steroıde dırenã‡lı nefrotık sendrom

STEROĠDE
DĠRENÇLĠ
NEFROTĠK
SENDROM
Patogenez ve Genetik
Dr.Aytül NOYAN
O zamanlar henüz Olric yoktu, hava
raporları da günlük bültenlerden sonra
okunmuyordu,Henüz
bu durum bu kadar açık ve seçik,
bir bakıma da karmaşık değildi..
Oğuz Atay,
Tutunamayanlar (1970TDK Ödülü)
SRNS TANIM
60 mg/m2/gün PRD yanıtsızlık
(ISKDC ve APN)
60 mg/m2/gün PRD
+
3 IV pulse tdv yanıtsızlık
(FSN)
FSGS’nin Genetiğinin AnlaĢılmaya
BaĢlaması ile
GLOMERULER FĠLTRASYON BARĠYERĠ’nin
moleküler yapısı
PODOSĠTLER
FENESTRELĠ ENDOTEL
GBM
• Bugüne kadar tanımlanan gen defektleri ya gen
transkripsiyonunu yada podositin kritik
fonksiyonel yapılarının düzenini etkilemektedir.
GLOMERULER FĠLTRASYON
BARĠYERĠ
• 30-40 yıllık hikaye
• Son 10 yıl
ÇOK ġEY DEĞĠġTĠ
• Genetik linkage çalıĢmalar+pozisyonel
klonlama yöntemleri
YENĠ GENLER
BU GENLERĠN ÜRÜNLERĠ
» BU proteinlerin NS ile iliĢkisi
Fig6.1
Fig6.2a
Fig6.2b
Fig6.2c
Fig6.2d
PROTEĠNÜRĠDE
BAġROL OYUNCUSU
PODOSĠTLER
1994 (NPHS1)
Konjenital
Akkiz
•
NPHS1 trunkasyon mutasyonu hangi
coğrafi bölgede sıktır?
a)
b)
c)
d)
Güney Avrupa
Fransa
Finlandiya
Asya
PODOSĠTLER
Ġyi diferansiye post-mitotik hücreler
Hücre gövdesi
Major prosesler
Ayaksı çıkıntılar
Hücre iskeleti
Aktin
Myozin
Alfa-Aktinin Talin
Paksilin Vinkulin
Sürekli Ģekil
adaptasyonunda
önemli
Glomeruler kapiller duvarı
destekler ve GFR için gerekli
yüksek hidrostatik basıncı
karĢılar
Ayaksı çıkıntılarda 2 adet aktinden
oluĢan hücre iskeleti vardır
– Dens aktin demetleri
– Kortikal aktin
Aktin iskelet
aktin bağlayan
diğer proteinler
ile bağlantılıdır
Podositin
Moleküler yapısına göre
3 domain bölge
JUNCTIONAL
APĠKAL
BAZAL
Ayaksı çıkıntılarda düzleĢme
Pasif bir olay değil
Podositin molekuler anatomisi
SĠNYALĠZASYON
BOZULUR
Podositlerdeki SD’lar sinyalizasyon özelliği olan
özelleĢmiĢ hücre bağlantılarıdır
Fig13.2
•
Slit diyafram etrafındaki birbirleri ile iliĢkili
proteinler hangileridir?
a)
b)
c)
d)
Nefrin, WT1, TRCP6
Nefrin, alfa-aktinin4, podosin
Podosin, CD2AP, nefrin
Nefrin, CD2AP, alfa-aktinin4
PODOSĠTĠN FONKSĠYONLARI
• Proteinler için boyut ve yük bariyeri
• ġeklini korumada glomeruler kapiller
duvara destek
• Yüksek hidrostatik basınca karĢı duvar
• GBM’nin idamesini sağlar
• Glomeruler endotel hücreleri için gerekli
olan VEGF’yi sentezler ve salgılar
PODOSĠTLER
HASARA UĞRADIKLARINDA
AYAKSI ÇIKINTILARDA
DÜZLEġME GÖRÜLÜR
Herediter proteinüri sendromlarında
IM’da MLH, DMS, FSGS
EM görüntü ayaksı çıkıntılarda düzleĢme
ve SD kaybıdır
BU ĠSKELET 4 MEKANĠZMA ile
ETKĠLENĠYOR
• Sistemik veya lokal toksinler, viral
enfeksiyon,RAA aktivasyonu
• Hücre iskelet proteinlerinin anomalileri
• SD proteinlerinin akkiz veya kongenital
bozuklukları
• Deneysel verilerde laminin-beta-eksikliği
AYRICA
SAYISAL
AZALMA
Fig16.6
Figure16.7
• Glomeruler yapı ve
fonksiyon bozulmuĢtur.
Endotel hücreleri Podositler
GBM
• FSGSnin SDBY’ye gidiĢ nedeni
aĢğıdakilerden hangisidir?
a)TGF-beta down regulasyonu
b)GFR’de azalma
c)Tubulointestisyel hasar
d)RAAS blokajı
FSGS tek bir klinik antite değildir.
ÇeĢitli farklı hastalıkların bir histolojik
formudur.
ETYOLOJĠ
Ġdiyopatik
Genetik
Reaktif
FSGS patogenezinde anahtar rol
PODOSĠT HASARI ve KAYBI
• Hasar 4 mekanizma ile oluyor
– SD komponentlerinde değiĢiklik yada
yapısında bir bozukluk
– Aktin hücre iskeletinde bozukluk
– GBM yapısında yada podositler ile olan
interaksiyonunda değiĢiklik
– Podositin negatif yükünde oluĢan
değiĢiklikler
• Bulunan genetik mutasyonlar ile podosit
hasarının hangi evrede etkilendiği
tanımlanabiliyor.
• SD değiĢiklikleri podosit kaybını nasıl
etkiliyor???? (hücre polaritesinde rolü
olb??? Hücre sinyalizasyon bozukluğu ve
apoptozis??)
• Fare modellerinde Fyn kinaz mutasyonları
bulundu, fyn kinaz nefrini fosforilazlayan
bir enzim.
H.Ġskeleti instabilitesi
Podosit Kaybı/Hasarı
Membran protein
defektleri
H.Polarizasyon kaybı
SĠTOKĠN SALINIMI
TGFb,VEGF,PDGF,AT
ĠNFLAMATUAR YANIT
Monosit, makrofaj, Thücre
Mekanik stres
Hiperfiltrasyon
Glomeruler Hipertrofi
KOLLAJEN MATRĠKS
DEPOLANMASI
FĠBROZĠS
FSGS patogenezinde hangisi doğrudur?
a)FSGS endotel hücrelerinin immunkompleks
mediated hasarı sonucu olabilir.
b) SD komponentlerinde değiĢiklik FSGS’ye yol
açabilir.
c) Podosit proliferasyonu sitokin salınımna ve
mekanik strese yol açarak glomerulde skar ve
skleroza yol açar.
d) Klor kanal mutasyonları FSGS ile birlikte
görülür ve patogenezde rolu olabilir.
AĠLEVĠ NEFROTĠK SENDROMDA
TUTULAN GENLERĠN
BULUNMASI NEFROLOJĠDE
BÜYÜK BĠR BULUġTUR
HALEN 15 GEN LOKUSU SAPTANMIġTIR
• PODOSĠTĠN FONKSĠYONEL YAPILARI
– SLĠT DĠYAFRAM
– AKTĠN HÜCRE ĠSKELETĠ
– ADHEZYON KOMPLEKSLERĠ
FOSFOLĠPAZ EPSĠLON C
SSNS
BU GENLER
NEFRĠN
PODOSĠN
ACTN-4
CD2AP
WT1
TRCP6
• NS’da tutulan genler hangi yapının
proteinlerini kodlamaktadır?
a)Glomerul bazal membranı
b)Podositler
c)Tubuler epitel hücreleri
d)Mezangial epitel hücreler
•
•
•
•
•
NPHS1
NPHS2
CD2AP
TRCP6
ACTN4
SD VE ĠSKELET PROTEĠNLERĠNĠ
KODLAYAN GENLER
• LAMB2
• COQ2
• WT1
• LMXB1
TRANSKRĠPSĠYON
FAKTÖRLERĠ
GBM
MĠTOKONDRĠ
• AĢağıdaki yapısal proteinlerden hangisinin
mutasyonu FSGS’de patogenetik değildir?
a)Sodyum kanal mutasyonu
b)Alfa-aktinin-4
c)Nefrin
d)Podosin
NEFRĠN (NPHS1)
• Konjenital NS (Podositin ilk yapısal protein
mutasyonu)
• Diğer NS formları (Nefrin/Podosin)
• Nefrin adhezyon molekül grubu üyesi
• Ayaksı çıkıntılarda 35nm uzunluğunda fermuar
gibi bir ağ oluĢturuyor(Nefrin knockout farelerde)
• Yapısal özellik dıĢında fonksiyonel olarak diğer
proteinlerle interaksiyon
podositin hücre
iskeletini koruyor
• Çok çeĢitli mutasyonları var
PODOSĠN (NPHS2)
• Stomatin protein ailesinin üyesi 42kDa
Nefrinin lipid duvardan geçmesi
Nefrin ve CD2AP ile interaksiyon
Nefrin sinyalizasyonunu kolaylaĢtırır
• Podosin-null fareler
Nefrin ekspresyonu artmıĢ
ZO1 ve CD2AP azalmıĢ
1-2 günde DMS ile eksitus
PODOSĠN (NPHS2)
• 26 farklı mutasyon var
• Gnl farklı 2 mutasyon bileĢik heterozigot
CD2AP
• T-lenfosit ve antijen sunan hücre arasındaki
interaksiyon esnasında CD2 adhezyon
molekülüne bağlanan bir ligand proteindir.
• CD2AP geni 639 aa’li 70kDa protein sntzler.
• Multifonksiyonel bir molekül
• Sitoplazma ve membran yerleĢimli
• Aktin hücre iskeletinin dinamik
regülasyonunda rol oynar.
Alfa-aktinin-4 (ACTN-4)
• Mutasyonu OD FSGS’li 5 ailede
saptanmıĢ
• Bu prt hücre iskeleti, hücre motilitesi ve
kanser invazyonu ile iliĢkili
• PODOSĠT içinde lokalize
TRANSIENT RESEPTOR
POTANSĠYEL KATYON KANALI
(TRPC6)
• Ġyon kanalı gibi fonksiyon gören protein
ailesinin bir üyesi; hücrelere kalsiyum
giriĢini düzenler
• Plasenta, AC, dalak, over ve ĠB yerleĢimli
• Böbrekte tubul ve glomerulde (Podositler
ve glm endotel hücreleri)
TRANSIENT RESEPTOR
POTANSĠYEL KATYON KANALI
(TRPC6)
• Nefrin ve podosin ile interaksiyona girer.
• Kalsiyum amplitude’u artmıĢ bulunduğu
için aktivatör bir mutasyon olduğu
düĢünülüyor.
• Podosit fonksiyonlarını bozması nedeni ile
kalsiyum sinyallerinin podosit
fonksiyonlarında ve hücre iskeletinde kritik
bir rolü olduğu anlaĢıldı.
FOSFOLĠPAZ-C-EPSĠLON
(PLEC1)
• 7 ailede erken baĢlayan NS’da gösterilmiĢ
• FSGS ve DMS
• SSNS’da gösterilen ilk mutasyon
WT1
• WT1 geni 10 eksonlu transkripsiyon faktörünu
kodluyor
• Fetal hayatta etkin bir gen
• Matur hayatta podositlerde ve BC’ünün epitel
hücrelerinde
• Farelerde WT1 hasarında agenetik böbrek
GENĠTOÜRĠNER SĠSTEM
GELĠġĠMĠNDE ÖNEMLĠ
FSGS’ye NEDEN OLAN GEN MUTASYONLARI
Ailevi NS’de en sık geçiĢ Ģekli hangisidir?
a)OD
b)OR
c) X’e bağlı
d)Hepsi
•
Deny-Drash sendromu aĢağıdakilerden
hangisi ile allelliktir?
a)
b)
c)
d)
Frasier sendromu
Leigh sendromu
NPHS1
NPHS2
•
Ailevi FSGS’nin en sık olduğu mutasyon
hangisidir?
a) NPHS1
b) WT1
c) CD2AP
d) NPHS2
(nefrini kodlayan gen)
(Wilms tümor proteinini
kodlayan gen)
(CD2 assosiye proteini
kodlayan gen)
(podosini kodlayan gen)
•
Hipospadiyas ve bilateral kriptoĢidizm ile
birlikte görülen FSGS’den sorumlu gen
mutasyonu hangisidir?
a)
b)
c)
d)
NPHS1
WT1
CD2AP
TRCP6
Figure16.5
SONUÇ
TEDAVĠLER SKLEROTĠK LEZYONLAR OLUġMADAN
ÖNCE YAPILMALIDIR
KBY’ye YOL AÇAN TUBULOINTERSTISYEL
DEĞĠġĠKLĠKLERĠN ANLAġILMASI
PODOSĠTLER ÖLÜMSÜZ OLABĠLĠRMĠ?
KÖK HÜCRE??