provastatin

Transkript

provastatin

3
STAT‹NLER; AKUT KORONER
SENDROM
Statinler kompetisyon ile HMGCoA redüktaz› inhibe etmektedir bu
enzim kolesterol sentezini katalize etmektedir. Sonuçta Hepatositlerde kolesterol konsantrasyonun düflmesi ile
Karaci¤erde LDL reseptör ekspresyonu artar ve bu reseptörler LDL ve
LDL- prekürsörlerini dolafl›mdan temizlemektedirler. Statinler ayr›ca hepatik apolipoprotein B-100 sentezini
de inhibe edebilmektedirler ve trigliseritten zengin lipoproteinlerin sentezi ve sekresyonu azal›r.
Pravastatin ve Simvastatin mantarlar›n fermentasyonu ile elde edilmifllerdir. Fluvastatin, Atorvastatin ve Serivastatin; sentetik, Lovastatin, simvastatin, Atorvastatin ve Serivastatin;
Sitokrom P450’yi kullanmaktad›rlar
(CYP3A4 yolu). Fluvastatin metabolizmas› da CYP2C9 ile olmaktad›r.
Pravastatin ise CYP yolunu kullanmamaktad›r. Pravastatin fluvastatin hariç di¤er statinlerden oldukça daha
fazla hidrofiliktir.
Ancak hidrofilik özelli¤inin klinik
önemi gösterilememifltir.
Statinler LDL’yi oldukça etkili olarak düflürürler.
Ancak HDL art›fl›nda orta derecede etkilidirler. Trigliserid düflmesi ise
direk olarak bazal trigliserid düzeyine
ba¤l›d›r.
A- PLAK STAB‹L‹ZASYONU
‹lk kez 1996’da Pravastatin, Ateroskleroz ‹ntervansiyon Program›n›n
toplu sonuçlar›nda tüm kardiyak
olaylar›n azald›¤› gösterilmifltir
(=mortalite, nonfatal M‹, ACBG ve
PTCA giriflimi). Bu analizde Statin tedavisi ile transient iskemik atak/inme
569
570 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
oranlar›da plasebo grubuna göre azald›¤› görülmüfltür (Circulation 1995;
92: 25419 -2425).
Statin tedavisi sadece aterosklerozun progresyonunu azaltmam›fl ayr›ca koroner aterosklerozun regresyonunu da sa¤lam›flt›r. Klinik olaylardaki azalma relatif daha erken (< 2
y›l) olmufltur. Klinik olaylar e¤risi erken ayr›lm›flt›r ve bu etki Pravastatin
çal›flmalar›nda tedavi grubunda LDL
ve kolesterol düflüflü düzeltildikten
sonra istatistiksel olarak anlaml› kalm›flt›r. Dolay›s› ile, Statinlerin bu erken klinik faydalar› kolesterol düflürücü etkinin ötesindedir.
Plak stabilizasyonu plak rüptürünü ve t›kay›c› trombus teflekkülünü
önlemektedir. Devaml› LDL -kolesterolun azalmas› sonucunda pla¤›n içeri¤i azalmaktad›r. Önemli olan husus;
de¤iflik lipid düflürücü stratejilerin etkilerine ba¤l› olarak (agressif ve intensiv lipid düflürücü etkiler) iskemik
olaylar azalmaktad›r. Bu etkinin (Plak
stabilizasyonunun) monitorizasyonu
güçtür. Kolesterol azalmas› ile endotel
fonksiyonlar› normalleflmektedir.
Hiperkolesterinemide koroner arter endotel disfonksiyonuna göre manifest koroner arter hastal›¤› bulunmamaktad›r. Kolestiramin ve HMGkoenzim A koroner arter hastal›¤› bulunanlarda 6 ayda endotel fonksiyonlar›n› düzeltti¤i gösterilmifltir.
Bunun klinik önemi REGRESS çal›flmas›nda görülmüfltür. Transiyent
miyokardiyal iskemi Pravastatin grubunda 48 saatlik ambulatuvar devaml› ST segment monitorizasyonunda
saptanm›flt›r (Circulation 1996; 94:
1503 -5).
Ayr›ca miyokard›n hiperemik perfüzyonu plasebo grubunda azal›rken
Pravastatin grubunda artm›flt›r.
1980 –1990 y›llar›nda; Fuster, Davies ve Falk "Dinamik koroner ateroskleroz" hipotezini yaratm›fllard›r.
Bu hipotezin dinamikleri:
- Plak rüptürü ,
- Trombus oluflumu,
- Trombolizis,
- ve Plak Remodelingi.
- Plak rüptürü sonucu fazla trombus
oluflursa Anstabil angina lumen t›kan›r ve kollaterallerin bulunmamas› durumunda miyokard infarktüsü meydana gelmektedir. Uzun
dönemde koroner darl›¤›n ortalama derecesi kardiyak olaylar› öngörmemektedir.
Aterosklerotik
pla¤›n hassas yap›s› ve içeri¤i
"Plak Anstabilitesi" ve "Hassas
Plak" görüfllerini oluflturmufltur.
Günümüzde Luminolojinin en
önemli hedefi Hassas Pla¤›n tan›mlanmas› ve monitorizasyonudur.
STAT‹NLER; AKUT KORONER SENDROM
Hassas Lezyonlar›n Yap›s› ve ‹çeri¤i;
‹lerlemifl aterosklerotik lezyon klasik olarak:
‹ntrasellüler lipid içeren nüvesi ve
üzerinde kollajenden zengin fibroz
kapsül olarak tarif edilmektedir. Lipid
nüve fibröz doku ihtiva edbilir. Ateromatöz lezyonlar ve fibröz kapsül sonras›nda trombus teflekkülü ile kompleks tipteki lezyonlara dönüflebilirler.
Lezyonlar›n plak rüptürüne gidifli
net olarak tan›mlanamam›flt›r. AncakHassas Plak için spesifik çeflitli morfolojik ve immunolojik belitleyiciler bildirilmifltir. Hassas Pla¤›n rüptürü ile
iliflkili 3 major belirleyici tarif edilmifltir:
1. Fibroz Kapsülün kal›nl›¤›. Ateromatöz nüvenin üzerindeki fibröz
kapsül ekstrasellüler Kollajen matriks ve düz kas hücrelerini ihtiva
etmektedir. Fissür primer olarak
eksentrik lezyonlar›da kapsülün
omuz bölgesinden olmaktad›r
(buras› daha ince olup Kollajen içeri¤i daha azd›r). Çevresel stresin
tepe noktas› kapsül kal›nl›¤› ile ters
orant›l›d›r. Fibröz kapsülün incelmesi ile pla¤›n lumen ile birleflti¤i
köflelerinde artmaktad›r ve rüptürü genellikle buralardan olmaktad›r. Çevresel stress kritik düzeye
fibröz kapsülün kal›nl›¤› <150 mm
olunca ulaflmaktad›r. Hemodina-
2.
3.
4.
5.
• 571
mik mekanik kuvvetler direk olarak plak incelmesini etkilemezler
ancak matriksi parçalayan Proteazlar›n sal›m ve/veya aktivasyonunu
tetiklerler. Bu Proteazlar kapsülün
yap›sal komponentlerini parçalay›p kapsülün incelmesine sebep
olurlar.
Ateromatöz lipid nüvenin büyüklü¤ü ve muhtevas›. Plaklar trombojenik lipidten-zengin nüveler ihtiva etmektedirler. Lipid nüvenin
büyüklü¤ü artt›kça rüptür olma
riski artmaktad›r.
Birçok çal›flma ekstra sellüler lapa
k›vam›n›ndaki muhtevan›n ("Gruel") miktar› ile plak fissürü aras›ndaki iliflkiyi bildirmifltir. Davies
Pla¤›n %40’›n› lipid oluflturdu¤unda ateroma rüptür riski alt›ndad›r
(Br Heart J 1993; 69:377- 81). Lipid
nüvenin, lipid muhtevas›na ba¤l›
olarak Pla¤›n sertli¤i ve ›s›s› aras›nda negatif iliflki bulunmufltur.
‹nflamasyon sonucunda ›s›s›n›n art›fl› ile nüve daha yumuflak hale gelir. Ateroman›n di¤er önemli belirleyicisi s›v› – kolesteril esterleridir.
Bunlar kolesterol kristallerine göre
daha yumuflakt›rlar. Yumuflak nüveli Plaklar rüptüre daha hassast›rlar ve çevresel strese karfl› daha az
dayan›kl›d›r.
Fibröz kapsülün içerisinde ve kenarlar›nda inflamasyon.
Y›rt›lm›fl fibröz kapsül genellikle
yo¤un, lokal Makrofaj ve T- lenfosit
infiltrasyonu ihtiva etmektedir. Aktive olmufl Makrofajlar lokal trombusta
lokalize olurlar (Miyokard ‹nfarktüsünden ölenlerde görüldü¤ü gibi).
Makrofajlar Anstabil anginal›lar›n koroner arter kesitlerinde stabil koroner
arter sendromlar›na göre daha s›k
rastlanm›flt›r. Makrofajlar ve di¤er
plakla iliflkili hücre tipleri matriks
parçalayan Proteazlar› salarlar(Matriks Metaloproteinazlar; MMP) Plak
hassasiyeti ve ateroskleroz ile en fazla
ilgili Metaloproteinaz Kollajenazd›r
(MMP-1). Jelatinazlar; MMP –2 ile
MMP –9 ve stromelizin; MMP –3,
MMP –1.
Bunlar yüksek çevresel stres bölgelerine lokalize olmaktad›r, eksentrik
plaklar›n omuz bölgesi gibi.
MMP-2 ve MMP-9 aktivite görüntüleme ve zimografi ile en fazla araflt›r›lan Metaloproteinazlard›r. Makrofajlarda MMP sal›m› fibroz kapsülün iskeletinde oluflmufl fibriller Kollajenin
parçalanmas› ile bafllar.
B- STAT‹NLER, L‹P‹D - DÜfiÜRÜCÜ TEDAV‹ ÇALIfiMALARINDA; Pleotropik ve Plak - Stabilize
edici Etkileri:
4S ve WOSCOP gibi büyük lipid
çal›flmalar›nda hiperkolesterineminin
HMG –CoA redüktaz inhibitörleri ile
tedavisinin aterosklerotik vasküler
hastal›¤›n primer ve sekonder korunmas›nda faydal› oldu¤u gösterilmifltir. Statinlerin kolesterol düflürücü etkilerinin kardiyovasküler olaylar›n
azalmas›na yard›mc› oldu¤u düflünülmüfltür. Statinlerin kolesterol düflürücü etkisi intrasellüler Mevalonat
oluflmas›n› inhibe ederek meydana
getirmektedir. Mevalonat sadece kolesterol prekürsörü olmay›p, kritik
hücre fonksiyonlar›nda rol alan nonsteroidal isoprenoid birlefliklerini de
meydana getirmektedir (Ubiquinon,
Hem A, isopentenil adenozin, Dolikoller gibi).
Mevalonat oluflumas›n›n inhibisyonu birçok hücre tipinin fonksiyonlar›n› direk olarak de¤ifltirmektedir
(vasküler düz kas hücreleri, endotel
gibi).
WOSCOP ve 4S çal›flmalar›nda
kardiyovasküler olaylarda takipte 2
y›l içerisinde meydana gelmektedir.
Bu etki beklenen Plak regresyonunda
daha erken meydana gelmifltir.
MAAS çal›flmas›nda plak morfolojisinde pozitif de¤ifliklikler 4 y›ldan
sonra meydana gelmifltir. 2 y›lda ise
önemli bir de¤ifliklik görülmemifltir.
REGRESS çal›flmas›nda Pravastatin
kullanan hastalarda plaseboya göredaha az aterosklerotik progressyon
saptanm›flt›r. Klinik sonlanma noktalar›nda azalma ise plak regresyonun-
dan önce görülmüfltür. ‹zah›; statinler
direk vasküler etkilerinden dolay› bu
sonuçlar› meydana getirmifllerdir.
WOSCOP çal›flmas›n›n altanalizinde
koroner olay insidensindeki azalma
LDL- kolesterol azalmas›ndan ba¤›ms›z bulunmufltur. Statin tedavisi alan
grupta koroner olay insidensindeki
azalma plasebo grubundaki benzer
LDL-kolesterol düzeyindeki (3.62 –
4.65 nmol/l) hastalardan daha fazla
olmufltur.
Sonuçta; Statinlerin kolesterol - düflürücü etkilerinin ötesinde baflka güçlü etkileri bulunmaktad›r.
1– Endotel fonksiyonlar›na etkileri; NO
(Nitrik Oksid) endotelden meydana getirilen güçlü Antiaterojenik
bir mediyatördür. Bilinen risk faktörleri NO’in yönetti¤i vazodilatasyonu azalt›rlar. NO tedarikinin
azalmas› endotel disfonksiyonu
olarak tarif edilmektedir. Bu aterosklerozun erken bulgusudur. Familyal hiperkolesterinemide 12
haftal›k Simvastatin tedavisi ile
düzeldi¤i gösterilmifltir. Benzer flekilde NOS inhibitörü (N Omega
Monometil –L –Arginin) infüzyonu ile bu etki tamamen kaybolmufltur. Statin tedavisi ile bu hastalarda NO oluflumu düzelmektedir
(normalleflmek).
Ancak önemli soru; Bu etki direk
• 573
statin etkisi mi, yoksa kolesterol
düflmesi sonucu meydana gelen indirek etki mi?. Çünkü kolesterol
düflmesi de endotel disfonksiyonunu pozitif olarak etkilemektedir.
Endotel hücrelerinin in vitro
mRNA stabilizasyonu sonras› Simvastatin ile birlikte inkübasyonu ile
NOS aktivitesinin artt›¤› gösterilmifltir. Eks vivo modelde ise Pravastatinin farelerde aortik ringte
NO- ba¤›ml› relaksasyon meydana
getirebilmifltir. Bu çal›flmalarda kolesterol konsantrasyonu sonuçlar›
de¤ifltirmemifltir.
2- Plak stabilizasyonu; Düz kas hücrelerinin proliferasyonu aterogenezin önermli özelli¤idir. Statinlerin
düz kas hücrelerinin proliferasyonunu inhibe etti¤i gösterilmifltir.
Düz kas hücreleri pla¤›n stabilizasyonuna yard›mc› olurlar. Bu hücrelerin Fluvastatin tedavisi alan hastalar›n serumu ile inkübe edilmeleri sonucunda proliferasyonlar› inhibe olmaktad›r. Düz kas hücrelerinin Pravastatin ile inkübe edilmeleri sonucunda proliferasyonlar›
etkilenmemifltir. Bu etkinin aç›klamas› pravastatin hidrofilik, Fluvastatin ise lipofilik özelli¤e sahiptir.
Maymunlarda yap›lan çal›flmada
ayn› plazma kolesterol konsantrasyonundakilere bir gruba sadece
Pravastatin, di¤er gruba ise diet
verilmifltir. Pravastatin tedavisindeki maymunlarda damar duvar›nda daha az neovaskülarizasyon
gözlenmifltir. Ayr›ca intimaya makrofaj geçifli daha az bulunmufltur.
Bu iki bulgu Plak stabilizasyonunda önemlidir. MMP’lar makrofajlar
taraf›ndan meydana getirilmekte,
ve kollajeni parçalayarak Pla¤›
destabilize etmektedirler. Fluvastatin ile in vivo insan Makrofajlar›nda MMP’lar›n meydana gelmesi
inhibe edilmifltir.
Plak nüvesinde, makrofajlar›n kolesterolu almas› ile oluflmufl köpük
hücreleri toplanm›flt›r. Simvastatin
ve Pravastatin makrofajlara özgü
bu süreci inhibe etmektedirler.
Plakta kolesterol birikmesinin azalmas› pla¤›n stabilizasyonuna yard›mc› olur. Oksidize –kolesterolun
al›m›, non –oksidize LDL –kolesterol al›m›ndan daha h›zl›d›r. Statinler oxidize LDL – kolesterolun teflekkülünü azaltmaktad›r.
Sonuçta ise Makrofajlar taraf›ndan
kolesterol al›m› azalm›flt›r.
3- Aterotrombozis; Statinler çeflitli mekanizmalar ile Plak rüptürü –trombojenik nüvenin aç›¤a ç›kmas› – ve
trombus teflekkülü çeflitli mekanizmalar ile etkilemektedirler. Lipofilik Statinler (Fluvastatin, Simvastatin) doku faktörünün ekspresyonunu makrofajlarda inhibe etmekte-
dirler. Statin tedavisindeki hastalarda trombositlerde Trombin sentezi ve trombosit agregasyonu
azalm›flt›r. Pravastatin ile damar
duvar›na trombosit adezyonuda
azalm›flt›r. Bu etki trombositlerin
membran yap›lar›n›n Statinlerin
direk kolesterol düflürücü etkileri
ile de¤iflmesi sonucunda meydana
gelmektedir. Simvastatin hiperkolesterolemiklerde Trombin teflekkülünü azaltm›flt›r. Tedaviye Aspirin ilave edilmesi Trombin teflekkülünü daha fazla azaltmam›flt›r.
LDL azalma trombus oluflumundaki de¤iflikli¤in ancak %23’ünü izah
etmektedir. Bu gözlem trombus
oluflumundaki azalma sadece lipidlerdeki azalma ile izah edilemez. Bu hastalar›n serumlar›n›n
fibrinolitik özellikleri düzelmifltir;
PA‹ –1 konsantrasyonun azalmas›
ve trombin fragmentlerinin ile Fibrinopeptidaz plazma konsantrasyonlar› de¤iflmememifltir. PA‹ –1
en önemli Fibrinoliz inhibitörüdür.
Statinlerin PA‹ –1 konsantrasyonuna etkileri hasta populasyonuna
göre de¤ifliktir (azaltma, art›rma
veya hiçbirisi).
Sonuç olarak mekanizmas› ne olursa olsun statinler prokoagulan aktiviteyi azaltmaktad›rlar.
4- ‹nflamasyon; ateroskleroz inflamatuar bir süreç olup çok erken evre-
sinde dolafl›mdaki Monositlerin
damar duvar›na yap›flmas› saptanm›flt›r. Yap›flan Lokositlerin transendotelyal göçü sonucunda bunlar intimada toplan›rlar ve lipid ile
fliflmifl köpük –hücrelerine dönüflürler. Aterosklerotik pla¤›n omuz
bölgesine Monositler ve /makrofajlar›n girmesi ile fibröz kapsül
zay›flar, Plak rüptürü riski artm›flt›r. Statinler Monosit, -endotelyum
etkileflimini monositlerin ‹ntegrin
ekspresyonunu de¤ifltirerek etkilemektedir. Böylece endotel yüzeyine monosit adezyonu azalmaktad›r. Hayvan modellerinde Fluvastatin endotele Lokositlerin adezyonunu azaltm›flt›r.
CRP gibi Akut faz proteinlerin artm›fl konsantrasyonu inflamasyonu
yans›tmaktad›r ve geliflecek kardiyovasküler olaylar› öngörmektedir. Ayr›ca CRP; damar hasar›n›, risk indikatörü olarak ise ateroskleroza kat›lan
immunolojik ve inflamatuar aktiviteyi iflaret etmektedir.
Yükselmifl plazma CRP konsantrasyonu kolesterol konsantrasyonu
stabil olmas›na ra¤men Miyokard ‹nfarktüsü riskini art›rmaktad›r.
Bu gözlem kolesterolun aterojenik
hale gelmesinde düflük derecede inflamasyonun önemini göstermifltir.
CARE’de yükselmifl kolesterol
• 575
konsantrasyonu
kardiyovasküler
olaylar›n tekrarlama riskini öngörmüfltür. Pravastatin bu inflamatuar
etkiyi tamamen ortadan kald›rm›flt›r.
Ayr›ca kardiyovasküler olaylardan
sekonder korunmas›nda Pravastatinyüksek plazma CRP konsantrasyonu
bulunan hastalarda daha etkili olmufltur.
C- STAT‹NLER’‹N ANT‹ATEROTROMBOT‹K ETK‹LER‹:
HMG –CoA redüktaz inhibitörleri
veya Statinler ile tedavi kardiyovasküler sonlanma noktalar› ve koroner
stenozu düzeltmifltir. Bu bazal ve tedavi olmufl LDL-kolesterol düzeyi ile
tam olarak aç›klanamamaktad›r. Statinlerin klinik olaylara etkisi non-lipid
mekanizmalar ile meydana gelmektedir.
Bunlar; Endotel fonksiyonlar›n›n
de¤iflmesi, inflamatuar cevaplar, Plak
stabilitesi ve trombus oluflumuna etkileri.
LDL ve Kardiyovasküler Olaylar;
LDL –kolesterolundaki düflüflün
miktar› direk ve orant›sal olarak aterosklerotik yay›l›m ve klinik kardiyovasküler olaylarda azalmaya eflittir.
Kardiyovasküler korunmada artm›fl
LDL- kolesterol düzeyi önemli bir hedeftir.Ancak koroner kalp hastal›¤›ndan ölenlerin yar›s›ndan daha az›nda
yükselmifl LDL kolesterolu tarif edilmifltir. Kolesterol konsantrasyonunun
10 y›lda koroneer kalp hastal›¤›ndan
ölümü öngörmesinin sensivitesi %47
bulunmufltur (JAMA 1995; 274: 801
–806).
Benzer sonuçlar 4S çal›flmas›nda
gösterilmifltir.
Serum kolesterol konsantrasyonu
ile30 y›lda koroner kalp hastal›¤› mortalitesi aras›nda zay›f bir korelasyon
bulunmufltur (r =0.42).
NCEP -II (National Cholesterol
Education Program); LDL –kolesterolununun koroner kalp hastal›¤›n› Öngörücülü¤ü birlikte HDL- kolesterol,
fibrinojen, CRP ve plazma vizkositesi
ölçülmesi ile artm›flt›r. Statinler ile klinik çal›flmalarda LDL- kolesterolunda
birbirine yak›n dfe¤ifliklikler olmufltur. Ancak kardiyovasküler olaylarda
de¤iflik miktarlarda azalmalar meydana gelmifltir. Bazal ve tedavi edilmifl LDL –kolesterol konsantrasyonu
ile kardiyovasküler sonlanma noktalar› aras›ndaki iliflki birçok klinik çal›flmada incelenmifltir.
REGRESS çal›flmas›nda pravastatin ile koroner arterin segmenter çap›nda ortalama lumen çap›n›n de¤iflikli¤i (minimum darl›k çap›) bazal
LDL kolesterol konsantrasyonundan
etkilenmemifltir. 4S’de de koroner
olaylarda azalma bazal LDL –kolesterolundan etkilenmemifltir.
Hassas Plak ve Akut Koroner Sendrom;
Plak rüptürü ve erozyonlar› trombus oluflumu.-Akut Miyokard ‹nfarktüsünün -Anstabil angina ve -ani ölümün presipite eden primer faktörlerdir.
AM‹’lerin büyük bölümü kantitatif anjiyografide ciddiyeti minimal veya hafif aterosklerotik lezyonlar üzerinde oluflmufltur. Subklinik darl›k
Tablo 3-1. Yeni plak stabilizasyon stratejisi
(Circulation 2000; 105: 2000-2004)
Plak stabilizasyonunun yeni stratejisi
AMAÇ: Gelecekteki koroner olaylar› önlemek
A- PLAK STAB‹L‹ZASYONU
1)
• stabil olmayan, y›rt›lm›fl ve trombotik
pla¤›n stabilizasyonu
• hassas pla¤›n stabilizasyonu
2) afla¤›daki süreçlerin stabilizasyonu
• kan›n trombojenitesini azaltmak
• damar›n pasifizasyonu
• pla¤›n lipid içeri¤i ve trombojenitesini
azaltmak
3) Stabilizasyon
• hastane içi olaylar›n önlenmesi
• orta ve uzun dönemdeki olaylar›n önlenmesi
B- REPERFÜZYON
Myokardiyal ve elektriki stabilizasyon
(ani ölümü önlemek)
Savunma (sekonder koruma), Hücumun (reperfüzyon) bafllad›¤› zaman/yerde bafllar
meydana getiren hassas pla¤›n h›zl›
progresyonu Akut koroner sendromlar›n fizyopatolojisinde önemli mekanizmad›r.
Tipik Hassas pla¤›n önemli karakteristikleri; içeri¤inde pla¤›n omuz
bölgesinde inflamatuar hücrelerin art›fl› (Makrofajlar, T – Lenfositler), lipid
havuzu büyük, düz kas hücreleri ve
Kollajen fibriller az ve ince fibröz
klapsül.
Plak içeri¤indeki Makrofajlar ve T
– Lenfositler plak y›rt›lmas›n›n önemli belirleyicileridir. Makrofajlar proteolitik enzimler salarak Kollajen parçalanmas›n› h›zland›rarak fibröz kapsülü zay›flat›rlar.
T– Lenfositler insanda plak y›rt›lma bölgesinde ‹nterferon –gamma
(IFN- g) salarak, düz kas hücrelerinde
interstisyel Kollajen genlerinin ekspresyonunu ve düz kas hücre proliferasyonunu inhibe etmektedir. Ayr›ca
strüktürel protein sentezi bozmaktad›r. Ekstrasellüler matriksin katabolizmas› (Metaloproteinazlar, ‹nterstisyel Kollajenazlar, Stromelizinler, Jelatinazlar) sonucunda fibröz kapsül zay›flar. Bu matriks parçalayan proteinazlar Makrofajlardan yap›lm›fl köpük –hücrelerinde ve düz kas hücrelerinde ekspresse olurlar (bu hücrelerin
inflamatuar Sitokinler; ‹nter lökin-1,
Tümör –Nekroz Faktörü ile temas› sonucunda).
• 577
Plak erozyonun karakteristikleri;
Endotel hücrelerinin kayb›, düz kas
hücreleri ve lumen yüzeyinin Proteoglikanlar› aras›nda da¤›lm›fl inflamatuar hücreler.
Hayvan çal›flmalar›nda statin tedavisinin aterosklerotik pla¤› stabilize
etti¤i gösterilmifltir. Bu etki plak içeri¤inde meydana getirdi¤i de¤iflikliklere ba¤l›d›r; Ekstrasellüler lipid depolar› azal›r, intima- mediya aras›ndaki
makrofaj bölgesinde Kollajen bölgesi
artar, Kollajen bölgesi /ekstrasellüler
lipid depolar›n›n oran› artm›flt›r, düz
kas hücreleri artar, intimada daha az
kalsifikasyon ve neovaskülarizasyon.
Lipid düflürücü tedaviler kardiyovasküler riski sadece endotel disfonksiyonu ve aterogenezi etkileyerek azaltmazlar. Ayr›ca trombojenik etkileri
kan ak›m›na olan olumlu etkileri de
rol oynamaktad›r.
LDL ve Aterotrombogenez;
Aterotrombozda LDL –kolesterol
düzeyi major predispozan faktördür.
Oksize –LDL endotel –ba¤›ml› vazodilatasyonu bozmakta CPP32 –benzer proteazlar›(‹nterlökin 1b- Konvertin Enzime –benzer proteaz ailesi) aktive eder. Bu flekilde inflamatuar cevab› meydana getirirler. Oksidize – LDL
düz kas hücrelerinin Anjiyotensin II’nin stimülasyonuna karfl› cevab›n›
de¤ifltirir.
Ayr›ca trombositlerin NOS(Nitrik
Oksit Sentaz) aktivitesini inhibe etmektedir. Bu flekilde Fibrinojenin
trombositlere ba¤lanmas› artmaktad›r
ve trombus oluflumu kolaylaflm›flt›r.
Oksidize- LDL trombosit aktive
eden faktöre ba¤lanmaktad›r. Bu faktör hücre içi inflamatör regülatörüdür.
Modifiye olmufl LDL Monositlerden
doku faktörü ekspresyonunu art›rmaktad›r. Ancak LDL Ekstrensek koagulasyon yolunu "Doku Faktörü Yolu ‹nhibitörü"ne ba¤lanarak inhibe etmektedir.
LDL düzeyi ile K –Vitamine ba¤›ml› koagulasyon faktörleri (ve inhibitörleri ve fibrinojen düzeyi) korelasyon göstermektedirler ancak bu iliflkinin anlam› çözülemeifltir. Hipobetalipoproteinemi (LDL –kolesterol <69.9
mg/dL) hastalar›nda beklenenin aksine fibrinojen ve fibrinolitik markerlerin düzeyi düflüktür (PA‹-1).
Deneysel ve epidemiyolojik çal›flmalarda LDL’nin kan ve plazman›n
viskozitesini art›rd›¤› gösterilmifltir.
Endotel Fonksiyonu;
Ateroskleroz ve hiperkolesterinemide endotelyal kaynakl› vazodilatasyon bozulmufltur. Pravastatin ve
Lovastatin ile kolesterolun düflürülmesi ile endotel fonksiyonlar› düzelmifltir (Asetilkoline ba¤l› vazokonstriksiyon k›s›tlanm›flt›r. Ancak endotel
fonksiyonlar›nda bu düzelme simvas-
tatin ile olmam›flt›r. Simvastatin ile
kolesterol düflürücü tedavi ile Nitrik
Oksidin yönetti¤i periferik vasküler
relaksasyon düzelmifltir. Koroner kan
ak›m› ve vazodilatör cevab›n Statin ile
düzelmesi sonucunda stabil angina
hastalar›nda transiyent iskemi ataklar›n› hafifletmifltir (miyokard perfüzyonunu düzeltmifltir). Hafif hipertansiyonlularda Anjiyotensin- II ve Norepinefrine kardiyovasküler reaktivite
Pravastatin tedavisinden 3 hafta sonra azalm›flt›r.
Statin tedavisi endotel disfonksiyonunu düzeltmekte bu ilaçlar›n görülen klinik faydalar›na yard›mc› olmaktad›r. Bu fayda Statinlerin LDL
–kolesterolunu düflürücü ve antioksidan özelliklerine ba¤lanm›flt›r (Lancet; 348: 1079 -82).
‹nflamasyon;
Aterosklerozda ilk ad›mlar endotele monositlerin adezyon ve subendotelyal bofllu¤a penetrasyonudur.
Oksidize –LDL monositlerden meydana gelen makrofajlardaki "hücre temizleyici" (= çöpcü) reseptörlere ba¤lanmaktad›r. Köpük hücrelerinin teflekkülüne yard›mc› olmaktad›r. Makrofajlar ve T –lenfositlerden salg›lanan inflamatuar sitokinler ile endotel
fonksiyonlar›n›, düz kas proliferasyonunu, kollagen parçalanmas› ve trombus oluflumu de¤ifltirmekte ve art›r-
maktad›rlar. Hayvan çal›flmalar›nda
LDL – kolesterol düflmesi ile birlikte
plak içerisindeki inflamatuar hücrelerin de azald›¤› saptanm›flt›r. Hiperkolesterinemide monositlerin endotele
yap›flabilme özellikleri artm›flt›r. Lovastatin ve simvastatin bu cevab›
azaltm›fllard›r. Hiperkolesterinemik
farelerde fluvastatin, trombosit aktive
edici faktör ve lökotrien- 4 cevab›n›
azaltm›flt›r (lokosit adezyonu için).
Plak Stabilitesine lipid muhtevan›n etkisi;
Kolesterol esterlerinin relatif miktar› Plak stabilitesini etkileyen önemli
bir faktördür. Lipid ile dolun makrofajlar, köpük hücreleri esnek olmay›p
kendilerine iletilmifl enerjiyi absorbe
etmezler.
Çevresel sürtünme kuvveti kan›
Trombojenik lipid nüveden ay›rmakta
olan fibröz kapsül üzerine konsantre
olmufltur. Pla¤›n y›rt›lmas› ile alttaki
Trombojenik içerik aç›¤a ç›kmakta ve
trombogenezi bafllatmaktad›r.
Statinler monositlerden teflekkül
etmifl makrofajlarda serbest kolesterolun acil –CoA, kolesterol transferaz
kolesterol esterlerinin toplanmas›n›
inhibe etmektedirler. Fosfolipid ihtiva
eden havuzda bu enzimler taraf›ndan
biyoyaral›¤›n› azaltmaktad›r veya
LDL –endositozunu inhibe etmektedir (Mevalonat, Mevolonat ürünlerin
• 579
sentezini azaltmaktad›r, Bunlar; Kolesterolun esterleflmesi için gerekli
ürünlerdir). Makrofajlarda kolesterolun birikmesinin doza ba¤l› inhibisyonu Lovastatin ve Simvastatin ile Pravastatine göre daha fazlad›r. Kan kolesterolunun düflmesi Plak büyüklü¤ünü azaltmaktan ve lipid nüvenin
fizyokimyasal özelliklerini de¤ifltirmekten öte stabilizasyonuna da yard›mc› olmaktad›r. Lipid kolesterol esterlerinin solid kolesterol kristallerine
hidrolize olmas› sonucunda daha sabit pla¤› meydana getirir.
LDL – kolesterol düzeyleri ile klinik olaylar aras›ndaki iliflki LDL alt
gruplar›n›n plak içerisinde da¤›l›m›,
oksidatif de¤iflime seçilmifl LDL –
partikülünün hassasiyeti. Küçük
dens-LDL partikülleri büyük partiküllere göre daha fazla aterojeniktir.
Çünkü bunlar›n oksidatif duyarl›l›¤›
artm›flt›r ve total antioksidan savunmas› azalt›lm›flt›r. Küçük – LDL partikülünün çap› Miyokard ‹nfarktüsünün ba¤›ms›z önbelirleyicisidir. Dense LDL –partikülünün (yo¤unluk>0.0378 g/mL) hakimiyeti Stanford Koroner Risk ‹ntervansiyon projesinde koroner arteriyografik fayday›
öngörmüfltür (Circulation 1996; 94:
2146 –2153).
KAPS çal›flmas›nda (Circulation
1995; 92: 1758 – 1764) 3 y›ll›k Pravastatin tedavisi ile LDL -lipoptotein "lag"
zaman› uzam›flt›r (oksidasyona direnç
ölçüsü). Plazma ve LDL vitamin E düzeyi artm›flt›r. LDL’nin tüm antioksidan kapasitesi düzelmifltir.
Lovastatin ve Simvastatin daha k›sa süreli çal›flmalarda LDL oksidasyonunu ve makrofajlar taraf›ndan al›nmas›n› inhibe ettikleri gösterilmifltir. 6
ayl›k Simvastatin tedavisi ile LDL
partiküllerinin antioksidan kapasitesi
devam etmifltir. Ancak ölçülen plazma antioksidanlar› azalm›flt›r veya
de¤iflmemifltir.(Ubiquinon, Dolikol,
a-tokoferol, b-Karoten, Likopen). Ubiquinon’un doku konsantrasyonu da
hayvan çal›flmalar›nda bu statinlerle
azalabilir. Aksine Ubiquinonun plazma konsantrasyonu da Simvastatin
tedavisi ile düflmüfltür.
Ancak biyopside iskelet kas› konsantrasyonu de¤iflmemifltir.
Sonuç olarak; Statin tedavisi dokunun antioksidan dengesini de¤ifltirmemekte fakat plazman›n total antioksidan kapasitesini art›rmaktad›r.
D- TROMBOT‹K FAKTÖRLER
Plak y›rt›lmas› sonucunda akut koroner olay› meydana getirecek trombus teflekkülü trombojenik damar duvar› komponentlerine cevap olarak teflekkül etmektedir.
Trombojenik damar duvar komponentleri; Pla¤›n lipid havuzu, düz kas
hücreleri, Proteoglikan kompleksler.
Statinler ile incelenen protrombotik
faktörler; Doku Faktörü ekspresyonu,
trombosit agregasyonu, fibrinojen,
plazma vizkositesi, Fibrinolitik faktörler (JAMA 1998; 279: 1643- 1650).
1 – Doku Faktörü; Doku Faktörü
ve ilgili Messenger RNA aterosklerotik plakta Makrofajlarda lokalize olmufltur. Doku Faktörü plazma Faktör
-VII için kofaktör ve Faktör –VIIa için
için hücresel reseptör olarak görev
yapmaktad›r. Ekstrensek koagulasyon sistemini bafllatan önemli bir faktördür. Lipofilik Statinler (Fluvastatin,
Simvastatin) insan makrofaj kültürlerinde doku faktörü biyosentezinde
bulunan Geranil –Geranilleflmifl proteini inhibe etmektedirler. Doku Faktörüne bu etki pravastatin ile gösterilememifltir.
Ekstrensek koagulasyonyolunun
aktivasyonu Serin Proteaz ‹nhibitörleri ile dengelenmektedir (TEPI, fi bu
Faktör –Xa’ya ba¤lanmaktad›r, Bu
kompleks, fi Doku Faktörünün yönetti¤i koagulasyonu inhibe etmektedir;- Doku Faktörü –VIIa kompleksine ba¤lanarak). Dolafl›mdaki TEPI
LDL’nin dens –altyap›lar› (Lipoproteina) ve HDL taraf›ndan tafl›nmaktad›r.
TEPI aktivitesi heterozigot familyal
hiper kolesterinemide ve tip –IIa’da
(%70) ve tip-, IIb’de (%36) artm›flt›r.
Simvastatin tedavisi ile LDL ve TEPI Faktör-VII’de anlaml› de¤ifliklik olmadan azalm›flt›r.
2- Trombosit Agregasyonu; Yüksek LDL düzeyindeki hastalar›n trombositleri agregasyon yapt›r›c› ajanlara
karfl› normokolesterolemiklere göre
daha hassast›rlar.
LDL insan trombositlerin sodyum/potasyum pompas›n› inhibe
ederek hücre içi asidleflmeye neden
olmaktad›r. ‹stirahat durumunda ve
agonistler taraf›ndan stimüle edildikten sonra intrasellüler Kalsiyumu mobilize etmektedir. Adenozin difosfat›n
yönetti¤i Fibrinojenin trombositlere
ba¤lanmas› doza ba¤l› olarak artmaktad›r (LDL; 0.5 –2.0gr/protein/L).
Simvastatin trombosit agregasyonu
Tromboksan oluflumunu 4 –24 haftal›k tedaviden sonra azaltmaktad›r.
Önemli nokta: Lipid düflürücü etki 2
haftadan sonra bafllam›flt›r. Lovastatin
tedavisi trombosit say›s›nda ve
ADP’nin yönetti¤i trombosit agregasyonunda art›fl ve azalma ile birliktedir. Pravastatin hiperkolesterolemik
hastalarda trombosite- ba¤›ml› Trombin oluflumunu normallefltirmektedir.
Ancak bu etki Prostoglandin teflekkülünde de¤iflikliklerle birliktedir. Pravastatin sitozolik Kalsiyum ve trombosit agregasyonunu azaltmaktad›r.
Statinler trombositlerin lipid
membranlar›n›n kolesterol içeriklerini
de¤ifltirerek (membran›n s›v›l›¤›n› de¤ifltirerek) trombosit %agregasyonunu azaltmaktad›r. Deneysel modeller-
• 581
de primer hemostaz›n stimüle edilmesi; Aspirin ile tedavi edilen (325
mg/gün) hiperkolesterolemik hastalarda hasarl› domuz aortas›na normokolesterolemik hastalara göre daha
fazla trombosit agregat› depolanm›flt›r. Bu cevap Pravastatin ile azalm›flt›r.
Hiperkolesterolemik hastalarda
Aspirine ilave olarak (235 mg/gün)
LDL -kolesterol – düflürücü eflit dozlarda randomize olarak Pravastatin
veya Simvastatin verilmifltir. Pravastatin hasarl› damarda trombosit trombusu oluflumunu inhibe etmifltir. Bu
etki Simvastatin tedavisi ile görülmemifltir. Bu çal›flman›n sonucu; Statinlerin dokuya - ba¤l› trombosit agregasyonuna farkl› etkileri.
3 – Fibrinojen ve Viskozite; hiperkolesterolemik hastalarda Fibrinojen
düzeyi ve plazma viskozitesi kardiyovasküler riski saptamak için kullan›lm›flt›r. Artm›fl viskozite mikrodolafl›m› bozarak aterotrombozu kolaylaflt›rmaktad›r. Sürtünme kuvveti endotelin iç yüzeyinde hasar meydana getirmektedir. Poststenotik resirkülasyon bölgesinde plazma proteinlerinin
endotel ile etkileflmesi trombus oluflumunu art›rmaktad›r.
Birçok çal›flmada Statinlerin hiperkolesterolemiklerde Fibrinojen düzeyini etkiledikleri gösterilmifltir. Lovastatin ile Fibrinojen %19, %24 artm›flt›r. Bir baflka çal›flmada Lovastatin
ile fibrinojen hiperkolesterolemik hastalarda 16 hafta tedaviden sonra %10
düflmüfltür. Bu çal›flmada 12 ayda daha fazla düflmüfltür. Lovastatin ile kan
viskozitesi artm›flt›r fakat plazma viskozitesi azalm›flt›r veya herikisi de
de¤iflmemifltir. Pravastatin ile Fibrinojen 3 çal›flmada 10 –24 haftada %7,
%9 azalm›flt›r. KAPS çal›flmas›nda ise
Pravastatin ile 3 y›l tedavi edilenlerde
Fibrinojen %7 istatistiksel olarak anlams›z artm›flt›r (Pravastatin grubunda art›fl plaseboya göre %20 daha az).
PEPI ve KAPS çal›flmalar›nda Pravastatin ile kan vizkositesi –sürtünme
kuvveti azalm›flt›r. Simvastatin ile ise
viskozitesi ve Fibrinojen düzeyi 10
hafta –2 y›ll›k tedavide de¤iflmedi¤i
görülmüfltür.
Fluvastatin bunlara etkisi ise araflt›r›lmam›flt›r. 80 mg Atorvastatin ilefamilyal hiperkolesterolemik hastalarda 6 haftada Fibrinojen %46 vartm›flt›r. Günde 2 doz kullan›lan Atorvastatin ile hastalarda Fibrinojen tek
doza göre daha fazla artm›flt›r. Düflük
doz Atorvastatin ile(10 mg/gün)fibrinojenden art›fl daha az olmufltur(%14). Çeflitli Statinlerin fibrinojene farkl› etkileri Fibrinojeni regüle
eden Sitokinlere farkl› etkilerinden
kaynaklanmaktad›r. Ayr›ca Fibrinojen
gen lokusunun genetik variyasyonlar›
sorumlu olabilmektedir.
4 – Fibrinolitik Denge; Statinler ile
incelenen Fibrinolitik mekanizmalar;
Lpa, PA‹ –1.
Bu parametreler iskemik kalp hastalar›nda serbest (kardiyovasküler
olays›z) yaflam› öngörmektedir.
AM‹’den hayatta kalanlarda Pravastatin Pa‹- 1 düzeyini %26, %56 azaltm›flt›r.
Bu etki fibrinolizi kolaylaflt›rm›flt›r.
Lovastatin PA‹-1’i %22 azaltm›fl ve bir
baflka çal›flmada ise %34 art›rm›flt›r.
Atorvastatin ise PA‹-1’i 12 ay tedaviden sonra %36 art›rm›flt›r. Simvastatin
ile 2 y›l tedavide PA‹- 1 %18 artm›flt›r.
Fluvastatinin ise PA‹ –1’e etkisi nötr
bulunmufltur.
Lipoprotein (a) plazminojen ile
Plazminojen reseptörlerine ba¤lanmada kompetisyona girmekte ve bu flekilde ise Fibrinolize kar›flmaktad›r. En
önemli etkisi; trombus yüzeyinde
Plazminojen aktivasyonu ve Plazmin
teflekkülü bozulmufltur. Lp (a) Statin
tedavisi ile %34’den fazla artm›flt›r.
Sonuçta p›ht›n›n lizisi zarar görmüfltür.
Bir Görüfl; Akut Koroner
Sendromlarda Rutin Statin
Tedavisi
Literatürde 2 çal›flma serisinde Statin
tedavisinin bafllanmas› ve sürdürülmesi önerilmifltir.
(i-) Trombus oluflumu, ‹nflamas-
yon vazokonstriksiyonun tarif edildi¤i akut yeni geçirilmifl miyokard iskemisinde M‹RACL çal›flmas›nda- Qdalgas›z M‹ (%54) ve Anstabil anginada (%46) ilk 24 –96 saatte atorvastatin
veya plasebo bafllanm›flt›r. Toplam
3806 hasta 4 ay takip edilmifltir. LDL
–kolesterol %40 düflmüfltür (124 –72
mg/dL). Ancak atorvastatin alan hastalarda karaci¤er enzimleri plasebo
grubuna göre daha s›k yükselmifltir
(%2.5, %0.6). Takipte ise kombine
edilmifl primer sonlanma noktas›
(ölüm, nonfatal AM‹, kardiyak arrest
veya anginan›n kötüleflmesi ile hastaneye yat›fl) rölatif risk azalmas› oran›
%16 olmufltur (HsR =0.84).
Primer sonlanma noktas›; Atorvastatin ile %14.8, Plasebo ile %17.4
bulundu (p =0.048). L DL –kolesterol
düflüflü ile bu sonuçlar aras›nda bir
korelasyon bulunmam›flt›r.
‹zah›: Statinlerin Non *antilipidemik faydas›; Trombus oluflumunu
azaltmak (Fibrinolizisi düzeltmek=
Tromboksan sentezi ve trombosit
fonksiyonlar›n›n inhibisyonu ile).
Statinlerin non -antilipemik etkiler
tedavi baflland›ktan 3 ay sonra belirginleflmifltir.
Küçük bir çal›flmada infarkt›n ilk 6
saatinde 150 hastaya koroner bak›m
ünitesinde (KBÜ) trombolitik tedaviye Pravastatin veya plasebo randomize edilerek eklenmifltir. 6 ayda hasta-
• 583
ne mortalitesi ve nonfatal reM‹ anlaml› olarak Pravastatin grubunda
azalm›flt›r (s›ras› ile p =0.03, p =0.01)
(Circulation 2000; 102/2 (suppl): 303).
Baflka bir çal›flmada ise 126 hastada
AM‹ veya/ve anjiyoplasti olmufl Anstabil anginada 6 gün içerisinde Pravastatin bafllanmas› ile 70 hastada net
kardiyovasküler faydas› görülmüfltür
(6 ayda p= 0.078). 2 y›lda kardiyovasküler sonlanma noktalar›n›n OsR %72
azalm›flt›r (p= 0.005) (Am J Cardiol
2000; 86: 1: 1293- 8).
FLOR‹DA çal›flmas›nda 540 AM‹
hastas›nda erken Fluvastatin tedavisinin kardiyovasküler etkisi gösterilememifltir.
1 y›lda bazalde ciddi iskemisi olanlarda fayda e¤ilimi görülmüflse
(p=0.08) çal›flma erken sonland›r›lm›flt›r (Circulation 2000; 102:2672).
(ii-) Fibrinolitik veya GP-IIb/IIIa
inhibitörlerinin kullan›ld›¤› büyük
hasta say›l› çal›flmalar›n ç›k›fltan sonraki lipid –düflürücü tedavilerin retrospektif analiz sonuçlar› (PURSUIT,
GUSTO – IIb gibi). 30 gün ve 6 ayl›k
mortalite ç›k›flta lipid –düflürücü tedavi almakta iken (n =3653), ç›k›flta
benzer tedaviye ra¤men ç›kar›lmayanlarla karfl›laflt›r›lm›flt›r (n = 17.
156). Lipid –düflürücü tedavinin 30
günde ve 6 ayda her sebepten mortaliteye aç›k faydas› saptanm›flt›r (s›ras›
ile Zarar Riski =0.44, p =0.001,
p<0.0001) ç›k›fltan 6 ay sonra düzeltilmifl Zarar Riski anlaml› kalmaya devam etmifltir (=0.67, p =0.023) (Lancet
20001 357:1063- 68).
‹sveçte M‹ sonras› ç›k›fltan önce
statin tedavisi verilen/verilmiyen( n
=5528/ 14.071 hasta) baz› özelliklerine erken Statin tedavisinin düzeltilmifl etkisi; 1 y›ll›k gözlemde mortalite
azalm›flt›r (%25 risk azalmas›, Zarar
Riski 0.75p <0.001). Hayatta kalma e¤risi önceki olaydan sonra 1 y›ldan önce (daha erken) ayr›lm›flt›r (JAMA
2001; 285:430 –6).
M‹TRA –2, InTIME, PRISM, TIMI
–16 çal›flmalar›n›n retrospektif analizlerinde de benzer sonuçlar bulunmufltur.
SYMPHONY çal›flmas›nda ise erken Statin tedavisinin klinik sonlanma noktalar›na etkisi gösterilememifltir. Yukar›daki çal›flmalar›n baz› sonuçlar statin tedavisin akut fazda da
baflland›¤›nda akut koroner olaydan
3 –4 ay sonra kardiyovasküler avantaj
sa¤layabilece¤ini göstermifltir (4S ve
CARE göre daha erken).
CARE’de statin tedavisinin bazal
–kolesterol düzeyi >125 mg/dL oldu¤unda fayda sa¤lad›¤› bildirilmifltir.
Ancak son k›lavuzlarda Anstabil anginada önerilen; >100 mgLDL –kolesterol düzeyinde Statin tedavisi önerilmifltir (Circulation 20001 02: 1193
–209).
AM‹ sonras› hastalar›n >%80’de
LDL –kolesterol düzeyi bazal de¤erlerin üzerindedir. Plasebo kontrollu
simvastatin çal›flmas›nda (n = 20,000),
kardiyovasküler riskteki %25 azalma
bazal kolesterol düzeyinden ba¤›ms›z
olmufltur (bazal kolesterol düzeyi
<100mg/dL hastalar da dahil).
Sonuç Olarak: Akut koroner sendromlarda tüm hastalara Statin tedavisi bazal LDL-kolesterol düzeyi dikkate al›nd›¤›nda bu ilaçlar›n kolesteroldüflürücü etkilerinin ötesinde; + antitrombotik ve + antiinflamatuar etkileride eklendi¤inde hastalar›n büyük
bölümüne verilmesi yanl›fl bir uygulama olm›yacakt›r (Am Heart J 2002;
143/6: 940 -942 ).
HMG -CoA Reduktaz
‹nhibitörleri’nin
Karfl›laflt›r›lmas›
LDL –kolesterolunun düflürülmesi
koroner kalp hastal›¤› insidensi ve
onun sonuçlar›n› azaltm›flt›r. HMG
–CoA (Hidroxymetilglutaril -Koenzim A) redüktaz inhibitörleri (= Statinler) di¤er lipid –düflürücü tedavilere göre LDL’yi daha dramatik olarak
düflürmektedirler ve koroner kalp
hastal›¤› riskini daha anlaml› etkilemektedirler. Bu ilaçlar benzer lipid
–düflürücü etkilere sahiptirler. Ancak
bunlar›n kaynaklar›, farmakoloji ve
farmakokinetik özellikleri farkl›d›r.
Eski Statinler; Lovastatin, pravastatin,
Simvastatin. Bunlar do¤al kaynakl›d›rlar. Yeni Statinler; Atorvastatin, Rosuvastatin, ‹tavastatin, bunlar sentetik
menflelidirler. Birçok Statin Sitokrom
–P-450 (CYP- 3A4) enzim sistemi taraf›ndan metabolize olmaktad›r. Bu
özellik ilaç etkileflimde önemlidir.
Statinlerin etkileri; lipidlere ve lipid- olmayan (pleotropik) etkileri olarak 2 grupta toplanmaktad›r.
1 – Farmakoloji:
Lovastatin ilk HMG –CoA inhibitörüdür (1987) do¤al olarak mantar metabolitlerinden
elde
edilmifltir.
1991’de Pravastatin ile simvastatin semisentetik olarak (Lovastatin; + metil
grubu- ilave edilmifl) elde edilmifllerdir. Fluvastatin, Serivastatin, Atorvastatin ise sentetik statinlerdirler. Lovastatin ve Simvastatin kapal› lakton
–halkas› içerdiklerinden ‘prodrug’turlar. Bu bileflikler karaci¤erde aç›k Lakton-hafllkal› çevrilmelidir (-aktif- forum).
Di¤er tüm Statinlerin aç›k Laktonhalkas› bulunmaktad›r. Lovostatin,
Simvastatin, Fluvastatin, serivastatin,lipofiliktir. Pravastatin, Rosuvastatin iser hidrofiliktir.
Statinlerin yar›lanma ömrü genel
olarak 1 –3 saattir. Sadece atorvastatininki 14 saat- Rosuvastatininki ise 20
saattir. Lovostatin, simvastatin, Ator-
• 585
vastatin Sitokrom P –450 enzim sistemi (CYP 3A4 izoformu) taraf›ndan
metabolize olmaktad›r. Fluvastatin ve
Rosuvastatin de primer olarak
CYP2C9 taraf›n metabolize olmaktad›r.
Rosuvastatin ayr›ca CYP2C19 ile
de metabolize olmaktad›r, ancak sitokrom P-4503A4 ile metabolizmas›n›n bir etkileflimi yoktur. Bundan dolay› ilaç etkileflimi di¤er Statinlere göre daha azd›r.
2 – Lipidlere Etkileri:
Çok merkezli CURVES çal›flmas›nda 534 hastada 5 farkl› Statinin LDL
–kolesterol düzeyine etkisi karfl›laflt›r›lm›flt›r. Doza –ba¤›ml› LDL düflüflü
Atorvastatin ile mg –eflde¤er –dozda
Lovastatin, Simvastatin, Fluvastatin
Pravastatine göre daha fazla olmufltur. 10 –80 mg Atorvastatin LDL –kolesterolu %38 –54 düflürmüfltür(Am J
Cardiol 1998; 81:582 –87). Rosuvastatin ise LDL-kolesterolu doza –ba¤›ms›z olarak Atorvastatine göre daha
fazla düflürmüfltür (am J Cardiol 2001;
88: 504-508). 516 hiperkolesterolemik
hastada Rosuvastatin veya Atorvastatin etkisinin karfl›laflt›r›ld›¤› bu çal›flmada; LDL düflüflü 5 ve 10mg Rosuvastatin ile %40 ve %43 olmufltur
(p<0.05).10 mg Atorvastatin ile ise
%35 düflmüfltür (p <0.01). Birbaflka çal›flmada ise 502 hastada Rosuvastatin
Pravastatin ve Simvastatine göre 12
haftada LDL-kolesterolu daha fazla
düflürmüfltür; 5 ve 10 mg Rosuvastatin ile LDL- kolesterol %42 ve %49
düflmüfltür (p<0.001). 20 mg Pravastatin ile %28 (p<0.01) Simvastatin ile ise
%37 (p<0.01) düflmüfltür (Cardiovasc
Risk 2001; 8:383 -90).
CURVES çal›flmas›nda 40 mg Atorvastatin ile trigliserid düzeyi 40 mg;
fluvastatin, Lovostatin, Pravastatin,
Simvastatine göre daha fazla düflmüfltür. Di¤er dozlarda ise Statinlerin trigliseridlere farkl› etkileri bulunmam›flt›r. Rosuvastatin ile de doza ba¤l› olm›yan trigliserid düflüflü görülmüfltür. Bu çal›flmada Statinler ile HDLkolesterol düzeyi %3, %9.9 artm›flt›r.
Art›fl Statinler aras›nda farkl› bulunmam›flt›r. Ancak 40 mg dozlarda simvastatin ile Atorvastatine göre anlaml› olarak daha fazla arttm›flt›r
(p<0.05).
Rosuvastatin ile ise CURVE’deki
ayni bazal HDL düzeyine göre %10.0%14.4 artm›flt›r. 5 ve 10 mg rosuvastatin ile Atorvastatine göre HDL daha
fazla artm›flt›r (s›ras› ile13, %12, %8,
p<0.01, p<0.05).
Günümüzde Statin tedavisinin hedef LDL –kolesterol düzeyleri;
a- Sekonder korunmada: 60–85
mg/dL,
b- Primer korunmada yüksek-riskli
hastalarda: 60 –85 mg/dL.(Curr
Probl Cardiol 2001; 26: 0146-2806 ).
3– Klinik Sonlanma Noktalar›na
Etkileri:
Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin ile yap›lm›fl primer ve sekonder
korunma amaçl› 5 major çal›flmada
Statin tedavisi major koroner olaylar
(koroner ölüm, nonfatal M‹) azalm›flt›r (yüksek –riskli hastalarda plaseboya göre %33).
Hiperkolesterolemik koroner kalp
hastal›¤› hikayesi olmayanlarda koroner olay (ölüm, nonfatal M‹, Anstabil
angina, ani kardiyak ölüm) statin tedavisi ile plaseboya göre %37 daha az
geliflmifltir. Koroner kalp hastalar›nda
ise simvastatin ve Pravastatin major
koroner olaylar› %23 ve %34 azaltm›flt›r (JAMA1998; 279:1615 –22).
HPS (Heart Protection Study) çal›flmas›nda ise; M‹ geçirmifl, nonkardiyak okluziv arter hastal›¤› ve tedavi
edilen hipertansiyonu olanlar, diabetikler (=yüksek-koroner olay riski) ortalama de¤erin alt›nda lipid düzeyine
ra¤men Statin tedavisi ile koroner
ölümlerin azald›¤› bildirilmifltir. Bu
hastalarda 40 mg Simvastatin ile koroner olay riski 5.5 y›lda plasebo alan
benzer hastalara göre %24 azalm›flt›r.
Önemli Not: Fayda bazal LDL de¤erlerinden ba¤›ms›z olarak meydana
gelmifltir (Lancet 2002;360:7 –22).
Akut koroner sendromlarda Statin Tedavisi;
M‹RACLE çal›flmas›nda ise 80 mg
Atorvastatin ile ilk 16 haftada iskemik
olaylar›n tekrar› azalm›flt›r (JAMA
2001; 285: 1711-1718).
RIKS-HIA çal›flmas›nda ise
AM‹’de erken bafllanan Statin tedavisi 1 y›ll›k mortaliteyi azalt›flt›r (JAMA
2001; 285: 430 –436).
4 – Pleitropik Etkiler:
HPS çal›flmas›nda Statin tedavisinin lipid düflürücü etkilerinin ötesinde pleitropik etkileri araflt›r›lm›flt›r.
Nonlipid etkiler; Endotel fonksiyonlar›n› düzeltmek, inflamatuar cevaplar›n sonuçlar›n› de¤ifltirmek, plak stabilitesini art›rmak, trombus oluflumunu inhibe etmek.
Statinler endotelyal NOS (Nitrik
Oksit Sentaz) mRNA’y› stabilize etmektedir ve endotelyumdan nitrik
oksid sal›m›n› art›rmaktad›r. Azalm›fl
Plak stabilitesini kolaylaflt›ran major
faktör endotel disfonksiyonudur (görüldü¤ü durumlar; koroner kalp hastal›¤›, miyokard iskemisi, diyabet).
Statinler endotelyal progenitör
hücre say›s›n› ve onlar›n fonksiyonlar›n› art›rmaktad›rlar (=NOS-yolu ile
anjiyogenez). Ayr›ca vasküler endotelde adezyon moleküllerinin teflekkülünü durdurmaktad›rlar.
Lokositlerde CD11b ve CD 18 oluflumunu k›s›tlamaktad›rlar.
• 587
Statinler PA‹-1 düzeyini azalt›rlar.
Endotel hücrelerinde Plazminojen
aktivatör oluflumunu art›rmaktad›rlar
ve doku faktörü ekspresyonunu azaltm›fllard›r.
Statinlerin inflamasyona etkileri
birçok çal›flmada araflt›r›lm›flt›r.
CARE’de, M‹ riski ile hs-CRP (high
sensitive – CRP) düzeyi aras›nda anlaml› iliflki gösterilmifltir.
PRINCE çal›flmas›nda ise Pravastatin ile CRP 24 haftada %17 anlaml›
olarak düflmüfltür (p <0.001). Hs- CRP
hiperlipidemik hastalarda Simvastatin, Pravastatin, Atorvastatin k›sa dönem tedavi ile %15, %25 düflmüfltür.
‹soprenoid proteinlerin düflmesi de
önemlidir (GPP, FPP). Statinlerle serbest oksijen radikallerinin teflekkülü
de azalm›flt›r (superoksid, hidroksil –
radikaller).
Bu flekilde antiinflamatuar etkileri
meydana gelir ve sonuçta diyabet riskini azaltmakta ve antitrombotik etki
göstermektedir.
5 –Tolerabilite:
Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin ile fatal
komplikasyon riski farkl› bulunmam›flt›r ve çok düflüktür. Miyopati riski
de çok küçüktür. Statin ile nikotinik
asid kombinasyonun miyopati riski
statin ve fibrat kombinasyonundan
daha düflüktür (Clin Cardiol 2003; 26
(suppl-1): 1 -12).
Çal›flmalarda; Statinlerin
Klinik Kan›tlar›
A - hs- CRP:
1. 130 hastada 40 mg Pravastatin veya 80 mg Atorvastatinin serum lipid, CRP ve fibrinojen düzeylerine
etkisi bak›lm›flt›r (bazal ve 3 ayl›k
tedavi sonras› düzeyleri); ortalama
CRP heriki gruptada düflmüfltür
(Pravastatin ile %22, Atorvastatin
ile %36). CRP düzeyi de¤iflmesi
Pravastatin ile %67.2, Atorvastatin
ile ise %73 s›kl›kta görülmüfltür (p
=0.47) pravastatin ile CRP azalmas› lipoprotein düflmesinden ba¤›ms›z meydana gelmifltir (r-.0.05,p
=0.69) atorvastatin ile CRP düflüflü
lipoprotein düzeyindeki düflüfl ile
korelasyon göstermifltir (r =.33, p
=0.009) (Am Heart J 2003; 145: p2p4).
2. SWITCH (Sw›ss Intervention for
lowering Cholesterol Trial) Çal›flmas›nda randomize olarak seçilmifl 145 hastada hs –CRP, total kolesterol, LDL-kolesterol, HDL –kolesterol, trigliserit düzeyleri bazalde, de¤iflik dozlarda atorvastatinden 1 ay, 3 ay sonra tayin edilmifltir. Total kolesterol mediyan azalma 1 ayda %28, 3 ayda %35, LDLkolesterol %37, %45 düflmüfltür.
HDL ise %7,%8 artm›flt›r. Hs –CRP
ise 4 haftada özellikle yüksek quar-
til bazal düzeylerinde %22 ve %44
düflmüfltür (p<0.001).
Bu etki lipid ve lipoprotein düzeylerinin de¤iflmesi ve Atorvastatin
dozundan ba¤›ms›z bulunmufltur
(Eur Heart J 2002; 23:794 -799).
3. Yükselmifl LDL-kolesterol konsantrasyonu olan 40 hasta 40 mg
simvastatin verya plasebo olarak14
gün tedavi için randomize edilmifltir. Simvastatin ile 14 günde hsCRP LDL’den ba¤›ms›z olarak
azalm›flt›r (Circulation 2002; 106:
1447 -1452).
4. CARE çal›flmas›nda bazal ve 5 y›lsonraki CRP düzeyleri ölçülmüfl ve
randomize olarak seçilmifl 472 hastada; bazal CRP düzeyi ile 5 y›ll›k
olays›z takip aras›nda çok anlaml›
korelasyon bulunmufltur (r =0.60,
p<0.001). M‹ sonras› standart tedavi ve plasebo ile 5 y›ll›k takipte
CRP artma e¤ilimi göstermifltir.
Pravastatin ise CRP art›fl›n› anlaml› olarak antilipemik etkilerinden
ba¤›ms›z olarak azaltm›flt›r (Circulation 1999;100:230 -235).
B- Endotel Fonksiyonlar›:
1. Normo-kolesterolemik yafll› diyabetik hastalarda (n=28 ortalama
yafl 69.3±3.4) serivastatinin endotel fonksiyonlar› ve endotelde oluflan maddelere etkisi araflt›r›lm›flt›r; endotel-ba¤›ml› dilatasyon: endotel –ba¤›ms›z dilatasyon: Braki-
yal artere Nitrogliserin, Nitrik’ Oksidle-ilgili ürünler: Nitrit/Nitrat,
cGMP. Endotel’le –ilgili ürünler:
vWF, vasküler –adezyon mokekülü –1, intrasellüler- adezyon molekülü –1, 8- isoprostane bazal ve 3
gün Statinden sonra ölçülmüfltür.
Sonuçta Statin 3 günlük tedaviden
sonra endotel fonksiyonlar›n› lipid
düzeyleri henüz de¤iflmeden(antilipidemik etkisi oluflmadan) düzeltmifltir. Olas› Mekanizmas›: Endotel Nitrik Oksit sentaz (NOS)
upregülasyonu ile (Circulation
2001; 104: 376- 379).
2 Koroner arter hastal›¤› olanlarda (n
=60) 40 mg Simvastatin veya plasebo 6 ayl›k tedavi sonras› endotelyal
vazomotor fonksiyonlara etkisi
araflt›r›lm›flt›r (intrakoroner Asetil
kolin infüzyonu; epikardiyal vazokonstriksiyon meydana getiren,
dozu). Statin tedavisinin 6 ay sonunda endotelyal vazomotor fonksiyonlara etkisi bulunmam›flt›r.
Sonuç: Kolesterol-düflürücü tedavinin endotel fonksiyonlar› san›ld›¤›ndan daha komplekstir (Circulation
2000;102:846-51).
REC‹FE karas›z angina, AM‹ ve hiperkolesterolemik Pravastatin 40 mg
veya plasebo randomize olarak verilmifltir (n=30 +30). Brakiyal ultrason
ile endotel –ba¤›ml› ak›m›n yönetti¤i
dilatasyon (FMD), Nitrogliserin ile
• 589
endotel –ba¤›ml› vazodilatasyon ölçülmüfltür FMD plasebo ile de¤iflmezken pravastatin ile anlaml› olarak artm›flt›r (p) 0.02, Rölatif olarak %42 art›fl). Total ve LDL- kolesterol ise plaseboya göre%23, %33 (p<0.05, p<0.0)
düflmüfltür.
Sonuç olarak; Bu çal›flmada akut koroner sendrom sonras› Pravastatin ile
erken kolesterol azalmas› ve endotel
fonksiyonlar›n›n düzelmesi 6 haftada
meydana gelmifltir (Circulation 1999;
99: 3227-3233).
C – Akut Koroner Sendromlar:
1. Lipid düflürücü tedavinin akut koroner sendromlarda mortaliteye etkisi; PURSUIT ve GUSTO –IIb çal›flmalar›nda ç›k›flta lipid düflürücü
tedavi alan hastalarda (n =3653, lipid düflürücü alm›yanlar n
=17.156) bu tedavinin her sebepten
mortaliteye etkisi araflt›r›lm›flt›r.
30 günde mortalite lipid-düflürücü
kullanan grupta daha düflük bulunmufltur (%0.5, %1.0, p=0.001). 6
ayda ise %1.7, %3.5 (p =0.0001) çal›flmada sonuca etkili faktörler istatistiksel olarak düzeltikten sonra
ç›k›flta lipid –düflürücü tedavi al›nmas› 6 ayl›k mortaliteyi azaltm›flt›r
(9 =0.023)(Lancet 2001;357:1063 68).
2. L‹P‹D çal›flmas›nda 3260 anstabil
anginal› hastada Pravastatinin et-
kileri; hastaneye anstabil angina
M‹ ile kabul edilen hastalarda sonraki kardiyovasküler risk ve Pravastatinin etkileri öncesinde anstabil veya M‹ geçirmifl hastalar›nki
ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Önce Pravastatin 40 mg veya plasebo olarak
randomize edilmifl hastalarda (ortalama 6 y›l) 3 –36 ayda 5754 hastada anstabil angina veya AM‹ teflhis
edilmifltir.
Plasebo grubunda her iki teflhis
altgrubunda hayatta kalma benzer
bulunmufltur. Pravastatin ile mortalitede risk azalmas› AM‹ grubunda %20.6, anstabil angina grubunda %26.3 bulunmufltur (p=0.055)
Pravastatin ile tüm prespesifik miyokard infarktüsü grubunda sekonder sonlanma noktalar› azalm›flt›r. Öncesinde anstabil angina
bulunan hastalarda koroner hastal›k mortalitesi, total mortalite, M‹,
revaskülarizasyon ihtiyac›, hastaneye yat›fl say›s›, hastanede yat›fl
süresi pravastatin ile azalm›flt›r.
Anstabil anginada hastaneye yat›fl
en s›k sonlanma noktas› olmufltur
(plasebo grubunda %24.6 Pravastatin grubunda %22.3) (Lancet
2000; 355: 1871 -75).
3. M‹RACL(Myocardial ‹schemia Reduction with Agressive Cholesterol
Lowering); Akut koroner sendrom
ile kabul edilen hastalara yat›fl›n 24
–96 saatinde randomize olarak
Atorvastatin 80 mg veya Plasebo
bafllanm›flt›r. Primer sonlanma
noktas›: Ölüm, nonfatal AM‹, ressüsitasyon ile kardiyak arrest,
semptomatik miyokard iskemi tekrar›, acil revaskülarizasyon.
16 haftada Primer sonlanma noktas› Atorvastatin ile %14.8, plasebo
ile %17.4 bulunmufltur (p=0.048)
ölüm, nonfatal M‹, kardiyak arrest
riski gruplar aras›nda farkl› olmam›flt›r.
Ancak Atorvastatin ile semptomatik iskemi ile acil revaskülarizasyon insidensi azalm›flt›r (%6.2,
%8.4, rölatif risk 0.74, p =0.02).
Sekonder sonuçlar›n insidensi
(kalp yetersizli¤inin veya anginan›n kötüleflmesi) gruplar aras›nda
farkl› bulunmam›flt›r.
Atorvastatin ile inme plaseboya
göre daha az görülmüfltür (p =
0.045) (JAMA 2001; 285: 1711-18).
Çal›flman›n altgrubunda inflamatuar markerler; hs –CRP, AmiloidA, interlökin-6, konsantrasyonlar›
da 24-96 saatte bafllanan Atorvastatin ile 16 haftada plaseboya göre
anlaml› olarak azalm›flt›r (Circulation 2003;108:1560 -66).
4. AM‹ sonras› hastaneden ç›k›flta ve
öncesinde Statin verilen hastalarda, bu tedavinin 1 y›l hayatta kalmaya etkisi (Swedish ‹ntensive ca-
re registry);<80 yafl›ndaki AM‹ hastalar›n›n hastane kay›tlar› incelenmifltir. 5528 Statin al›yordu ve
14071 hasta ise Statin kullanm›yordu.
1 y›lda düzeltilmemifl mortalite
Statin ile %4, Non-statin grubunda
ise %9.3 bulunmufltur. Regresyon
analizinde düzeltilmifl faktörler
Statin tedavisinin 1 y›ll›k mortalite
relatif riski =0.75 görülmüfltür (p
=0.001).
1 y›ll›k mortalitedeki statin ile azalma tüm altgruplarda da görülmüfltür (JAMA 2001; 285:430 -436).
5. AM‹ sonras› hastaneden ç›k›flta Lipid düflürücü Tedavi (NRMI-3);
138001 AM‹ hastas›n›n incelenen
verileri sonucunda: %31.7’sine lipid –düflürücü ç›k›fltan önce verilmifltir. Çok de¤iflkenli analizde lipid-düflürücü tedavi kullan›m›n›n
ba¤›ms›z faktörleri lipid-düflürücü
(tedavi bafllamas›n›n nedenleri):
Hiperkolesterolemi (HsR =4.93),
Hastane döneminde kateterizasyon (HsR =1.29), E¤itim hastanesinde yatmak (HsR=1.26), Beta
–bloker kullan›m› (HsR=1.51), Sigaray› b›rakma (HsR =1.51), <55
yafl (HsR =0.82), Hipertansiyon
(HsR=0.92), ACBG operasyonuna
gidecekler (HsR =0.58) (Circulation
2001; 203:38 -44).
6. Anstabil angina veya Q dalgas›z
• 591
M‹’de akut fazda kullan›lan k›sa
dönem yüksek doz Statinin(Atorvastatin 80 mg) iskemi tekrar›na
karfl› koruyucu olup olmad›¤› araflt›r›lm›flt›r; çal›flmada 100 anstabil
angina veya Q-dalgas›z hastaya
randomize olarak ilk 24 saatte
Atorvastatin 80 mg veya/plasebo
verilmifltir. Sonras›nda 2 gün devaml› ST –segment monitorizasyonu yap›lm›flt›r (Am J Cardiol 2003;
91:1355-57).
Atorvastatin tedavisindeki hastalarda devaml› ST-segment monitorizasyonunda 2 günlük tedavi sonucunda iskemik epizod riski atorvastatin grubunda azalma e¤ilimi göstermifltir: Plasebo grubuna göre daha ≥1
iskemik epizod riski daha az görülmüfltür (%12, %20, relatif risk =o.5,
p=0.26). 2 günde >60 dakika iskemi
ise Atorvastatin ile daha az olmufltur
(%4, %14, rölatif risk =0.28, 0.09) iskemi süresi Atorvastatin grubunda daha k›sa olmufltur (17±75 ve 53 ±154
dakika, p =0.23) iskemik epizodlarda
plaseboya göre daha az geliflmifltir
(0.68±2.6 ve 1.2± 2.9,p=0.25 epizod).
D –Perkutan Koroner Giriflim:
1. Acil veya elektif olarak perkutan
giriflim (PKG) uygulanan 1552 hasta 1 y›l takip edilmifltir. Giriflim
öncesi hs –CRP rutin olarak ölçülmüfltür. %39.6 hastaya giriflim ön-
cesi statin bafllanm›flt›r. Hs-CRP
düzeyi yüksek olanlarda PKG öncesi statin tedavisi 1 y›ll›k mortaliteyi belirgin olarak düflürmüfltür
(yüksek quartil CRP düzeyinde;
%5.7, %14.8, p =0.009) çal›flmada
giriflim öncesi yüksek quartilde bulunan hs-CRP1 y›ll›k mortalitenin
ba¤›ms›z öngöreni bulunmufltur
(hazard ratio= 0.44, p=0.039). (Circulation 2003; 107: 1750- 1756) .
2. PKG s›ras›nda bafllanan statin tedavisinin devaml› faydas›; prospektif olarak PKG öncesi statin tedavisi verilen ve non-statin tedavisindeki hastalarda multivaryant
analizde gruplar aras›nda heterojenite düzeltilmifltir. 67 ayl›k takibi
tamamlayan 5052 hastadan %26.5’i
giriflim s›ras›nda statin kullan›yordu. Bunlar›n 30 günde mortalitesi
daha düflük bulunmufltur (%0.8,
%1.5, hazard ratio =0.48, p =0.048).
6 ayl›k mortalitede daha düflük bulunmufltur (%2.4, %3.6, p =0.046).
‹statistiksel olarak düzeltilmifl statin tedavisi PKG’den 6 ay sonra hayatta kalman›n ba¤›ms›z öngöreni
bulunmufltur (hazard rtatio =0.65,
p =0.045) (Circulation 2002; 105:
691- 96) .
3. Giriflim öncesi statin tedavisi periprosedürel Q- dalgas›z M‹ geliflimini azaltm›flt›r. De-novo lezyon
nedeni stentleme uygulanan 296
hastada miyokard hasar› insidensi
CK ile analiz edilmifltir (CK normalin üst s›n›r›-NIU; 70 IU/L, TnT
efli¤i; 0.1 ng/mL). Ölçümler
PKG’den önce, PKG’den 6,12 saat
sonra yap›lm›flt›r. CK yükselme insidensi (3Xnormal NIU) statin grubunda %90dan fazlas›nda daha az
bulunmufltur (= <3X NIU) yükselmifltir (%0.4, %6.0, p=0.01) statin
tedavisi CK; 3XNIU düflük riskini
sadece statin tedavisi ba¤›ms›z olarak öngörmüfltür (Circulation
2002; 106: 2180 -83).
4. Akut koroner sendromlarda Statin
tedavisinin kesilmesi ile kardiyak
olay oran› art›rm›flt›r (PRISM araflt›rmac›lar›); PRISM çal›flmas›nda
1616 hastada statinlerin 30 günlük
ölüm ve nonfatal M‹’ye etkileri
araflt›r›lm›flt›r.
379 hastada statin tedavisi devam
ediyordu, 1249 hastada statin tedavisi
bulunmuyordu.
Statin tedavisi ile 30 günde olaylar
Statin tedavisi olm›yanlara göre azalm›flt›r (düzeltilmifl Zarar Riski= 0.49,
p =0.004). Yat›flta statin tedavisi kesilende statin almaya devam edenlere
göre kardiyak olay riski artm›flt›r
(2.93, p=0.005).
Statin tedavisi hiç uygulanm›yanlara göre de yüksek kalkm›flt›r (1.69,
p=0.15). Statin tedavisinin kesilmesi
yat›fltaki semptomlardan 1 hafta son-
ra sonra olay riskini kolesterol düzeyinden ba¤›ms›z olarak art›rm›flt›r.
Çok de¤iflkenli analizde Troponin
T(p<0.005), EKG de¤ifliklikleri (p=
0.02) ve Statin tedavisinin kesilmesi (p
=0.008) hastan›n sonuçlar›n›n ba¤›ms›z öngöreni bulunmufltur (Circulation 2002; 105:1446 – 1452).
Güncel Tart›flma: Klopidogrel’in
Antitrombosit Etkisini Atorvastatin
‹nhibe Ediyor mu?
Klopidogrelin antitrombosit etkisinin yüksek riskli hastalar›n ekleme
veya alternatif tedavilerinde faydas›
randomize çal›flmalar ve meta-analizde kan›tlanm›flt›r
Klopidogrelin aktif tiol metaboliti
trombositlere h›zla ve irreversibl olarak ADP reseptörlerine ba¤lanmaktad›r ve trombosit agregasyonunu inhibe etmektedir.
Klopidogrel; tiyenopiridin olup
trombosit- ADP reseptör blokeridir.
Koroner Stentleme s›ras›nda ve
sonras›nda faydal› bulunmufltur. Klopidogrel yo¤un olarak karaci¤er taraf›ndan metabolize olmaktad›r.
En önemli dolafl›mdaki metaboliti
Karboksilik asid deriveleridir, bunlar›n trombosit agregasyonuna etkileri
yoktur. Tiyol derivesi metabolitleri ise
klopidogrelin 2-oxo- Klopidogrele oksidasyonu ve sonrada hidrolizi ile
oluflmaktad›r. ‹n vitro çal›flmalarda
• 593
insan karaci¤eri mikrozomlar› ve rekombinant Sitokromlar P450, Klopidogrelin oksidatif metabolizmas›na
çeflitli sitokromlar›n kar›flt›¤› gösterilmifltir.
Kardiyovasküler hastal›¤›n primer
ve sekonder korunma çal›flmalar›n›n
metaanalizinde statinlerin M‹, inme,
kardiyovasküler ölüm risklerini azaltt›¤› saptanm›flt›r.
Statinler özellikle diyabetik ve çokdamar hastalar› altgruplarda major
koroner olay riskini azaltm›flt›r. Bu
yüksek- risk hastalar›nda NECP-III
(National Cholesterol Education
Program) k›lavuzuna göre LDL-kolesterol<100 mg/dL olana kadar statin
tedavisi önerilmifltir. Piyasadaki 5 statin; atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin. Bunlar›n
4 tanesi (Atorvastatin, Fluvastatin,
Lovastatin, Simvastatin) sitokrom
P450 yolu ile metabolize olmaktad›r.
Koroner stent tak›lan hastalar Klopidogrel ve Statin tedavisini sonraki
kardiyovasküler hastal›¤a faydas›ndan dolay› birlikte almaktad›r. Baz›
çal›flmalarda ise Atorvastatinin Klopidogrelin antitrombosit etkisini inhibe
etti¤i bulunmufltur. Bu çal›flmalar›n
sonradan analizler ve örnek say›lar›n›n az olmas› hepsinden öte bu çal›flmalar›n ilac›n CYP 450 3A4 etkilerini
de¤erlendiren kontrol grubu olmam›flt›r.
K›saca: Veriler retrospektif ve nonrandomize analizlere dayanmaktad›r.
PRONTO (Retrospespective Plavix
Reduction Of New Thrombus Occurence) çal›flmas›nda; statin verilen ve
PKG’ye giden 100 hastada Klopidogrelin trombosit inhibisyonu etkisi karfl›laflt›r›lm›flt›r. Bu çal›flmada Klopidogrel ile atorvastatin aras›nda zararl› bir etkileflim –(trombosit aktivasyonu üzerine) görülmemifltir. Analizde
atorvastatin alan 25 hastan›n 4’ünde
trombosit klopidogrel ve Aspirin tedavisinden 2- 5 gün sonra trombosit
inhibisyonu olmam›flt›r. Fluvastatin
ile benzer profil görülmüfltür (9 hastan›n 2’sinde), Pravastatin ile ise 6 hastan›n 1’de Klopidogrel ile trombosit
inhibisyonu olmam›flt›r. Fluvastatin
ve Pravastatinin ikisi de Sitokrom
P450 3A4 yolu ile yolu ile metabolize
olmuyor. Ancak bu çal›flmada hiçbir
Statin alm›yan grupta da benzer tablo
görülmüfltür; 75 kontrol hastas›n›n
12’sinde klopidogrel ile trombosit inhibisyonu olmam›flt›r.
Sonuç olarak total %20 hastada
Klopidogrel ile trombosit inhibisyonu
sa¤lanamam›flt›r. Ancak bu bulgu Statinler ile ilgili bulunmam›flt›r (Circulation 2003; 107: 1568- 1569).
Statin- Klopidogrel etkilefllimine;
fi Karfl›- Görüfl: bu hastalarda trombosit aktivasyonu oldukça fliddetli
olup rutin tedavi rejimleri belirgin
trombosit inhibisyonu meydana geti-
rebilmek için yetersiz kalmaktad›r.
CAPR‹E’nin retrospektif verileri ve
CURE çal›flmalar›n›n Klopidogrel ile
statinin birlikte kullan›ld›¤› altgruplar›nda klinik olarak Statinler ile klopidogrelin anlaml› ters etkilefllimi bulunmufltur.
INTERACT prospektif çal›flmas›
bu tart›flmada son sözü söylemek için
planlanm›flt›r. Seri olarak trombositlerin karakteristikleri, tam kan agregometri ve 2 h›zl› metod ile 14 trombosit
yüzey reseptörleri ölçülmektedir. Çal›flma devam etmektedir.
Önemli Çal›flma Sonuçlar›:
1- CREDO çal›flmas›nda çift-kör
olarak(i-)300 mg- yükleme ve -1 y›l
75mg/gün Klopidogrel ile (ii-) yükleme dozsuz 75 mg/gün 1ay klopidogrel aspirin alan ve PKG planlanm›fl
hastalara randomize edilerek verilmifltir.
1 y›lda primer sonlanma noktas›
toplanm›fl (ölüm, M‹, inme) olup geriye dönük- analizde bazalde Statin almakta olanlarda birlikte Klopidogrelin etkisi de¤erlendirilmifltir.
Özellikle CYP3A4 taraf›ndan metabolize Atorvastatin, Lovastatin,
Simvastatin ve Serivastatin(CYP3A4MET).
Pravastatin, Fluvastatin nonCYP3A4- MET olan Statinlerdir.
Çal›flman›n totalinde Klopidogrel
ile toplanm›fl sonlanma noktas› anlaml› olarak azalm›flt›r (rölatif risk
azalmas› %26.9, p=0.25) fayda statin
kullananlarda da benzer bulunmufltur (rölatif risk azalmas›; klopidogrel
+CYP3A4 MET Statin ile: %36.4, nonCYP3AT MET statinler ile: %60.6,
p=0.03 p=0.11) Pravastatin veya Atorvastatin ile klopidogrel ile birlikte
kullananlarda benzer oranda olay geliflmifltir.
Çal›flman›n sonucunda: Geriye dönük-analizde ve kontrol grubu ile klinik gözlemler ve istatistiksel olarak
Klopidogrelin CYP3A4-taraf›ndan
metabolize olan Statinler ile birlikte
kullan›lmas› ile güçlü negatif etkileflim gösterilememifltir (Circulation
2003; 108: 921- 24).
2- Stentlemeye giden 44 hastaya
Klopidogrel +Pravastatin veya Atorvastatin, 27 gönüllüye ise Klopidogrel
ile Troleandomisin (CYP3A4 inhibitörü) veya Rifampisin (CYP3A4 uyaran›) uygulanm›flt›r. Atorvastatin (Pravastatin de¤il) Klopidogrelin antitrombosit aktivitesini azaltm›flt›r.
Sonuç olarak: CYP3A4 klopidogreli
• 595
aktive etmektedir, atorvastatin ise birbaflka CYP3A4 maddesi olup kompetisyon ile bu aktivasyonu inhibe etmektedir. Dolay›s› ile Klopidogrel
kullan›m›nda non-CYP3A4-MET Statinler tercih edilmesi önerilmifltir (Circulation 2003;107:32- 37).
3- 600 mg Klopidogrelin antitrombosit etkisinin de¤iflik Statinler ile inhibisyonu araflt›r›lm›flt›r.
Elektif Stentlemeye giden 77 hastada randomize olarak 20 mg Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin veya plasebo 600
mg Klopidogrel ile birlikte verilmifltir.
ADP ile meydana getirilen trombosit aktivasyonu ilk Klopidogrel dozundan önce, 2 ve 4 saat tayin edilmifltir. Hastalar›n tamam›na aspirin
100 mg/gün kullan›lm›flt›r. Statinlerin
hiçbirisi ile Klopidogrelin trombosit
inhibisyonu bloke edilememifltir.
Sonuç olarak: Statinlerin birlikte
kullan›lmas› sonucunda Klopidogrelin antitrombosit aktivitesi anlaml›
olarak inhibe olmam›flt›r (en az›ndan
600 mg klopidogrel ile) (Circulation
2003; 108: 2195-2197).

provastatin

Transkript

Benzer belgeler

11.Sınıf Kimya 2.Dönem 1.Yazılı Soruları Cevaplı

TDS - Parex Group

RE/MAX Turkey

MALİPLAST Broşür

Sami ÜNLÜ 1973 İstanbul Fatih doğumludur. Pertevniyal Lisesini

Bu haftanın ders notlarına ulaşmak için tıklayınız.

ÖZGEÇM Ş Ufuk TARHAN M-GEN Gelecek Planlama Merkezi

kapak.fh11