvant KemoRadyoterapi:
Ardýndan idame Kemoterapi yapýlmadan uygulanan adjuvant kemoradyoterapi ABD'de bir çok
randomize olmayan çalýþmada kullanýlmýþtýr
29,33,51,53,54
(Tablo 2). Genellikle iyi tolere edilse de
adjuvant Kemoterapiye göre veya tek baþýna uygulanan Radyoterapiye göre sað kalým avantajý
saðladýðý açýkça gösterilememiþtir.
EORTC (European Organisation for Research
and Treatment of Cancer) tarafýndan organize edilen
çok merkezli randomize bir faz III çalýþmada toplam
218 pankreas kanseri veya ampuller kanser olgusu
küratif cerrahi uygulandýktan sonra, adjuvant
kemoRadyoterapi kolu ve izlem kolu olarak ikiye
ayrýlmýþ 28. Bu olgulara adjuvant kemorad-yoterapi
Pankreas Adenokarsinomuna Medikal Onkolojik Yaklaþým
sonrasý idame Kemoterapi verilmemiþ. Toplam 93
olguya 40 Gy EBRT ve 5-FU infüzyonu verilebilmiþ.
Pankreas kanserli olgularýn tedavi kolundakilerde (n:
60) ortalama sað kalým 17.1 ay iken gözlem kolundakilerde (n:54) 12.6 ay olarak bulunmuþ, ancak istatistiksel olarak anlamlý bir fark saptanmamýþ (p:
0.099). Adjuvant kemoradyoterapinin güvenli olmasý
ve iyi tolere edilmesine raðmen, saðkalýma anlamlý
bir faydasý olmadýðýna karar verilmiþ (28).
ESPAC-1 çalýþmasýnda da36 adjuvant kemoradyoterapi alan 175 olguda ortalama saðkalým 15.5 ay
iken, kemoradyoterapi almayan 178 olguda 16.1 ay
olarak bulunmuþ. Sonuç olarak, cerrahi sýnýrý pozitif olan bu olgularda adjuvant kemoRadyoterapinin
bir saðkalým avantajý saðlamadýðý ve potansiyel bir
faydanýn, cerrahi sonrasý adjuvant Kemoterapi ile
saðlanacaðý ileri sürülmüþ (p: 0.24)36,37.
Mehta ve ark.33 randomize olmayan çalýþmalarýnda 1994-1999 arasýnda 52 hastada tümör yataðý ve
bölgesel lenf nodlarýna 45 Gy ve cerrahi sýnýrý pozitif olan hastalara ilave destek RT (total doz 54 Gy)
uygulamýþlar. RT ile eþ zamanlý 200-240 mg/m2 /gün
5-FU yavaþ infüzyonu uygulanmýþ. Ortalama
saðkalým 32 ay olarak gözlenmiþ. Bu sonuçlar, 5-FU
'in bolus veya yavaþ infüzyon ile verildiði diðer çalýþmalarýn sonuçlarýndan oldukça yüksektir.
Allen ve ark.55 yaptýklarý bir faz I çalýþmada ise
cerrahi sýnýrý pozitif olan (n: 9), lenf nodu pozitif olan
(n: 27) veya cerrahi sýnýrý ve lenf nodu pozitif olan
(n: 7) olgulara tam doz Gemsitabin vererek (1000
mg/m2/hafta x 3 / 28 günde) tolere edilebilecek maksimum Radyoterapi dozu belirlenmeye çalýþmýþlar.
Baþlangýçta 1.2 Gy/Fraksiyon dozlarýnda total 24 Gy
Radyoterapi verilmiþ. Sonra fraksiyonlarda 0.2 GY
artýþlar yapýlarak finalde total 42 Gy'e ulaþýlmýþ. 25
olgu protokolü tamamlayabilmiþ, 2 olguda doz sýnýrlayýcý gastrointestinal toksisiteler gözlenmiþ. Ortalama saðkalým 16.2 ay olarak bulunmuþ.
Adjuvant Kemoradyoterapi ve Ýdame
Kemoterapi:
Gastrointestinal Tümör Çalýþma Grubunun (ITSG) in
vitro havyan ve insan çalýþmalarýnda 5 FU bazlý kombine kemoRadyoterapi modellerinin en geçerli yöntem olduðu belirtilmiþtir26. Yapýlan bir çalýþma25
Radyoterapi ile eþ zamanlý bolus 5-FU uygulamasýndan sonra idame 5-FU verilmesinin, cerrahi sonrasý
tedavi almayan gruba göre saðkalým avantajý
saðladýðýný göstermiþtir. Rezeke edilebilir hastalýðý
olan 43 olguya cerrahi uygulandýktan sonra bir grubu
izleme alýnmýþ ve diðer gruba da kemoRadyoterapi
(40 Gy RT+bolus 5-FU) ile ardýndan 2 yýl boyunca
hastalýk nüksüne kadar haftalýk 5-FU uygulanmýþ.
Tedavi kolunda ortalama sað kalým 20 ay iken, izlem
kolunda 11 ay saptanmýþ. 2 yýllýk sað kalým oranlarý
ise sýrasýyla %42 ve %15 olarak bulunmuþ25,26. GISTG
çalýþmasý pankreas cerrahisinden sonra adjuvant
tedavinin saðkalýmý uzattýðýný gösteren ilk çalýþmadýr.
Ancak sonuçlarýn inandýrýcý olabilmesi için çalýþýlan
hasta sayýsý azdýr. Gözlenen faydanýn kombinasyon
tedavisine mi, yoksa Kemoterapi veya Radyoterapiye
mi ait olduðu belli deðildir. Bu uyarýlara raðmen bu
kombinasyon protokolleri yaygýn olarak kullanýlmýþtýr18,25,26,31,32,34,35,55-59.
Yeo ve ark.18, pankreas kanserinde cerrahi sonrasýnda uygulanan tedavilerin saðkalýma etkisini
inceleyen prospektif ve randomize olmayan bir
çalýþma yapmýþlar. Toplam 173 olgunun bir grubuna
standart GÝTSG rejimi kemoradyoterapi ve sonrasýnda idame 5-FU tedavisi, bir grubuna daha yüksek doz Radyoterapi+sürekli 5-FU infüzyonu+folinik asit verilmiþ, son gruba da herhangi bir
adjuvant tedavi verilmemiþ. Tedavi alan gruplarda
daha iyi sað kalým sonuçlarý saptanmýþ. Standart
rejimde ortalama saðkalým 21 ay, 1 yýllýk saðkalým
oraný %80 ve 2 yýllýk saðkalým %44 iken, yoðun
tedavi alan grupta bu deðerler sýrasý ile 17.5 ay,
%70, %22 ve kontrol grubunda ise 13.5 ay, %54,
%30 olarak bulunmuþ.
UKPACA-1 (UK Pancreatic Cancer Group, UK
Pankreas Kanser Grubu) çalýþmasýnda (31,60)
GITSG adjuvant rejimi kullanýlarak 40 olgu ile
çalýþýlmýþ. Ortalama saðkalým 13.2 ay ve 5 yýllýk
saðkalým oraný %15 olan bu çalýþmada lenf nodlarýnýn durumuna göre analiz yapýldýðýnda; lenf nodu
negatif olanlarda 2 yýllýk saðkalým oraný %60 iken,
lenf nodu tutulumu olanlarda %18 bulunmuþ. Bu
verilere bakarak bazý kritik prognostik faktörlerin
varlýðýndan bahsedilebilir. Þöyleki; cerrahi sýnýrlarýn
durumu, lenf nodu tutulumu (özellikle 3'ün üzerinde
lenf nodu), tümör çapýnýn (özellikle 3 cm üzerinde
olmasý) ve kötü diferansiye komponentin varlýðý
hastalarýn risk gruplarýna ayrýlmasýna yardýmcý olur61.
Pankreas kanserinde Kemoterapinin etkinliðini
artýrmak için 5-FU ile diðer ajanlarýn kombinasyonlarý denenmiþtir. Kalifornia Üniversitesi grubu 63
lokal ileri pankreas kanseri olan 38 olguda
Mitomycin-C (MMC)10 mg/m2 / 6 haftada bir + 5FU 200 mg/m2/gün sürekli infüzyon+folinik asit 30
mg/m2/haftada bir+dipridamol 75 mg/gün vermiþler. 14 parsiyel ve 1 tam cevap gözlenmiþ, tüm
E. Göker ve ark.
hastalardaki ortalama saðkalým 15.5 ay bulunmuþ.
Bu rejim daha sonralarý cerrahi sonrasý adjuvant
kemoRadyoterapi kombinasyonlarýnda kullanýlmýþ.
Johns Hopkins grubu32 cerrahi uygulanan 39 olguya
kombine kemoRadyoterapi (50 Gy/2 hafta ve sonra
25 Gy) + (5-FU 400 mg/m2/1-3.gün, MMC 10
mg/m2/1.gün, folinik asit 20 mg/m2/1-3. gün, dipridamol 75 mg/gün/0-4. gün/28 günde) verip,
kemoRadyoterapiden 4 hafta sonra ilave 4 siklus
ayný Kemoterapiyi vermiþler. Ortalama saðkalým 16
ay olarak bulunmuþ.
Virginia Mason Týp Merkezi, cerrahi rezeksiyon
uygulanmýþ 33 pankreas kanseri olgusunu iki tedavi
koluna ayýrmýþ. Birinci kola; Radyoterapi ile beraber
5-FU 200 mg/m2/gün sürekli infüzyon, haftalýk
Cisplatin 30 mg/m2 ve Ýnterferon alfa 3 milyon ünite
subkutan/gün aþýrý verilmiþ. Ýkinci kola ise; GITSG
rejimi kemoradyoterapi uygulanmýþ34. Kombine
kemoRadyoterapiden sonra 9-14. haftalarda ve 1722. haftalarda iki kez 6 haftalýk 5-FU 200
mg/m2/gün sürekli infüzyonu uygulanmýþ. Ýnterferon bazlý kemoradyoterapi alan 17 olgunun 13'ünde
ve GITSG bazlý kemoradyoterapi alan 16 olgunun
7'sinde lenf nodu tutulumu varmýþ. Ýnterferon
grubunda önemli grade III/IV gastrointestinal toksisiteler meydana gelmiþ. GITSG bazlý kemoradyoterapi alan grupta ortalama saðkalým 18.5 ay, 2 yýllýk saðkalým oraný %54 iken, interferon bazlý tedavi
alan grupta bu deðerler sýrasý ile 24 ay üzeri ve %84
olarak bulunmuþ. Virginia Mason grubu bunu takiben bir çalýþma daha yapmýþ64. Cerrahi uygulanan 53
olguya interferon bazlý ayný kemoradyote-rapiyi
uygulamýþlar. 53 olgunun 23'ü toksisiteler nedeniyle
hastaneye yatmýþ. Buna raðmen klinik etkinliði ümit
verici bulunmuþ, ortalama saðkalým 46 ay ve 2 yýllýk
saðkalým %53 olarak saptanmýþ64.
Temmuz 2002'de RTOG (Radiation Therapy
Oncology Group) R97-04 çalýþmasý kapatýlmýþ7,62.
Bu faz III çalýþmada 518 pankreas kanserli olgu iki
kolda randomize edilmiþ: i) 3 hafta boyunca 5-FU
250/mg/m2/gün sürekli infüzyonu, sonrasýnda
radyoterapi ile eþ zamanlý 5-FU 250 mg/m2/gün
(RT boyunca) ve kemoradyoterapi sonrasýnda 2 siklus 5-FU sürekli infüzyonu. ii) Kemoradyoterapi
öncesi Gemsitabin 1000 mg/m2/haftada bir (28
günde 3 hafta), ardýndan 5-FU sürekli infüzyonu ile
kemoradyoterapi ve sonrasýnda 3 siklus sadece
Gemsitabin. Buradaki soru; 5-FU bazlý kemoradyoterapiden önce ve sonra Gemsitabin verilmesi, 5FU verilmesinden daha etkin olur mu? 1997'de bu
çalýþma dizayn edilirken Gemsitabinin radyoterapi
ile beraber güvenli uygulanabilirliði hakkýnda
yeterli veri yoktu. Bu çalýþmanýn saðkalým
sonuçlarý önemli olacaktýr.
Neo-adjuvant Tedavi:
Neoadjuvant tedavi, pek çok nedenden dolayý
operasyon sonrasý adjuvant Kemoterapiye göre
daha çekici bir alternatif olabilir. Þöyle ki;
• Cerrahi ile devaskülarize olmayan ve iyi oksijenlenen hücrelerde radyasyon daha etkili olur
• Cerrahiye baðlý olarak peritona tümör hücresi
dökülmesi ve Kontaminasyon teorik olarak
azaltýlabilir
• Neoadjuvant tedavi sonrasý yeniden evrelenecek
olan metastatik hastalar tam rezeksiyona ihtiyaç
duymadan Palyatif yaklaþýmlardan fayda görebilir
• Lokal ileri tümörlerin evresini geriletmek ve
rezeksiyon oranýný artýrmak amaçlý verilebilir
• Neoadjuvant yaklaþým ile adjuvant tedavinin
gecikme riski elimine edilebilir
Majör pankreatik rezeksiyonlar sonrasý postoperatif komplikasyonlarýn insidansý, cerrahi sonrasý
mortalitedeki dramatik azalmaya raðmen %30-45
arasýndadýr35. Pankreas kanserinde neoadjuvant
tedaviyi savunanlar, cerrahi sonrasý komplikasyonlardan dolayý hastalarýn önemli bir kýsmýnýn adjvant
tedaviyi alamayacaðýný belirtmiþlerdir.40. Pek çok
grup, pankreas kanserinde neoadjuvant yaklaþýmý
geliþtirmeye çalýþmýþtýr63,65,66-72,39,40,70,. Ancak randomize kontrollü ve büyük hasta grubu içeren çalýþmalar yoktur. Neoadjuvant tedavi sonrasý rezeksiyon uygulanan total hasta sayýsý oldukça azdýr.
M.D. Anderson grubu66, lokal rezektabl pankreas
adenokarsinomu olan132 olguya operasyon öncesi
45- 50.4 Gy (1.8 Gy/fraksiyon) radyoterapi veya 30
Gy hýzlý fraksiyone (3Gy/ Fraksiyon) radyoterapi ile
beraber kombine olarak 5-FU 300 mg/m2/gün yavaþ
infüzyon veya Gemsitabin 400 mg/m2/haftalýk veya
Paklitaksel 60 mg/m2 /haftalýk tedavi uygulamýþlar.
Ortalama 19 ay izlenen hastalarda cerrahide gecikme
olmamýþ ve tedavi gruplarý arasýnda saðkalým
sürelerinde belirgin bir fark saptanmamýþ. Genel
ortalama saðkalým 21 ay bulunmuþ.
M.D. Anderson grubu yaptýklarý diðer bir çalýþmada69, neoadjuvant tedavi olarak Paklitaksel (60
mg/m2/haftalýk) ile 30 Gy hýzlý fraksiyone radyoterapi uygulamýþlar. Cerrahi rezeksiyona gidecek
olgulara ayný zamanda intraoperatif radyoterapi de
verilmiþ. 16 hastada grade III toksisiteler geliþmiþ.
Exploratris laparotomi yapýlan 25 olgunun 20'sine
Pankreas Adenokarsinomuna Medikal Onkolojik Yaklaþým
cerrahi rezeksiyon uygulanmýþ, histolojik tam
yanýtý olan hasta saptanmamýþ. Ortalama izlem
süresi 45 ay olan hastalarda potansiyel küratif cerrahiden sonra 3 yýllýk saðkalým oraný %28 ve genel
ortalama saðkalým 19 ay olarak bulunmuþ.
Hoffman ve ark.67 lokalize rezektabl pankreas
kanseri olan 53 olguya operasyon öncesi 50.4 Gy
(1.8 Gy/ fraksiyon) ile kombine olarak MitomisinC (MMC) 10 mg/m2/2. gün ve 5-FU 1000
mg/m2/2-5. günler ve 29-32. günlerde sürekli
infüzyon þeklinde uygulamýþlar. 41 olguya exploratris laparotomi uygulanmýþ ve 24 olguya potansiyel küratif rezeksiyon uygulanabilmiþ. Cerrahi
uygulanamayan olgularýn 11'inde hepatik veya peritoneal metastaz ve 6'sýnda da lokal ilerleme saptanmýþ. Tüm olgularda genel saðkalým 9.7 ay iken cerrahi uygulanan grupta 15.7 ay olarak bulunmuþ.
Lokalize rezektabl hastalýðý olan 30 olgu içeren
diðer bir seride de68 hastalara operasyon öncesi 50.4
GY RT ve 5-FU sürekli infüzyonu verilmiþ.14 olgu
cerrahiye gitmiþ. Ortalama saðkalým rezeke edilen
grupta 34 ay iken rezeksiyon uygulanmayan grupta
8 ay olarak gözlenmiþ.
Snady ve ark39, 68 olguya neoadjuvant olarak RT
ile kombine olarak 5-FU, Streptozotosin, Cisplatin
(FSP rejimi) vermiþler. Tüm grubun saðkalýmý 23.6
iken cerrahi uygulanan grupta 32 ay bulunmuþ.
Ayný zamanda 91 olgu içeren diðer bir gruba da
baþlangýçta rezeksiyon uygulanýp sonrasýnda 63
olguya (%69) adjuvant kemoterapi (RT ile beraber
veya tek baþýna) verilmiþ. Bu grupta ortalama
saðkalým 14 ay bulunmuþ.
Mehta ve ark 76 seçilmiþ olan sadece 9 olguda neoadjuvant tedavi ile ortalama saðkalýmýn 30 ay olduðunu
bildirmiþlerdir. Bunlara zýt olarak M.D. Anderson grubu
randomize olmayan çalýþmalarýnda40,70,74 neoadjuvant
veya adjuvant tedavi alan gruplar arasýnda belirgin bir
saðkalým farklýlýðý gösterememiþlerdir.
Bahsedilen bu çalýþmalar akýl karýþtýran pek çok
faktörden etkilenebilir. Uzman bir pankreas kanseri
cerrahi ekibi, diðer bir ekip tarafýndan rezeke edilemez denen lokal ileri hastalýðý rezeke edebilir.
Örneðin Johns Hopkins grubu rezektabl olmadýðý
söylenen 78 olgunun 52'sine rezeksiyon uygulamýþtýr73. Rezeke edilebilir ve edilemez lokal
hastalýðýn ayrýmýnda AJCC 6. baskýsýnda açýklamalar yapýlsa da, bunlarýn ayrýmýnda halen bazý
çeliþkiler vardýr. Bu nedenle hem tedavi seçiminde
hem de olgularý rapor edilmesinde problemler
ortaya çýkmaktadýr. Akýl karýþtýran diðer bir faktör
de pankreas duktal adenokarsinomu ile intra-
pankreatik safra kanalý karsinomlarýnýn rezeke
edilen örneklerde bazen ayrýmlanamamasýdýr. Ýntrapankreatik safra kanalý kanserleri ve/veya ampuller
kanserlerin saðkalým oranlarý pankreas duktal adenokarsinomlarýndan daha iyidir.
Günümüzde son veriler göstermektedir ki; neoadjuvant kemoradyoterapi güvenli bir þekilde uygulanabilse de adjuvant tedavilere göre önemli bir
saðkalým avantajý yoktur. Marjinal olarak rezeke
edilebilir hastalarda bu tedavi yaklaþýmý, hastalýk
evresini geriletmede ve cerrahi sonuçlarýnýn
iyileþmesinde önemli bir avantaja sahip olabilir.
Ancak randomize kontrollü büyük çalýþmalar
olmadýðý için pankreas kanserinde neoadjuvant
tedavinin rolü sadece deneysel olarak kabul edilebilir.
Son zamanlarda ECOG grubu prospektif randomize bir çalýþma planlamýþtýr61. Yoðun Gemsitabin bazlý veya Gemsitabin/5-FU/Platin bazlý
kemoradyoterapi alacak hastalarda rezektabl
olmayan hastalýk ile potansiyel olarak rezektabl
olan hastalýk ayrýmý yapýlarak (özellikle superior
mezenterik arterin tam veya kýsmi tutuluþu ve superior mezenterik ven boyunca tümör tutulumu
ayrýmlanarak) önemli verilere ulaþýlacaktýr.
Lokal Ýleri Hastalýðýn Tedavisine Genel
Bakýþ:
Pankreas kanserinde lokal ileri hastalýk, T4 lezyon
olarak tarif edilen (AJCC 6. baskýsýnda) hastalýktýr.
Primer tümör çöliyak dallarý ve superior mezenterik
arteri tutmuþtur, rezeke edilemeyen primer tümör
anlamýna gelir ve evre III'ü ifade eder. Hastalýkla
iliþkili olan týkanma sarýlýðý, gastroduodenal týkanma veya aðrý nedeniyle nonoperatif veya bazen
operatif palyasyon gerekebilir. Lokal ileri pankreas
kanserine antikanser tedavi olarak
Kemoradyoterapi, sadece Kemoterapi veya
lokal direkt tedavi uygulanabilir61. Lokal ileri
hastalýkta tedavinin amacý, hastalarý küratif cerrahiye uygun hale getirmeye çalýþmaktýr.
Kemoradyoterapi yaklaþýmlarý:
Pek çok prospektif randomize çalýþmada lokal ileri
pankreas kanserinde kemoradyoterapi uygulamasýnýn tek baþýna radyoterapi ya da kemoterapi
verilmesine göre yarar saðladýðý gösterilmiþtir25,80-84.
Ýlk çalýþma 1969'a yayýnlanmýþ74. Lokal ileri
pankreas kanseri olan 64 olguya 5-FU ile beraber
radyoterapi (35-40 Gy) veya plasebo ile beraber
radyoterapi verilmiþ. Ortalama saðkalým kombine
E. Göker ve ark.
tedavi kolunda 10.4 ay iken Radyoterapi kolunda
6.3 ay olarak bulunmuþ.
GITSG da benzer þekilde 194 olguda radyoterapi
ile kombine 5-FU verilen grupla sadece radyoterapi
alan grubu karþýlaþtýrmýþ75. Yapýlan ara analizlerde
genel saðkalým ve progresyona kadar geçen süre
Kombinasyon kolunda daha iyi saptandýðý için radyoterapi kolu durdurulmuþ. Ýkinci bir GITSG çalýþmasýnda ise77 SMF (Streptozotosin, Mitomisin, 5-FU) verilen grup ile SMF ve beraberinde radyoterapi verilen
kombinasyon kolu karþýlaþtýrýlmýþ. Kombinasyon kolunda ortalama sað kalým 9.7 ay iken, kemoterapi kolunda 7.4 ay bulunmuþ. Bu çalýþmaya zýt olarak 91
olgu içeren bir ECOG çalýþmasýnda bir kola 5-FU
(600 mg /m2 / haftada bir), diðer kola da 5-FU ile
kombine radyoterapi (40 Gy) verildiðinde, kombinasyon kolunda kemoterapi koluna göre önemli bir
yarar gözlenmemiþ76.
Deðiþik çalýþmalarda lokal ileri pankreas
kanserinde radyoterapi ile kombine edilen farklý
kemoterapötik ajanlar denenmiþ. Ýlk olarak 1980'de
(SWOG) Southwest Onkoloji Grubu'nun yaptýðý randomize çalýþma yayýnlanmýþ78. Altmýþdokuz olguya
testolactonlu veya testolactonsuz olarak MCCNU
(metil lomustin) ve 5-FU ile kombine olarak radyoterapi uygulanmýþ. Kollar arasýnda genel saðkalýmda
belirgin bir fark gözlenmemiþ, %83 miyelosupresyon geliþmiþ. GITSG'un yaptýðý bir çalýþmada79, 143
olgunun bir koluna radyoterapi ve 5-FU, diðer koluna da Radyoterapi ve doxorubicin verilmiþ. Ortalama
saðkalým her iki kolda benzer bulunmuþ (8 ay),
ancak doxorubicin kolunda daha ciddi toksisiteler
geliþmiþ (p<0.05). Yapýlan bir fazII çalýþmada da80
radyoterapi ile Hycanton ve radyoterapi ile 5-FU
kombinasyonlarý karþýlaþtýrýldýðýnda, saðkalýmda
farklýlýk saptanmamýþ. Bu üç çalýþmada da deðiþik
ajanlarýn kemoradyoterapide 5-FU'e göre saðkalým
avantajý saðladýðý gösterilememiþ.
Diðer bir çalýþmada 16 olguya selektif çöliyak arteriografi ile intraarteriyel Cisplatin (100mg/m2),
infüzyonel 5-FU ve RT beraber uygulanmýþ81. 2 hafta
ara sonrasýnda kemoradyoterapi tekrarlanmýþ, bu þekilde 3 siklus tedavi verilmiþ. Ortalama saðkalým 9 ay
bulunmuþ ve 2 hastada parsiyel cevap gözlenmiþ.
5-FU'in yavaþ infüzyonunun radyoduyarlýlaþtýrýcý
özelliði olmasý ilginçtir. Radyoterapi ile beraber 5-FU
200-250 mg/m2/gün- RT süresince yavaþ infüzyonu ile
Radyoterapi ile beraber 5-FU 500 mg/m2/1-3. ve 2931. günlerde bolus uygulanan hastalar karþýlaþtýrýlmýþ82.
1 yýllýk saðkalým yavaþ infüzyon kolunda %34 iken,
bolus uygulama kolunda %18 oranýnda saptanmýþ.
Gemsitabinin potent radyo duyarlýlaþtýrýcý özelliði nedeniyle klinik faydasý olduðu bildirilmiþtir.
Ýlk çalýþmalarda radyoterapi ile beraber uygulanan
Gemsitabinin maksimum tolere edilebilecek dozu
belirlenmiþ83 ve doz kýsýtlayýcý toksisiteler 700
mg/m2 dozda tanýmlanmýþ. Blackstock ve ark.84
haftada 2 gün 20 mg/m2 dozdan baþlayarak
Gemsitabin ile radyoterapi kombinasyonu yaptýklarý lokal ileri pankreas kanseri olan 15 hastanýn
3'ünde kýsmi cevap gözlemiþler. M.D. Anderson
grubu bir faz I çalýþmada85 hiperfraksiyone radyoterapi ile Gemsitabin (350-500 mg/m2/ hafta)
uygulamýþlar ve faz II çalýþmalar için 350
mg/m2/haftalýk dozu önermiþler. Michigan Üniversitesi ise lokal ileri hastalýkta alternatif bir yolu denemiþ86, standart doz Gemsitabin (1000 mg/m2/hafta) ile beraber 24 Gy'den baþlayan ve doz
artýrýmý ile giden radyoterapi uygulamýþ, önerilen
faz II radyasyon dozu 36 Gy olarak saptanmýþ.
Gemsitabin ile yapýlan kemoradyoterapiye diðer
ajanlarýn ilave edilmesi ile çalýþmalar da yapýlmýþ.
Bir ECOG çalýþmasýnda87 radyoterapi ile beraber
Gemsitabin ve 5-FU infüzyonu uygulandýðýnda ciddi
toksisiteler saptanýnca çalýþma sonlandýrýlmýþ. Diðer
bir çalýþmada radyoterapi ile Gemsitabin ve Cisplatin
kombinasyonu verilmiþ88. Baþlangýçta rezeke edilemeyecek durumda olan 30 olgunun 10'una cerrahi
tedavi uygulanmýþ, 2 olguda tam cevap saptanmýþ.
Lokal ileri pankreas kanserinde Radyoterapi ile
kombinasyonda Gemsitabin mi yoksa 5-FU mi daha
uygundur? Bu konuda M.D.Anderson grubu retrospektif bir analizde 114 olguyu incelemiþ89.
Radyoterapi ile 5-FU infüzyonu (n:61) ya da
Radyoterapi ile Gemsitabin(n:53) alan hastalar incelenmiþ. Ciddi toksisiteler Gemsitabin kolunda %23
iken, 5-FU kolunda %2 (p<0.0001) bulunmuþ.
Gemsitabin alan 53 hastanýn 5 'ine ve 5-FU alan
hastalarýn ise 1'ine cerrahi uygulanabilmiþ ve kýsa
izleme raðmen ortalama saðkalým benzer bulunmuþ.
Yapýlmýþ olan diðer bazý çalýþmalarda ise lokal
ileri pankreas kanseri olgularýna kemoradyoterapi
uygulamasý sonrasýnda idame olarak kemoterapi
verilmesinin etkileri incelenmiþ.
CALGB (Cancer and Leukemia Grup B, Kanser
ve Lösemi Grubu) lokal ileri pankreas kanseri olan
38 olgu içeren faz III çalýþmasýnda90 Gemsitabin ile
beraber kemoradyoterapi uygulanan hastalarda,
kemoradyoterapi sonrasýnda hastalýk progresyonu
olmayanlara idame olarak Gemsitabin uygulanmýþ.
%60 olguda ciddi hematolojik ve %42 olguda ise
ciddi gastrointestinal toksisiteler gözlenmiþ.
Pankreas Adenokarsinomuna Medikal Onkolojik Yaklaþým
Ortalama saðkalým 7.9 ay bulunmuþ.
Kamthan ve ark.91 evre II ve III rezeke edilemeyen pankreas kanserli 35 olguda üçlü ajan ile (5FU, Streptozotosin, Cisplatin) kemoradyoterapi
uygulamýþlar. Kemoradyoterapi sonrasýnda da 5-FU
ve folinik asit 14 günde bir uygulanmýþ. 35 olgunun
15'inde (%43) objektif bir cevap gözlenmiþ. Bu 15
olgunun 6'sýnda (%17) tam cevap saðlanmýþ, 5'ine
cerrahi rezeksiyon uygulanmýþ ve rezeksiyon uygulanamayan kalan 4 olgunun 3'üne de ÝORT uygulanmýþ. Ortalama saðkalým 15 ay ve 1 yýllýk
saðkalým oraný %26 olarak saptanmýþ.
Ishii ve ark.56 lokal ileri pankreas kanseri olan 20
olguya yavaþ infüzyonel 5-FU ile kombine kemoradyoterapi uygulamýþlar ve sonrasýnda da hastalýk progresyonuna kadar haftalýk 5-FU infüzyonuna devam
etmiþler. Ortalama saðkalým 10.3 ay ve 1 yýllýk
saðkalým oraný %42 bulunmuþ. Ayný araþtýrmacýlar92
Cisplatin ile kemoradyoterapi uygulayýp sonrasýnda
progresyona veya toksisite gözleninceye kadar 5-FU
ile idame tedavi uygulamýþlar. Ortalama saðkalým 7.7
ay ve 1 yýllýk saðkalým oraný %36 bulunmuþ.
Andre ve ark.93 32 olguda 5-FU ve Cisplatin ile
kombine kemoradyoterapi uygulamýþlar. 3 hafta
sonrasýnda da ayný Kemoterapiyi 4 siklus daha vermiþler. Ortalama saðkalým 9 ay ve 1 yýllýk saðkalým
oraný %31 bulunmuþ.
Seydel ve ark.94 18 hastaya hiperfraksiyone
kemoradyoterapi ve sonrasýnda idame Kemoterapi
uygulamýþlar. Radyoterapinin ilk ve son 3 gününde
5-FU, 53. günde SMF rejimi (Streptozotosin, MMC,
5-FU) verilmiþ. Altmýþ, 81 ve 88. günlerde 5-FU ve
Streptozotocin tekrarlanmýþ. MMC ise progresyona
kadar 8 haftada bir uygulanmýþ. Ortalama saðkalým
35 hafta ve 1 yýllýk saðkalým oraný %39 bulunmuþ.
Hastalarýn %67'sinde ciddi toksisiteler geliþmiþ.
Pankreas kanserinde hiperfraksiyone radyasyon
uygulamasý deneysel bir yaklaþým olarak kalmýþtýr,
rutin kullanýmda önerilmemektedir.
Metastatik olmayan lokal ileri pankres kanserinde genellikle kemoradyoterapi önerilse de,
kemoradyoterapinin yararý rölatif olarak ýlýmlý
olduðu için ve daha önceden yapýlmýþ olan randomize ECOG çalýþmasýnda76 5-FU ile yapýlan
kemoradyoterapinin bir yararý gösterilemediði için,
bazý onkologlar sadece kemoterapi verilmesini
önermiþlerdir. Gemsitabin, bu konuda en yaygýn
kullanýlan ajandýr. Burris ve ark.95, %26 'sý lokal
ileri pankreas kanseri olan olgularda yaptýklarý
çalýþmada Gemsitabinin semptomlarý hafifletip,
saðkalýmý 5-FU'e göre biraz daha düzelttiðini
bildirmiþlerdir. Ancak lokal ileri hastalýðý olanlarýn
subgrup analizi yapýlýp, bunlarýn sonuçlarý ayrýca
bildirilmemiþtir. ECOG'un Nisan 2003'te baþlattýðý
bir faz III çalýþmada Gemsitabin ile kemoradyoterapi uygulanan lokal ileri hastalar ve sadece
Gemsitabin alanlar karþýlaþtýrýlacak. Sonuçlarýnýn
pek çok soruya cevap vermesi umulmaktadýr.
Direkt Lokal Tedavi:
Lokal ileri hastalýðýn tedavisinde intraoperatif radyoterapi (ÝORT) ve brakiterapi kullanýlmaktadýr. ÝORT
ile pankreatik rezeksiyon yataðýnýn ýþýnlanmasý, lokal
nükslerin engellenmesinde teorik olarak avantajlý
görünmektedir96. Eksternal radyoterapi uygulamasýnýn
sonuçlarý baþarýlý olamadýðý için ÝORT'ye özel bir ilgi
baþlamýþtýr. Lokal ileri hastalýkta kemoradyoterapi ile
beraber ÝORT uygulamasý daha iyi lokal kontrol
saðlayabilecek olsa da radyasyon alanýnýn dýþýnda
metastaz geliþmesi nedeniyle, uzun dönem saðkalýmda çok küçük bir etkisi vardýr96.
Metastatik Hastalýðýn Tedavisi:
Metastatik hastalýðýn tedavisinde hastada yeterli
performans statusu varsa, standart tedavi þekli sistemik kemoterapidir. Pankreas adenokarsinomu
erken dönemde lenf nodu ve diðer organlara yayýlma eðiliminde olup, mevcut antikanser ilaçlara
büyük oranda dirençlidir. Tedaviyi daha ziyade
semptomatik olarak hesaba katmak gereklidir. Ýlerlemiþ Pankreas kanseri olgularý sýklýkla semptomatiktir ve düþük performans statusu vardýr.
Semptomlarý genellikle aðrý, bulantý, kusma, iþtahsýzlýk, halsizlik ve kilo kaybýdýr. Bundan dolayý tam
ve yoðun kemoterapi uygulamasý riskli olabilir. Bu
hastalarda karaciðer fonksiyon testleri, bilirubin
düzeyleri sýklýkla yüksek olduðu için kemoterapi
uygulamasýnda sorun yaþanabilir. Ayrýca bu hastalarda kemoterapiye cevabýn objektif olarak deðerlendirilmesi zor olmaktadýr. Literatürdeki faz II
çalýþmalarýn cevap oranlarýnda büyük deðiþiklikler
vardýr, bu nedenle yeni ilaçlarýn deðerlendirilmesinde de zorluklar ortaya çýkmaktadýr. Bu
amaçla son zamanlarda yanýt deðerlendirmesinde
'progresyona kadar geçen süre, progresyonsuz
saðkalým, genel saðkalým ve hayat kalitesi 'gibi
parametreler kullanýlmaya baþlanmýþtýr. kemoterapi
alan hastalar ile sadece destek tedavi alan hastalar
arasýnda hayat kalitesi ve saðkalým oranlarýný
karþýlaþtýran çalýþmalar yapýlmýþtýr97. Bu çalýþmalarda sistemik kemoterapinin, ilerlemiþ pankreas
E. Göker ve ark.
kanserlerinde Palyatif bir rolü olduðu gösterilmiþtir.
Uzun yýllardýr ileri evre pankreas kanserinde 5FU'in en aktif kemoterapötik ajan olduðu hesaba
katýlmaktaydý. Modern tekniklerle cevap deðerlendirmesi yapan faz II çalýþmalarda 5-FU'e cevap
oranlarý %0-20 arasýnda ve ortalama saðkalým 4-5
ay olarak saptandý. Ayrýca 5-FU'in dozu ve uygulama þeklinin sonuçlarý iyileþtirdiði yönünde bir delil
gösterilemedi. Auerbach ve ark.106 54 olguya
300mg/m2/gün x 70 gün sürekli 5-FU infüzyonu ile
beraber Karboplatin 100 mg/m2/haftada bir/1-10
haftalar arasýnda vermiþler, 2 hafta aradan sonra
progresyona kadar ayný siklusu uygulamýþlar.
Objektif cevap %17, ortalama saðkalým 22 hafta ve
1 yýllýk saðkalým %13 bulunmuþ. 208 olgu içeren
bir diðer çalýþmada99 bir gruba 5-FU infüzyonu,
diðer gruba ise 5-FU infüzyonu ve MMC verilmiþ.
Cevap oraný 5-FU kolunda
Yüzde 8.4 iken kombinasyon kolunda %17.6
(p:0.04) bulunmuþ. Cevap oranlarýndaki farklýlýklar
ortalama saðkalým üzerinde belirgin bir fark yaratmamýþ (5-FU kolunda 5.1 ay, kombinasyon kolunda
6.5 ay). Yapýlmýþ olan faz II çalýþmalarda 5-FU'in
diðer ajanlar ile kombinasyonunda cevap oranlarýnda
bir miktar artýþ olduðu bildirilmiþse de 100, bu ümit
verici sonuçlar randomize faz III çalýþmalar ile
doðrulanmamýþ. Faz III çalýþmalarda tek ajan 5-FU
tedavisi ile kombinasyon 5-FU rejimleri arasýnda
saðkalýmda istatistiksel bir fark olmadýðý saptanmýþtýr101. Ýleri evre pankreas kanserinde eski ajanlarda 5-FU ve Mitomycinden baþka yeni ajanlardan
Gemsitabinin faydalý etkileri olduðu gösterilmiþtir102.
Gemsitabin pankreas kanseri tedavisinde her gün
daha popüler hale gelen yeni bir sitotoksik ajandýr102.
Bir S fazý nükleozid (deoksisitidin) analoðudur
(diflorodeoksisitidin). Deoksisitidinin DNA'ya dahil
olmasý ile yarýþýr ve DNA formasyonunu inhibe
eder102. Gemsitabin deoksisitidin kinaz ile
diflorodeoksisitidin trifosfata fosforile olur ve
geliþme halindeki DNA'ya dahil olarak DNA sentezini inhibe eder. Gemsitabin ayrýca deoksisitidin
kinazý aktive ederek kendisinin aktif trifosfata fosforilasyonunu saðlar ve kendisini yýkacak olan deoksisitidin monofosfat deaminazý inhibe eder.
Gemsitabinin faz I çalýþmalardaki uygun toksisite
profili, faz II çalýþmalara katýlmasýný saðlamýþtýr.
Yapýlmýþ olan ilk faz II çalýþmalarda hastalarda
oldukça ýlýmlý bir objektif cevap olmasýna raðmen,
kilo kaybý, aðrý, analjezik gereksinimi ve performans
statusu gibi klinik parametreler düzelmiþtir. Bu bulgu
"klinik yarar cevabý" denen yeni bir son noktanýn
ortaya çýkmasýna neden olmuþtur. Klinik yarar cevabýný deðerlendirmede primer parametreler Karnofsky performans statusu ve aðrý, sekonder parametre
ise kilo alýmýdýr. Randomize bir faz III çalýþmada
metastatik ileri evre pankreas kanserinde tek ajan
Gemcitabinin, tek ajan 5-FU'e göre saðkalým avantajý saðladýðý gösterilmiþ95. Ortalama saðkalým Gemsitabin kolunda 5.7 ay, 5-FU kolunda 4.4 ay ve 1 yýllýk saðkalým oranlarý ise sýrasý ile %18 ve %2
(p:0.0022) bulunmuþ. Klinik yarar cevabý ise
Gemsitabin alanlarýn %24'ünde ve 5-FU alanlarýn
%5'inde gözlenmiþ. Bu çalýþma ve diðer çalýþmalarda101, Gemsitabine objektif cevap oranlarý %5-11 ve
ortalama saðkalým 5.7-6.3 ay olarak bulunmuþ. Bu
çalýþmalarda klinik yarar cevabý avantajý gösterildiði
için Gemsitabin, araþtýrýlmaya deðer yeni bir ajan
olarak çalýþma programlarýna alýnmýþtýr.
Gemsitabin, grade III/IV toksisite oranlarý düþük
olduðu için genellikle iyi tolere edilmektedir.
Gemsitabinin trifosforile aktif formuna dönmesinin
doz hýzýna baðlý olduðu farmakokinetik çalýþmalar
ile gösterilmiþtir103. Maksimum tolere edilebilen
dozu 2250 mgm2/haftada olup, myelosupressif doz
sýnýrlayýcý toksisiteler ile belirlenmiþtir104. 2 grup
hastanýn bir grubuna 2200 mg/m2 30 dakikada
ifüzyon yapýlýp, diðer gruba da 1500mg/m2/ sabit
doz hýzýnda (10 mg/m2/dk) Gemsitabin, 28 günde 3
hafta verilmiþ (1.,8. ve 15. günler) 104. Trifosforile
olmuþ Gemsitabin düzeyleri sabit doz hýzýnda verilen grupta daha yüksek bulunmuþ. Objektif cevap
oraný bu grupta %17 iken, 30 dk infüzyon kolunda
%3 bulunmuþ. Ortalama saðkalým sýrasý ile 6.1 ay
ve 4.7 ay, 1 yýllýk saðkalým oranlarý ise %23 ve %8
olarak saptanmýþ. Ancak sabit doz hýzýnda
nötropeni oraný %49 iken konvansiyonel kolda
%28, trombositopeni oraný ise sabit hýz kolunda
%37 iken konvansiyonel kolda %10 oranýnda saptanmýþ. Sabit doz hýzýnda uygulanmasý fazIII randomize çalýþmalarda denenmektedir.
Ýleri evre pankreas kanserinde tek ajan
Gemsitabinin 5-FU'e olan üstünlüðü, bu ilacý standart ajan olarak kabulüne neden olmuþtur. Büyük
faz I/II ve son zamanlarda da faz III klinik çalýþmalar Gemsitabin ile diðer ilaçlarýn kombinasyonunun güvenilirliðini ve tolerabilitesini araþtýrmýþtýr ve kombinasyon rejimleri ile tek ajan
Gemsitabinin etkinlikleri karþýlaþtýrýlmýþtýr. Çoðu
çalýþmada Gemsitabinin konvansiyonel 30 dakikada infüzyon rejimleri kullanýlsa da daha yeni çalýþmalarda sabit doz hýzýnda infüzyon rejimleri de kullanýlmýþtýr. Gemsitabin içeren ikili veya üçlü ajan
Pankreas Adenokarsinomuna Medikal Onkolojik Yaklaþým
kombinasyon rejimlerini içeren çalýþmalarda objektif cevap oranlarý %7-58 ve ortalama sað kalým 5.711 ay olarak bulunmuþtur105.
Fluoropirimidinlere, özellikle oral aktif ajanlarýn
(kapesitabin, urasil tegafur) geliþtirilmesine ilgi
devam etmektedir. Gemcitabin ile fluoropirimidinlerin kombinasyonu genellikle iyi tolere edilir ve
çoðu klinik çalýþmada da her iki ajan tam dozda
kullanýlmýþtýr.
Yapýlmýþ olan bir faz II çalýþmada105 26 olguya 5FU ve Gemsitabin birlikte verilmiþ. Cevap oraný
%19, ortalama saðkalým 10.3 ay bulunmuþ. Di
Costanzo ve ark.106 metastatik pankreas kanseri
olgularýnda bir gruba Gemsitabin ile beraber sürekli
infüzyonel 5-FU vermiþler, diðer gruba da tek ajan
Gemsitabin uygulamýþlar. Genel sonuçlarda bir fark
saptanmamýþ ancak kombinasyon kolunda daha
fazla toksisite gözlenmiþ. Bolus 5-FU uygulamasý
ile de yapýlmýþ olan bir faz III randomize çalýþmada
Berlin ve ark.107 322 olguda tek ajan Gemsitabin ile
Gemsitabin ve haftalýk bolus 5-FU uygulamasýný
karþýlaþtýrmýþlar. Kombinasyon kolunda progresyonsuz saðkalýmda bir uzama gözlense de (3.4
aya 2.2 ay), genel saðkalým ve cevap oranýnda bir
fark saptanmamýþ. Gemsitabin ve Kapesitabin kombinasyonunu tek ajan Gemsitabin ile karþýlaþtýran
bir faz II çalýþmada108, sonuçlarda herhangi bir fark
gözlenmemiþ. Bu çalýþmalarýn sonuçlarý gözönüne
alýndýðýnda, Gemsitabinin fluoropirimidinlerle kombinasyonu iyi tolere edilse de sonuç parametrelerinde önemli farklýlýklara neden olmadýðý için
rutin olarak kullanýmý önerilmemektedir.
Gemsitabin ile Oksaliplatin kombinasyonlarý ile de
çalýþmalar yapýlmýþtýr. GERCOR (Oncology Multidiciplinary Research Group) birleþik grubu ileri evre
pankreas kanserinde Oksaliplatin 100 mg/m2/ iki haftada bir ve beraberinde Gemsitabin 1000 mg/m2/ gün
(10 mg/m2 sabit doz hýzýnda) uygulamýþlar (109).
Tedavi edilen 64 hastanýn %30'unda objektif bir cevap
gözlenmiþ ve %40 olguda semptomlarda düzelme
olmuþ. Ortalama saðkalým 5.3 ay ve 1 yýllýk saðkalým
%36 bulunmuþ, ayrýca gade III/ IV toksisite oraný
%15'in altýnda saptanmýþ. NCCTG (North Central
Cancer Treatment Group) tarafýndan yapýlan diðer bir
çalýþmada ise 47 olguya Oksaliplatin 100/mg/m2 / 1.
gün ve Gemsitabin 1000 mg/m2/1., 8. günler verilip, 3
haftada bir bu siklus tekrarlanmýþ110,111. Genel cevap
oraný %10.9, ortalama saðkalým 6.2 ay bulunmuþ.
GERCOR rejiminin kullanýldýðý bir faz III çalýþmanýn
ilk raporunda progresyonsuz saðkalýmda bir artýþ
olduðu bildirilmiþtir112. Ancak bu çalýþmalarda oksali-
platinin ilavesinin mi yoksa Gemsitabin uygulama
farklýlýklarýnýn mý görülen iyileþmeden sorumlu
olduðu belirlenememektedir. Tüm bu verilere dayanarak ECOG 6201 çalýþmasý planlanmýþ. Burada standart Gemsitabin uygulamasý ile sabit doz hýzýnda
Gemsitabin uygulamasý, Oksaliplatin ile kombinasyonda kullanýlacaktýr. Bu çalýþma Gemsitabinin
doz þemalarý hakkýnda kesin veriler vereceði gibi,
Gemsitabine Oksaliplatin ilavesinin rölatif faydasý
konusunda da bilgi verecektir.
Pankreas kanserinde Dosetakselin çok etkili bir
ajan olduðunu bildiren ilk raporlara dayanarak113,
Gemsitabin ile Dosetaksel kombinasyonlarý geliþtirilmiþtir. Cascinu ve ark.114 yaptýklarý faz I/II çalýþmada Dosetaksel 70-80 mg/m2/ 8. gün ve Gemsitabin
1000 mg/m2/1., 8. gün/21 günde bir vermiþler ve
Dosetakselin doz sýnýrlayýcý maksimum tolere edilen
dozu 70 mg/m2 olarak saptanmýþ. Çalýþmanýn faz II
kýsmýnda tedavi edilen 18 hastanýn sadece 1
tanesinde kýsmi cevap saptanýnca (ortalama saðkalým
da 5.4 ay) çalýþma erken sonlandýrýlmýþ. Jacobs
Dosetaksel 40 mg/m2/1., 8. günler ve Gemsitabin
1000mg/m2/1., 8. günler/21 günde bir 18 olguya vermiþ. 7 hastada kýsmi cevap gözlenmiþ, progresyona
kadar geçen ortalama zaman 5.25 ay saptanmýþ.
Gemsitabin ve Dosetaksel kombinasyonunun tek
ajan Gemsitabine üstünlüðü saptanamamýþ.
Pankreas kanserinde en yaygýn kullanýlan
Topoizomeraz I inhibitörü Ýrinotekandýr. Gemsitabin
ve Ýrinotekan kombinasyonu ile yapýlan bir çalýþmada115,116 45 olgunun %20'sinde objektif cevap ve
%30'unda CA19-9 cevabý gözlenmiþ. Ortalama
saðkalým 5.7 ay ve 1 yýllýk saðkalým oraný %27
olarak saptanmýþ. Stathopoulos ve ark.117 da
Gemsitabin ve Ýrinotekan kombinasyonunda objektif
cevap oranýný %24.7, ortalama saðkalýmý 7 ay ve 1
yýllýk saðkalým oranýný %22.5 olarak saptamýþlar. Bu
ümit verici sonuçlara raðmen ileri evre pankreas
kanseri olan 360 olgu ile yapýlan bir faz III çalýþmada118 Gemsitabin ve Ýrinotekan kombinasyonunun tek
ajan Gemsitabine göre bir saðkalým avantajý saðlamadýðý gözlenmiþtir.
Ýleri evre pankreas kanserlerinde yürütülmekte
olan faz II randomize bir çalýþma olan CALBG
89904'te119 hastalar 4 kola ayrýlmýþtýr. Bir kola
sadece sabit doz hýzýnda Gemsitabin, ikinci kola
Gemsitabin ve Cisplatin, üçüncü kola Gemsitabin
ve Dosetaksel ve dördüncü kola ise Gemsitabin ve
Ýrinotekan verilmiþtir, sonuçlarý beklenmektedir.
Pankreas kanserinde antifolat ajanlardan
Raltitrexed ve Pemetrexed ile yapýlan çalýþmalar da
E. Göker ve ark.
mevcuttur. Ýleri evre pankreas kanseri olan 25 olguda120
Raltitrexed ve Gemsitabin kombinasyonu veril-miþ 3
olguda (%12) kýsmi cevap gözlenmiþ ve ortalama
saðkalým 6.1 ay olarak bulunmuþ. Pemetrexed ise
invitro ortamlarda Gemsitabin ile sinerji gösteren bir
ajandýr ve yapýlan faz I çalýþmada121 iyi tolere edilmiþtir.
Bir antrasiklin olan Epirubisinin tek ajan olarak 5FU bazlý kombinasyonlarý ile benzer etkinlikte
olduðu gözlenmiþtir122. Neri ve ark. metastatik
pankreas kanseri olgularýnda Gemsitabin ve
Epirubisin kombinasyonu vererek cevap oranýný
%25, ortalama saðkalýmý ise 10.9 ay bulmuþlardýr123.
Pankreas kanserinde çok az çalýþmada üçlü veya
daha fazla ilaç kombinasyonu denenmiþ. Reni ve
ark 49 olguya Gemsitabin, Cisplatin, Epirubisin ve
5-FU kombinasyonu uygulamýþlar. Dört ajanlý bu
tedavinin cevap oraný %58, ortalama saðkalýmý 11
ay ve 1 yýllýk saðkalým oraný %39 bulunmuþ. Ancak
toksisiteoranlarý oldukça yüksek saptanmýþ.
Pilot solid tümör faz II çalýþmalarý prostat,
kolorektal, pankreas, renal cell , küçük hücreli dýþý
akciðer kanserinde ve malign melanomda yapýlmýþ.
Yapýlan bir faz II çalýþmada124 daha önceden
kemoterapi almamýþ ileri evre pankreas kanseri
olan 54 olguya Troksasitabin 1.5 mg/m2/gün/ 1-5.
günler/28 günde bir uygulanmýþ. Tümör progresyonuna kadar geçen zaman 3.5 ay, ortalama saðkalým
5.6 ay, 1 yýllýk saðkalým oraný %19 bulunmuþ.
Yirmidört olguda stabil hastalýk gözlenmiþ. Ölçüm
yapýlan 44 olgunun 7'sinde (%16) CA19-9 düzeylerinde %50'den fazla azalma gözlenmiþ. Bu çalýþma, Trozacitabinin bolus uygulamasýnýn pankreas
kanserinde ýlýmlý bir etkisi olduðunu göstermiþtir.
Ancak saðkalým verileri tek ajan Gemsitabin verileri ile karþýlaþtýrýlmalýdýr.
Son zamanlarda Troksasitabin ve Gemsitabinin
inviro olarak 4 pankreas adenokarsinomu hattýnda
sinerjik olduðu ve bir in vivo modelde de en azýndan additif olduðu gösterilmiþtir125. Additif ve sinerjik etkinin mekanizmalarý halen tam bilinmemekle beraber hücresel ilaç up-take'i ve DNA tamirindeki farklý mekanizmalar ile olabileceði düþünülmektedir. Yapýlmýþ bir faz I çalýþmada126 Troksasitabin/Gemsitabin kombinasyonunun uygulanabilirliði araþtýrýlmaktadýr ve erken sonuçlara göre
bu iki ilacýn efektif dozlarda güvenli bir þekilde
kombine edilebileceði gözlenmiþtir.
Pankreas Adenokarsinomunda Yeni
Tedavi Yaklaþýmlarý:
Son yýllarda malign hücrelerde özgül hedefleri olan
pek çok ilaç, pankreas kanserinde de denenmeye
baþlanmýþtýr. Zaten kötü prognozu olan pankreas
kanserinin biyolojik temellerinin daha iyi anlaþýlmasý ile yeni ajanlarýn arayýþýna gidilmiþtir.
Antianjiyogenik Stratejiler:
Anjiogenez tümör büyümesi ve metastaz geliþiminde çok önemli bir basamaktýr. Bu nedenle anjiogenezin inhibisyonu deðerli bir tedavi stratejisi
olarak ortaya çýkmaktadýr128.
Vasküler endotelial büyüme faktörü (VEGF,
vascular endothelial growth factor), vasküler endotel hücreler üzerinde mitojen bir etkiye sahip olan
ve bu nedenle tümör anjiogenezini ilerleten proanjiojen bir glikoproteindir. Bir çok çalýþmada VEGF
tümör konsantrasyonlarý ve hastalýðýn ilerlemesi
arasýnda bir iliþki olduðu gösterilmiþtir. VEGF ve
reseptörlerine etki eden ilaçlar bir çok preklinik ve
klinik çalýþmada denenmiþtir129.
Ýnsanlarda VEGF reseptörüne karþý geliþtirilen
rekombinant monoklonal antikorlar arasýnda üzerinde
en fazla çalýþýlanlardan birisi Bevasizumabdýr. Bu
ilacýn kolorektal kanserde130 ve metastatik renal cell
karsinomda131 saðkalýmda avantaj saðladýðý gösterilmiþtir. Bildirilen toksik etkileri; hipertansiyon, proteinüri ve tromboembolizm sýklýðýnda artýþtýr.
Bir faz II çalýþmada132 evre IV olan pankreas
kanserli 40 olguya Bevasizumab ve Gemsitabin
kombinasyonu uygulanmýþ. Ýlk 33 hastaya ait ara
sonuçlarda 6 aylýk saðkalým %74 bulunmuþ ve 1 yýllýk öngörülen saðkalým %54 olarak bildirilmiþtir.
Sekiz hastada (%24) kýsmi yanýt (ortalama süresi 9
ay) ve 13 hastada (%39) stabil yanýt elde edilmiþtir.
Eðer bu sonuçlar daha büyük faz III çalýþmalar ile
onaylanýrsa, evre IV pankreas kanserinin tedavisinde
hastalarýn durumunda bu tedavi ile büyük oranda
iyileþme saðlanabilecektir.
Antianjiojenik özelliklere sahip olan Talidomid
de pankreas kanserinde kemoterapi ile birlikte deðerlendirilmektedir. Talidomid büyük olasýlýkla antiinflamatuar yollar üzerinden etki göstermektedir133.
Gemsitabin tedavisi alýrken hastalýklarý ilerleyen ileri
evre pankreas kanseri olan hastalarda yapýlan küçük
bir faz I çalýþmada134, hastalara Talidomid ve
Dosetaksel verilmiþ. Ortalama saðkalým 15 hafta
bulunmuþ. Ýleri evre pankreas kanserli olgularda
Talidomid ile faz II çalýþmalar planlanmaktadýr.
Pankreas Adenokarsinomuna Medikal Onkolojik Yaklaþým
Yapýlan preklinik çalýþmalarda VEGF dýþýndaki
yollardan da antianjiojenik aktivitesi olan ilaçlar
denenmektedir. Multisentetaz kompleks yardýmcý
bileþiði P43 (endotelyal-monosit aktive eden protein II, EMAP II), endotel hücreleri üzerinde güçlü
etkileri olan tümör kökenli bir sitokindir, tümör
nekroz faktörünün modülasyonu ve doku faktörünün artýrýlmasýna neden olur135. EMAP II ile
tedavi, tümör içi mikro damar sayýsýný azaltmaktadýr, bu da anjiojenik yollarý inhibe ettiðini
düþündürmektedir136.
Matriks metalloproteinaz inhibitörleri, anjiogenez
sürecinde anahtar basamak olan hücre dýþý matriks
degradasyonunda önemli olan bir proteolitik enzim
grubudur. Bu nedenle bu enzimlerin inhibitörleri
potansiyel antianjiojenik ilaçlar olabilirler13-7
Matriks Metalloproteinaz Ýnhibitörleri:
Matriks metaooloproteinaz inhibitörleri (MMPÝ),
malignitelerin çoðunda regülasyonu bozulmuþ olan
proteazlar ile yakýndan iliþkilidir. Bu enzimlerin
aktivitesindeki artma sonucunda; tümör büyümesi,
progresyonu, invazyonu, kan damarý jenerasyonu
ve metastaz geliþimi meydana gelir. MMPÝ'lerinden
Marimastat ve BAY12-9566, pankreas kanserinde
yaygýn olarak denenmektedir138.
Marimastat MMP ailesinin hidroksamat peptidomimetik geniþ spektrumlu inhibitörüdür.
MMP1,2 ve 9'u inhibe eder. Pankreas kanserinde
yapýlan faz I çalýþmalarda 10-25 mgx2/gün/peroral
dozlarý iyi tolere edilmiþtir. 113 olgu içeren bir faz II
çalýþmada139 25 mg/gün dozlarýnda alan hastalarda
CA19-9 düzeyinde %30 azalma veya stabilizasyon
ve 3.8 ay ortalama saðkalým bildirilmiþtir. Artralji en
yaygýn toksisitesi olup, %29 olguda gözlenmiþtir.
Yapýlan bir faz III çalýþmada140, Marimastat
5,10,25 mgx2/ gün verilen olgular ile Gemsitabin
alanlar karþýlaþtýrýlmýþ. Gemsitabin alan grupta
daha uzun progresyonsuz saðkalým saptanmýþ. 5 ve
10 mg alanlarda genel saðkalým oranlarý belirgin
olarak kötü iken 25 mgx2/gün alan grupta
Gemsitabin alan gruba göre genel saðkalýmda
anlamlý bir fark saptanmamýþ.
Özetle, bu ilaçlar ileri evre pankreas kanserinde
etkin olmamakla berabe, bunlarýn veya daha yeni
jenerasyon analoglarýnýn pankreas kanserinin erken
evrelerinde etkili olup olamayacaklarý henüz belli
deðildir, araþtýrýlmalarý gereklidir.
Sinyal Ýletim Ýnhibitörleri (EGFR Ýnhibitörleri):
EGFR (epidermal growth factor receptor, epidermal
büyüme faktörü reseptörü), transmembran tirozin
kinazýn insan epidermel reseptör ailesinin bir üyesidir. Hücrelerin büyümesi, onarýmý ve fonksiyonel
farklýlaþmasý için önemli bir role sahiptir. Bu reseptöre ligandlarýnýn (EGF ve transforme edici faktör
alfa) baðlanmasý ile reseptör aktivasyonu sonucunda
tümör hücrelerinin proliferasyonu, anjiogenez ve
metastaz ile sonuçlanan sinyalizasyon yolunu
tetikleyen reseptör dimerizasyonu ve otofosforilasyonu baþlar141. Pankreas kanseri örneklerinin
%90'ýndan fazlasýnda EGFR'nin artmýþ ekspresyonu
görülür142 ve bu da tümör çapýnýn artmasý, klinik
evrenin ilerlemesi ve kötü prognoz ile iliþkilidir143.
Farmakoljik olarak EGFR inhibitörleri 2 sýnýfa
ayrýlýrlar: i) Reseptörün hücre dýþý kýsmýna karþý
geliþtirilen monoklonal antikorlar, ii) hücre içi
tirozin kinaz kýsmýnýn küçük moleküllü inhibitörleri.
EGFR'e yönlendirilmiþ monoklonal antikorlar
ve tirozin kinaz iþlevinin küçük moleküllü inhibitörleri, EGFR'ün iþlevini baskýlamaktadýrlar.
Klinik çalýþmalarda en yaygýn olarak kullanýlan
monoklonal antikor Setuksimabdýr.
Yapýlan bir faz II çalýþmada144 daha önceden
kemoterapi almamýþ ve %89'unda immunohistokimyasal olarak EGFR varlýðý gösterilmiþ 41
olguya, haftalýk Gemsitabin ve Setuksimab uygulanmýþ. Ýki siklus tedavi sonrasý 5 hastada kýsmi
cevap ve 16 hastada da ya stabil cevap ya da minör
bir cevap gözlenmiþ. Toksik etkiler cilt döküntüsü,
halsizlik ve ateþ olarak saptanmýþ. Hastalýðýn ilerlemesi için geçen ortalam süre 15 hafta, 1 yýllýk
saðkalým %32 bulunmuþ. Bu sonuçlar benzer bir
hasta grubunda yapýlmýþ olan geniþ bir faz III çalýþmanýn sonuçlarý ile uyumlu bulunmuþ.
Faz II çalýþmalarda araþtýrýlmýþ olan EGFR'ün
küçük moleküllü inhibitörleri Erlotinib ve Gefitinibdir. Her ikisi de tirozin kinaz kýsmýnýn geri
dönüþümlü inhibitörüdür ve insanda görülen
pankreas kanserinin in vivo hayvan çalýþmalarýnda
aktivite göstermiþlerdir. Farelerdeki ortotopik
tümörlerde EGFR tirozin kinaz inhibitörü uygulamasý tümör boyutunu %45 oranýnda küçültmektedir. Tedavi etkisi, kýsmen tümör ile indüklenen
anjiogenezin inhibisyonu ve apoptozisin artmasý ile
oluþmaktadýr145. Ýlerlemiþ pankreas kanserli hastalarda veya bu kombinasyona cevap verme potansiyeli olan baþka bir kansere sahip hastalarda
Erlotinib ve Gemsitabin verilerek küçük bir faz IB
çalýþma yapýlmýþtýr146. Pankreas kanseri olan 4 has-
E. Göker ve ark.
tanýn hastalýðý stabil kalmýþ ve CA19-9'da önemli
azalmalar saptanmýþtýr. Bu bulgulardan yola çýkarak hastalara tek baþýna Gemsitabin veya Gemsitabin ve Erlotinib verilerek yapýlacak olan iki kollu
bir faz III çalýþmaya baþlamýþlardýr.
EKB-569, EGFR (HER1) ve HER2 reseptörlerinin geri dönüþümsüz inhibitörüdür. Ýleri evre
pankreas kanseri olan 29 hastada yapýlmýþ olan çok
merkezli bir faz I çalýþmada147 Gemsitabin ile kombine edilmiþ. Bu çalýþmanýn ön raporuna göre doz
sýnýrlayan toksik etkiler diyare ve karaciðer transaminazlarýnda yükselme olmuþ. Bir hasta 8 ay boyunca
tedaviyi sürdürmüþ. Ancak bu kombinasyonun
etkinliði ile ilgili daha fazla veriye ihtiyaç vardýr.
Yine EGFR ailesinin bir üyesi olan HER2 benzer kökenli bir liganda sahip deðildir. EGFR
ailesinin baþka bazý üyeleri ile birlikte heterodimerler oluþturan bir koreseptördür, bu nedenle sinyal
geçiþ yollarýný uyarmaktadýr148. Ýnsan monoklonal
antikoru olan Trastuzumab HER2 'ye baðlanýr,
meme kanserinde etkinliði kanýtlanmýþtýr. HER2
'nin pankreas kanserinde varlýðýný araþtýran çalýþmalarda çeliþkili sonuçlar elde edilmiþtir. Gibbs ve
ark.149 pankreas tümörlerinde HER2 varlýðýný
araþtýrmak için toplam 51 adet rezeke edilmiþ
örneði veya biyopsi örneðini incelemiþler, sadece
bir tümörde HER 2 'yi saptayabilmiþler. Safran ve
ark.150 yaptýklarý bir faz II çalýþmada, çalýþma için
deðerlendirmeye alacaklarý 151 olgunun 31 'inde
(%21) HER 2 varlýðýný göstermiþler. Tümörlerinde
HER 2 bulunan hastalara Gemsitabin ile Trastuzumab kombinasyonu verilmiþ. Bu çalýþmadan elde
edilen en son verilere göre hastalarýn %22'si tedaviye kýsmi cevap vermiþler ve hastalarýn %50'sinde
CA 19-9'da ciddi düþüþler gözlenmiþ.
Özetle, sinyal iletim inhibitörlerinin etkinliði
pankreas kanserinde preklinik çalýþmalarda cesaret
verici olarak bulunsa da, bu ilaçlarýn tek baþýna kullanýmý ile ilgili olan klinik çalýþmalarýn sonuçlarý
hayal kýrýklýðý yaratmýþtýr. Bu inhibitörlerin kemoterapötik ajanlar ile kombinasyonu ile yapýlan
klinik çalýþmalar devam etmektedir.
Gen Tedavisi:
Bu teknik, hücre içi materyal üzerinde çalýþarak
kanser hücrelerinin eradikasyonunu hedeflemektedir. Teorik olarak gen tedavisinin temeli, tek bir gen
ürününün aktivitesinin yok edilmesi veya yeniden
kazandýrýlmasýnýn malign fenotipi tersine çevireceði varsayýmýdýr. Pankresa kanserinin genetiði,
diðer tümör tiplerinden daha çok mutasyona sahip
olmasý nedeniyle, onu en karmaþýk malign hastalýklardan biri haline getirmektedir. Bazý pankreas
kanserleri 5 ya da daha fazla gende mutasyona
sahip olabilmektedir. Mutasyonlar onkojenlerde,
tümör baskýlayýcý genlerde veya idame idame genlerinde oluþabilmekte151 ve sonrasýnda da onkojenleri aktive edebilmekte ya da tümör baskýlayýcý genleri inaktive ederek malign bir fenotipe neden
olmaktadýr (Tablo2).
**Tümör Baskýlayýcý Genlerin Yenilenmesi: P53
pankreas karsinomlarýnýn çoðunda mutasyona
uðramýþtýr. Tümör baskýlayýcý genler olan P53152 ve
SMAD4 'ün bir adenoviral vektör ile kanser
hücrelerine transferinin, tümör büyümesinin
inhibisyonu ile iliþkili olduðu gözlenmiþtir.
**Ýntihar Gen Tedavisi: Burada öncelikle bir
vektör, bir enzimin ekspresyonuna yol açan bir geni
tümör hücresi içine taþýmaktadýr. Sonra bir enzim
tarafýndan seçici olarak aktive edilen bir öncü ilaç
uygulanýr. Bu aktive edici enzim sadece tümör
hücresinde bulunduðu için, bu hücreler toksik ilacý
yüksek konsantrasyonda seçici olarak biriktirmektedir. Ýntihar gen tedavisi konusunda pankreas
kanserlerinde yapýlan hayvan çalýþmalarýnda
deðiþik sonuçlar ortaya çýkmýþtýr153. Genel olarak
yapýlmýþ olan preklinik çalýþmalarda sonuçlar
cesaret verici olmamýþtýr.
**Onkolitik Virüs Tedavisi: Adenovirüs ONYX015 tercihan P53 fonksiyonu bozuk olan hücrelerde
replike olmakta ve bu hücreleri öldürmektedir.
Ýntravenöz Gemsitabin ile beraber endoskopik
ultrasonografi eþliðinde tümör içine bu virüsün
enjeksiyonu ile yapýlan bir faz I/II çalýþmada 154, 21
olgunun ikisinde kýsmi cevap, ikisinde minör cevap, altýsýnda stabil hastalýk saptanmýþ ve onbir
olguda hastalýk ilerlemiþ. Bu sonuçlar onkolitik
virüslerin gelecekte gen tedavisinde pratik bir yöntem olabileceðini göstermektedir.
**Ýmmunomodülatör Gen Tedavisi: Sitokinler,
tümör geliþimini ve ilerlemesini inhibe edebilir.
Sitokinlerin sistemik uygulanmasý antitümör etkileri ortaya çýkarabilir, ancak beklenmeyen toksisitelere de neden olabilir. Sitokinler için genleri
kodlayan vektörlerin doðrudan tümör içine enjeksiyonu, bu sistemik toksik etkilerden korunmaya
yardýmcý olabilir. Peplinski ve ark.156 pankreas
tümörü olan farelere insan interlökin 1 betayý kodlayan rekombinant aþý virüsü vermiþler. Virüsün
hem tümör içi hem de intravenöz uygulanmasý,
tümör çapýnda önemli küçülmeye neden olmuþ.
Pankreas Adenokarsinomuna Medikal Onkolojik Yaklaþým
Ýnterlökin 12157 ve interlökin 13 ile158 yapýlan diðer
çalýþmalarda da olumlu sonuçlar alýnmýþ.
Özetle; pankreas kanseri additif ve karmaþýk
genetik mutasyonlarýn sonucucudur. Özellikle ileri
evre kanserlerde tek gen fonksiyonunun yenilenmesi ya da yok edilmesi gerçek bir klinik yarar
saðlamayacaktýr.
Ras Onkojen Ýnhibitörleri:
Ras onkojen mutasyonlarý pankreas kanserinde en
sýk görülen genetik anormalliktir. Ras, farnesil transferaz enzmi ile farnesilasyona uðrayarak aktif formuna geçtiði için, potansiyel Ras inhibitörleri olarak bu
enzimin inhibitörleri geliþtirilmiþtir159. Tipifarnib ve
Lonafarnib pankreas kanserinde araþtýrýlan iki farnesil transferaz inhibitörüdür.
Ýmmunoterapi:
Ýmmunoterapi humoral (antikorlarý içerir) veya hücre
aracýlý (sitotoksik T hücrelerini içerir) olabilir.
Humoral immuniteyi uyaran ilaçlar arasýnda monoklonal antikorlar da vardýr160. EGFR'a karþý monoklonal bir antikor olan Setuksimab ve HER2'ye karþý olan
Trastuzumab, pankreas kanserleri için potansiyel terapötik ajanlar olabilirler.
Bir aþý üretebilmek için hücre aracýlý immunoterapi, bir tümör antijeninin seçilmesini gerektirir. Bu
antijen saðlýklý doku tarafýndan deðil, ancak tümör
hücresi tarafýndan eksprese edilmeli ve yüksek
immunojeniteye sahip olmalýdýr (Tablo3).
MUC1 (müsin 1) ve CEA (karsinoembriyonik
antijen), pankreas kanserinde immun epitoplar gibi
davranan peptid antijenlerdir. MUC1 glandüler
epitelde eksprese edilen büyük bir glikolize proteindir. 52 pankreas kanserinin de dahil olduðu bir
klinik çalýþma, güçlü antijen sunan hücreler olan
dendritik hücreler içine MUC1 cDNA transfeksiyonu ile MUC1'e karþý immun yanýtý güçlendirmeyi
amaçlamaktadýr161.
CEA glikoproteini saðlýklý kolon epitelinde küçük
oranlarda eksprese edilmekte ve bir çok malign
hastalýkta aþýrý derecede eksprese edilmektedir. CEA
epitopu kullanan aþýlar ile pankreas kanserlerinde
çok az klinik çalýþma yapýlmýþtýr. Ancak bir çalýþmada162, pankreas tümörü rezeke edilmiþ 3 hastada CEA
hedefli otolog bir dendritik hücre aþýsý çalýþmýþlar.
Örneklem çok küçük olduðu halde toksik etki
bildirilmemiþ ve 3 hastada da operasyon sonrasý 30
aydan fazla sürede hastalýk görülmemiþ.
Özetle; pankreas kanserinde immunoterapiye ait
en cesaret verici sonuçlar, malign hücrelerin daha
az yüke sahip olduðu ve belki de tümör hücreleri
arasýnda daha az heterojenitenin olduðu adjuvant
uygulamalarda görülmüþtür.
Tartýþma ve Sonuç
Pankreas kanserinde yüksek kaliteli randomize çalýþmalarýn rölatif yokluðu günümüzde deðiþmeye
baþlamýþtýr. Ýntraoperatif radyoterapinin tek baþýna
veya kombinasyon tedavilerinde kullanýmýný destekleyen az sayýda delil vardýr. Kotrollü çalýþmalarýn
yokluðunda lokal kemoterapi ve neoadjuvant tedavinin rolleri henüz tarif edilmemiþtir, ancak belki de
seçilmiþ olgularda bir yerleri vardýr. Þimdiye kadar en
iyi delil, pankreas kanseri rezeksiyonundan sonra
adjuvant kemoterapinin yararlý olabileceðidir. Adjuvant yaklaþýmda standart tedavi rejimi 5-FU/folinik
asittir, ancak Gemsitabin bunun yerine geçebilir veya
bu rejme eklenebilir. ESPAC-3 gibi devam eden
klinik çalýþmalarýn sonuçlarý bu konuyu açýklýða
kavuþturabilir. ESPAC-1 çalýþmasýna göre kemoterapiden önce Radyoterapi verilmesi, kemoterapiye alýnacak cevapta zararlý bir etki yapabilir.
Pankreas kanserinin adjuvant tedavisine iliþkin
üç büyük randomize kontrollü çalýþmanýn sonuçlarý
birbirleri ile uyumludur27,28,36-39 ve önceki çok küçük
GITSG çalýþmasýný silip süpürmüþtür25-26. Buna raðTablo 2: Pankreas kanserinde görülen genetik mutasyonlar
Gen
Mutasyon Sýklýðý
(%)
Onkogenler
KRAS2
LSM1
AKT2
MYB10
95
87
10-20
10
Tümör baskýlayýcý genler
ya da idame genleri
ARPC5
P53
SMAD4
BRCA2
STK11
MAP2K4
TGFBR1
TGFBR2( negatif MSI)
TGFBR2( pozitif MSI1)
MLH1
>90
50-75
55
7-10
5
4
1
1
3
3
E. Göker ve ark.
men ESPAC-1 çalýþmasýna halen saðlýklý bir eleþtiri
vardýr ve adjuvant kemoradyoterapi için destek
devam etmektedir163. Johns Hopkins'te yapýlan retrospektif18,35 ve küçük prospektif çalýþmalar32,247,
adjuvant kemoradyoterapi kullanýmýnýn devamýný
desteklemektedir. Johns Hopkins'te kemoradyoterapi ve idame kemoterapi ile tedavi gören pankreas
kanserli olgularda18,32,35,164 ortalama saðkalým,
ESPAC-1 çalýþmasýnda36-39 kemoterapi alan hastalardan daha iyi deðildir (sýrasý ile 19 ay ve 19.7 ay).
Adjuvant kemoradyoterapi hakkýndaki iki Avrupa
çalýþmasýnda da28,36-39 yeterli radyasyon kullanýlmadýðý tartýþýlmaktadýr, bu doz GITSG çalýþmasýndaki ile eþittir25,26. Daha yoðun Radyoterapi ve
kemoterapi rejimleri ile Radyoterapi uygulansa da
ortalama saðkalýmlarý sadece 14.4, 16.0 ve 16.9
aydýr32. Bu yoðun kombinasyon rejimlerindeki ortalama saðkalým süreleri ESPAC-1 çalýþmasýndaki
175 olgunun36-39 ve EORTC çalýþmasýndaki 60 olgunun28 ortalama saðkalým süreleri ile uyumludur
(sýrasý ile 15.5 ay ve 17.1 ay). Aslýnda dikkate deðer
þekilde bir saðkalým oraný ESPAC-1 çalýþmasýnýn3639
kotrol kolunda gözlenmiþtir. Burada kemoradyoterapi almayan 178 olguda ortalama saðkalým
16.1 ay bulunmuþtur. Ýntraoperatif ve neoadjuvant
kemoradyoterapi kullanarak uygulanan kombinasyonlarýn saðkalým oranlarý da ESPAC-1'in kemoterapi kolu ile karþýlaþtýrýlabilir.
Adjuvant ve neoadjuvant kemoradyoterapi hastalara daha aðýr yükler getirir, toksisitesi daha fazladýr
ve eðer saðkalýmý uzattýklarý gösterilirse kullanýmlarý
doðrulanabilir. Sýnýrlý da olsa hayat beklentisi olan ve
cerrahi için uygun olabilecek hastalara bu tedavileri
verilmesi önemlidir. Adjuvant tedavi için pek çok
ajan ve yeni moleküler tedavi yaklaþýmý geliþtirilmektedir, ancak bunlarýn sadece bir kýsmý adjuvant
yaklaþýmlarda yer alabilecektir
Bunun için büyük katýlýmlý, randomize kontrollü
çalýþmalar gereklidir. Faz I ve II çalýþmalar hýzla
yapýlýrken, saðlam faz III çalýþmalar ile klinik pratiðin
de geliþtirilmesi gereklidir. Lokal ileri pankreas
kanserinde kemoradyoterapinin ortalama saðkalýmý
hafifçe uzattýðý gösterilse de bu hastalarda kombinasyon tedavisinin kesin rolünü ve faydalarýný belirlemek için daha büyük çalýþmalara ihtiyaç vardýr.
Metastatik pankreas kanserinde standart tedavi
þekli tek ajan Gemsitabindir101,111-115. Lokal ileri
hastalýkta yaygýn olarak kombine modaliteler uygulansa da tek ajan Gemsitabin90-96 bu hastalar için de
uygundur. Mevcut verilere göre Gemsitabinin hem
konvansiyonel uygulama þekli hem de sabit doz
hýzýnda uygulama þemasý kullanýlabilir. Metastatik
hastalýkta Gemsitabinin diðer ajanlar ile (Cisplatin,
Ýrinotekan, Oksaliplatin, Dosetaksel, Floropirimidinler gibi) kombine uygulamasýnýn saðkalým verilerine
ve yaþam kalitesi üzerine iyileþtirici ilave bir etkisi
saptanmamýþtýr105. Bugün için bu kombinasyonlar
standart tedavi olarak ele alýnmamalýdýr, ancak gelecek çalýþmalar, bu sonuçlarý deðiþtirebilir.
Pankreas kanserinde kemoterapinin ana etkisi
semptom palyasyonudur ve kemoterapi uygulamasýnda semptom palyasyonu birincil ölçüt
olmalýdýr. Son zamanlarda bir serum tümör markeri
olan CA19-9, klinik ve radyolojik cevabýn bir
belirteci olarak kullanýlmaktadýr. Pankreas kanserinde konvansiyonel tedaviler ile elde edilen kötü
sonuçlar göz önüne alýnýrsa yeni tedavi stratejilerinin deneyen klinik çalýþmalarýn desteklenmesi
gereklidir. Üzerinde çalýþýlan ve ümit beklenen
olasý tedavi yaklaþýmlarý152; gen tedavisi, antianjiojenik ilaçlar, hücre sinyalizasyonu inhibitörleri,
immunoterapi gibi modalitelerdir.
Kaynaklar
1.
2.
3.
Tablo 3: Tümörle ilgili antijenler
4.
Antijen
CA19-9
CA242
Mezotelin
LSM1
CEA
GA733-1
HER2
KRAS2
MUC1
P53
5.
Tip
Sýklýk (%)
Karbonhidrat antijeni
90
Karbonhidrat antijeni
90
Glikoprotein
89
Onkoprotein
87
Onkofetal protein
85-90
Glikoprotein
85
Onkoprotein
27-80
Onkoprotein
75-100
Glikoprotein
90
Tümör-supressör protein
40-70
6.
7.
8.
9.
Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000.
The global picture. Eur J Cancer 2001;37:4-66.
Bramhall SR, Allum WH, Jones AG et al. Incidence, treatment and
survival in 13560 patients with pancreatic cancer: an epidemiological study in the West Midlands. Br J Surg 1995;82:111-15.
Fernandez E, La Vecchia C, Porta M et al. Trends in pancreatic
canaer mortality in Europe, 1955-1989. Int J Cancer 1994;57:786-92,
Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statics, 2002. CA
Cancer J Clin 2002;52:23-7.
American Cancer Society, Facts and figures, Atlanta, GA:
American Cancer Society, 2002
Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL ,et al. Resected adenocarcinoma of
pancreas-616 patients: results, outcome, and prognostic indicators.
J Gastrointest Surg 2000;4:567-79
Yeo TP, Hruban RH, Leach SD, et al. Pancreatic cancer. Curr Probl
Cancer 2002;26:176-75,
Lowenfels AB, Maisonneuve P. Environmental factors and risk of
pancreatic cancer. Pancreatology 2003;3: 1-7.
Mulder I, van Genugten MLL, Hoogenveen R, de Hollander AE,
Bueno-de-Mesquita HB. The impact of smoking on future pancreatic cancer: a computer simulation. Ann Oncol 1999;10:S74-78.
Pankreas Adenokarsinomuna Medikal Onkolojik Yaklaþým
10. Michaud DS, Giovannucci E, Willett WC, et al. Physical activity,
obesity, height and the risk of pancreatic cancer. JAMA
2001;286:921-29.
11. Ojajarvi I, Partanen T, Ahlbom A, et al. Occupational exposures
and pancreatic cancer: a meta- analysis. Occup Environ Med
2000;57:316-24.
12. Hoppin J, Tolbert P, Holly E, et al. Pancreatic cancer and serum
organochlorine levels. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2000;9:199-5,
13. Hruban RH, Petersen GM, Ha PK, Kern SE. Genetics of pancreatic
cancer: from genes to families. Surg Oncol Clin N Am 1998;7:1-23.
14. Tersmette AC, Petersen GM, Offerhaus GJA, et al. Increased risk
of incident pancreatic cancer among first degree relatives of
patients with familial pancreatic cancer. Clin Cancer Res 20017:
738-744.
15. Gerr RJ, Brennan MF. Prognostic indicators of survival after resection of pancreatic adenocarcinoma. Am J Surg 1993;165:68-72.
16. Nitecki SS, Sarr MG, Colby TV, et al. Long -term survival after
resection for ductal adenocarcinoma of pancreas. Is it really
improving? Ann Surg 1995;221:59-66.
17. Allema JH, Reinders ME, Vangulik TM, et al. Prognostic factors
for survival after pancreaticoduodenectomy for patients with carcinoma of the pancreatic head region. Cancer 1995;75:2069-2076.
18. Yeo C, Abrams R, Grochow L, et al. Pancreaticoduodenectomy for
pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation improves survival: a prospective, single institution experience. Ann Surg 1997225:621-633.
19. Mosca F, Giulianotti PC, Balestracci T, et al. Long -term survival
in pancreatic cancer: pylorus-preserving vs. Whipple pancreatoduodenectomy. Surgery 1997;122:553-66.
20. Mukaiya M, Hirata K, Satoh T, et al. Lack of survival benefit of
extende lymph node dissection for ductal adenocarcinoma of the
head of pancreas: retrospective multi-institutional analysis in
Japan. World J Surg 1998;22:248-52.
21. Pedrazzoli S, Di Carlo V, Dionigi R,et al. Standart versus extended lymphadenectomy associated with pancreatoduodenectomy in
the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas: a multicenter, prospective, randomized study. Lymphadenectomy study group. Ann Surg 1998;228:508-17.
22. Yeo CJ, Cameron JL, Sohn TA, et al. Pancreaticoduodenectomy
with or without extanded retroperitonal lymphadenectomy for
periampullary adenocarcinoma: comparison of morbidity and mortality and short-term outcome. Ann Surg 1999;229:613-22.
23. Henne-Bruns D, Vogel I, Luttges J, et al. Surgery for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head: staging, complications and survival after regional versus extended lymphadenectomy. World J
Surg 2000;24:595-601.
24. Magee CJ, Greenhalf W, Howes N, et al. Molecular pathogenesis
of pancreatic ductal adenocarcinoma and clinical implications.
Surg Oncol 2001;10:1-23.
25. Kalser MH, Ellenberg SS. Pancreatic cancer: adjuvant combined
radiation and chemotherapy following curative resection. Arch
Surg 2000;120:899-3.
26. Further evidence of effective adjuvant combined radiation and
chemotherapy following curative resection of pancreatic cancer.
Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 1987;59:2006-10.
27. Bakkevold KE, Arnesjo B, Dahl O, Kambestad B. Adjuvant combination chemotherapy ( AMF) following radical resection of carcinoma
of the pancreas and papilla of Vater-results of a conyrolled, prospective, randomized multicenter study. Eur J Cancer 1993;5:698-3.
28. Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, et al. Adjuvant radiotherapy
and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of pancreas and
periampullary region. Phase III trial of the EORTC gastrointestinal
tract cancer cooperative group. Ann Surg 1999;230:776-84.
29. Willet GC, Lewandrowski K, Warshaw AL, et al. Resection margins in carcinoma of the head of he pancreas. Implications for radiation therapy. Ann Surg 1993;217:144-48
30. Di Carlo V, Zerbi A, Balzano G, Villa E. Intraoperative and postoperative radiotherapy in pancreatic cancer. Int J Pancreatol
1997;21:53-58.
31. Neoptolemos JP, Baker P, Johnson CD, et al. for the UK Pancreatic
Cancer Group. Adjuvant radiotherapy and follow-on chemotherapy in
patients with pancreatic cancer. Results of the UK Pancreatic Cancer
Group study ( UKPACA-1). GI Cancer 1998;2:235-45.
32. Abrams RA, Grochow LB, Chakravarthy A, et al. Intensified adjuvant
therapy for pancreatic and periampullary adenocarcinoma: survival
results and observations regarding pattern of failure, radiotherapy
dose and CA19-9 levels. Int J Rad Oncol Biol Phys 1999;44:1039-46.
33. Mehta VK, Fisher GA, Ford JM, et al. Adjuvant radiotherapy and concomitant 5-fluorouracil by protacted venous infusion for resected pancreatic cancer. Int J Rad Oncol Biol Phys 2000;48:1483-87.
34. Nukui Y, Picozzi VJ, Traverso LW. Interferon -based adjuvant
chemoradiation therapy improves survival after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. Am J Surg 2000;179:367-71.
35. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Resected adenocarcinoma of
the pancreas-616 patients: results, outcomes and prognostic indicators. J Gastrointest Surg 2000;4:567-79.
36. Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD, et al. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectabl pancreatic cancer: a randomized controlled trial. Lancet 2001;358:1576-85.
37. Neoptolemos JP, Stocken DD, Dunn Ja, et al. Influence of resection margins on survival for patients with pancreatic cancer treated by adjuvant chemoradiation and/or chemotherapy in the
ESPAC-1 randomized controlled trial. Ann Surg 2001;234:758-68.
38. Neoptolemos JP, Stocken DD, Dunn JA, et al. for the members of
ESPAC. Influence of the type of surgery and surgical complications in the ESPAC-1 Adjuvant trial. Br J Surg 2002;89:35.
39. Snady H, Bruckner H, Cooperman A, et al. Survival advantage of
combined chemoradiotherapy compared with resection as the initial treatment of patients with regional pancreatic carcinoma. An
outcomes trial. Cancer 2000;89:314-27.
40. Breslin TM, Hess KR, Harbison DB, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy for adenocarcinoma of the pancreas: treatment variables and survival duration. Ann Surg Oncol 2001;8:123-32.
41. Splinter TA, Obertop H, Kok TC, Jeekel J. Adjuvant chemotherapy after resection of adenocarcinoma of the periampullary region
and the head of the pancreas. A non-randomized pilot study. J
Cancer Res Clin Oncol 1989;115:200-2.
42. Baumel H, Huguier M, Manderscheid JC, et al. Result of resection
for of the exocrine pancreas: a study from the French Association
of Surgery. Br J Surg 1994;81:102-7.
43. Ishikawa O, Ohigashi H, Sasaki Y, et al. Liver perfusion
chemotherapy via both the hepatic artery and portal vein to prevent
hepatic metastasis after extended pancreatectomy for adenocarcinoma of the pancreas. Am J Surg 1994;168:361-64.
44. Ishikawa O, Ohigashi H, Imaoka S, et al. rgional chemotherapy to
prevent hepatic metastasis after resection of pancreatic cancer.
Hepatogastroenterology 1997;44:1541-46.
45. Gansuage F, Link KH, Rilinger N, et al. Adjuvant regional
chemotherapy in resected advanced pancreas carcinoma. Chirurg
1996;67:362-65.
46. Link KH, Formentini A, Gansauge F, et al. Regional celiac artery
infusion as adjuvant treatment after pancreatic cancer resection.
Digestion 1997;58:529-532.
47. Beger HG, Gansauge F, Buchler MW, Link KH. Intraarterial adjuvant chemotherapy after pancreaticoduodenectomy for pancreatic
cancer: significant reduction in ocurrence of liver metastasis.
World J Surg 1999;23:946-49.
48. Ozaki H, Kinoshita T, Kasuge T, et al. Long-term survival after
multimodality treatment for resectable pancreatic cancer. Int J
Pancreatol 2000;27: 217-24.
49. Sindelar WF, Kinsella TJ. Randomized trial of intraoperative
radiotherapy in resected carcinoma of pancreas. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 1986;12:148.
50. Kokubo M, Nishimura Y, Shibamoto Y, et al. Analysis of the clinical benefit of intraoperative radiotherapy in patients undergoing
macroscopically curative resection for pancreatic cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2000;48: 1081-87.
51. Lee HJ, Whittington R, Williams NN, et al. Outcome of pancreaticoduodenectomy and impact of adjuvant theraph for ampullary
E. Göker ve ark.
carcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:945-53.
52. Zerbi A, Fossati V, parolini D, et al. Intraoperative radiation therapy adjuvant to resection in the treatment of pancreatic cancer.
Cancer 1994;73:2930-35.
53. Johnstone PA, Sindelar WF. Patterns of disease recurrence following definitive therapy of adenocarcinoma of the pancreas using
surgery and adjuvant radiotherapy: correlations of a clinical trial.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:831-834.
54. Alfieri S, Morganti AG, Di Giorgio A, et al. Improved survival and
local control after intraoperative radiation therapy and postoperative radiotherapy: a multivariate analysis of 46 patients undergoing
surgery for pancreatic head cancer. Arch Surg 2001;136:343-47.
55. Allen AM, Zalupski MM, Eckhauser Fe, et al. A phase I trial of
radiation ( RT) dose escalation with concurrent full dose gemcitabine ( GEM) following resection pancreatic cancer. Proc Am
Soc Clin Oncol 2002;21:138a ( Abstr 549).
56. Ishii H, Okada S, Tokuuye K, et al. Protracted 5 -fluorouracil infusion with concurrent radiotherapy as a treatment for locally
advanced pancreatic carcinoma. Cancer 1997;79: 1516-20.
57. Conlon KC, Klimstra DS, Brennan MF. Long-term survival after
curative resection for pancreatic ductal adenocarcinoma.
Clinicopathologic analysis of 5-year survivors. Ann Surg
1996;223:273-79.
58. Paulino AC. Resected pancreatic cancer treated with adjuvant
radiotherapy with or without 5- fluorouracil: treatment results and
patterns of failure. Am J Clin Oncol 1999;22:489-94.
59. Chakravathy A, Abrams RA, Yeo CJ, et al. Intensified adjuvant
combined modality therapy for resected periampullary adenocarcinoma: acceptable toxicity and suggestion of improved 1-year disease-free survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1089-96.
60. Haycox A, Lombard M, Neoptolemos JP, Walley T. Current treatment and optimal patient management in pancreatic cacer. Aliment
Pharmacol Ther 1998;12:949-64.
61. Yeo CJ, Yeo TP, Hruban RH, et al. Cancer of pancreas. in: Devita VT
Jr, Rosenberg Sa eds. Cancer: Principles and practice of oncology
Philedelphia: Lippincot Williams and Wilkins 2005;part 3,section 29.
62. Kachnic LA, Shaw JE, Manning MA, et al. Gemcitabine following
radiotherapy with concurrenr 5- fluorouracil for nonmetastatic
adenocarcinoma of the pancreas. Int J Cancer 2001;96:132-39.
63. Todd KE, Gloor B, Lane JS, et al. Resection of locally advanced
pancreatic cancer after downstaging with continious infusion 5fluorouracis, mitomycin-c, leucoverin and dipyridamole. J
Gastrointest Surg 1998;2:159-66.
64. Picozzi VJ, Kozarek RE, Jacobs AD, et al. Adjuvant therapy for
resected pancreatic cancer using alpha -interferon( IFN)-based
chemoradiation: completion of a phase II trial. Proc Am Soc Clin
Oncol 2003;22:265 ( abst).
65. Spitz FR, Abbruzzese JL, Lee JE, et al. Preoperative and postoperative chemoradiation strategies in patients treated with pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreas. J Clin
Oncol 1997;15:928-37.
66. Breslin TM, Hess KR, Harbison DB, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy for adenocarcinoma of the pancreas: treatment variables and survival duration. Ann Surg Oncol 2001;8:123-32.
67. Hoffman JP, Lipsitz S, Pisansky T, et al. Phase II trial of preoperative radiation therapy and chemotherapy for patients with localized, resectable adenocarcinoma of the pancreas: an Eastern
Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1998;16:317-23.
68. Arnoletti JP, Hoffman JP, Ross EA, et al. Pre-operative chemoradiation in the management of adenocarcinoma of the body of the
pancreas. Am Surg 2002;68:330-36.
69. Pisters PWT, Wolff RA, Janjan NA, et al. Preoperative paclitaxel
and concurrent rapid fractionation radiation for resection pancreatic adenocarcinoma: toxicities, histologic esponse rates and eventfree outcome. J Clin Oncol 2002;20:2537.
70. Staley CA, Lee JE, Cleary KR, et al. Preoperative chemoradiation,
pancreaticoduodenectomy, and intraoperative radiation therapy for
adenocarcinoma of the pancreatic head. Am J Surg 1996;171:118-24.
71. White RR, Hurwitz HI, Morse MA, et al. Neoadjuvant chemoradiation for localized adenocarcinoma of the pancreas. Ann Surg
Oncol 2001;8:758-65.
72. Moutardier V, Giovanni M, Lelong B, et al. A phase II single institutional experience with pre-operative radiochemotherapy in pancreatic adenocarcinoma. Eur J Surg Oncol 2002;28:531-39.
73. Sohn TA, Lillemoe KD, Cameron JL et al. Reexploration for periampullary carcinoma: resectability, perioperative results, pathology, and long-term outcome. Ann Surg 1999;229:393-400.
74. Moertel CG, Childs DS Jr, Reitemeier RJ, et al. Combined 5-fluorouracil and supervoltage radiation therapy of locally unresectable
gastrointestinal cancer. Lancet 1969;2:865-67.
75. Moertel CG, Frytak S, Hahn RG, et al. Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: a randomized comparison of high
dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000
rads + 5-fluorouracil), and high dose radiation + 5-fluorouracil. The
Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 1981;48:1705-10.
76. Klaassen DJ, MacIntyre JM, Catton GE, et al. Treatment of locally unresectable cancer of the stomach and pancreas: a randomized
comparison of 5-fluorouracil alone with radiation plus concurrent
and maintenance 5-fluorouracil-an Eastern Cooperative
Oncology Group Study. J Clin Oncol 1985:3:373-78.
77. Gastrointestinal Tumor Study Group. Treatment of locally unresectable carcinoma of the pancreas: comparison of combinedmodality therapy (chemotherapy plus radiotherapy) to chemotherapy alone. J Natl Cancer Inst 1988;80:751-55.
78. McCracken JD, Ray P, Heilbrun LK, et al. 5-Fluorouracil, methylCCNU, and radiotherapy with or without testolactone for localized
adenocarcinoma of the exocrine pancreas. A Southwest Oncology
Group Study. Cancer 1980;46:1518-22.
79. Gastrointestinal Tumor Study Group. Radiation therapy combined
with adriamycin or 5-fluorouracil for the treatment of locally unresectable pancreatic carcinoma. Cancer 1985;56:2563-68.
80. Earle JD, Foley JF, Wieand HS, et al. Evaluation of external-beam
radiation therapy plus 5-fluorouracil (5-FU) versus external-beam
radiation therapy plus hycanthone (HYC) in confined, unresectable
pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28:207-11.
81. Thomas CR Jr, Weiden PL, Traverso LW et al. Concomitant
intraarterial cisplatin, intravenous 5-fluorouracil, and split-course
radiation therapy for locally advanced unresectable pancreatic adenocarcinoma: a phase II study of the Puget Sound Oncology
Consortium (PSOC-703). Am J Clin Oncol 1997;20:161-65.
82. Mehta VK, Poen JC, Ford JM et al. Protracted venous infusion 5fluorouracil with concomitant radiotherapy compared with bolus
5-fluorouracil for unresectable pancreatic cancer. Am J Clin Oncol
2001;24:155-59.
83. McGinn CJ, Zalupski MM. Radiation therapy with once-weekly
gemcitabine in pancreatic cancer: current status of clinical trials.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:[Suppl]10-5.
84. Blackstock AW, Bernard SA, Richards F, et al. Phase I trial of
twice-weekly gemcitabine and concurrent radiation in patients
with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 1999;17:2208-12.
85. Wolff RA, Evans DB, Gravel DM, et al. Phase I trial of gemcitabine
combined with radiation for the treatment of locally advanced pancreatic adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2001;2246:46.
86. Mc Ginn CJ, Zalupski MM, Shureiqi I, et al. Phase I trial of radiation
dose escalation with concurrent weekly full-dose gemcitabine in patients
with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2001;19:4202-08.
87. Talamonti MS, Catalano PJ, Vaughn DJ, et al. Eastern Cooperative
Oncology Group phase I trial of protracted venous infusion fluorouracil plus weekly gemcitabine with concurrent radiation therapy in patients with locally advanced pancreas cancer: a regimen
with unexpected early toxicity. J Clin Oncol 2000;18:3384-89.
88. Brunner TB, Grabenbauer GG, Klein P, et al. Phase I trial of strictly time-scheduled gemcitabine and cisplatin with concurrent radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:144-53.
89. Crane CH, Abbruzzese JL, Evans DB, et al. Is the therapeutic
index better with gemcitabine based chemoradiation than with 5fluorouracil based chemoradiation in locally advanced pancreatic
cancer? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:1293-02.
90. Blackstock AW, Tempero MA, Niedwiecki D, et al. Phase II
Pankreas Adenokarsinomuna Medikal Onkolojik Yaklaþým
chemoradiation trial using gemcitabine in patients with locoregional adenocarcinoma of the pancreas. Proc Am Soc Clin Oncol
2001;20:158a(abst).
91. Kamthan AG, Morris JC, Dalton J et al. Combined modality therapy for stage II and stage III pancreatic carcinoma. J Clin Oncol
1997;15:2920-27.
92. Okusaka T, Okada S, Tokuuye K et al. Lack of effectiveness of
radiotherapy combined with cisplatin in patients with locally
advanced pancreatic carcinoma. Cancer 2001;91:1384-89.
93. Andre T, Balosso J, Louvet C et al. Combined radiotherapy and
chemotherapy (cisplatin and 5-fluorouracil) as palliative treatment
for localized unresectable or adjuvant treatment for resected pancreatic adenocarcinoma: results of a feasibility study. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2000;46:903-11.
94. Seydel HG, Stablein DM, Leichman LP et al. Hyperfractionated
radiation and chemotherapy for unresectable localized adenocarcinoma of the pancreas. The Gastrointestinal Tumor Study Group
experience. Cancer 1990;65:1478-82.
95. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for
patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin
Oncol 1997;15:2403-13.
96. Sindelar WF, Kinsella TJ. Studies of intraoperative radiotherapy in
carcinoma of the pancreas. Ann Oncol 1999;10 (Suppl 4):226-230.
97. Glimelius B, et al. Chemotherapy improves survival and quality of
life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol
1996;7:593-600.
98. Auerbach M, Wampler GL, Lokich JJ et al. Treatment of advanced
pancreatic carcinoma with a combination of protracted infusional
5-fluorouracil and weekly carboplatin: a Mid-Atlantic Oncology
Program study. Ann Oncol 1997;8:439-44.
99. Maisey N, Chau I, Cunningham D et al. Multicenter randomized
phase III trial comparing protracted venous infusion (PVI) fluorouracil (5-FU) with PVI 5-FU plus mitomycin in inoperable pancreatic cancer. J Clin Oncol 2002;20:3130-36.
100.Evans DB AJ, Willet CG. Cancer of the pancreas. In: DeVita VT
Jr, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001;1126.
101.Cullinan S, Moertel CG, Wieand HS et al. A phase III trial on the
therapy of advanced pancreatic carcinoma. Evaluations of the
Mallinson regimen and combined 5-fluorouracil, doxorubicin, and
cisplatin. Cancer 1990;65:2207-12.
102.Huang P, Chubb S, Hertel LW et al. Action of 2',2'-difluorodeoxycytidine on DNA synthesis. Cancer Res 1991;51:6110-17.
103.Touroutoglou N, Gravel D, Raber MN et al. Clinical results of a
pharmacodynamically - based strategy for higher dosing of gemcitabine in patients with solid tumors. Ann Oncol 1998;9:1003-08.
104.Tempero M, Plunkett W, Ruiz van Haperen V et al. Randomized
phase II trail of dose intense gemcitabine by standard infusion vs.
fixed dose rate in metastatic pancreatic adenocarcinoma. Proc Am
Soc Clin Oncol 1999;18:1048(Abstr).
105.Hidalgo M, Castellano D, Paz-Ares L et al. Phase I-II study of
gemcitabine and fluorouracil as a continuous infusion in patients
with pancreatic cancer. J Clin Oncol 1999;17:585-92.
106.Di Costanzo F, Sdrobolini A, Carlini P, et al. Randomized trial of
gemcitabine (GEM) alone or with 5- fluorouracil continous infýsion
(5-FU CI) in the treatment of advanced pancreatic cancer: a phase II
multicenter study of the GOIRC. Ann Oncol 2000;11:2780.
107.Berlin JD, Catalano P, Thomas JP et al. Phase III study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in
patients with advanced pancreatic carcinoma:Eastern Cooperative
Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol 2002;20:3270-75.
108.Scheithauer W, et al. Biweekly high-dose gemcitabine alone or in
combination with capecitabine in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma: a randomized phase II trial. Ann Oncol
2003;14:97-104.
109.Louvet C, et al. Gemcitabine combined with oxaliplatin in
advanced pancreatic adenocarcinoma: final results of a GERCOR
multicenter phase II study. J Clin Oncol 2002;20:1512-18.
110.Alberts SR, et al. Gemcitabine and oxaliplatin for patients with
advanced or metastatic pancreatic cancer: a North Central Cancer
Treatment Group (NCCTG) phase I study. Ann 2002;Oncol 13:553-57.
111.Alberts SR, et al. Gemcitabine and oxaliplatin for metastatic pancreatic adenocarcinoma: a North Central Cancer Treatment Group phase
II study. Ann Oncol 2003;14:580-85. 112.Louvet C, LR, Hammel P,
et al. Gemcitabine versus GEMOX (gemcitabine + oxaliplatin) in non
resectable pancreatic adenocarcinoma: interim results of the GERCOR /GISCAD Intergroup Phase III. Proc Am Soc Clin Oncol 2003.
113.Rougier P, et al. A phase II study: docetaxel as first-line
chemotherapy for advanced pancreatic adenocarcinoma. Eur J
Cancer 2000;36:1016-025. 14.Cascinu S, et al. A phase I-II study
of gemcitabine and docetaxel in advanced pancreatic cancer: a
report from the Italian Group for the Study of Digestive Tract
Cancer (GISCAD). Ann Oncol 1999;10:1377-79.
115.Rocha Lima CM, et al. Irinotecan and gemcitabine in patients with
solid tumors: phase I trial. Oncology (Huntingt) 2002;16[Suppl
5]:19-24. 116.Rocha Lima CM, et al. Irinotecan plus gemcitabine
induces both radiographic and CA 19-9 tumor marker responses in
patients with previously untreated advanced pancreatic cancer. J
Clin Oncol 2002;20:1182-91.
117.Stathopoulos GP, et al. Treatment of pancreatic cancer with a combination of irinotecan (CPT-11) and gemcitabine: a multicenter
phase II study by the Greek Cooperative Group for Pancreatic
Cancer. Ann Oncol 2003;14:388-94.
118.Rocha Lima CMS, RR, Jeffery M, et al. A randomized phase 3
study comparing efficacy and safety of gemcitabine (GEM) and
irinotecan (I), to GEM alone in patients (pts) with locally advanced
or metastatic pancreatic cancer who have not received prior systemic therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2003.
119.Haller DG. New perspectives in the management f pancreas cancer. Semin Oncol 2003;4:3-10.
120.Kralidis E, Aebi S, Friess H, et al. Activity of raltitrexed and gemcitabine in advanced pancreatic cancer. Ann Oncol 2003;14:574-79.
121.Adjei AA. Preclinical and clinical studies with combinations of pemetrexed and gemcitabine. Semin Oncol 2002;29[Suppl 18]:30-34.
122.Topham C, et al. Randomized trial of epirubicin alone versus 5-fluorouracil, epirubicin and mitomycin C in locally advanced and
metastatic carcinoma of the pancreas. Br J Cancer 1991;64:179-81.
123.Neri B, et al. Weekly gemcitabine plus epirubicin as effective
chemotherapy for advanced pancreatic cancer: a multicenter phase
II study. Br J Cancer 2002;87:497-501.
124.Lapointe R, Letourneu R, Steward W, et al. Phase II study of
Troxacitabine in chemotherapy naive patients with advanced cancer of the pancreas. Ann Oncol 2005;16(2):289-293.
125.Wong CKW, Clarke M, Selner M, et al. Synergistic activity of
Troxacitabine and Gemcitabine in pancreatic adenocarcinoma cell
lines. Proc Am Assoc Cancer Res 2003;A3724.
126.Von Hoff D, Jolivet J, Stewart W. Phase I and phamacokinetic study
of troxacitabine in combination with gemcitabine in advanced solid
malignancies. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; A 566.
127.Jacobs AD. Gemcitabine-based therapy in pancreas cancer: gemcitabine-docetaxel and other novel combinations. Cancer
2002;95[Suppl 4]:923-27.
128.Folkman J. Role of angiogenesis in tumour growth and metastasis.
Semin Oncol 2002;29:(6 suppl 16)15-18.
129.Korc M. Pathways for aberrant angiogenesisi in pancreatic cancer.
Mol Cancer 2003;2:1-8.
130.Hurwitz H, Fehrenbacher L, Cartwright T. Bevacizumab ( a monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor) prolongs survival in
first line colorectal cancer: results of a phase III trial of bevacizumab in
combination with bolus IFL (irinotecan, 5-fluorouracil, leucoverin) as
first line therapy in subjects with metastatic CRC. Proc Am Clin Oncol
abstr 2003;3646.
131.Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of
bevacizumab, an anti- vascular endothelial growth factor antibody,
for metastatic renal cancer. N Eng J Med 2003;349:427-34.
132.Kindler HL, Friberg G, Stadler WM, et al. Bevacizumab plus gemcitabine is an active combination in patients with advanced pancreatic carcinoma: interim results of an ongoing phase II trial from
the University of Chicago Ohase II Concotrium. Proc 2004
E. Göker ve ark.
Gastrointestinal Cancers Symposium; abstr 86
133.Von Moss R, Stolz R, Cerny T, et al. Thalidomide: from tragedy to
promise. Swiss Med Wkly 2004;133:77-87.
134.Arora A, Lynch J, Brand R, et al. Phase I trial of docetaxel plus
thalidomide in patients with progressive pancreatic adenocarcinoma after gemcitabine- based therapy. Proc 2004 Gastrointestinal
Cancer Symposium; abstr 142
135.Berger AC, Alexander HR, nTang G, et al. Endothelial monocyt
activating polypeptide II induces endothelial cell apoptosis and
may inhibit tumour angiogenesis. Microvasc Res 2000;60:70-80.
136.Schwarz RE, Konduri S,Schwarz MA. In vibo monotherapy and
combination treatment of pancreatic cancer with the antieendothelial agent EMAP-II. Proc 2004 Gastrointestinal Cancers
Symposium; abstr 146
137.Chau I, Rigg A, Cunningham D. Matrixmetalloproteinase
injibitors- an emphasis on gastrointestinal malignancies. Crit Rev
Oncol/Hematol 2003;45:151-76.
138.Hidalgo M, Eckhardt SG. Development of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer therapy. J Natl Cancer Inst
2000;93:178-93.
139.Evans JD, et al. A phase II trial of marimastat in advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 2001;85:1865-70.
140.Bramhall SR, et al. Marimastat as first-line therapy for patients
with unresectable pancreatic cancer: a randomized trial. J Clin
Oncol 2001;19:3447-55.
141.Arteaga C. Targeting HER1/EGFR: a molecular approach to cancer therapy. Semin Oncol 2003;30:(3 suppl 7)3-14. 142.Lemoine
NR, Highes CM, Barton CM, et al. The epidermal growth factor
receptor in human pancreatic cancer. J Pathol 1992;166:7-12.
143.Xiong HQ, Abbruzzese J. Epidermal growth factor receptor-targeted
therapy for pancreatic cancer. Semin Oncol 2002;29:( suppl 14)31-37.
144.Abbruzzese JL, Rosenburg A, Xiong Q, et al. Phase II study of
anti-epidermal growth factor receptor antibody cetuximab in combination with gemcitabine in patients with advanced pancreatic
cancer. Proc Am Soc Clin Oncol abstr 2001;518.
145.Bruns CJ, Solorzno CC, Harbison MT, et al. Blockade of the epidermal growth factor receptor signaling by a novel tyrosine kinase
inhibitor leads to apoptosis of endothelial cells and therapy of
human pancreatic carcinoma. Cancer Res 2000;60:2926-36.
146.Dragovich T, Patnaik A, Rowinsky EK, et al. A phase IB trial of
gemcitabine and erlotinib HCL in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma and other potantially responsive malignancies. Proc Am Soc Clin Oncol abstr 2003;895.
147.Morgan JA, Bukowsky RM, Xiong H, et al. Preliminary report of
a phase Instudy of EKB -569, an irreversible inhibitor of epidermal growth factor receptor( EGFR), given in combination with
gemcitabine to patients with advanced pancreatic cancer. Proc Am
Soc Clin Oncolabstr 2003;788.
148.Sridhar SS, Seymour L, Shepherd FA. Inhibitors of epidermal
growth factor receptors: a review of clinical research with a focus
0n non-small cell lung cancaer. Lancet Oncol 2003;4:396-406.
149.Gibbs JF, Sreekuma B, Hylander B, et al. Low incidence of EGFR
and Her2/neu positivity in pancreatic cancer. Proc 2004
Gastrointestinal Cancer Symposium; abstr 134. 150. Safran H,
Ramanathan RK, Schwartz J , et al. Herceptin and Gemcitabine for
metastatic pancreatic cancers that overexpress her2/neu. Proc Am
Soc Clin Oncol abstr 2001;517.
151.Hilgers W, Kern SE. Molecular genetic basis of pancreatic adenocarcinoma. Genes Chrom Canc 1999;26:1-12.
152.Rodlicker F, Putzer Bm. P73 is effective in p53-null pancreatic
cancer cells resisitant to wild-type TP53 gene replacement. Cancer
Res 2003;63:2737-41.
153.Duda DG, Sunamura M, Lefter LP, et al. Restoration of SMAD4
by gene therapy everses yhe invasive phenotype in pancreatic adenocarcinoma cells. Oncogene 22:6857-64.2003;
154.Wang J, Lu XX, Chen D-Z, et al. Herpes simplex virus thymidine
kinase and ganciclovir suicide gene therapy for human pancreatic
cancer. World J Gastroenterol 2004;10:400-403.
155.Hecht Jr; Bedford R,Abbruzzese JL, et al. A phase I/II trial of intratumoural endoscopic ultrasound injection of ONYX-015 with
intravenous gemcitabine in unresectable pancreatic carsinoma.
Clin Can Res 2003;9:555-61.
156.Peplinski GR, Tsung K, Meko JB, et al. In vivo gene therapy of a
murine pancreas tumour with recombinant vaccinia virus encoding
human interleukin-1 beta.Surgery 1995;118:85-190.
157.Putzer Bm, Rodlicker F, Hitt MM, et al. Improved treatment of
pancreatic cancer by Il-2 and B7. 1 costimulation; antitumour efficacy and immunoregulation in a nonimmunogenic tumor model.
Mol Ther 2002;5:405-12.
158.Kawakami K, Kawakami M, Husain Sr, et al. Potent antitumour
activity of IL-13 cytotoxin in human pancreatic tumours engineered to Express IL-13 receptor alpha 2 chain in vivo. Gene Ther
2003;10:1116-28.
159. Adjei AA. Blocking oncogenic Ras signaling for cancer therapy. J
Nat Cancer Inst 2001;93:1062.
160.Laheru DA, Jaffe EM. Potential role of tumour vaccines in GI
malignencies. Oncology 2000;14:1-22.
161.Pecher G, Haring A, Kaiser L, et al. Mucin gene ( MUC 1) transfected dendritic cells as vaccine: results of a phase I/II clinical
trial. Cancer Immunol Immunother 52:2002;669-73.
162.Morse MA, Nair SK, Boczkowski D, et al. The feasibility and
safety of immunotherapy and resection of pancreatic cancer. Int J
Gastrointest Cancer 2002;32:1-6.
163.Abrams RA, Lillemoe KD, Piantadosi S. Continuing controversy
over adjuvant therapy of pancreatic cancer. Lancet
2001;358:1565-66
164.Paulino AC. Resected pancreatic cancer treated with adjuvant
radiotherapy with or without 5-fluorouracil: treatment results and
patterns of failure. Am J Clin Oncol 1999;22:489-94.
Türk HPB Cilt 1 Sayý 2
Pankreasýn Nadir Görülen Tümörlerinde Cerrahi Tutum
Pars Tunçyürek1,2 Jens Mayer2
Türk HPB
Adnan Menderes Üniversitesi Týp Fakültesi Genel Cerrahi A.D.1 Aydýn
Ulm Üniversitesi I. Cerrahi Kliniði2 Almanya
Pankreas kanserinin erken tanýsý ve cerrahi tedavisi
için atýlan baþarýlý adýmlar, "nadir" olarak tanýmlanan
pankreas tümörlerinin gerçek insidanslarýnýn ortaya
konmasý, daha erken tanýnmasý ve uygun cerrahi
tedavi seçeneklerinin tartýþýlmasý yönünden etkili
olmuþtur1-3. Bunun en iyi örneklerinden biri; intraduktal papiller müsinöz neoplazm (IPMN) olarak
adlandýrýlan kistik tümörlerin, son 20 yýlda insidans ve
rezeksiyon oranlarýndaki artýþtýr4. Pankreasýn kistik
tümörleri, genellikle ilk karþýlaþýldýðýnda masum bir
psödokisti andýrýrlar, bu nedenle rezeksiyon endikasyonlarý çoðu zaman tartýþma konusu olmuþtur.
Preoperatif taný güçlükleri, radyolojik ve histopatolojik sýnýflandýrýlmalar konusundaki görüþ ayrýlýklarý
devam etmektedir. Ancak, malignite potansiyeli
taþýyan lezyonlarýn tedavisinde en iyi sonuçlar rezeksiyon sonrasýnda alýndýðý ve bu nedenle, uygun olgularda cerrahi tedavinin ilk seçenek olmasý gerektiði
yönünde fikir birliði vardýr4-6.
Nadir görülen hastalýklarýn tümünde olduðu gibi,
"þüphe" tanýnýn ilk ve en önemli aþamasýdýr. Sindirim sistemi ile ilgili, pankreas tümörü yönünde þüphe
uyandýran yakýnmalarý olan hastalarýn öykülerinde;
ekzokrin ve endokrin yetersizlik bulgularý, nedeni
açýklanamamýþ tekrarlayan pankreatit ataklarý dikkat
çekici özelliklerdir7. Ailede pankreas hastalýðý bulunmasý, BRCA2 ve p16 gibi risk arttýrýcý germ mutasyonlarýný akla getirmeli ve pankreasa yönelik tanýsal
çalýþmalara aðýrlýk verilmesi için gerekçe sayýlmalýdýr8,9. Semptomatik olgulara akýlcý tanýsal yaklaþým çeþitli þablonlara oturtularak uygulanabilir;
ancak ne yazýk ki nadir görülen pankreas tümörlerinin çoðunda, hastada hiçbir yakýnma bulunmamaktadýr ve lezyonlarýn rastlantýsal olarak karþýmýza
çýkmaktadýr4. Diðer bir dikkat çekici nokta, cerrahi
tedavi kararýnýn çoðunlukla lezyona yönelik preoperatif deðerlendirmeler tamamlandýktan sonra, semptomlardan baðýmsýz olarak verilmesidir6.
Öyküsü ve bulgularý ile þüphe uyandýran, tanýsal
çalýþmalar baþlatýlan olgularda taný, neredeyse her
zaman konvansiyonel bilgisayarlý tomografi (BT) ve
Pars Tuncyurek Universitätsklinikum Ulm Abteilung Viszeral und
Transplantationschirurgie Transplantationszentrum Steinhövelstr. 9,
89070, Ulm, Deutschland
Tel.:(0731)500-6985/26990Fax:(0731)500-21572
ultrasonografi (USG) ile konmaktadýr10. Belirsiz
sindirim sistemi yakýnmalarýnda BT'nin erken aþamada duyarlýlýðý ve özgünlüðü konusunda tartýþmalar olsa da, pankreasa yönelik tanýsal çalýþmalarda
BT vazgeçilmez yerini korumaktadýr11. Pankreatit
nedeni ile tedavi görmüþ tüm hastalar, özellikle 50
yaþýn üstündekiler, ailesinde panreas hastalýðý
öyküsü bulunanlar, olasý bir neoplaziyi dýþlamak
amacý ile BT kontrolünden geçmeli, gerek duyulursa
endoskopik Ultrasonografi (EUS) ve manyetik rezonans kolanjiopankreatografi (MRCP) gibi yandaþ
diagnostik çalýþmalardan kaçýnýlmamalýdýr11.
Nadir Görülen Pankreas Tümörlerinin
Sýnýflamasý
Sýnýflandýrýlmalarý ve isimlendirilmeleri konusunda;
son 10 yýlda en çok tartýþýlan neoplazilerden biri de
pankreasýn kistik tümörleridir. Bunun bir sonucu
olarak, ayný tümör deðiþik kaynaklarda farklý isimlerde anlatýlmaktadýr. Bununla birlikte, isimlendirme
konusunda tam konsensus saðlanamamýþ olsa da,
malign davranýþlý tümörlerin biyolojik karakterleri
ve hangi tedavi grubunda deðerlendirilecekleri
konusundaki düþünceler paraleldir12. Bu baðlamda,
(Tablo 1)'de özetlenen tümörlerin özelliklerinin ve
cerrahi tedavilerinin ayrý ayrý ele alýnmasý gerektiðini düþünmekteyiz. IPMN; isimlendirilmesi konusundaki deðiþik görüþler, artan sýklýðý ve cerrahi yaklaþým stratejisine getirdiði zorluklar ile nadir görülen
pankreas tümörleri içinde özel bir yere sahiptir.
Ýntraduktal Papiller Müsinöz Neoplazm
(IPMN)
IPMN; seksenli yýllarýn baþýnda tanýmlanmasýndan
bu yana, giderek artan sayýda ve yeni özellikler ile
karþýmýza çýkmaya baþlamýþtýr13. Klasik ve en kolay
tanýnabilecek biçimi ile IPMN, pankreas baþýnda
veya gövdesinde yerleþmiþ, boyutlarý 10 cm'nin
üzerinde, ana pankreas kanalýnda dilatasyona neden
olmuþ ve papilladan belirgin mukus drenajý ile
Ýstanbul Medika Yayýncýlýk 2005
Pankreasýn Nadir Görülen Tümörlerinde Cerrahi Tutum
Tablo 1: Nadir görülen pankreas tümörlerinin sýnýflanmasý
Malign / premalign
tümörler
Ýntraduktal papiller müsinöz neoplazm (IPMN)
Müsinöz kistik neoplaziler (MCN)
Ýntraduktal onkositik papiller neoplazm
Medüller karsinom
Asiner hücreli karsinom
Dev hücreli karsinom
Osteolast benzeri dev hücreli karsinom
Solid psödopapiller tümör
Pankreatik lenfoma
Pankreatik schwannoma
Metastatik tümörler
Benign tümörler
Seröz kistik neoplazm
karþýmýza çýkar14. Hastalarýn büyük çoðunluðunda
olaðan pankreatit semptomlarý ile seyreden tekrarlayan pankreatit ataklarý görülmesi tipiktir10.
Doðal olarak; bu hasta grubunda ilk akla gelen taný
kronik pankreatit'tir. Dikkat edilmesi gereken özellik, kronik pankreatit tanýsý ile izlenen olgularda
görülen duktal ektazi'nin, tüm ana pankreas kanalý
boyunca yayýlmýþ IPMN olabileceðidir15. Bu noktada, gerçekte IPMN olan olgularýn, yýllarca müsinöz
duktal ektazi olarak adlandýrýldýðý hatýrlanmalýdýr.
Son yýllarda semptom vermeyen hasta grubundaki
oransal artýþ dikkat çekici olmaya baþlamýþtýr. Artýk
kabul edilen görüþ IPMN'nin duktal sistemin yan
dallarýndan da kaynaklanabileceði ve uzun süre
asemptomatik kalabileceði yönündedir16. Asemptomatik olgularda taný, çoðunlukla rastlantýsal olarak,
baþka nedenlerle yapýlan BT incelemelerinde konmaktadýr. Pankreas kanalýnýn yan dallardan kaynaklanan, küçük boyutlardaki IPMN'lerin daha selim
ilerlediklerini düþündüren, kanýtlanmamýþ görüþler
vardýr16,17. IPMN; çoðunlukla 70 yaþýndan sonra ve
her iki cinste ayný sýklýkta görülür. Ayýrýcý tanýsýnda
müsinöz kistik neoplazm (MKN) baþta yer almaktadýr. MKN'nin pankreas kuyruk kesimine daha
yakýn yerleþme eðilimi ve duktal sistemle daha az
sýklýkta iliþkili olmasý ayýrýcý tanýda dikkat çeken
noktalardýr. Preoperatif deðerlendirme sürecinde
hastanýn yaþý, varolan semptom ve bulgularýn baþka
tümörlerle karýþabilme olasýlýðý ve malignite varlýðý
dikkatle araþtýrýlmalýdýr18. Tanýsal çalýþmalardan
ERCP; duktus ve papillada geniþleme, pankreas
kanalýndan mukus drenajý gibi, son derece patognomonik, ancak ne yazýk ki hastalarýn %20'si bu þekilde
taný almaktadýr19. Tümörün yerleþimi hakkýnda
görüntüleme yöntemlerinin cerraha yol gösterici
olmasý IPMN için, diðer pankreas tümörlerine oranla daha önceliklidir. Kanal boyunca yerleþmiþ lezyonlarda helikal BT ve üç boyutlu konstrüksiyonlar,
tümörün yerleþimi hakkýnda kesine yakýn bilgi verebilmektedir18. MR; pankreas dokusunun periferinde
yerleþmiþ lezyonlarýn ana pankreas kanalý ile iliþkini
ortaya koyma konusunda BT'den daha etkindir11.
IPMN'nin cerrahi tedavisi diðer pankreas tümörlerine göre farklýlýklar göstermektedir. Pankreas adenokarsinomunda cerrah, tümörün yerleþimi konusunda
kesin fikir sahibi olarak segmental pankreas rezeksiyonu planlayabilir. IPMN için yapýlan preoperatif
deðerlendirmeler geniþlemiþ pankreas kanalýný göstermekle birlikte, kanalýn içinde yerleþmiþ küçük odaklarý
tanýmlamada yetersiz kalmaktadýr11. Ameliyat sýrasýnda
pankreasýn saðlam sýnýrlarla rezeke edildiði frozen ile
onaylanmalýdýr. Doku tanýsýna uyularak, rezeksiyon
geniþletilebilir ve total pankreatektomiye kadar ilerletilebilir16. Sohn ve ark. tarafýndan yayýnlanan IPMN
olgularýnda, ameliyat sýrasýnda frozen incelemesi
yapýlan ve segmental rezeksiyondan vazgeçilerek total
pankreatektomi kararý verilen hastalarýn oraný %15'tir4.
IPMN'nin pankreas içerisinde, kanal boyunca yaygýnlýk oraný; ameliyat sýrasýnda yeterli zaman tanýnarak
yapýlacak, tekrarlayan frozen incelemelerinin önemini
kanýtlamaktadýr. Ýnvaziv karsinom odaklarý ile birlikte
bulunduðunda bile 5 yýllýk saðkalým süresi %77 olarak
bildirilen IPMN olgularýnda, agresif ve temiz sýnýrlarla
yapýlacak rezeksiyon, cerrahi tedavinin temel ilkesini
oluþturmaktadýr4.
Müsinöz Kistik Neoplazm
MKN'lerin taný sýklýðý da diðer insidental pankreas
tümörlerinde oluðu gibi son yýllarda artýþ göstermiþtir19. Tüm pankreas tümörlerinin %2'sini, kistik
tümörlerin 1/3'ünü oluþtururlar20. Pankreas içindeki
distal yerleþimleri ile dikkat çekerler ve bu özellikleri
ile psödokistlerden ve diðer tümörlerden farklýdýrlar21.
Aspirasyon biopsisinde malign hücre varlýðý ve kist
duvarý biopsisi kesin tanýyý koydursa da, aspirasyon
içeriðinde "müsin" bulunmasý lezyonun premalign
veya malign olduðunu gösterir ve rezeksiyon endikasyonu oluþturur22. Patolojik incelemede, kist duvarýnýn
farklý yerlerinden alýnan örneklerde adenokarsinom
araþtýrýlýmaldýr. Rezeksiyon kararý verilirken, yaþla
birlikte artan malignite sýklýðý da gözönüne alýnmalýdýr. Yerleþim özelliði nedeni ile MKN'da en sýk
uygulanan segmental rezeksiyon distal pankreatektomidir, ancak 5 cm'den küçük MKN'lerin enükleasyon
yöntemi kullanýlarak, baþa-rýyla tedavi edildikleri de
bildirilmektedir23. Rezeke edilen olgularýn takibi 6
aylýk aralýklarla ve BT ile yapýlabilir, daha sonra takip
süreleri uzatlabilir. IPMN'lerin aksine, CEA ve CA199'un klinik takip sürecinde yararý yoktur 20.
P. Tunçbilek, J. Mayer
Solid Psödopapiller Tümör
Pankreas tümörlerinin %1'inden azýný oluþturan bu
histolojik tip kadýnlarda erkeklere oranla 10 kat
daha fazla görülmektedir. Pediatrik yaþ grubu da
dahil olamak üzere, sýklýkla gençlerde karþýmýza
çýkmaktadýr20. Ýnsidental olarak görülmelerinin
yanýsýra, basý semptomlarý oluþturacak kadar
büyüdükleri de bildirilmektedir24. BT görüntüsü
oldukça tipik olan bu tümörde, pankreasýn normal
kýsýmlarýndan keskin sýnýrlarla ayrýlan hipodens
lezyonlar dikkat çekmektedir ve genellikle kalýn
duvarlý kistik yapýlarýn, lümen içine uzantýlar oluþturacak þekilde organize olduðu izlenir20. Tedavisi
için benimsenen yaklaþým, tümörün temiz cerrahi
sýnýrlar ile çýkarýlmasýdýr25,26. Malign dejenerason
oraný çok azdýr. Uygun rezeksiyonun ardýndan
(pankreatikoduodenektomi, distal veya medial
pankreatektomi) son derece düþük lokal nüks oranlarý ve 10 yýlýn üzerinde yaþam süreleri bildirilmektedir25. Lokal invaziv özelliði olan tümörler için,
genç yaþ grubundaki hastalara uygulanan rezeksiyonlarýn ardýndan, belli sýklýklarla yapýlacak radyolojik incelemelerle (BT ve MR) lokal nüks ve
metastaz araþtýrýlmalýdýr.
Dev Hücreli Karsinom
Pankreasýn son derece nadir görülen, ama bir o
kadar da kötü gidiþli tümörleridir. Genellikle 6.
dekattan sonra görülmesine raðmen, daha genç yaþ
gruplarýnda da bildirilmiþtir20. Tümörün bilinen
özelikleri, çok hýzlý büyümeleri ve pankreas
içerisinde birden fazla odakta karþýmýza çýkmalarýdýr. Taný konmasýnýn ardýndan yaþam süresini
uzatmak için tek þans rezeksiyon olmasýna raðmen,
hastalarýn çoðunluðu bu þansý yitirmiþ olarak cerrahýn karþýsýna gelmektedirler27. Bu tümörün diðer
bir varyantý da, osteoklast benzeri dev hücreler
içeren histolojik alt tipidir28. Kemiksi yapýlar içermeleri ve daha da kötü gidiþli olmalarý ile olaðan
dev hücreli karsinomlardan ayrýlmaktadýrlar. Temiz
cerrahi sýnýrlarla yapýlacak rezeksiyon bilinen en
etkin tedavi yöntemidir, buna raðmen 1 yýllýk
yaþam süresi %17,6 olarak bildirilmiþtir20,27,28.
Intraduktal Onkositik ve Papiller
Neoplazm (IOPN)
IPMN ile benzer özellikler taþýyan, ancak çok
daha belirgin papiller yapýlar oluþturan bir alt tiptir.
Kadýn ve erkek hastalarda eþit sýklýkta görülmesi,
IOPN'i IPMN'den farlý kýlan özelliklerden biridir29.
Segmental rezeksiyon önerilebilecek tedavi yöntemidir ve rezeke edilebilen lezyonlarýn yaklaþýk
1/3'ünde malignite olduðu bildirilmektedir, buna
raðmen saðkalým oranlarý çok yüksektir20.
Medüller Karsinom
Histopatolojik olarak oldukça yeni tanýmlanmýþ
pankreas tümörleridir30, ve çok düþük sýklýkta karþýmýza çýkmaktadýr. Histolojik olarak pankreatik intraepitelial neoplazi ile birlikteliði olduðu görülmektedir.
K-ras mutasyonu bu tümörlerin ortak özellikleridir20.
Bildirilen olgularýn azlýðý nedeni ile, geriye dönük
deðerlendirme yapýlamamaktadýr. Medüller karsinom
için de bilinen tek etkin tedavi yöntemi rezeksiyondur.
Asiner Hücreli Karsinom
Bilindiði gibi, pankreas adenokarsinomu duktal
hücrelerden köken almaktadýr ve asiner hücrelerden
kaynaklanan maligniteler oldukça nadirdir31. Asiner
hücreli karsinom, köken aldýðý dokunun nedeni ile
olaðandýþý bir tip olarak gözümüze çarpmaktadýr.
Genellikle 50 yaþýn üzerindeki erkeklerde karþýlaþýlma oraný daha fazladýr20. Kitleler taný konduðunda
genellikle obstrüksiyon oluþturacak büyüklüðe
ulaþmýþlardýr. BT'de solid komponentlerin yoðunluðu
ile karakterize kistik odaklar ve büyük kitlelerde
santral nekroz dikkat çekicidir32. Asiner hücreli karsinomun ilginç özelliklerinden biri; paraneoplastik
sendrom olarak da adlandýrýlabilecek cilt bulgularý
ile; poliartralji, eritema nodozum, yað nekrozu ve
eozinofili ile birlikte görülmesidir. Rezeksiyon
yapýlan hastalarda saðkalým süresi, adenokarsinomlara oranla daha uzun olmasýna raðmen, yukarýda
belirtilen paraneoplastik deðiþiklikler kötü prognoz
göstegresidir20.
Pankreas Lenfomasý
Pankreas lenfomasý, yaygýn non-Hodgkin lenfomanýn görülme biçimlerinden biri olmakla birlikte,
izole olarak da karþýmýza çýkmaktadýr. Karþýlaþýlma
sýklýðý %1'den azdýr20. Lenfomalarda, pankreas
kitlelerinde ortaya çýkan, kitlenin lokalizayonuna
göre beklenebilecek olaðan semptom ve bulgular
görülmektedir. Görüntüleme yöntemleri ile, pankreasý çevreleyen dokularda gözlenen yaygýn
lenfadenopatiler þüphe uyandýrmalýdýr. Kitle varlýðýna raðmen, duktal dilatasyon ve sarýlýðýn
olmayýþý lenfoma lehinde düþünülmesini kolay-
Pankreasýn Nadir Görülen Tümörlerinde Cerrahi Tutum
laþtýran bulgulardan biridir. Radyoloji ve ERCP ile
tanýsý genellikle güçtür, iðne biopsisi ayýrýcý tanýda
yetersiz kalabilir20. Taný genellikle eksplorasyonun
ardýndan konmaktadýr. Sindirim sistemini ilgilendiren diðer lenfomalarda olduðu gibi kemoterapi
seçenekleri vardýr. Ýzole pankreas lenfomasýnda,
medikal tedavi sonrasý kür oranýný bildiren saðlýklý
veriler olmamasýna karþýn, rezeksiyon uygulanan
olgularda adjuvan tedavinin çok daha etkin olduðunun bildirilmiþ olmasý ilginçtir33.
Seröz Kistik Neoplazm
Pankreasta gözlenen, psödokist dýþýndaki benign
kistik kitlelerin neredeyse tamamýný seröz kistik
kitleler oluþturmaktadýr20. Daha önce de söz edildiði
gibi, kist sývýsýnýn müsin içeriðinin deðerlendirilmesi malignite olasýlýðýnýn belirlenmesinde ve
cerrahi karar aþamasýnda deðerlidir7. Seröz kistik
tümörler neredeyse tamamen benign karakterlidir,
ancak son derecede az sayýda da olsa, malignite
bildirilmiþ olmasý nedeni ile bu tümörleri seröz
kistadenom ve seröz kistadenokarsinom olarak
ikiye ayýrmak da olasýdýr34. Genellikle ileri yaþlarda,
basý bulgularý ile veya insidental olarak ortaya
çýkarlar. Görüntüleme yöntemleri (BT ve MR) , taný
aþamasýnda basýnýn niteliði, kistin duvar kalýnlýðý
ve kist içi deðiþiklikleri ve normal pankreas dokusu
ile tümörün iliþkisini irdeleme konusunda yardýmcý
olur. Bu tümörlerde de rezeksiyon, ilk seçilecek
tedavi yöntemi olmalýdýr. Rezeksiyon kararý verilirken malignite geliþme riskinden çok, tümörün
büyüme potansiyeli ve daha ileri yaþlarda oluþturacaðý yandaþ sýkýntýlar gözönüne alýnmalýdýr7, 20.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Z'Graggen K, Rivera JA, Compton CC, Pins M, Werner
J,Fernandez-del Castillo C, et al. Prevalence of activating K-ras
mutations in the evolutionary stages of neoplasia in intraductal
papillary mucinous tumors of the pancreas. Ann Surg
1997;226:491-8.
Cuillerier E, Cellier C, Palazzo L, Deviere J, Rickaert F, Flejou JF,
et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas: are
there any preoperative clinical and laboratory factors predictive of
degeneration-results of a French-Belgium collective series. Ann
Chir 1998;52:215-22.
Procacci C, Graziani R, Bicego E, Bergamo-Andreis IA, Mainardi
P, Zamboni G, et al. Intraductal mucin-producing tumors of the
pancreas: imaging findings. Radiology 1996;198:249-57
Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, Hruban RH, Fukushima N,
Campbell KA, Lillemoe KD. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an updated experience. Ann Surg. 2004;
239:788-97.
Tanaka M. Intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas: diagnosis and treatment. Pancreas. 2004; 28:282-8.
Spinelli KS, Fromwiller TE, Daniel RA, Kiely JM, Nakeeb A,
Komorowski RA, Wilson SD, Pitt HA. Cystic pancreatic neoplasms: observe or operate . Ann Surg. 2004;239:651-7.
7. Sheehan MK, Beck K, Pickleman J, Aranha GV. Spectrum of cystic neoplasms of the pancreas and their surgical management. Arch
Surg. 2003;138:657-60.
8. Lynch HT, Smyrk T, Kern SE, Hruban RH, Lightdale CJ, Lemon
SJ et al. Familial pancreatic cancer: a review. Semin Oncol
1996;23:251-75.
9. Tersmette AC, Petersen GM, Offerhaus GJ, Falatko FC, Brune
KA, Goggins M et al. Increased risk of incident pancreatic cancer
among first-degree relatives of patients with familial pancreatic
cancer. Clin Cancer Res 2001;7:738-44.
10. Brugge WR, Lewandrowski K, Lee-Lewandrowski E, Centeno BA,
Szydlo T, Regan S, del Castillo CF, Warshaw AL. Diagnosis of
pancreatic cystic neoplasms: a report of the cooperative pancreatic cyst study. Gastroenterology 2004;126:1330-36.
11. Visser BC, Muthusamay VR, Mulvihill SJ, Coakley F. Diagnostic
imaging of cystic pancreatic neoplasms. Surg Oncol 2004;13:2739.
12. Hruban RH, Takaori K, Klimstra DS, Adsay NV, Albores-Saavedra
J, Biankin AV, et al. An illustrated consensus on the classification
of pancreatic intraepithelial neoplasia and intraductal papillary
mucinous neoplasms. Am J Surg Pathol 2004;28:977-87.
13. Ohhashi K, Takagi K. ERCP and imaging diagnosis of pancreatic
cancer. Gastroenterol Endosc 1980;77:1493-5.
14. Fernandez-del Castillo C, Targarona J, Thayer SP, Rattner DW,
Brugge WR, Warshaw AL. Incidental pancreatic cysts: clinicopathologic characteristics and comparison to symptomatic
patients. Arch Surg 2003;138:427-33.
15. Navarro F, Michel J, Bauret P, Ramos J, Blanc P, Fabre JM, et al.
Management of intraductal papillary mucinous tumours of the
pancreas. Eur J Surg 1999;165:43-8.
16. Doi R, Fujimoto K, Wada M, Imamura M. Surgical management
of intraductal papillary mucinous tumor of the pancreas. Surgery
2002; 132: 80-85.
17. Terris B, Ponsot P, Paye F, Hammel P, Sauvanet A, Molas G, et al.
Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas confined to
secondary ducts show less aggressive pathologic features as compared with those involving the main pancreatic duct. Am J Surg
Pathol 2000;24:1372-7.
18. Walsh RM, Henderson JM, Vogt DP, Baker ME, O'malley CM Jr,
Herts B, Zuccaro G Jr, et al. Prospective preoperative determination of mucinous pancreatic cystic neoplasms. Surgery 2002 ;132:
628-33.
19. Falconi M, Salvia R, Bassi C, Zamboni G, Talamini G, Pederzoli
P. Clinicopathologic features and treatment of intraductal papillary
mucinous tumor of the pancreas. Br J Surg 2001;88: 376-81.
20. Yang EY, Joehl RJ, Talamonti MS. Cystic neoplasms of the pancreas. J Am Coll Surg 1994;179:747-57
21 Nealon W. Unusal Pancreatic Tumors. In: Current Surgical
Therapy. Ed:Cameron J: Mosby 2004;510-515.
22. Procacci C, Carbognin G, Accordini S, Biasiutti C, Guarise A,
Lombardo F, et al. CT features of malignant mucinous cystic
tumors of the pancreas. Eur Radiol 2001;11:1626-30.
23. Balcom JH IV, Fernandez-Del Castillo C, Warshaw AL. Cystic
lesions in the pancreas: when to watch, when to resect. Curr
Gastroenterol Rep 2000;2:152-8.
24. Kiely JM, Nakeeb A, Komorowski RA, Wilson SD, Pitt HA. Cystic
pancreatic neoplasms: enucleate or resect?. J Gastrointest Surg.
2003;7:890-7.
25. Klimstra DS, Wenig BM, Heffness CS. Solid-pseudopapillary
tumor of the pancreas: a typically cystic carcinoma of low malignant potantial. Semin Diag Pathol 2000;17:66.
26. Huang HL, Shih SC, Chang WH, Wang TE, Chen MJ, Chan YJ.
Solid-pseudopapillary tumor of the pancreas: Clinical experience
and literature review. World J Gastroenterol. 2005;7;11:1403-9.
27. Yoon DY, Hines OJ, Bilchik AJ, Lewin K, Cortina G, Reber HA.
Solid and papillary epithelial neoplasms of the pancreas: aggressive resection for cure. Am Surg. 2001;67:1195-9.
28. Zou XP, Yu ZL, Li ZS, Zhou GZ. Clinicopathological features of
P. Tunçbilek, J. Mayer
giant cell carcinoma of the pancreas. Hepatobiliary Pancreat Dis
Int. 2004;3:300-2.
29. Bedioui H, Ksantini R, Sassi K, Nouira K, Chebbi F, Fteriche F, et
al. Undifferentiated carcinoma with osteoclast-like giant cells of
the pancreas. A case report Ann Chir 2004;129:526-9.
30. Adsay NV, Longnecker DS, Klinstra DS. Pancreatic tumors with
cystic dilatation of the ducts: intraductal papillary mucinous neoplasms and intraductal oncocytic papillary neoplasms. Semin Diag
Pathol 2000;17:16.
31. Wilentz RE, Goggins M, Redston M, Marcus VA, Adsay NV, Sohn
TA, et al. Genetic, immunohistochemical and clinical features of
medullary carcinoma of the pancreas: a newly described and characterized entity. Am J Pathol 2000;156:1641-51.
32. Colombo P, Arizzi C, Roncalli M. Acinar cell cystadenocarcinoma
of the pancreas: report of rare case and review of the
literature.Hum Pathol 2004;35:1568-71.
33. Tatli S, Mortele KJ, Levy AD, Glickman JN, Ros PR, Banks PA, et
al. CT and MRI Features of Pure Acinar Cell Carcinoma of the
Pancreas in Adults. AJR Am J Roentgenol. 2005;184:511-9.
34. Koniaris LG, Lillemoe KD, Yeo CJ, Abrams RA, Colemann J,
Nakeeb A, et al. Is there a role for surgical resection in the treatment of early stage pancreatic lymphoma ?. J Am Coll Surg 2000;
190:319-30.
35. Adsay NV, Klimstra DS, Compton CC. Cystic lesions of the pancreas. Introduction. Semin Diagn Pathol 2000;17:1-6.
Türk HPB 2005 Cilt 1, Sayý 2
Pankreas Tümörlerinde Radyoloji
Türk HPB
Ege Terzibaþýoðlu, Arzu Poyanlý
Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalý
Özet
Pankreas tümörleri eriþkin yaþ grubunda mortalitede önemli yer tutan bir neoplazi grubudur. Pankreas tümörlerinin radyolojik bulgularýnýn doðru yorumlanmasý cerrahi rezektabilite kararýnýn verilmesinde kritik öneme sahiptir. Uygun radyolojik modalitenin seçilmesi ve baþarýsý kanýtlanmýþ görüntüleme protokollerinin uygulamasý ile erken evrede doðru tanýya gidilme olasýlýðý artmaktadýr. Bu yazýda hastaya yaklaþýmda radyolojik modalitelerin seçiminin kolaylaþmasý amacýyla pankreas tümörlerinin görüntüleme karakteristikleri
tanýmlanmýþ, çeþitli modalitelerin avantaj ve sýnýrlamalarý bildirilmiþtir.
Pankreas tümörleri intraabdominal maligniteler
içinde eriþkin yaþ grubunda karþýlaþýlan ve bu yaþ
grubunda mortalitede önemli yer tutan bir neoplazi
grubudur. Cerrahi tedavinin yerinin tartýþýlmaz
olduðu bu malignite grubunda rezektabilite kararýnýn
alýnmasý, tümör yaygýnlýðýnýn, uzak doku metastazlarýnýn tespitinde ve cerrahi öncesi planlamada doðru
ve yeterli diagnostik bilgiye ulaþmada radyolojik
modaliteler çok önemli bir yer tutmaktadýr.
Pankreas Tümörlerinde Görüntüleme
Pankreas tümörü kuþkusu olan olgularýn ilk radyolojik deðerlendirmesinde genellikle kolay ulaþýlabilir, ucuz, invazif olmayan, hastayý iyonize radyasyona maruz býrakmayan bir görüntüleme yöntemi olduðu için ultrasonografi (US) kullanýlmaktadýr. US'de tümörün kendisi ve indirekt bulgularý
(safra yollarýnda dilatasyon, lenfadenopati, vasküler çevreleme v.s) saptanabilmektedir. Ancak kiþiye
baðýmlý olmasý ve takiplerde birebir karþýlaþtýrma
imkanýnýn olmamasý US'nin en önemli dezavantajlarýdýr. Obezite ve intestinal gaz incelemenin
duyarlýlýðýný önemli ölçüde azaltmaktadýr. US'nin
avantajlarý olmasýna raðmen ABD'de pekçok onkolog ve cerrah metastatik hastalýðýn tarama ve veya
takibinde bilgisayarlý tomografi (BT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MR) kullanýmýna yöneltilecek þekilde eðitilmektedir1.
Pratikte pankreas hastalýklarýnýn araþtýrýlmasýnda
kullanýlan primer modalite kontrastlý BT'dir. Avantajlarý kabul edilebilir masraf, incelemeleri birbiriyle
birebir karþýlaþtýrma imkaný vermesi ve son derece
kýsa sürelerde (20-35sn) çekilebilmesidir. Dezavantajlarý iyonize radyasyon ve kontrast madde (alerji,
nefrotoksisite riski, maliyet artýþý) kullanýlmasýdýr.
Yeni geliþtirilen multidetektör tarayýcýlar ile tek bir
intravenöz (ÝV) kontrast madde bolusu sýrasýnda iki
Ege Terzibaþoðlu Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi
Radyoloji Anabilim Dalý 34390 Þehremini ÝSTANBUL
Tel/Fax: 212-6310728 e-mail: [email protected]
hatta üç farklý fazda dinamik inceleme yapýlabilmektedir. Bu lezyon saptama duyarlýlýðýný artýrýp, karakterizasyonunu kolaylaþtýrýrken, radyasyon dozu ve
maliyeti artýrmaktadýr. BT'nin en önemli avantajlarýndan biri de ekstrapankreatik hastalýðýn saptanmasý
imkanýný saðlamasýdýr.
MR, yüksek yumuþak doku kontrast rezolüsyonu, multiplanar inceleme özelliði, iyonize
radyasyon ve iyotlu kontrast madde kullanýmýna
gerek olmamasý nedeniyle günümüzde pankreas
tümörlerinin araþtýrýlmasýnda etkin bir görüntüleme
yöntemi haline gelmiþtir. Geliþtirilen hýzlý çekim
teknikleri ile dinamik kontrastlý inceleme yapýlabilmektedir. Bu da özellikle adacýk hücresi tümörleri gibi küçük boyutlu tümörlerin tespitinde,
karaciðer metastazlarýnýn saptanmasýnda, pankreas
kitlesinin ve varsa metastazlarýnýn vasküler yapýlarla iliþkisinin saptanmasýnda önemli rol oynamaktadýr. MR'ýn bir diðer avantajý da MR'da kullanýlan
kontrast maddenin, BT'de kullanýlanýn aksine
böbrek yetmezliði olan olgularda renal fonksiyon
üzerine ihmal edilebilir bir etkiye sahip olmasý ve
major alerjik reaksiyonlara yol açma olasýlýðýnýn da
son derece düþük olmasýdýr2. Dinamik kontrastlý
MR incelemesi ile ayný seansta gerçekleþtirilebilen
manyetik rezonans kolanjiopankreatografi (MRKP)
ile safra aðacý da deðerlendirilebilmektedir. Son yýllarda geliþtirilen karaciðere özgü kontrast maddeler
ile MR'ýn karaciðer lezyonlarýnýn saptanmasý ve
karakterizasyonundaki doðruluðunun arttýrýlabileceði de bildirilmektedir3-4.
Nefes tutmalý sekanslarýn gerekliliði kooperasyon
güçlüðü olan hastalarda MR ile deðerlendirme zorluklarýna yol açabilmektedir, bu tür hastalarda daha hýzlý
görüntüleme saðlayan multidetektör BT (MDBT)
daha yararlý olabilir. Ayrýca ferromanyetik yabancý
cisim taþýdýðý için MR'a alýnamayan hastalarda da
Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk 2005
Pankreas Tümörlerinde Radyoloji
dinamik kontrastlý MDBT tercih edilmelidir.
Kanser görüntülemesinde nispeten yeni bir araç
olan pozitron emisyon tomografisinin (PET) kullaným alaný gittikçe geniþlemektedir ve özellikle
lokal nüks, bölgesel ve uzak metastazlarýn saptanmasýnda BT ve MR gibi kesitsel görüntüleme yöntemlerinin tamamlayýcýsý olarak kullanýlmaktadýr.
Yeni geliþtirilen PET cihazlarý ile >7mm olan
pankreas kanserleri saptanabilmektedir5. Tüm vücut
PET inceleme ile pankreas kanseri olgularýnýn
%40'ýnda beklenmedik uzak metastaz saptandýðý ve
bu þekilde gereksiz cerrahi giriþimden kaçýnýldýðý
bildirilmektedir. PET ayrýca operasyon sonrasý nüks
kitlelerin saptanmasýnda da yararlýdýr. Ancak kronik
pankreatit ve pankreas kanseri ayrýmýnda PET'in
yüksek duyarlýlýk ve tanýsal doðruluðu olmadýðý, bu
olgularda pankreas kanserini doðrulamak ya da
dýþlamakta kullanýlamayacaðý bildirilmektedir6.
Diabetik hastalarda ve kan glikoz düzeyi >150mg/dl
olanlarda, artan kan glikozu PET'de kullanýlan
florodeoksiglikoz (FDG) ile yarýþmaya girmekte ve
tümör dokusu ile normal doku arasýndaki farklýlýðýn
azalmasýna, dolayýsýyla taný koydurucu olamayacak
görüntülerin elde edilmesine yol açmaktadýr. PET'in
bir diðer dezavantajý da rezolüsyonunun düþük
olmasý nedeniyle saptanan kitlenin tam lokalizasyonu (örneðin karaciðer metastazýnýn segmenter
yerleþimi), komþu vasküler yapýlarla ve diðer dokularla iliþkisinin deðerlendirmesinin yeterli olmamasýdýr. Bu problemi aþmak için PET-BT füzyon
görüntülemeleri kullanýlmakta ve geliþtirilmeye
çalýþýlmaktadýr. Ancak þimdilik PET, BT ya da
MR'ýn tamamlayýcýsý konumundadýr.
kistlerden oluþuyorsa kontrastsýz incelemede solid
görünümde olabilir fakat kontrast madde sonrasýnda septasyonlarýn kontrast tuttuðu izlenir. Santral
fibrotik skar içinde bu lezyon için tipik olan, ancak
olgularýn %15-40'ýnda izlenen yýldýzvari kalsifikasyonlar bulunabilir7,9.
Makrokistik (müsinöz) adenom
Genellikle iki cm'den büyük, mikrokistik forma
göre daha kalýn ve düzensiz, kontrast madde tutan
septalar içeren kistik lezyonlardýr. Sýklýkla pankreas
gövde ve kuyruðunda yerleþiktir. Periferik kalsifikasyonlar izlenebilir.
Makrokistik adenomlar premalign lezyonlar
olarak kabul edilmektedir. Kontrast madde tutan
düzensiz, kalýn septalar ve yumuþak doku komponenti kistadenokarsinom düþündürmektedir. Ancak
lenf nodu metastazý ya da uzak organ metastazý
olmadýðý sürece her olguda görüntüleme yöntemleri ile kistadenom-kistadenokarsinom ayrýmý
yapýlamamaktadýr (Resim 1). Bu nedenle, bu lezyonlar saptandýklarýnda cerrahi rezeksiyon endikasyonu bulunmaktadýr7,9,10.
Ýntraduktal papiller müsinöz tümör (IPMT)
Yakýn zaman içinde IPMT kistik pankreatik neoplazilerin yeni bir alt grubu olarak tanýmlanmýþtýr.
Geçmiþte bu nadir rastlanan tümör "müsinöz duktal
ektazi" veya "duktektazik müsinöz kistik tümör"
olarak adlandýrýlmaktaydý. Duktusun obstrüktif
dilatasyonuna yol açan bol miktarda visköz salgý ile
karakterizedir. Diðer kistik tümörlerden farklý
olarak erkeklerde daha sýk görülür ve yedinci
Pankreasýn Kistik Tümörleri
Kistadenomlar tüm kistik pankreatik lezyonlarýn %1015'ini oluþtururken, kistadenokarsinomlar daha nadir
görülmektedir. Kistik neoplazilerin alt gruplarýnýn
yaklaþýk %60-80'i BT ile doðru kategorize edilebilir7,8.
Mikrokistik (seröz) adenom
Hastalarýn %80'inden fazlasý 60 yaþ üstüdür.
Kadýnlarda daha sýktýr. Potansiyel olarak malign
olan makrokistik (müsinöz) adenomdan ve kistadenokarsinomdan, bunlarýn 40-60 yaþ arasý kadýnlarý
daha sýk etkilemesi ile ayrýlmaktadýr.
Mikrokistik adenomlar, çok sayýda 1-20 mm
çaplý kistler ve hipervasküler septasyonlar içeren
bal peteði görünümünde, lobüle konturlu genellikle
beþ cm'den büyük lezyonlardýr. Sadece küçük
Resim 1. BT incelemede pankreas baþýnda yerleþen ince septasyonlu multipl kistlerden oluþan musinoz kist adenom olgusu.
Karaciðerda periferik safra yollarýnda dilatasyon da izlenmekte
E. Terzibaþoðlu, A. Poyanlý
BT bulgularý
Resim 2. BT incelemede pankreas korpusunda yerleþen, normal
parankime göre hipodens özellikte , çevre mezenterik yað planlarýna ve superior mezenterik artere invaze görünümde (beyaz
ok) pankreas kitlesi.
dekadda daha sýktýr. Selim ya da (düþük gradlý)
malign olabilir. Adenokarsinom ya da müsinöz
kistadenokarsinoma göre oldukça iyi prognoza
sahip olduðundan ve cerrahi tedavi ile kür þansý
bulunduðundan doðru tanýmlanmasý önemlidir.
Pankreatik kanalda segmental ya da diffüz
dilatasyon ve buna eþlik eden pankreatik atrofi ile
kendini gösterebilir. Ýntraduktal yumuþak doku
komponenti ve intraduktal amorf kalsifikasyonlar
izlenebilir. Duktal dallarý tutan tip sýklýkla unsinat
proseste lokalizedir ve santral septasyonlar içeren
kümeleþmiþ küçük kistlerden oluþan lobüle kitle
olarak izlenir11,12.
Pankreasýn Solid Tümörleri
Pankreas karsinomu
Pankreas karsinomlarýnýn %90'ý adenokarsinomdur ve
bunlarýn %80'i pankreas baþýndan köken alýr. Pankreas
gövdesinde (%15) ve kuyruðunda (%5) yerleþen
tümörler tipik semptomlara yol açmadýklarýndan taný
sýrasýnda sýklýkla inoperabl evreye gelmiþlerdir.
Pankreas karsinomunun tek etkin tedavisi cerrahi
rezeksiyondur. Ancak erken lenfojen, hematojen ve
lokal yayýlým nedeniyle pankreas kanserlerinin az bir
kýsmý (%10-30) taný sýrasýnda rezektabilite sýnýrlarý
içindedir13,14. Vasküler invazyon, vasküler yapýlarýn
tutulum derecesi ve rekonstrüktif seçeneklere baðlý
olarak rölatif bir irrezektabilite kriteridir.
Küçük tümörlerin saptanmasýnda ve doðru evrelendirilmesinde ince kesitli, dinamik kontrastlý BT
ya da MR yol gösterici olmaktadýr. (Tablo 1).
Pankreas karsinomlarý kontrastsýz BT'lerde genellikle normal parankimle benzer dansitededir (izodens). Tümör kuþkusu pankreasta (sýklýkla baþ ya
da unsinat proseste) boyut artýþý ile ya da gland konturunda yuvarlak taþma görüntüsü ile oluþur.
Unsinat proses kama þeklindeki görünümünü
kaybeder, yuvarlak þekil alýr.
Kontrastlý incelemede parankimal fazda adenokarsinom, normal parankime nazaran düþük dansitededir (hipodens). Küçük tümörler kontrast
madde verdikten 30 saniye (sn) sonra parankimle
izodens hale gelebilir bu yüzden tümör tespiti için
optimum zaman aralýðý oldukça dardýr ve bu durum
tümör aranan hastalarda dinamik kontrastlý incelemeyi zorunlu hale getirmektedir.
Obstrüksiyonun distalindeki pankreatik kanalda
dilatasyon, psödokist oluþumu ve buna eþlik eden
parankimal atrofi sýk rastlanan bulgulardandýr.
Ekstrahepatik safra yollarýnda taþ olmaksýzýn ani
sonlanma varlýðýnda gösterilebilen bir yumuþak
doku kitlesi olmasa da tümör olasýlýðýný akla
getirmelidir. Bu tür lezyonlar cerrahi olarak rezektabl tümörlerin büyük kýsmýný oluþturduðundan, bu
lezyonlarýn saptanmasý önemlidir.
Vasküler tutulum rezektabilite için mutlak kontrendikasyon deðildir ancak cerrahi müdahaleyi
güçleþtirir, dikkatli preoperatif planlama çok önemlidir. Baþarýlý rezeksiyon için çölyak ve hepatik
arterlerin, superior mezenterik arter (SMA), süperior mezenterik ven (SMV) ve portal venin (PV)
deðerlendirilmesi kritik öneme sahiptir. Vasküler
invasyonda tümör rezektabilitesini deðerlendirmek
için çeþitli evreleme sistemleri tanýmlanmýþ olup
pozitif prediktiv deðerler %95'in üzerindedir
(Tablo2). Tümörle damar arasýnda aradaki yað
planýný silen doðrudan temas olmasý, vasküler
invazyon düþündürebilir (Resim 2, 3). Tümör trombüsü, vasküler oklüzyon (damarýn izlenememesi,
Tablo 1. Pankreas tümörlerinde TNM evrelemesi
Tis
T1
T2
T3
T4
N1a
N1b
Karsinoma in situ
Tümör pankreasa sýnýrlýdýr, < 2 cm
Tümör pankreasa sýnýrlýdýr, > 2 cm
Duodenum, ana safra kanalý ya da peripankreatik
yað dokusunda invazyon
Mide, dalak, kolon ya da büyük damar tutulumu
Tek bölgesel lenf nodu metastazý
Multipl bölgesel lenf nodu metastazý*
*süperior/inferior/anterior (pankreatikoduodenal, proksimal mezenterik)/posterior
(pankreatikoduodenal, ana safra kanalý, proksimal mezenterik)/splenik/çölyak
Pankreas Tümörlerinde Radyoloji
A
B
Resim 3. BT incelemede pankreas baþýnda yerleþen vasküler invazyona yol açmamýþ hipodens kitlesel lezyon (A) (beyaz ok baþý),
karaciðer hilusundan geçen kesitlerde ana safra kanalýnda ve pankreatik kanalda dilatasyon (çift kanal iþareti) (beyaz oklar)izleniyor,
ayrýca karaciðerde subkapsüler alanda metastazla uyumlu hipodens lezyon mevcut (B) (siyah ok).
damarda ani kesinti) ya da damar kalibrasyonunda
beklenmeyen deðiþiklik olmasý ise vasküler invazyonun kesin kriterleridir. Damar konturunda silikleþme izlenen fakat damar duvarýnýn seçilebilir
olduðu olgularda bu görünüm her zaman tümöral
infiltrasyon anlamý taþýmaz. Bu görünümün peritümöral inflamatuar reaksiyona da baðlý olabileceði
akýlda tutulmalýdýr7,15-18.
Belirsiz konturlar ve peripankreatik yað dokusunda çizgilenme görünümü fokal karsinomatöz ya
da inflamatuar reaksiyona (olgularýn %10’u) sekonder olabilir.
Duodenal invazyon, operasyon sýrasýnda duodenum rezeke edileceðinden cerrahi tedavi için kontrendikasyon oluþturmaz. Asit sýklýkla ileri evrelerde
saptanýr ve peritoneal karsinomatozu ya da omentum
minusun invazyonunu gösterir. Omental yað dansitesinde düzensiz artýþ, heterojenite ve nodülarite
peritoneal karsinomatoz düþündürmelidir. Pankreas
karsinomunun karaciðer metastazý genellikle hipovasküler özelliktedir ve portal venöz faz, bu metastazlarýn saptanmasý için ideal fazdýr. Cerrahi tedavi
esnasýnda olgularýn % 20 sinde spiral BT ile saptana-
mamýþ karaciðer metastazlarý ve peritoneal implantlar ile karþýlaþýlabildiði bildirilmektedir.
Olgularýn %40-65 inde lenf nodu metastazlarý
mezenter kökünde, çölyak trunkusta, porta hepatiste
ya da paraaortik, parakaval, retrokrural alanlarda tümörün tespiti sýrasýnda mevcuttur. Bu olgularda
metastatik lenf nodlarý sýklýkla pek fazla boyut artýþý
göstermediðinden görüntüleme yöntemleri, tek baþýna boyut kriter olarak alýndýðýnda nodal metastazlarýn
saptanmasýnda önemli sýnýrlamalara sahiptir. Peripankreatik bölgede saptanan patolojik boyutta olan
(>1 cm) ya da olmayan tüm lenf nodlarý bildirilmelidir. Bölgesel lenf nodu metastazý (N1) saptanan
olgularda, cerrahi tedavi ile beþ yýllýk saðkalým süresi
diðer olgulara kýyasla daha kýsadýr. Lenf nodlarýnýn
mikroskobik tutulumu rezektabl olarak deðerlendirilen küçük boyutlu pankeatik tümörlerde bile
oldukça sýktýr7,19.
MR bulgularý
T1 aðýrlýklý (A) yað baskýlamalý ve dinamik kontrastlý incelemeler, pankreas kanserlerinin tespitinde
en baþarýlý MR görüntüleridir. T2A görüntülerde
Tablo 2. Pankreas tümörlerinde vasküler invazyon kriterleri (17,18)
Grade
Grade 0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
Vasküler invazyon
(Raptopoulos, 1997)
Normal damarlar
Yað planýnda kayýp, damarda hafif
yer deðiþtirme eþlik eder veya etmez
Herhangibir damarýn bir yanýnda
düzleþme ya da hafif irregülarite
Arterin iki tarafýný saran tümör
venöz lümende daralma yaratmýþ
Damar oklüzyonu
Çevresel damar invazyonu
(Lu, 1997)
Ýliþki yok
<%25 çevrelenme
Cerrahi
Rezektabl
Rezektabl
>%25-50 çevrelenme
Tartýþmalý
>%50-75 çevrelenme
Nonrezektabl
>%75 çevrelenme
Nonrezektabl
E. Terzibaþoðlu, A. Poyanlý
Tablo 3. Adacýk hücresi tümörleri
sýklýk
%60 - 75
malignite
%5 - 10
lokalizasyon
Tüm pankreas
özellikler
%10 multipl
Gastrinoma
α hücreleri)
(α
%20
%60
Pankreas baþý (%50),
peripankreatik alan
ya da duodenum (%35)
%20 multipl kalsifikasyonlar
geliþebilir; kalýnlaþmýþ
barsak anslarý;karaciðer
metastazlarý
Vipoma
(δδ hücreleri)
%4
%60
Pankreas gövdesi
ya da kuyruðu
Glukagonoma
α hücreleri)
(α
%1
%80
Pankreas gövdesi
ya da kuyruðu
Vazoaktif intestinal peptid
sekresyonu; kalýnlaþmýþ
barsak anslarý; karaciðer
metastazlarý
-
Somatostatinoma
< %1
%50 - 90
Pankreas baþý
Ýnsulinoma
β hücreleri)
(β
tümöral doku, normal pankreasa göre hafif hipointens olduðundan daha zor seçilir. Özellikle
pankreas baþýnda tümöral dokunun tespitinde en
hassas görüntüler erken fazda alýnan postkontrast
imajlardýr. Hem postkontrast imajlarýn hem de yað
baskýlamalý serilerin spiral BT ye kýyasla pankreas
kanserinin tespitinde daha duyarlý olduklarý gösterilmiþtir. Erken postkontrast görüntülerde tümöral
dokuda normal pankreasa kýyasla daha az kontrast
tutulumu izlenir. Geç faz (>bir dakika) görüntülerde
ise kontrast tutulumu deðiþkendir. Tümör distalindeki fokal pankreatik inflamasyondan ayrýmda ve
tümörün gerçek boyutlarýnýn tespitinde erken faz
postkontrast görüntüler detaylý bilgi verir.
Pankreas baþýndan kaynaklanan kanserler
pankreatik kanalda ve ana safra kanalýnda dilatasyon oluþturur, bu da manyetik rezonans kolanjio
pankreatografi (MRKP) görüntülerinde "çift kanal
iþareti" olarak adlandýrýlýr.
Karaciðer metastazlarý genellikle düzensiz þekilli
T1A görüntülerde hipointens, T2A görüntülerde hafif
hiperintens sinyal özelliðinde lezyonlardýr. Erken
postkontrast görüntülerde düzensiz halkasal kontrastlanma gösterirler. Lezyonlarýn hipovasküler natürde
olmasýyla kist ve hemajiomlardan ayrým kolaylaþýr.
Kolon kanseri metastazlarýnda da izlenebilen lezyona
komþu parankimde çevresel kontrastlanma pankreas
metastazlarýnda da izlenebilmektedir20,21.
Adacýk Hücre Tümörleri
Pankreasýn endokrin adacýk hücrelerinden köken
alan tümörlerdir. Bu tümörlerin %90'ý benign, %75'i
hormonal olarak aktif olan fonksiyonel tümörlerdir.
Fonksiyonel tümörler endokrin salgýlarýna baðlý
-
erken semptomlar geliþtirir ve sýklýkla taný aldýklarýnda bir-iki cm çaplýdýrlar. Fonksiyonel olmayan
tümörlerin büyük kýsmý ise saptandýklarýnda oldukça
büyük boyutludurlar. Ýnsulinomalarýn %10'dan azý
malign transformasyona uðrarken gastrinomalarda
bu oran %60'dýr (Tablo 3). Malign tümörlerin büyük
kýsmý nonfonksiyoneldir. Fonksiyonel tümörlerde
histolojik olarak malignite tanýsý konulmasý güçtür,
uzak metastazlar ve komþu yapýlara lokal invazyon
destekleyici bulgulardýr13.
BT fonksiyonel tümörlerin preoperatif lokalizasyonunda, nonfonksiyonel tümörlerin evrelenmesinde rol alýr. Deðerlendirmede optimal çekim
tekniði (dinamik kontrastlý ince kesit inceleme) kritik öneme sahiptir22.
BT bulgularý
Fonksiyonel adacýk hücresi tümörleri kontrastsýz
kesitlerde sýklýkla izo, nadiren hipodens özelliktedir. Pek çok adacýk hücreli tümör hipervasküler
olup (insülinomalarýn %80'i) erken arteryel fazda
belirgin kontrast tutulumu gösterir.
Boyutlarý 3-25 cm arasýnda deðiþen boyutlarda
olan nonfonksiyonel tümörler nisbeten az kontrast
tutulumu gösterirler. Nekroz alanlarý daha hipodens
olarak izlenir. Adenokarsinomlarda nadiren izlenen
kalsifikasyonlara adacýk hücre tümörlerinde %25
oranýnda rastlanýr. Büyük boyutlu tümörler basýya
baðlý duktal dilatasyon ve pankreas parankiminde
atrofiye yol açabilir.
Hipervasküler tümörlerde erken arteryel fazda
yapýlan incelemeler, primer tümör ve karaciðer
metastazlarýnýn saptanma olasýlýðýný arttýrýr7,13,19.
Pankreas Tümörlerinde Radyoloji
A
B
Resim 4. MRG incelemede T1 A yað baskýlamalý görüntülerde hipointens (A), T2 A yað baskýlamalý görüntülerde hiperintens (B) özellikte olan pankreas korpusu yerleþimli adacýk hücresi tümörü (beyaz oklar). Ayrýca pankreas kuyruðunda da ince duvarlý basit kist
izleniyor
MR bulgularý
Prekontrast T1 A yað baskýlamalý imajlar, erken faz
postkontrast T1 A görüntüler ve T2 A yað baskýlamalý imajlar adacýk hücresi tümörlerinin MR görüntülemesinde yararlýdýr. Yað baskýlamalý T1 A serilerde düþük sinyal özelliði gösteren tümöral doku
postkontrast incelemede homojen, halkasal ya da
diffüz heterojen kontrastlanma gösterebilir. T2 A
yað baskýlamalý serilerde ise hiperintens sinyal
özelliði belirgindir (Resim 4). Nadiren þiddetli dezmoplastik reaksiyon nedeniyle adenokarsinomu
taklit eder þekilde T2 A imajlarda düþük sinyal
intensitesi ve belirsiz kontrastlanma saptanabilmektedir. Ýnsulinoma dýþý büyük boyutlu adacýk hücresi
tümörlerinde nekroz alanlarý ile sýklýkla karþýlaþýlýr.
Adacýk hücre tümörlerinin büyük kýsmýný duktal
adenokarsinomlardan ayýran ana özellikler T2 A
serilerde hiperintens sinyal özelliði, erken postkontrast incelemede homojen kontrast tutulumu ve
hipervasküler karaciðer metastazlarýdýr. Vasküler
invazyon saptanmamasý ve pankreatik kanalda
dilatasyon izlenmemesi pankreas adenokarsinomlarýndan ayýrýcý bulgulardýr20-22 (Tablo 4).
Solid Papiller Epitelyal Tümör
epitelyal neoplazi, papiller kistik neoplazi) 20-30
yaþ arasý kadýnlarda görülen oldukça nadir bir
tümördür. Metastaz olasýlýðý düþüktür. Sýklýkla
pankreas kuyruðunda geliþir ve oldukça büyük
boyutlara (>10 cm) ulaþabilir. Kistik dejenerasyon,
nekroz alanlarý ve deðiþen oranlarda solid komponentler içerir. Oldukça büyük boyutlu tümöre raðmen metastaz saptanmamasý tipiktir7,23.
Lenfoma
Pankreasýn primer lenfomalarý oldukça nadirdir
(<%1). Büyük kýsmý non-Hodgkin lenfomadýr.
Pankreasýn sekonder lenfomatöz tutulumu oldukça
seyrektir ve genelde yaygýn abdominal lenfoma
tutulumunda izlenir.
Pankreas lenfomalarý büyük homojen içyapýda
tümörler þeklinde görülebilir ancak santral nekroz
geliþimi daha sýktýr. Pankeas karsinomundan ayrýmý
güçtür. Peripankreatik yað dokusunda yaygýn infiltrasyona raðmen semptomlarýn hafif oluþu malign
lenfomayý akla getirmelidir. Lenfomalar peripankreatik damarlarý invaze etmeden deplasmana
yol açarlar. Malign lenfomaya sekonder pankreas
tutulumunda ise ekstrapankreatik hastalýðýn bulgularý daha belirgindir7,24.
Düþük gradlý solid papiller epitelyal tümör (papiller
Tablo 4. Adenokarsinom ve nonfonksiyonel adacýk hücresi
tümörlerinde ayýrt edici kriterler
Adenokarsinom
Adacýk hücresi tümörü
Kontrast madde sonrasýnda hipodens
Kontrast madde sonrasýnda hiperdens
Kalsifikasyonlar %2
Kalsifikasyonlar %25
Santral nekroz
Santral nekroz ve kistler nadirdir
Vasküler invazyon
Vasküler invazyon yok
Lokal invaziv
Noninvaziv
Metastazlar
Akciðer, meme, tiroid, renal, over, testis karsinomlarý ve melanomlar intrapankreatik metastazlara yol
açabilirler. Yakýn komþuluk nedeniyle mide, kolon,
safra kesesi, karaciðer ve böbrek neoplazileri
pankreasa doðrudan yayýlým gösterebilir. Primer
pankreatik neoplazmlardan ayrýlamayabilir ancak
E. Terzibaþoðlu, A. Poyanlý
Tablo 5. Hipervasküler pankreas tümörlerinde ayýrýcý taný
Primer tümörler
Adacýk hücresi tümörleri
Mikro ve makrokistik adenomlar (septalar)
Metastazlar
Karsinoid tümör
Melanom
Renal hücreli karsinom
Adrenal karsinom
Tiroid karsinomu
Anjiosarkom
Leiomyosarkom
peripankreatik yað dokusuna yayýlým ve vasküler
invazyona eðilimleri daha azdýr7,25 (Tablo 5).
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Sonuç
Pankreas tümörlerinde radyolojik bulgularýn doðru
yorumlanmasý cerrahi rezektabilite kararýnýn verilmesinde kritik öneme sahiptir. Son yýllarda multidetektör BT teknolojisindeki geliþmeler çevre dokulara
yayýlýmýn ve vasküler invazyonun deðerlendirilmesinde oldukça etkin sonuçlara ulaþýlmasýný
saðlamýþtýr ancak küçük boyutlu tümörlerin tespitinde, tümör histolojik natürünün öngörülmesinde ve
uzak organ metastazlarýnýn araþtýrýlmasýnda MR,
BT'ye olan üstünlüðünü korumaktadýr. PET ile tüm
vücut taramasý yapýlabilmekte ve özellikle lokal nüks
ve metastazlarýn saptanmasýnda BT ve MR'ý tamamlayýcý bilgiler edinilmektedir. Mortalitesi oldukça
yüksek olan bu tümör grubunda uygun radyolojik
modalitenin seçilmesi ve baþarýsý kanýtlanmýþ görüntüleme protokollerinin uygulamasý ile erken evrede
doðru tanýya gidilme olasýlýðý artmaktadýr.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
Baker ME, Paulson EK. Hepatic metastatic disease. In: Meyers
MA, ed. Neoplasms of the digestive tract: Imaging, staging, and
management. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998:361-95.
Rofsky NM, Weinreb JC, Bosniak MA, et al. Renal lesion characterization with gadolinium-enhanced MR imaging: efficacy and
safety in patients with renal insuffiency. Radiology 1991;180:85-9.
Liou J, Lee JK, Borrello JA, et al. Differentiation of hepatomas
from nonhepatomatous masses: Use of MnDPDP-enhanced MR
images. Magn Reson Imaging 1994;12 71-9.
Stark DD, Weissleder R, Elizondo G, et al. Superparamagnetic
iron oxide: Clinical application as a contrast agent for MR imaging of the liver. Radiology 1988;168:297-1.
21.
22.
23.
24.
25.
Higashi T, Saga T, Nakamoto Y, et al. Diagnosis of pancreatic cancer using fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission
tomography (FDG PET) --usefulness and limitations in "clinical
reality". Ann Nucl Med 2003;17:261-79.
Rasmussen I, Sorensen J, Langstrom B, et al. Is positron emission
tomography using 18F-fluorodeoxyglucose and 11C-acetate valuable in diagnosing indeterminate pancreatic masses? Scand J Surg
2004;93:191-97.
Prokop M, Galanski M. Spiral and multislice computed tomography of the body. Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 2003:522-30.
Hammond N, Miller FH, Sica GT, et al. Imaging of cystic diseases
of the pancreas. Radiol Clin North Am 2002;40:1243-62.
Buetow PC, Rao P, Thompson LD. From the Archives of the AFIP.
Mucinous cystic neoplasms of the pancreas: radiologic-pathologic
correlation. Radiographics 1998;18:433-49.
Scott J, Martin I, Redhead D. Mucinous cystic neoplasms of the
pancreas: imaging features and diagnostic difficulties. Clin Radiol
2000;55:187-92.
Farrell JJ, Brugge WR. Intraductal papillary mucinous tumor of
the pancreas. Gastrointest Endosc 2002;55:701-14.
Prasad SR, Sahani D, Nasser S, et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas. Abdom Imaging 2003;28:357-65.
Buetow PC, Miller DL, Parrino TV, et al. Islet cell tumors of the
pancreas: clinical, radiologic, and pathologic correlation in diagnosis and localization. Radiographics 1997;17:453-72.
Bluemke DA, Cameron JL, Hruban RH, et al. Potentially resectable
pancreatic adenocarcinoma: spiral CT assessment with surgical and
pathologic correlation. Radiology 1995;197:381-85.
O'Malley ME, Boland GW, Wood BJ, et al. Adenocarcinoma of the
head of the pancreas: determination of surgical unresectability
with thin-section pancreatic-phase helical CT. AJR
1999;173:1513-1518.
Phoa SS, Reeders JW, Stoker J, et al. CT criteria for venous invasion in patients with pancreatic head carcinoma. Br J Radiol
2000;73:1159-64.
Raptopoulos V, Steer ML, Sheiman RG, et al. The use of helical
CT and CT angiography to predict vascular involvement from pancreatic cancer: correlation with findings at surgery. AJR
1997;168:971-77.
Lu DS, Reber HA, Krasny RM, et al. Local staging of pancreatic
cancer: criteria for unresectability of major vessels as revealed by
pancreatic-phase, thin-section helical CT. AJR 1997;168:1439-43.
Fletcher JG, Wiersema MJ, Farrell MA, et al. Pancreatic malignancy: value of arterial, pancreatic, and hepatic phase imaging with
multi-detector row CT. Radiology 2003;229:81-90.
Balci N.C, Semelka R.C. Radiologic diagnosis and staging of pancreatic ductal adenocarcinoma. European Journal of Radiology
2001;38:105-12.
Semelka R.C, Ascher S. M, Reinhold C. MRI of the abdomen and
pelvis. Viley-Liss, New York, U.S.A. 1997:194-22.
Ichikawa T, Peterson MS, Federle MP, et al. Islet cell tumor of the
pancreas: biphasic CT versus MR imaging in tumor detection.
Radiology 2000;216:163-71.
Buetow PC, Buck JL, Pantongrag-Brown L, et al. Solid and papillary epithelial neoplasm of the pancreas: imaging-pathologic correlation on 56 cases. Radiology 1996;199:707-11.
Merkle EM, Bender GN, Brambs HJ. Imaging findings in pancreatic lymphoma: differential aspects. AJR 2000;174:671-75.
Scatarige JC, Horton KM, Sheth S, et al. Pancreatic parenchymal
metastases: observations on helical CT. AJR 2001;176:695-99.
Türk HPB 2005 Cilt 1, Sayý 2
Moleküler Açýdan Pankreatik Kanser ve Tedavi Hedefleri
Mert Erkan1, Yaman Tekant2
Türk HPB
Heidelberg Üniversitesi, Genel Cerrahi Kliniði1, HEÝDELBERG
Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi A.D.2 ÝSTANBUL
Özet
Pankreas kanserinin görülme sýklýðý ile mortalite oraný neredeyse birbirine eþittir. Taný koyulan hastalarýn ancak %5 kadarý 5 yýldan
daha fazla yaþayabilmektedir. Pankreas kanserini bu derecede ölümcül kýlan en önemli unsurlar; tanýnýn ileri evrelerde koyulmasý,
cerrahi teknik zorluklar ve kanserin konvansiyonel tüm adjuvan tedavi seçeneklerine karþý son derece dirençli olmasýdýr. Son on yýl
içinde yapýlan moleküler biyolojik ve genetik araþtýrmalar sayesinde pankreas kanserinin saldýrgan ve dirençli yapýsýnýn oluþmasýnda etkili pek çok genetik ve epigenetik deðiþiklik saptanmýþtýr. Normal duktal epitelden kansere giden süreç boyunca evrelere spesifik olarak yapýlan incelemelerde k-ras nokta mutasyonu, p16 inaktivasyonu, p53 mutasyonu ve DPC4 inaktivasyonu gibi pek çok
bozukluðun lezyonlarýn evresi ile paralel olarak arttýðý saptanmýþtýr. Pankreatik karsinogenezin detaylarýnýn anlaþýlmasý erken taný
belirteçlerinin geliþtirilmesi ve yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesinde yol gösterici olacaktýr. Bu nedenle cerrahi tedavinin referans
merkezlerinde yapýlmasý sadece morbidite ve mortalite oranlarýnýn düþmesini saðlamakla kalmayýp, hastalarýn kontrollü prospektif
çalýþmalara katýlmasýna ve rezeksiyon sonrasýnda elde edilen dokunun moleküler seviyede incelenmesine de olanak saðlayacaktýr.
Pankreatik duktal adeno kanser (PDAK), endüstrileþmiþ batýlý toplumlarda kanser ölümleri arsýnda
dördüncü / beþinci sýrada yer almaktadýr1, 2. Klinik
olarak taný, sýklýkla uzak metastazlarýn veya hayati
yapýlarýn lokal invazyonunun küratif rezeksiyonu
olanaksýz kýldýðý ileri evrelerde koyulur. Bu nedenle,
taný koyulabilen hastalarýn ancak %10-20’si ameliyat edilebilmekte, ameliyat edilebilenlerin ise ancak
%20'si 5 yýldan daha fazla yaþayabilmektedir3-5. Sonuç olarak PDAK'ýn görülme sýklýðý ile mortalitesi
neredeyse birbirine eþittir6. Pankreas kanserini bu
derece ölümcül kýlan diðer bir özelliði ise, kullanýlan
tüm konvansiyonel kemoterapötik ajanlara ve radyote-rapiye karþý son derece dirençli olmasýdýr6-8.
Günümüzde referans merkezlerinde pankreas
kanserine %5'in altýnda mortalite ve %30-40
civarýnda morbidite ile cerrahi tedavi yapýlabilmektedir5,6,8. Standartlarýn üzerinde geniþletilmiþ olarak
yapýlan lenfatik kürajýn ya da kanser tarafýndan
invaze edilen ana damarlarýn rezeksiyonunun,
saðkalým oranýna ek katký saðlamadýðý da prospektif
kontrollü çalýþmalarla gösterilmiþ durumdadýr9. Bu
nedenle, ameliyat morbidite ve mortalitesinin
iyileþtirilmesi açýsýndan ilerlenebilecek alan kalmýþ
olmakla beraber, onkolojik açýdan cerrahi tedavi
artýk azami etkinlik sýnýrýna ulaþmýþ bulunmaktadýr.
PDAK tedavisinde bundan sonraki onkolojik baþarý,
tanýnýn erken evrelerde koyulmasý ve pankreatik
karsinogenezin moleküler seviyede anlaþýlabilmesi
ile yönlenecek neo-adjuvan / adjuvan tedavilerin
geliþtirilmesi ile olasýdýr.
Son on yýl içinde yapýlan moleküler ve genetik
Mert Erkan Heidelberg Üniversitesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý,
Heidelberg. ALMANYA [email protected]
araþtýrmalarla, PDAK'ýn saldýrgan ve dirençli
yapýsýnýn
anlaþýlmasýnda
önemli
adýmlar
atýlmýþtýr6,10,11. Bu araþtýrmalarýn sonuçlarýna göre
PDAK'in direnç oluþturmak için istismar ettiði pek
çok genetik ve epigenetik deðiþiklikler saptanmýþtýr6,10,11.
Hanahan ve Weinberg'e göre bu deðiþiklikler altý
ana baþlýk altýnda toplanabilirler12:
1.Büyüme sinyallerinde otonomi:
PDAK, epidermal büyüme faktörü (EGF) ve
fibroblast büyüme faktörü (FGF) gibi bir kýsým
mitojenik faktörü aþýrý miktarda üretebildiði gibi
bunlarýn reseptörlerini de eksprese ederek otokrin /
parakrin bir otonomi kazanmýþtýr13. Ayrýca
PDAK'da sýklýkla k-ras proto-onkogen mutasyonlarý da bulunmaktadýr.
2. Büyüme engelleyici sinyallere karþý
direnç:
PDAK, 'Transforming Growth Factor-β' (TGF-β)
ailesinin bir kýsým üyesinin ligandlarýný ve reseptörlerini eksprese etse de14,15, bu ligandlar tarafýndan
saðlanmasý beklenen büyüme engelleyici sinyallere
karþý çoðunlukla duyarsýzdýr16. Bu duyarsýzlýðýn
nedenleri ise, bu reseptörlerin bir kýsmýnýn etkinliklerini yok eden mutasyonlar barýndýrmalarý ya da
reseptörlerin hücre içi etkilerini oluþturmak için
gerekli olan ikincil moleküllerin mutasyona
uðramýþ olmasýdýr. Bu tip reseptör mutasyonlarýnýn
baþýnda aktivin reseptör-IB17, TGF-β reseptör-I ve
II16,18,19 mutasyonlarý gelmektedir. PDAK'da ayrýca
Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk 2005
Moleküler Açýdan Pankreatik Kanser Ve Tedavi Hedefleri
sýklýkla TGF-β sinyallerinin büyüme yavaþlatýcý
etkilerinin oluþmasý için gerekli olan ikincil
moleküllerden Smad4 mutasyonu bulunduðu gibi
Smad6 ve Smad7 gibi, Smad4 inhibitörleri de
normalden daha fazla bulunmaktadýr20-22. Bunlarýn
dýþýnda PDAK'da p15MTS2 ve p16MTS1 gibi hücre siklusu inhibitörlerinin ve tümör baskýlayýcý genlerin
de mutasyonlarýna sýklýkla rastlanmaktadýr23.
3. Apoptoz direnci:
Normal hücrelerde DNA hasarý meydana geldiðinde
hücre siklusunu yavaþlatarak hücreye -eðer mümkünse- meydana gelmiþ olan hasarý gidermesi için
vakit tanýyan, onarým olasý deðilse de, programlý
ölüm emrini veren p53 tümör baskýlayýcý geni
PDAK'da sýklýkla mutasyona uðramýþ durumdadýr24.
Ayrýca ister hücre dýþý, ister hücre içi kaynaklý olsun,
programlý hücre ölümünün düzenleyicileri olan Bcl2 ailesinin pek çok üyesinin ekspresyonu da
PDAK'da bozulmuþtur. Bunlarýn en önemlileri Bcl2, Bcl-XL, Bax, Bak ve özellikle hipoksik hücre
ölümünde etkili olan Bnip3 tür23,25,26. Programlý hücre
ölümünün hücre içindeki uygulayýcýlarý olan 'caspase' enzimlerinin de benzer þekilde ekspresyonlarýnda bozukluklar saptanmýþtýr27. Mekanizmalarý
henüz tam olarak anlaþýlamamakla beraber PDAK,
TNF-α, FasL ve TRAIL kaynaklý apoptoza karþý da
duyarlý deðildir11.
4. Sýnýrsýz üreme potansiyeli:
Kromozom bölünmesinde etkili olan telomeraz
aktivitesi iyi huylu pankreatik tümörlerinin ve kronik pankreatitin aksine PDAK'da yüksek oranda
bulunmaktadýr28,29.
5. Süreklilik kazanmýþ anjiogenez:
PDAK'da ekspresyonu artmýþ olarak saptanan
moleküllerin arasýnda vasküler endotelial büyüme
faktörü (VEGF) ve reseptörleri de bulunmaktadýr30,31.
VEGF'in en önemli uyaraný olan hipoksi ise PDAK'da
çevre pankreasa oranla artmýþ olarak bulunmaktadýr32.
Hipoksik ortamlarda hipoksi oluþturucu faktör-1α
(HIF-1α), hücrelerin hipoksik ortama adapte olabilmeleri için hücre ve doku seviyesine bir takým ikincil moleküllerin ekspresyonunu artýrýr33,34. HIF-1α'nýn
hedef genleri arasýnda anaerobik metabolizmada etkili
olan enzimlerin genleri, anjiogenez genleri ve
eritropoietin geni bulunmaktadýr33,34.
6. Doku invazyonu ve metastaz:
PDAK, metastaz olusturabilmek için aþýlmasý
gereken ekstrasellüler matriksi sindiren pek çok
enzim üretebilmektedir. Bunlarýn baþýnda çeþitli
matriks metalloproteinazlar, uPA/uPAR sistemi ve
heparinaz gelmektedir35,36. Ayrýca PDAK'da sýklýkla
integrinlerin, kadherinlerin ve diðer adezyon moleküllerinin de bozulmuþ ekspresyonuna rastlanmaktadýr37,38. Bu moleküllerin bozulmuþ ekspresyonunun,
bariyer görevini yitirmiþ bir baðdokusu ortamýnda
kanser hücrelerinin ayrýþmasýný kolaylaþtýrarak
metastazlara neden olduðu düþünülmektedir.
Günümüzde kullanýlan tüm kemoterapötik
ilaçlar ve radyoterapi, baslangýçta farklý mekanizmalar üzerinden etki gösterseler de, sonuç olarak
hepsi endojen apoptotik mekanizmalarý kullanarak
hücre ölümüne neden olurlar39-41. PDAK'ýn standart
kemoterapisinde en sýk kullanýlan iki ajan, 5Florourasil (5-FU) ve gemsitabin ile radyoterapinin
kanser hücreleri üzerindeki etkileri, yukarýda
bahsedilen direnç mekanizmalarý nedeniyle ancak
sýnýrlý bir seviyeye ulaþabilmektedir.
Kanser hücreleri geliþtikleri normal hücrelere
oranla urasili DNA sentezinde daha etkin bir þekilde kullanabilmektedirler. 5-FU, DNA sentez
mekanizmasýndaki kilit enzim olan timidilat sentetazý inhibe ederek senteze engel olur42. Gemsitabin
ise bir dezoksisitidin analoðu olarak DNA replikasyonu ve onarýmýna engel olurken radyoterapi,
direkt olarak DNA hasarý oluþturarak hücre
ölümüne neden olmaktadýr43,44.
Hücre siklusu pek çok aþamada iç kontrol
mekanizmalarý tarafýndan denetlenmektedir. pRb,
p53 gibi tümör baskýlayýcý genler ve p16, p21 gibi
siklin-baðýmlý kinaz inhibitörleri, DNA sentezinde
meydana gelen bozukluklarý saptadýklarýnda, hücre
siklusunu kabaca iki önemli aþamada (G1/S ve
G2/M) yavaþlatarak / durdurarak hücreye hasarý
düzeltme fýrsatý tanýrlar45. Eger hasar onarýlamazsa,
hücre DNA replikasyonuna (G1/S arrest) ya da
mitoza (G2/M arrest) devam etmeyerek apoptoz
mekanizmalarýný aktive eder. Bcl-2 ailesinin üyeleri
anti-apoptotik (Bcl-2, Bcl-xL, A1, Boo, Bcl-w, Mcl-1)
ve pro-apoptotik (Bax, Bak, Bok, Bim, Bid, Bik Bad,
Noxa, Bnip3, Bnip3L) olmak üzere zýt etkili iki gruba
bölünmüþlerdir46,47. Bu iki grubun üyeleri arasýndaki
denge sonucu hücre yaþar ya da apoptoza gider.
DNA hasarý olduðunda p53 gibi denetleyici
moleküller Bcl-2 ailesinin pro-apoptotik üyelerinin
ekspresyonunu artýrarak yaþamla ölüm arasýndaki
M. Erkan, Y Tekant
dengeyi ölüm yönünde deðiþtirirler. Bcl-2 ailesinin
pro-apoptotik üyelerinden Bnip3L hipoksik ortamda HIF-1α üzerinden ekspresyonu artan bir proapoptotik proteindir48. Yakýn zamanda Bnip3L'nin
pankreas kanserinin hipoksik ortamýnda p53
üzerinden meydana gelen apoptozda aktif olan bir
protein olduðu gösterilmiþtir48. Sonuç olarak proapoptotik proteinlerin toplam etkisinin anti-apoptotik olanlara baskýn geldiði koþulda Bax, Bim gibi
"cellat" (executioner) proteinler Bcl-2'nin antiapoptotik etkisini baskýlayarak Apaf-1 üzerinden
kaspaz sistemini aktive ederler46,47. Kaspazlar
normalde hücre içinde inaktif olarak bulunan,
ancak belirli bir kaskad içinde aktive olduklarýnda
da programlý hücre ölümünü gerçekleþtiren bir
enzim sistemidir46,47,49. Kaspaz sisteminin aktivasyonu sonucunda mitokondrilerin zarlarýndan meydana gelen membran aralýklarýndan sitoplazmaya
geçen sitokrom c ve mitokondrilerdeki enerji üretim bozukuðu, hücre zarý ve nükleusta görülen tipik
deðiþikliklerle beraber apoptozu gerçekleþtirir50.
Günümüzde rezeksiyon sonrasý elde edilen doku
örneðinin patolojik olarak incelenmesi kadar
molelüler seviyede incelenmesi de adjuvan tedavide yol gösterici olmaktadýr. Örneðin Friess ve
arkadaþlarý dokuda bulunan Bcl-2 miktarýnýn bir
prognostik deðeri olmasa da, Bax miktarýnýn
PDAK'da prognostik bir belirteç olduðunu göstermiþlerdir13. Benzer þekilde Bcl-2 ailesinin proapoptotik üyelerinden Bnip3 eksprese eden ve
etmeyen hastalar karþýlaþtýrýldýðýnda, Bnip3 negatif
hastalarýn çok daha agresif bir tümör fenotipi
olduðu görülmüþtür51. Karþýlaþtýrýlabilir iki grup
hastada (benzer demografik özellikler, cerrahi
tedavi ve adjuvan tedavi) Bnip3 (-) hastalarýn
medyan saðkalýmý 8, Bnip3 (+) hastalarýn ise 14 ay
(p=0.013) olarak bulunmuþtur51. Bu tip moleküler
belirteçlerin adjuvan tedavinin bireyselleþtirilmesi
için yararý olacaðý düþünülmektedir.
Pankreas kanserinde Bcl-2 ailesi ve genel apoptoz
direnci dýþýnda da moleküler hedeflere yönelik yeni
tedavi giriþimleri yapýlmaktadýr. Sürmekte olan Faz
1,2 ve 3 çalýþmalarda olumlu geliþmeler saptansa da
konvansiyonel kemoterapiyle karþýlaþtýrýldýðýnda
belirgin bir farka henüz rastlanamamaktadýr52,53.
Araþtýlmakta olan moleküler hedeflerden biri
DNA bölünmesinde etkili olan mikrotübülüslerdir.
Doðal taksoller ve bunlarýn yarýsentetik analoglarý
ile kamptotesin gibi topoizomeraz inhibitörleri tüm
hücreleri benzer siklus konumuna getirerek, kullanýlan diðer sitotoksik ilaçlardan etkilenecek hücre
oranýný arttýrýrlar53,54.
Üzerinde pek çok çalýþmanýn yapýldýðý diðer bir
moleküler hedef ise ras proteinleridir. Pankreas kanserinde sýklýkla bulunan k-ras mutasyonlarýnýn, kontrolsüz hücre bölünmesinde / transformasyonunda etkili olduðu bilinmektedir11,53. Ras proteinlerinin etkinleþmesi için farnezilasyon sonrasýnda hücre membranýna lokalize olmalarý gerekmektedir. Farneziltransferaz inhibitörleri ile yapýlan faz 1 ve 2 çalýþmalar
sürmektedir55,56. k-ras protoonkogenine yönelik diðer
bir yeni tedavi seçeneði ise retroviral ajanlar kullanarak k-ras 'antisense' RNA moleküllerinin hücrelerdeki k-ras mRNA'larýný baskýlamasýdýr57,58.
Deneme aþamasýnda olan diðer bir moleküler
hedef ise monoklonal antikorlarla EGF reseptörünün inhibisyonudur59,60. Bu konuda gemsitabin /
cetuximab kombinasyonunu içeren bir faz 3 çalýþma yürütülmektedir53.
PDAK'ýn metastatik özelliðini engellemek için
kanser hücreleri tarafýndan salgýlanarak ekstrasellüler matriksi sindrmeye yarayan matrks metalloproteinazlara karþý da inhibitörler geliþtirilse de
erken sonuçlarý çok yüz güldürücü deðildir61,62.
Hýzla büyümekte olan tümör dokusunun biyolojik gereksinimlerinin karþýlanmasý için tümör kitlesine paralel geliþen bir damarlanma gerekmektedir.
PDAK tarafýndan normalden fazla üretilen VEGF,
neovaskülarizasyonun ana mediyatörüdür. Yürütülmekte olan çalýþmalar VEGF'ü iki ayrý þekilde
hedef almaktadýr. Bunlardan ilki 'humanized neuralizing' monoklonal antikorlar (Humab-VEGF)
diðeri ise VEGF reseptörlerinin sinyal iletimine
engel olacak tirozin kinaz inhibitörleridir63.
Son zamanlada üzerinde en çok araþtýrma yapýlan
moleküler direnç mekanizmalarýndan biri de multidrog direnç proteinleridir (MDR). Yapýsal olarak birbirinden farklý bir kýsým doðal kökenli kemote-rapötik
ilaçlara (donomisin, etoposid, vinkristin) karþý geliþen
ortak çapraz direnç, plazma membranýnda bulunan ve
hücre içinden dýþarýya madde pompalayan "membrane
drug efflux pumps' P-glikoproteinlerin (P-gP) ve
multi-drog direnç-assosiye (MRP) proteinlerinin
normalden fazla eksprese edilmesi sonucu oluþmaktadýr64,65. Sayýlarý giderek artan bu grup proteinlerden
MRP'nin günümüzde, farklý ilaçlara spesifik yedi
üyesi bilinmektedir. Gemsitabin bunlardan özellikle
MRP5 'efflux' pompasýnýn substratý olarak bilinse de,
hücre içine taþýnmasý kolaylaþtýrýlmýþ difüzyon (equilibrative nucleoside transporter (ENT)) ve sodyuma
baðlý konsantratif mekanizmalarla (concentrative
nucleoside transporter (CNT)) meydana gelmektedir.
Moleküler Açýdan Pankreatik Kanser Ve Tedavi Hedefleri
Yapýlan araþtýrmalar, kanser hücrelerinin bu mekanizmalar üzerinden de pek çok kemoterapötik ilacýn
hücre içine taþýnmasýný azaltarak ya da hücreden atýlmasýný hýzlandýrarak direnç geliþtirdiðini göstermektedir64,65.
Sonuç olarak, pankreas kanserinde, kolorektal
kanserlerdeki adenom-karsinom sekansý kadar net
olarak gösterilemese de, normal duktal epitelden
kanser oluþumuna giden süreç içinde pek çok
genetik ve moleküler bozukluðun biriktiði saptanmýþtýr66. Pankreatik karsinogenezde öncü lezyonlar
olduklarý düþünülen PanIN (pancreatic intra-epithelial neoplasia) lezyonlarýnda evre-spesifik olarak
yapýlan moleküler incelemelerle, k-ras nokta mutasyonlarý, p16 (INK4A) inaktivasyonu, p53 mutasyonu ve DPC4 (SMAD4) inaktivasyonun lezyonlarýn derecesi ile birlikte arttýðýný göstermiþtir66. Bu
veriler PanIN lezyonlarýnýn normal duktal epitelden
invaziv duktal karsinoma giden sürecin bir parçasý
olduðu görüþünü desteklemektedir66. Bu sürecin
detaylarýnýn anlaþýlmasýnýn erken taný belirteçleri ve
yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesinde yol gösterici olacaðý düþünülmektedir.
Günümüzde PDAK'a karþý tek etkili tedavi cerrahi
rezeksiyondur3,8. Buna raðmen cerrahi tedavinin de
etkinliði son derece düþüktür3-6. Gelecekte daha etkin
moleküler ve genetik tedavi seçenekleri ya da erken
taný olanaðý saðlayan belirteçler bulunana kadar rezeksiyon sýrasýnda elde edilen dokularýn, moleküler biyolojik ve genetik araþtýrmalarda kullanýlmak üzere
deðerlendirilmesi, geleceðe yönelik bir yatýrýmdýr.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Sener SF, Fremgen A, Menck HR, Winchester DP. Pancreatic cancer: a report of treatment and survival trends for 100,313 patients
diagnosed from 1985-1995, using the National Cancer Database. J
Am Coll Surg 1999;189:1-7.
Warshaw AL, Fernandez-del Castillo C. Pancreatic carcinoma. N
Engl J Med 1992;326:455-65.
Wagner M, Redaelli C, Lietz M, Seiler CA, Friess H, Buchler MW.
Curative resection is the single most important factor determining
outcome in patients with pancreatic adenocarcinoma. Br J Surg
2004;91:586-94.
Richter A, Niedergethmann M, Sturm JW, Lorenz D, Post S, Trede
M. Long-term results of partial pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head: 25-year experience.
World J Surg 2003;27:324-9.
Yeo CJ, Cameron JL, Sohn TA, Lillemoe KD, Pitt HA, Talamini
MA, et al. Six hundred fifty consecutive pancreaticoduodenectomies in the 1990s: pathology, complications, and outcomes. Ann
Surg 1997;226:248-57; discussion 257-60.
Goldstein D, Carroll S, Apte M, Keogh G. Modern management of
pancreatic carcinoma. Intern Med J 2004;34:475-81.
Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, van Pel R, Couvreur ML,
Veenhof CH, et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after
curative resection of cancer of the pancreas and periampullary
region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
cooperative group. Ann Surg 1999;230:776-82; discussion 782-4.
Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, Bassi C, Dunn JA, Hickey
H, et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med
2004;350:1200-10.
Alexakis N, Halloran C, Raraty M, Ghaneh P, Sutton R,
Neoptolemos JP. Current standards of surgery for pancreatic cancer. Br J Surg 2004;91:1410-27.
Okusaka T, Matsumura Y, Aoki K. New approaches for pancreatic cancer in Japan. Cancer Chemother Pharmacol 2004;54 Suppl 1:S78-82.
Friess H, Ding J, Kleeff J, Fenkell L, Rosinski JA, Guweidhi A, et
al. Microarray-based identification of differentially expressed
growth- and metastasis-associated genes in pancreatic cancer. Cell
Mol Life Sci 2003;60:1180-99.
Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell
2000;100(1):57-70.
Friess H, Lu Z, Graber HU, Zimmermann A, Adler G, Korc M, et
al. bax, but not bcl-2, influences the prognosis of human pancreatic cancer. Gut 1998;43:414-21.
Friess H, Yamanaka Y, Buchler M, Ebert M, Beger HG, Gold LI,
et al. Enhanced expression of transforming growth factor beta isoforms in pancreatic cancer correlates with decreased survival.
Gastroenterology 1993;105:1846-56.
Wagner M, Kleeff J, Friess H, Buchler MW, Korc M. Enhanced
expression of the type II transforming growth factor-beta receptor
is associated with decreased survival in human pancreatic cancer.
Pancreas 1999;19:370-6.
Baldwin RL, Friess H, Yokoyama M, Lopez ME, Kobrin MS,
Buchler MW, et al. Attenuated ALK5 receptor expression in
human pancreatic cancer: correlation with resistance to growth
inhibition. Int J Cancer 1996;67:283-8.
Su GH, Bansal R, Murphy KM, Montgomery E, Yeo CJ, Hruban
RH, et al. ACVR1B (ALK4, activin receptor type 1B) gene mutations in pancreatic carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A
2001;98:3254-7.
Wagner M, Kleeff J, Lopez ME, Bockman I, Massaque J, Korc M.
Transfection of the type I TGF-beta receptor restores TGF-beta
responsiveness in pancreatic cancer. Int J Cancer 1998;78:255-60.
Goggins M, Shekher M, Turnacioglu K, Yeo CJ, Hruban RH, Kern
SE. Genetic alterations of the transforming growth factor beta
receptor genes in pancreatic and biliary adenocarcinomas. Cancer
Res 1998;58:5329-32.
Hahn SA, Schutte M, Hoque AT, Moskaluk CA, da Costa LT,
Rozenblum E, et al. DPC4, a candidate tumor suppressor gene at
human chromosome 18q21.1. Science 1996;271:350-3.
Schwarte-Waldhoff I, Volpert OV, Bouck NP, Sipos B, Hahn SA,
Klein-Scory S, et al. Smad4/DPC4-mediated tumor suppression
through suppression of angiogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A
2000;97:9624-9.
Kleeff J, Ishiwata T, Maruyama H, Friess H, Truong P, Buchler MW,
et al. The TGF-beta signaling inhibitor Smad7 enhances tumorigenicity in pancreatic cancer. Oncogene 1999;18:5363-72.
Friess H, Buchler MW, Mueller C, Malfertheiner P.
Immunopathogenesis of chronic pancreatitis. Gastroenterology
1998;115:1018-22.
Dong M, Nio Y, Tamura K, Song MM, Guo KJ, Guo RX, et al. Kiras point mutation and p53 expression in human pancreatic cancer:
a comparative study among Chinese, Japanese, and Western
patients. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000;9:279-84.
Graber HU, Friess H, Zimmermann A, Korc M, Adler G, Schmid
R, et al. Bak expression and cell death occur in peritumorous tissue but not in pancreatic cancer cells. J Gastrointest Surg
1999;3:74-80; discussion 81.
Okami J, Simeone DM, Logsdon CD. Silencing of the hypoxiainducible cell death protein BNIP3 in pancreatic cancer. Cancer
Res 2004;64:5338-46.
Gansauge S, Gansauge F, Yang Y, Muller J, Seufferlein T,
Ramadani M, et al. Interleukin 1beta-converting enzyme (caspase1) is overexpressed in adenocarcinoma of the pancreas. Cancer
Res 1998;58:2703-6.
M. Erkan, Y Tekant
28. Buchler P, Conejo-Garcia JR, Lehmann G, Muller M, Emrich T,
Reber HA, et al. Real-time quantitative PCR of telomerase mRNA
is useful for the differentiation of benign and malignant pancreatic disorders. Pancreas 2001;22:331-40.
29. Hiyama E, Kodama T, Shinbara K, Iwao T, Itoh M, Hiyama K, et
al. Telomerase activity is detected in pancreatic cancer but not in
benign tumors. Cancer Res 1997;57:326-31.
30. Itakura J, Ishiwata T, Friess H, Fujii H, Matsumoto Y, Buchler
MW, et al. Enhanced expression of vascular endothelial growth
factor in human pancreatic cancer correlates with local disease
progression. Clin Cancer Res 1997;3:1309-16.
31. Seo Y, Baba H, Fukuda T, Takashima M, Sugimachi K. High
expression of vascular endothelial growth factor is associated with
liver metastasis and a poor prognosis for patients with ductal pancreatic adenocarcinoma. Cancer 2000;88:2239-45.
32. Harris AL. Hypoxia--a key regulatory factor in tumour growth.
Nat Rev Cancer 2002;2:38-47.
33. Bacon AL, Harris AL. Hypoxia-inducible factors and hypoxic cell
death in tumour physiology. Ann Med 2004;36:530-9.
34. Greijer AE, van der Wall E. The role of hypoxia inducible factor 1
(HIF-1) in hypoxia induced apoptosis. J Clin Pathol
2004;57:1009-14.
35. Bramhall SR, Neoptolemos JP, Stamp GW, Lemoine NR.
Imbalance of expression of matrix metalloproteinases (MMPs) and
tissue inhibitors of the matrix metalloproteinases (TIMPs) in
human pancreatic carcinoma. J Pathol 1997;182:347-55.
36. Ellenrieder V, Alber B, Lacher U, Hendler SF, Menke A, Boeck W,
et al. Role of MT-MMPs and MMP-2 in pancreatic cancer progression. Int J Cancer 2000;85:14-20.
37. Furuyama H, Arii S, Mori A, Imamura M. Role of E-cadherin in
peritoneal dissemination of the pancreatic cancer cell line, panc-1,
through regulation of cell to cell contact. Cancer Lett
2000;157:201-9.
38. Ellenrieder V, Adler G, Gress TM. Invasion and metastasis in pancreatic cancer. Ann Oncol 1999;10 Suppl 4:46-50.
39. Bold RJ, Chandra J, McConkey DJ. Gemcitabine-induced programmed cell death (apoptosis) of human pancreatic carcinoma is
determined by Bcl-2 content. Ann Surg Oncol 1999;6:279-85.
40. Kerr JF, Winterford CM, Harmon BV. Apoptosis. Its significance
in cancer and cancer therapy. Cancer 1994;73:2013-26.
41. Korsmeyer SJ. Bcl-2 initiates a new category of oncogenes: regulators of cell death. Blood 1992;80:879-86.
42. Van Triest B, Peters GJ. Thymidylate synthase: a target for combination therapy and determinant of chemotherapeutic response in
colorectal cancer. Oncology 1999;57:179-94.
43. Huang P, Chubb S, Hertel LW, Grindey GB, Plunkett W. Action of
2',2'-difluorodeoxycytidine on DNA synthesis. Cancer Res
1991;51:6110-7.
44. Plunkett W, Huang P, Gandhi V. Preclinical characteristics of gemcitabine. Anticancer Drugs 1995;6 Suppl 6:7-13.
45. Ivanchuk SM, Rutka JT. The cell cycle: accelerators, brakes, and
checkpoints. Neurosurgery 2004;54:692-9; discussion 699-700.
46. Adams JM, Cory S. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival. Science 1998;281:1322-6.
47. Cory S, Huang DC, Adams JM. The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis. Oncogene 2003;22:8590-607.
48. Fei P, Wang W, Kim SH, Wang S, Burns TF, Sax JK, et al. Bnip3L
is induced by p53 under hypoxia, and its knockdown promotes
tumor growth. Cancer Cell 2004;6:597-609.
49. Adams JM, Cory S. Apoptosomes: engines for caspase activation.
Curr Opin Cell Biol 2002;14:715-20.
50. Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and
its role in cell death. Biochem J 1999;341:233-49.
51, Erkan M, Kleeff J, Esposito I, Giese T, Ketterer K, Büchler MW,
et al. Loss of BNIP3 expression is a late event in pancreatic cancer
contributing to chemoresistance and worsened prognosis.
Oncogene 2005 (basýmda).
52. Haller DG. New perspectives in the management of pancreas cancer. Semin Oncol 2003;30:3-10.
53. Abbruzzese JL. Past and present treatment of pancreatic adenocarcinoma: chemotherapy as a standard treatment modality. Semin
Oncol 2002;29:2-8.
54. Wagener DJ, Verdonk HE, Dirix LY, Catimel G, Siegenthaler P,
Buitenhuis M, et al. Phase II trial of CPT-11 in patients with
advanced pancreatic cancer, an EORTC early clinical trials group
study. Ann Oncol 1995;6:129-32.
55. Dy GK, Bruzek LM, Croghan GA, Mandrekar S, Erlichman C,
Peethambaram P, et al. A phase I trial of the novel farnesyl protein
transferase inhibitor, BMS-214662, in combination with paclitaxel and carboplatin in patients with advanced cancer. Clin Cancer
Res 2005;11:1877-83.
56. Adjei AA, Mauer A, Bruzek L, Marks RS, Hillman S, Geyer S, et
al. Phase II study of the farnesyl transferase inhibitor R115777 in
patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2003;21:1760-6.
57. Morioka CY, Saito S, Machado MC, Ohzawa K, Kubrusly MS,
Cunha JE, et al. Antisense therapy specific to mutated K-ras gene
in hamster pancreatic cancer model. Can it inhibit the growth of 5FU and MMC-resistant metastatic and remetastatic cell lines? In
Vivo 2004;18:113-7.
58. Ohnami S, Aoki K, Yoshida K, Ohnami S, Hatanaka K, Suzuki K,
et al. Expression profiles of pancreatic cancer cell lines infected
with antisense K-ras-expressing adenoviral vector. Biochem
Biophys Res Commun 2003;309:798-803.
59. Mendelsohn J, Baselga J. The EGF receptor family as targets for
cancer therapy. Oncogene 2000;19:6550-65.
60. Bruns CJ, Solorzano CC, Harbison MT, Ozawa S, Tsan R, Fan D,
et al. Blockade of the epidermal growth factor receptor signaling
by a novel tyrosine kinase inhibitor leads to apoptosis of endothelial cells and therapy of human pancreatic carcinoma. Cancer Res
2000;60:2926-35.
61. Mans DR, Di Leone L, Ferrary Caldas AP, Maino M, Almeida L,
Cancela AI, et al. Cellular and clinical pharmacokinetic/pharmacodynamic basis for lack of efficacy of 21-day continuous topotecan
in patients with untreated advanced adenocarcinoma of the pancreas. Tumori 2000;86:458-64.
62. Stevenson JP, Scher RM, Kosierowski R, Fox SC, Simmonds M,
Yao KS, et al. Phase II trial of topotecan as a 21-day continuous
infusion in patients with advanced or metastatic adenocarcinoma
of the pancreas. Eur J Cancer 1998;34:1358-62.
63. Yasui W, Nishiyama M, Tsuruo T, Tahara E. Molecular targeting
therapy for cancer: the Twelfth International Symposium of the
Hiroshima Cancer Seminar, November 2002. Cancer Sci
2003;94:221-3.
64. Bergman AM, Pinedo HM, Talianidis I, Veerman G, Loves WJ, van
der Wilt CL, et al. Increased sensitivity to gemcitabine of P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein-overexpressing
human cancer cell lines. Br J Cancer 2003;88:1963-70.
65. Gottesman MM, Fojo T, Bates SE. Multidrug resistance in cancer: role
of ATP-dependent transporters. Nat Rev Cancer 2002;2:48-58.
66. Takaori K, Hruban RH, Maitra A, Tanigawa N. Pancreatic intraepithelial neoplasia. Pancreas 2004;28:257-62.