Cilt: 9 Say›: 3 Y›l: 2004 - Viral Hepatitle Savaşım Derneği

Transkript

Cilt: 9
Viral Hepatitlerle ‹liflkili Olarak Geliflen
Hepatoselüler Karsinoman›n Tedavisinde
Gen Tedavisi
Mehmet S. SER‹N
Kronik C Hepatitli Hastalarda ‹nterferon-Alfa2a +
Ribavirin ‹ndüksiyon Tedavisi: Çok Merkezli
Çal›flma Sonuçlar›
Bilgehan AYGEN, Orhan YILDIZ, Rahmet ÇAYLAN,
‹ftihar KÖKSAL, Nefle SALTO⁄LU, Yeflim TAfiOVA,
Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU, fiaban ESEN
Hepatit B Tafl›y›c›lar›n Serum ve
Semen Örneklerinde HBV DNA Araflt›r›lmas›
Ahmet A⁄AÇAYAK, Sebahattin YILMAZ,
Yasemin BULUT, Aykut ÖZDARENDEL‹,
Adnan SEYREK
Hepatit C Virüsünün Aile ‹çi Geçifli
Fatma HANEDAN, Fatih KÖKSAL, Canan A⁄ALAR,
Tuna DEM‹RDAL, Ça¤r› ERG‹N, Yunus GÜRBÜZ,
Rüçhan TÜRKYILMAZ
Akut Viral Hepatit B Olgular›nda Serum Nitrik
Oksit Düzeyleri
Taner YILDIRMAK, Ayliz VEL‹O⁄LU Ö⁄ÜNÇ,
Gül ÇETMEL‹, Sembol TÜRKMEN, A. Süha YALÇIN
HBsAg Pozitif Hastalarda HBV DNA Düzeyleri ve
Di¤er Serolojik Belirleyicilerle ‹liflkisi
Sinem AKÇALI, Tamer fiANLIDA⁄, Beril ÖZBAKKALO⁄LU
Say›: 3
Y›l: 2004
Akut Viral Hepatit Olgular›n›n De¤erlendirilmesi
Mustafa Kemal ÇELEN, Celal AYAZ, M. Faruk GEY‹K,
Salih HOfiO⁄LU, Mehmet ULU⁄
Kronik Hepatitli Hastalarda Hepatit A Virüsü
Seroprevalans›
Hayat KUMBASAR, Fehmi TABAK, Reflat ÖZARAS,
Bekir KOCAZEYBEK, Ali MERT, Hakan fiENTÜRK
K›r›kkale ‹linde Çocuklarda Hepatit A, B ve C
Virüs Seroprevalans›
Selda HIZEL, Cihat fiANLI, Semra SAYGI, Meryem TOMBAKO⁄LU,
Sedat KAYGUSUZ, Teoman APAN
Sa¤l›k Çal›flanlar› ve Ö¤rencilerinde
Anti-HAV IgG Prevalans›
Serkan ÖNCÜ, Barç›n ÖZTÜRK, Müjgan AYDEM‹R,
Selcen ÖNCÜ, Serhan SAKARYA
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Kan Merkezi’ne
Baflvuran Donörlerden Al›nan Kanlar›n HBsAg,
Anti-HCV, Anti-HIV ve Sifiliz Yönünden
De¤erlendirilmesi
Hakan TEM‹Z, fiebnem NERG‹Z, Erdal ÖZBEK,
Murat GED‹K, Sevim MEfiE, Kadri GÜL
Hepatit B Hastal›¤›n›n Türkiye’deki Durumu
Tahir SOYDAL, Mehmet U⁄URLU, Ebru USTA
V‹RAL HEPAT‹T DERG‹S‹
Cilt: 9
Say›: 3
Y›l: 2004
‹Ç‹NDEK‹LER
Viral Hepatitlerle ‹liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman›n
Tedavisinde Gen Tedavisi
Mehmet S. SER‹N ..........................................................................................................................................................................113-122
Ribavirin ‹ndüksiyon Tedavisi: Çok Merkezli Çal›flma Sonuçlar›
Bilgehan AYGEN, Orhan YILDIZ, Rahmet ÇAYLAN, ‹ftihar KÖKSAL,
Nefle SALTO⁄LU, Yeflim TAfiOVA, Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU, fiaban ESEN ...............................................................................123-129
Hepatit B Tafl›y›c›lar›n Serum ve Semen Örneklerinde HBV DNA Araflt›r›lmas›
Ahmet A⁄AÇAYAK, Sebahattin YILMAZ, Yasemin BULUT, Aykut ÖZDARENDEL‹, Adnan SEYREK......................................130-134
Fatma HANEDAN, Fatih KÖKSAL, Canan A⁄ALAR, Tuna DEM‹RDAL,
Ça¤r› ERG‹N, Yunus GÜRBÜZ, Rüçhan TÜRKYILMAZ ...............................................................................................................135-139
Akut Viral Hepatit B Olgular›nda Serum Nitrik Oksit Düzeyleri
Taner YILDIRMAK, Ayliz VEL‹O⁄LU Ö⁄ÜNÇ, Gül ÇETMEL‹, Sembol TÜRKMEN, A. Süha YALÇIN ......................................140-142
HBsAg Pozitif Hastalarda HBV DNA Düzeyleri ve
Di¤er Serolojik Belirleyicilerle ‹liflkisi
Sinem AKÇALI, Tamer fiANLIDA⁄, Beril ÖZBAKKALO⁄LU......................................................................................................143-146
Mustafa Kemal ÇELEN, Celal AYAZ, M. Faruk GEY‹K, Salih HOfiO⁄LU, Mehmet ULU⁄........................................................147-151
Kronik Hepatitli Hastalarda Hepatit A Virüsü Seroprevalans›
Hayat KUMBASAR, Fehmi TABAK, Reflat ÖZARAS, Bekir KOCAZEYBEK, Ali MERT, Hakan fiENTÜRK..............................152-155
K›r›kkale ‹linde Çocuklarda Hepatit A, B ve C Virüs Seroprevalans›
Selda HIZEL, Cihat fiANLI, Semra SAYGI, Meryem TOMBAKO⁄LU, Sedat KAYGUSUZ, Teoman APAN ...............................156-161
Sa¤l›k Çal›flanlar› ve Ö¤rencilerinde Anti-HAV IgG Prevalans›
Serkan ÖNCÜ, Barç›n ÖZTÜRK, Müjgan AYDEM‹R, Selcen ÖNCÜ, Serhan SAKARYA ...........................................................162-165
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Kan Merkezi’ne Baflvuran Donörlerden
Al›nan Kanlar›n HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV ve Sifiliz Yönünden De¤erlendirilmesi
Hakan TEM‹Z, fiebnem NERG‹Z, Erdal ÖZBEK, Murat GED‹K, Sevim MEfiE, Kadri GÜL.......................................................166-169
Tahir SOYDAL, Mehmet U⁄URLU, Ebru USTA...........................................................................................................................170-176
Yaz›flma Adresi
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi
‹bn-i Sina Hastanesi Klinik Bakteriyoloji
ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›
ANKARA
Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i
Baflkan
Hesap Numaras›
Türkiye ‹fl Bankas›
Samanpazar› fiubesi/ANKARA
VHSD - 785627
Emin TEKEL‹
Tasar›m, Dizgi ve Bask›
‹kinci Baflkan
Fehmi TABAK
Genel Sekreter
‹smail BALIK
Muhasip Üye
Hürrem BODUR
B‹L‹MSEL TIP YAYINEV‹
Bükrefl Sokak No: 3/20 Kavakl›dere - ANKARA
Tel: 0 312 426 47 47 • 0 312 466 23 11
Faks: 0 312 426 93 93
e-mail: [email protected]
Genel Koordinatör:
Ecz. ‹brahim ÇEV‹K
Üyeler
Neriman BALABAN
Nefle SALTO⁄LU
Necati ÖRMEC‹
Viral Hepatit Dergisi’nde yay›nlanan yaz›lar, resim,
flekil ve tablolar editör ve yay›n kurulunun izni olmadan k›smen veya tamamen ço¤alt›lamaz. Bilimsel
amaçlarla kaynak gösterilmek flart› ile özetleme ve
al›nt› yap›labilir.
Viral Hepatit Dergisi Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i taraf›ndan yay›nlanmakta ve
üyelerine ücretsiz olarak da¤›t›lmaktad›r.
Bu derginin bas›m› ve da¤›t›m›ndaki katk›lar›ndan dolay›
Roche Müstahzarlar› A.fi.’ye teflekkür ederiz.
Cilt: 9
Say›: 3
Y›l: 2004
Editör:
Emin TEKEL‹
Yay›n Kurulu:
Neriman BALABAN
‹smail BALIK
Hürrem BODUR
Necati ÖRMEC‹
Nefle SALTO⁄LU
Fehmi TABAK
Yay›n Sekreteryas›:
Hürrem BODUR
Arzu ALTINYOLLAR
Yaz› ‹nceleme Kurulu
Hakan ABACIO⁄LU
Canan A⁄ALAR
Ulus AKARCA
Ayhan AKBULUT
Hasan Salih Zeki AKSU
Filiz AKfi‹T
Firdevs AKTAfi
Mustafa ALTIND‹fi
Celal AYAZ
Bilgehan AYGEN
Selim BADUR
Sait BA⁄CI
Neriman BALABAN
‹smail BALIK
Yücel BATUR
‹brahim BAYDAR
Bülent BAYSAL
Ahmet BEKTAfi
Fatih BEfiIfiIK
Ali Reflit BEYLER
Alt›nay B‹LG‹Ç
Hürrem BODUR
Vedat BULUT
A. Tevfik CENG‹Z
Mehmet C‹NDORUK
Y›lmaz ÇAKALO⁄LU
Nedim ÇAKIR
Mustafa Ayd›n ÇEV‹K
Hasan ÇOLAK
Halil DE⁄ERTEK‹N
Ali DEM‹R
fiükrü DUMLU
Abdülkadir DÖKMEC‹
‹lyas DÖKMETAfi
‹smail Hakk› DÜNDAR
Haluk ERAKSOY
Selda ERENSOY
Ekin ERTEM
Can Polat EY‹GÜN
Mustafa GÜLfiEN
Murat GÜNAYDIN
Ali GÖREN
Levent GÖRENEK
Salih HOfiO⁄LU
Abdurrahman KADAYIFÇI
Ayhan Gazi KALAYCI
Ali KAYA
Sabahattin KAYMAKO⁄LU
Hüseyin KILIÇ
S›rr› KILIÇ
Fatih KÖKSAL
‹ftihar KÖKSAL
Halil KURT
Semra KUfiT‹MUR
Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU
Latife MAMIKO⁄LU
Faruk MEM‹K
Ali MERT
Reflit MISTIK
Özcan NAZLICAN
Nihat OKÇU
M. Derya ONUK
Metin OTKUN
Atilla ÖKTEN
Necati ÖRMEC‹
Hatice ÖZENC‹
Yusuf ÖZBAL
Serdar ÖZER
Hasan ÖZKAN
Recep ÖZTÜRK
Halit ÖZSÜT
Alaattin PAHSA
Murat PALABIYIKO⁄LU
Mehmet PARLAK
Ömer POYRAZ
Nefle SALTO⁄LU
Macit U. SANDIKÇI
Adnan SEYREK
Fatma SIRMATEL
Ayfle S‹VREL ARISOY
Bülent S‹VR‹
Mehmet SOKMAEN
Nedim SULTAN
Mustafa SÜNBÜL
Halis fi‹MfiEK
Fehmi TABAK
Yeflim TAfiOVA
Mehmet TAfiYARAN
Emin TEKEL‹
Okan TÖRE
Nurdan TÖZÜN
Hüseyin TURGUT
Necla TÜLEK
Emel TÜRK ARIBAfi
Salih TÜRKO⁄LU
Rüçhan TÜRKYILMAZ
Fatma ULUTAN
Sercan ULUSOY
Gaye USLUER
fiemsettin USTAÇELEB‹
Ahmet UYGUN
Özden UZUNAL‹MO⁄LU
Selahattin ÜNAL
Ata Nevzat YALÇIN
M. Hadi YAfiA
O. fiadi YENEN
Necati YEN‹CE
Taner YILDIRMAK
Arif YILMAZ
Ayfle YÜCE
Haluk VAHABO⁄LU
Ayfle W‹LLKE TOPÇU
V‹RAL HEPAT‹T DERG‹S‹ YAZIM KURALLARI
1. “Viral Hepatit” dergisi, Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i
(VHSD)’nin süreli bilimsel yay›n› olarak dört ayda bir yay›nlanmaktad›r. Bu derginin amac›, viral hepatitler konusunda yap›lan klinik ve deneysel araflt›rmalar, ilginç olgu
bildirimleri, derlemeler türünden yaz›lar ile okuyucular
aras›nda bilgi al›flveriflini sa¤lamak; özellikle VHSD’nin
kurulufl amac› olan konularda ülkemizin bilimsel geliflimine katk›da bulunmakt›r. Dergide bas›lan çal›flmalarla ilgili görüfller ve bunlara yay›n sahibinin verdi¤i cevaplara
“Editöre Mektup” bölümünde yer verilir.
Kaynak bir dergi ise;
2. Derginin yay›n dili Türkçe’dir. Yaz›lar›n Türk Dil Kurumu’nun Türkçe sözlü¤üne ve yeni yaz›m k›lavuzuna uygun olmas› gerekir. Ancak deneysel çal›flmalar, klinik çal›flmalar ve olgu sunumlar› için ‹ngilizce bafll›k, ‹ngilizce
özet ve ‹ngilizce anahtar kelimelerin bulunmas› zorunludur. K›saltmalar uluslararas› kabul edilen flekilde olmal›,
ilk kullan›ld›klar› yerde aç›k olarak yaz›lmal› ve parantez
içinde k›salt›lm›fl flekli gösterilmeli ve metin içinde daha
sonra k›saltmalar› kullan›lmal›d›r.
Öne¤in; Kuo G, Choo QL, After HJ, et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A,
non-B hepatitis. Science 1989; 244: 362-4.
3. Gönderilen yaz›lar önce yay›n yürütme kurulu ve editör
taraf›ndan de¤erlendirilir. Yay›n yürütme kurulu ve editörden onay alan yaz›lar, isimleri gizli tutulan konuyla ilgili üç yay›n inceleme kurulu üyesi taraf›ndan de¤erlendirildikten sonra, en az iki olumlu görüfl almak kayd› ile yay›nlanmaya hak kazan›r. Yaz›lar gelifl tarihi göz önüne al›narak yay›n kurulunun belirledi¤i s›raya göre yay›nlan›r.
Yay›n kurulu yay›n koflullar›na uymayan bilimsel yaz›lar›
yay›nlamamak, gerekti¤inde düzeltmek üzere yazar›na
geri vermek, yazar›n iznini alarak k›saltmak yetkisine sahiptir.
4. Yaz›lar A4 ka¤›d›na yaz›c› ile; solda 3, sa¤da 2 cm boflluk
kalacak flekilde çift aral›kl› ve 12 punto ile imla ve yaz›m
hatalar› olmayacak flekilde bilgisayarda yaz›lm›fl halde
bilgisayar disketi ile birlikte 3 nüsha halinde gönderilmelidir.
5. Antibiyotik ve antivirallerin isimleri dil bütünlü¤ünü sa¤lamak aç›s›ndan okundu¤u gibi yaz›lmal› ve cümle bafl›nda de¤ilse ilk harfi küçük harfle yaz›lmal›d›r. Örne¤in; ribavirin, interferon-alfa 2b, streptomisin gibi.
6. Araflt›rma ve olgu sunumu fleklindeki makaleler mutlaka
afla¤›da belirtilen düzene uygun olmal›d›r;
1. Sayfa: Bafll›k (Türkçe), Yazarlar, Kurum, Yaz›flma Adresi,
2. Sayfa: Özet (Türkçe), Anahtar Kelimeler, ‹ngilizce Bafll›k, ‹ngilizce Özet, ‹ngilizce Anahtar Kelimeler,
3. ve sonraki sayfalar s›ras› ile Girifl, Materyal ve Metod,
Bulgular, Tart›flma ve Kaynaklar bölümleri olacak flekilde
yaz›lmal›d›r
7. Derleme türü makalelerde Türkçe ve ‹ngilizce Özete gerek yoktur. Kaynak say›s› mümkünse 40’›n üzerinde olmamal›d›r
8. Tablo, fiekil ve Resimler (numaralar› ve alt yaz›lar› ile birlikte) gönderilecek olan üç örnekten yaln›zca birinde yaz› içinde yer almas› istenen flekilde haz›rlanmal› (eklenmeli, yap›flt›r›lmal› vs.), di¤er iki örnekte numara, bafll›k
veya alt yaz›lar› ile birlikte her biri bir A4 ka¤›d›na haz›rlanarak yaz›ya eklenmelidir. Son iki örnekte yaz› dan›flma
kurulu üyelerine isim sakl› olarak gönderilece¤i için, yazar isimleri ve çal›flman›n yap›ld›¤› yer ile ilgili bilgiler
bulunmamal›d›r.
9. Kaynak numaralar› metinde parantez içinde ve cümle sonunda belirtilmeli, metin sonunda eserin içindeki geçifl
s›ras›na göre numaraland›r›lmal›d›r. Kaynaklar›n yaz›l›m›
afla¤›daki örneklere uygun olmal›d›r.
Yazar(lar)›n soyad› ad›n›n bafl harf(ler)i, 6 ve daha az say›daki yazarlar için yazarlar›n tamam›, 6’n›n üzerinde yazar›
bulunan makaleler için ilk 3 yazar belirtilmeli Türkçe kaynaklar için “ve ark.” Yabanc› kaynaklar için “et al.” ‹baresi kullan›lmal›d›r. Makalenin bafll›¤›, derginin ‹ndex Medicus’a göre uygun k›salt›lm›fl ismi Y›l; Cilt: ilk ve son sayfa numaralar›.
Kaynak bir kitap ise;
Yazar(lar)›n soyad› ve ad›n›n bafl harf(ler)i. Kitab›n ad›. Kaç›nc› bask› oldu¤u. Bas›mevi, Bas›m y›l›.
Örne¤in; Sykes G. Disinfection and Application. 2th ed. London: FN Spon Co, 1967.
Kaynak kitaptan bir bölüm ise;
Bölüm yazar(lar)›n›n soyad› ad›n›n bafl harf(ler)i. Bölüm bafll›¤›. In: Editör(ler)in soyad› ad›n›n bafl harf(ler)i (ed) veya (eds). Kitab›n ad›. Kaç›nc› bask› oldu¤u. Bas›m yeri:
Yay›nevi, Bask› y›l›: Bölümün ilk ve son sayfa numaras›.
Örne¤in; Yenen Ofi. Hepatit C virusu molekül özellikleri ve serolojik tan›. K›l›çturgay K (ed). Viral Hepatit 94. 1. Bask›.
‹stanbul: Viral Hepatitle Savafl›m Derne¤i, 1994: 133-7.
10. Olgu sunumlar›n›n girifl ve tart›flma k›s›mlar› k›sa ve öz
olmal›, kaynak say›s› s›n›rl› olmal›d›r.
11. Editöre mektup bölümü, dergide daha önce yay›nlanm›fl
yaz›lara elefltiri getirmek, katk› sa¤lamak ya da orjinal bir
çal›flma olarak haz›rlanmam›fl ve haz›rlanamayacak bilgilerin iletilmesi amac›yla oluflturuldu¤undan k›sa-öz olmal›, özet içermemeli, kaynaklar› s›n›rl› olmal›d›r.
12. Yaz›lar, yaz›n›n daha önce bir dergide yay›nlanmam›fl veya yay›nlanmak üzere gönderilmemifl oldu¤unu bildiren,
makaledeki isim s›ras›na uygun biçimde yazarlar taraf›ndan imzalanm›fl bir üst yaz› ile gönderilmelidir.
13. Daha önce sunulmufl bildiriler yer ve tarih belirtmek koflulu ile yay›nlanabilir. Bu durum ilk sayfa alt›nda belirtilmelidir.
14. Yay›nlanan yaz›lar›n hukuki sorumlulu¤u yazarlara aittir.
Yazarlara telif ücreti ödenmez.
15. Gönderilen yaz›lar, disket ve resimler yaz› kabul edilsin
veya edilmesin hiçbir flekilde iade edilmez.
16. Yaz›lar afla¤›daki adrese YUKARIDAK‹ KURALLARA UYGUN fiEK‹LDE 3.5” disket ile birlikte ve mutlaka üç nüsha olarak gönderilmelidir.
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi,
‹bn-i Sina Hastanesi, Klinik Bakteriyoloji ve
‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›,
ANKARA
Viral Hepatitlerle ‹liflkili Olarak Geliflen
Hepatoselüler Karsinoman›n Tedavisinde
Gen Tedavisi
Mehmet S. SER‹N1
1 Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal›, Moleküler Biyoloji Araflt›rma Laboratuvar›, ADANA
Hepatoselüler karsinoma (HSK), dünyada en yayg›n olarak seyreden malignansilerden biri olup, en
yayg›n kanserler aras›nda beflinci s›ray›, kanser
ile iliflkili ölümlerde ise üçüncü s›ray› almaktad›r
(1). Y›lda ortalama 564.000 yeni HSK vakas› bildirilmektedir (2). HSK’n›n majör risk faktörleri; hepatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV) infeksiyonlar›, aflatoksine maruz kalma ve alkolik
karaci¤er hastal›¤›d›r. Son y›llarda primer karaci¤er kanserinden ölüm oran›nda art›fl oldu¤u ve
bunun da HCV epidemileri ile iliflkili oldu¤u vurgulanmaktad›r. Vakalar›n büyük ço¤unlu¤unda kronik aktif hepatit ve/veya karaci¤er sirozunun arkas›ndan, HSK geliflmektedir (3). HSK’n›n primer
risk faktörünü HCV ve HBV infeksiyonunun sebep
oldu¤u siroz teflkil etmektedir. Yükselmifl alfa-fetoprotein düzeyine sahip olan sirotik erkekler, en
yüksek risk grubunu oluflturmaktad›r. Tek bafl›na
interferon (IFN) veya IFN + ribavirin ile uygulanan
antiviral tedavi, viral infeksiyonu eradike ederek
sirotik progresyonu önleyebilmekle beraber bu
ilaçlar›n, siroz ortaya ç›kt›ktan sonra, koruyucu
etkilerinin varl›¤›n› destekleyen hiçbir delil bulunmamaktad›r (4). Cerrahi müdahale HSK için tek
kürativ tedavi olmakla beraber bu yöntemin uygulanmas› karaci¤er fonksiyonlar› de¤iflmemifl çok
az say›daki hasta ile s›n›rl›d›r. Di¤er tedavi flekilleri; karaci¤er transplantasyonu, perkütan intratümöral etanol enjeksiyonu, transarteryel kemoembolizasyon, sistemik kemoterapi veya hormonte-
Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 113-122
rapidir (3). Bu hastal›¤›n kür oran› halen oldukça
düflük olup, bu terapilerin hiçbirisi unrezekte
HSK’l› hastalar›n zay›f prognozuna önemli bir katk› sa¤lamamaktad›r. Bu düflük kür oran› sadece
primer ve metastatik karaci¤er tümörleri ile s›n›rl› olmay›p ayn› zamanda, hepatik siroz, kal›tsal
metabolik hastal›klar ve kronik viral hepatitli vakalar›n da büyük bir k›sm› için geçerlidir. Bu sebeple etkinli¤i yüksek alternatif tedavi yaklafl›mlar›na acil ihtiyaç vard›r. Gen tedavisi son y›llarda
insan hastal›klar›n›n iyilefltirilmesinde uygulanmak üzere ortaya ç›kan ve oldukça ümit verici
olan yeni bir alternatif tedavi yaklafl›m›d›r (5).
GEN TEDAV‹S‹
Gen tedavisi, son y›llarda t›bb›n bütün alanlar›nda
uygulanabilir, esnek ve oldukça güçlü bir tedavi
arac› olarak ortaya ç›km›flt›r. Çal›flmalar›n büyük
bir k›sm› henüz deney hayvanlar›nda sürdürülmekle beraber oldukça cesaret verici sonuçlar elde edilmektedir. Bununla beraber bu prosedürün
halen iyilefltirilmeye ve ortaya ç›kan toksisitenin
minimum düzeylere indirilmesine ihtiyaç vard›r.
Prosedürün prensibi; genetik materyalin, kürativ
bir biyolojik etki oluflturmak üzere hedef hücrelere aktar›lmas›d›r (6,7). Gen tedavisi sadece kal›tsal
hastal›klarla s›n›rl› olmay›p ayn› zamanda infeksiyon hastal›klar›, dejeneratif bozukluklar ve kanser
gibi sonradan kazan›lm›fl hastal›klar için de uygulanabilmektedir. Baflar›l› bir gen tedavisi için;
113
Serin MS.
1. Terapötik genin seçimi,
2. Transgenin ekspresyonunu sa¤layacak promoter ve regülatör dizilerin seçimi,
3. Transgeni hücrelere tafl›yacak vektörün seçimi
oldukça önemlidir.
Promoter, regülatör elementler ve vektör özellikleri hedef hücrelerdeki transdüksiyon etkinli¤ini,
spesifisitesini, transgen ekspresyon zaman›n›,
vektöre karfl› geliflen konak immün cevab›n› ve istenmeyen yan etkileri belirlemektedir. Günümüzde sürdürülen çal›flmalar daha az toksisiteye sahip olan, daha uzun süreli ve kontrollü transgen
ekspresyonu gerçeklefltirebilen vektörler üzerinde yo¤unlaflmaktad›r (5,8).
GENET‹K MATERYAL
Gen tedavisinde kullan›lan genetik materyal;
do¤al veya flimerik genler ve subgenomik DNA
ve RNA molekülleridir. Do¤al ve flimerik genler
transdüksiyona u¤ram›fl hücrelerdeki terapötik
proteinlerin sentezini sa¤larlar. Subgenomik
DNA ve RNA molekülleri ise endojen genlerin
ekspresyonunu modifiye etmektedir. Do¤al genler genomik diziler olup, enzimler, sitokinler,
kostimülatör moleküller, antijenler gibi proteinler ile intihar genleri ve tümör süpresör genleri
gibi çeflitli genleri kodlarlar. fiimerik genler genetik konstrüksiyonlar olup do¤ada bulunmazlar (9).
Subgenomik DNA ve RNA dizileri ribozimler, antisense moleküller ve RNA tuzaklar› gibi molekülleri
kodlayan dizilerdir. Ribozim bir RNA molekülü
olup, bir mRNA ile spesifik olarak hibritlenir ve hedef mRNA’y› klevaja u¤ratacak bir katalitik aktif
domain tafl›r. Antisense moleküller; DNA veya RNA
kontrüksiyonlar› olup komplamenter dizilere hibridizasyon ile ba¤lanarak pre-mRNA ifllenmesini
ve mRNA translasyonunu engellerler ve mRNA
degredasyonunu h›zland›r›rlar (10). RNA tuzaklar›,
transaktivasyon yapan proteinlerin orjinal ba¤lanma domainleri yerine geçerek onlar› ligasyona u¤ratan RNA dizileridir. Bu ifllevleri ile regülatör proteinlerin fonksiyonlar›n› bloke ederler (11).
GEN TERAP‹ VEKTÖRLER‹
Hedef hücrelere genetik materyal transferinde viral, bakteriyel ve nonviral vektörler kullan›lmaktad›r. Genel olarak nonviral vektörlerin daha düflük bir transdüksiyon etkinli¤i olup, viral vektörlere göre daha k›sa bir transgen ekspresyon süresi sa¤lamaktad›rlar. ‹deal vektörün daha düflük
bir antijenik potansiyele, yüksek kapasiteye, yük-
114
sek transdüksiyon etkinli¤ine, kontrollü ve hedeflenmifl ekspresyon sa¤layabilme kabiliyetine, uygun üretim maliyetine ve hem hasta hem de çevre için emniyetli olmaya ihtiyac› vard›r. Gen tafl›ma araçlar› spesifik terapötik amaca göre seçilmelidir. Uzun süreli ekspresyonun kurulmas›nda
s›kl›kla transgenin ekspresyonunu sa¤layan promoter aktivitesinin regülasyonuna ihtiyaç vard›r.
Bütün terapötik ve emniyet ihtiyaçlar›n› sa¤layan
mükemmel bir vektör henüz yoktur. Bu önemli
araflt›rma alan›nda halen birçok çal›flman›n yap›lmas› gerekmektedir (5,12).
Nonviral Vektörler
Nonviral vektörler, viral vektörlerle k›yasland›¤›nda baz› avantajlar sa¤larlar; bu vektörlerin
manipülasyonu kolayd›r, kapsad›¤› DNA dizi kapasitesi çok yüksektir, toksisitesi düflüktür, bir
dokuya spesifik olarak yönlendirilebilirler ve immünolojik de¤ildirler. Özellikle bu son karakteristikleri nedeniyle tekrarlayan dozlarda uygulanabilirler. Bu avantajlar›na ra¤men nonviral vektörler düflük transdüksiyon etkinli¤ine sahiptir. Nonviral vektörler lipozomlar, DNA-protein kompleksleri ve ç›plak DNA molekülleridir. Ç›plak DNA,
direkt olarak veya DNA ile kaplanm›fl alt›n partikülleri fleklinde gen tabancas› ile dokulara direkt
olarak enjekte edilebilir (5).
Lipozomlar
Bu gen transfer sisteminde, lipozom taraf›ndan
kaplanm›fl DNA partikülleri kullan›lmaktad›r. Lipozom, aktar›lacak olan DNA’ya hedef hücre membran›na tutunma ve endositoz yolu ile hücre içerisine penetre olma imkan› sa¤lar. Bu sistemin transdüksiyon etkinli¤i lipozom büyüklü¤üne ve lipid
formülasyonuna ba¤l›d›r. Lipozomlar›n hedef hücreye olan afinitesi, lipid kompleksleri ile birleflebilen monoklonal antikorlar ile modifiye edilebilir.
Bu vektörler immünolipozomlar olarak bilinmektedir. DNA, lizozomlar taraf›ndan degrade olabildi¤i için, viral proteinleri lizozom patway’lerinden
uzak tutmak amac›yla lipozom olarak flekillendirmek mümkündür. Bu konstrüksiyonlar virozomlar
olarak isimlendirilmektedir (13).
Partikül Arac›l› Bombard›man veya
Gen Tabancas›
DNA ile kapl› mikropartiküller (tungsten veya alt›n), gaz bas›nc›n›n itici güç olarak kullan›ld›¤› ayg›tlar ile hücrelere iletilirler. Mikro-mermilerin penetrasyonu cildin veya tedavi adilen organ›n yüzeydeki hücre tabakalar› ile s›n›rl›d›r (14).
Viral Hepatitlerle ‹liflkili Olarak Geliflen Hepatoselüler Karsinoman›n Tedavisinde Gen Tedavisi
DNA Protein Kompleksleri
Hepatositler asialoglikoprotein veya transferrin
reseptörü gibi spesifik membran reseptörleri
eksprese etmektedirler. Bu membran molekülleri
reseptörün ligand› ile kompleks oluflturmufl
DNA’n›n reseptör arac›l› endositozu için kullan›labilir. Bu sistemin transdüksiyon etkinli¤i lizozomal aktivite sebebiyle oluflan DNA degradasyonundan dolay› k›smen s›n›rl›d›r (5).
Ç›plak DNA
Plazmid DNA’s›n›n direkt olarak dokulara enjekte
edilmesi kas, deri ve karaci¤er hücreleri gibi farkl› hücre tiplerinde yap›lm›fl ve baflar›l› sonuçlar
al›nm›flt›r. DNA’n›n birkaç gün içerisinde degrade
olmas›na ra¤men bu teknik, enjekte edilen
DNA’ya karfl› etkin bir immün cevap oluflturmada
oldukça baflar›l›d›r (15).
Viral Vektörler
Viral vektörler gen transferinde en etkili araçlard›r. Bu amaçla adenovirüs, retrovirüs, adeno associated virüs, herpes virüs, lentivirüs, baculovirüs, SV40 virüs, vaccinia virüs gibi birçok virüs
gen transferine hizmet etmektedir. Viral vektör
listesi halen genifllemeye devam etmektedir (5).
Retrovirüs
Murine retrovirüsleri tek zincirli RNA virüsleridir. Bu virüsler bölünen bir hücrenin retrovirüs
reseptörü ile interaksiyona girdi¤inde konak
hücre genomuna entegre olabilir. Hepatositler
fizyolojik flartlarda aktif olarak prolifere olamad›klar› için karaci¤er dokusunun retroviral vektörlerle transdüksiyona u¤rat›lmas› güçtür. Daha da ötesi mevcut prosedürlerle elde edilen virüs titresi düflük oldu¤undan transdüksiyon etkinli¤i s›n›rl›d›r. Bununla beraber hepatositlerin
in vitro infeksiyonu yüksek transdüksiyon imkan› sa¤lad›¤› için retrovirüsler eks vivo gen transferinde kullan›labilirler. Son zamanlarda gelifltirilen insan lentiviral (human immunodeficiency
virus) virüs tabanl› vektörler bölünmeyen hücrelere gen transferinde cesaret verici perspektifler sunmaktad›r (16).
Adenovirüs
Bunlar çift zincirli DNA virüsleri olup, karaci¤er
dokusuna karfl› do¤al bir tropizm gösterirler.
Hem bölünebilen hem de bölünmeyen hücreleri
oldukça etkili bir flekilde infekte edebilirler ve kolayl›kla yüksek titrelerde üretilebilirler (17).
Viral proteinlere karfl› kona¤›n immün cevap
oluflturmas› ve konak genomuna DNA entegrasyonu oluflmad›¤› için transgenler geçici bir süre
eksprese olabilirler (18). Birinci jenerasyon adenovirüsler ile transgen ekspresyonu yaklafl›k iki
haftal›k bir periyod ile s›n›rl› olup, tekrar edilen
uygulamalar ise kona¤›n humoral antikorlar› ile
virüsün inaktivasyonu sebebiyle etkisiz kalmaktad›r. Birinci jenerasyon adenovirüslerde E1 (ve
E3) bölgesi kesilmifl ve bu replikasyon yapamaz
hale getirilmifltir. E1 ve E3 bölgesinin kombine
delesyonu ile virüsün transgen kapasitesini
8kb’ye kadar ç›karm›flt›r. ‹kinci ve üçüncü jenerasyon adenovirüslerde E2 bölgesinde de¤ifliklikler ve E4 bölgesinde delesyon meydana getirilmifltir. Son zamanlarda “intestinsiz” olarakta
bilinen adenovirüsler gelifltirilmifltir. Bu vektörlerde birleflme sinyallerini tafl›yan diziler [inverted terminal repeats (ITR)] haricinde viral diziler bulunmamaktad›r. Bu özelliklerinin bir sonucu olarak daha düflük toksisiteye, yüksek kapasiteye sahiptirler ve kendilerine karfl› immün cevap gelifltirmez. Bu sebeplerle daha uzun süre
transgen ekspresyonu sa¤larlar. ‹ntestinsiz adenovirüsler t›bbi gen terapisinin birçok uygulama
alan› için oldukça ümit vadeden araçlar olarak
de¤erlendirilmektedir, sadece karaci¤er hastal›klar›nda de¤il düflük toksisiteleri sebebiyle
santral sinir sistemi rahats›zl›klar›n›n tedavisinde de oldukça önemlidirler. Di¤er bir araflt›rma
alan›nda ise birinci jenerasyon adenovirüslerin
E1A ve/veya E1B bölgeleri modifiye edilerek tümör spesifik onkolitik virüsler konstrükte edilmektedir. Bu amaçla bulundu¤u duruma spesifik
olarak replikasyon yapabilen adenovirüsler gelifltirilmifltir. Bu vektörlerde adenovirüs genomunun E1 geni, AFP gibi bir tümör spesifik promoterin kontrolü alt›nda olacak flekilde konstrükte edilmifltir. Normal olarak fetal karaci¤erde
gerçekleflen AFP ekspresyonu HSK hücrelerinde
reaktive edilebildi¤i için bu karakteristik adenovirüs replikasyonunu sadece AFP ekspresyonunun gerçekleflti¤i hücrelerle s›n›rl› tutmakta ve
sitopatik etki sadece bu tümöral hücrelerde gerçekleflmektedir (19).
Adenovirüs Girifline Karfl› Oluflan Selüler Cevap
Adenovirüslerin gen aktar›m›nda büyük bir potansiyelleri vard›r. Birçok araflt›r›c› adenovirüs
vektörlerini terapötik genler sunan rekombinant
vektörler olarak kullanmaktad›rlar. Bu vektörler
genel olarak iki tip uygulamada kullan›lmaktad›r;
115
Serin MS.
gen düzeltme uygulamalar› ve afl› uygulamalar›.
Gen düzeltme uygulamalar›nda vektör, hastada
fonksiyonu olmayan bir geni aktarmaktad›r. Bu
uygulamada vektörün hedef dokunun tamam›na
ulaflmas› ve terapötik geni hiçbir yan etki göstermeden haftalarca veya aylarca eksprese etmesi
istenir. Ancak adenovirüs vektörleri ile bafllang›çta yap›lan klinik çal›flmalarda fonksiyonel gen
transferi oldukça s›n›rl› olarak gerçekleflmifl ve
ciddi boyutlarda inflamatuvar yan etkiler ortaya
ç›km›flt›r. Virüsün hücreye girifl proçesinin daha
iyi anlafl›labilmesi araflt›r›c›lara daha iyi uygulama sa¤lamak için bu ajanlar›n modifiye edilebilme avantaj› sa¤lamaktad›r. Di¤er taraftan adenovirüs vektörlerinin oluflturdu¤u inflamatuvar yan
etkiler afl› uygulamalar›nda immün cevab› provoke etmekte faydal› olmaktad›r.
Adenovirüs tabanl› gen aktar›m sistemleri en etkili vektörlerdir. Di¤er hiçbir virüs sistemi kan
ak›m›nda veya intratümöral uygulamalarda yeterince hayatta kalamamaktad›r. Adenovirüsün
ökaryotik hücrelere girifl proçesi moleküler düzeyde tam olarak bilinmemektedir. Subgrup-C
adenovirüslerinin tek bir viral partikülden infeksiyonu bafllatabilmeleri onlar›n hücreye girifl
fonksiyonlar›n›n oldukça etkili oldu¤unu göstermektedir. Konak hücre nükleosunda yeni nükleik
asit (viral) bulunmas›na ilaveten hücreye yeni
adenovirüs girifli inflamatuvar cevapta yer alan
NF-κB gibi transkripsiyon faktörlerini aktive eden
ve apopitozisi bafllatan bir dizi önemli konak cevab›n› tetiklemektedir (20).
Herpes Simpleks Virüs (HSV)
HSV nörotropizm özelli¤i olmas›ndan dolay› özellikle sinir sistemine gen transferi amac› ile kullan›labilen önemli bir vektördür. Buna ilaveten HSV,
in vivo flartlarda murine karaci¤erinde de etkin
bir transdüksiyon potansiyeline sahiptir (22).
Bakteriyel Vektörler
Baz› Salmonella sufllar›n›n galE veya aroA genlerinde nonreversibl mutasyonlar meydana getirilerek atenüe afl› haline getirilmifllerdir. Afl› oral
olarak kullan›lmakta ve retiküloendotelyal sistemi istila etmektedir. Bakteri, daha sonraki Salmonella istilalar›na karfl› hem humoral hem de selüler koruyucu immün cevap oluflturmak amac›yla
yabanc› antijenler eksprese etmek üzere rekombinant hale getirilmifltir. Bu yaklafl›m ile gen
transferi, MHC-I ve MHC-II molekülleri taraf›ndan
sunulan antijenlerin tafl›nmas› ve ulaflt›r›lmas›
için oldukça uygun görülmektir (23). Bu yaklafl›m›n gelecekteki uygulamas› melanoma, meme,
pankreatik ve ovaryum tümörleri için tarif edilen
peptid tümör antijenleri için büyük ihtimalle oldukça olumlu sonuçlar verecektir (12).
GEN TRANSFER‹N‹N TÜMÖR BÖLGES‹NE
YÖNLEND‹R‹LMES‹
Tümör bölgesine gen transferi genel olarak;
a. Fiziksel metodlar,
b. Ligand arac›l› metodlar,
c. Genetik metodlar kullan›larak yap›lmaktad›r
(Tablo 1).
Adeno Associated Virüs (AAV)
Patojen olmayan ve ITR haricindeki viral genleri
delesyona u¤rat›lm›fl, baflar›l› gen terapi vektörleridir. AAV vektörleri bölünen ve bölünmeyen
hücrelerde transformasyon sa¤layabilir, gerek
konak genoma integrasyon ile gerekse epizomal
formda persistans ile uzun süreli transgen ekspresyonu sa¤layabilir. Sistemik enjeksiyondan
sonra AAV ciddi bir karaci¤er tropizmi gösterir.
Faktör IX’un fare karaci¤erine AAV arac›l› gen
transferi kal›c› kürativ düzeylerde aktif faktör IX
oluflumunu indükledi¤i gösterilmifltir. Genotoksik ajanlar (gama iradyasyonu gibi) ile adjuvan
muamelesi AAV transgen ekspresyonunu hem in
vitro hem de in vivo flartlarda artt›rmaktad›r
(21). AAV tabanl› vektörler, intestinsiz adenovirüslerde belirtildi¤i gibi santral sinir sistemi bozukluklar›n›n tedavisinde ciddi bir potansiyele
sahiptirler (5).
116
Tablo 1. Tümör bölgesinde hedef gen ekspresyonu sa¤lamak için uygulanan metodlar (12).
A. Fiziksel metodlar
1. Direkt enjeksiyon ile teslimat
2. Kateter kullanımı ile teslimat
3. Partikül aracılı teslimat
B. Ligand aracılı metodlar
1. Hedeflendirilmiş antikor ile teslimat
2. Reseptör aracılı teslimat
3. T-hücre aracılı teslimat
C. Genetik metodlar
1. Tümör-spesifik promoterler
2. Radyasyon ile indüklenebilen promoterler
3. İlaç ile indüklenebilen konstrüksiyonlar
Fiziksel Metodlar
Tümör bölgesine vektör-gen konstrüksiyonunu
yönlendirmede uygulanan en basit metod tümör
bölgesine direkt enjeksiyondur. Bu yaklafl›m lipidkompleks arac›l› gen transferinden retroviral üretici hücrelerin enjeksiyonuna kadar çeflitli flekillerde uygulanabilir. Kateter arac›l› vektör aktar›m›
enjeksiyonun uygun olmad›¤› durumlarda yayg›n
olarak uygulanan bir metoddur. Kateter arac›l›
vektör aktar›m› arteryel sirkülasyon ile tümör bölgesinde daha genifl bir alana etki edebildi¤i için baz› durumlarda bir avantaj sa¤lamaktad›r (24,25).
Partikül arac›l› gen transferi alternatif bir aktar›m
metodu teflkil etmektedir. Günümüzde küçük, tafl›nabilir gen tabancas› ayg›tlar› tümörlere partikül bombard›man› yapmak üzere uygun olarak
kullan›lmaktad›r. Bu uygulama muhtemelen gen
tedavisinin klinikte uygulanabilirli¤ini h›zland›racakt›r (12).
Ligand Arac›l› Metodlar
Bu metodda hücre membran› determinantlar›
için spesifik olan antikorlar lipozomlar ile birlefltirilmifltir. Bu immünolipozomlar›n tan›mlanan
hücre tiplerine karfl› artt›r›lm›fl bir afinitesi vard›r. Bu sebeple transfeksiyon frekans›nda art›fla
sebep olurlar. Mizuno ve arkadafllar› in vitro
transfeksiyon amac›yla glioma ile iliflkili bir antijen tan›yan bir antikor için hedeflenmifl glial hücrelerin IFN üretiminde yedi katl›k bir art›fl meydana geldi¤ini bildirmifllerdir (26). Benzer bir
sistemde Holmberg ve arkadafllar› 1994 y›l›nda
immünolipozomlar› antikorsuz lipozomlar ile
karfl›laflt›rd›klar›nda glioma hücrelerinin transfeksiyonunda üç katl›k bir art›fl oldu¤unu bildirmifllerdir. Bu in vitro sonuçlar genlerin baflar›l›
bir flekilde aktar›m›nda immünolipozom teknolojisinin kullan›m› için cesaret vericidir. Gelecekte
muhtemelen antikor moleküllerinin veya di¤er ligandlar›n çeflitli bölgelerini eksprese etmek amac›yla çeflitli viral vektör konstrüksiyonlar› yap›labilecektir (27).
Genetik Metodlar
Hedefe yönelik gen aktar›m›nda uygulanan di¤er
bir strateji; özellefltirilmifl promoter bölgeler tafl›yan vektörlerin kullan›lmas›d›r. Birçok araflt›rmac› bu yaklafl›m› melanoma, glioma ve hepatoma
hücrelerinde kullanm›flt›r. Vile ve Hart 1993 y›l›nda melanoma hücreleri için selektif olan tirosinaz
ve tirosinaz ile iliflkili protein 1’in promoterleri in
vivo ve in vitro flartlarda tan›mlam›fllard›r. Bu
araflt›r›c›lar bu yaklafl›m› sitokin konstrüksiyonlar›n›n direkt intratümöral enjeksiyonu ile kombine hale getirerek in vivo flartlarda gen ekspresyonunu göstermifllerdir (27). Miyao ve arkadafllar›
glioma hedef hücrelerinde benzer bir yaklafl›m ile
miyelin temel protein gen promoterini kullanm›fllard›r (28). Hepatoma hücrelerinin baflar›l› hedeflenmesi hem albumin artt›r›c› element hem de
promoter konstrüksiyonu yap›larak gerçeklefltirilmifltir. Kuriyama ve arkadafllar› bu konstrüksiyonun yaln›zca bölünen hepatosit ve hepatoma
hücreleri ile s›n›rl› olarak in vitro ve in vivo flartlarda doku spesifisitesi sergilediklerini göstermifllerdir (29).
Plazminojen aktivatörü promoterinin X-›fl›n›na cevap veren elementin izolasyonu gen ekspresyonunun selektif aktivasyonu ile hedeflendirilmifl gen
tedavisine imkan veren ilave bir yaklafl›m sunmaktad›r (30). X-›fl›n›na cevap veren promoterleri
tafl›yan vektörler tümör bölgesine çeflitli genlerin
tafl›nmas›nda kullan›labilirler (Tablo 2). Gen
transferini takiben hedef doku radyoterapiye tabii
tutuldu¤unda vektör ekspresyonu selektif olarak
aktive edilir. Bu tedavi yaklafl›m› radyorezistans
gösteren birçok malignansi için uygulanabilir.
Tablo 2. Tümörlere karfl› etkin bir immün cevap
elde edilmesinde uygulanan gen transfer seçenekleri (12).
A. Tümörlere gen transferi
1. Sitokinler
2. Antijenler (tümör spesifik, alloantijenler, süperantijenler)
3. T-hücre tanımlanması/aktivasyonu için aksesuar moleküller
4. İntihar genleri
5. İntraselüler tek zincirli antikorlar (sFv)
6. Sitokin reseptörleri
B. T-hücrelerine gen transferi
1. Sitokinler
2. Şimerik reseptör genleri
3. Seçilebilir markerler/tamir-genişleme-reinfüzyon
C. Antijen sunan hücrelere, fibroblastlara veya kas
hücrelerine gen transferi
1. Sitokinler
2. Antijenler (peptidler)
117
Serin MS.
Hedefe yönelik radyoterapide uygulanan bir di¤er stratejide ise adenovirüs arac›l› tiroid Na/I2
tafl›y›c› genin (NIS) tümör bölgesine aktar›lmas›
ve d›flar›dan (IP yol ile) radyoaktif iyot (123I, 125I
veya 131I) verilmesi ile uygulanmaktad›r. HSK hücre kültürlerinde ve “Dietil Nitroz Amin (DEN)” ile
oluflturulmufl HSK’l› ratlarda baflar›l› sonuçlar›n
elde edildi¤i bu stratejide uygun promoter ve NIS
geni adenovirüs vektörüne yerlefltirilmifl ve direkt tümör enjeksiyonu ve kateter arac›l›¤› ile hepatik portal venden rat karaci¤erine verilmektedir. NIS geninin aktar›ld›¤› tümör hücrelerine d›flar›dan radyoaktif iyot verildi¤inde NIS proteininin fonksiyonu ile tümör hücrelerine al›nmakta
ve k›sa sürede nekrotik etkiler göstermektedir
(3,31,32).
Yeni gen ekspresyonunu düzenlemede uygulanan
alternatif bir strateji ise Wang ve arkadafllar› taraf›ndan önerilmifltir. Gen dü¤mesi, sitokin olarak
isimlendirilen bu teknolojide progesteron antagonisti için selektif olan, mutasyona u¤rat›lm›fl bir
steroid reseptörü bir transkripsiyonel aktivatör
ile kombine edilmifltir (33). Bu flimerik regülatör
ünite spesifik DNA ba¤lanma bölgeleri tafl›yan
gen konstrüksiyonlar›n›n ekspresyonunu indüklemekte kullan›lmaktad›r. Progesteron antagonistlerinin konsantrasyonu, ekspresyonu indüklemek için daha düflük, progesteronun etkisini
antagonize etmek için ise daha yüksek düzeylerde olmak durumunda oldu¤undan dolay› bu gen
anahtar› gen ekspresyonunun regülasyonuna ihtiyaç duyulan birçok amaç için kullan›labilir (12).
Proto-onkojen promoterleri de tümör selektif gen
ekspresyonlar› için uygun h›zland›r›c›lar olarak
kullan›labilirler. Sikora ve arkadafllar› c-erb-2 promoteri ile kontrol edilen ilaç aktivasyonunun kullan›ld›¤› birçok strateji önermifllerdir (34).
KARAC‹⁄ER HASTALIKLARINDA GEN TEDAV‹S‹
Fonksiyonel genlerin karaci¤er hücrelerine transfer edilebilmesi, karaci¤er hastal›klar›n›n tedavisinde tamamen yeni bir ufuk oluflturmaktad›r.
Viral B ve C Hepatitlerinde Gen Tedavisi
Kronik B hepatitli hastalar›n %40’›ndan daha az›,
kronik C hepatitli hastalar›n ise %20-30’undan
daha az› (sonuçlar viral genotip ve viral yüke göre de¤iflmektedir) IFN-α uygulamas› ile baflar›l›
bir flekilde tedavi edilebilmektedir. IFN-α ve ribavirin kombinasyonu genotip 1 ile infekte hastalarda cevap oran›n› artt›rmakla beraber bu oran
%40’›n üzerine ç›kmamaktad›r. Son zamanlarda
118
gelifltirilen peg-IFN ile vakalar›n yaklafl›k %40’›nda yüksek bir cevap elde edildi¤i bildiriliyorsa
da kronik C hepatitli hastalar›n büyük bir k›sm›
mevcut antiviral tedavi protokollerine karfl› dirençlidir (35).
Uzun dönemli bir ekspresyon vektörü ile IFN-α
geninin hastal›kl› karaci¤ere transferi uzun süreli
ve sürekli IFN-α üretimini indükleyebilir. Preliminer deneysel çal›flmalardan birisi, bir fare modeli
IFN-α ekspresyonu yapan adenovirüs ile muamele edildi¤inde viral hepatite karfl› bir koruyuculu¤un sa¤land›¤›n› bildirmektedir (36).
Antisense DNA/RNA veya ribozimler viral hepatitlerin tedavisinde kullan›labilen terapötik moleküllerdir (37). Bu moleküllerin uzun süreli ekspresyon yapabilme kabiliyetinde olan vektörler ile
uygun miktardaki hepatosite tafl›nmas› ve konak
genomuna integrasyonu ile viral infeksiyona karfl› mevcut olan direnç k›r›labilir. Bu hücreler muhtemelen infekte hücrelere göre belirgin bir avantaja sahip olacaklar ve ölü hepatositlerle transdüksiyon kabiliyetine sahip olan hücreler tercihan yer de¤ifltirecekleri için sonuçta tüm karaci¤er popülasyonu yenilenecektir. Öngürülen bu
strateji gelecekte deney hayvan modellerinde
test edilmelidir.
Gen terapi ayn› zamanda profilaktik veya terapötik antiviral immüniteyi de indüklemede kullan›labilir. Ç›plak DNA veya viral genler tafl›yan Semliki
orman virüsü vektörleri gibi ajanlar›n enjeksiyonu ile etkin bir antiviral immün cevab›n ortaya
ç›kt›¤› gösterilmifltir. Viral antijenleri kodlayan
genler interlökin (IL)-2, IL-12 veya granülosit makrofaj-koloni stimüle eden faktör (GM-CSF) gibi immünstimülatör moleküllerle kombine olarak kullan›labilir. Son zamanlarda yap›lan bir çal›flma ile
HCV’nin core ve E1 dizilerini tafl›yan adenovirüs
(AdCE1) vektörü ile kombine olarak IL-12 genlerini tafl›yan bir di¤er adenovirüs (AdIL-12) vektörünün kombine olarak uygulanmas› ile AdCE1’in tek
bafl›na uygulanmas› sonucu elde edilen TH1 immün cevab›ndan daha yo¤un bir cevap elde edildi¤i bildirilmifltir (38). Bir di¤er araflt›rmada ise
woodchuck hepatit virüsü (WHV) nükleokapsidini tafl›yan DNA’n›n gen tabancas› ile bombard›man› ile oluflturulan TH2 tipi immün cevab›n virüsün daha sonradan yap›lan enjeksiyonuna karfl›
koruyuculu¤unun olmad›¤› gösterilmifltir. Bununla
beraber WHV core genini tafl›yan bir plazmid ile
beraber woodchuck IL-12 sitokinini kodlayan di¤er bir plazmid kombine olarak uyguland›¤›nda or-
taya ç›kan TH1 tipi hücre immünitesinin viral inokülasyona güçlü bir koruma sa¤lad›¤› gösterilmifltir (39).
NEOPLAST‹K KARAC‹⁄ER HASTALIKLARINDA
GEN TEDAV‹S‹
HSK tüm dünyada en yayg›n olarak seyreden primer malignansisidir. Primer tümörlere ilaveten,
karaci¤er tümör metastazlar›n›n en yayg›n olarak
gerçekleflti¤i organd›r (40).
Terapötik genlerin tümör kütlesine veya peritümöral dokulara transferi kanser terapisinde yeni
bir yaklafl›m sunmaktad›r (41). Deney hayvanlar›nda farkl› antikanser gen terapi stratejileri uygulanmaktad›r. Bunlar;
a. Tümör süpresör genlerin transferi (örne¤in;
wild-type p53),
b. Onkojen ekspresyonunu inhibe etmeyi amaçlayan antisense stratejiler,
c. ‹ntihar genleri ile tümörlerin transdüksiyonu
[örne¤in; HSV-timidin kinaz (HSV-tk)] ile hücrelerin spesifik bilefliklere karfl› hassasiyetinin artt›r›lmas› (HSV-tk uygulamas›nda gansiklovir),
d. ‹mmünstimülatör sitokinler, flemokinler, kostimülatör moleküller, sitokin ve flemokin kombinasyonlar› veya tümöral antijenlerle yap›lan genetik afl›lamalar gibi prosedürlerin kullan›lmas›
ile kona¤›n antitümöral immün cevab›n› stimüle
etmeye yönelik olarak uygulanan genetik immünoterapi,
e. Tümör gelifliminin biyolojik program›n› bozan
genlerin transferi (örne¤in; antianjiyojenik maddeler) (12).
‹laca Hassasiyet Oluflturma (‹ntihar Genler)
Bu tedavi bir nontoksik öncü ilac›, ölümcül bir
ilaç bilefli¤ine çeviren yabanc› bir enzimi kodlayan bir genin transferi temeline dayanmaktad›r.
Sitozin deaminaz (CD) geni nontoksik bir ön ilaç
olan 5-florosini (5-FC) sitotoksik olan 5-fluorourasile (5-FU) çevirmektedir. Deneysel olarak HSK
oluflturulmufl ratlarda ç›plak DNA fleklinde CD genini tafl›yan plazmidin intratümöral enjeksiyonunu takiben yap›lan 5-FC tedavisi ile oldukça önemli düzeyde bir tümör regresyonu olufltu¤u bildirilmifltir (42) . HSV-tk en iyi karakterize edilmifl olan
intihar genidir. Transdüksiyona u¤rat›lm›fl tümör
hücrelerinde, fonksiyonel HSV-tk enziminin ekspresyonu nontoksik bir öncü ilaç olan gansikloviri,
DNA polimeraz› inhibe ederek DNA sentezini terminasyona u¤ratan fosforlanm›fl toksik bir bilefli-
¤e dönüfltürmektedir (42). ‹ntihar genlerin önemli bir karakteristi¤i toksik ilaç metabolitlerinin
transdüksiyona u¤ram›fl hücrelerden çevre dokuya do¤ru difüze olarak transdüksiyon yapmayan
tümör hücrelerinin de toksik etkilerden etkilenmesidir. Bundan dolay› bu tedavi prosedürü k›smi bir transdüksiyon oluflturuldu¤unda bile
önemli bir tümör regresyonu sa¤lanmaktad›r
(43). Bu etki ayn› zamanda lokal inflamasyonu,
dendritik hücre hareketini ve antitümöral immüniteyi de stimüle eder. Bu sebeple intihar geni
bazl› tedavi ile immünstimülatör moleküllerin
gen transferi aras›nda sinerjik bir antitümöral etki gözlenmektedir (44).
Çeflitli çal›flmalar HSV-tk/gansiklovir sisteminin
HSK ve metastatik kolorektal kanser tedavisinde
oldukça etkin oldu¤unu göstermifltir. Bu tedavinin uygulanmas›n› s›n›rlayan yan etkilerden birisi
nontümöral dokular› etkilen toksik etkilerin mevcut olmas›d›r (45). Bu yan etkiler vektörün tümör
içerisine lokal olarak enjekte edilmesi veya tümör
spesifik promoterler (örne¤in; HSK için pAFP)
kullan›lmas› ile azalt›labilir (46).
Genetik ‹mmünoterapi
‹mmün sistem malignansilere karfl› potansiyel bir
cevap oluflturmakta ve onlar›n üremesini s›n›rlamaktad›r. Baz› durumlarda tümörlerin immün tan›mlanmas› gerçekleflebilmekle beraber s›kl›kla
malignansiler bu immün tan›mlanmadan kaçabilmektedirler. ‹mmün cevab›n bu eksikli¤i düflük
tümör immünojenitesinden veya immünsüpresif
çevre flartlar›ndan kaynaklanmaktad›r. Kanser tedavisi için uygulanan gen transferinin hedeflerinden birisi malignansinin tan›mlanmas› ve eliminasyonu için tümöre karfl› oluflan konak immün
cevab›n›n manipüle edilebilmesidir (12).
Defektif antitümör immünitesi, tümör hücreleri
taraf›ndan MHC moleküllerinin veya immünsüpresif faktörlerin (transforming growth factor β veya vasküler endotelyal growth faktör) eksik ekspresyonu sebebiyle ortaya ç›kmaktad›r (47). ‹mmün sistemin regülasyonda önemli olan sitokin
genlerinin transferi tümöral antijenlere karfl› immün tolerans oluflturabilir ve böylece tümör rejeksiyonuna fayda sa¤lanabilir. Tümörlere karfl›
daha etkin bir immün cevap oluflturmak amac›yla uygulanan gen transfer seçenekleri Tablo 2’de
özetlenmifltir.
Farkl› sitokinler (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL12, IFN-γ, TNF-α, G-CSF, GM-CSF) konak immün cevab›n› modüle etmek amac›yla ya eks vivo veya
119
Serin MS.
in vivo gen transferlerinde kullan›lmaktad›r (12).
IL-12; antitümör immüniteyi stimüle eden en potent sitokinlerden birisidir. Bu sitokin;
a. TH1 tipi cevab›n indüksiyonunu sa¤lar.
b. NK hücreleri ve CTL’lerin aktivasyonu sa¤lar.
c. Endotel hücrelerindeki adezyon moleküllerinin
ekspresyonunu artt›rarak tümöre lenfosit trafi¤inin h›zland›r›lmas›nda rol oynar.
d. Potent bir antianjiyogenetik indüksiyon etkisine sahiptir.
Ortotropik bir bufalo rat HSK modelinde IL-12’yi
kodlayan rekombinant adenovirüsün (AdIL-12)
intratümöral muamelesi tam tümör eradikasyonu
ve uzun dönem sürvilansta art›fl sa¤lam›flt›r. Ayn›
karaci¤ere iki tümör implante edildi¤inde ve tümörlerden birisi tedavi edildi¤inde ilginç olarak
tümörlerden her ikisinde de regresyon meydana
gelmektedir. Bu etki, neoplastik nodüllere enjekte
edilen adenovirüslerin bir k›sm›n›n genel dolafl›ma kar›flt›¤›n› ve adenovirüslerin güçlü hepatotropizm yetene¤ine sahip olduklar› için bütün karaci¤eri infekte etti¤i fleklinde yorumlanmaktad›r.
Tümör ve hepatositler taraf›ndan üretilen IL-12
neoplastik nodüllerin etraf›n› çevreler ve güçlü
bir flekilde NK hücrelerini aktive ederek spesifik
antitümöral immüniteyi indükler, tümöral damarlardaki adezin moleküllerinin ekspresyonunu artt›r›r ve tümör regresyonu ile sonuçlanan güçlü
bir antianjiyogenetik etki oluflturur. ‹ntrahepatik
artere verilen AdIL-12, ratlarda oldukça agresif
multifokal bir HSK modelinde (DENA ile indüklenmifl HSK), tümör yükünde önemli bir azalma ve
sürvilansta uzama fleklinde oldukça etkin bir tedavi sergilemifltir. AdIL-12 ayn› zamanda, metastatik kolon kanser modellerinde de potent bir antitümöral etki göstermifltir (48).
IL-12; potent bir antitümöral madde olmas›na
ra¤men IFN-γ üretimini indükledi¤inden dolay›
sistemik toksik etkilere de sahiptir. IL-12’nin antitümöral aktivitesini artt›r›rken, toksisite riskini azaltmak için AdIL-12 ile bir flemokin olan IP10 kombinasyonu suboptimal dozlarda uygulanm›fl ve baflar›l› sonuçlar elde edilmifltir (49). En
etkili antijen sunan hücreler olan dendritik hücrelerin aktivasyonu antitümöral immünitenin
indüklenmesinde kritik önem tafl›maktad›r. Düflük dozlardaki IL-12’nin antitümöral etkisini artt›rman›n di¤er bir yolu dendritik hücreleri AdIL12 ile eks vivo flartlarda infekte etmek ve bu
hücreleri tümöre enjekte etmektir (50). Bir ko-
120
lon kanseri hayvan modelinde bu strateji tümör
lezyonlar›n›n eliminasyonunda ve antitümöral
cevap oluflumunda oldukça olumlu sonuçlar
vermifltir.
Dendritik hücrelerin stimülasyonu önemli ölçüde
B7 ve CD40 ligand (CD40L) gibi kostimülatör moleküllerin aktivasyonuna ba¤l›d›r. CD40L’nin adenovirüs arac›l› transferinin eks vivo olarak infekte edilmifl rat HSK hücrelerindeki tümörojenezi
tamamen bertaraf etti¤i ve AdCD40L’nin intratümöral enjeksiyonunun tümör regresyonu ve uzun
süreli sürvilans sa¤lad›¤› bildirilmifltir. Rat
HSK’n›n AdCD40L ile tedavisi koruyucu antitümöral immünite gelifltirmekte ve önemli bir toksisite
oluflturmamaktad›r (5).
Tümör gelifliminin önlenmesinde genetik afl›lama
çal›flmalar› da bildirilmektedir. Subkütan HSK’l›
bir murin modelinde murin AFP’sini kodlayan
cDNA ile yap›lan DNA afl›lamas›n›n tümör regresyonunu indükledi¤i ve uzun süreli sürvilans sa¤lad›¤› gösterilmifltir. Antitümöral etki CTL hücreleri arac›l›¤› ile elde edilmifl ve koruyucu antitümöral etki CD4+ ve CD8+ T-hücrelerinin her ikisine de ba¤›ml›l›k göstermifltir (51).
Son zamanlarda Ankara afl›lamas› gibi iyilefltirilmifl immünizasyon protokolleri gelifltirilmifltir.
Bu protokoller ile tek bafl›na uygulanan di¤er her
çeflit stratejiden daha yüksek bir immün cevap
elde edilmektedir (52). Bununla beraber bu konseptler henüz HSK tedavisinde antitümöral immünite indüksiyonunda uygulanmamaktad›r.
Yabani tip p53’lü adenovirüs hepatik arteryel
muamelesi veya intihar geni HSV/tk veya IL12’yi kodlayan adenoviral vektörlerin intratümöral enjeksiyonu gibi antikanser stratejilerinin baz›lar› günümüzde uygulanmakta veya
HSK’l› hastalarda Faz I/II klinik tedavilerde test
edilmektedir (5,53).
KAYNAKLAR
1.
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: GLOBOCAN 2000.
Int J Cancer 2001; 94: 153-6.
2.
Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002; 35: 519-24.
3.
Gerolami R, Uch R, Brechot C, et al. Gene theraphy of hepatocellular carcinoma: A long way
from the concept to the therapeutical impact.
Cancer gene ther 2003; 10: 649-60.
4.
Camma C, Giunta M, Andreone P, Craxi A. Interferon and prevention of hepatocellular carcinoma
in viral cirrhosis: An evidence-based approach. J
Hepatol 2001; 34: 606-9.
20. Chiocca S, Cotten M. Cellular responses to adenovirus entry. In: Kenneth LB (ed). Gene Theraphy for Diseases of the Lung. New York, Basel,
Hong Kong: Marcel Dekker Inc., 1997: 83-99.
5.
Scmitz V, Qian C, Ruiz J, et al. Gene theraphy for
liver diseases: Recent strategies for treatment of
viral hepatitis and liver malignancies. Gut 2002;
50: 130-5.
6.
Miller AD. Human gene therapy comes of age.
Nature 1992; 357: 455-60.
21. Peng D, Qian C, Sun Y, et al. Transduction of hepatocellular carcinoma (HCC) using recombinant adeno-associated virus (rAAV): In vitro and
in vivo effects of genototoxic agents. J Hepatol
2000; 32: 975-85.
7.
Mulligan RC. The basic science of gene therapy.
Science 1993; 260: 926-32.
8.
Morris JC. Cancer gene therapy: Lessons learned
from experiences with chemotherapy. Molecular
Therapy 2003; 7: 717-9.
9.
Herskowitz I. Functional inactivation of genes by
dominant negative mutations. Nature 1987; 329:
219-22.
10. Eguchi Y. Antisense RNA. Annu Rev Biochem
1991; 60: 631-52.
11. Sullunger BA, Gallardo FH, Ungers GE, et al.
Analysis of trans-acting response decoy RNA-mediated inhibition of human immunodeficiency virus
type 1 transactivation. J Virol 1991; 65: 6811-6.
22. Miyanohara A, Johnson PA, Elam RL, et al. Direct gene transfer to the liver with herpes simplex
virus type 1 vectors: Transient production of
physiologically relevant levels of circulating factor IX. New Biol 1992; 4: 238-46.
23. Brett SJ, Rhodes J, Liew FY, Tite JP. Comparison
of antigen presentation of influenza A nucleoprotein expressed in attenuated AroA-Salmonella
typhimurium with that of live virus. J Immunol
1993; 150: 2869-84.
24. Nabel GJ, Chang AE, Nabel EG, et al. Immunotheraphy for cancer by direct gene transfer into tumors. Human Gene Theraphy 1994; 5: 57-77.
25. Nabel EG, Plautz G, Nabel GJ. Site-specific gene
expression in vivo by direct gene transfer into the
arterial wall. Science 1990; 249: 1285-8.
12. Fox BA, Nabel GJ. Potential of gene transfer to
alter the immun response to tumors. In: Dalgleish
AG, Browning MJ (eds). Tumor Immunology, Immunotheraphy and Cancer Vaccines. 1st ed.
Cambridge University Press, 1996: 300-27.
26. Mizuno M, Yoshida J, Sugita K, et al. Growth inhibition of glioma cells transfected with the human beta-interferon gene by liposomes coupled
with a monoclonal antibody. Cancer Research
1990; 52: 6020-4.
13. Saeki Y, Matsumoto N, Nakano Y, et al. Development and characterization of cationic liposomes
conjugated with HJV (Sendai virus): Reciprocal
effect of cationic lipid in vitro and in vivo gene
transfer. Human Gene Ther 1997; 8: 2133-41.
27. Vile RG, Hart IR. Targeting of cytokine gene expression to malignant melanoma cells using tissue
specific promoter sequences. Ann Oncol 1994; 5
(Suppl 4): 59-65.
14. Yoshida Y, Kabayashi E, Endo H, et al. Introduction of DNA into rat liver with a hand-held gene
gun: Distribution of the expressed enzyme [32P]
DNA and C2+ flux. Biochem Biophys Res Comm
1997; 234: 695-700.
15. Hickman MA, Malone RW, Lehmann-Bruinsma
K, et al. Gene expression following direct injection of DNA into liver. Human Gene Ther 1994;
41: 477-83.
16. Kafri T, Blomer U, Peterson DA, et al. Sustained
expression of genes delivered directly into liver
and muscle by lentiviral vectors. Nat Genet 1997;
17: 314-7.
17. Zhang WW. Development and application of adenoviral vectors for gene theraphy of cancer. Cancer Gene Ther 1999; 6: 113-8.
18. Kaufman R. Advences toward gene theraphy of
hemophilia at the millenium. Hum Gene Ther
1999; 10: 2091-107.
19. Alemany R, Lai S, Lou YC, et al. Complementary
adenoviral vectors for oncolysis. Cancer Gene
Ther 1999; 6: 21-5.
28. Miyao Y, Shimizu K, Moriuchi S, et al. Selective
expression of foreing genes in glioma cells: Use
of the mouse myelin basic protein gene promoter
to direct toxic gene expression. J Nouroscience
Research 1993; 36: 472-9.
29. Kuriyama S, Yoshikawa M, Ishizaka S, et al. A potential approach for gene theraphy targeting hepatoma using a liver-specific promoter on a retroviral vector. Cell Structure and Function 1991;
16: 503-10.
30. Boothman DA, Lee IW, Sahijdak WM. Isolation of
an X-ray-responsive element in the promoter region tissue-type plasminogen activator: Potential
uses of X-ray-responsive elements for gene theraphy. Radiation Research 1994; 138 (Suppl 1);
568-71.
31. Gerolami R, Cardoso J, Lewin M, et al. Evaluation of HSV-Tk gene therapy in a rat model of chemically induced hepatocellular carcinoma by intratumoral and intrahepatic artery routes. Cancer
Research 2000; 60: 993-1001.
32. Prof. Christian Brechot ile INSERM U-370, Paris’te doğrudan diyalog.
121
Serin MS.
33. Wang Y, O’Malley BW, Tsai SY. A regulatory system for use in gene transfer. Proceedings of the
National Academy of Sciences USA 1994; 91:
8180-4.
34. Sikora K, Harris J, Hurst H, Lemoine N. Therapeutic strategies using c-erbB-2 promoter-controlled drug activation. Annals of the New York
Academy of Sciences 1994; 716: 115-24.
35. Malnick SD, Beergabel M, Lurie Y. Treatment of
chronic hepatitis C virus infection. Ann Pharmacother 2000; 34: 1156-64.
36. Aurisicchio L, Delmastro P, Salucci V, et al. Liver-specific alpha 2 interferon gene expression
results in protection from induced hepatitis. J Virol 2000; 74: 4816-23.
45. Brand K, Arnold W, Bartels T, et al. Liver-associated toxicity of the HSV-tk/GCV approach and adenoviral vectors. Cancer Gene Ther 1997; 4: 9-16.
46. Kaneko S, Hallenback P, Kalani T, et al. Adenovirus mediated gene therapy of hepatocellular
carcinoma using cancer-specific gene expression.
Cancer Res 1995; 55: 5283-7.
47. Roth C, Rochlitz C, Kourilsky P. Immune response
agains tumors. Adv Immunol 1994; 57: 281-351.
48. Brunda MJ, Luistro L, Warrier LL, et al. Antitumor and antimetastatic activity of interleukin 12
against murine tumors. J Exp Med 1993; 178:
1223-30.
37. Weizsacker FV, Wieland S, Lack J, et al. Gene
therapy for chronic viral hepatitis: Ribozymes,
antisense oligonucleotides, and dominant negative mutants. Hepatology 1997; 26: 251-5.
49. Narvaiza I, Mazzolini G, Barajas M, et al. Intratumoral coinjection of two adenoviruses, one encoding the chemokine IFN-gamma-inducible protein-10 and another encoding IL-12, results in
marked antitumoral synergy. J Immunol 2000;
164: 3112-22.
38. Lasarte JJ, Corrales FJ, Cassares N, et al. Different doses of adenoviral vector expressing IL-12
enhance or depress the immune response to a coadministered antigen: The role of nitric oxide. J
Immunol 1999; 162: 5270-7.
50. Mazzolini G, Qian C, Narvaiza I, et al. Adenoviral gene transfer of interleukin 12 into tumors
synergizes with adoptive T-cell therapy both at
the induction and effector level. Hum Gene Therapy 2000; 11: 113-25.
39. Garcia R, Berraonda P, Blanco B, et al. Protection against woodchuck hepatitis virus (WHV) infection by combined genetic immunization with
WHV core and IL-12. J Virol 2001; 75: 9068-76.
51. Grimm CF, Ortmann D, Mohr L, et al. Mouse
alpha-fetoprotein-specific DNA-based immunotherapy of hepatocellular carcinoma leads to tumor regression in mice. Gastroenterology 2000;
199: 1104-12.
40. McCarter MD, Fong Y. Metastatic liver tumors.
Semin Surg Oncol 2000; 19: 177-88.
41. Heidemann DAM, Gerritsen WR, Craanen ME.
Gene therapy for gastrointestinal tract cancer: A
rewiev. Scand J Gastroenterol 2000; 232 (Suppl):
93-100.
42. Moolten FL. Drug sensitivity (“suicide”) genes
for selective cancer chemotherapy. Cancer Gene
Ther 1994; 1: 279-87.
43. Bi WL, Parysek LM, Warnick R, et al. In vivo evidence that metabolic cooperation is responsible
for the bystander effect observed with HSV-tk retroviral gene therapy. Hum Gene Ther 1993; 4:
725-31.
44. Drozdzik M, Qian C, Xie X, et al. Combined gene
therapy with suicide gene and interleukin-12 is
more efficient than therapy with one gene alone in
a murine model of hepatocellular carcinoma. J
Hepatol 2000; 32: 279-86.
122
52. Amara RR, Villinger F, Altman JD, et al. Control
of a mucosal challenge and prevention of AIDS by
a multiprotein DNA/MVA vaccine. Science 2001;
292: 69-74.
53. Habib NA, Hodgson HJ, Lemoine N, et al. A phase I/II study of hepatic artery infusion with wtp53CMV-Ad in metastatic malignant liver tumours
Hum Gene Ther 1999; 10: 2019-34.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Mehmet S. SER‹N
Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi
Gastroenteroloji Bilim Dal›
Moleküler Biyoloji Araflt›rma Laboratuvar›
01330, Balcal›, ADANA
Kronik C Hepatitli Hastalarda ‹nterferon-Alfa2a
+ Ribavirin ‹ndüksiyon Tedavisi:
Çok Merkezli Çal›flma Sonuçlar›
Bilgehan AYGEN1, Orhan YILDIZ1, Rahmet ÇAYLAN2, ‹ftihar KÖKSAL2,
Nefle SALTO⁄LU3, Yeflim TAfiOVA3, Hakan LEBLEB‹C‹O⁄LU4, fiaban ESEN4
1 Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, KAYSER‹
2 Karadeniz Teknik Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, TRABZON
3 Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ADANA
4 Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, SAMSUN
ÖZET
Tüm dünyada yaklafl›k olarak 200 milyon insan hepatit C virüsü (HCV) ile infektedir. Günümüzde pek çok ülkede
pegylated interferon-alfa (IFN-a) kronik C hepatiti (KCH) hastalar›n›n tedavisinde kullan›lmakla birlikte yüksek
doz IFN-α2a indüksiyonu ile ribavirin kombinasyon tedavisinin etkinli¤i ve güvenilirli¤i tam olarak de¤erlendirilmemifltir. Bu çal›flman›n amac›, KCH hastalar›nda indüksiyon tedavisinin etkinli¤ini de¤erlendirmektir. Çal›flmaya
22 naiv KCH hastas› al›nd›. Hastalara dört hafta süresince her gün 6 MU IFN-α2a ve takiben 44 hafta süreyle haftada üç gün 3 MU standart tedavi uyguland›. Ribavirin vücut a¤›rl›¤›na göre 1000-1200 mg/gün dozunda 48 hafta süreyle tüm hastalara verildi. ‹ndüksiyon periyodunun sonunda 17 (%77.3) hastada biyolojik ve virolojik yan›t al›nd›. Tedavi sonu tam yan›t oran› %75, kal›c› yan›t oran› %70 olarak bulundu. Hastalar›n %9.1’i yan›ts›z, %10’u relaps olarak kabul edildi. Sonuç olarak; IFN indüksiyon + ribavirin kombinasyonu tedavisi yüksek kal›c› yan›t oranlar› sa¤lamaktad›r.
Anahtar Kelimeler: Kronik C hepatiti, interferon, indüksiyon, ribavirin.
SUMMARY
Combination of Interferon Induction Therapy and Ribavirin in Chronic Hepatitis C Patients:
Results of a Multicenter Clinical Trial
Nearly 200 million people worldwide are chronically infected with hepatitis C virus (HCV). Although pegylated interferon (IFN) is now used in many countries as a standard therapy for chronic hepatitis C (CHC), the efficacy and safety of combination therapy of high-dose IFN-α2a induction with ribavirin are not fully evaluated. The aim of the present study was to evaluate the efficacy of induction therapy in CHC patients. A total of 22 naive CHC patients were
included in the study. The patients received 6 MU IFN-α-2a daily for four weeks, followed by standard therapy of 3
MU three times a week (tiw) for 44 weeks. Ribavirin was administered 1000-1200 mg/day according to the body weight for the entire 48 week treatment period. At the end of the induction period, of patients 17 (77.3%) had response to therapy. End of treatment complete responses and sustained responses were found 75% and 70%, respectively.
Nonresponse patients’ and relapse ratios were found 9.1% and 10%, respectively. In conclusion, IFN induction in
combination with ribavirin increase the sustained virological response rate among patients infected with HCV.
Key Words: Chronic hepatitis C, interferon, induction, ribavirin.
123
Aygen B ve ark.
G‹R‹fi
Hepatit C virüsü (HCV) infeksiyonu yeni olgu say›s›ndaki azalmaya karfl›n dünyada yaklafl›k 200
milyon kifliyi etkileyen önemli bir sa¤l›k sorunudur. Son 10 y›ldaki çarp›c› geliflmelere ra¤men kronik C hepatiti (KCH)’nde antiviral tedavilerin sonuçlar› halen istenilen düzeylerde de¤ildir (1-3).
Naiv KCH hastalar›n›n standart tedavisinde interferon-alfa (IFN-α) (haftada üç gün 3 MU) ve ribavirin (1000-1200 mg/gün) kombinasyonu önerilmektedir, ancak IFN-α’n›n yar›lanma ömrünün k›sa olmas›n›n tedavi s›ras›nda plazma ilaç konsantrasyonlar›nda genifl dalgalanmalara yol açt›¤› bilinmektedir (4). Bu nedenle günümüzde pek
çok ülkede bu hastalar›n tedavisinde pegylated
IFN-α kullan›lmaktad›r. Di¤er yandan standart IFN
tedavisinin farmakodinamik olumsuzluklar›n› ortadan kald›ran yüksek doz IFN-α indüksiyonu ile ribavirin kombinasyon tedavisinin etkinli¤i ve güvenilirli¤i özellikle ülkemizde tam olarak de¤erlendirilmemifltir. Yap›lan çal›flmalar, KCH hastalar›n›n
tedavisinde IFN-α’n›n günlük verilmesinin haftada
üç kez verilmesine göre daha yüksek kal›c› yan›t
oranlar› elde edildi¤ini göstermektedir (5-9).
Bu çal›flmada, naiv KCH hastalar›nda IFN-α2a indüksiyonu ile ribavirin kombinasyon tedavisinin
etkinli¤inin araflt›r›lmas› hedeflenmifltir.
MATERYAL ve METOD
Çal›flma, Ocak 2002-Aral›k 2003 tarihleri aras›nda
dört üniversite hastanesinin kat›l›m› ile yap›lm›flt›r. Prospektif olarak yap›lan çal›flmaya 18-65 yafl
grubunda KCH tan›s› konulan, daha önce tedavi
almam›fl, IFN-α indüksiyon ve kombinasyon tedavileri için bilinen klasik kriterlere uygun olan hastalar al›nd› (10,11). Hastalar›n demografik özellikleri, infeksiyon etkeninin olas› bulafl yolu ve bulafl zaman› sorguland›. KCH infeksiyonu, semptomatik veya asemptomatik olgularda serum antiHCV ve HCV RNA pozitifli¤i ile beraber, serum
aminotransferaz de¤erlerinin tedaviden önce ve
en az dört hafta arayla yap›lan iki ölçümde normal üst s›n›r›n 1.5 kat›ndan fazla olmas›, tedavinin bafllamas›ndan en çok alt› ay öncesinde karaci¤er biyopsisinde KCH ile uyumlu patolojik bulgular›n görülmesi olarak tan›mland› (11,12).
Tedavi Protokolü
Hastalara ilk dört hafta günlük 6 MU IFN-α2a ve takiben haftada üç gün 3 MU IFN-α2a tedavi süresi
12 aya tamamlanacak flekilde subkütan yolla verildi. IFN-α2a ile birlikte ribavirin tedavisi vücut
a¤›rl›¤›na göre 1000-1200 mg/gün dozunda ve to-
124
tal doz ikiye bölünmüfl halde oral olarak 48 hafta
süreyle uyguland›.
Hastalar›n Takibi
Hastalar ilaca ba¤l› istenmeyen yan etkiler ve/veya hastal›¤a ba¤l› komplikasyonlar geliflmedi¤i
sürece ilk bir ay haftada bir, daha sonra ayda bir,
tedavi bitiminden itibaren alt› ayl›k takip döneminde ise iki kez tam bir fizik muayene ve çeflitli
laboratuvar testleri ile (periferik kan bulgular›,
biyokimyasal parametreler) de¤erlendirildi. Hastalar›n tedavi bafllang›c›ndaki yap›lan tetkiklerine
ek olarak, tedavi sonunda ve alt› ayl›k tedavi dönemi sonunda otoimmün antikorlar ve tiroid
fonksiyon testleri çal›fl›ld›, ilaçlara ba¤l› erken ve
geç yan etkiler titizlikle de¤erlendirildi. Hasta serumlar›nda HCV RNA testi tedavi bafllang›c›nda,
dört haftal›k indüksiyon tedavisi sonunda, tedavinin alt›nc› ay›nda, tedavinin onikinci ay›nda ve
tedavi bitiminden alt› ay sonra olmak üzere toplam befl kez çal›fl›ld›.
Tedavi Sonuçlar›n›n De¤erlendirilmesi
Hastalar›n sonuçlar› afla¤›daki tan›mlamalara göre de¤erlendirildi (13).
Yan›ts›z: Tedavinin alt›nc› ay› sonunda alanin
aminotransferaz (ALT) seviyelerinin normalden
yüksek olmas› ve HCV RNA pozitifli¤inin devam
etmesi.
K›smi yan›t: Tedavinin alt›nc› ay› sonunda ALT
seviyelerinin normalleflmesi (biyokimyasal yan›t)
veya HCV RNA negatifleflmesi (virolojik yan›t).
Tedavi sonu tam yan›t: Oniki ayl›k tedavi bitiminde ALT düzeyinin normale inmesi ve HCV RNA negatifli¤inin gerçekleflmesi.
Kal›c› yan›t: Tedavi bitiminde mevcut normal
ALT ve HCV RNA negatifli¤inin takip eden alt› ayl›k sürede de¤iflmemesi.
Relaps: Tedavinin tamamlanmas›ndan itibaren
alt› ayl›k takip döneminde, tedavi sonunda negatifleflen serum HCV RNA’s›n›n pozitifleflmesi
ve/veya normal ALT de¤erinin yükselmesi.
Hastalar›n tedavi öncesi ve sonras› al›nan karaci¤er biyopsileri piecemeal nekroz, köprüleflme
nekrozu, intralobüler dejenerasyon, fokal nekroz,
portal inflamasyon ve fibrozise göre ayr› ayr› ve
toplam histolojik aktivite indeksi (HA‹)’ne göre
de¤erlendirildi. Tedavi sonunda bu parametrelerde bafllang›ç de¤erlerine göre bir azalma (histopatolojik iyileflme) olup olmad›¤› araflt›r›ld›.
K›smi yan›t veren hastalarda (alt›nc› ay›n sonunda HCV RNA negatif, ALT yüksek veya HCV RNA
pozitif, ALT normal) tedavi süresi 12 aya tamamland›. Tedavinin alt›nc› ay›nda ALT seviyeleri normalden yüksek ve HCV RNA’s› pozitif olan hastalar çal›flmadan ç›kar›ld›. Ayr›ca, mevcut karaci¤er
hastal›¤›n›n kötüleflmesi, IFN veya ribavirin uygulamas›na ba¤l› tedavinin devam›n› engelleyecek
ciddi hematolojik de¤iflimler, a¤›r depresyon, nöbet, kalp ve böbrek bozukluklar›, retinopati, iflitme kayb› ve a¤›r infeksiyon gibi ciddi yan etkilerin gözlendi¤i hastalar veya tedaviye al›nma kriterlerine uymayan herhangi bir hastal›¤›n ortaya
ç›kt›¤› olgular veya tedaviyi düzenli kullanmayan
ve çal›flma protokolüne uymayan hastalar çal›flma d›fl› b›rak›ld›.
‹statistiksel Analizler
Veriler ortalama ± standart sapma olarak verildi
ve p< 0.05 anlaml› kabul edildi. Grup içi de¤iflkenlerin analizinde paired t-testi kullan›ld›. Grup içinde tedavi öncesi ALT düzeylerine göre, birinci ay,
alt›nc› ay, onikinci ay ve takibin alt›nc› ay›ndaki
de¤iflimin karfl›laflt›r›lmas›nda General Linear
Model kullan›larak yap›lan Repeated Measures
testi ile analiz edildi.
BULGULAR
Çal›flmaya 13 (%59.1)’ü erkek, 9 (%40.9)’u kad›n
olmak üzere toplam 22 naiv KCH hastas› al›nd›.
‹nfeksiyonun bulafl yolu irdelendi¤inde 10
(%45.5) hastada parenteral bulafl, 9 (%40.9) hastada nonparenteral bulafl saptand› ve 3 (%13.6)
hastada bulafl yolu belirlenemedi. Hastalar›n demografik, biyokimyasal ve virolojik özellikleri
Tablo 1’de gösterilmifltir.
IFN indüksiyon periyodunun (birinci ay) sonunda
hastalarda gözlenen biyokimyasal ve virolojik yan›t oranlar› ayn›yd› (%77.3). Hastalar›n bu dönemdeki ortalama ALT düzeyleri bafllang›ç de¤erleriyle karfl›laflt›r›ld› ve istatistiksel olarak anlaml› oranlarda düflük bulundu (p= 0.002). Tedavi öncesine göre indüksiyon periyodu sonu, tedavi sonu ve izlem sonu ALT düzeylerindeki azalma
oranlar› analiz edildi. ‹ndüksiyon periyodu sonu
ile di¤er dönemler aras›nda ALT düzeylerindeki
Tablo 1. Kronik C hepatit hastalar›n›n bafllang›ç özellikleri.
Minimum
Maksimum
–
X ± SD
Yaş (yıl)
33
62
48.8 ± 7.4
İnfeksiyon süresi (yıl)
1
18
8.8 ± 5.9
17
95
52.4 ± 18.6
ALT (U/L)
27
148
76.7 ± 30.2
Protrombin zamanı (saniye)
8.2
15
12.3 ± 1.6
Hemoglobin (g/dL)
12.3
16
14.3 ± 1.1
(/mm3)
2760
9500
6350.6 ± 2022.2
Hastaların özellikleri
Karaciğer fonksiyon testleri
AST (U/L)
Tam kan sayımı
Beyaz küre
(x1000/mm3)
100
355
218.8 ± 86.3
1.5
3.200.000
506907.2 ± 957453.4
3
16
7.2 ± 3.7
PN ve KN
0
5
1.7 ± 1.3
İD ve FN
1
4
1.6 ± 1.0
Pİ
1
4
2.65 ± 0.9
Fibrozis
0
4
1.1 ± 1.2
Total IFN dozu (MU/hasta)
378
576
559.3 ± 48.4
Total ribavirin dozu (g/hasta)
180
438
368.7 ± 69.5
Trombosit
HCV RNA (kopya/mL)
HAİ
–
AST: Aspartat aminotransferaz, ALT: Alanin aminotransferaz, SD: Standart sapma, X: Aritmetik ortalama, HAİ: Histolojik aktivite indeksi, PN ve KN: Piecemeal nekroz ve köprüleşme nekrozu, İD ve FN: İntralobüler dejenerasyon ve fokal nekroz, Pİ: Portal inflamasyon.
125
Aygen B ve ark.
azalma aç›s›ndan istatistiksel olarak fark yoktu,
ancak tedavi sonu ALT düzeyindeki azalma oran›
izlem sonu azalma oran›yla karfl›laflt›r›ld›¤›nda,
tedavi sonu de¤erlerin anlaml› oranlarda daha
düflük oldu¤u saptand› (p= 0.015, Tablo 2). Hastalarda tedavi öncesi dönem d›fl›nda HCV RNA düzeyleri kalitatif olarak çal›fl›ld›¤› için ortalama bir
de¤er vermek mümkün olmad›.
Tedavinin alt›nc› ay› sonunda 2 (%9.1) hastan›n
yan›ts›z oldu¤u, 2 (%9.1) hastan›n da k›smi yan›t
verdi¤i gözlendi (Tablo 3). Tedaviye yan›t vermeyen iki hasta çal›flma protokolü gere¤i çal›flmadan ç›kar›ld›. K›smi yan›t veren hastalar›n her ikisinde de ALT normalizasyonu sa¤land›, ancak
HCV RNA pozitifli¤i devam etti ve bu hastalardan
sadece birinde tam ve kal›c› yan›t elde edilebildi.
Hastalar›n 15 (%75)’inde tedavi sonu tam yan›t,
14 (%70)’ünde kal›c› yan›t elde edildi. ‹zlem dönemi sonunda ise sadece 2 (%10) hastada relaps geliflti. Tedavi sonu yan›t› olmayan bir hastada izlem dönemi sonunda kal›c› yan›t geliflti¤i gözlendi. Relaps geliflen iki hastan›n birinde yaln›zca
HCV RNA pozitifli¤i geliflirken, di¤er hastada HCV
RNA pozitifli¤i ile birlikte ALT düzeylerinde yükselme de saptand›. Hastalar›n tedavi ve izlem dönemlerindeki hematolojik ve biyokimyasal parametrelerindeki de¤ifliklikler fiekil 1’de gösterilmifltir. Tedavi sonu ve izlem dönemi sonu ALT düzeyleri bafllang›ç de¤erleriyle karfl›laflt›r›ld›¤›nda
istatistiksel olarak anlaml› bir gerileme gözlendi
(s›ras›yla, p< 0.001 ve p= 0.001).
Kontrol karaci¤er biyopsisi üç hastaya yap›labildi ve bu hastalar›n ikisinde HA‹ skorlar›nda iki
puan veya daha fazla gerileme gözlendi. Histolojik iyileflme gösteren bu hastalardan birinde kal›c› yan›t elde edildi.
Tablo 3. Hastalar›n tedaviye yan›t oranlar›.
Tedavi yanıtı
Sayı
%
Yanıtsız
2
9.1
Kısmi yanıt
2
9.1
Tedavi sonu tam yanıt
15
75
Kalıcı yanıt
14
70
Relaps
2
10
Hastalar›n hepsi indüksiyon dönemi de dahil olmak üzere tedaviyi iyi tolere ettiler ve ilaç yan etkileri nedeniyle hiçbir hasta çal›flma d›fl› b›rak›lmad›. Befl hastada ribavirine ba¤l› anemi görüldü
ve doz modifikasyonu ile tedaviye devam edildi.
IFN’ye ba¤l› uykusuzluk, halsizlik, saç dökülmesi,
kas-eklem a¤r›s›, kilo kayb› gibi subjektif flikayetler 14 (%63.6) hastada, lökopeni 9 (%40.9) hastada gözlendi, ancak sadece 3 (%13.6) hastada IFN
doz modifikasyonu yap›lmas›na gereksinim duyuldu.
TARTIfiMA
KCH’de uzun dönemde siroz ve hepatoselüler
karsinoma (HSK) geliflme riskinin olmas› ve dolay›s›yla mortalite oran›n›n art›fl› tedavi konusunda
yo¤un çal›flmalar›n yap›lmas›na neden olmaktad›r. Pek çok hasta kronik HCV infeksiyonunun
standart tedavisi olan IFN-α (haftada üç gün 3
MU) ve ribavirin (1000-1200 mg/gün) kombinasyonuna iyi yan›t vermektedir, ancak genotip 1
hastalar› ve yüksek viral yükü olan hastalarda
standart tedavi her zaman yeterli olmamaktad›r.
Bu nedenle hastal›¤›n tedavisi için daha etkili antiviral tedavilere gereksinim duyulmaktad›r
(4,14). Son y›llarda yap›lan çal›flmalar naiv veya
Tablo 2. Hastalar›n tedavi ve izlem dönemlerindeki virolojik ve biyokimyasal yan›t oranlar›.
ALT düzeyleri (U/L)
–
(X ± SD)
Biyokimyasal yanıt
Virolojik yanıt
Sayı/n
%
Sayı/n
%
17/22
77.3
Birinci ay
41.1 ± 26.9
17/22
77.3
Üçüncü ay
31.5 ± 25.9
18/22
81.8
Altıncı ay
25.9 ± 13.5
20/22
90.9
18/22
81.8
Onikinci ay
25.5 ± 12.0
19/20
95
15/20
75
Onsekizinci ay
31.9 ± 11.4
17/20
85
14/20
70
–
ALT: Alanin aminotransferaz, SD: Standart sapma, X: Aritmetik ortalama.
126
Lökosit
Hemoglobin
10.000
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
6000
4000
0
0
1. hafta
2. hafta
3. hafta
1. ay
2. ay
3. ay
4. ay
5. ay
6. ay
7. ay
8. ay
9. ay
10. ay
11. ay
12. ay
15. ay
18. ay
2000
0
1. hafta
2. hafta
3. hafta
1. ay
2. ay
3. ay
4. ay
5. ay
6. ay
7. ay
8. ay
9. ay
10. ay
11. ay
12. ay
15. ay
18. ay
g/dL
/mm3
8000
AST
120
100
80
60
40
20
0
-20
0
1. hafta
2. hafta
3. hafta
1. ay
2. ay
3. ay
4. ay
5. ay
6. ay
7. ay
8. ay
9. ay
10. ay
11. ay
12. ay
15. ay
18. ay
U/mL
0
1. hafta
2. hafta
3. hafta
1. ay
2. ay
3. ay
4. ay
5. ay
6. ay
7. ay
8. ay
9. ay
10. ay
11. ay
12. ay
15. ay
18. ay
x1000/mm3
Trombosit
350
300
250
200
150
100
50
0
0
1. hafta
2. hafta
3. hafta
1. ay
2. ay
3. ay
4. ay
5. ay
6. ay
7. ay
8. ay
9. ay
10. ay
11. ay
12. ay
15. ay
18. ay
U/mL
ALT
120
100
80
60
40
20
0
fiekil 1. Tedavi ve izlem dönemlerinde hematolojik ve biyokimyasal parametrelerdeki de¤ifliklikler.
standart dozda tek bafl›na IFN-α tedavisine yan›ts›z KCH hastalar›nda, IFN-α dozunun ve tedavi
süresinin artt›r›lmas› ile olumlu biyokimyasal
ve virolojik yan›tlar›n sa¤land›¤›n› göstermifltir
(5-9,13,15-17). Bu çal›flmalar›n sonuçlar›, KCH’nin
tedavisinde günlük yüksek doz IFN-α uygulanarak
HCV RNA’n›n dolafl›mdan erken temizlenmesinin,
kal›c› virolojik yan›t› artt›raca¤› görüflünü do¤urmufltur. Günlük IFN tedavisinin gerekçesi sürekli
yüksek plazma ilaç konsantrasyonu sa¤lanarak
viral replikasyonun engellenmesi ve haftada üç
kez uygulama ile ortaya ç›kan mutasyon riskini
azaltmakt›r (18,19).
Daha önce yapt›¤›m›z bir çal›flmada, 38 naiv KCH
hastas› günlük 5 MU IFN-α2b monoterapisine veya haftada üç gün 3 MU IFN-α2b ile birlikte ribavirin kombinasyonuna randomize edildi (20). Kombinasyon grubunda tedavi sonu tam yan›t ve kal›c› yan›t oranlar› indüksiyon grubuna göre daha
yüksek bulundu, ancak indüksiyon grubunda gözlenen relaps oran›, kombinasyon grubuna göre
daha düflüktü. Bu çal›flman›n sonuçlar› KCH’de
yüksek doz indüksiyon tedavisi ile birlikte ribavirin uygulanmas›n›n hem tek bafl›na yüksek doz
IFN tedavisinden hem de standart IFN dozlar›yla
birlikte uygulanan ribavirin tedavisinden çok da-
127
Aygen B ve ark.
ha yüksek kal›c› virolojik, biyokimyasal yan›tlara
ve daha iyi histolojik düzelmeye yol açabilece¤i
kan›s›n› do¤urmufltur. Bu nedenlerle bu çok merkezli çal›flmada hastalara ribavirinle birlikte ilk
dört hafta IFN indüksiyon ve devam›nda 44 hafta
standart IFN kombinasyonu uyguland›. Hastalarda yüksek tedavi sonu tam yan›t (%75) ve kal›c›
yan›t (%70) oranlar› elde edildi. Alt› ayl›k izlem
dönemi sonunda relaps oran› %10 idi. Önceki çal›flmam›zla karfl›laflt›r›ld›¤›nda bu çal›flmada elde
edilen kal›c› yan›t oranlar› daha yüksek ve relaps
oranlar› daha düflüktü. Bu sonuçlar naiv KCH
hastalar›nda IFN-α indüksiyonu ve ribavirin kombinasyonunun IFN-α indüksiyonu monoterapisinden ve standart IFN + ribavirin kombinasyonundan daha etkili oldu¤unu göstermektedir.
Perez ve arkadafllar› prospektif, randomize bir
çal›flmada önceden tedavi almam›fl KCH’li 304
hastaya günlük 5 MU, 310 hastaya haftada üç kez
3 MU IFN-α2b ve ribavirin kombinasyonu vermifllerdir (21). Günlük 5 MU IFN alan grupta indüksiyon periyodunun sonunda standart tedavi alan
gruba oranla istatistiksel olarak anlaml› virolojik
yan›tlar al›nm›flt›r. Kal›c› yan›t oranlar› indüksiyon grubunda istatistiksel olarak anlaml› olmamakla birlikte daha yüksek bulunmufltur. Alt grup
analizlerinin de yap›ld›¤› çal›flmada genotip ile infekte ve yüksek viral yüke sahip hastalarda indüksiyon tedavisi daha baflar›l› bulunmufltur. Benzer
flekilde tasarlanm›fl di¤er bir çal›flmada Tassopoulos ve arkadafllar›, indüksiyon alan grupta daha
yüksek kal›c› virolojik yan›t oranlar›n›n oldu¤unu
göstermifllerdir (8).
IFN-α tedavisi s›ras›nda HCV’nin erken dönem viral klerensi doza ba¤›ml›d›r (10,22,23). Bu nedenle daha yüksek dozlarda IFN indüksiyon ve ribavirin kombinasyon tedavilerinin daha etkili olaca¤›
düflünülmektedir. Bu amaçla farkl› dozlarda IFN
indüksiyon tedavileri pek çok çal›flmada karfl›laflt›r›lm›flt›r (10,17,24). Rosen ve arkadafllar›n›n
yapt›klar› çok merkezli prospektif çal›flmada, genotip 1 ile infekte 28 KCH hastas› ribavirinle birlikte günlük 10 MU veya günde iki kez 5 MU dozlar›nda IFN-α2b tedavilerine randomize edilmifltir
(17). Her iki tedavi grubunda da HCV RNA düzeyleri çok h›zl› düflmüfl ve yüksek kal›c› yan›t oranlar› elde edilmifltir. Ferenci ve arkadafllar› yapt›klar› çok merkezli prospektif, randomize, kontrollü
çal›flmada, 373 naiv KCH hastas›na, üç gruba ay›rarak farkl› doz ve sürelerde IFN indüksiyonu ve
ribavirin tedavileri vermifllerdir (24). Kal›c› yan›t
oranlar› aç›s›ndan her üç tedavi kolunda da ben-
128
zer sonuçlar elde edilmifl, ancak genotip 1 hastalar› ayr›ca analiz edildi¤inde yüksek doz (10
MU/gün, 12 hafta) IFN indüksiyon alan grupta kal›c› yan›t oranlar›n›n yaklafl›k iki kat› yüksek oldu¤u görülmüfltür. Çal›flmam›zda tedavinin birinci
ay›nda elde edilen virolojik ve biyokimyasal yan›t
oranlar›, yap›lan çal›flmalarla uyumlu bulunmufltur. Türkiye’deki KCH’li hastalar›n büyük bir bölümünün genotip 1 ile infekte olmas› çal›flmam›zdaki yüksek kal›c› yan›t oran›n›n önemini daha da
öne ç›karmaktad›r (25).
IFN tedavisi s›ras›nda görülen en s›k yan etkiler
atefl, halsizlik, ifltahs›zl›k, yorgunluk, bafl a¤r›s›,
k›rg›nl›k ve kas a¤r›lar›d›r (23). Çal›flmam›zda tedaviler iyi tolere edildi ve ilaç yan etkileri nedeniyle hiçbir hasta çal›flma d›fl› b›rak›lmad›. Önceki çal›flmalarla benzer flekilde ortaya ç›kan hematolojik komplikasyonlar ve klinik yak›nmalar ilaç
doz ayarlamalar›yla düzeldi (26,27).
Sonuç olarak; KCH hastalar›nda IFN-α2b indüksiyonu ve ribavirin kombinasyonu ile standart tedavilere oranla yüksek kal›c› yan›t oranlar› elde
edilmektedir.
KAYNAKLAR
1.
Davis G, Balart L, Schiff E, et al. Treatment of
chronic hepatitis C with recombinant interferon
alpha. A multicenter randomized, controlled trial.
N Engl J Med 1989; 321: 1501-6.
2.
Di Bisceglie A, Martin P, Kassianides C, et al. Recombinant interferon alpha therapy for chronic hepatitis C. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial. N Engl J Med 1989; 321: 1506-10.
3.
Schvarcz R, Weiland O, Wejstàl R, et al. A randomized controlled open study of interferon alpha2b treatment of chronic non-A, non-B posttranfusion hepatitis. No correlation of outcome to presence of hepatitis C virus antibodies. Scand J Infect Dis 1989; 21: 617-25.
4.
EASL International Consensus Conference on
Hepatitis C. Paris 26-28 February 1999. J Hepatol 1999; 30: 956-61.
5.
Leblebicioğlu H, Sünbül M, Aygen B ve ark. Naiv
kronik hepatit C hastalar›nda interferon-alfa 2b
ile indüksiyon tedavisi. Viral Hepatit Dergisi
2003; 8: 5-9.
6.
Sievert W, Batey R, Mollison L, et al. Induction interferon and ribavirin for re-treatment of chronic
hepatitis C patients unresponsive to interferon alone. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1197-204.
7.
Mangia A, Santoro R, Piattelli M, et al. High doses of interferon in combination with ribavirin are
more effective than the standard regimen in pati-
ents with HCV genotype 1 chronic hepatitis. J Hepatol 2002; 37: 109-16.
8.
9.
Tassopoulos NC, Ketikoglou I, Tsantoulas D, et
al. A randomized trial to assess the efficacy of interferon-alpha daily in combination with ribavirin in the treatment of naive patients with chronic
hepatitis C. J Viral Hepat 2003; 10: 383-9.
Tsubota A, Arase Y, Suzuki F, et al. High-dose interferon alpha-2b induction therapy in combination
with ribavirin for Japanese patients infected with
hepatitis C virus genotype 1b with a high baseline
viral load. J Gastroenterol 2004; 39: 155-61.
10. Davis GL. New schedules of interferon for chronic hepatitis C. J Hepatol 1999; 31 (Suppl 1):
227-31.
11. Tong MJ, Reddy KR, Lee WM, et al. Treatment of
chronic hepatitis C with consensus interferon: A
multicenter, randomized, controlled trial. Hepatology 1997; 26: 747-54.
12. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and application of a numerical scoring system for accessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981;
1: 431-5.
13. Craxi A, Camma C, Giunta M. Definition of response. European Association for the Study of the
Liver International Consensus Conference on Hepatitis C Kongre Kitab› (2). February 1999 Paris,
1999: 26-7.
14. McHutchison J. Hepatitis C therapy in treatmentnaive patients. Am J Med 1999; 107: 56-61.
15. Poynard T, Leroy V, Cohard M, et al. Metaanalysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: Effects of dose and
duration. Hepatology 1996; 24: 778-9.
16. Lindsay KL, Davis GL, Schiff ER, et al. Response
to higher doses of interferon alpha-2b in patients
with chronic hepatitis C: A randomized multicenter trial. Hepatology 1996; 24: 1034-40.
17. Rosen HR, Ribeiro RR, Weinberger L, et al. Early
hepatitis C kinetics correlate with long-term outcome in patients receiving high dose induction
followed by combination interferon and ribavirin
therapy. J Hepatol 2002; 37: 124-30.
18. Lam NP, Neuman AU, Gretch DR, Wiley TE, Perelson AS, Layden TS. Dose-dependent acute clearance of hepatitis C genotype 1 virus with interferon alpha. Hepatology 1997; 26: 226-31.
20. Aygen B, Y›ld›z O, Bostanc› F, Özbak›r Ö, Gökahmetoğlu S, Pat›roğlu TE. Kronik C hepatitinin tedavisinde interferon-alfa-2b indüksiyon tedavisiyle interferon-alfa-2b ve ribavirin kombinasyon
tedavisinin karş›laşt›r›lmas›. Flora Dergisi 2004;
3: 189-99.
21. Perez R, Jimenez M, Crespo J, et al. Comparative
study of the efficacy of an induction dose of interferon-α 2b with ribavirin compared with standard
combined treatment in naive patients with chronic
hepatitis C. J Viral Hepat 2003; 10: 437-45.
22. Zeuzem S, Lee JH, Franke A, et al. Quantication
of the initial decline of serum hepatitis C virus
RNA and response to interferon alpha. Hepatology 1998; 27: 1149-56.
23. Shiffman ML. Use of high-dose interferon in the
treatment of chronic hepatitis C. Semin Liver Dis
1999; 19: 25-32.
24. Ferenci P, Brunner H, Nachbaur K, et al. Combination of interferon induction therapy and ribavirin in chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 34:
1006-11.
25. Türkoğlu S. Viroloji ve seroloji: Tedavi. Tekeli E,
Bal›k İ (editörler). Viral Hepatit 2003. İstanbul:
Deniz Ofset, 2003: 186-98.
26. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alpha-2b alone or in combination with
ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis
C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N
Engl J Med 1998; 339: 1485-92.
27. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, et al. Randomised trial of interferon alpha-2b plus ribavirin for
48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of
chronic infection with hepatitis C virus. Lancet
1998; 352: 1426-32.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Orhan YILDIZ
Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi
‹nfeksiyon Hastal›klar› ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
38039, KAYSER‹
e-mail : [email protected]
[email protected]
19. Zeuzem S, Schmidt JM, Lee JH, von Wagner M,
Teuber G, Roth WK. Hepatitis C virus dynamics
in vivo: Effect of ribavirin and interferon-alpha
on viral turnover. Hepatology 1998; 28: 245-52.
129
Hepatit B Tafl›y›c›lar›n Serum ve
Semen Örneklerinde HBV DNA Araflt›r›lmas›
Ahmet A⁄AÇAYAK1, Sebahattin YILMAZ2, Yasemin BULUT1,
Aykut ÖZDARENDEL‹1, Adnan SEYREK1
1 F›rat Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dal›,
2 Elaz›¤ Asker Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› Klini¤i, ELAZI⁄
ÖZET
Bu çal›flman›n amac›, hepatit B tafl›y›c›lar›ndaki serum ve semen HBV DNA’lar›n›n karfl›laflt›r›lmas›d›r. Bu çal›flmada, alt› aydan uzun bir süredir HBsAg pozitifli¤i belirlenen 50 hepatit B tafl›y›c›s› incelendi. Elli hepatit B tafl›y›c›s›n›n 33 (%66)’ünde serumda HBV DNA pozitifli¤i belirlenirken, 13 (%26)’ünde semen HBV DNA pozitifli¤i gözlendi. Tüm semen HBV DNA pozitifli¤i belirlenen hastalarda ayn› zamanda serum HBV DNA pozitifli¤i de belirlendi.
Elli hepatit B tafl›y›c›s›n›n 17 (%34)’sinde ise hem serum hem de semen HBV DNA’lar› negatif bulundu. Hepatit B
tafl›y›c›lar›nda, serum ve semen HBV DNA’lar› aras›nda anlaml› bir iliflki oldu¤u gözlendi. Sonuç olarak; askerlerin ve ailelerin HBV infeksiyonu ve cinsel yolla virüsün geçifli konusunda bilgilendirilmesi vurguland›.
Anahtar Kelimeler: Hepatit B tafl›y›c›, HBsAg, serum HBV DNA, semen HBV DNA.
SUMMARY
Investigation of HBV DNA Obtained from Sera and Semen in Hepatitis B Carriers
The aim of this study was to compare to HBV DNA obtained from sera and semen in hepatitis B carriers. A total of
50 hepatitis B carriers positive for HBsAg. Longer than 6 months was included in this study. Thirtytree (66%) of the
50 hepatitis B carriers had detectable serum HBV DNA and thirteen (26%) of the 50 hepatitis B carriers had semen
HBV DNA. All semen HBV DNA positive patients had detectable serum HBV DNA as well. Seventeen (34%) of the
50 hepatitis B carriers were negative for HBV DNA obtained from both sera anr semen. There was a correlation
between serum HBV DNA positivity and semen HBV positivity among the hepatitis B carriers. In conclusion, it was
stressed that the soldiers and their family should be informed about hepatitis B virus infection and the transmission of the virus by sexually.
Key Words: Hepatitis B carrier, HBsAg, serum HBV DNA, semen HBV DNA.
G‹R‹fi
Hepatit B virüsü (HBV); uzun kuluçka süreli hepatit,
serum hepatiti ve viral hepatit B diye isimlendirilen
infeksiyon etkenidir. Akut veya kronik hepatite neden olabilen, ayn› zamanda bir bölümünün siroza
dönüfltü¤ü ve sirozlu olgularda da hepatoselüler
130
karsinoma geliflme riskinin yüksek oldu¤u bir hastal›k etkenidir. Bugün dünyada 400-500 milyon kiflinin
bu virüsle infekte oldu¤u tahmin edilmektedir.
HBV; Hepadnavirus ailesinin Orthohepadnavirus
cinsinde yer alan, zarfl› ve k›smen çift sarmall›
küçük bir DNA virüsüdür (1-3).
HBV’nin dört ana bulaflma yolu vard›r. Bunlar; infekte kan veya vücut salg›lar› ile parenteral temas, cinsel temas (homoseksüel ve heteroseksüel iliflki), infekte anneden yenido¤ana bulafl (perinatal-vertikal), infekte kiflilerde cinsellik içermeyen yak›n temas (horizontal) ile bulaflt›r. HBV’nin
varl›¤›; kan ve kan ürünlerinde, semen, tükürük,
idrar, feçes, ter, gözyafl›, vajinal salg›lar, sinovyal
s›v›lar, beyin omurilik s›v›s› ve kordon kan›nda
HBsAg pozitifli¤i ve HBV DNA varl›¤› ile gösterilmifltir (2).
Bu çal›flmada, serumlar›nda alt› aydan fazla süre
HBsAg pozitifli¤i bulunan, hepatit B tafl›y›c›s› askerlerden al›nan serum ve semen örneklerinde
HBV DNA araflt›r›larak aralar›ndaki iliflki incelenmifltir.
MATERYAL ve METOD
Elaz›¤ Askeri Hastanesi’nde ELISA yöntemiyle serum HBsAg’leri pozitif olarak belirlenmifl ve hepatit B tafl›y›c›s› olarak tan›mlanm›fl askerlerin
serum ve semenleri topland›. F›rat Üniversitesi
T›p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal› Viroloji PZR Laboratuvarlar›’nda
serum ve semen örneklerinde HBV DNA araflt›r›larak aralar›ndaki iliflki de¤erlendirildi.
HBV DNA’n›n eldesi için örneklerin proteinaz K ile
sindirimi yap›larak fenol kloroform ekstraksiyon
metodu uyguland›. Serum örnekleri do¤rudan
kullan›l›rken, semen örnekleri PBS ile suland›r›ld›. Elde edilen DNA pelleti 40 µL dH2O ile süspanse edilerek, PZR aflamas›nda bu süspansiyonun
10 µL’si kullan›ld›. PZR’de HBV DNA’n›n HBsAg
gen bölgesini ço¤altan primerler kullan›ld›. Bunlar; HBV primer 1 (sens; 5’-CAA GGT ATG TTG
CCC GTT TG-3’) ve HBV primer 2 (antisens; 5’AAA GCC CTG CGA ACC ACT GA-3’) primerleridir.
PZR uygulamas› için 50 µL’lik kar›fl›m haz›rland›.
Tüplerin her birine 10X’lik reaksiyon buffer [10
mM Tris-HCl (pH 9.0), 50 mM KCL ve %0.1 triton
X-100]’den 5 µL, 25 mM MgCl2’den 5 µL, 2 mM deoksinükleotid trifosfattan 4 µL, viral DNA’dan 10
µL, 5 U/mL olan Taq polimerazdan 1 µL, 20
pmol’lük primerlerin her birinden birer µL ve steril dH2O’dan 23 µL b›rak›ld›. Sonra her bir siklusu
95°C’de üç dakika, 52°C’de bir dakika ve 72°C’de
iki dakika olmak üzere 36 siklus tamamlanarak
72°C’de 10 dakika bekletmeyle PZR tamamland›.
Elde edilen PZR ürünleri etidyum bromid içeren
%1.5’lik agaroz jelde yürütüldükten sonra ultraviyole ›fl›k alt›nda görüntülendi (4).
BULGULAR
Çal›flmaya ald›¤›m›z 50 erkek hasta, serumlar›nda
HBsAg pozitifli¤i belirlenmifl hepatit B tafl›y›c›lar›yd›. Ayr›ca, bu hastalar›n di¤er hepatit markerlerinin incelenmesi sonucunda; hepsinde antiHBe pozitifli¤i belirlendi. Viroloji laboratuvarlar›nda yap›lan PZR çal›flmalar›nda 33 (%66) hastan›n serum HBV DNA’lar› pozitif bulunurken, 13
(%26) hastan›n semen HBV DNA’lar› pozitif bulundu. Onyedi (%34) hastan›n hem serum hem de
semenlerinde HBV DNA negatif olarak tespit edildi. Semen HBV DNA’lar› pozitif bulunan hastalar›n ayn› zamanda serum HBV DNA’lar› da pozitif
bulunurken, 20 (%40) hastan›n ise sadece serum
HBV DNA’lar› pozitif bulunmufltur.
Serumlar›nda anti-HBe pozitifli¤i belirlenen 13
hastan›n hem serum hem de semenlerinde, 20
hastan›n da sadece serumlar›nda viral replikasyonun halen devam etti¤i gözlenmifltir.
Hepatit B tafl›y›c›s› olan, hasta serum ve semen
örneklerinden yap›lan PZR sonucunda, beklenildi¤i gibi 259 baz çiftlik (bç) olarak elde edilen pozitif HBV DNA bantlar›, %2’lik agaroz jelde yürütüldükten sonra, UV ›fl›k alt›nda görüntülenmifltir
(Resim 1).
TARTIfiMA
Akut hepatit B infeksiyonu, ülkemizde sporadik
olarak her mevsimde ve her bölgede görülebilmektedir. Çocuklarda viral hepatitli olgular›n %1.330’undan, yetiflkinlerdeki olgular›n ise %39-85’inden HBV sorumludur. Toplam seropozitiflik oran›
%25-60 olmas› baz› yörelerimizde nüfusun yar›dan fazlas› bu virüs ile karfl›laflm›fl oldu¤unu göstermektedir. Bu kadar önemli ve yayg›n bir hastal›¤›n Türkiye’deki epidemiyolojisini izleyebilmek,
morbidite h›z›ndaki art›fl veya azal›fl trendini saptayabilmek, hastal›¤›n toplumumuzdaki kronikleflme oran›n› belirleyebilmek ve HBV’nin ülkemiz için bafll›ca hangi bulafl yollar› ile infeksiyon
yapt›¤›n› ve hangi yafl gruplar› için daha riskli oldu¤u tespit etmek ve yorum yapmak, ayr›ca hastal›¤›n eradikasyonu için gerekli önlemler alabilmek için çal›flmalar›n daha ayr›nt›l› ve s›k yap›lmas› gerekmektedir (2).
Asker donörlerde HBsAg pozitiflik oran› %5.1-14
aras›ndad›r. Bu oran sivil nüfusa göre oldukça
yüksektir. Haznedaro¤lu ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda, Askeri T›p Fakültesi ö¤rencileri aras›nda HBsAg pozitiflik oran›n›n her geçen süre artt›¤› ve bu art›fl›n da toplumun di¤er bireylerine gö-
131
A¤açayak A ve ark.
(6-8). Anti-HBe pozitif, HBeAg negatif olan hastalardan izole edilen HBV DNA’lar›n sekanslama
yöntemi ile incelenmesi sonucu, prekor/kor geni
üzerinde mutasyonlar›n oldu¤u tespit edilmifltir.
Prekor bölgesinde görülen en önemli mutasyon,
HBeAg’nin üretilememesi ile karakterize olan
stop kodon oluflumudur. Bu kodon oluflumu ile
HBeAg sentezlenememekte ama virüsün replikasyonu hala devam edebilmektedir (6).
Resim 1. HBV yönünden seropozitif olan hastalar›n
serum ve semen örneklerine ait PZR ürünlerinin (259
bç) %2’lik agaroz jel görüntüsü.
Tansu¤ ve arkadafllar› yapt›klar› bir çal›flmada,
anti-HBe pozitif hastalarda HBV DNA pozitifli¤ini
%15.1-20 olarak tespit etmifllerdir. Yücesoy ve arkadafllar› yapt›klar› bir baflka çal›flmada %12.16
oran›nda HBV DNA’y› pozitif bulmufllard›r. Peksoy ve arkadafllar›n›n yapm›fl oldu¤u bir baflka
çal›flmada ise, bu oran› %23.9 olarak tespit edilmifltir. Matsuyama ve arkadafllar› inceledikleri olgular›n %18’inde anti-HBe ve HBV DNA’y› birlikte
pozitif bulmufllar ve böyle hastalar›n karaci¤er
harabiyetinin daha ciddi oldu¤unu savunmufllard›r. Carloni ve arkadafllar› %15.6, Berris ve arkadafllar› %6.7, Chen ve arkadafllar› %17, Lieberman
ve arkadafllar› %50, Hadziyannis ve arkadafllar›
%78 oran›nda anti-HBe ve HBV DNA’y› birlikte pozitif bulmufllard›r. Elde edilen bu farkl› bulgular;
yöresel sufllar›n çeflitli özelliklerinin yan› s›ra, incelemeye al›nan olgular›n say›s›, klinik farkl›l›klar›, örneklerinin al›nma zamanlamas›ndaki farkl›l›klar ve kullan›lan tekni¤in duyarl›l›¤›ndan da
kaynaklanm›fl olabilir (6,8). Bu çal›flmada, anti-HBe pozitif hastalar›m›z›n %66’s›nda serum HBV
DNA, %26’s›nda hem serum hem de semen HBV
DNA pozitif bulunmufltur.
re daha yüksek oranda oldu¤u gözlemlenmifltir.
Hazar ve arkadafllar›, HBsAg pozitifli¤ini askerlerde %4.3 olarak bulmufllard›r. Bu oran›n normal
popülasyona göre düflük olmas›n›, son y›llarda
K›z›lay Kan Merkezi vericilerinin aras›nda askerlerin daha az oranda olmas›yla aç›klam›fllard›r.
Sonuç olarak; askerlerde hepatit B infeksiyonu
oran›n›n yüksek olmas›n›n sebeplerini ortak eflya
kullan›m›, sportif faaliyetler, özel yaflant›, cinsel
yaflam ve davran›fllar olarak aç›klam›fllard›r (5).
Çal›flmam›zda, HBsAg pozitifli¤inin oldukça yüksek oranda olmas› nedeniyle asker hastalar› tercih etmifl bulunuyoruz.
Bugüne kadar yap›lan çal›flmalar sonucunda viryon yükünün serumda en yüksek konsantrasyonda oldu¤u belirlenmifltir. HBeAg pozitif kimselerin
serumlar›nda mL’de 108-1010 viryon, anti-HBe pozitif kiflilerin serumlar›nda ise mL’de 101-107 viryon bulundu¤u saptanm›flt›r. Do¤rudan kandan
oluflan eksüdalar, plevra ve periton s›v›lar› gibi
vücut s›v›lar›ndaki viryon yo¤unlu¤u serumdaki
ile benzer düzeydedir. Semen ve tükürükteki viryon yükü, ayn› bireyin serumundakine göre 103
kat daha azd›r. Di¤er salg›larda ise, yo¤unluk çok
daha düflük olarak bulundu¤undan bulaflmada tükürük ve semen kadar önemli rol oynamazlar (2).
HBV DNA testleri kullan›m›na girmeden önce,
HBeAg pozitifli¤inin vireminin göstergesi oldu¤u
düflünülmekteydi. Ancak birçok araflt›rma sonucunda, serumlar›nda anti-HBe pozitifli¤i bulunan
hastalarda da vireminin varl›¤› tespit edilmifltir
Türkiye’nin de içinde bulundu¤u Ortado¤u, Do¤u
ve Güney Avrupa, Güney ve Orta Amerika ve Orta Asya ülkelerinde %2-10 aras›nda HBsAg pozitif
tafl›y›c›l›k oran› ile orta derecede endemik bölgelerdir. Bu bölgelerde eriflkinlerde %20-60 anti-HBs
132
pozitif bulunmaktad›r. Her yafl grubunda risk olmaktad›r ama 15-34 yafl genç ve genç eriflkinlerde
daha yo¤un bir risk vard›r. Bu bölgelerde daha
çok bulafl yolu olarak cinsel aktivite ve davran›fllar›n rol oynad›¤› görülmüfltür. Dünya popülasyonunun %43’ü orta derece endemik bölgelerde yaflamaktad›r. HBV infeksiyon için 15-24 yafllar›n bir
risk oluflturmas› ve bu yafllarda art›fl›n gözlenmesi, gençlerde meydana gelen puberteyle iliflkili fiziksel, zihinsel, psikolojik de¤iflimlerin, cinsel olgunlaflman›n, yaflam standartlar›n›n ve arkadafll›klar›n de¤iflmesi gibi cinsel davran›fllara yön veren de¤iflimlerin olmas› ile aç›klanmaktad›r. Çünkü; yukar›da aç›klad›¤›m›z orta derece endemik
bölgelerde hepatit B infeksiyonunun en önemli ve
en çok bulafl yolu cinsel aktivite ile olmaktad›r.
Bu da; cinsel partner say›s›yla, cinsel tercih (homoseksüalite-heteroseksüalite) ile ve cinsel geçiflli hastal›klar›n varl›¤›yla do¤rudan iliflkilidir.
Homoseksüeller aras›ndaki cinsel iliflki, hepatit B
infeksiyonu için en riskli cinsel bulafl yoludur.
Anal yol ile cinsel birleflmede oluflan rektal mukozan›n mikrotravmalar›na ba¤l› olarak, infekte kan
veya semen ile virüs bulaflabilmektedir. Genital
sekresyonlar ile de, kandan daha az konsantrasyonda virüs içerebilmelerine ra¤men, heteroseksüel iliflki an›nda bulafl olabilmektedir. Heteroseksüel bulaflmada en çok risk alt›nda olanlar, HBV tafl›y›c›lar›n›n eflleri olmaktad›r (2,9-12).
Alter ve arkadafllar›n›n yapm›fl oldu¤u bir çal›flmada, hepatit B infeksiyonlu olan hastalar›n
%14’ünün birden çok cinsel partnerinin oldu¤u
belirtilmifltir (13). Coflkun ve arkadafllar›n›n yapm›fl oldu¤u çal›flmada ise, HBsAg pozitif tafl›y›c›
olanlar›n %45.4’ünün 17-20 yafllar› aras›nda oldu¤u tespit edilmifltir (14). Michelle ve arkadafllar›n›n yapt›¤› araflt›rmada ise, kronik hepatit B infeksiyonu olan hastalar›n %45’inin 20-39 yafl aras›nda oldu¤u, %75’inin erkek ve %25’inin de homoseksüel oldu¤u saptanm›flt›r (15). Schreeder
ve arkadafllar›n›n yapm›fl oldu¤u araflt›rmada da;
3816 tane homoseksüel bireyin hepatit markerlerine bak›lm›fl ve %6.1 HBsAg pozitif, %52.4 antiHBs pozitif, %3 anti-HBc pozitif sonuçlar› elde
edilmifltir. Sonuç olarak; anal-genital iliflki ve oralanal iliflkinin hepatit B infeksiyonu ile ba¤lant›s›
oldu¤u ama oral-oral ve oral-genital iliflkinin bir
ba¤lant›s› olmad›¤› rapor edilmifltir (16).
Gerek bu yap›lan çal›flma sonucu gerekse daha
önceki yap›lm›fl olan çal›flmalar›n sonucunda;
toplu olarak yaflan›lan yerlerde ortak eflya kullan›m›n›n (trafl makinesi, trafl b›ça¤›, difl f›rças›, t›rViral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 130-134
nak makas›, törpü, ruj, kadeh, sigara vs.) önlenmesi gerekmektedir. Kontrolsüz ve kondomsuz
cinsel temasa girilmemeli, çok efllilikten uzak
durmal›, kifli tafl›y›c› oldu¤unu biliyorsa cinsel
partnerine bunu aç›klamal›, afl›r›, sert ve kanat›c›
temas ve öpüflmelerden kaç›n›lmal›d›r. Bununla
birlikte; risk gruplar›ndan olan ergenlik ça¤›ndaki
gençlerin, cinsel partneri çok olan heteroseksüellerin ve homoseksüellerin immünizasyonuna
önem verilmelidir (10,11,15,17).
Çal›flma grubumuz olan askerlerin ve ailelerinin
yukar›daki belirtilen önlemlerin al›nmas› hususunda bilgilendirilmesi ve yeterli sa¤l›k e¤itimi
verilmesi, bunlarla temas halinde olan kimselerin
cinsel ve horizontal bulafl riskine karfl› afl›lanmalar› gerekmektedir.
KAYNAKLAR
1.
K›yan M. Hepatit B virüsü. K›l›çturgay K, Badur S
(editörler). Viral Hepatit 2001. 1. Bask›. İstanbul:
Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 2001: 86-120.
2.
Taşyaran MA. Hepatit B virüs infeksiyonu epidemiyolojisi. K›l›çturgay K, Badur S (editörler). Viral Hepatit 2001. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 2001: 121-8.
3.
Xu Z, Yen TSB, Wu L, et al. Enhancement of hepatitis B virus replication by its X protein in
transgenic mice. J Virol 2002; 76: 2579-84.
4.
Aşç› Z, Akbulut A, Doymaz MZ, Felek S, K›l›ç S.
Evalution of DNA of hepatitis B virus in serum by
PCR and comparison with serological parameters. Viral Hepatit Dergisi 1996; 4: 96-103.
5.
Kaygusuz S, Çuhadar F. Askerlerde HBsAg araşt›r›lmas›. Viral Hepatit Dergisi 2001; 7: 260-2.
6.
Badur S. Hepatit B virüs infeksiyonlar›nda PCR
tekniğinin önemi. Türkoğlu S, Badur S (editörler).
İnfeksiyon Hastal›klar› Tan›s›nda PCR. İstanbul:
Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti, 1995: 11-20.
7.
Kurt H. Klinik bulgular. K›l›çturgay K, Bodur S
8.
Özdemir D, Cesur S, Çiftçi A ve ark. Kronik hepatit B’li hastalarda HBV DNA’n›n önemi. Viral Hepatit Dergisi 2001; 7: 279-80.
9.
Meheus A. Risk of hepatitis B in adolescence and
young adulthood. Vaccine 1995; 13: 31-5.
10. Meheus A. Teenagers’ lifestyle and the risk of exposure to hepatit B virus.Vaccine 2000; 18: 26-9.
11. Piot P, Goilav C, Kegels E. Hepatitis B transmission by sexual contact and needle-sharing. Vaccine 1990; 8: 37-40.
12. Tanaka J. Hepatitis B epidemiology in Latin America. Vaccine 2000; 18: 17-9.
133
A¤açayak A ve ark.
13. Alter MJ, Coleman PJ, Alexander WJ, et al. Importance of heterosexual activity in the transmission of hepatitis B and non-A, non-B hepatitis.
JAMA 1989; 262: 1201-5.
16. Schreeder MT, Thampson SE, Hadler SC, et al.
Hepatitis B in homsexual men: Prevalance of infection and factors related to transimission. J Infect Dis 1982; 146: 7-15.
14. Coşkun Ş, Keskin M, Önal O. Normal ve riskli gruplarda hepatit B infeksiyon prevalans›. Viral Hepatit
Dergisi 1996; 2: 84-8.
17. M›st›k R. Viral hepatitlerde özgül olmayan korunma. Ankara: V. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumu, 2000: 74-8.
15. Michelle SW, Robert AG, Eric EM, et al. Preventing transmission of hepatitis B virus from people
with chronic infection. Am J Prevent Med 2001;
20: 272-6.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Ahmet A⁄AÇAYAK
F›rat Üniversitesi T›p Fakültesi
Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
ELAZI⁄
134
Fatma HANEDAN1, Fatih KÖKSAL2, Canan A⁄ALAR1, Tuna DEM‹RDAL3, Ça¤r› ERG‹N4,
Yunus GÜRBÜZ1, Rüçhan TÜRKYILMAZ1
1
2
3
4
SSK Ankara E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i, ANKARA
Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ADANA
Kocatepe Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, AFYON
Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, DEN‹ZL‹
ÖZET
Bu çal›flmada hepatit C virüsü (HCV)’nün aile içi geçiflini araflt›rmak amaçland›. Çal›flmaya anti-HCV pozitifli¤i saptanan, kronik hemodiyaliz hastas› olmayan 50 (grup I), kronik böbrek yetmezli¤i nedeniyle hemodiyaliz tedavisi
uygulanan 48 (grup II) indeks olgu al›nd›. Bu kiflilerin serumlar›nda nested-RT PCR yöntemi ile HCV RNA araflt›r›ld›. Grup I’den 10, grup 2’den 17 indeks olgu negatif sonuç al›nd›¤› için çal›flma d›fl› b›rak›ld›. ‹ndeks olgular ile ayn› evde yaflayan yak›nlar› aile içi bulafl yönünden araflt›r›ld›. Ayr›ca, HCV RNA pozitifli¤i saptanan vakalarda genotip tayini yap›ld›. Çal›flma sonunda HCV ile aile içi bulafl›n olabilece¤i ve riskin efllerde daha yüksek oldu¤u sonucuna var›ld›.
Anahtar Kelimeler: HCV, aile içi bulafl, HCV RNA, genotip.
SUMMARY
Intrafamilial Transmission of Hepatitis C Virus
The aim of this study was to determine whether hepatitis C virus (HCV) of intrafamilial transmission. The anti-HCV
positivity, 50 index cases, no chronic hemodialysis patients and 48 index cases with chronic hemodialysis patients
were enrolled. Intrafamilial transmission of the HCV was investigated in index cases and their family members. In
addition, genotype of the isolates were also studied, in HCV RNA positivity cases. We concluded that the intrafamilial transmission of HCV is possible and spouses have a high risk.
Key Words: HCV, intrafamilial transmission, HCV RNA, genotype.
G‹R‹fi
Hepatit C virüsü (HCV) hem ülkemiz hem de dünya için önemli bir sa¤l›k sorunudur. Kronik hepatitlerin %70’inin nedeni HCV’dir. Kronik HCV infeksiyonunun, siroz ve hepatoselüler karsinoma
yol aç›yor olmas›, bu infeksiyondan korkulmas›n›n en önemli nedenidir. Tüm dünyada 300 milyon insan›n bu virüs ile infekte oldu¤u düflünülmektedir (1). Bu oran “ça¤›n vebas›” diye adland›r›lan insan immünyetmezlik virüsü (HIV) ile inViral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 135-139
fekte hastalar›n yaklafl›k dört kat›d›r. Türkiye’de
yap›lan birçok seroprevalans çal›flmas›nda kan
donörlerinde seropozitiflik %0.3-3.2 aras›nda bulunmufltur. Yüksek risk grubunda bulunan hemodiyaliz hastalar›nda ise bu oran %14-82 aras›nda
saptanm›flt›r (2).
HCV’nin yay›l›m›nda parenteral, seksüel, vertikal
ve horizontal bulaflma yollar› de¤iflik oranda rol
oynar. ‹ntravenöz (IV) ilaç kullanma al›flkanl›¤›
olanlar, hemodiyaliz hastalar›, sa¤l›k çal›flanlar›,
135
Hanedan F ve ark.
hepatitli hasta ile cinsel veya aile içi temas öyküsü bulunanlar ve birden fazla cinsel partneri olanlar daha fazla risk alt›ndad›r. Horizontal bulaflta
yak›n temas, vücut sekresyonlar› ve ortak kullan›lan eflyalar›n (difl f›rças›, jilet, t›rnak makas› vb.)
rol oynayabilece¤i düflünülmektedir. Kronik HCV
tafl›y›c›lar› ile uzun süreli s›k› temas, inaparan parenteral HCV transmisyonunu kolaylaflt›rmaktad›r (3). Türkiye’de aile içi bulafl ile ilgili çal›flmalarda sonuçlar çeliflkili olup, bulafl oran› %0.4-2
aras›nda de¤iflmektedir (4).
GC-3’, Pri 104: 5’-AGG AAG ACT TCC GAG CGG TC3’, Pri 132: 5’-TGC CTT GGG GAT AGG CTG AC-3’,
Pri 133: 5’-CAG CCA TCC TGC CCA CCC CA-3’, Pri
134: 5’-CCA AGA GGG ACG GGA ACC TC-3’, Pri
135: 5’-ACC CTC GTT TCC GTA CAG AG-3’ idi.)
yard›m›yla cDNA sentezlendi. Bir sonraki evrede
de cDNA’lar nested-RT PCR yöntemiyle amplifiye
edildi. HCV RNA sonucu negatif bulunan grup I’de
10, grup II’de de 17 olgu çal›flma d›fl› b›rak›ld›.
Grup II’de ailesinden kan al›nmas›n› istemeyen 11
kifli de çal›flmadan ç›kar›ld›.
HCV’nin genotipleri co¤rafi olarak farkl›l›k göstermekle birlikte tüm dünyada en yayg›n olan genotip 1, 2 ve 3’tür. Ülkemizde en s›k saptanan 1b genotipi olmakla birlikte, 1a, 2a, 3a, 4 gösterilmifl di¤er genotiplerdir (5).
Son aflamada çal›flmaya grup I’den 40 indeks olgu
ve 131 aile bireyi, grup II’den 20 indeks olgu ve 65
aile bireyi al›nd›. Grup I’de bulunan indeks olgular
muhtemel risk faktörleri (operasyon, kan transfüzyonu, endoskopi, difl çekimi, HCV ile kontamine i¤ne batmas›, IV uyuflturucu) aç›s›ndan sorguland›.
Bu çal›flmada, anti-HCV pozitifli¤i saptanan hemodiyaliz tedavisi uygulanan ve uygulanmayan
kifliler indeks vaka olarak al›nd›. ‹ndeks vakalar
ile ayn› evde yaflayan yak›nlar› aile içi bulafl yönünden araflt›r›ld›. Ayr›ca, HCV RNA pozitifli¤i
saptanan vakalarda genotip tayini yap›ld›.
MATERYAL ve METOD
Çal›flmaya SSK Ankara E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi’ne baflvuran anti-HCV pozitifli¤i üçüncü kuflak ELISA ile tespit edilmifl ve an az alt› ayd›r takip edilen vakalar al›nd›. Anti-HCV kiti olarak
üçüncü kuflak ticari ELISA kiti kullan›ld› (AbbottAXSYM system HCV version 3.0 Texas, USA).
Vakalar iki gruba ayr›ld›;
Grup I: Kronik böbrek yetmezli¤i olmayan, 50 indeks olgu,
Grup II: En az iki y›ld›r kronik böbrek yetmezli¤i
nedeni ile hemodiyaliz tedavisi gören 48 indeks
olgu.
ELISA ile anti-HCV pozitif bulunan hastalar›n 4-5
cc kanlar› sitrats›z tüplere al›nd›. 2000 devir/dakikada santrifüj edilerek serumlar› ayr›ld›. Serumlar steril cam tüplere konulup, a¤›zlar› parafinle
kapat›ld›. Derin dondurucuda -20°C saklanan serumlar Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvar›’na
so¤uk zincir bozulmadan iletildi. Grupland›r›lan
indeks olgularda nested-RT PCR yöntemiyle HCV
RNA araflt›r›ld›. Bu amaçla hasta serum örneklerinden HCV RNA ekstrasyon ifllemi yap›ld›. ‹fllem
sonucunda elde edilen RNA’lardan revers transkriptaz enzimi ve antisens primerler (kullan›lan
primerler; Pri 256: 5’-CGC GCG ACT/G AGG AAG
ACT TC-3, Pri 186: 5’-ATG TAC CCC ATG AGG TCG
136
Nested-RT PCR yöntemi ile HCV RNA pozitif saptanan tüm olgularda genotip araflt›rmas› yap›ld›.
Verilerin istatistiksel analizi, ki-kare testi kullan›larak SPSS program›nda gerçeklefltirildi.
BULGULAR
Çal›flmaya grup I ve grup II’de bulunan 60 indeks
olgu ile beraber, aile içi bulafl riski bulunan 196 aile bireyi al›nd›. Aile bireylerinin 131’i grup I’e, 65’i
grup II’ye aitti. Her iki grupta çal›flmaya al›nan olgular›n sosyal statülerine göre da¤›l›m› Tablo
1’de gösterilmifltir.
Kad›n/erkek oran›, grup I’de 19/21, grup II’de 11/9
olarak bulundu. Grup I’de erkek indeks olgular›n
yafl ortalamas› 43.26 ± 10.61, kad›n indeks olgular›n
yafl ortalamas› 40.86 ± 12.15; grup II’de erkek indeks olgular›n yafl ortalamas› 45.11 ± 13.84, kad›n
indeks olgular›n yafl ortalamas› 43.36 ± 12.23 idi.
Grup I’de bulunan olgular›n %45’inde operasyon
ve/veya transfüzyon, %25’inde difl tedavisi, %5’inde endoskopi, %5’inde IV uyuflturucu kullan›m›,
%2.5’inde kontamine enjektör batma öyküsü
mevcutken, %17.5’inde ise HCV bulafl›n› aç›klayabilecek bilgi saptanamad›.
Grup II’deki 20 indeks olgunun tamam›nda en az
iki y›ld›r diyalize girme ve en az bir kere kan
transfüzyonu uygulanma öyküsü saptand›.
Grup I’de anti-HCV pozitifli¤i saptanan 50 indeks
olgunun 40 (%80)’›nda, grup II’de 40 indeks olgunun 31 (%64.5)’inde nested-RT PCR yöntemiyle
HCV RNA pozitifli¤i saptand›.
Grup I’de incelenen 40 indeks olgunun 131 yak›n›n›n sadece ikisinde anti-HCV pozitifli¤i (%1.5)
saptan›rken, grup II’de 20 indeks olgunun 65 yak›Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(3): 135-139
Tablo 1. Araflt›r›lan aile bireylerinin sosyal statülerine göre da¤›l›m›.
Grup I
Sosyal statü
n
Grup II
%
n
%
Eş
39
29.7
16
24.6
Çocuk
72
54.9
30
46.1
Kardeş
9
6.8
11
17
Ebeveyn
5
3.8
8
12.3
Torun
6
4.5
-
-
131
100
65
100
Toplam
HCV infeksiyonunun bafll›ca parenteral geçifl gösterdi¤i bilinmekle birlikte, birçok hastada bu yolu aç›klayacak öykü saptanamamaktad›r. Yap›lan
çal›flmalarda parenteral bulafl› aç›klayacak öykü
varl›¤› %40-90 aras›nda de¤iflik oranlarda bulunmufltur (7). Bizim çal›flmam›zda da bu oran benzerlik gösteriyordu; grup I indeks olgularda %82.5
bulundu, %17.5 olguda parenteral bulafla yol açabilecek bir öykü yoktu. Parenteral bulafl öyküsü
saptanmayan HCV infeksiyonu olgular›nda seksüel, perinatal ve horizontal bulafl olabilir.
n›n›n hiçbirinde anti-HCV pozitifli¤i (%0) saptanmad›. Her iki grupta, indeks olgular›n yak›nlar›nda anti-HCV pozitifli¤i yönünden istatistiksel olarak fark bulunmad› (p= 1.000). Aile içi bulafl tespit edilen iki olgunun da cinsiyeti erkekti ve eflleri indeks olgu olarak çal›flmaya al›nm›flt›. Her iki
olguda da HCV infeksiyonuna neden olabilecek
hematolojik yolla bulafl öyküsü saptanmad›. Bu
verilerle her iki grupta da cinsel iliflki d›fl› aile içi
bulafl tespit edilemedi.
Nested-RT PCR yöntemi ile HCV RNA pozitif saptanan grup I’de 40, grup II’de 31 indeks olgunun genotip da¤›l›m› Tablo 2’de gösterilmifltir. Her iki grupta
da genotip 1b oran› anlaml› olarak yüksek bulundu
(p< 0.05). Aile bireylerinden tespit edilen iki olgunun genotipi de 1b olarak belirlendi. ‹ndeks olgular›n her ikisi de erkek, yafllar› 52 ve 44; bulafl saptanan efllerinin yafllar› ise s›ras›yla 50 ve 39 idi.
Yap›lan çal›flmalarda hemodiyaliz hastalar›nda,
HCV infeksiyonu prevalans›n›n o bölgede yaflayan genel popülasyona ve kan donörlerine göre
daha yüksek oldu¤u bildirilmektedir. Bu grup
hastalar›n HCV infeksiyonu prevalans› ülkelere
göre de¤iflmektedir. Bunun nedeni genel popülasyondaki yükseklik olabilece¤i gibi, diyaliz ekibinin farkl› uygulamalar› ve üniversal korunma kurallar›na uyumdaki farkl›l›k da olabilir (8,9).
Çin’de Hou ve arkadafllar› 84 hemodiyaliz hastas›nda anti-HCV prevalans›n› %44 olarak bulmufllard›r. Aile bireylerinde ise bu oran %5.4 olarak
saptanm›flt›r. Aile bireyleri aras›nda en yüksek
TARTIfiMA
HCV infeksiyonunun yüksek oranda kronikleflmesi,
kronik karaci¤er hastal›¤› ve hepatoselüler karsinomaya neden olabilmesi ve henüz korunmay› sa¤layacak bir afl›n›n gelifltirilememifl olmas›, bulafl yollar›n›n bilinmesinin önemini artt›rmaktad›r (6).
Tablo 2. Gruplarda genotip da¤›l›m›.
Grup I
Grup II*
Genotipler
n
%
n
%
1b
34
85
25
80.6
2
3
7.5
3
9.7
3
2
5
-
-
Tiplendirilemeyen
1
2.5
3
9.7
Toplam
40
100
31
100
* Bu grupta ailesinden kan alınmasını istemeyen 11 olgu, sonraki aşamada çalışma dışı bırakıldı.
137
Hanedan F ve ark.
oran efllerde bulunmufltur, di¤er bireylerde genel
popülasyonla karfl›laflt›r›ld›¤›nda bir farkl›l›k gözlenmemifltir (10). Bizim çal›flmam›zda ise hemodiyaliz hastas› 20 indeks olgunun, 65 yak›n›nda
anti-HCV pozitifli¤i saptanmad›. Ancak bir karfl›laflt›rma yaparken yeterli örneklem büyüklü¤üne
ulaflma güçlü¤ü mutlaka göz önünde tutulmal›d›r.
Ülkemizden Kaymako¤lu ve arkadafllar›n›n yapt›¤› çal›flmada, HCV’ye ba¤l› kronik karaci¤er hastal›¤› tan›s›yla izlenmekte olan 43 indeks vakan›n
92 aile üyesinde anti-HCV pozitifli¤i efller aras›nda %7.7, tüm aile bireyleri aras›nda ise %3.3 olarak saptanm›flt›r. Efller d›fl›nda bulafl saptanmam›flt›r (11). Ayn› flekilde Suudi Arabistan’da 20 indeks vaka ve 127 aile bireyi araflt›r›lm›fl ve antiHCV pozitif bulunan iki bireyin de efl olduklar›
saptanm›flt›r (12). ‹talya’da ise, 76 indeks vakan›n
220 aile bireyi araflt›r›lm›fl, seksüel partnerlerdeki bulafl oran› di¤er aile bireyleriyle karfl›laflt›r›ld›¤›nda belirgin olarak yüksek (s›ras›yla %20 ve
%2.2) bulunmufltur (13). Bu sonuçlar, bizim çal›flmam›zdaki sonuçlarla benzerlik göstermektedir.
Evlilik süresiyle do¤ru orant›l› olarak indeks olgular›n efllerinde bulafl oran›n›n artt›¤›na dair yay›nlar vard›r. ‹talya’da Caporaso ve arkadafllar›
585 indeks vakan›n, 1379 aile bireyi araflt›r›lm›fl,
aile içi HCV bulafl› %7.3 olarak bulunmufltur.
Araflt›rmac›lar 20 y›ldan daha uzun süre evli olanlarda, efller aras›ndaki bulafl oran›n› daha yüksek
bulmufllar ve fark›n istatistiksel olarak anlaml› oldu¤unu vurgulam›fllard›r (14). ‹spanya’da ise, 161
kronik hepatit C hastas›n›n 401 aile bireyi incelenmifl, anti-HCV pozitif olan seksüel partnerlerin
beraberlik süresi 17.3 ± 8.5, buna karfl›l›k antiHCV negatif bulunan seksüel partnerlerin beraberlik süresi 9.2 ± 7.4 olarak bulunmufltur (15). Bizim saptad›¤›m›z grup I’deki indeks iki olgunun
efllerinde bulafl saptad›k ve her iki çift de 20 y›l›
aflk›n bir süredir evliydiler. Semen, vajinal s›v› ve
tükürük gibi s›v›larda HCV titresinin düflük olmas›, muhtemelen efller aras› bulaflta uzun bir süre
gerektirmektedir. Kandemir ve arkadafllar› da
yapt›klar› benzer çal›flmada, kabul gören bu görüfle vurgu yapm›fllard›r (16).
Pakistan’da Akhtar ve arkadafllar› talasemili 86
olgunun 346 aile bireyini araflt›rm›fl, 70 (%205)
olguda aile içi bulafl saptam›fllard›r. Bu olgular›n
da dokuzunda HCV RNA pozitif bulunmufl, bunlar›n da sekizinde 3a genotipi saptanm›flt›r (17).
Meksika’da da Alvarez ve arkadafllar› 44.588 kan
donöründe 333 anti-HCV pozitif olgu bulmufllar,
138
içlerinde HCV RNA pozitif bulunan 35 olgunun
da 72 aile bireyini araflt›rmaya alm›fllard›r. Alt›
aile bireyinde anti-HCV pozitif bulunmufl ve bunlar›n genotip 1 oldu¤u görülmüfltür (18). Japonya’da yap›lan di¤er bir çal›flmada, Nakashima ve
arkadafllar› endemik oldu¤u bilinen bir bölgede
1122 kifliyi incelemifllerdir. Bunlar›n 359’u anne
ve çocuk, 234’ü efltir. Efller aras›nda 17 çiftte anti-HCV pozitif bulunmufl, 11’inde genotip incelenmifl ve alt› çiftte ayn› genotipin bulundu¤u
saptanm›flt›r (19). Yine Japonya’da Takahashi ve
arkadafllar› sekiz ailede yapt›klar› araflt›rmada
HCV RNA pozitif bireylerde genotip araflt›rmas›
yapm›fllar ve sonuçlar›n efller aras›ndaki bulafl›
destekler nitelikte oldu¤unu vurgulam›fllard›r
(20). Genotip araflt›rmas›n› da içeren çal›flmalar
Japonya’da Goto ve arkadafllar›, Honda ve arkadafllar›, Çin’de Kao ve arkadafllar› taraf›ndan da
yap›lm›fl, çiftlerin ve di¤er aile bireylerinin genotiplerinin ayn› olmas› aile içi bulafl› destekleyici
bulgu olarak de¤erlendirilmifltir (21-23). Biz de
çal›flmam›zda grup I indeks olgulardan ikisinin
eflinde anti-HCV’yi pozitif bulduk ve genotiplerinin ayn› (genotip 1b) oldu¤unu saptad›k.
Sonuç olarak; HCV aile içi temasla bulaflabilmektedir. Efller aras›ndaki bulafl, di¤er aile bireyleriyle karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha yüksek orandad›r. Efl
d›fl›ndaki bireylerin anti-HCV pozitiflik oran›, genel popülasyondan farkl› de¤ildir. Efllerin birarada bulunma süreleri artt›kça, bulafl riskinin de
artt›¤› söylenebilir. Her ülkenin HCV’nin aile içi
bulafl yönünden prevalans›n›n sa¤l›kl› olarak tespit edilmesi için daha genifl serilere ihtiyac› vard›r. Çok merkezli çal›flmalar›n bu anlamda büyük
yarar› olacakt›r ve saptanan sonuçlar bulafl yollar›n› engellemede bize yeni ufuklar açacakt›r.
KAYNAKLAR
1.
Manns MP, Mc Hatchison JG, Gordon SL, et al.
Peginterferon alpha-2b plus ribavirin compared
with interferon alpha-2b plus ribavirin for initial
treatment of chronic hepatitits C: A randomised
trial. Lancet 2001; 358: 958-65.
2.
Bal›k İ, M›st›k R. Türkiye’de viral hepatitlerin
epidemiyolojik analizi. Tekeli E, Bal›k İ (editörler). Viral Hepatit 2003. 1. Bask›. İstanbul: Viral
Hepatit Savaş›m Derneği, 2003: 30-9.
3.
Thomas DL, Lemon SM. Hepatitis C. In: Mandell
GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and
Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York:
Churchill Livingstone, 2000: 1736-60.
4.
Çakaloğlu Y. HCV epidemiyolojisi. Viral Hepatit
94, 1994: 191-235.
5.
Abac›oğlu H. Hepatit C virusunun virolojik ve
moleküler özellikleri. Aktüel T›p Derg 1997; 2:
143-50.
6.
7.
8.
9.
Iwarson S, Norkrans G, Wejstal R. Hepatitis C
natural history of a unique infection. Clin Infect
Dis 1995; 2015: 1361-70.
Puro V, Petrosilla N, Ippolita G. Risk of hepatitis
C seroconversion after occupational exposure in
healt care accident. Am J Infect Control 1995;
23: 273-7.
Ponz E, Campistol JM, Barrena JM, et al. Hepatitis C virus antibodies in patients on hemodialysis and after kidney transplantastion. Transplant
Prac 1991; 23: 1371-2.
Akkiz H. Hepatit C infeksiyonunda epidemiyoloji
ve korunma. Tekeli E, Bal›k İ (editörler). Viral
Hepatit 2003. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatit
Savaş›m Derneği, 2003: 199-221.
10. Hou CH, Chen WY, Kao JH, et al. Intrafamilial
transmission of hepatitis C virus in hemodialysis
patients. J Med Virol 1995; 45: 381-5.
11. Kaymakoğlu S, Ökten A, Çakaloğlu Y ve ark. Hepatit C virusunun aile içi bulaşmas›. Klimik Derg
1992; 5: 180-2.
12. Arif M, al-Swayeh M, al-Faleh FZ, Ramia S. Risk
of hepatitis C virus infection among household
contacts of Saudi patients with chronic liver disease. J Viral Hepat 1996; 3: 97-101.
13. Demelia L, Vallebona E, Poma R, et al. HCV
transmission in family members of subjects with
HCV related chronic liver disease. Eur J Epidemiol 1996;12:45-50.
14. Caporaso N, Ascione A, Stroffolini T. Spread of
hepatitis C virus infection within families. Investigators of an Italian Multicenter Group. J Viral
Hepat 1998; 5: 67-72.
15. Garcia-Bengoechea M, Cortes A, Lopez P, et al.
Intrafamilial spread of hepatitis C virus infection.
Scand J Infect Dis 1994; 26: 15-8.
16. Kandemir Ö, Şahin E, Çamdeviren H, Kaya A.
Hepatit C virusu ve aile içi bulaş. Mikrobiyolojiİnfeksiyon Derg 2003; 2: 6-11.
17. Akhtar S, Moatter T, Azam SI, et al. Prevalence
and risk factors for intrafamilial transmission of
hepatitis C virus in Karachi, Pakistan. J Viral Hepat 2002; 9: 309-14.
18. Alvarez-Munoz MT, Vences-Aviles MA, Damacio
L, et al. Hepatitis C virus RNA (HCV-RNA) in blood donors and family members seropositive for anti-HCV antibodies. Arch Med Res 2001; 32: 442-5.
19. Nakashima K, Ikematsu H, Hayashi J, et al. Intrafamilial transmission of hepatitis-C virus
among the population of an endemic area of Japan. JAMA 1995; 274: 1459-61.
20. Takahashi M, Yamada G, Doi T, et al. Intrafamilial clustering of genotypes of hepatitis C virus
RNA. Acta Med Okayama 1994; 48: 293-7.
21. Goto M, Fujiyama S, Kawano S, et al. Intrafamilial transmission of hepatitis C virus. J Gastroenterol Hepatol 1994; 9: 13-8.
22. Honda M, Kaneko S, Unoura M, et al. Risk of hepatitis C virus infections through household contact with chronic carriers: Analysis of nucleotide
sequences. Hepatology 1993; 17: 971-6.
23. Kao JH, Chen PJ, Yang PM, et al. Intrafamilial
transmission of hepatitis C virus: The important
role of infections between spouses. J Infect Dis
1992; 166: 900-3.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Tuna DEM‹RDAL
Kocatepe Üniversitesi T›p Fakültesi
Pembe Hastane
03200, AFYON
139
Akut Viral Hepatit B Olgular›nda
Serum Nitrik Oksit Düzeyleri
Taner YILDIRMAK1, Ayliz VEL‹O⁄LU Ö⁄ÜNÇ2, Gül ÇETMEL‹1,
Sembol TÜRKMEN3, A. Süha YALÇIN2
1 ‹stanbul SSK Okmeydan› E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Bölümü,
2 Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dal›,
3 ‹stanbul SSK Okmeydan› E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Klinik Biyokimya Bölümü, ‹STANBUL
ÖZET
Viral hepatit B tüm dünyada yayg›n biçimde görülen ve kronik akci¤er hastal›klar›n›n etyolojisinde önemli rolü olan
bir hastal›kt›r. Kronik ve akut viral hepatit olgular›nda oluflan karaci¤er hasar›nda serbest radikallerin önemli bir
etken oldu¤u, lipid peroksit düzeylerinin artt›¤›n› gösteren çok say›da çal›flma ile kan›tlanm›flt›r. Çal›flmam›zda, akut
viral hepatit B hastalar›nda serum nitrik oksit (NO) düzeyleri hakk›nda bilgi edinilmesi amac›yla, 20 hasta ve 10
sa¤l›kl› kiflinin serum örneklerinde NO miktar› saptand›. Ayr›ca, hastalar›n karaci¤er fonksiyonlar› ile ilgili olarak
AST, ALT, ALP γ-GT ve total bilirubin ölçümleri yap›ld›. Akut viral hepatitli hastalarda NO miktar›n›n sa¤l›kl› kiflilere göre anlaml› biçimde artt›¤› görüldü. Sonuçlar›m›za dayanarak, serum NO miktar›ndaki de¤iflimin akut viral hepatit patogenezinde dikkate al›nmas› ve bu konuda daha fazla say›da örnekle çal›flma yap›lmas› gerekti¤ini düflünmekteyiz.
Anahtar Kelimeler: Nitrik oksit, akut viral hepatit B.
SUMMARY
Serum Nitric Oxide Levels in Hepatitis B
Viral hepatitis B is a widespread disease effecting the whole world, which has an important role in the etiology of
chronic liver diseases. Free radicals are also important in the liver damage observed in chronic and acute viral hepatitis cases, as evidenced by increased level of lipid peroxides in the liver. In this study, we have measured serum
nitric oxide (NO) levels of 20 hepatitis B patients and 10 healthy controls. Besides we have measured serum AST,
ALT, ALP, γ-GT and total bilirubin levels as liver function tests. Serum NO levels of acute viral hepatitis B patients
were increased compared to the healthy group. According to our results, we suggest that changes in serum NO levels should be considered in the pathogenesis of acute viral hepatitis and additional studies should be made on
this issue with enlarged group of patients.
Key Words: Nitric oxide, acute viral hepatitis B.
G‹R‹fi
Viral hepatit B, tüm dünyada yayg›n biçimde görülen ve kronik akci¤er hastal›klar›n›n etyolojisinde önemli rolü olan bir hastal›kt›r. Akut viral hepatit B olgular›nda prognozun belirleyicisi al›nan
140
virüsün tipi, miktar› ve kona¤›n immün yan›t›d›r.
Akut koflullarda karaci¤erin tam rejenerasyonu
için geçen sürenin alt› ay oldu¤u kabul edilir. Karaci¤er hasar›n› s›n›rlay›c› veya rejenerasyonu
h›zland›r›c› özgün bir tedavi protokolü yoktur.
Akut Viral Hepatit B Olgular›nda Serum Nitrik Oksit Düzeyleri
Akut viral hepatitli hastalarda infeksiyonun al›nma yafl›na ba¤l› olarak de¤iflen oranlarda kronikleflme görülür. Perinatal dönemde %95, yaflam›n
ilk birkaç y›l›nda %20-30 ve eriflkin yafllarda %5-10
oran›nda kronikleflme görülmektedir (1,2).
Kronik ve akut viral hepatit olgular›nda oluflan
karaci¤er hasar›nda, serbest radikallerin önemli
bir etken oldu¤u lipid peroksit düzeylerinin artt›¤›n› gösteren çok say›da çal›flma ile kan›tlanm›flt›r (3). Karaci¤er hasar›nda nitrik oksit (NO)’in etkisinin hasar artt›r›c› m›? yoksa önleyici mi? oldu¤u önemli bir merak konusudur. NO molekülü k›smen stabil bir serbest radikal olup, NADPH
ba¤›ml› NO sentaz›n katalizledi¤i bir reaksiyonla
argininden sentezlenmektedir. Yar› ömrü saniyelerle s›n›rl›d›r, hem in vivo hem de in vitro koflullarda nitrit ve nitrata dönüflür (4). NO, sinozoidal
kan perfüzyonundaki bozulmalar› azaltan bir vazodilatör olarak aktivite göstermektedir (5). Viral
hepatitler s›ras›nda oluflan karaci¤er hasar›n› önleyici mekanizmalar›n ve moleküllerin ayd›nlat›lmas› amac›yla yap›lan çal›flmalarda, NO’nun rolü
oldu¤u görülmüfl, hepatobiliyer hastal›klar›n patogenezinde karaci¤er hasar›na karfl› aktif koruyucu oldu¤u bildirilmifltir (6-8). NO aralar›nda infeksiyonlara karfl› konak cevab›n›n bulundu¤u
birçok fizyolojik fonksiyona da arac›l›k eder. Ancak kronik viral hepatit B olgular›nda, serum NO
düzeyinin azald›¤› bildirilmifltir (4). Araflt›rmam›zda akut viral hepatit B olgular›ndaki serum
NO düzeylerinin di¤er biyokimyasal parametrelerle birlikte de¤erlendirilmesi amaçland›.
MATERYAL ve METOD
Çal›flma grubu ‹stanbul SSK Okmeydan› E¤itim ve
Araflt›rma Hastanesi’nde tedavi gören 20 akut viral hepatit B hastas› ile 10 sa¤l›kl› kifliden oluflturuldu. Gruplar aras›nda yafl ve cinsiyet da¤›l›m›n›n uygunlu¤una dikkat edildi. Serum örnekleri
hastalarda semptomlar›n ç›k›fl›ndan sonraki ilk 10
gün içinde al›nd›. Bu kiflilerden al›nan serum örneklerinde, Boehringer Mannheim firmas›n›n “Nitric Oxide Colorimetric Assay” kiti kullan›larak NO
düzeyleri ölçüldü. Bu yöntem ile biyolojik s›v›lar
içerisindeki NO nitrit miktar›na ba¤l› olarak
ölçülmektedir. NADPH ile birlikte nitrat redüktaz
enziminin de katk›s›yla örneklerde bulunan nitrat
indirgenerek nitrit ortaya ç›kar. Daha sonra nitrit,
sülfanilamid ve N-(1-naftil) etilendiamindiklorid
ile reaksiyona girerek k›rm›z›-mor bir renk oluflturur. Çal›flmam›zda, oluflan k›rm›z›-mor rengin 550
nm’de verdi¤i absorbans ELISA cihaz› arac›l›¤› ile
ölçüldü. Standart kalibrasyon e¤risi ile karfl›laflt›r›larak her örnekteki NO miktar› µM cinsinden ifade edildi. Serum örneklerinde AST, ALT, γ-GT, ALP
ve total bilirubin düzeyleri SSK Okmeydan› Hastanesi Klinik Biyokimya Bölümü’nde otoanalizör
(Olympus AU 5200) arac›l›¤›yla saptand›.
BULGULAR
Çal›flmam›z›n sonuçlar› Tablo 1’de gösterilmifltir.
Buna göre, hasta grubu serum NO konsantrasyonlar›n›n kontrol grubuna k›yasla 1.5-2 kat artm›fl oldu¤u ve AST, ALT, γ-GT, ALP ve total bilirubin ortalamalar›n›n referans de¤erlerinin 3-20 kat
üstünde oldu¤u bulundu. Kontrol grubu AST, ALT
γ-GT, ALP ve total bilirubin ortalamalar›n›n ise
referans de¤er aral›klar›nda kald›¤› belirlendi.
TARTIfiMA
Nitrik oksit, nitrik oksit sentaz (NOS) enziminin
kataliziyle sentezlenen bir serbest radikaldir. Organizmada çok say›da fizyolojik ve patofizyolojik
olayda yer ald›¤› bilinmektedir (9). Ayr›ca, inflamatuvar olaylarda indüklenebilen NOS (iNOS)
arac›l›¤›yla oluflturulan NO önemli bir mediatördür. Hepatit infeksiyonlar›nda görülebilen nekroinflamatuvar karaci¤er hastal›¤›, konakta viral antijene karfl› geliflen immün yan›t nedeniyle ortaya
ç›kar. NO, bu nonspesifik immün yan›t›n bir mediatörü olarak artan miktarlarda salg›lan›r. Woodchuck hepatit, kronik B hepatiti ve hepatit C’de
NO art›fl› bildirilmifltir (10).
Öte yandan, karaci¤er hasar›nda oksidatif stresin
önemli rolü vard›r. Viral hepatitler gibi a¤›r fuminan seyirli ve kronik infeksiyonlar›n komplikasyonlar›nda, afl›r› inflamatuvar cevaptan do¤acak
Tablo 1. Kontrol ve hasta grubu serum NO, AST,
ALT, ALP, γ-GT ve total bilirubin de¤erleri.
Kontrol
(n= 10)
Hasta
(n= 20)
Referans
aralığı
NO (µM)
8.5 ± 1.5
15.5 ± 7.9
-
AST (U/L)
23.0 ± 6.7
465 ± 305
10-37
ALT (U/L)
26.3 ± 7.5
740 ± 443
10-40
ALP (U/L)
162.7 ± 59.9
288 ± 118
0-270
γ-GT (U/L)
29.8 ± 15.4
125 ± 73
5-60
Total
bilirubin
(mg/dL)
0.66 ± 0.25
10.9 ± 8.8
0.2-1
Sonuçlar, ortalama ± standart sapma olarak verilmiştir.
141
Y›ld›rmak T ve ark.
oksidan stresin hastaya zarar veren olaylar›n
merkezinde yer ald›¤› düflünülmektedir (11). Hepatit B olgular›nda, artm›fl serbest radikal düzeylerinin (örne¤in; lipid peroksitleri) karaci¤er hasar›na yol açt›¤› flüphe götürmezken, artm›fl NO
düzeyinin bu hasar mekanizmas›ndaki yeri henüz
kesinlik kazanmam›flt›r (3,5).
Kronik hepatit B ve C olgular›nda artm›fl peroksinitrit düzeylerinin saptand›¤› bir çal›flmada,
NO ve süperoksit düzeylerinin artt›¤› ve bu art›fl›n beli bir noktadan sonra peroksinitrit radikali oluflumuna yol açt›¤› belirtilmifltir (10). Çok
say›da hücre tipinde, toksik bir oksidan bileflik
olan peroksinitritin hücresel hasar ve DNA hasar›na yol açt›¤› gösterilmifltir (10,12). Ayr›ca, peroksinitritin proteinlerin yap›s›ndaki tirozin kal›nt›lar›na bir nitro grubu ekleyerek, nitrotirozin
oluflumuna yol açt›¤› ve bu ürünün akci¤er dokusunda, idrarda ve aterosklerotik lezyonlarda
bulundu¤u bildirilmifltir (10).
NO’nun viral infeksiyonlara karfl› organizman›n
verdi¤i yan›ttaki yerini araflt›ran çal›flmalar aras›nda antiviral etkisi öne ç›kmaktad›r. Örne¤in;
Mannick ve arkadafllar›, insan B-lenfosit kültüründe Epstein-Barr virüs reaktivasyonunu ve apopitozis inhibe etti¤ini göstermifltir (13). Croen taraf›ndan yap›lan bir baflka çal›flmada, NO ve di¤er reaktif azot bilefliklerinin mikrobistatik ve
mikrobisidal etkilerinin varl›¤› önü sürülürken, in
vitro olarak herpes simpleks virüs tip 1’in replikasyonunu da inhibe etti¤i gözlenmifltir (14).
Viral hepatitli olgularda NO düzeyindeki art›fllar›
yorumlamaya çal›flan araflt›r›c›lar›n ço¤unlu¤u,
NO art›fl›n›n karaci¤er hasar›ndan korunmada
olumlu etkileri oldu¤u görüflünde birleflmektedir.
Ancak kronik hepatitli hastalarda NO düzeyinin
azald›¤›n› gösteren bir araflt›rma da vard›r (4).
Hepatit B olgular›nda NO düzeyinin de¤erlendirilmesinde, veriler kronik hepatitli olgular üzerinde
yo¤unlafl›rken, akut olgular dikkate al›nmam›flt›r.
Oysa, akut viral hepatit B’li olgularda NO düzeylerinin infeksiyonun alevlenme döneminde ve tedavi süresince takibi, hastal›¤›n patogenezindeki
yerinin aç›klanmas›nda ayd›nlat›c› olacakt›r.
Sonuç olarak; akut olgularda kontrollere göre anlaml› düzeyde art›fl gösteren serum NO de¤erleri,
hepatit B’nin takibinde belirleyici olan di¤er laboratuvar parametrelerinin yan›nda yer alabilir. Ön
araflt›rma niteli¤indeki kesitsel çal›flmam›z›n olgu
say›s› artt›r›larak, hastal›¤›n farkl› evrelerini de
içerecek flekilde geniflletilmesi amaçlanmaktad›r.
142
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Y›ld›rmak T, Demirağ F. Akut ve viral hepatitlerde total antioksidan kapasite ve lipid peroksit düzeyleri. Viral Hepatit 1998; 1: 51-5.
Yenen ŞO. Viral hepatitler. Topçu WA, Söyletir G,
Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastal›klar›.
İstanbul: Nobel T›p Kitabevi, 1996: 641-700.
Poli G. Liver damage due to free radicals. Brit
Med Bull 1993; 49: 604-20.
Amaro JM, Bartolome J, Pardo M, Cotonat T,
Farre LA, Carreno V. Decreased nitric oxide production in chronic viral hepatitis B and C. J Med
Virol 1997; 51: 326-31.
Shiomi M, Wakabayashi Y, Sano T, et al. Nitric
oxide suppression reversibly attenuates mitochondrial dysfunction and cholestasis in endotoxemic rat liver 1998; 27: 108-15.
Saavedra EJ, Billiar RT, Williams LD, Kim MY,
Watkins CS, Keefer KL. Targeting nicric oxide
(NO) delivery in vivo. Desing of a liver selective
NO donor prodrug that blocks tumor necrosis
factor-α-induced apoptosis and toxicity in liver. J
Med Chem 1997; 40: 1947-54.
Kim MY, Vera EM, Watkins CS, Billiar RT. Nitric
oxide protects cultured rat hepatocytes from
tumour necrosis factor-α-induced apoptosis by
inducing heat shock protein 70 expression. The J
Biol Chem 1997; 272: 1402-11.
Rai MR, Lee JYF, Rosen A, et al. Impaired liver regeneration in inducible nitrci oxide synthase deficient
mice. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 13829-34.
Koppenol HW. The basic chemistry of nitrogen
monoxide and peroxynitrite. Free Rad Biol Med
1998; 25: 385-91.
Cuzzocrea S, Zingarelli B, Villari D, Caputi PA,
Longo G. Evidence for in vivo peroxynitrite production in human chronic hepatitis. Life Sci 1998;
63: 25-30.
Y›ld›rmak T. İnfeksiyon hastal›klar›nda oksidatif
stress ve antioksidan tedavi. Flora 1998; 3: 224-34.
D’Ambrosio SM, Oberzyn TM, Brady T, Ross MS.
Sensitivity of human hepatocytes in cultere to reactive nitrogen intermediates. Biochem Biophys
Res Commun 1997; 233: 545-9.
Mannick BJ, Asano K, Izumi K, Kieff E, Stamler
SJ. Nitric oxide produced by human B lymphocytes inhibits apoptosis and Epstein-Barr virus reactivation. Cell 1994; 79: 1137-46.
Croen K. Evidence for an antiviral effect of nitric
oxide. J Clin Invest 1993; 91: 2446-52.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Taner YILDIRMAK
‹stanbul SSK Okmeydan› E¤itim ve
Araflt›rma Hastanesi Klinik Mikrobiyoloji ve
‹nfeksiyon Hastal›klar› Bölümü
‹STANBUL
HBsAg Pozitif Hastalarda HBV DNA Düzeyleri
ve Di¤er Serolojik Belirleyicilerle ‹liflkisi#
Sinem AKÇALI1, Tamer fiANLIDA⁄1, Beril ÖZBAKKALO⁄LU1
1 Celal Bayar Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, MAN‹SA
ÖZET
Bu çal›flmada, HBsAg ve anti-HBc total pozitif, anti-HBc IgM negatif olan 500 serum örne¤inde HBV DNA varl›¤› araflt›r›lm›fl ve bunun hepatit B’nin di¤er serolojik belirleyicileriyle korelasyonu saptanm›flt›r. HBsAg, HBeAg ve anti-HBc
total pozitif olan 35 serum örne¤inin 28 (%80)’inde, HBsAg, anti-HBe ve anti-HBc total pozitif olan 426 serum örne¤inin 64 (%15)’ünde, HBsAg pozitif, HBeAg ve anti-HBe negatif 39 serum örne¤inin 8 (%20)’inde HBV DNA düzeyleri ≥ 5 pg/mL bulunmufltur. Bu sonuçlar, HBV DNA’n›n replikasyon kriteri olarak di¤er serolojik markerlerden daha önemli oldu¤unu göstermektedir.
Anahtar Kelimeler: HBV DNA, hibridizasyon, serolojik belirleyiciler.
SUMMARY
Hepatitis B Virus DNA in the Serum of HBsAg Positive Patients and Its Correlation with
Other Serological Markers
In this study, HBV DNA was investigated in HBsAg and anti-HBc positive, anti-HBc IgM negative serum samples from
500 patients and was determined the correlations between serological markers. The HBV DNA ≥ 5 pg/mL has been detected in 100 of samples at all, in 28 of 100 HBeAg positive samples, in 64 of 100 anti-HBe positive samples,
in 8 of 100 HBeAg ve anti-HBe negative samples. The results indicate that HBV DNA more important than serological markers as replication criteria.
Key Words: HBV DNA, hibridization, serological marker.
# Bu çal›flma, 13-15 Haziran 2003 tarihlerinde Sofya’da yap›lan “Bacterial, Viral and Parasitic Infections in Human and Veterinary Medicine” isimli toplant›da bildiri olarak sunulmufltur.
G‹R‹fi
‹lk olarak “serum hepatiti” etkeni olarak tan›mlanan hepatit B virüsü (HBV), parenteral yolla bulaflan viral hepatitlerin önemli nedenidir. HBV kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinomaya
neden olabilir; bu nedenle hepatit B’ye ba¤l› kronik infeksiyonlular›n tafl›y›c›lardan ayr›lmas› ve
mümkünse tedavi edilmesi önemlidir (1).
Akut ve kronik HBV infeksiyonlar›n›n özgül tan›s›, virüsün antijenleri ve onlara karfl› geliflen antikorlar›n gösterilmesi yan›nda, replikasyonun
ya da replikatif formdaki viryonlar›n varl›¤›na
iflaret eden göstergelerin araflt›r›lmas› ile konulmaktad›r (2).
Kronik infeksiyonlar›n de¤erlendirilmesinde serum HBV DNA pozitifli¤i ve viral yük miktar›n›n
143
Akçal› S ve ark.
de¤erlendirilmesi çok önemlidir. Viral replikasyonu göstermede ço¤u kez serolojik testler yetersiz
kalmakta, bu nedenle çeflitli moleküler yöntemler
ile HBV DNA araflt›r›lmaktad›r.
HBV DNA’n›n saptanmas›nda birçok yöntem gelifltirilmesine ra¤men, günümüzde rutin olarak en
s›k prob hibridizasyon ve hedef ço¤altma yöntemleri kullan›lmaktad›r (3-5).
Bu çal›flmada, HBsAg ve anti-HBc total pozitifli¤i
saptanan hastalar›n HBV DNA düzeylerinin hibridizasyon yöntemiyle araflt›r›lmas› ve HBV serolojik belirleyicileriyle iliflkisinin ortaya konmas›
amaçlanm›flt›r.
Tablo 2. Serolojik göstergelerle HBV DNA aras›ndaki korelasyon.
HBV DNA
pozitif
HBV DNA
negatif
n
%
n
%
HBeAg
pozitif (n= 35)
28
80
7
20
Anti-HBe
pozitif (n= 426)
64
15
362
85
HBeAg ve
anti-HBe
negatif (n= 39)
8
20
31
80
MATERYAL ve METOD
Ocak 2001-Ocak 2003 tarihleri aras›nda Celal Bayar Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal› Seroloji Laboratuvar›’na gönderilen ve hepatit B serolojik belirleyicilerinden HBsAg ve anti-HBc total pozitif,
anti-HBc IgM negatif olarak saptanan 500 serum
örne¤i çal›flmaya al›nd›. Di¤er serolojik göstergelerden HBeAg ve anti-HBe mikro EIA (Organon
Technica) yöntemi ile, viral yük tayini ise s›v›
hibridizasyon yöntemi kullan›larak araflt›r›ld›.
Hibridizasyon yönteminde serum örnekleri, Digene Hybrid Capture System ile, kit prosedürüne uygun olarak çal›fl›ld› ve sonuçlar luminometre ile okutuldu. Nükleik asit miktarlar› ölçülerek,
5 pg/mL ve üzerindeki de¤erler pozitif olarak de¤erlendirildi.
BULGULAR
‹ncelenen 500 serum örne¤inin 100 (%20)’ünde
HBV DNA ≥ 5 pg/mL olarak saptand› (Tablo 1).
HBsAg, HBeAg ve anti-HBc total pozitif olan 35 serum örne¤inin 28 (%80)’inde, HBsAg, anti-HBe ve
anti-HBc total pozitif olan 426 serum örne¤inin 64
(%15)’ünde, HBsAg pozitif, HBeAg ve anti-HBe negatif 39 serum örne¤inin 8 (%20)’inde HBV DNA
düzeyleri ≥ 5 pg/mL olarak bulundu (Tablo 2).
Tablo 1. HBV DNA pozitiflik oranlar›.
HBV DNA
pozitif
n
HBsAg pozitif (n= 500) 100
144
HBV DNA
negatif
%
n
%
20
400
80
TARTIfiMA
Serolojik belirleyicilerin saptanmas›, günümüzde
HBV infeksiyonunun laboratuvar tan›s›nda en s›k
kullan›lan yöntemdir. Ancak hepatit belirleyicilerinin çok say›da oluflu, kona¤›n immünite özelli¤i ve
testlerin duyarl›l›k ve özgüllü¤üne ba¤l› olarak
ola¤an d›fl› tablolar ortaya ç›kmaktad›r (6,7). Günümüzde serolojik yöntemlerin HBV infeksiyonu
tan›s›nda yetersiz kald›¤› benimsenmektedir. HBV
antijenlerinin yoklu¤u veya HBV’ye karfl› oluflan
antikorlar›n varl›¤› infeksiyonun olmad›¤›n› kan›tlamak için yeterli de¤ildir. HBV tan›s›n›n kesin olarak konulabilmesi için daha duyarl› yöntemlere gereksinim duyulmaktad›r. Bu nedenle günümüzde
en duyarl› yöntemlerden birisi olan HBV DNA’n›n
incelenmesi önerilmektedir. HBV DNA’n›n araflt›r›lmas› akut veya kronik hepatit olgular›nda vireminin belirlenebilmesi ve tedavinin yönlendirilmesinde en önemli belirleyicidir (8).
HBV DNA’n›n serumda gösterilmesi amac›yla moleküler hibridizasyon (slot blot, dot blot, likid
hibridizasyon kolonu) yöntemleri, dallanm›fl
DNA yöntemi (bDNA), polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve DNA enzim immünassay (DEIA) gibi
yöntemler tan›mlanm›flt›r (2).
Bizim çal›flmam›zda s›v› hibridizasyon yöntemi
(Digene Hybrid Capture System) kullan›larak
HBV infeksiyonu olan hastalarda HBV DNA varl›¤› araflt›r›lm›flt›r. ‹ncelenen 500 serum örne¤inin
100 (%20)’ünde HBV DNA ≥ 5 pg/mL olarak saptanm›flt›r. Ülkemizde farkl› yöntemler kullan›larak
yap›lan de¤iflik çal›flmalarda Yetiflkul ve arkadafllar› bu oran› %56.8, M›st›k ve arkadafllar› %34,
Pekbay ve arkadafllar› %31.5, Kufltimur ve arkadafllar› %26, Yücesoy ve arkadafllar› %16.5, Tan-
HBsAg Pozitif Hastalarda HBV DNA Düzeyleri ve Di¤er Serolojik Belirleyicilerle ‹liflkisi
su¤ ve arkadafllar› %13.6, fiahin ve arkadafllar› ise
%11.3 olarak bulmufllard›r (8-14). HBV DNA pozitiflik oranlar›n›n %56.8 ile %11.3 gibi genifl bir aral›kta olmas›, seçilen yöntemlerin duyarl›l›klar›ndaki farkl›l›klara ba¤lanabilir.
Önceleri, HBeAg pozitifli¤inin viral partiküllerin,
DNA polimeraz›n ve HBV DNA’n›n serumda bulundu¤una, k›sacas› aktif replikasyon ve infeksiyözitenin varl›¤›na iflaret etti¤i kabul edilmekte
idi. HBeAg’nin kaybolmas› ve özellikle spesifik antikoru olan anti-HBe’nin belirlenmesinin; iyileflmeye do¤ru gidiflin kan›t› oldu¤u kabul edilmekteydi.
Ancak son y›llarda özellikle PCR ile HBV DNA çal›flmalar›n›n yayg›nlaflmas› HBeAg/anti-HBe sisteminin güvenilir replikasyon göstergeleri olarak
ele al›nmalar›nda baz› kuflkular›n do¤mas›na yol
açm›flt›r. Özellikle HBV’de prekor mutasyonu oldu¤u zaman HBeAg sentezlenemez; böylece virüsün kona¤›n HBeAg arac›l›¤›yla oluflturdu¤u sitotoksik cevaptan kurtulup yaflam›n› sürdürebildi¤i
ve replikasyonun devam etti¤i düflünülmektedir
(11). Biz de çal›flmam›zda, anti-HBe pozitif hastalarda saptad›¤›m›z %15’lik HBV DNA pozitifli¤inin
ayn› nedene ba¤l› olabilece¤ini düflünmekteyiz.
fiahin ve arkadafllar› çal›flmalar›nda bu oran› %7,
Pekbay ve arkadafllar› ise %23.9 olarak bildirmifllerdir (11,14).
Genel olarak HBeAg ve HBV DNA pozitifli¤i paralellik gösterse de, bazen HBeAg pozitif olgularda
HBV DNA saptanamad›¤› bildirilmektedir (15). Bizim çal›flmam›zda da HBeAg pozitifli¤i saptanan
35 olgunun sadece 28 (%80)’inde HBV DNA pozitif olarak bulunmufltur. Ülkemizde yap›lan çal›flmalara bakt›¤›m›zda bu oran %55.3-81.6 aras›nda
de¤iflmektedir (11-14). Özellikle uzun süredir tafl›y›c› olanlarda gözlenmifl olan bu tablodan, konak
hücre genomuna integre olan prekor sekans›n›n
sorumlu oldu¤u san›lmakta ve tüm HBeAg pozitif
olgular›n infeksiyöz kabul edilmemeleri sonucu
ç›kmaktad›r (15).
HBsAg ve anti-HBc pozitifken, HBeAg ve antiHBe’nin negatif olmas›, HBeAg ekspresyonunun
saptanabilecek düzeyin alt›nda olan olgular› gösterebildi¤i gibi, bu tabloya HBV yoksun prekor
mutantlar›n infeksiyonlar›nda da rastlanabilmektedir (8). Yine çal›flmam›zda, 39 hastada HBsAg
ve anti-HBc pozitifken HBeAg ve anti-HBe negatif
olarak saptanm›fl olup, bunlar›n da 8 (%20)’inde
HBV DNA pozitif olarak saptanm›flt›r. Bu durum
ülkemizde benzer serolojik profil gösteren olgularda bildirilen sonuçlarla benzerlik göstermektedir (8,16,17).
Sonuç olarak; HBV infeksiyonunun tan›s›nda tek
bafl›na serolojik göstergeler yetersiz kalmaktad›r.
Anti-HBe pozitif olgularda %20, HBeAg pozitif olgularda %80 oran›nda HBV DNA’n›n gösterilmesi,
HBsAg pozitif vakalarda viral replikasyonun varl›¤›n› göstermesi bak›m›ndan, özellikle kronik hepatitlerde HBV DNA bak›lmas›n› zorunlu hale getirmifltir.
KAYNAKLAR
1.
Leblebicioğlu H. Hepatit B virusu mikrobiyolojisi, patogenez, epidemiyoloji, klinik, tedavi ve korunma. A’dan Z’ye Akut Viral Hepatitler. Ankara:
Güneş Kitabevi, 2002: 16.
2.
Yenen OŞ. Hepatit B. Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastal›klar›. 2.
Bask›. İstanbul: Nobel T›p Kitabevleri, 1996: 641.
3.
Kaneko S, Feinstone SM, Miller RH. Rapid and
sensitive method for the detection of serum hepatitis B virus DNA using the polymerase chain reaction technique. J Clin Microbiol 1989; 27: 1930-3.
4.
Thon EV. Evaluation of SHARP signal system for
enzymatic detection of amplyfied hepatitis B virus
DNA. J Clin Microbiol 1995; 33: 477-80.
5.
Ho SKN, Chan TM, Cheng IKP, Lai KN. Comprison of the Second-generation Digene Hybrid
Capture assay with the branched-DNA assay for
the measurement of hepatitis B virus DNA in serum. J Clin Microbiol 1999; 37: 2461-4.
6.
K›l›ç H, İdris Ş, Ar›nç H, Y›ld›r›m MS, Koç NA. 1
Ocak 1994-31 Aral›k 1995 tarihleri aras›nda
4427 hasta serumunda HBV markerlerinin serolojik profili. Viral Hepatit Dergisi 1997; 2: 121-4.
7.
Bilgiç A, Erensoy S. Viral hepatitlerde al›ş›lagelmişin d›ş›nda serolojik profiller. III. Viral Hepatit
Simpozyumu (7-9 Kas›m 1996, Ankara)’nda atölye
çal›şmas›. Viral Hepatit Dergisi 1998; 1: 63-79.
8.
Yücesoy M, Taşl› H, Bahar İH, Yuluğ N. Değişik
serolojik belirleyicilerin değerlendirilmesinde
HBV DNA saptanmas›n›n önemi. Viral Hepatit
Dergisi 2000; 2: 109-112.
9.
Yetişkul ST, Ayd›n F, Çubukçu K, Özgümüş OB,
Yaz›c› Y, K›l›ç AO. Hepatit B virus (HBV)
DNA’s›n›n polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve
hibridizasyon yöntemleri ile araşt›r›lmas›. Viral
Hepatit Dergisi 2002; 1: 441-3.
10. M›st›k R, Akal›n H, Heper Y, Özak›n C, Helvac› S,
Töre O. HBV DNA’s›n›n PCR ve hibridizasyon
yöntemleri ile karş›laşt›r›lmal› olarak gösterilmesi. IV. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu, Program ve Kongre Kitab›. Ankara, 1998: 145.
11. Pekbay A, Günayd›n M, Eroğlu C, Bedir A, Esen
Ş, Leblebicioğlu H. Hepatit B virusu (HBV) serolojik göstergeleri ile HBV DNA aras›ndaki korelasyon. Viral Hepatit Dergisi 2001; 2: 302-4.
145
Akçal› S ve ark.
12. Kuştimur S, Ç›rak M, Fidan İ, Mansuroğlu H, Rota S, Türet S. Serumda hepatit B virus DNA (HBV
DNA) saptanmas›n›n PCR ve hibridizasyon yöntemleri ile karş›laşt›r›lmas›. I. Ulusal Moleküler
ve Tan›sal Mikrobiyoloji Kongresi Kongre Kitab›.
Kapadokya, 2000: 26.
13. Tansuğ Ş, Ünal E, Düzgüns›vac› E, Güvel H.
HBsAg pozitif olgular›n ve bu olgularda HBV
DNA düzeylerinin değerlendirilmesi. Viral Hepatit Dergisi 1999; 2: 129-36.
14. Şahin K, Tekerekoğlu MS, Köroğlu M, Durmaz R,
Özerol İH. Hepatit B infeksiyonu olan kişilerde
HBV DNA pozitifliği. Viral Hepatit Dergisi 2001;
2: 305-7.
15. Badur S. Hepatit B virusu (HBV) moleküler viroloji ve serolojik tan›. Viral Hepatit 94. İstanbul:
Nobel T›p Kitabevleri, 1994: 77.
146
16. Erensoy S, Özacar T, Zeytinoğlu A, Arda B, Bilgiç A. Serumda hepatit B virus DNA’s›n›n HBV
serolojik göstergeleriyle karş›laşt›r›lmas›. İnfeksiyon Dergisi 1995: 157-60.
17. Aşç› Z, Akbulut A, Doymaz MZ ve ark. Serumda
Hepatit B Virus (HBV) DNA’s›n›n PCR yöntemiyle taranmas› ve HBV serolojik göstergeleriyle karş›laşt›r›lmas›. Viral Hepatit Dergisi 1996: 6-9.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Sinem AKÇALI
Celal Bayar Üniversitesi T›p Fakültesi
Mikrobiyoloji ve
MAN‹SA
Mustafa Kemal ÇELEN1, Celal AYAZ1, M. Faruk GEY‹K1, Salih HOfiO⁄LU1, Mehmet ULU⁄1
1 Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, D‹YARBAKIR
ÖZET
Klini¤imizde May›s 2000-Mart 2004 tarihleri aras›nda akut viral hepatit (AVH) tan›s›yla yatan 154 hasta prospektif olarak incelendi. Etyolojik olarak %42.2’sinde B hepatiti, %29.9’unda A hepatiti, %2.6’s›nda D hepatiti,
%0.6’s›nda C hepatiti tespit edilirken, %24.7’sinde etyoloji saptanamad›. Etyolojisi saptanamayan olgular›n
önemli bir k›sm›n› hepatit E virüsü (HEV) oluflturmaktad›r. Ancak çal›flman›n yap›ld›¤› tarihte hastanemizde
anti-HEV kiti olmad›¤› için çal›fl›lamad›. Hastalar›m›z›n en s›k rastlanan semptom ve bulgular› %94.8 koyu
renkli idrar, %89 halsizlik ve %89 sar›l›k idi. Çal›flmaya dahil edilen 154 olgunun 86 (%55.8)’s› kad›n, 68
(%44.2)’i erkek olup, yafl ortalamalar› 25.6 ± 12.6 y›l idi. Hepatit A olgular›n›n yafl ortalamas› 19.5 ± 6.5 y›l,
hepatit B olgular›n›n yafl ortalamas› ise 28.5 ± 10.2 y›l idi. AVH’li vakalar›n hastaneye yat›fl ortalama alanin
aminotransferaz (ALT) de¤eri 1478.3 ± 1216.8 iken, ortalama aspartat aminotransferaz (AST) de¤eri 1271.6
± 1002.4 olarak saptand›. AVH hastalar›nda ortalama total bilirubin 9.02 ± 8.38, direkt bilirubin ise 7.34 ± 6.12
olarak bulundu. AVH’de mevsimsel da¤›l›m incelendi¤inde infeksiyonlar›n özellikle May›s ve Eylül aylar›nda
di¤er aylara göre daha fazla görüldü¤ü saptand›. Toplam dokuz hastada fulminan karaci¤er yetmezli¤i (FKY)
geliflti. FKY geliflen hastalar›n yedisi kaybedildi. Hastalar›n hastanede yat›fl süresi 12.41 ± 8.78 olarak bulundu.
Anahtar Kelimeler: Akut viral hepatit, etyoloji, klinik, atipik seyir.
SUMMARY
The Evaluation of Acute Viral Hepatitis Cases
154 patients which were hospitalized in our clinic with acute viral hepatitis (AVH) between May 2000 and March
2004, are investigated prospectively. While cases of 42.2% hepatitis B, 29.9% hepatitis A, 2.6% hepatitis D, 0.6% hepatitis C are determined and of cases 24.7% determined no etiology. The most frequent determined complaints were dark color urine 94.8%, weakness 89% and icterus 89%. Of patients 86 (55.8%) were female and, 68 (44.2%) were male which are entered into this study. Mean age of patients was 25.6 ± 12.6 year. Mean age of cases with hepatitis A and hepatitis B was 19.5 ± 6.5 year, 28.5 ± 10.2 year respectively. Of cases with AVH mean value of ALT
and AST was determined 1478.3 ± 1216.8, 1271.6 ± 1002.4 respectively. When they entered into the hospital. Mean
value of total billirubin and direct billirubin was determined 9.02 ± 8.38 and 7.34 ± 6.12, respectivaly. When seasonal distrubition of AVH was investigated, it has seen especially in May and September accorting to the other months.
Totaly fulminan liver failure developed in nine patients, and seven of patients has died. Hospitalization time of patients 12.41 ± 8.78 days was found.
Key Words: Acute viral hepatitis, etiology, clinic, atypical progress.
147
Çelen MK ve ark.
G‹R‹fi
Akut viral hepatitler (AVH) günümüzde önemini
korumaktad›r ve tüm dünyan›n ilgilendi¤i hastal›klardan biridir (1). Viral hepatit karaci¤erin,
nekro-inflamatuvar yan›t›yla karakterize kendini
s›n›rlayan bir hastal›¤›d›r. Bilinen A, B, C, D, E tipi
viral hepatit etkenlerinin yan›nda son y›llarda G
ve TTV gibi viral hepatit etkenlerinin varl›¤›ndan
da söz edilmektedir. A ve E hepatiti geliflmekte
olan ülkelerde epidemilere neden olur. B, C ve D
tipi hepatitler ise kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinoma riski nedeniyle ciddi bir sa¤l›k
problemi oluflturmaktad›r (2). Hepatit A olgular›n›n %20-25’inde kolestatik hepatit, uzam›fl sar›l›k
ve fulminan karaci¤er yetmezli¤i (FKY) gibi atipik
klinik seyirler gözlenebilmektedir (3,4).
Ülkemizde hastaneye yat›r›l›p izlenen AVH tan›l›
olgular›n etyolojik da¤›l›m› yafla göre farkl›l›k göstermektedir. Verilere göre çocukluk yafl›nda A tipi, eriflkinlerde ise B tipinin daha fazla oldu¤u kabul edilebilir. Fekal-oral yolla bulaflan A hepatitinin ülkemizde görülme s›kl›¤› oldukça yüksektir
ve 25 yafl grubunda %90 oran›nda bu virüse karfl›
antikor varl›¤› bildirilmektedir (5). Akut viral hepatit A s›kl›¤› bölgeye ve yafla göre farkl›l›k göstererek %7.8 ile %88 gibi de¤iflik oranlarda görülmektedir. Buna karfl›n parenteral yolla bulaflan
hepatit B virüsü (HBV)’nün ülkemizdeki seroprevalans› %25-60 aras›nda de¤iflmektedir (6,7). Türkiye nüfusunun üçte biri, Güneydo¤u Anadolu
Bölgesi’nin yar›ya yak›n› HBV ile temas etmifl durumdad›r. C hepatiti seroprevalans› Türkiye’de
%0.3-1.8 olup, B hepatiti ile benzer yollarla bulaflmas› ve çok yüksek oranda kronikleflmesi nedeniyle önemli bir sorundur (8).
Bu çal›flmada, klini¤imizde izlenen AVH’li 154 olgunun epidemiyolojik, klinik ve laboratuvar sonuçlar› irdelenmifltir.
MATERYAL ve METOD
May›s 2000-Mart 2004 tarihleri aras›nda AVH tan›s›yla klini¤imizde takip etti¤imiz 154 hasta; yafl,
cinsiyet, risk faktörleri, mevsimsel da¤›l›m, bulafl
yolu, semptom, geldi¤i yöre, klinik, laboratuvar
bulgular› ve prognoz aç›s›ndan prospektif olarak
incelendi. AVH tan›s› klinik semptom ve bulgular›n varl›¤›, serum aminotransferaz seviyelerinin
normale göre 10 katl›k art›fl› ve pozitif serolojik
parametrelerle kondu. AVH ön tan›s› ile yat›r›lan
hastalarda; anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM ve
anti-HCV ELISA (Elecys 2010, Cobascore) yöntemiyle çal›fl›ld›. Çal›flman›n yap›ld›¤› dönemde
148
hastanemizde hepatit E virüsü (HEV) ile ilgili serolojik kit olmad›¤› için HEV çal›fl›lamad›. AntiHAV IgM pozitif olgular akut hepatit A, anti-HBc
IgM pozitif olgular akut hepatit B, anti-HCV ve HCV
RNA pozitif olgular akut hepatit C ve HBsAg, antiHDV pozitif olgular akut hepatit delta süperinfeksiyonu veya koinfeksiyonu olarak kabul edildi. Hastalar yatt›¤› sürece ve taburcu edildikten üç
ay sonras›na kadar izlendi. ‹statistiksel analiz SPSS
10.0 program› ile lojistik regresyon, Student’s ttesti ve ki-kare yöntemleri kullan›larak yap›ld›.
BULGULAR
Çal›flmaya dahil edilen 154 olgunun 86 (%55.8)’s›
kad›n, 68 (%44.2)’i erkek olup, yafl ortalamalar›
25.6 ± 12.6 y›l idi. Hepatit A olgular›n›n yafl ortalamas› 19.5 ± 6.5 y›l, hepatit B olgular›n›n yafl ortalamas› ise 28.5 ± 10.2 y›l idi. Her iki grubun
yafllara göre da¤›l›m›nda anlaml› fark saptand›
(p= 0.013). Olgular›n etkenlere göre da¤›l›m› Tablo 1’de, belirti ve bulgular› Tablo 2’de gösterildi.
Hastalar›n %94.8’inde idrarda koyulaflma en s›k
görülen belirti olarak dikkati çekerken, hastalar›n %89’unda sar›l›k ve halsizlik flikayetleri geliflmifltir. Yap›lan serolojik incelemelerde vakalar›n
%42.2’sini HBV, %29.9’unu HAV, %0.6’s›n› HCV ve
%24.7’sini etkeni belirlenemeyen grup oluflturdu.
Toplam dokuz hastada FKY geliflti. FKY geliflen
hastalar›n yedisi kaybedildi. Ölen hastalar›n üçü
HBV iken, dördünü HAV oluflturdu. FKY geliflen
hastalarda protrombin zaman› (21.8 saniye), geliflmeyen gruba göre (16.2 saniye) anlaml› derecede uzun bulundu (p= 0.034).
Olgularda saptanan bulafl için risk faktörlerinde
ilk s›ray› difl çekimi al›rken, bunu s›ras›yla ameliyat, intravenöz (IV) ilaç kullan›m› ve kan nakli izledi. Tablo 3’te bulaflta muhtemel risk faktörleri
Tablo 1. Vakalar›n hepatit tiplerine göre da¤›l›m›.
Hepatit tipi
Sayı
%
HAV
46
29.9
HBV
65
42.2
HCV
1
0.6
HDV + HBV
2
1.3
HDV
2
1.3
Etyolojisi saptanamayan
38
24.7
Toplam
154
Tablo 2. Akut viral hepatitlerde saptanan belirti ve bulgular.
HBV
HAV
HCV
HDV
EB
Toplam (%)
Ateş
21
14
1
1
9
46 (%29.9)
Bulantı
56
34
1
1
11
103 (%66.8)
Kusma
52
27
1
1
10
91 (%59.1)
Sarılık
62
45
1
1
28
137 (%89)
Diyare
1
6
0
0
1
8 (%5.2)
Miyalji
11
44
1
1
11
68 (%44.2)
Koyu idrar
64
41
1
2
38
146 (%94.8)
Akolik dışkı
19
11
0
0
4
34 (%21.8)
Halsizlik
65
44
1
1
36
137 (%89)
İştahsızlık
61
41
1
1
15
119 (%77.3)
HMG
43
33
0
0
13
89 (%57.8)
SMG
12
11
0
0
6
29 (%18.8)
Tablo 3. Bulaflta muhtemel risk faktörleri.
Bulaş yolu
Vaka sayısı
%
Bulaş yolu saptanamayan
85
55.2
Diş tedavisi
29
18.8
Operasyon
12
7.8
Kan ürünü transfüzyonu
11
7.2
IV ilaç kullanımı
9
5.8
Aile içi taşıyıcı varlığı
6
3.9
Perkütan yaralanma
2
1.3
IV: İntravenöz.
belirtildi. AVH’li vakalar›n hastaneye yat›fl ortalama alanin aminotransferaz (ALT) de¤eri 1478.3 ±
1216.8 iken, ortalama aspartat aminotransferaz
(AST) de¤eri 1271.6 ± 1002.4 olarak saptand›. A ve
B hepatitli hastalarda ortalama ALT düzeyleri
aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir farka rastlanmad›. AVH hastalar›nda ortalama total bilirubin 9.02 ± 8.38, direkt bilirubin ise 7.34 ± 6.12 olarak bulundu. AVH’de mevsimsel da¤›l›m incelendi¤inde infeksiyonlar›n özellikle May›s ve Eylül
aylar›nda di¤er aylara göre daha s›k görüldü¤ü
saptand› (fiekil 1). Özellikle mevsim geçifllerinin
ve ya¤›fllar›n oldu¤u aylarda AVH olgular› daha
fazla görüldü. AVH hastalar›n›n hastanede yat›fl
süreleri 12.41 ± 8.78 olarak bulundu.
Vaka sayısı
EB: Etyolojisi bilinmeyen, HMG: Hepatomegali, SMG: Splenomegali.
30
20
10
0
1
2
3
4
5
6 7
Ay
8
9
10 11 12
fiekil 1. AVH’nin aylara göre da¤›l›m›.
TARTIfiMA
Amerika Birleflik Devletleri’nde yap›lan bir çal›flmada, AVH’li olgular›n %32’sinde HBV, %25’inde
HAV, %20’sinde HCV’nin etken oldu¤u bildirilmifltir. Bu çal›flmada, etken olarak HEV saptanamamas›na karfl›n HGV RNA pozitifli¤i %9 oran›nda
bildirilmifltir (9). Fekal-oral yolla bulaflan A hepatitinin ülkemizde görülme s›kl›¤› oldukça yüksektir ve 25 yafl grubunda %90 oran›nda bu virüse
karfl› antikor varl›¤› bildirilmektedir (5). Akut viral hepatit A s›kl›¤› bölgeye ve yafla göre farkl›l›k
göstererek %7.8 ile %88 gibi de¤iflik oranlarda görülmektedir. Buna karfl›n parenteral yolla bulaflan
HBV’nin ülkemizdeki seroprevalans› %25-60 aras›nda de¤iflmektedir (6,7). AVH’ler tüm dünyada
yayg›n olan, karaci¤erin en s›k rastlanan hastal›¤›d›r. Ülkelerin sosyoekonomik ve co¤rafi konumuna göre prevalanslar› de¤ifliklik göstermekte-
149
Çelen MK ve ark.
dir. Akut hepatit A infeksiyonu geliflmekte olan ülkelerde s›kl›kla çocukluk ça¤›nda görülürken, geliflmifl ülkelerde daha ileri yafllarda geçirilmektedir. ‹leri yafl grubunda hepatit A infeksiyonunu geçiren bireylerde atipik seyir daha s›k görülmektedir (1). Bizim çal›flmam›zda, hepatit A vakalar› genelde 20 yafl alt›nda saptand›. ‹leri yaflta saptanan
vakalarda atipik seyir görüldü. Bu vakalar›n
sekizinde kolestatik tip hepatit, dördünde uzam›fl
hepatit, alt›s›nda da fulminan seyir görüldü. Bu
hastalardan dördü FKY sonucu kaybedildi.
AVH’li hastalar›n prodrom döneminde görülen
semptomlar›n ço¤u, birçok hastal›¤›n seyri s›ras›nda görülebildi¤inden hastalar ço¤unlukla sar›l›k ortaya ç›kt›ktan sonra hekime baflvurmaktad›r. Prodrom dönemde en s›k rastlanan flikayetler halsizlik ve yorgunlukla birlikte gastrointestinal flikayetlerdir (16,17). Akut hepatitli olgularda en s›k karfl›lafl›lan yak›nmalar, halsizlik
(%96), sar›l›k (%90) ve bulant›-kusma (%84) olarak belirlenmifltir. Geyik en s›k karfl›lafl›lan yak›nmay› halsizlik olarak bildirirken, Taflova ve
arkadafllar› ise halsizlik, ifltahs›zl›k ve bulant›kusmay› en s›k karfl›lafl›lan yak›nmalar olarak
bildirmifltir (13,18,22). Olgular›m›zda halsizlik
ve koyu renkli idrar ç›karma hastay› hekime getiren en s›k flikayetler olarak belirlendi. Esen ve
arkadafllar›n›n izledi¤i 86 AVH’li hastan›n
%52.3’ünde halsizlik, %84.9’unda koyu renkli idrar ç›karma flikayeti gözlenmifltir. Bizim çal›flmam›zda ise koyu renkli idrar ç›karma flikayeti hastalar›n %94.8’inde, halsizlik ise %89’unda saptand›. De¤iflik çal›flmalarda akut hepatitli olgularda halsizlik oranlar›n›n %59-100 aras›nda de¤iflti¤i görülmektedir (17,18).
Dumankar ve arkadafllar› ‹stanbul’da eriflkinlerde
163 AVH’li hastada yapt›klar› araflt›rmada, olgular›n %63.8’inde B, %31.2’sinde A, %5’inde ise C hepatiti tespit etmifllerdir (10). Hoflo¤lu ve arkadafllar›n›n daha önce hastanemizde retrospektif olarak 172 hastada yapt›¤› bir çal›flman›n sonuçlar›,
%26.7 HAV, %50 HBV, %1.8 HCV, %8.7 HDV ve
%12.8 oran›nda da etkeni belli olmayan grup olarak bulunmufltur (11). De¤ertekin ve arkadafllar›
ayn› hastaneden 150 eriflkin AVH olgusunda
%32.5 HBV, %30 HAV ve %30 non-A, non-B hepatiti bildirmifllerdir (12). Geyik ve arkadafllar›n›n yine ayn› hastanede yapm›fl olduklar› prospektif
bir çal›flmada, 152 AVH olgusu incelenmifltir. Olgular›n %58.2’sinde B hepatiti, %22.5’inde A hepatiti, %14.5’inde E hepatiti ve %1.9’unda C hepatiti
150
tespit edilmifltir (13,15,16). Prospektif olarak yap›lan bu çal›flmadaki serolojik profil daha önce
Geyik ve arkadafllar›n›n yapm›fl olduklar› çal›flmalardaki sonuçlar ile uyumlu bulundu.
Akut hepatitli olgular yafl gruplar› ve temel bulafl
yollar› aç›s›ndan de¤erlendirildi¤inde, A hepatitli
olgular›m›z›n genel epidemiyolojik bilgilere uygun olarak s›kl›kla 20 yafl›n alt›nda oldu¤u saptand›. Ülkemizde akut viral hepatit A’l› hastalar›n bulafl yollar›n›n incelendi¤i bir yay›nda, %53’ünde
bulafl yolu saptanmazken, yaklafl›k %22’sinde
sa¤l›ks›z yaflam koflullar›n›n bulundu¤u ortamlarda yaflamaya ba¤l› bulafl oldu¤u belirlenmifltir
(21). Bizim çal›flmam›zda da hepatit A nedeniyle
AVH geçiren hastalar›n %20’sinde riskli bulafl yolu saptan›rken, vakalar›n %63’ünün hijyenik olmayan ortamlarda veya toplu yaflam yerlerinde
kald›¤› belirlendi.
HCV infeksiyonu endüstri toplumu olan geliflmifl
bat› ülkelerinde daha s›k görülmektedir (9). Ülkemizdeki oranlar bat› ülkelerine göre daha düflük
bulunmufltur. Ülkemizde yap›lan çal›flmalarda
akut hepatit C oran› %1.9-7.5 aras›nda bulunmufltur (13,14-18). Çal›flmam›zda akut hepatit C tan›s›
akut hepatit semptomlar›n›n varl›¤›, karaci¤er enzimlerinde en az 10 katl›k art›fl›n olmas›, flüpheli
temas öyküsü ve anti-HCV pozitifli¤inin olmas› ile
konuldu. Bizim çal›flmam›zda akut hepatit C
infeksiyonu oran› %0.6 seviyesinde bulundu. Bu
oran Türkiye ortalamas›n›n alt›nda bulundu. Bölgemizin kapal› bir toplum yap›s›na sahip olmas›n›n da bunda etken oldu¤u düflünülebilir. Daha
önce Geyik ve arkadafllar›n›n yapm›fl olduklar›
çal›flmada akut hepatit C infeksiyonu oran› da
%1.9 olarak bulunmufltur.
Ülkemizde yap›lm›fl çal›flmalarda HDV prevalans›
akut HBV infeksiyonlar›nda %2.5-21.8 oranlar›nda
bildirilmektedir (23). Çolpan ve arkadafllar› inceledikleri 73 AVH hastas›nda HDV oran›n› %1.3 olarak bulmufllard›r (24). Bizim çal›flmam›zda akut
delta oran› %2.6 olarak bulundu.
Sonuç olarak; bölgemizde HBV ve HAV infeksiyonu oran› önceki çal›flmalara göre düflük bulundu.
HBV’ye karfl› yürütülen afl›lanma program›n›n ve
özellikle HAV için alt yap› aksakl›klar›n›n nispeten
giderilmesi bunda etkili olmufltur. Sa¤l›kl› epidemiyolojik araflt›rmalar ve özgül serolojik testlerle
etkenlerin tan›mlanmas› toplum sa¤l›¤› aç›s›ndan
önem arz etmektedir.
1.
Zuckermann AJ, Harrison TJ. Hepatitis B virus
chronic liver disease and hepatocelluler carcinoma. Postgraduate Med J 1987; 63: 13.
15. Ayaz C, Merdan S, Çümen B, Ar›türk S. Diyarbak›r ili iki ayr› semtinde 7-17 yaş grubu çocuklarda anti-HEV seropozitifliğinin karş›laşt›r›lmas›.
Viral Hepatit Derg 1996; 2: 35-7.
2.
Kawai H, Feinstone SM. Acute viral hepatitis. In:
Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles
and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000: 1279-97.
16. Ayaz C, Çümen B, Merdan S, Ar›türk S. Diyarbak›r ili Bağlar semti, 5 Nisan Mahallesindeki 15-44
yaş doğurganl›k çağ›ndaki kad›nlarda anti-HEV
pozitifliği. Viral Hepatit Derg 1996; 2: 127-30.
3.
Forbes A, Williams R. Changing epidemiology
and clinical aspects of hepatitis A. Br Med Bull
1990; 46: 303-18.
17. Yenen OŞ. Viral hepatitler. Topçu AŞ, Söyletir G,
Doğanay M (editörler). İnfeksiyon Hastal›klar›.
İstanbul: Nobel T›p Kitabevi, 1996: 641-700.
4.
Glikson M, Galun E, Oren R, Tur-Kapsa R, Shouval D. Relapsing hepatitis A: Review of 14 cases
and literature survey. Medicine (Baltimore)
1992; 7: 4-23.
18. Taşova Y, Saltoğlu N, İnal AS, Y›lmaz G, Dündar
İH. Akut viral hepatit: 66 olgunun değerlendirilmesi. III. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumu Program ve Kongre Kitab›. Ankara, 1996: 5.
5.
K›l›çturgay K. Türkiyede viral hepatitler. K›l›çturgay K (editör). Viral Hepatit 92. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, 1992: 1-15.
6.
Akbulut A. HAV enfeksiyonu. K›l›çturgay K (editör). Viral Hepatit 98. 1. Bask›. İstanbul: Viral
Hepatitle Savaş›m Derneği, 1998: 42-64.
19. Stapleton JT, Lemon SM, Hepatitis A and E. In:
Hoeprich PD, Jordan MC, Ronald AR (eds). Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: JB Lippincot Company, 1994: 790-800.
7.
Sünbül M, Saniç A, Eroğlu C, Akçam Z, Hökelek
M, Leblebicioğlu H. Sağl›k personelinde hepatit B
göstergelerinin seroprevalans›. Viral Hepatit
Derg 1998; 1: 22-4.
8.
Değertekin H. Viral hepatitlerin dünyada ve ülkemizdeki epidemiyolojisi. Aktüel T›p Derg 1997; 3:
119-22.
9.
Alter MJ, Gallagher M, Morkis T, et al. Acute
non-A-E hepatitis in the United States and the role the role of hepatitis G virus. N Engl J Med
1997; 336: 741-6.
KAYNAKLAR
10. Dumankar A, Tabak ÖF, Mert A ve ark. Akut viral hepatitli olgular›n değerlendirilmesi. Cerrahpaşa T›p Fak Derg 1993; 24: 319-26.
11. Hoşoğlu S, Elevli M, Çümen B, Ayaz C, Geyik
MF. Farkl› yaş gruplar›nda hospitalize akut viral
hepatitli hastalarda etyoloji araşt›rmas›. Dicle
T›p Derg 1995; 22: 41-5.
12. Değertekin H, Yenice N, Kank›l›ç H. Akut viral
hepatitis vakalar›nda etyolojik ay›r›m. Gastroenteroloji 1991; 2: 5-8.
13. Geyik MF, Demirel M, Kökoğlu ÖF, Ayaz C, Hoşoğlu S. Akut viral hepatit olgular›nda etyoloji ve
klinik: Prospektif bir çal›şma. Viral Hepatit Derg
2000; 1: 39-42.
20. Financ› M, Mutlu AG, Beş›ş›k SY, Gülten H, Mutlu B, Nazl›can Ö. Epidemiyolojik, klinik ve biyokimyasal özellikleri ile akut viral hepatit. 7. Türk
Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastal›klar›
Kongresi 11-15 Eylül 1994, Ürgüp. Program ve
Kongre Tutunaklar›, 1994: 294-5.
21. Turgut H, Turhanoğlu M, Ayd›n K ve ark. Akut viral hepatit olgular›n›n etyolojik ve epidemiyolojik
özellikleri. Enfeksiyon Derg 1992; 6: 13-7.
22. Mert A, Dumankar F, Tabak A. Akut viral hepatitli olgular›n değerlendirilmesi. 3. Ulusal Viral
Hepatit Simpozyumu 7-9 Kas›m 1996 Ankara P2.
23. Eroğlu C. Hepatit D epidemiyolojisi. K›l›çturgay
K, Badur S (editörler). Viral Hepatit 2001. 1.
Bask›. İstanbul: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği,
2001: 237-9.
24. Çolpan A, Bodur H, Erbay A, Ak›nc› E, Öngürü P,
Eren S. Akut viral hepatit olgular›n›n değerlendirilmesi. Viral Hepatit Derg 2003; 1: 20-4.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Mustafa Kemal ÇELEN
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi
D‹YARBAKIR
14. Badur S. Ülkemizde viral hepatitlerin durumu.
K›l›çturgay K (editör). Viral Hepatit’94. 1. Bask›. İstanbul: Viral Hepatitle Savaş›m Derneği,
1994: 15-37.
151
Kronik Hepatitli Hastalarda Hepatit A Virüsü
Seroprevalans›
Hayat KUMBASAR1, Fehmi TABAK1, Reflat ÖZARAS1, Bekir KOCAZEYBEK2,
Ali MERT1, Hakan fiENTÜRK3
1 ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›,
2 ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›,
3 ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹STANBUL
ÖZET
Kronik hepatit hastalar›nda akut hepatit A virüsü (HAV) infeksiyonu daha a¤›r seyredebilmekte, fulminan hepatit ve
ölüm bu hasta grubunda daha s›k görülmektedir. A tipi viral hepatit infeksiyonunun giderek ileri yafllara kaymas›
ile bu risk daha da artmaktad›r. Risk alt›ndaki bu hastalar›n afl›lanmas› önerilmektedir. Bu çal›flmada kronik hepatit hastalar›nda anti-HAV seroprevalans› araflt›r›ld› ve duyarl› bireyler belirlendi. Olgular›n ortanca yafl› 38 (6-72) idi.
Yüzk›rküç kronik hepatit hastas›n›n 122 (%85.3)’sinde anti-HAV IgG pozitif, 21 (%14.7)’inde anti-HAV IgG negatif olarak saptand›.
Anahtar Kelimeler: Hepatit A virüsü, seroprevalans, kronik hepatit.
SUMMARY
The Seroprevalence of Hepatitis A Virus in Patients with Chronic Hepatitis
Hepatitis A virus (HAV) infection progresses more severely in patients with chronic hepatitis; fulminant hepatitis
and death are more frequently seen in this patient group. As the patients with advanced age present with acute HAV
infection in last years, the risk can be predicted to increase. Vaccination of these patients is recommended. In this
study, anti-HAV seroprevalence was examined in patients with chronic hepatitis and vulnerable cases were determined. The mean age of these cases was 38 (6-72) years. 122 (85.3%) of 143 patients with chronic hepatitis had
had anti-HAV IgG positive and 21 (14.7%) had anti-HAV IgG negative.
Key Words: Hepatitis A virus, seroprevalence, chronic hepatitis.
G‹R‹fi
Hepatit A virüsü (HAV) infeksiyonu özellikle geliflmemifl ve geliflmekte olan ülkelerde fazla olmak üzere tüm dünyada yayg›n ve genellikle çocukluk ça¤›nda görülen bir infeksiyon hastal›¤›d›r. A tipi viral hepatit epidemiyolojik paterni y›llar içinde de¤iflmektedir. Geliflmifl ülkelerde, epidemiyolojik çal›flmalar özellikle genç popülas-
152
yonda A tipi viral hepatit prevalans›n›n önemli
ölçüde azald›¤›n› göstermektedir. Böylece daha
büyük bir toplum infeksiyona duyarl› hale gelmektedir.
1979 y›l›nda yap›lan çok merkezli bir çal›flmada
anti-HAV IgG pozitifli¤i Norveç’te %17, ‹sveç’te
%13, Hollanda’da %52, Fransa’da %75 ve Yunanistan’da %82 olarak saptanm›flt›r (1).
2000 y›l›nda yap›lan iki ayr› çal›flmada anti-HAV
IgG seroprevalans›, geliflmekte olan bir ülke olan
Suriye’de %89 saptan›rken, ‹spanya’da bu oran
%36 olarak bulunmufltur (2,3).
(ELISA) yöntemi ile çal›fl›ld›. ‹statistiksel de¤erlendirmelerde ki-kare testi kullan›ld› ve p< 0.05
anlaml› kabul edildi.
Ülkemizde ise yafla ve yöreye göre farkl›l›k göstermekle beraber 1981-1996 y›llar› aras›nda yap›lan 13 farkl› çal›flmada bu oran %67-100 aras›nda
de¤iflmektedir (4).
Poliklini¤imizde izlenen 641 kronik hepatit hastas›n›n 143 (%22.3)’ünün anti-HAV IgG serolojisi incelendi. Olgular›n 122 (%85.3)’sinde anti-HAV IgG
pozitif bulundu. Hepatit A serolojisi araflt›r›lan bu
143 olgunun, 98 (%68.5)’i erkek, 45 (%31.5)’i kad›n idi. Yüzüç (%72.2)’ü kronik B tipi hepatit, 35
(%24.4)’i kronik C tipi hepatit ve 5 (%3.4)’i kronik
delta infeksiyonu tan›s› alm›flt›. Kronik B tipi hepatitlilerin 88 (%85.4)’inde, kronik C tipi hepatitlilerin 31 (%88.5)’inde, kronik delta infeksiyonu
olan olgular›n ise 3 (%60)’ünde anti-HAV IgG pozitif olarak bulundu (Tablo 1). Çal›flmaya al›nan olgular›n ortanca yafl› 38 (s›n›rlar 6-72) idi ve 66
(%46.1)’s› 40 yafl›n üzerindeydi. Seropozitiflik oran› 40 yafl›n üzerinde %90.5, 40 yafl›n alt›nda ise
%80.5 olarak saptand›. Yirmi yafl›n alt›nda olan 11
hastan›n ise yaln›zca 5 (%44)’inde anti-HAV IgG
pozitifli¤i saptand› (Tablo 2).
BULGULAR
B, C ve D tipi kronik hepatitli hastalarda HAV ile
süperinfeksiyon, akut hepatitin seyrinin a¤›rlaflmas›na neden olmakta, fulminan hepatit ve ölüm
riskini artt›rmaktad›r (5-7).
Ülkemizde geliflmenin h›zlanmas› ile A tipi viral
hepatit insidans›n›n giderek azalmas›, risk alt›ndaki bu hastalarda HAV’a karfl› afl›laman›n önemini artt›rmaktad›r.
Bu çal›flmada, kronik hepatit hastalar›nda hepatit
A antikorlar›n›n saptanmas› ve böylece afl›lanmas› gereken bu hasta grubundaki duyarl› bireylerin
belirlenmesi amaçlanm›flt›r.
MATERYAL ve METOD
Cerrahpafla T›p Fakültesi Kronik Hepatit Poliklini¤i’nde 1993-2004 y›llar› aras›nda izlenen 6-76 yafl
aras› 143 kronik hepatit olgusu çal›flmaya al›nm›flt›r. De¤iflik etyolojilere ba¤l› kronik hepatitli
olgularda anti-HAV IgG seropozitiflik oran› ve seropozitifli¤in yafla göre da¤›l›m› belirlenmifltir.
Anti-HAV IgG tetkikleri Cerrahpafla T›p Fakültesi
Mikrobiyoloji Anabilim Dal›’nda Bio-Rad (Pasteur) Fransa kitleri kullan›larak enzim immünassay
TARTIfiMA
Birçok çal›flma, kronik karaci¤er hastalar›nda
akut hepatit A infeksiyonunun daha a¤›r seyretti¤ini, fulminan hepatit ve ölüm riskini artt›rd›¤›n›
göstermektedir (5-7,9,10).
Pramoolsinsap ve arkadafllar›n›n yapt›¤› çal›flmada, HBsAg tafl›y›c›lar›n›n %55’inde, B ve C tipi
kronik hepatit hastalar›n›n %33’ünde fulminan ve
Tablo 1. Kronik hepatit olgular›nda anti-HAV prevalans› ve yafla göre da¤›l›m›.
Hastalık
Sayı
HBV
103
88
85.4
HCV
35
31
88.5
HDV
5
3
60
143
122
85
Toplam
Anti-HAV IgG pozitif
%
Tablo 2. HAV seropozitifli¤inin yaflla iliflkisi.
Yaş
Sayı
%
p
> 40 yaş
65
59
90.5
0.09
≤ 40 yaş
78
63
80.5
0.09
≤ 20 yaş
11
5
45
153
Kumbasar H ve ark.
submasif hepatit geliflti¤i, a¤›r hepatitli 15 olgunun dokuzu kaybedildi¤i ve bu olgular›n tümünün 50 yafl›n üzerinde oldu¤u bildirilmifltir (5).
Vento ve arkadafllar› ise yapt›klar› çal›flmada, C tipi kronik hepatiti olan olgular›n akut hepatit A
infeksiyonunun fulminan seyir gösterdi¤ini bildirmifller. Ayn› çal›flmada B tipi kronik hepatit hastalar›n›n C tipi kronik hepatitlilere göre HAV süperinfeksiyonunun daha selim seyretti¤ini vurgulam›fllard›r (6). Japonya’da yap›lan bir araflt›rmada
B tipi kronik hepatit olgular› ve HBsAg tafl›y›c›lar›nda HAV süperinfeksiyonu ile ölüm oran› %6.7
olarak saptanm›flt›r (8).
Locarnini Sue ve arkadafllar›n›n yapt›¤› çal›flmada, süperinfeksiyonun özellikle T-lenfositlerin ço¤almas› baflta olmak üzere gama interferon, interferon alfa (TNF-α) gibi sitokinlerin sal›n›m›na neden oldu¤u, bunun da altta yatan karaci¤er hastal›¤›n› alevlendirdi¤i bulunmufltur (9).
Akut hepatit A infeksiyonunun ciddi risk oluflturdu¤u bu hasta grubunda HAV’a karfl› afl›laman›n
mutlaka gerekli oldu¤u vurgulanmaktad›r. Özellikle geliflmifl ülkelerde giderek azalan A tipi viral
hepatit insidans› ile afl›lama kaç›n›lmaz hale gelmektedir. Hijyen koflullar›n›n ve sanitasyonun düzelmesi anti-HAV prevalans›n› azalt›rken, infeksiyon yafl›n›n daha ileri yafllara kaymas›na neden
olmaktad›r (12-14). Ülkemizde ise hijyen koflullar›n›n halen kötü olmas› nedeniyle anti-HAV prevalans› geliflmifl ülkelere oranla daha yüksektir. Yafla ve yöreye göre de¤iflmekle beraber bu oran
%67-100 aras›nda de¤iflmektedir. Ancak son y›llarda geliflimin h›zlanmas› ile ülkemizde de antiHAV prevalans›n›n özellikle küçük yafllarda azald›¤› bilinmektedir. Poyraz ve arkadafllar›n›n Sivas’ta yapt›¤› çal›flmada anti-HAV seropozitiflik
oran› 3-10 yafl aras›nda %54.5 tespit edilirken, 20
yafl›ndan sonra %95-100 oranlar›nda bulunmufltur (15). Trabzon’da yap›lan bir çal›flmada, antiHAV IgG pozitifli¤i 0-5 yafl grubunda %13.4, 8-12
yafl grubunda %68.4 olarak, ‹stanbul’da yap›lan
bir çal›flmada ise bu oranlar 0-5 yafl grubunda
%39.7, 16-25 yafl grubunda ise %57.1 olarak bulunmufltur.
Kronik hepatit hastalar›nda da anti-HAV seropozitiflik oranlar› toplum taramalar› ile benzerlik göstermektedir. 2000 y›l›nda ‹spanya’da yap›lan bir
çal›flmada kronik hepatit hastalar›nda anti-HAV
seropozitiflik oran› 30 yafl alt›nda %41.2, 45 yafl
üzerinde ise %93.6 olarak bulunmufltur (14). ‹talya’da 2002 y›l›nda yap›lan bir çal›flmada ise anti-
154
HAV seropozitiflik oran› 20 yafl alt›nda %23.8 iken,
40-50 yafl aras›nda %95.3 olarak saptanm›flt›r.
Özellikle 40 yafl ve alt›ndakiler baflta olmak üzere
kronik hepatit hastalar›nda mutlaka anti-HAV IgG
taranmas› ve duyarl› bireylerin afl›lama program›na al›nmas› gereklidir. Kronik karaci¤er hastal›¤›n›n antikor yan›t›n› azaltt›¤› bilinmekte ve bu nedenle yüksek doz afl› önerilmektedir (7,16,17).
Bu çal›flmada, risk alt›ndaki kronik hepatit hastalar›nda anti-HAV prevalans› ve yafla göre da¤›l›m›
belirlenmifl ve afl›lanmas› gereken hastalar saptanm›flt›r.
Kronik karaci¤er hastalar›nda, akut hepatit A
infeksiyonunun daha a¤›r seyretti¤inin bilinmesi
ile bu hastalarda HAV’a karfl› afl›lanmas› gereken
risk grubu içine girmifltir. Özellikle hijyen koflullar›n›n düzelmesi ile hepatit A infeksiyon yafl›n›n
ileri kaymas› ile daha büyük bir toplum tehdit alt›nda oldu¤undan, baflta 20 yafl alt› kronik hepatitliler olmak üzere tüm kronik hepatitli olgular
HAV aç›s›ndan taranmal› ve seronegatif bulunanlar mutlaka afl›lanmal›d›r.
KAYNAKLAR
1.
Fosner GG, Papavengelou G, Butler R. Antibody
against hepatitis A in seven European countries.
Am J Epidemiol 1979; 110: 63-9.
2.
Antaki N, Kebbewar MK. Hepatitis A seroprevalance rate in Syria. Trop Doct 2000; 30: 99-101.
3.
Santana OE, Rivero LE, Liminana JM, Hernandez LA, Santana M, Martin AM. Seroepidemiological study of hepatitis A in Gran Canaria, Spain.
Enferm Infect Microbiol Clin 2000; 18: 170-3.
4.
Akbulut A. HAV infeksiyonu. K›l›çturgay K, Badur
S (editörler). Viral Hepatit 2001. 3. Bask›. İstanbul:
5.
Pramoolsinsap C, Poovorawan Y, Hirsch P, Busagorn N, Attamisirikul K. Acute hepatitis A superinfection in HBV carriers, chronic liver disease
related to HBV or HCV. Ann Trop Med Parasitol
1999; 93: 745-51.
6.
Vento S. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with
chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2000;7 (Suppl
1): 7-8.
7.
Keefe EB. Is hepatitis A more severe in patients
with chronic hepatitis B and other chronic liver
diseases? Am J Gastroenterol 1995; 90: 201-5.
8.
Fukumato Y, Okita K, Konishi T, Takemoto T. Hepatitis A infection in chronic carriers of hepatitis
B virus. In: Sung JL, Chen DS (eds). Viral Hepatitis and Hepatocellular Carcinoma. Amsterdam:
Excerpta Medica, 1990: 43-8.
9.
Locarnini S. A virological perspective on the need for vaccination. J Viral Hepat 2000; 7: 5-6.
10. Lefilliatre P, Villeneuve JP. Fulminant hepatitis A
in patients with chronic liver disease. Can J Public Health 2000; 91: 168-70.
11. Erkan T, Çullu F, Kutlu T, Çerçiözkan H, K›nay
E, Tümay GT. Is hepatitis A vaccination necessary for patients with chronic liver disease? Cerrahpasa J Med 2003; 34: 7-9.
12. Diago M, Lujan M, Garcia V, et al. Prevalence of
antihepatitis A in patients with chronic liver disease. Gastroenterol Hepatol 1998; 21: 324-6.
13. Stroffolini T, Almosio PL, Di Stefano R, et al. Anti-HAV seroprevalence and seroconversion in a
cohort of patients with chronic viral hepatitis.
Dig Liv Dis 2002; 34: 656-9.
14. Lopez Serrano A, Anton Conejero MD, Alcaraz
Soriano MJ, Garcia del Castillo G, Gomez Pajares F, Moreno-Osset E. Prevalence of hepatitis A
virus antibodies in patients with chronic liver diseases. Rev Esp Enferm Dig 2000; 92: 508-17.
15. Poyraz Ö, Sümer H, Öztop Y, Sayg› G, Sümer Z.
Sivas yöresinde genel toplumda hepatit A, B, C virüs belirleyicilerinin araşt›r›lmas›. Enfeksiyon
Dergisi 1995; 9: 175-8.
16. Lee S. Hepatitis A vaccination in patients with
chronic liver disease in Taiwan. J Viral Hepat
2000; 1: 19-21.
17. Daly P. Hepatitis C and the British Columbia experience with hepatitis A vaccination. J Viral Hepat 2000; 7: 23-5.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Hayat KUMBASAR
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi
34303, Cerrahpafla, ‹STANBUL
155
K›r›kkale ‹linde Çocuklarda Hepatit A, B ve C
Virüs Seroprevalans›
Selda HIZEL1, Cihat fiANLI1, Semra SAYGI1, Meryem TOMBAKO⁄LU1,
Sedat KAYGUSUZ2, Teoman APAN3
1 K›r›kkale Üniversitesi T›p Fakültesi, Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›,
2 K›r›kkale Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›,
3 K›r›kkale Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, KIRIKKALE
ÖZET
Çal›flmam›z›n amac›, ilimizde çocuklarda hepatit A virüsü (HAV), hepatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV)
seroprevalans›n› araflt›rmakt›r. Bu çal›flmada, Nisan 2001-Temmuz 2002 tarihleri aras›nda yafl ortalamas› 90.1 ±
51.7 ay olan, çeflitli nedenlerle K›r›kkale Üniversitesi T›p Fakültesi Hastanesi’ne baflvuran 603 hastan›n serum örneklerinde hepatit virüs antikorlar›, infeksiyon hastal›klar› ve klinik mikrobiyoloji anabilim dal›nda “Microparticule Enzyme Immunoassay” yöntemi ile çal›fl›ld›. HAV, HBV ve HCV serolojik göstergeleri retrospektif olarak de¤erlendirildi. Hastalar 0-5 yafl (grup I), 6-11 yafl (grup II) ve 12-15 yafl (grup III) olarak grupland›r›ld›. HAV IgG seropozitifli¤i s›ras›yla grup I’de %13.8, grup II’de %33.8, grup III’te %60.7; HBsAg pozitifli¤i %1.2, %2.8, %1.4; anti-HBs pozitifli¤i %63.4, %34.2, %34.1; anti-HBc seropozitifli¤i %7.3, %5.9, %11.1 olarak bulundu. Çal›flmam›zda anti-HCV seropozitifli¤ine rastlanmad›. K›r›kkale ili hepatit A infeksiyonu için endemik bölge olup, kiflisel hijyen anlay›fl›n›n
bozuk olmas› infeksiyonun yay›l›m›nda en önemli nedendir. HBsAg, anti-HBs ve anti-HBc seroprevalans› Türkiye’nin di¤er bölgelerinden farkl› de¤ildir. K›r›kkale ilinde yüksek hepatit B immünizasyonuna ba¤l› olarak seropozitifli¤in düflük oldu¤u düflünülmektedir.
Anahtar Kelimeler: HAV, HBV, HCV seroprevalans›.
SUMMARY
Seroprevalence of Hepatitis A, B and C Virus Among Children in the K›r›kkale Region
The aim of this study is to investigate the seroprevalence of hepatitis A virus (HAV), hepatitis B virus (HBV) and
hepatitis C virus (HCV) among children in the K›r›kkale region. Children admitted to the outpatient clinics of K›r›kkale University Medical School Hospital, pediatric department between April 2001 and July 2002 were included in
this study. HAV, HBV and HCV seromarkers of 603 patients were analysed by using microparticule enzyme immunoassay method in the infectious diseases department laboratories. Mean age of the study group was 90.1 ± 51.7
months (min 0 and max 180 months). HAV IgG seropositivity rates in groups I, II and III are respectively 13.8%,
33.8%, 60.7%; HBsAg seropositivity are 1.2%, 2.8%, 1.4%; anti-HBs seropositivity are 63.4%, 34.2%, 34.1%; anti-HBc
seropositivity are 7.3%, 5.9%, 11.1%. None of the children in our study group showed seropositivity to HCV infection. According to the results of our study, K›r›kkale can be considered as endemic region for hepatitis A infection.
Inappropriate hygienic behaviours may be the main underlying reason for the fast transmission of the infection.
Prevalence of HBsAg and anti-HBs and anti-HBc are not very different than the other regions of Turkey. We can considere the high hepatitis B immunisation rates in K›r›kkale as the reason for low seropositivity rates.
Key Words: HAV, HBV, HCV seroprevalence.
156
G‹R‹fi
‹nsan nüfusu artt›kça, kalabal›k insan gruplar›n›n
birarada yaflad›¤› kentlerin oluflumuyla salg›n hastal›klar›n görülme s›kl›¤› da artm›flt›r. Hipokrat, insanl›k tarihi kadar eski bir hastal›k olarak bilinen
viral hepatitleri ilk olarak milattan önce beflinci
yüzy›lda tan›mlam›fl, hava, su ve yer ad›n› verdi¤i
çevre güçlerinin herhangi birindeki de¤iflikli¤in
salg›nlara yol açt›¤›na dikkat çekmifltir. Tarihte
toplum nüfus dinamiklerinde de¤iflikliklere neden
olmufl en büyük salg›nlar veba ve kolera olmufltur.
Ancak tarih boyunca özellikle savafllar s›ras›nda
birçok sar›l›k salg›n› da görülmüfltür. Bu salg›nlar›n ço¤u olas›l›kla hepatit A virüsü (HAV)’ne ba¤l›
oldu¤u halde hepatit B virüsü (HBV)’nün epidemik salg›nlar› kan ve kan ürünleri kullan›m›n›n
yayg›nlaflmas› ile birlikte olmufltur (1,2). Geliflen
dünyan›n mikroorganizma profili de¤iflmifltir. Günümüz epidemileri daha çok insan immünyetmezlik virüsü (HIV), hepatit ve SARS gibi virüsler nedeniyle ortaya ç›kmaktad›r (3-5).
1923 y›l›nda Blumer, Amerika Birleflik Devletleri
(ABD)’nde 110 y›l boyunca görülen 63 hepatit
epidemisini gözden geçirmifl ve bugün viral hepatit A olarak bilinen viral hepatitlerin epidemiyolojik özelliklerini tan›mlayarak hastal›k insidans›n›n
genç yetiflkin ve çocuklarda yüksek oldu¤una ve
hastal›¤›n sar›l›kl› hasta ile yak›n temas sonucu
bulaflt›¤›na dikkati çekmifltir (1).
1940’l› y›llarda gönüllüler üzerinde yap›lan denemelerin sonucunda; epidemiler yapan veya sporadik olarak görülen hepatit A ve sadece tafl›y›c›l›k fleklinde de seyredebilen hepatit B olmak üzere iki tip hepatit tan›mlanm›flt›r. Blumberg ve arkadafllar›, 1963 y›l›nda bir Avustralya yerlisinin
kan›nda tespit ettikleri ve Avustralya antijeni olarak isimlendirdikleri oluflumun hepatit B ile iliflkisini ortaya koymufllard›r (6).
‹lk kez 1975 y›l›nda non-A non-B olarak tan›mlanan hepatit C virüsü (HCV)’ne ait genom ise 1989
y›l›nda klonlanm›flt›r (7).
Hepatit C, bulaflma yollar› ve kronik hepatit, karaci¤er sirozu, hepatoselüler karsinomaya yol açma
riski nedeniyle HBV’ye benzemektedir. Hepatit C
infeksiyonu yavafl ilerleyen bir hastal›kt›r. Çocuk
yafl grubunda genellikle asemptomatiktir, bundan
dolay› epidemiyolojisi çok iyi bilinmemektedir (5).
Co¤rafi farkl›l›klar gösteren kronik karaci¤er hastal›¤›n›n geliflmifl ülkelerde en önde gelen nedeni
alkol iken, az geliflmifl ülkelerde viral hepatitlerdir. Viral hepatitlerin de s›kl›¤› co¤rafi farkl›l›klar
göstermektedir. HCV bat› dünyas›nda fazla iken,
HBV Akdeniz ülkelerinde, Orta Do¤u ve Asya’da
daha s›kt›r (9-12).
Su, hava kirlili¤i, afl›r› nüfus art›fl›n›n yol açt›¤› kötü beslenme, uyuflturucu, böcek ilaçlar›, radyasyon, anne sütünden vazgeçilmesi, gereksiz antibiyotik kullan›m› ba¤›fl›kl›k sistemini olumsuz etkilemekte ve salg›n hastal›klara zemin haz›rlamaktad›r. Biz de de¤iflen dünyada insanl›¤› tehdit
eden yeni nedenlerden biri olan hepatit virüsünün bölgemizdeki durumunu göstermek amac›yla
bu araflt›rmay› planlad›k.
MATERYAL ve METOD
Bu çal›flma; Nisan 2001-Temmuz 2002 tarihleri
aras›nda de¤iflik kliniklerden çeflitli nedenlerle
baflvuran yafl ortalamas› 90.1 ± 51.7 ay olan 603
hastada retrospektif olarak yap›ld›. Tüm hastalar›n 155 (100’ü erkek, 55’i k›z)’inde anti-HAV IgG,
423 (311’i erkek, 112’si k›z)’ünde HBsAg, 218
(144’ü erkek, 74’ü k›z)’inde anti-HBs, 226 (147’si
erkek, 79’u k›z)’s›nda anti-HBc IgG, 603 (420’si erkek, 183’ü k›z)’ünde anti-HCV seromarkerleri
araflt›r›ld›. Hastalar 0-5 yafl (grup I), 6-11 yafl
(grup II) ve 12-15 yafl (grup III) olarak grupland›r›ld›. Anti-HAV IgG, HBsAg, anti-HBc IgG, anti-HBs ve anti-HCV de¤erlendirilmesinde “Microparticle Enzyme Immunoassay (Abbot, AXSYM
System, USA)” yöntemi kullan›ld›. ‹statistiksel incelemelerde ki-kare yöntemi uyguland›.
BULGULAR
Hepatit A tüm dünyada yayg›n olup, çocukluk ça¤›n›n tipik hastal›¤›d›r. HAV infeksiyonunun endemisitesi hijyenik koflullar ile do¤rudan iliflkili
olup, sosyoekonomik durum ile ters orant›l›d›r.
Hepatit A de¤iflik klinik flekiller gösterse de genellikle iyi gidifllidir.
Çal›flmaya al›nan 603 hastan›n HAV IgG, HBsAg,
anti-HBs, anti-HBc seropozitiflikleri Tablo 1’de
gösterilmifltir. Çal›flmam›zda çocuk yafl grubunda
HAV IgG seropozitifli¤i 12-15 yafl grubunda
(%60.7), HBsAg seropozitifli¤i 6-11 yafl grubunda
(%2.8), anti-HBs seropozitifli¤i ise 0-5 yafl grubunda (%64.2) en yüksek olarak bulundu.
HBV dünyada her üç kifliden birisinin karfl›laflt›¤›
bir hepadna virüstür (8). HBV, HBsAg pozitif olan
kiflilerin kan ya da vücut s›v›lar›yla bulafl›r.
Tablo 2, 3, 4 ve 5’te anti-HAV IgG, HBsAg, anti-HBs
ve anti-HBc seroprevalanslar›n›n yafl ve cinsiyete
göre da¤›l›mlar› verilmifltir. Anti-HAV IgG d›fl›nda
157
H›zel S ve ark.
Tablo 1. Yafl gruplar›na göre HAV IgG, HBsAg, anti-HBs ve anti-HBc seropozitifli¤i.
HAV IgG
seroprevalansı
Yaş
Sayı
0-5
6-11
12-15
Toplam
HBsAg
seroprevalansı
%
Sayı
9
13.8
21
33.9
17
60.7
47
30.3
p< 0.05
2
5
1
8
Anti-HBs
seroprevalansı
%
Sayı
1.2
2.8
1.4
1.9
p> 0.05
Anti-HBc
seroprevalansı
%
Sayı
61
64.2
27
34.2
15
34.1
103
47.2
p> 0.05
%
7
7.3
5
5.9
5
11.1
17
7.5
p> 0.05
Tablo 2. Anti-HAV IgG seroprevalans›n›n yafl gruplar› ve cinsiyete göre da¤›l›m›.
Yaş
0-5
6-11
12-15
Toplam
Pozitif
Erkek
Sayı
%
Pozitif
Kız
Sayı
%
Pozitif
Toplam
Sayı
%
3
15
9
27
43
40
17
100
6.97
37.5
52.9
27
6
6
8
20
22
22
11
55
27.3
27.3
72.7
36.4
9
21
17
47
65
62
28
155
13.8
33.9
60.7
30.3
Tablo 3. HBsAg seroprevalans›n›n yafl gruplar› ve cinsiyete göre da¤›l›m›.
Yaş
0-5
6-11
12-15
Toplam
Pozitif
Erkek
Sayı
%
Pozitif
Kız
Sayı
%
Pozitif
Toplam
Sayı
%
2
3
0
5
134
134
43
311
1.5
2.2
0
1.6
0
2
1
3
39
43
30
112
0
4.65
3.3
2.7
2
5
1
8
173
177
73
423
1.2
2.8
1.4
1.9
Tablo 4. Anti-HBs seroprevalans›n›n yafl gruplar› ve cinsiyete göre da¤›l›m›.
Yaş
0-5
6-11
12-15
Toplam
Pozitif
Erkek
Sayı
%
Pozitif
Kız
Sayı
%
Pozitif
Toplam
Sayı
%
43
16
6
65
67
54
23
144
64.2
29.6
26.1
45.1
18
11
9
38
28
25
21
74
64.3
44
42.9
51.4
61
27
15
103
95
79
44
218
64.2
34.2
34.1
47.2
di¤erlerinde istatistiksel olarak anlaml› farkl›l›k
saptanmam›fl olup, anti-HAV IgG seroprevalans›nda yafl›n artmas› ile birlikte anlaml› bir yükselme
gözlenmifltir (p< 0.05).
Çal›flmam›zda anti-HCV seropozitifli¤ine rastlanmam›flt›r.
158
TARTIfiMA
HAV tüm dünyada yayg›n olmakla birlikte, geliflmekte olan ülkelerde s›kl›¤› daha fazlad›r. ‹skandinav ülkelerinde en düflük oranda görülmekle birlikte, Akdeniz k›y›s›, Güney Afrika ve baz› geliflmekte
olan ülkelerde insidans› daha yüksektir (13). Yap›-
Tablo 5. Anti-HBc seroprevalans›n›n yafl gruplar› ve cinsiyete göre da¤›l›m›.
Yaş
Pozitif
Erkek
Sayı
%
Pozitif
0-5
5
66
7.6
2
Kız
Sayı
%
Pozitif
Toplam
Sayı
%
7.3
30
6.7
7
96
6-11
4
56
7.1
1
29
3.4
5
85
5.9
12-15
3
25
12
2
20
10
5
45
11.1
Toplam
12
147
8.2
5
79
6.3
17
226
7.5
minde artmas› nedeniyle bu oranlar özellikle erkeklerde olmak üzere yaflla birlikte yükselmektedir (Tablo 2). Sosyoekonomik düzey düflüklü¤ü,
kalabal›k ortamlarda yaflama, anne-baban›n e¤itim düzeyinin düflüklü¤ü ve k›rsal kesimde bulunmayla paralel olarak HAV seroprevalans› artmaktad›r. Baflta e¤itim olmak üzere uzun dönemde alt
yap›n›n düzeltilmesi ve e¤itim ile kiflisel hijyen
anlay›fl›n›n kazand›r›lmas› HAV ile mücadelede en
önemli unsuru oluflturur.
lan çal›flmalarda anti-HAV seropozitifli¤i ‹sviçre’de
%28.7, Meksika’da %81, Brezilya’da %87, fiili’de
%58.1, Arjantin’de %55, %64.7, ABD’de %44.7, Senegal’de %76.2, Hindistan’da %65.9, Tayvan’da %88.7
ve ‹srail’de %95.3 olarak bildirilmifltir (3,14,15).
Ülkemizde yafla ve bölgelere göre de¤iflmek üzere
hepatit A infeksiyonu seroprevalans› 0-10 yafl aras›nda %40’›n alt›nda iken, 15 yafl›ndan sonra bu
oran %90’› geçmektedir (6,16). Tablo 6’da Türkiye’de farkl› yafl gruplar›nda anti-HAV, HBsAg ve
anti-HBs seroprevalanslar› verilmifltir. Çal›flmam›zda da di¤er araflt›rmalara benzer flekilde antiHAV IgG pozitifli¤i; 0-6 yafl grubunda %13.8, 6-12
yafl grubunda %33.8, 12 yafl üzerinde %60.7 bulunmufl olup, yaflla birlikte art›fl oldu¤u gözlenmifltir (p< 0.05). Toprakla ve kötü hijyen ortamlar›yla karfl›laflma s›kl›¤›n›n okul çocuklu¤u döne-
Dünyadaki çal›flmalarda HBV için düflük (< %2),
orta (%2-10) ve yüksek (> %10) endemik bölgeler
tespit edilmifl olup, en yüksek oranlar Afrika, Güneydo¤u Asya ve Çin’de, en düflük oranlar ise Kuzey ve Bat› Avrupa, Kuzey Amerika, Avustralya ve
Yeni Zelanda’da rapor edilmifltir.
Tablo 6. Türkiye’de farkl› yafl gruplar›nda anti-HAV, HBsAg ve anti-HBs seroprevalanslar›.
Araştırıcı
Şahin
Yıl
Şehir
Yaş
Anti-HAV (%)
HBsAg (%)
1998
Adana
1-3 yıl
4-7 yıl
8-11 yıl
12-15 yıl
35.7
54.5
73.7
76.1
5.4
11.4
11.9
Anti-HBs (%)
Erdoğan
2000
Edirne
0-1 yıl
2-5 yıl
6-10 yıl
11-15 yıl
15-19 yıl
25.6
4
25
37.3
43.2
Hacımustafa
2000
Bursa
6 ay
18 ay
-
0
2.4
2.4
Pahsa
1999
İstanbul
0-4 yıl
5-9 yıl
10-14 yıl
-
1.4
1.7
4.3
6.9
3.4
13
Emiroğlu
2000
Şırnak
0-5 yıl
-
1.8
6.5
Ceylan
2000
Van
2 ay-15 yıl
-
9.8
7.5
159
H›zel S ve ark.
Tablo 7. Anti-HBs seroprevalans›n›n yafl gruplar› ve cinsiyete göre afl›lanm›fl ve geçirilmifl HBV infeksiyonlar›ndaki da¤›l›m›.
Anti-HBs (%)
Aşı (%)
Geçirilmiş HBV
infeksiyonu (%)
Seronegatif
(%)
Seropozitif
(%)
Yaş
Erkek
Kız
Erkek
Kız
Erkek
Kız
Erkek
Kız
Erkek
Kız
0-5
64.2
64
54
64
10
0
36
36
6.7
0
6-11
30
44
24
36
6
8
70
56
4
9
12-15
26
43
13
33
13
10
74
57
7
10
Ülkemizdeki çal›flmalarda ise HBsAg pozitiflik
oran› %1.7-21 aras›nda rapor edilmifltir (6,17-20).
Çal›flmam›zda HBsAg pozitifli¤i 0-5 yafl, 6-11 yafl
ve 12-15 yafl grubunda s›ras›yla; %1.2, %2.8, %1.4
olarak saptanm›fl olup, yafl ve cinsiyete göre istatistiksel olarak anlaml› bir fark görülmemifltir
(Tablo 3). Anti-HBs seropozitifli¤i %64.2 ile en
yüksek 0-5 yafl grubunda bulunmufltur. Bunun, erkeklerde ve k›zlarda s›ras›yla %54 ve %64’ü afl›ya
ba¤l› iken, %10 ve %0’› geçirilmifl HBV infeksiyonuna ikincildir (Tablo 7). Sonuç olarak, anti-HBs
yüksekli¤inin bu yafl grubunda 1995 y›l›nda bafllat›lan ulusal afl›lama program›na hepatit B afl›s›n›n
eklenmesine ba¤l› oldu¤u düflünüldü.
Araflt›rma grubumuzda hiçbir çocukta anti-HCV
seropozitifli¤ine rastlanmad›. Ülkemizde antiHCV pozitifli¤i ortalama %1 (%0-2.1) civar›nda
olup, normal popülasyon ve de¤iflik yafl gruplar›nda Ankara, ‹stanbul ve Trabzon’da yap›lan çal›flmalarda bizde oldu¤u gibi anti-HCV seropozitifli¤ine hiç rastlanmam›flt›r (20,22,23). Yafl gruplar›na göre bak›ld›¤›nda, 20 yafl alt›nda oran›n neredeyse s›f›ra yak›n oldu¤u, yaflla birlikte art›fllar
oldu¤u gözlemlenmifltir (20-23). Küçük yafllarda
infeksiyonun risk oluflturmad›¤› ve genel olarak
sa¤l›kl› bireylerden daha yüksek olmad›¤› görüldü. Ancak yaflla beraber art›fl olmas›, hastal›¤a
daha dikkatli bir flekilde yaklaflmak gereklili¤ini
ortaya koymaktad›r. Araflt›rmam›z›n sonuçlar› ülkemiz sonuçlar›yla benzerlik göstermektedir.
Viral hepatitlerin toplumdaki yayg›nl›¤›n› önlemede iki önemli nokta göze çarpmaktad›r. Bunlardan biri genel önlemler olup, temizli¤e dikkat
edilmesi, özellikle sa¤l›k personelinin bulafla yol
açabilecek riskli temaslardan kaç›nmas›, kan ve
kan ürünlerinin kontrolü, invaziv ve cerrahi giriflimlerde özen gösterilmesi, di¤er önemli konu da
immünprofilaksidir. Hepatit C infeksiyonunun
özellikle kan transfüzyonlar› sonras› geliflti¤i dü-
160
flünüldü¤ünde, kan donörlerinin anti-HCV aç›s›ndan taranmas› da büyük önem tafl›maktad›r (24).
Toplum sa¤l›¤› aç›s›ndan bak›ld›¤›nda; viral hepatitlerin özellikle hepatit B ve C’nin neden oldu¤u
kronik infeksiyon, siroz ve hepatoselüler karsinoma gibi komplikasyonlar›n tedavisi için gerekecek sa¤l›k harcamalar›n›n, risk faktörlerinin saptan›p ortadan kald›r›lmas› için gerekenden çok
daha fazla oldu¤u görülmüfltür. Araflt›rmam›z sonuçlar› hem bireyin sa¤l›¤› hem toplum sa¤l›¤›
hem de ülke ekonomisi için viral hepatitlerin görülme s›kl›¤›n› azaltmak ad›na toplumun e¤itimi
ve bilinçlendirilmesiyle birlikte immünprofilaksiye gereken önemin verilmesi gereklili¤ini bir kez
daha vurgulamak aç›s›ndan önemlidir.
KAYNAKLAR
1.
Akbulut A. HAV enfeksiyonu. Tekeli E, Bal›k İ
(editörler). Viral Hepatit 2003. 1. Bask›. Ankara:
Viral Hepatitle Savaş›m Derneği Yay›n›, 2003:
57-84.
2.
Akgün Y, Bolatl› T, Doğan N ve ark. Viral hepatit
ön tan›l› hastalarda hepatit B virus seromarkerlerinin dağ›l›m›. İnfeks Derg 1994; 8: 167-70.
3.
DC, Souto FJ, Santos DR, Vitral CL, Gaspar AM.
Seroepidemiological markers of enterically transmitted viral hepatitis A and E in individuals living
in a community located in the North Area of Rio
de Janerio, RJ, Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz
2002; 97: 637-40.
4.
Drosten C, Günther S, Preiser W. Identification
of a novel coranovirus in patients with severe
acute respiratory syndrome. N Engl J Med 2003;
348: 1967-76.
5.
Cohen J. The scientific challance of hepatitis C.
Science 1999; 285: 26-31.
6.
M›st›k R, Bal›k İ. Türkiye’de viral hepatitlerin
epidemiyolojik analizi. Tekeli E, Bal›k İ (editörler). Viral Hepatit 2003. 1. Bask›. Ankara: Viral
Hepatitle Savaş›m Derneği Yay›n›, 2003: 9-55.
7.
Purcell R. The hepatitis C virus: Overview. Hepatology 1997; 29 (Suppl 1): 9-14.
8.
Feinstone SM, Gust ID. Hepatitis A virus. In:
Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed.
New York: Churchill Livingstone, 2000: 1920-40.
9.
Schjlmerich J, Holstege A. Etiology and pathophysiology of chronic liver disorders. Drug
1990; 40 (Suppl 3): 3-22.
10. Amirudin R, Akil H, Akahane Y, Suzuki H. Hepatitis B and C virus infection in Ujung Pandang,
Indonesia. Gastroenterol Jpn 1991; 26 (Suppl 3):
184-8.
11. Lionis C, Koulentaki M, Biziagos E, Kouroumalis
E. Current prevalance of hepatitis A, B and C in
a well-defined area in rural Crete, Greece. J Viral Hepatit 1997; 4: 55-61.
12. Farzadegan H, Shamszad M, Noori-Arya K. Epidemiology of viral hepatitis among iranian population-a viral marker study. Ann Acad Med Singapore 1980; 9: 144-8.
13. Feinstone SM, Gust ID. Hepatitis A virus. In:
Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed.
New York: Churchill Livingstone, 2000: 1920-40.
14. Tapia-Conyer R, Santos JI, Cavalcanti AM, et al.
Hepatitis A in Latin America: A changing epidemiologic pattern. Am J Trop Med Hyg 1999; 61:
825-9.
15. Mall ML, Rai RR, Philip M, et al. Seroepidemiology of hepatitis A infection in india: Changing
pattern. Indian J Gastroenterol 2001; 20: 132-5.
16. Uzunalimoğlu Ö, Özden A, Kesim E ve ark. A hepatitinin Türkiye’de epidemiyolojisi. 10. Ulusal
Türk Gastroenteroloji Kongresi Kongre Kitab›.
3-7 Ekim 1993 Bursa, 1993: 330.
18. Uçar B, Akgün Y, Akgün N ve ark. Eskişehir ilinde yaşayan okul çocuklar›nda hepatit B seroepidemiyolojisi. Viral Hepatit Dergisi 1997; 1: 60-5.
19. S›rmatel F, Güleç N, Baydar I, Karaoğlu I. Gaziantep bölgesinde HBV antijen ve antikor taş›y›c›l›ğ›n›n yaş gruplar›na göre dağ›l›m›. Viral Hepatitle Savaş›m Derneği III. Viral Hepatit Simpozyumu Program ve Kongre Kitab›. Ankara, 1996: 17.
20. Pahsa A, Üzsoy MF, Altunay H, Koçak N, Ekrem
Y, Çavuşlu Ş. İstanbulda hepatit B ve C seroprevalans›. Gülhane T›p Derg 1999; 41: 325-30.
21. Bör Ö, Us T, Akgün N, Akgün Y. Çocuklarda hepatit A, hepatit B ve hepatit C virusu seromarker
sonuçlar›. Viral Hepatit Dergisi 2000; 2: 102-4.
22. Yousefi AR, Arslantürk A, Bingöl N, Akdenizli
MA, Ommety R. Non donör popülasyonda antiHCV prevalans›. IX. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve
Enfeksiyon Hastal›klar› Kongresi Kongre Kitab›.
Antalya, 1999: 186.
23. Atabek ME, Ural O, Çoban H, Karaeren Z, Ayd›n
K, Erkul I. Bölgemizde çocukluk ve erişkin yaş
gruplar›nda hepatit A, B ve C belirleyicilerinin
araşt›r›lmas›. 1. Pediatrik Enfeksiyon Hastal›klar› Kongresi Kongre Kitapç›ğ›. Bursa, 1999: 272.
24. Koçak Ü, Gürsel T, Öztürk G, Aral Y. Akut lösemili çocuklarda hepatitis virüs enfeksiyonlar›.
Güncel Gastroenteroloji Haziran 2001: 158-62.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Selda HIZEL
Konrad Adenour Caddesi No: 48/9
Y›ld›z, Çankaya, ANKARA
17. Tansuğ Ş, Düzgüns›vac› E, Ünal Z, Güvel H. Hepatit B virus enfeksiyonunun seroepidemiyolojik
araşt›r›lmas›-İzmir. Viral Hepatit Dergisi 1999;
2: 96-109.
161
Sa¤l›k Çal›flanlar› ve Ö¤rencilerinde
Anti-HAV IgG Prevalans›
Serkan ÖNCÜ1, Barç›n ÖZTÜRK1, Müjgan AYDEM‹R2,
Selcen ÖNCÜ3, Serhan SAKARYA1
1 Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›,
2 Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Kontrol Hemfliresi,
3 Adnan Menderes Üniversitesi, Sa¤l›k Bilimleri Enstitüsü, Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, AYDIN
ÖZET
Hepatit A virüsü (HAV) infeksiyonu ço¤unlukla kendini s›n›rlayan bir hastal›k olmakla birlikte, ilerleyen yafllarda
hastal›¤a ba¤l› morbidite ve mortalite de art›fl görülmektedir. Sa¤l›k çal›flanlar› ve sa¤l›k bilimleri ö¤rencileri HAV
infeksiyonu aç›s›ndan risk alt›nda bulunan gruplardand›r. Çal›flmam›z kliniklerde çal›flan hemflirelerde ve hemflirelik ö¤rencilerinde HAV infeksiyonu prevalans›n› saptamak amac›yla yap›lm›flt›r. Çal›flmaya hastanemiz kliniklerinde çal›flan gönüllü tüm hemflireler (n= 103) ve hemflirelik yüksek okulundan randomize olarak seçilen hemflirelik ö¤rencileri (n= 73) kat›ld›. Hemflire ve ö¤rencilerden al›nan serum örneklerinde ticari kitler kullan›larak ELISA yöntemiyle anti-HAV IgG çal›fl›ld›. Anti-HAV IgG hemflirelerin %92.2 (n= 95)’sinde pozitif bulunurken, hemflirelik
ö¤rencilerinde bu oran %57.5 (n= 42) olarak saptand› (p< 0.001). Anti-HAV IgG pozitif saptanan hemflire ve ö¤rencilerde yafl ortalamas› 26.22 ± 6.33 iken, anti-HAV IgG negatif saptananlarda yafl ortalamas› 19.37 ± 3.08 idi (p=
0.002). Hemflirelerde çal›flma süresi artt›kça anti-HAV IgG pozitiflik oran›n›n artt›¤› gözlendi (p< 0.001). Çal›flmam›z›n sonucuna göre, sa¤l›k bilimleri ö¤rencilerinin önemli bir bölümü HAV infeksiyonuna karfl› duyarl› bulunmaktad›r.
Anahtar Kelimeler: Hepatit A, hemflire, ö¤renci.
SUMMARY
Anti-HAV IgG Prevalence of Health Care Workers and Students
Hepatitis A virus (HAV) infection is a self-limited disease but increased morbidity and mortality is seen with increasing age. Health care workers and health science students are among risky groups regarding hepatitis A infection.
This study was conducted to evaluate the prevalence of HAV infection in nurses and students. All volunteer nurses
working in clinics (n= 103) and randomly selected nursery students (n= 73) were included in the study. Anti-HAV IgG
was analyzed in serum samples by commercially available ELISA kits. Anti-HAV IgG prevalence was detected as
92.2% (n= 95) and 57.5% (n= 42) in nurses and students respectively (p< 0.001). The mean age of anti-HAV IgG positive subjects (26.22 ± 6.33) was significantly higher than anti-HAV IgG negative subjects (p= 0.002). It was detected that anti-HAV IgG positivity increased with duration of occupation. According to our study it seems that significant numbers of students are susceptible to HAV infection.
Key Words: Hepatitis A, nurse, student.
162
G‹R‹fi
Picornaviridae ailesi üyesi olan hepatit A virüsü
(HAV), akut viral hepatiti (AVH)’nin s›k rastlanan
etkenidir (1). HAV infeksiyonu ço¤unlukla kendini
s›n›rlayan bir hastal›k olmakla birlikte, ilerleyen
yafllarda hastal›¤a ba¤l› morbidite ve mortalitede
art›fl görülmektedir (2). Ülkemiz gibi geliflmekte
olan ülkelerde hastal›k ço¤unlukla çoçukluk ça¤›nda sessiz olarak geçirilmektedir. Buna karfl›n
geliflmifl ülkelerde virüsle karfl›laflma yafl› eriflkin
yafllara kaymaktad›r (3). Son y›llarda ülkemizdeki
sosyoekonomik geliflmeyle birlikte, bat› bölgelerinde daha belirgin olmak üzere, virüs ile karfl›laflma yafl›n›n eriflkin yafllara kayd›¤› gözlenmektedir (4). Bu nedenle eriflkin yafllarda gözlenen
AVH vakalar›n›n önemli bir bölümünde etken HAV
olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r. Fekal-oral yol ile
bulaflan HAV infeksiyonu için birçok risk grubu
tan›mlanm›flt›r (5). Sa¤l›k çal›flanlar› ve sa¤l›k bilimleri ö¤rencileri, son y›llarda yap›lan çal›flmalar›n ›fl›¤›nda HAV infeksiyonu aç›s›ndan risk alt›nda
say›labilecek gruplardand›r (6). Bu yafl grubunda
infeksiyonun a¤›r seyirli olabilece¤i dikkate al›nd›¤›nda, sa¤l›k çal›flanlar› ve ö¤rencilerinde HAV infeksiyonu prevalans›n›n belirlenmesi ve gerekli koruyucu önlemlerin al›nmas› önemlidir. Çal›flmam›z
kliniklerde çal›flan hemflirelerde ve hemflirelik ö¤rencilerinde HAV infeksiyonu prevalans›n› saptamak amac›yla yap›lm›flt›r.
BULGULAR
Çal›flmaya kat›lan hemflirelerin (n= 103) ve hemflirelik ö¤rencilerinin (n= 73) yafl ortalamas› s›ras›yla 29.34 ± 4.27 ve 18.48 ± 6.32 idi. Anti-HAV IgG
hemflirelerin %92.2 (n= 95)’sinde pozitif bulunurken, hemflirelik ö¤rencilerinde bu oran
%57.5 (n= 42) olarak saptand› (p< 0.001). Hemflirelerin kliniklere göre da¤›l›m› ve anti-HAV IgG pozitiflik oranlar› Tablo 1’de görülmektedir. AntiHAV IgG pozitif saptanan hemflire ve ö¤rencilerin
yafl ortalamas› 26.22 ± 6.33 iken, anti-HAV IgG negatif saptananlarda yafl ortalamas› 19.37 ± 3.08 idi (p=
0.002). Hemflirelerin çal›flma süreleri ile anti-HAV
IgG pozitifli¤i aras›ndaki iliflki Tablo 2’de gösterilmifltir. Çal›flma süresi artt›kça anti-HAV IgG pozitiflik oran›n›n artt›¤› gözlendi (p< 0.001).
TARTIfiMA
‹nfeksiyon hastal›klar› aç›s›ndan risk gruplar›n›n
ve risk faktörlerinin belirlenmesi al›nacak etkili
koruyucu önlemler bak›m›ndan önemlidir. Sa¤l›k
çal›flanlar› ve sa¤l›k bilimleri ö¤rencileri, yüksek
morbidite ve mortalite ile seyredebilen baz› infeksiyon hastal›klar› aç›s›ndan riskli grubu oluflturur (7,8). Ayr›ca, sa¤l›k bilimleri ö¤rencilerinde,
Tablo 1. Hemflirelerin kliniklere göre da¤›l›m› ve
anti-HAV IgG pozitifli¤i.
Toplam
Sayı
%
MATERYAL ve METOD
Çal›flma Ocak 2004-Mart 2004 tarihleri aras›nda,
hemflirelerde ve hemflirelik ö¤rencilerinde HAV
IgG prevalans›n› belirlemek amac›yla, Adnan
Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi’nde gerçeklefltirildi. Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi 200 yatakl› olup, cerrahi, dahiliye, pediatri,
acil ve yo¤un bak›m servislerinden oluflmaktad›r.
Çal›flma gönüllülük esas›na dayal› olup, çal›flman›n amac› kat›l›mc›lara anlat›l›p olurlar› al›nd›.
Çal›flmaya fakültemiz kliniklerinde çal›flan gönüllü tüm hemflireler (n= 103) dahil edildi. Ayr›ca,
Adnan Menderes Üniversitesi Sa¤l›k Meslek Yüksek Okulu Hemflirelik Bölümü’nde ö¤renim gören
ö¤rencilerden randomize olarak seçilen 73 ö¤renci çal›flmaya kat›ld›. Her kat›l›mc›dan yaklafl›k 10
cc kan EDTA’l› tüplere al›nd›. Santrifüj iflleminden
sonra ayr›flan serum örnekleri -20°C’de çal›flma
gününe kadar sakland›. Serum örneklerinde antiHAV IgG antikorlar› HEPAVASE A-96 (General Biologicals Corp., Taiwan) ticari kitleri kullan›larak
ELISA yöntemi ile çal›fl›ld›. ‹statistiksel analiz Fisher Exact ve ki-kare testleri ile yap›ld›.
Klinik
Sayı
%
Dahiliye
19
10.8
17
89.5
Cerrahi
22
12.5
20
90.9
Pediatri
17
9.7
17
100
Yoğun bakım
24
13.6
21
87.5
Ameliyathane 14
8
13
92.9
Acil
4
7
100
7
Tablo 2. Hemflirelerin çal›flma sürelerine göre
anti-HAV IgG pozitifli¤i.
Süre
Anti-HAV IgG
pozitif
Sayı
%
Anti-HAV IgG
negatif
Sayı
%
1-5 yıl
15
78.9
4
21.1
6-10 yıl
56
93.3
4
6.7
> 10 yıl
24
100
-
-
163
Öncü S ve ark.
deneyim eksikli¤inden dolay›, kan ve di¤er vücut
s›v›lar› ile temasta bir art›fl söz konusudur (9-13).
Bu nedenle ö¤rencilerde hastane ortam›nda bulaflabilen infeksiyonlara karfl› artm›fl bir risk söz konusudur. Fekal-oral yol ile bulaflan HAV infeksiyonu bu tip infeksiyonlardan biridir (2). Sa¤l›k çal›flanlar› ve ö¤renciler taraf›ndan al›nan önlemler
maalesef HAV bulafl riskini tamamen ortadan kald›rmamaktad›r. Yak›n hasta temas› ve optimum
düzeyde olmayan çal›flma flartlar› nedeniyle HAV
infeksiyonu için bir risk söz konusudur (14). Birçok hastane kaynakl› HAV infeksiyonu salg›n› ve
son y›llarda sa¤l›k çal›flanlar› aras›nda artan say›da mesleki temas sonras› geliflen HAV infeksiyonu bildirilmifltir (2,6,15,16). Bu infeksiyonlar›n ço¤unlu¤u pediatrik veya yenido¤an yo¤un bak›m
ünitelerinden bildirilmifl olmakla birlikte di¤er
servislerde de saptanm›fl salg›nlar söz konusudur (17). Bu salg›nlar genellikle ellerin y›kanmamas› ve hastan›n vücut s›v›lar› ile temas olabilecek durumlarda eldiven kullan›lmamas› gibi infeksiyon kontrol yöntemlerine yeterince uyulmamas›ndan kaynaklanmaktad›r (18-20).
Türkiye’nin çeflitli bölgelerinde yap›lan epidemiyolojik çal›flmalarda anti-HAV IgG prevalans› %7.8
ile %100 aras›nda de¤iflen oranlarda bildirilmifltir
(21-23). Fakat bu çal›flmalar›n büyük bir k›sm› çocuklarda gerçeklefltirilmifltir. Eriflkin yafllarda yap›lan çal›flmalar dikkate al›nd›¤›nda bu oran›n
%80 ile %100 aras›nda de¤iflti¤i gözlenmektedir
(21). Ülkemizde sa¤l›k çal›flanlar› ve sa¤l›k bilimleri ö¤rencilerinde yap›lan önceki çal›flmalarda
da benzer sonuçlar bildirilmifltir (24-26). Çal›flmam›zda hemflireler aras›nda saptanan %92.2 oran›ndaki anti-HAV IgG pozitifli¤i önceki çal›flmalar
ile uyumlu bulunmufltur. Fakat hemflirelik ö¤rencilerinde saptanan anti-HAV IgG prevalans›
(%57.5) çal›flmam›zdaki hemflilerde ve eriflkin
yafllar› kapsayan di¤er çal›flmalarda saptanan
oranlardan anlaml› olarak düflük düzeylerde bulunmufltur. Ö¤rencilerde saptanan bu düflük düzeydeki prevalans›n demografik özelliklerle iliflkili oldu¤unu düflünmekteyiz. Üniversitemiz hemflirelik ö¤rencilerinin ço¤unlu¤u ülkenin bat› bölgelerinden gelmektedir. Ülkenin bat› bölgelerindeki
flehirlerin alt yap›lar›n›n daha geliflmifl ve bu bölgelerde yaflayan kiflilerin sosyoekonomik düzeylerinin daha yüksek olmas›n›n düflük düzeyde
saptanan anti-HAV IgG prevalans›n›n önemli nedeni oldu¤unu düflünmekteyiz.
Çal›flmam›zda, di¤er çal›flmalara benzer flekilde,
anti-HAV IgG prevalans›n›n yafl ve çal›flma y›l› ile
164
paralel olarak artt›¤› saptanm›flt›r (6,14,27). Hemflirelik ö¤rencilerinin mezun olduktan sonra HAV
infeksiyonu aç›s›ndan endemik bölgeler dahil ülkenin çeflitli bölgelerinde farkl› kliniklerde çal›flacaklar› düflünülecek olursa, HAV infeksiyonu aç›s›ndan bir risk söz konusudur. HAV infeksiyonunun bu yafllarda artm›fl morbidite ve mortalite ile
seyredebildi¤i düflünülecek olursa risk alt›nda
bulunan ve bulunacak olan ö¤rencilerin HAV aç›s›ndan taranmas› ve afl›lanmas› gereklili¤i ortaya
ç›kmaktad›r.
Çal›flmam›z›n sonucuna göre, bölgemizdeki sa¤l›k bilimleri ö¤rencilerinin önemli bir bölümü
HAV infeksiyonuna karfl› duyarl› bulunmaktad›r.
HAV infeksiyonu aç›s›ndan risk alt›nda bulunan
sa¤l›k bilimleri ö¤rencilerinin e¤itimlerinin bafllang›c›nda bu aç›dan taranmas› ve gerekti¤inde
afl›lanmalar› fakültelerin sa¤l›k politikas› haline
getirilmelidir.
KAYNAKLAR
1.
Badur S. Hepatitler: Tan› ve takibinde kullan›lan
yöntemler. Uzun Ö, Ünal S (editörler). Güncel
Bilgiler Iş›ğ›nda İnfeksiyon Hastal›klar›. 2. Cilt.
1. Bask›. Ankara: Bilimsel T›p Yay›nevi, 2002:
581-92.
2.
Cuthbert JA. Hepatitis A: Old and new. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 38-58.
3.
Akbulut A. HAV infeksiyonu. K›l›çturgay K, Badur
S (editörler). Viral Hepatit 2001. 1. Bask›. İstanbul:
4.
Öncü S, Ertuğrul B, Çağatay A, Eraksoy H, Özsüt
H, Çalangu S. Erişkin hastalarda akut viral hepatit epidemiyolojisi değişiyor mu? Viral Hepatit
Derg 2002; 8: 20-4.
5.
Franco E, Giambi C, Ialacci R, Coppola RC, Zanetti AR. Risk groups for hepatitis A virus infection. Vaccine 2003; 21: 2224-33.
6.
Hofmann F, Wehrle G, Berthold H, Koster D. Hepatitis A as an occupational hazard. Vaccine
1992; 10 (Suppl 1): 82-4.
7.
Lerman Y, Chodik G, Aloni H, Ribak J, Ashkenazi S. Occupations at increased risk of hepatitis A:
A 2-year nationwide historical prospective study.
Am J Epidemiol 1999; 150: 312-20.
8.
Sepkowitz KA. Occupationally acquired infections in health care workers. Part II. Ann Intern
Med 1996; 125: 917-28.
9.
Shen C, Jagger J, Pearson RD. Risk of needle
stick and sharp object injuries among medical
students. Am J Infect Control 1999; 27: 435-7.
10. Varma M, Mehta G. Needle stick injuries among
medical students. J Indian Med Assoc 2000; 98:
436-8.
11. Wiwanitkit V. Needle stick injuries during medical
training among Thai pre-clinical year medical students of the Faculty of Medicine, Chulalongkorn
University. J Med Assoc Thai 2001; 84:120-4.
21. M›st›k R, Bal›k İ. Türkiye’de viral hepatitlerin
epidemiyolojik analizi. K›l›çturgay K, Badur S
12. Rosenthal E, Pradier C, Keita-Perse O, Altare J,
Dellamonica P, Cassuto JP. Needlestick injuries
among French medical students. JAMA 1999;
281: 1660.
22. Erdogan MS, Otkun M, Tatman-Otkun M, Akata
F, Ture M. The epidemiology of hepatitis a virus
infection in children, in Edirne, Turkey. Eur J
Epidemiol 2004; 19: 267-73.
13. Osborn EH, Papadakis MA, Gerberding JL. Occupational exposures to body fluids among medical students. A seven-year longitudinal study. Ann
Intern Med 1999; 130: 45-51.
23. Atabek ME, F›nd›k D, Gulyuz A, Erkul I. Prevalence of anti-HAV and anti-HEV antibodies in
Konya, Turkey. Health Policy 2004; 67: 265-9.
14. Chodick G, Ashkenazi S, Aloni H, Peled T, Lerman Y. Hepatitis A virus seropositivity among
hospital and community healthcare workers in Israel-the role of occupation, demography and socioeconomic background. J Hosp Infect 2003; 54:
135-40.
15. Goodman RA. Nosocomial hepatitis A. Ann Intern
Med 1985; 103: 452-4.
16. Banker DD. Viral hepatitis (Part-I). Indian Journal of Medical Sciences 2003; 57: 363-8.
17. Skidmore SJ, Gully PR, Middleton JD, Hassam
ZA, Singal GM. An outbreak of hepatitis A on a
hospital ward. J Med Virol 1985; 17: 175-7.
18. Drusin LM, Sohmer M, Groshen SL, Spiritos MD,
Senterfit LB, Christenson WN. Nosocomial hepatitis A infection in a paediatric intensive care unit.
Arch Dis Child 1987; 62: 690-5.
19. Rosenblum LS, Villarino ME, Nainan OV, et al.
Hepatitis A outbreak in a neonatal intensive care
unit: Risk factors for transmission and evidence
of prolonged viral excretion among preterm infants. J Infect Dis 1991; 164: 476-82.
20. Watson JC, Fleming DW, Borella AJ, Olcott ES,
Conrad RE, Baron RC. Vertical transmission of
hepatitis A resulting in an outbreak in a neonatal
intensive care unit. J Infect Dis 1993; 167: 567-71.
24. Başaran G, Büyükbeşe MA, Öztürk R. Hepatitis A
risk factors in nurses and office workers. Cerrahpaşa J Med 1998; 29: 180-3.
25. Aktaş AE, Yiğit N, Ayy›ld›z A, Uslu H, Babacan
M. T›p Fakültesi 3. s›n›f öğrencilerinin HAV,
HBV, HCV enfeksiyonu ile karş›laşma oranlar›.
Viral Hepatit Derg 2001; 7: 335-6.
26. Kurt H, Türçapar N, Battal İ, Tekeli E, Meço O.
Yüksek risk grubunda olan sağl›k çal›şanlar›nda
viral hepatit (A, B, C, D) infeksiyon s›kl›ğ›. Viral
Hepatit Derg 1997; 3: 56-9.
27. Grzeszczuk A, Sokolewicz-Bobrowska E, Chlabicz S. Occupational risk of hepatitis A infection
among health care providers in northeastern Poland. Med Sci Monit 2003; 9: 11-4.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Serkan ÖNCÜ
Gülhane Askeri T›p Akademisi
Etlik, ANKARA
165
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Kan Merkezi’ne
Baflvuran Donörlerden Al›nan Kanlar›n HBsAg,
Anti-HCV, Anti-HIV ve Sifiliz Yönünden
De¤erlendirilmesi
Hakan TEM‹Z1, fiebnem NERG‹Z1, Erdal ÖZBEK1, Murat GED‹K1, Sevim MEfiE1, Kadri GÜL1
1 Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, D‹YARBAKIR
ÖZET
Bu çal›flmada, Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Kan Merkezi’ne son dört y›lda baflvuran donörlerin kanlar› HBsAg,
anti-HCV, anti-HIV ve sifiliz seropozitifli¤i aç›s›ndan de¤erlendirilmifltir. Toplam 79.245 donör kan›nda %3.6 HBsAg,
%0.59 anti-HCV, %0.14 sifiliz seropozitifli¤i saptanm›fl olup, anti-HIV 1/2 pozitifli¤i saptanmam›flt›r.
Anahtar Kelimeler: Kan donörleri, HBsAg, anti-HCV, anti-HIV, sifiliz.
SUMMARY
The Evaluation of HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV and Syphilis in Blood Donors Who Applied to
Dicle University Medical Faculty Blood Bank
In this study, we evaluated the seropositivity of HBsAg, anti-HCV, anti-HIV and syphilis in blood donors who applied to Dicle University Medical Faculty Blood Bank during 2000-2003 period. Total 79.245 blood donors were examined and 3.6% of them were positive for HBsAg, 0.59% of them were positive for anti-HCV, 0.14% of them were
positive for syphilis. None of them were positive for anti-HIV.
Key Words: Blood donors, HBsAg, anti-HCV, anti-HIV, syphilis.
G‹R‹fi
Günümüzde kan transfüzyon tedavisinin kullan›m alan›ndaki art›fl; transfüzyon reaksiyonlar›ndaki art›fl› da gündeme getirmifltir. Kan transfüzyonu sonras› geliflebilecek infeksiyöz komplikasyonlar›n, tarama testleri yap›larak önlenmesi güvenli bir transfüzyon için mutlak gereklidir. Ülkemizde kan merkezlerinde donörlerin
infeksiyöz etkenler aç›s›ndan taranmas›nda; he-
166
patit B virüs yüzey antijeni (HBsAg), hepatit C
virüsü (HCV), ‹nsan immünyetmezlik virüsü
(HIV) ve Treponema pallidum’a karfl› antikor
varl›¤›n›n araflt›r›lmas› ile ilgili testler kullan›lmaktad›r (1,2).
Bu çal›flmada, Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi
Araflt›rma Hastanesi Kan Merkezi’nin son dört
y›ll›k tarama testi sonuçlar› gözden geçirilmifl ve
y›llara göre da¤›l›m› de¤erlendirilmifltir.
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Kan Merkezi’ne Baflvuran Donörlerden Al›nan Kanlar›n
HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV ve Sifiliz Yönünden De¤erlendirilmesi
MATERYAL ve METOD
rüsü (HBV) gelmektedir. Günümüzde dünyada
400-500 milyon, ülkemizde 3 milyon dolay›nda
HBV tafl›y›c›s› oldu¤u tahmin edilmektedir.
HBV’nin kan nakliyle bulaflt›¤› belirlendikten sonra; kan vericilerinde HBsAg taramalar›na bafllanm›flt›r. Kan donörlerinde yap›lan çal›flmalarda;
Pat›ro¤lu ve arkadafllar› %10.8, Hazar ve arkadafllar› %1.5, Dündar ve arkadafllar› %6.6, K›l›ç ve
arkadafllar› %7.9, Turunç ve arkadafllar› %0.8, Sümer ve arkadafllar› %2.6, Köko¤lu ve arkadafllar›
%4.9, Ota¤ ve arkadafllar› %3.7, Erol ve
arkadafllar› %4, Kuzucu ve arkadafllar› %3.4 oran›nda HBsAg pozitifli¤i saptam›fllard›r (3-12). Genel olarak de¤erlendirildi¤inde HBsAg pozitifli¤i
%0.8-10.8 aras›nda de¤iflmektedir. Çal›flmam›zda
buldu¤umuz %3.6 pozitiflik oran› bu s›n›rlar içerisindedir. De¤iflik çal›flmalarda elde edilen farkl›
sonuçlar›n nedeni; farkl› yöntemlerin kullan›lmas›ndan kaynaklanm›fl olabilir.
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Araflt›rma Hastanesi Kan Merkezi’ne 2000-2003 y›llar› aras›nda
baflvuran 18-60 yafl grubundaki donörlere ait kanlar HBsAg, anti-HCV, anti-HIV ve nontreponemal
sifiliz antikorlar› aç›s›ndan de¤erlendirilmifltir.
Al›nan kanlar›n tamam› kan merkezimizde çal›fl›lm›flt›r.
Bu süre içinde toplam 79.245 donör taranm›flt›r.
HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2 testleri mikropartikül enzim immünassay (MPEIA) yöntemiyle incelenmifltir.
Anti-HCV ve anti-HIV 1/2 pozitif ç›kan testler ikinci kez ayn› sistemle tekrarlanm›flt›r. Tekrarlanan
testlerde anti-HIV pozitif bulunan serumlar do¤rulama amac›yla Refik Saydam H›fz›ss›hha Merkezi Baflkanl›¤›’na gönderilmifl, burada Western
Blot ile do¤rulamas› yap›lm›flt›r. Sifiliz için; “Venereal Disease Research Laboratory (VDRL)” flokülasyon testi yap›lm›flt›r.
Dünyada 500 milyondan fazla kiflinin HCV ile karfl›laflt›¤› kabul edilmektedir. HBV taramalar›ndan
sonra posttransfüzyon hepatitlerinin %90’›ndan
sorumlu tutulmufltur (13). Günümüzde anti-HCV
pozitifli¤i kan merkezlerinde üçüncü kuflak EIA
testlerinin kullan›m›ndan sonra azalm›fl ve her ünite kan için risk %0.19’dan %0.03’e düflmüfltür (14).
BULGULAR
Toplam 79.245 kan donörünün 2872 (%3.62)’sinde
HBsAg pozitifli¤i, 469 (%0.59)’unda anti-HCV pozitifli¤i, 118 (%0.14)’inde VDRL pozitifli¤i saptanm›flt›r. Y›llara göre pozitiflik oran› Tablo 1’de görülmektedir. 2000-2003 y›llar›nda toplam 65 donörde anti-HIV 1/2 pozitifli¤i saptanm›fl olup; bu
serum örnekleri do¤rulama amac›yla Refik Saydam H›fz›ss›hha Merkezi Baflkanl›¤›’na gönderilmifl; do¤rulama amac›yla yap›lan Western Blot
sonuçlar› negatif olarak bildirilmifltir.
Ülkemizde donörlerde EIA yöntemi kullan›larak
yap›lan çeflitli çal›flmalar bulunmaktad›r ve bu
çal›flmalardan al›nan sonuçlar flunlard›r: Turunç
ve arkadafllar› %0.16, Erol ve arkadafllar› %1.06,
Kuzucu ve arkadafllar› %0.50, Köko¤lu ve arkadafllar› %0.62, Ota¤ ve arkadafllar› %0.70, Yenice
ve arkadafllar› %1.3, Elçi ve arkadafllar› %3.2, K›l›ç
ve arkadafllar› %1.4, Kap›c› ve arkadafllar› %0.9
anti-HCV pozitifli¤i bildirilmifltir (6,7,9-12,15-17).
Çal›flmam›zda anti-HCV pozitifli¤i %0.59 olarak
saptanm›flt›r. Sonucumuz ülke genelinde yap›lan
di¤er çal›flmalar›n sonuçlar›yla benzerlik göstermektedir. Bu konuda karfl›lafl›lan en büyük sorun
yanl›fl pozitiflik ve negatiflik sorunudur.
TARTIfiMA
Kan hastal›klar›n›n tedavisinde kan ürünlerinin
kullan›m›n›n artmas›yla birlikte transfüzyon sonras› infeksiyonlar; tedavi edilen hastalar aç›s›ndan ciddi bir risk olarak ortaya ç›kmaktad›r.
Transfüzyon sonras› bulaflabilen ve öldürücü olabilen hepatit virüslerinin bafl›nda hepatit B vi-
Tablo 1. HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1/2, VDRL sonuçlar›n›n y›llara göre da¤›l›m›.
Yıl
Test edilen
örnek sayısı
HBsAg
Sayı
%
2000
18.753
498
2.65
2001
20.652
762
2002
20.107
916
2003
19.733
Toplam
79.245
Anti-HCV
Sayı
%
Anti-HIV
Sayı
%
VDRL
Sayı
%
75
0.39
-
-
37
0.19
3.68
119
0.57
-
-
22
0.10
4.55
155
0.77
-
-
27
0.13
696
3.52
120
0.60
-
-
32
0.16
2872
3.62
469
0.59
-
-
118
0.14
167
Temiz H ve ark.
Dünya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ)’nün 2003 tahminlerine göre dünyada HIV/AIDS’li yetiflkin ve çocuk say›s› 40 milyon kadard›r. Sa¤l›k Bakanl›¤› kay›tlar›na göre (01 Ekim 1985-30 Haziran 2003)
HIV/AIDS’li say›s› 1600’dür. Bunlar›n 41’i transfüzyon olgusu olarak bildirilmifltir.
Avrupa AIDS Epidemiyolojisi Merkezi’nin, Nisan
1998 tarihli raporunda Türkiye’den bildirilen 253
AIDS olgusunun 16 (%6.9)’s›nda transfüzyon risk
faktörü olarak bildirilmifltir. Bu oran Avrupa için
%1.7’dir (18).
Kan merkezimizde MPEIA yöntemiyle taranm›fl
olan 79.245 donörün 65’inde anti-HIV 1/2 pozitifli¤i saptanm›fl olup, do¤rulama amac›yla Refik Saydam H›fz›ss›hha Merkezi Baflkanl›¤›’na gönderilmifl ve Western Blot sonuçlar› negatif olarak bildirilmifltir. Ota¤ ve arkadafllar› 31.394 donörde
Kuzucu ve arkadafllar› 14.372 donörde, Arseven
ve arkadafllar› 10.098 donörde, Pat›ro¤lu ve arkadafllar› 30.155 donörde anti-HIV pozitifli¤ine rastlamad›klar›n›, Erol ve arkadafllar› 49.152 donörde
Western Blot ile do¤rulanm›fl bir pozitif serum
saptad›klar›n› bildirmifllerdir (3,10-12,19). Kocazeybek ve arkadafllar› yapt›klar› çal›flmada,
26.240 donörün ilk ELISA çal›flmas›nda %0.6, ikinci ELISA çal›flmas›nda %0.22’lik bir pozitiflik bildirmifller, fakat Western Blot ile yapt›klar› do¤rulama testinde pozitif serumlar›n tümü negatif sonuç vermifltir (20). Son y›llarda duyarl›l›¤› ve özgüllü¤ü yüksek ELISA testlerinin kullan›ma girmesiyle HIV’›n kan transfüzyonu ile bulaflma riski giderek azalmaktad›r.
Transfüzyonda kullan›lan kan örnekleri; sifiliz
için nontreponemal antijenle test edilmelidir. Bu
antijenlere karfl› oluflan antikorlar normal olarak
aktif hastal›kta bulunur ve tedaviden sonra seviyesi düfler. Nontreponemal antijenlerle pozitif sonuç veren serumlar treponemal antijenlerle do¤rulanmal› çünkü nontreponemal antijenler s›kl›kla yan›lt›c› sonuç vermektedir. Gerek uygulanan
test vas›tas›yla gerekse de T. pallidum’un +4°C’de
üç gün içerisinde canl›l›¤›n› yitirmesinden dolay›
sifilizin kan transfüzyonu ile bulaflma riski en alt
seviyeye indirilmifltir (2).
Çal›flmam›zda; kan donörlerinde sifiliz seropozitifli¤i %0.14 olarak saptanm›flt›r. Ota¤ ve arkadafllar› %0.19, Sümer ve arkadafllar› %0.05, Kuzucu ve arkadafllar› %0.91, Erol ve arkadafllar›
%0.66, Arseven ve arkadafllar› %0.06, Pat›ro¤lu
ve arkadafllar› %0.49 seropozitiflik bildirilmifllerdir (1,3,8,11,12,19).
168
Sonuç olarak; transfüzyonla geçen infeksiyonlar›
önlemek için tüm donör kanlar›n›n HBsAg, antiHCV, anti-HIV 1/2 ve sifiliz aç›s›ndan taranmas›,
donör sorgulanmas›na önem verilmesi, kan merkezlerindeki kanlar›n etkin denetimi ve gereksiz
transfüzyonlardan kaç›n›lmas› etkili olacakt›r.
KAYNAKLAR
1.
Otağ F. Donör tarama testlerinin uygulan›ş› ve
sorunlar. Ulusal Kan Merkezleri ve Transfüzyon
T›bbi Kursu (III) Kurs Kitab› (31 Ekim-5 Kas›m
1999). Antalya, 1999: 221-7.
2.
Yenen Ş. Yeni testler gerekli mi? Ulusal Kan Merkezleri ve Transfüzyon T›bbi Kursu (III) Kurs Kitab›
(31 Ekim-5 Kas›m 1999). Antalya, 1999: 119-23.
3.
Pat›roğlu T, Kumendaş S. Kan vericilerinde antiHIV, sifiliz ve HBsAg taramas›. İnfek Derg 1991;
3: 155.
4.
Hazar S, İlkit M, Akan E, Girmen A. Gönüllü ve
asker kan vericilerinde HbsAg, anti-HCV ve antiHIV 1/2 antikorlar›n›n araşt›r›lmas›. İnfek Derg
1998; 12: 19-22.
5.
Dündar İH, Yaman A, Çetiner S, K›l›ç NB, Apan
TZ. Kan donörlerinde ve random seçilmiş hasta
örneklerinde muhtelif hepatit markerlerinin s›kl›ğ›. Türk Mikrobiyol Cem Derg 1994; 24: 236-9.
6.
K›l›ç NB, Dündar İH. Çukurova bölgesindeki kan
donörlerinde HbsAg ve anti-HCV testlerinin sonuçlar›. Viral Hepatit Derg 1996; 2: 119-22.
7.
Turunç T, Sezgin N, Uncu H, Demiroğlu YZ, Arslan
H. Kan donörlerinde hepatit B ve hepatit C seroprevalans›. Viral Hepatit Derg 2003; 3: 171-3.
8.
Sümer Z, Sümer H, Bak›c› MZ, Koç S. Cumhuriyet Üniversitesi T›p Fakültesi Kan Merkezi donör
kanlar›n›n HbsAg, anti-HCV, anti-HIV ve sifiliz
seropozitifliği yönünden değerlendirilmesi. Viral
Hepatit Derg 2001: 330-2.
9.
Kökoğlu ÖF, Geyik MF, Uçmak H, Aslan S, Ayaz
C, Hoşoğlu S. Diyarbak›r ilinde kan donörlerinde
HbsAg ve anti-HCV prevalans›. Viral Hepatit
Derg 2003; 8: 56-9.
10. Otağ F, Erdoğan E. Cerrahpaşa T›p Fakültesi
Kan Merkezi donörlerinin 3 y›ll›k tarama testleri
sonuçlar›. Türk Mikrobiyol Cem Derg 1998; 28:
85-90.
11. Erol S, Şahin ÜA, Özkurt Z, Yer AR, Bozhalil S.
Erzurum yöresindeki kan donörlerinde HBsAg,
anti-HCV, anti-HIV ve nontreponemal sifiliz antikorlar›n›n seroprevalans›. Türk Mikrobiyol Cem
Derg 2001; 31: 245-9.
12. Kuzucu Ç, Yücel M, Karakoç E, Acar N. S.B. Ankara Eğitim ve Araşt›rma Hastanesi Kan Merkezi’ne başvuran donörlerin HBV, HIV, HCV ve Sifiliz tarama testlerinin beş y›ll›k değerlendirilmesi. Türk Mikrobiyol Cem Derg 2001; 31: 250-4.
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Kan Merkezi’ne Baflvuran Donörlerden Al›nan Kanlar›n
HBsAg, Anti-HCV, Anti-HIV ve Sifiliz Yönünden De¤erlendirilmesi
13. Yenen Ş. Transfüzyon öncesi yap›lmas› gereken
infeksiyöz tarama testleri. Ulusal Kan Merkezleri
ve Transfüzyon T›bbi Kursu (I) Kurs Kitab› (1721 Mart 1997). Adana-Mersin, 1997: 191-206.
19. Arseven G, Taşk›n R, Dilli N, Ayy›ld›z A. Erzurum’da donör kanlar›n›n HBV, anti-HIV ve sifiliz
yönünden değerlendirilmesi. Türk Mikrobiyol
Cem Derg 1996; 26: 120.
14. Bilgiç A. Transfüzyonla bulaşan viral hepatitler.
Ulusal Kan Merkezleri ve Transfüzyon T›bbi Kursu (II) Kurs Kitab› (15-20 Mart 1998). Bursa,
1998: 76-80.
20. Kocazeybek B, Tufan YÜ, Ünsal S, Demircioğlu
C. Bir Kalp cerrahisi merkezinin kan bankas›na
başvuran vericilerde ve kuşkulu kişilerde antiHIV taramas›n›n retrospektif olarak gözden geçirilmesi. İnfek Derg 1995; 9: 189.
15. Yenice N, Çolakoğlu E, Gül K, Canoruç F. Diyarbak›r’da kan donörlerinde hepatit C virus antikor
prevalans›. Gastroenteroloji 1993; 4: 41.
16. Elçi S, Gül K, Akpolat NÖ, An›k H, Değertekin H.
Diyarbak›r’da hastane personeli, öğrenci ve donörlerde anti-HCV pozitifliği. Viral Hepatit Derg
1996; 1: 50.
17. Kap›c› A, Sürücüoğlu S, Türker M, Baran N. Kan
vericilerinde hepatit C antikorlar›n›n prevalans›.
İnfek Derg 1997; 11: 13.
18. Badur S. Kan bankac›l›ğ› aç›s›ndan AIDS/HIV
sorunu: Güncel durum. Kan Merkezleri ve Transfüzyon Derneği Bülteni No: 24. İstanbul: Kan
Merkezleri ve Transfüzyon Derneği, 1998.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Hakan TEM‹Z
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi
Mikrobiyoloji ve
D‹YARBAKIR
169
Tahir SOYDAL1, Mehmet U⁄URLU1, Ebru USTA1
1 Sa¤l›k Bakanl›¤› Temel Sa¤l›k Hizmetleri Genel Müdürlü¤ü, ANKARA
Hepatit; metabolik hastal›klar, ilaçlar, alkol, toksinler ve virüsler (günümüzde hepatitlerin yayg›n
etkenidir) gibi de¤iflik nedenlerle oluflan karaci¤er inflamasyonunun genel ad›d›r.
Hepatit B, karaci¤erin yayg›n, ciddi bir inflamatuvar hastal›¤›d›r ve dünyadaki en yayg›n kronik infeksiyon hastal›¤›d›r. Hepatit B, dünyada oldu¤u gibi ülkemizde de önemli bir halk sa¤l›¤› sorunudur.
Çünkü s›k görülmekte, akut ve kronik dönemde
ölümlere neden olmakta ve tedavi amac›yla yap›lan
harcamalar önemli boyutta ekonomik kay›plara neden olmaktad›r. Hepatit B virüsü (HBV), dünyadaki
hepatoselüler karsinomalar (HSK)’›n %80’inden
fazlas›n›n nedenidir ve bilinen insan karsinojenleri
içinde sigaradan sonra ikinci s›radad›r.
HBV’nin do¤al konakç›lar› insanlard›r, baflka rezervuar› yoktur. HBV infeksiyonunun, hasta yafl›na ve immün durumuna göre de¤iflik belirtileri
vard›r. Çocuklarda nadiren akut form görülür. Bebeklik ve erken çocukluk döneminde infeksiyon
genellikle asemptomatik seyreder ve s›kl›kla kronik tafl›y›c›l›k geliflir (fiekil 1).
TAR‹HÇE
• ‹kinci Dünya Savafl›’n›n yafland›¤› y›llarda viral
hepatit B tan›mlanarak, bulafl yollar› ortaya konmufltur.
• 1976 y›l›nda Greenberg ve arkadafllar› HBV’ye
karfl› interferon tedavisi ile olumlu sonuçlar ald›.
• 1979 y›l›nda Dane taraf›ndan HBV gösterildi.
• 1981 y›l›nda plazma kökenli HBV afl›s› gelifltirildi.
• 1986 y›l›nda rekombinant HBV afl›s› gelifltirildi.
170
Taşıyıcılık
riski (%)
100
80
60
40
20
0
Doğumda
1-6 ay
7-12 ay
1-4 yaş
5+ yaş
İnfeksiyon yaşı
fiekil 1. ‹nfeksiyonla karfl›laflma yafl›na göre tafl›y›c›l›k riski.
EP‹DEM‹YOLOJ‹
Bugün dünyada yaklafl›k 2 milyar kiflinin hepatit
B ile infekte oldu¤u tahmin edilmektedir. Bunlar›n
yaklafl›k 350 milyonu kronik infekte olarak kalmakta ve tafl›y›c› olmaktad›r. Her y›l 4 milyonun
üzerinde akut klinik HBV infeksiyonu geliflmektedir. HBV infeksiyonu kronik hepatit, siroz ve
HSK’ya yol açarak y›lda 1 milyon kiflinin ölümüne
neden olmaktad›r. Dünya nüfusunun 1/3’ü hepatit
B infeksiyonunun yüksek s›kl›kta oldu¤u bölgelerde yaflamaktad›r.
Kronik HBV prevalans›na göre ülkeler üç bölgeye
ayr›lm›flt›r (fiekil 2):
• HBV infeksiyonu, prevalans›n›n yüksek oldu¤u
ülke ve bölgelerde, anneden bebe¤e perinatal dönemde bulaflma veya küçük çocuklar›n horizontal yolla infekte olmas› nedeniyle ço¤unlukla süt
çocuklar› veya befl yafl›ndan küçük çocuklarda
görülür. Eriflkin nüfusun %70-90’› yaflamlar›n›n
HBsAg prevalansı
≥8
Yüksek
%2-7 Orta
< 2 Düşük
fiekil 2. Kronik HBV infeksiyonunun co¤rafi da¤›l›m›.
bir döneminde HBV ile infekte olmufltur ve popülasyonun %8’inden fazlas› HBV’yi kronik olarak
tafl›maktad›r.
%30’dan fazla vakan›n infeksiyon kayna¤› bilinmemektedir.
• HBV infeksiyonu endemisinin düflük oldu¤u ülkeler ve bölgelerde popülasyonun küçük bir oran› HBV ile karfl›laflmakta ve horizontal bulaflma
primer olarak adölesanlar ve genç eriflkinlerde olmaktad›r. Toplumun %5-8’i HBV ile infekte olmufltur. Kronik HBV infeksiyonu %0.2-0.9’dur.
Ülkemizde hastaneye yat›r›larak izlenen akut viral hepatit (AVH)’li olgular›n tipi eriflkin ve çocuk
yaflta farkl›l›klar göstermektedir. Beklendi¤i gibi
AVH’lerin çocuk yafl grubunda 2/3’ü A tipi, eriflkin
grupta ise %60’› B tipidir.
• Dünyan›n geri kalan bölgelerinde ve ülkemizde
HBV infeksiyonu orta derecede endemiktir. HBV
tafl›y›c›l›¤› %2-7 aras›ndad›r. Yaflam boyu hepatit
B infeksiyon riski %20-60’t›r.
BULAfi YOLLARI
HBV, HIV’dan 50-100 kat daha bulafl›c›d›r.
• Cinsel iliflki,
• Parenteral bulaflma (kan nakli, ortak kullan›lan
kan ve vücut salg›lar›yla bulafl›k kesici-delici aletlerle),
• Vertikal bulaflma (HBV ile infekte anneden bebe¤ine-transplasental, perinatal, postnatal),
• Horizontal bulaflma (yak›n iliflkiye dayal› yaflam
koflullar›nda bulaflma).
TÜRK‹YE’DE HEPAT‹T B
Ülkemizde çeflitli risk gruplar›nda, hastalarda ve
normal popülasyonda HBsAg seroprevalans›n›n
araflt›r›ld›¤› birçok araflt›rma mevcuttur. Bu araflt›rmalardan elde edilen verilere göre Türkiye’deki HBsAg seroprevalans›, ELISA yöntemiyle bölgeden bölgeye de¤iflmekle birlikte %3.9-12.5 olarak
belirlenmifltir. Ülkemizde 3-5 milyon kiflinin bu virüsün tafl›y›c›s› oldu¤u tahmin edilmektedir.
Türkiye’de erkeklerde hepatit B insidans› kad›nlardan biraz daha yüksektir. Yine, yeterli veri olmamakla birlikte, sosyoekonomik durumu düflük
olan bölgelerde ve k›rsal kesimde, kentlere göre
HBsAg s›kl›¤› genellikle biraz daha yüksek bulunmufltur. HBV infeksiyonu prevalans›n› saptamak
için HBsAg ile birlikte anti-HBs’nin taranmas› gerekir. Anti-HBs fazla çal›fl›lmam›flt›r. Toplam sero-
171
Soydal T ve ark.
pozitivite oran› (HBsAg + anti-HBs) %26.2-68.8’dir.
Yani ülkemizde en az›ndan üç kifliden biri HBV ile
infekte olmufltur.
Asemptomatik infeksiyonlar›n bildirilememesi,
semptomatik vakalar›n her zaman doktora baflvurmamas›, semptomatik vakalar›n doktorlar taraf›ndan bildiriminin yap›lmamas› nedeniyle hepatit B infeksiyonlar› oldu¤undan az bildirilmektedir (fiekil 3).
Araflt›rmalara göre Türkiye’de HBsAg seropozitifli¤i;
• Asker donörlerde %7.4,
Tüm dünyada oldu¤u gibi hastal›¤›n klinik tablosundan kaynaklanan belirti vermeyen vakalar›n da oluflu ve de bildirim eksiklikleri nedeniyle vaka say›lar›n›n çok daha yüksek oldu¤u tahmin edilmektedir.
• Kan merkezlerinde %5.1,
• Sa¤l›k kurumlar›nda %0.7-1.3,
• Sivil donörlerde %5.2,
Hastal›k kontrol program›n›n hedef gruplar› ve
stratejiler hakk›nda bilgi fiekil 4’te verilmektedir.
Görüldü¤ü üzere hepatit B vakalar› 15-44 yafl aras›nda y›¤›lma göstermektedir. Bu yafl gruplar›; korunmas›z cinsel iliflki, damar içi uyuflturucu kullan›m›, mesleki kazalar gibi risklerin oldu¤u yafl
gruplar›n› ifade etmektedir.
• Normal popülasyonda %6.8,
• Sa¤l›k personelinde %4.8,
• Hemodiyaliz hastalar›nda %10.1,
• Genelev kad›nlar›nda %9.6,
• Berber ve kuaförlerde %12.26’d›r.
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
fiekil 3. Y›llara göre bildirimi yap›lan hepatit B vakalar›n›n da¤›l›m›.
2500
1998
2000
1999
1500
2000
2001
1000
2002
500
2003
0
0
yaş
1-4
yaş
5-9
yaş
10-14
yaş
15-24
yaş
25-44
yaş
45-64
yaş
65+
yaş
fiekil 4. Yafl gruplar›na göre hepatit B vakalar›n›n da¤›l›m›.
172
HEPAT‹T B HASTALI⁄I KONTROL PROGRAMI
Stratejiler
• Ba¤›fl›klama,
• Kan ve kan ürünlerinin taranmas›,
• Etkin bir sürveyans sistemi,
• Cinsel iliflki s›ras›nda kondom kullan›m›,
• Tek kullan›ml›k aletlerin kullan›m›, kanla temas›
olan malzemelerin yeterli dezenfeksiyonu,
• Yüksek risk gruplar›n›n hastal›k hakk›nda genel
e¤itimi, sa¤l›k personelinin riskinin azalt›lmas›,
bulaflman›n azalt›lmas› ve afl› takvimi hakk›nda
e¤itimi.
Ba¤›fl›klama
Hepatit B önemli bir sa¤l›k problemidir ve afl›lama önemli bir tasarruf sa¤lar. 1982 y›l›nda ticari
hepatit B afl›lar›n›n kullan›ma girmesi hastal›k
kontrolünde önemli geliflmeler sa¤lam›flt›r. Dünya Sa¤l›k Örgütü 1997 y›l›na kadar hepatit B afl›s›n›n bütün ülkelerin ulusal ba¤›fl›klama programlar›na dahil edilmesi karar›n› alm›flt›r. Hepatit B, de¤iflik bölgelerde epidemiyolojik paternleri ve genifl klinik bulgular› olan bir hastal›k oldu¤undan
afl›lama önerileri epidemiyolojik duruma uygun
olmal›d›r (fiekil 5).
Hepatit B afl›s› ülkemizde 1998 y›l›nda 04.06.1998
tarih ve 6856 say›l› genelge ile bebeklere ve risk
grubundaki kiflilere uygulanmaya bafllam›flt›r. He-
patit B afl›s›n›n tüm dünyadaki önerilen uygulamalar do¤rultusunda öncelikle s›f›r yafl grubuna
uygulanaca¤› belirtilmifltir. ‹lgili genelge ile hepatit B afl› takvimi Tablo 1’de belirtilmifltir. Ancak
gebe kad›nlara gebelikleri döneminde HBsAg yönünden yayg›n olarak taraman›n yap›lamad›¤› ülkemizde, bebe¤e erken dönemde ulafl›lmas›n›n
tafl›y›c›lar aras›na yeni bireylerin kat›lmas›n› önleme aç›s›ndan önemli oldu¤u vurgulanm›flt›r. Ancak buna ra¤men birinci basamak sa¤l›k kurulufllar›m›zda hepatit B afl›s›n›n ço¤unlukla 3, 4, 9. aylarda uyguland›¤› tespit edilmifltir.
Bunun üzerine 13 Ocak 2003 tarihinde Hepatit B
Çal›flma Grubu toplant›s› yap›lm›flt›r. Gebelerin
hepatit B tafl›y›c›l›¤› taramas›n›n yayg›n olarak
yap›lamad›¤› ülkemizde, tafl›y›c› annelerden do¤an bebeklerin kronik hepatit B infeksiyonu olma
olas›l›klar›n›n yüksekli¤i ve mevcut afl› takvimindeki ziyaretler de dikkate al›narak hepatit B afl›s›n›n 0, 2, 9. aylarda uygulanmas›n›n daha etkili olaca¤› benimsenmifltir.
15 Nisan 2003 tarihinde toplanan Ba¤›fl›klama Dan›flma Kurulu Teknik Komitesi’nde; hepatit B
kontrol program›n›n amac›na ulaflabilmesi ve ülkemizde %6 dolay›nda oldu¤u tahmin edilen hepatit B tafl›y›c›l›¤›na yeni tafl›y›c›lar›n eklenmesini önlemede hepatit B’ye karfl› rutin afl›laman›n
do¤umda bafllat›lmas›n›n önemini vurgulanm›fl
ve bu do¤rultuda rutin afl› takviminde de¤ifliklik
yap›larak, do¤umda saptanamayan bebeklere ilk
Uygulayan 127 ülke
Uygulamayan 87 ülke
fiekil 5. Hepatit B afl›s› uygulayan ülkeler, 2001.
173
Soydal T ve ark.
Tablo 1. 1998 y›l›nda yay›nlanan genelgeye göre
hepatit B afl› takvimi.
Hepatit B aşısı
Birinci seçenek
Birinci doz
İkinci doz
Üçüncü doz
İkinci seçenek
Birinci doz
İkinci doz
Üçüncü doz
Uygulama yaşı
• Diyaliz hastalar›,
• S›k kan ve kan ürünü almak durumunda olan
hastalar,
• Damar içi uyuflturucu kullananlar,
• Aile içi temasl› fertlerden afl›s›z olanlar,
Doğumda
Üçüncü ay
Dokuzuncu ay
• Fahifleler,
• Homoseksüeller,
• Çok eflli cinsel yaflam› olanlar,
Üçüncü ay
Dördüncü ay
Dokuzuncu ay
Üçüncü seçenek (bebek üç aylıktan büyükse)
Birinci doz
Bebek geldiğinde
İkinci doz
Birinci dozdan bir ay sonra
Üçüncü doz
İkinci dozdan beş ay sonra
• Hepatit B d›fl›nda kronik karaci¤er hastal›¤›
olanlar,
• Cezaevleri ve ›slahevlerinde yaflayanlar,
• Endemik bölgelere seyahat edenler,
• Berberler-kuaförler, manikürcüler-pedikürcüler.
‹kinci öncelikliler:
• Zihinsel özürlülerin bulundu¤u bak›m evleri,
• Yetifltirme yurtlar›,
karfl›laflmada birinci doz, en az bir ay sonra ikinci doz, ikinci dozdan befl ay sonra üçüncü doz hepatit B afl›s› uygulanmas›na karar verilmifltir. Bu
karar 29 Eylül 2003 tarih ve 14508 say›l› genelge
ile yürürlü¤e girmifltir ve Tablo 2’de görüldü¤ü
flekli ile sa¤l›k kurumlar›m›za duyurulmufltur. Do¤umda hepatit B afl›s› uygulamas›n›n yayg›nlaflt›r›labilmesi amac›yla öncelikle do¤umlar›n yo¤un
olarak meydana geldi¤i hastanelerde afl› istasyonlar›n›n oluflturulmas› uygulamas› bafllat›lm›flt›r.
04.06.1998 tarih ve 6856 say›l› genelgeyle belirtildi¤i üzere;
HBV Risk Gruplar›
Birinci öncelikliler:
• Hasta ve hasta ç›kart›lar› ile temas› bulunan
tüm sa¤l›k personeli (idari personel hariç),
• Sa¤l›k çal›flanlar›n›n yetifltirildi¤i; t›p fakülteleri,
difl hekimli¤i fakülteleri, sa¤l›k meslek yüksek
okullar› ö¤rencileri,
• ‹tfaiye personeli,
• Askeri birlikler,
• Polis memurlar›,
• Kazalarda ilk yard›m yapanlar.
Riskli gruplarda afl›lama, hastal›k kontrolü aç›s›ndan önem arz etti¤inden 1993 y›l›ndan beri Maliye Bakanl›¤› taraf›ndan her y›l ç›kar›lan Bütçe Uygulama Talimatlar›’nda ilaç bedellerinin ödenmesini düzenleyen k›s›mda “hayati öneme haiz kuduz, hepatit B ve tetanoz afl›lar›n›n sa¤l›k kurulu
raporu aranmaks›z›n hekim taraf›ndan hastan›n
reçetesine yaz›ld›¤›nda hasta kat›l›m pay› al›nmadan afl› ücretinin tamam›, hastan›n kurumunca
ödenecektir” talimat› yer alm›flt›r. Bu do¤rultuda
2000 y›l›na kadar risk grubundakilerden sosyal
güvencesi olanlara ithal izni verilmifl ürünler reçete edilerek uygulama yap›lmakta ve afl›n›n maliyeti bütçe uygulama talimat›nda yer ald›¤› flekliyle kiflilerin kurumlar›nca ödenmekteydi. Risk
grubunda olup, sosyal güvencesiz olanlara ise
Tablo 2. Yeni hepatit B afl› takvimi.
Birinci doz
İkinci doz
Üçüncü doz
Rutin immünizasyon
Doğumda (ilk 72 saat içinde)
İkinci ayın sonu
Dokuzuncu
ayın sonu
Doğumda tespit edilememiş
bebek veya riskli grupta
yer alan kişiler
Tespit edildiğinde
Birinci dozdan
bir ay sonra
İkinci dozdan
beş ay sonra
174
sa¤l›k müdürlüklerimize da¤›t›lmakta olan afl›lardan uygulama yap›lmaktayd›.
Hepatit B afl›s› 2000 y›l›ndan itibaren bütçe uygulama talimat›ndan ç›kar›lm›flt›r. Üç ayl›k gönderimlerle illere yollanan afl›lar›n öncelikle tüm 0-11
ayl›k çocuklara ve genelgede yüksek risk alt›nda
oldu¤u belirtilen flah›slara uygulanaca¤›
21.06.2000 tarih ve 8942 say›l› genelge ile tüm sa¤l›k kurumlar›m›za duyurulmufltur.
Afl›lama sonunda sa¤l›kl› eriflkinlerde %80-100,
sa¤l›kl› bebeklerde %95-100 aras›nda immün yan›t geliflmektedir. ‹mmünyetmezli¤i olan hastalarda, hemodiyaliz hastalar›nda daha yüksek afl›
dozlar› verilir (40 µg).
Ba¤›fl›kl›k sistemleri normal olan çocuklarda ve
eriflkinlerde, rutin uygulamada rapel dozu gerekli de¤ildir.
Hepatit B afl›s› en etkili ve güvenli afl›lardan biridir. Dünyada yüz milyonlarca kifliye hepatit B afl›s› yap›lm›flt›r, afl›ya ba¤l› büyük bir yan etki geliflmemifltir. Afl› iyi tolere edilmektedir. En s›k görülen yan etki afl› uygulama yeri ile ilgilidir. Yayg›n
olarak orta düzeyde duyarl›l›k, lokal irritasyona
ba¤l› k›zar›kl›k, flifllik ve sertlik geliflir. Genel yan
etkiler, yorgunluk, bafl a¤r›s›, atefl, mide-ba¤›rsak
rahats›zl›klar› nadir olarak görülür. Nadiren hepatit B afl›lamas›n› takiben nörolojik yak›nmalar›n
oldu¤u vakalar›n bildirilmesine karfl›n, bunlar›n
afl›lama ile ba¤lant›l› olmad›¤› tahmin edilmektedir. Afl›lama hamile veya emziren kad›nlarda
kontrendike de¤ildir.
‹lgili tüm kurumlara genelgelerle duyuruldu¤u
üzere hepatit B afl›s›, tüm Türkiye genelinde s›f›r
yafl grubu bebeklere ve risk grubu olarak tan›mlanm›fl kiflilere yönelik olarak bakanl›¤›m›z taraf›ndan temin edilerek ücretsiz olarak tüm sa¤l›k
ocaklar›m›zda uygulanmaktad›r.
Pasif Ba¤›fl›klama
Pasif ba¤›fl›kl›k, yüksek dozda anti-HBs içeren bir
preparat olan HBIG ile elde edilir. HBIG, infeksiyona karfl› hemen koruma oluflturur, ancak bu koruma üç-alt› ay sürer, sonra antikorlar h›zla kaybolur. HBIG’nin bulaflma öncesi profilakside kullan›lmas› önerilmemektedir. Çünkü maliyeti yüksek,
bulunmas› güç ve etkinli¤i s›n›rl›d›r.
Kan ve Kan Ürünlerinin Kontrolü
Kan merkezleri ve istasyonlar›nda HBsAg bak›lmas›, 1996 y›l›ndan itibaren yap›lmas› gereken zorunlu testler aras›na girmifltir.
Sürveyans Sistemi
Ülkemizde akut hepatit B infeksiyonu bildirimi
zorunlu hastal›klardand›r. 1990 y›l›na kadar genel
hepatitler aras›nda yap›lan bildirimler bu y›ldan
itibaren ayr›lm›flt›r.
Bakanl›¤›m›z taraf›ndan sürveyans›n iyilefltirilebilmesi için bulafl›c› hastal›klar›n standart tan›
kriterleri ve bildirim sistemleri revize edilmifl ve
bir rehber haz›rlanm›flt›r. Bu rehberde hepatit B
tan›s›;
Klinik tan›mlama: Bir kiflide ani bafllayan sar›l›k,
koyu renkli idrar, ifltahs›zl›k, halsizlik, bulant›,
sa¤ üst kadran hassasiyeti, idrarda bilirubin art›fl› ve serum ALT düzeyinin yükselmesi ile karakterizedir.
Tan› için laboratuvar kriterleri: HBsAg ve/veya
anti-HBc IgM pozitifli¤i.
Olas› vaka: Tan› için gerekli laboratuvar kriterlerinin araflt›r›lamad›¤› veya tamamlanamad›¤› durumlarda karaci¤er fonksiyon testlerinde anormal de¤iflikliklerle birlikte ve bu de¤iflikliklerin
baflka nedenlerle aç›klanamad›¤› durumlarda klinik ve geçifl uyumlu tüm vakalar olas› AVH olarak
bildirilir.
Kesin vaka: Klinik tan›mlama ile uyumlu anti-HBc
IgM ve/veya HBsAg pozitif bulunan vaka.
Hepatit B bildirimi ülke genelinde hizmet veren
bütün sa¤l›k kurulufllar›ndan yap›lacakt›r. Hepatit
B bildirimi yaln›zca akut dönemde tespit edilen
vakalar için yap›lacak, kronik vakalar›n bildirimi
yap›lmayacakt›r.
ÖNER‹LER
Toplumdan seçilmifl, normal ya da yüksek riskli
alt gruplarda HBV marker seroprevalans›n› saptayacak çal›flmalara gerek duyulmaktad›r. Serolojik
markerler infeksiyondan sonra y›llarca pozitif
kald›¤›ndan, bu markerlerin prevalans›ndan kümülatif insidans›n tahmini sa¤lanabilir. HBV marker prevalans›n›n bilinmesi, uygun kontrol stratejilerinin seçilmesinde önemlidir.
Etkin korunma için, hepatit B hastal›¤›n›n bulaflma yollar› ve sonuçlar›n› bilmek gereklidir. Bilgi
eksikli¤i, infeksiyonun risk gruplar›nda s›n›rlanmas›na engel olmaktad›r.
Enjeksiyon güvenli¤i, kondom kullan›lmas› konular›nda yap›lan e¤itim kampanyalar›na ilaveten
afl›lama uygulamalar›n›n güçlendirilmesi de hastal›k oluflmas›n› (insidans›n›) azaltmaktad›r.
175
Soydal T ve ark.
Riskli ifllerde çal›flanlar›n (sa¤l›k çal›flanlar› gibi)
afl›lama ile korunmalar› sa¤lanmal›d›r. Hizmete
yönelik uygun önlemler (plastik eldivenler, gömlek, göz koruyucusu vb. giysiler kullanma, at›klar›n güvenli yok edilmesi) al›nmal›d›r. Kan ve di¤er
materyal ile kontamine olmufl, tekrar kullan›lacak
t›bbi malzeme ve difl hekimli¤i aletleri, kurallar›na uygun olarak dezenfekte edilmelidir. Tek kullan›ml›k aletlerin kullan›lmas› riski azalt›r. Bütün
kan ve kan ürünleri, doku ve organ vericileri
HBsAg yönünden taranmal› HBsAg pozitif ise bu
ürünler kullan›lmamal›d›r.
KAYNAKLAR
1.
TSHGM’nin 04.06.1998 tarih ve 6856 say›l› genelgesi.
2.
3.
TSHGM’nin bulaş›c› hastal›klar›n standart tan›
ve sürveyans rehberi yönergesi.
4.
5.
Ustaçelebi Ş. Temel ve Klinik Mikrobiyoloji, 1999.
6.
WHO. Introduction of hepatitis B vaccine intochildhood immunization services, 2001.
7.
WHO. Hepatitis B, 2002.
8.
Viral Hepatitle Savaş›m Derneği, Viral Hepatit
2002.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Tahir SOYDAL
Sa¤l›k Bakanl›¤›
Temel Sa¤l›k Hizmetleri Genel Müdürlü¤ü
ANKARA
176

Cilt: 9 Say›: 3 Y›l: 2004 - Viral Hepatitle Savaşım Derneği

Transkript

Benzer belgeler

Hepatit`de erken teşhis ve tedavi hayat kurtarıyor

VIS Hepatitis B

Hepatit A Aşısı

Ankara İlinin Bir Semti`nde Bulunan Kuaför ve Güzellik Salonlarında

sağlık personeli için bilgi notu

Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit

C: Benim Yolculuğum Genotip Bilgi Notu

Kesici-Delici Alet Yaralanmaları

T-KIT 3 DOC*