Detayı - Vital Tanı Ürünleri

Comparative Hepatology
BioMed Central
Araştırma
Kronik hepatit C li hastalarda karaciğer fibrozu (FibroTest, HCV
FibroSure) ve nekrozunun (ActiTest) biyokimyasal markırları Özet tanı değeri
Thierry Poynard*, Françoise Imbert-Bismut, Mona Munteanu,
Djamila Messous, Robert P Myers, Dominique Thabut, Vlad Ratziu,
Anne Mercadier, Yves Benhamou and Bernard Hainque
Address: Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83 Boulevard de l'Hôpital, 75651 Paris Cedex 13, France
Email: Thierry Poynard* - [email protected]; Françoise Imbert-Bismut - [email protected];
Mona Munteanu - [email protected]; Djamila Messous - [email protected]; Robert P Myers - [email protected];
Dominique Thabut - [email protected]; Vlad Ratziu - [email protected]; Anne Mercadier - [email protected];
Yves Benhamou - [email protected]; Bernard Hainque - [email protected]

Corresponding author
Published: 23 September 2004
Received: 26 March 2004
Comparative Hepatology 2004, 3:8 doi:10.1186/1476-5926-3-8
Accepted: 23 September 2004
This article is available from: http://www.comparative-hepatology.com/content/3/1/8
© 2004 Poynard et al; licensee BioMed Central Ltd.
This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0),
which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Özet
Arkaplan: Son çalışmalar, biyopsinin riskleri ve kısıtlamaları nedeniyle ve, biyokimyasal markırlarında tanı
doğruluklarının iyileştirilmeleri ile artık kronik hepatit Cli hastalara karaciğer biyopsisi yapılmasının bir zorunluluk olarak
değerlendirilmemesini vurgulayarak önermektedir. 2001 yılında bir biyokimyasal panel testi olan FibroTest-ActiTest’in
(FT-AT), fibroz (FT aralığı 0.00-1.00) ve nekroinflamatuar aktivite (AT aralığı 0.00-1.00) için yüksek tanı değerine sahip
olduğu bulundu. Amaç; bilimsel literatürden bu testlerin tanı değerini özetlemek; özgün yeni analizler yaparak sıkça
sorulan sorulara cevap vermek (tanı değerleri aralığı, diğer markırlarla bir karşılaştırma, genotip ve viral yükün etkisi, ve
orta derecedeki hasarlarda tanı değeri dahil olmak üzere); ve karaciğer hasarının biyokimyasal ve biyopsi öngörüleri
arasında bir dönüşüm sistemi geliştirmek idi.
Sonuçlar: Toplam 16 yayın tespit edildi. Analitik kriterlerin uygulandığı 1.570 bireysel bilgi kullanılarak bir entegre veri
tabanı (database) oluşturuldu. Kontrol grubu prospektif olarak çalışılan 300 kan donöründen oluştu. METAVIR skorlama
sistemine göre şiddetli fibroz tanısı için ROC eğrileri altındaki alanlar (AUROC) aralığı 0.73-0.87 dir. Şiddetli histolojik
aktivite tanısı için, AUROC aralığı 0.75 – 0.86 dır. 0.31 cut-off değerinde şiddetli fibrozu dışarıda tutan FT negatif öngörü
değeri (prevalans: 0.31) %91 bulundu. 0.36 cut-off değerinde, şiddetli nekrozu (prevalans:%41) dışarıda tutan ActiTest
negative öngörü değeri %85 bulundu. Üç çalışmada aynı hastaların FT leri ile hiyaluronik asit, Forns index, ve APRI index
dahil olmak üzere diğer biyokimyasal markırlara karşı doğrudan karşılaştırma yapıldı. Tüm karşılaştırmalar FT lehine idi
FT (P < 0.05). Genotip veya viral yüke göre FT-AT AUROCları arasında farklılıklar yoktu. Hem orta hemde uçlardaki
düzeylerde ve derecelerde ardarda fibroz düzeyleri ve nekroz dereceleri için AUROC lar aynı idi. Sürekli FT-AT değerleri
(0.00-1.00) ve beklenen yarı- kantitatif fibroz düzeyleri (F0-F4) ve nekroz dereceleri (A0-A3) arasında bir dönüşüm
tablosu oluşturuldu.
Özet: Bu sonuçlar esasında, kronik hepatit C li hastalarda karaciğer hasarını değerlendirmede karaciğer biyopsisine bir
alternatif olarak biyokimyasal fibroz (FibroTest) ve nekroz (ActiTest) markırlarının kullanımı tavsiye edilebilir. Klinik
uygulamada, karaciğer biyopsisi sadece ikinci seçenek testi olarak, bir diğer ifadeyle biyokimyasal testlerin hata riskinin
yüksek olduğu durumlarda kullanılmalıdır.
1
Comparative Hepatology 2004, 3:8
Temel bilgi
Ana klinik problemlerden biri sayıları artmakta olan hepatit
C virüsü (HCV) ile infekte hastaların en iyi nasıl
değerlendirileceği ve takibinin yapılacağıdır [1]. Karaciğer
biyopsisi halen çoğu hastalarda tavsiye edilmektedir [2,3].
Bununla beraber, birçok çalışma vurgulayarak tavsiye
etmektedir ki biyokimyasal markırların tanısal
doğruluklarının iyileştirilmesi ile beraber[8,9], ve
biyopsinin riskleri[7], ve kısıtlamaları [4-6] nedeniyle
karaciğer biyopsisi artık bir zorunluluk olarak
düşünülmemelidir.
HCV ile infekte hastalarda birçok çalışma karaciğer
biyopsisine alternatif non-invasiv seçenekler arasında[10] iki
basit serum biyokimyasal markır kombinasyonunun öngörü
değerini ortaya koydu; fibroz değerlendirmesi için FibroTest
(FT; Biopredictive, Paris, France; HCV-Fibrosure, Labcorp,
Burlington, USA), nekroinflamatuar aktive (nekroz)
değerlendirmesi için ActiTest (AT; Biopredictive, Paris,
France) [8,9,11-21]. Benzer sonuçlar diğer tanı testleri ile
alınmadı[10-17]. Eylül 2002 den beri bu testler (FT-AT)
birçok ülkede karaciğer biyopsisine alternatif olarak
kullanılmaktadır. Yakın zamandaki bir sistematik gözden
geçirme bu panel testlerin fibroz ve sirozu öngörmede en
büyük değere sahip olabilecekleri sonucuna varmıştır[10] .
Aynı gözden geçirmede biyokimyasal ve serolojik testlerin
olmayan veya minimal fibrozu, ilerlemiş fibrozu veya sirozu
öngörüde en iyi oldukları, orta düzeyde fibroz öngörüsünde
ise vasat oldukları belirtilmekteydi[10].
Bu çalışmanın amacı bilimsel literatürün gözden geçirilerek
bu testlerin tanı değerini özetlemek, ve yeni orijinal analizler
yaparak sıkça sorulan soruları yanıtlamaktı: 1) Farklı klinik
çalışmalarda FT-AT tanı değerleri aralığı nedir ? 2) FT-AT
ve diğer yayınlanmış biyokimyasal markırların temel
dayanaklar esasında karşılaştırmaları nasıldı ? 3) HCV
genotipi
ve viral yüke bağlı olarak tanı değerlerinde farklılıklar
varmıdır ? 4) Farklı düzeylere ve derecelere göre FT-AT tanı
değerleri arasında farklılıklar varmıdır? – bir diğer ifade ile
FT olmayan veya minimal fibrozu (F0 vs F1), ileri fibrozu,
veya sirozu (F3 veya F4) öngörüsünde, ara düzeylerdeki
fibrozu (F1-F2 arası) öngörüsünden dahamı iyidir ? 5) FTAT sonuçları ve karşılık gelen fibroz düzeyleri ve nekroz
dereceleri arasındaki dönüşüm nedir?
Sonuçlar
Literatürün analizi
Şubat2001 ve Mart2004 arasında toplam 16 yayın
[8,9,11-21,24-26] ve yayınları olmayan 4 abstrakt [27-30]
tespit edildi.
Yayınlanan çalışmalardaki FT-AT tanı değeri
Altı yayında[8,11,12,14,19,26] detaylı 12 hasta grubu için
şiddetli fibroz prevalansını, ve FT AUROC değerlerini (ROC
http://www.comparative-hepatology.com/content/3/1/8
eğrileri altındaki alan), ve 4 farklı FT cut-off değerleri için
(Tablo-1) sensitivite ve spesifite yi değerlendirmek
mümkün oldu. METAVIR skorlama sistemi ile şiddetli fibroz
tanısında AUROC aralığı 0.73 – 0.87 dir; her bir çalışmadaki
rastgele tanıdan (Tablo 1), meta analizden (AUROC taki
ortalama değişim =0.39, random effect model Chisquare=529, P<0.001) (şekil 1, üst panel), veya entegre veri
tabanındaki havuzlama bilgisinden (Tablo2) sonra belirgin
farklılık göstererek (0.73-0.87 aralığındadır). 0.31 Cut-Off
değeri için FibroTestin şiddetli fibrozu dışarıda tutan
prevalance=0. 31) öngörü değeri %91 idi (Tablo2).
İki yayında [8,11] detayları verilen dört hasta grubu için
şiddetli nekrozu, AT AUROC değerlerini, ve dört farklı AT
cut-off değerleri için sensitivite ve spesifiteyi
değerlendirmek mümkün oldu(Tablo 3). METAVIR skorlama
sistemi ile şiddetli nekroz tanısı için AUROC aralığı; her bir
çalışmadaki (Tablo 3) random tanıdan, meta-analizden
(AUROC taki ortalama değişim=0.29, random effect model
Ch-square=556, P<0.001), veya entegre veri tabanındaki
(Tablo 4) havuzlama bilgisinden sonra belirgin farklılık
göstererek 0.75-0.86 aralığındadır. 0.36 Cut-off değerinde
şiddetli nekrozu (prevalens=0.41) dışarıda
tutan ActiTest negatif öngörü değeri %85 idi (Tablo2).
FT-AT tanı değerlerini diğer biyokimyasal markırlarlarla
karşılaştırma
Dört çalışmada aynı hastalarda aralarında hiyaluronic
asit[12], Forns Index[16], APRI index[17] ve GlycoCirrho
Test[26] in bulunduğu diğer biyokimyasal markırlarla FT
doğrudan karşılaştırıldı. Tüm karşılaştırmalar, FT e yakın
AUROC değerine sahip GlycoCirrho Test dışında(0.87 vs
0.89) [26], FT lehine sonuç verdi (Tablo1) (Şekil 1, alt panel).
Entegre veritabanı
Entegre bilgibankasına toplam 1.570 kişi dahil edildi.
Bunlardan 1,270 i önceden karaciğer biyopsisi ve METAVIR
düzeyleme ve derecelemesi yapılmış, ve tedavi öncesinde
PCR pozitiv test edilmiş kronik hepatit C’ li hastalardı. Bu
hastalardan, aralarında 130 HCV-HIV ko-infekte li olanlar
dahil [14], 453’ü merkezimizdendi [11,14]. 398 hastanın
girişte değerlendirildiği, ve 419’unun tedavi sonrasındaki
takip dönemi olan 6 aylık dönemin sonunda değerlendirildiği,
352’sinin iki kez araştırıldığı toplam 870 hasta çok merkezli
bir çalışmadandı. 300 sağlıklı kan vericiside dahil edildi[20].
FT-AT’in HCV Genotipi ve viral yüküne göre tanı değeri.
Siddetli fibroz(F2F3F4) (Şekil2A) ve nekroz (A2A3)
(Şekil2B) tanısında dört genotip sınıfı arasında (1,2,3, ve
nadir genotipler 4,5,6 birlikte gruplanmış olarak) FT--AT
AUROC değerleri arasında fark bulunmadı. Yüksek veya
düşük viral yüklü hastalarda da şiddetli fibroz (Şekil2C) veya
şiddetli nekroz tanısında FT-AT AUROC’ ları arasında fark
bulunmadı
2
Comparative Hepatology 2004, 3:8
http://www.comparative-hepatology.com/content/3/1/8
Tablo 1: Kronik Hepatit C’li hastalarda hepatik fibroz düzeyi ni belirlemede FibroTest tanı değeri özeti ve hyaluronic acid, Forns Index,
ve APRI index ile karşılaştırmaları; Yayınlanmış çalışmalardan.
İlk yazar
N*
Metodoloji
Markır
Düzey/Prevalans
AUROC SE
cut off
Sensitivite
Specifisite
189
Prospective
Single center
First year cohort
FibroTest
F2F3F4 / 0.38
0.84 (0.03)
0.10
0.30
0.60
0.80
0.97
0.79
0.51
0.29
0.24
0.65
0.94
0.95
ImbertBismut,
2001
134
FibroTest
F2F3F4 / 0.45
0.87(0.03)
Poynard,
2001
165
Prospective
Single center
Validation
cohort
Retrospective
Randomized
trial Multicenter
FibroTest
F3F4
Knodell / 0,32
0.74 (0.03)
0.10
0.30
0.60
0.80
0.10
0.30
0.60
0.80
1.00
0.87
0.70
0.38
0.96
0.81
0.50
0.13
0,22
0,59
0,95
0,97
0.24
0.65
0.92
0.98
Poynard,
2001
165
Hyaluronic
F3F4
Knodell / 0,32
0.65 (0.03)
Poynard,
2003
352
FibroTest
F2F3F4 / 0.39
0.73 (0.03)
Poynard,
2003
352
FibroTest
F2F3F4 / 0.32
0.77(0.03)
Rossi,
2003
125
FibroTest
F2F3F4 / 0.38
0.74(0.05)
Myers,
2003
130
FibroTest
F2F3F4 / 0.45
0.86 (0.04)
Thabut,
2003
249
FibroTest
F2F3F4 / 0.38
0.84 (0.02)
Thabut,
2003
249
Forns İndex
F2F3F4 / 0.38
0.78 (0.03)
Le Calvez,
2004
323
FibroTest
F2F3F4 / 0.41
0.83(0.02)
Le Calvez,
2004
323
Retrospective
Randomized
trial Multicenter
Retrospective
Randomized
trial Multicenter
Before treatment
Retrospective
Randomized
trial Multicenter
After treatment
Prospective
Multicenter
Non-validated
analyzers
Retrospective
Single center
HCV-HIV
Co-infection
Retrospective
Single center
From ImbertBismut, 2001
Retrospective
Single center
From ImbertBismut, 2001
Retrospective
Single center
From ImbertBismut, 2001
Retrospective
Single center
From ImbertBismut, 2001
APRI Index
F2F3F4 / 0.41
0.74 (0.03)
20
40
100
0.10
0.30
0.60
0.80
0.10
0.30
0.60
0.80
0.10
0.30
0.60
0.80
0.10
0.30
0.60
0.80
0.10
0.30
0.60
0.80
1
3
6
8
0.10
0.30
0.60
0.80
0.50
1.00
1.50
2.00
0.81
0.47
0.23
0.97
0.86
0.50
0.20
0.98
0.85
0.46
0.16
0.92
0.75
0.42
0.22
0.98
0.90
0.66
0.34
0.98
0.84
0.58
0.29
1.00
1.00
0.55
0.19
0.97
0.81
0.58
0.33
0.81
0.54
0.36
0.24
0.39
0.65
0.91
0.08
0.45
0.79
0.95
0.15
0.39
0.81
0.97
0.29
0.61
0.94
0.96
0.17
0.60
0.92
0.96
0.22
0.65
0.93
0.95
0.04
0.26
0.86
0.97
0.30
0.66
0.93
0.95
0.56
0.84
0.91
0.95
Calleweaert
,2004
82
Prospective
FibroTest
F4 / 0.29
0.89 (0.04)
Calleweaert
,2004
82
Prospective
Glyco Cirrho
Test
F4** / 0.29
0.87 (0.04)
0.10
0.30
0.60
0.80
-0.2
0.1
0.4
0.6
1.00
0.92
0.79
0.67
1.00
0.79
0.21
0.17
0.33
0.62
0.81
0.92
0.12
0.88
0.95
1.00
ImbertBismut,
2001

Hasta sayısı ** Kompanse
3
Comparative Hepatology 2004, 3:8
http://www.comparative-hepatology.com/content/3/1/8
Farklı düzey kombinasyonlarına göre AUROC’lar Tablo
5’de verilmiştir: Bitişik iki düzey arasında (bir düzey
farklılık) AUROC’larda belirgin farklılık yoktur ve 0.630.71 arasında değişmektedir. İki düzey farklılık gösteren
hastalarda AUROC’lar belirgin farklılıklar göstermemekte
ve 0.75-0.86 arasında değişmektedir. Üç düzey farklılık
gösteren hastalar arasında AUROC’lar belirgin farklılıklar
göstermemekte ve 0.87-0.95 arasında değişmektedir. Dört
ve beş düzey farklılık gösteren hastalar arasında (kan
bağışlayanlar ve F3 veya F4 arasında ve F0-F4 arasında)
AUROC’lar anlamlı farklılıklar göstermemektedir ve 0.950.99 aralığındadır.
Meta-Analysis of fibrosis markers
Fibrotest vs random
Poynard 2003
Rossi 2003
Poynard 2001
A
U
T
H
O
R
Poynard 2003
Imbert 20011
Myers 2003
Imbert 2001
Average
Other vs Fibrotest
Apri Index
Hyaluronic Acid
Forns Index
Average
-0.4
-0.2
0.1
0.4
0.6
Mean Difference between AUROC
Şekil 1
FibroTest tanı değerinin yayınlanmış çalışmalarda
gözlenen AUROC değerlerinin Meta-analizi.
Random 0.50 değerinde (üst panel( (P<0.001) AUROClar
FibroTest lehine anlamlı olarak yüksek bulundu. FibroTest
AUROCları diğer fibroz markırlarından Fibrotest lehine
daha yüksek bulundu (alt panel) (P < 0.05).
Yazarların bağımsızlığına göre FT tanı değeri
Yayınlanan 13 FT çalışmasında (Tablo 1 de detayları
verilmiştir). 9 çalışma FT’ i öngörmüş 4 çalışma FT’i
diğer non-invasiv testlerle karşılaştırmıştır. FT
öngörüsünü yapan çalışmaların 5’i aynı tek merkezde
(bağımsız olmayan merkez), 2’si tamamen bağımsız
merkezde, ve diğer 2’si bağımsız olmayan merkezide
kapsayan çoklu merkezde yapılmıştır. 0. 50’de random
AUROC değerleri ile karşılaştırıldığında F2F3F4
tanısında AUROC değerleri üç grup arasındaki metaanalizin tümünde anlamlı ve benzer bulundu: AUROC
taki ortalama farklılık; bağımsız için 0,24, karma için 0,25
ve bağımlı çalışmalar için 0,36 olarak , 0,29 bulundu
(random effect model Chi-square=549, P < 0.001).
Callewaert et al [26] çalışmasında F4 tanısı için FT
AUROC’ı 0.89 bulundu.
Düzey ve dereceye göre FT-AT tanı değeri
Farklı derece kombinasyonlarına göre AUROC’lar Tablo
6da verilmiştir: Bitişik iki derece arasında (bir derece
farklılık) AUROC’larda belirgin farklılık yoktur ve 0.600.70 arasında değişmektedir. İki derece farklılık gösteren
hastalarda AUROC’lar belirgin farklılıklar göstermemekte
ve 0.75-0.86 arasında değişmektedir. Üç derece farklılık
gösteren hastalar arasında AUROC’lar belirgin farklılıklar
göstermemekte ve 0.87-0.95 arasında değişmektedir. Dört
derece farklılık gösteren hastalar arasında (kan
bağışlayanlar ve A3) AUROC’lar anlamlı farklılıklar
göstermemektedir ve 0.95-0.99 aralığındadır.
FT-AT sonuçları ve karşılık gelen fibroz düzeyleri ve
dereceleri arasında dönüşüm.
FT-AT fibroz düzeyi ve nekroinflammatuar aktivite
derecesinin süreklilik içinde lineer biyokimyasal
değerlendirmesidir. Karaciğer fibrozu ve nekrozu için
benimsenmiş METAVIR skorlama sisteminin F0-F4
düzeylerine ve A0-A3 derecelerine karşılık olarak 0.001.00 arasında nümerik kantitatif bir öngörü sağlar. 300
kontrol arasında FT median değeri (+/- SE) 0.08 +/-0.004
(%95.percentile:0.26) ve median AT değeri 0.07+/- 0.004
(%95.percentile:0.26) idi. 1.270 HCV-infekte hasta
arasında FT dönüşümü şöyle bulundu. F0 için: 0.000 –
0.2100, F0-F1 için; 0.2101 –0.2700, F1 için: 0.2701 –
0.3100, F1-F2 için;0.3101-0.4800, F2 için; 0.4801 –
0.5800, F3 için; 0.5801 –0.7200, F3-F4 için; 0.7201 –
0.7400, ve F4 için; 0.7401 –
1.00 (şekil 3A). AT dönüşümü şöyle bulundu. A0 için;
0.00 – 0.1700, A0-A1 için; 0.1701 – 0.2900, A1 için;
0.2901–0.3600, A1-A2 için; 0.3601 – 0.5200, A2 için;
0.5201 – 0.6000, A2-A3 için; 0.6001 – 0.6200, ve A3 için;
0.6201 – 1.00 (Şekil 3B). Dönüşümler Şekil 4’de
özetlenmiştir.
Tartışma
Karaciğer biyopsisinin kısıtlamaları ve mevcut FT-AT tanı
değeri esas alındığında kronik hepatit C’ li hastalarda
karaciğer hasarının ilk seçenek işlemi olarak bu non-invaziv
markırlar kullanılabilir. Karaciğer biyopsisi üç ana
kısıtlamayı haizdir; bunlar istenmeyen vakalar [2,3,7],
örnekleme hatası [4,6], ve inter-, ve intra patolog
4
Comparative Hepatology 2004, 3:8
http://www.comparative-hepatology.com/content/3/1/8
Tablo 2: Entegre veritabanı ; METAVIR dönüşüm cut-off’ larına göre şiddetli hepatik fibroz için öngörü değerleri ile. Yayınlanmış
çalışmalardan türetilmiştir.
Entegre
Veritabanı
Hasta
Sayısı
Markır
Düzey /
Prevalans
AUROC
(SE)
METAVIR
Düzey
dönüşümüi
çin
kullanılan
Cut-off
Sensitivite
Spesifisite
Negatif
Öngörü
Değeri
(NPV)
Pozitif
Öngörü
Değeri
(PPV)
Kan
Vericileri
ile
1,570
FibroTest
F2F3F4/0.31
0.83 (0.01)
0.21
0.27
0.31
0.48
0.58
0.72
0.74
0.75
0.92
0.87
0.84
0.68
0.56
0.38
0.35
0.33
0.55
0.62
0.68
0.81
0.87
0.95
0.95
0.96
0.94
0.92
0.91
0.85
0.82
0.77
0.76
0.76
0.48
0.51
0.54
0.61
0.67
0.76
0.76
0.78
Kan
Vericileri
olmaksızın.
1.270
FibroTest
F2F3F4/0.38
0.78 (0.01)
0.21
0.27
0.31
0.48
0.58
0.72
0.74
0.75
0.92
0.87
0.84
0.68
0.56
0.38
0.35
0.33
0.41
0.48
0.55
0.73
0.83
0.95
0.93
0.94
0.89
0.86
0.85
0.79
0.75
0.70
0.70
0.69
0.49
0.51
0.54
0.61
0.67
0.76
0.76
0.78
Tablo 3: Entegre Veri Tabanı; Yayınlanmış çalışmalardan kronik hepatit Cli hastalarda nekroinflammatuvar hepatik aktivite tranısında
ActiTest tanı değeri (AUROC) özeti.
İlk Yazar Yıl
Hasta
Sayısı
Metod
Markır
Derece
Prevalans
AUROC
(SE)
Cut off
Sensitivite
Spesifisite
ImbertBismut, 2001
189
Prospective
Single center
ActiTest
A2A3 / 0.33
0.79 (0.03)
0.10
0.30
0.60
0.80
0.99
0.91
0.70
0.49
0.07
0.42
0.75
0.88
ImbertBismut, 2001
134
Prospective
Single center
Validation
cohort
ActiTest
A2A3 / 0.28
0.75 (0.03)
0.10
0.30
0.60
0.80
1.00
0.94
0.67
0.42
0.07
0.33
0.65
0.87
Poynard,
2003
352
Retrospective
Randomized
trial
Multicenter
Before
Treatment
ActiTest
A2A3 / 0.83
0.75 (0.03)
0.10
0.30
0.60
0.80
1.00
0.90
0.49
0.20
0.00
0.38
0.87
0.99
Poynard,
2003
352
Retrospective
Randomized
trial
Multicenter
After treatment
ActiTest
A2A3 / 0.39
0.86 (0.02)
0.10
0.30
0.60
0.80
0.91
0.75
0.38
0.14
0.59
0.83
0.98
0.996
5
Comparative Hepatology 2004, 3:8
http://www.comparative-hepatology.com/content/3/1/8
Tablo 4: Entegre Veritabanı: METAVIR dönüşümü cut-offl larına göre şiddetli nekroinflammatuvar hepatik aktivite tanısı için öngörü
değerleri ile. Yayınlanmış çalışmalardan türetilmiştir.
)
Entegre
Veritabanı
Hasta
Sayısı
Markır
Derece
Prevalans
AUROC
(SE)
METAVIR
dönüşümü
için
kullanılan
cut-off
Sensitivite
Specifisite
Negatif
Öngörü
Değeri
NPV
Pozitif
Öngörü
Değeri
PPV
Kan
Vericileri
ile
1,570
ActiTest
A2A3/0.41
0.85 (0.01)
0.17
0.29
0.36
0.52
0.60
0.61
0.62
0.95
0.87
0.81
0.62
0.51
0.50
0.49
0.55
0.69
0.74
0.86
0.90
0.90
0.91
0.94
0.88
0.85
0.76
0.72
0.72
0.72
0.60
0.66
0.69
0.75
0.77
0.78
0.78
Kan
Vericileri
olmaksızın
1,270
ActiTest
A2A3/0.51
0.78 (0.01)
0.17
0.29
0.36
0.52
0.60
0.61
0.62
0.95
0.87
0.81
0.62
0.51
0.50
0.49
0.40
0.55
0.63
0.79
0.85
0.85
0.86
0.89
0.80
0.76
0.67
0.63
0.62
0.62
0.62
0.67
0.69
0.75
0.77
0.78
0.78
değişkenliğidir [23]. Yayınlanmış çalışmaların bir özeti
karaciğer biyopsisinin risklerini (%30 civarında) ağrı,
(3/1.000 oranında) ciddi beklenmedik vakalar, ve (2/10.000
oranında) ölüm olarak özetlemektedir [2,3,7].
Değişkenliğin ana sebebi örnekleme değişkenliğidir[4,6].
Sadece iyi kalitede karaciğer biyopsilerinin dahil edildiği
bir çalışmada ki kronik hepatit C 124 hastanın 30’unda
(%24.2) en az bir derece farklılık, 124 hastanın 41’inde
(%33.1) sağ ve sol loblar arasında enaz 1 düzey farklılık
bulundu [4]. 18 hastada (%14.5) bir lob için siroz yorumu
yapılırken diğer lob içinse düzey 3 yorumu yapıldı [4].
Yakın zamanda Bedossa et al 15 mm uzunluktaki
biyopsilerde fibroz düzeylemede çok yüksek değişkenlik
katsayısı (CV:%55) ve yüksek uyumsuzluk (%35) gözledi
[6]. Biyopsi uzunluğu 25 mm olduğunda anlamlı iyileşme
görülmesine rağmen değişkenlik katsayısı (%45 ile) ve
uyumsuzluk oranı (%25 ile) hala çok yüksek bulundu; en
düşük değişkenlik katsayısı 40 mm uzunluğundaki
biyopsilerde elde edildi [6].
Karaciğer biyopsisi potansiyel faydalarıda haizdir.
Biyopsi diğer farkına varılmamış karaciğer hastalıkları
için tanı değerini haiz olabilir. Kronik hepatit C’li
hastalardaki prospektif çalışmada 537 ardışıl hastada
karşılaşmadığımızdan pratikte bu vakalarla muhtemelen
nadiren karşılaşılabilir [9]. Hepatit B [31], alkolik
karaciğer[27], veya non-alkolik steato hepatit[27] gibi
karaciğer fibrozuna yol açabilen hastalıklara sahip
kişilerde ve HIV ile ko-infekte hastalarda [14] FT-AT
için aynı tanı değerlerinin gözlendiğine dikkat
edilmelidir. Biyokimyasal markırlar, burada anlatıldığı
vakaların hepatik biyopsiye nazaran daha doğru bir
resmini (kantitatif olarak ve tekrarlanabilirlikle) ortaya
koyabilirler. 15 mm’ den daha uzun biyopsi örneklerine
nazaran kısa biyopsi örnekleri ile olan karşılaştırmalarda
FT-AT’ in daha yüksek doğruluklara sahip olması FTAT ve histoloji arasındaki kısmi uyumsuzluğun biyopsi
örneği örnekleme hatasından ileri geldiğini ortaya
koymaktadır [8]. Bazı vaka raporları karaciğer
biyopsisinin biyokimyasal markırlarla karşılaştırıldığında
hatalı negatiflerini gözlemiştir [8,9,11]. Hata karaciğer
biyopsisine bağlanabilmekteydi. zira özofagal varisler,
düşük tombosit sayıları, veya ultrasonda dismorfik
karaciğer gibi açık klinik siroz işaretleri vardı. Yakın
zamandaki bir prospektif çalışmada FT-AT ve histoloji
arasındaki uyumsuzlukların %18’inin biyopsi hatasından
(çoğunlukla örnekleme kısalığından) ve %2 FT-AT
hatasından kaynaklandığını öngördük[9].
Bu çalışma ilk soru FT-AT’in tanı değerlerinin bugüne
değin yapılmış tüm çalışmalarda teyid edilip edilmediği
başta olmak üzere sıkça sorulan soruların
cevaplanmasına imkan verdi. FT-AT’ e ilişkin
çalışmaların en kuvvetli yönü bu çalışmaların çok sayıda
kronik hepatit C’li hastada yapılmış olması ve sonuçların
HIV ile ko-infekte hastalarda olduğu gibi farklı
popülasyonlarda tekrarlanabilir oluşu idi. AUROClarda;
şiddetli fibroz tanısında (0.73-0.87) ve şiddetli nekroz
tanısında küçük bir değişkenlik vardı.
Bu çalışmanın zayıf yönü bu testleri geliştiren grubun
yayınlanan çalışmaların çoğunu gerçekleştirmiş olmaları
gibi karaciğerde meydana gelen fibrojenik, ve nekrotik
6
Comparative Hepatology 2004, 3:8
http://www.comparative-hepatology.com/content/3/1/8
A
C
1.00
ROC Curve of Stage234
0.50
0.25
0.00
0.00
0.25
0.50
0.75
Viral Looad
High
Low
0.75
Sensitivity
Sensitivity
0.75
ROC Curve of Stage234
1.00
Genotype
1
2
3
456
0.50
0.25
0.00
1.00
0.00
1-Specificity
0.25
0.50
0.75
1.00
1-Specificity
B
D
ROC Curve of Grade23
1.00
0.50
0.25
0.00
0.00
0.25
0.50
1-Specificity
0.75
1.00
Viral Load
High
Low
0.75
Sensitivity
Sensitivity
0.75
ROC Curve of Grade23
1.00
Genotype
1
2
3
456
0.50
0.25
0.00
0.00
0.25
0.50
1-Specificity
0.75
1.00
Şekil2
Genotip ve viral yüke göre FibroTest tanı değerleri. Grafik A: HCV genotiplerine göre , şiddetli fibroz tanısında
FibroTest AUROCları. Belirgin farklılıklar bulunmadı: Genotip , n = 684, AUROC = 0.76, 95% Confidence Interval
(95CI) = 0.72–0.79; genotip 2, n = 140, AUROC = 0.79, %95CI = 0.70–0.85; genotip 3, n = 143 AUROC = 0.76, %95CI
= 0.67–0.83; diğer genotip, n = 46, AUROC = 0.72, 95CI = 0.52–0.85. Grafik B: HCV genotiplerine göre, şiddetli nekroz
tanısında ActiTest AUROCları. Belirgin farklılıklar bulunmadı: Genotip 1, n = 684, AUROC = 0.81, 95% Confidence
Interval (95CI) = 0.77–0.84; genotip 2, n = 140, AUROC = 0.90, 95CI = 0.83–0.94; genotip 3, n = 143, AUROC = 0.79,
95CI = 0.71–0.85; diğer genotip, n = 46, AUROC = 0.76, %95CI = 0.57–0.87. Grafik C: Serum viral yüküne göre,
şiddetli fibroz tanısında FibroTest AUROCları. Belirgin farklılıklar bulunmadı: Yüksek viral yük, n = 215, AUROC =
0.71, 95% Confidence Interval (95CI) = 0.64–0.78; Düşük viral yük, n = 183, AUROC = 0.73, %95CI = 0.65–0.80.
Grafik D: Serum viral yüküne göre, şiddetli nekroz tansında ActiTest AUROCları. Belirgin farklılıklar bulunmadı:
Yüksek viral yük , n = 215, AUROC = 0.74, 95% Confidence Interval (95CI) = 0.64–0.82; Düşük viral yük, n = 183,
AUROC = 0.75, 95CI = 0.65–0.82.
idi. Bununla beraber yayınlanan bağımsız çalışmalar
bağımsız olmayan veya çok merkezli çalışmaların
bulduğu aynı tanı değerlerini ortaya koydu. Yakın
zamandaki bağımsız çalışmalar FT-AT’in tanı değerini
teyid etmektedir [26,30].İkinci soru FT-AT’in diğer
testler ile karşılaştırılmasına ilişkindi. Gebo et al [10]
yakın zamandaki değerlendirmelerinde biyopsi
değerlendirmelerine nazaran panel testlerin fibroz
yokluğu / minimal fibroz veya siroz değerlendirmesinde
en yüksek tanı değerine sahip olabilecekleri sonucuna
varmaktadır (Kanıt Grade B). Beş çalışmanın [11, 3235] en geniş test panellerini kullandıklarını ve en yüksek
tanı değerini gerçekleştirdiklerine işaret etmektedirler.
Bu 5 çalışma arasında birinci FT-AT[11] ve aynı grup
tarafından (yaş ve trombositleri birleştiren) bir diğer
çalışma idi [34]. Yakın zamandaki bir çalışma FT-AT i
yaş ve trombosit indeksleri ile karşılaştırdı ve FT-AT in
anlamlı olarak üstün olduğunu ortaya koydu[15]. Üç
çalışma FT-AT i aynı hastalarda hiyaluronik asit[12],
Forns index [16], ve Wai index [17] ile doğrudan
karşılaştırdı. FT-AT daha yüksek tanı değerlerine sahip
bulundu (AUROC (AUROC anlamlı olarak yüksek idi).
FT bilhassa F1, F2 arasında daha duyarlı ayrım yapmakta
ve diğer markırla karşılaştırıldığında düzeylerle daha
7
Comparative Hepatology 2004, 3:8
http://www.comparative-hepatology.com/content/3/1/8
Tablo 5: AUROClara göre hepatik fibrozun tüm düzey kombinasyonlarında FibroTest tanı değeri özeti;
Kan Donörü
(BD) n = 300
F0 n = 95
F1 n = 688
F2 n = 253
F3 n = 111
F4 n = 123
BD F0
F0F1
F1F2
F2F3
F3F4
F2F3F4
BD F0F1
F0
0.71
F1
0.86
F2
0.95
F3
0.99
F4
0.99
BD F0
_
F0F1
0.84
F1F2
0.88
-
-
F2F3F4
0.97
F3F4
0.99
0.66
0.82
0.92
0.95
0.71
-
0.69
0.80
0.87
0.81
-
0.63
0.75
0.92
0.71
0.69
0.65
0.98
0.82
0.81
0.71
0.85
0.94
0.83
0.76
0.81
0.78
0.81
-
-
-
-
0.77
0.87
-
0.98
0.88
0.82
0.72
-
-
0.84
0.92
0.98
0.95
0.80
0.89
0.78
0.91
-
-
0.80
-
-
-
0.83
0.89
Tüm farklı düzey kombinasyonları arasındaki AUROClar verilmiştir. İki komşu düzey arasındaki (bir-düzey farklılık) AUROClar koyu ile
verilmiştir. İki düzey farklı hastalar arasındaki AUROClar italik olarak verilmiştir. Üç düzey farklı hastalar arasındaki AUROClar koyu ve italik
olarak verilmiştir. Dört ve beş düzey farklı hastalar ( kan vericileri vs F3 veya F4, ve F0 vs F4) arasındaki AUROClar altı çizili olarak
belirtilmiştir. AUROClar arasında iki-düzey veya daha fazla fark olduğunda önemli farklılıklar gözlendi.
Tablo 6: AUROClara göre tüm nekroinflammatuvar hepatik aktivite derece kombinasyonlarında ActiTest tanı değeri özeti.
A0
A1
A2
A3
BD A0
A0A1
A1A2
Blood Donor
0.84
0.96
0.79
0.89
0.67
0.99
BD n = 300
A0 n = 185
A1 n = 443
0.69
-
A2A3
0.97
A2 n = 370
0.87
0.70
A3 n = 272
0.79
0.93
0.60
A0A1
0.70
0.83
A1A2
0.77
0.70
0.85
A2A3
0.89
0.74
0.94
0.78
A0A1A2
0.75
BD A0A1
0.82
0.88
0.84
Tüm farklı derece kombinasyonları arasındaki AUROClar verilmiştir. İki komşu derece arasındaki (bir-derece farklılık) AUROClar koyu ile
verilmiştir. İki derece farklı hastalar arasındaki AUROClar italik olarak verilmiştir. Üç derece farklı hastalar arasındaki AUROClar koyu ve italik
olarak verilmiştir. Dört derece farklı hastalar ( kan donörleri vs A3) arasındaki AUROClar altı çizili olarak belirtilmiştir. AUROClar arasında ikiderece veya daha fazla fark olduğunda önemli farklılıklar gözlendi.
doğrusal korelasyon göstermekteydi [12,16,17]. Forns
index’in bir zaafı kolesterolün dahil edilmesidir ki
Genotip 3 hastalarda büyük değişkenlikler
göstermektedir [16]. Bu üç karşılaştırmanın [12,16,17]
kısıtlamaları retrospektif olmaları ve aynı grup tarafından
yapılmış olmasıdır. Bununla beraber, bu
karşılaştırmalarda bariz bias kaynakları görülmemektedir.
Forns index ile olan karşılaştırma [16] Imbert-Bismut et
al. çalışmasının tüm hastalarını, parametreler rutin
biyokimyasal testler olduğundan, kapsamaktaydı (n-323)
[11]. APRI indeksi ile olan karşılaştırma 323 hastanın
249’unu kapsamaktadır; dahil edilen veya edilmeyen
hastalar arasında karakteristikleri karşılaştırıldığında
herhangi bir fark bulunmamaktadır [17]. Hiyaluronik asit
[12] ile olan karşılaştırmada randomize hastaların önilavesi ile 244
244 hastadan 165’i (%68) dahil edildi. Ana
karakteristikleri ele alındığında dahil edilen 165 hastanın
dahil edilmeyen 79 hastadan farklılığı yoktu. 165 hasta
içinde fibroz indeksi 461 örnek içinde ve hiyaluronik asit
457 örnek içinde değerlendirildi [12]. Yakın zamanda
serum protein N glycanları profillerini kullanan bir
çalışma kompanse siroz tanısı için FT AUROC değerine
benzer AUROC değeri ortaya koydu. FT ile
birleştirildiğinde bu markır kompanse siroz tanısında
100% spesifisite ve %78 sensitivite ortaya koydu ki bu
değerler FT için %92 spesifisite ve %67 sensitivite tanı
değerlerinden [26] anlamlı farklı değildi. Bu çalışma
bağımsız ve prospektif olarak dizayn edilmiş ve FT’ i
karşılaştırma testi olarak alan bir çalışma idi. Sadece
sirozlu 24 hasta dahil edildi ve biyopsi ve
8
Comparative Hepatology 2004, 3:8
http://www.comparative-hepatology.com/content/3/1/8
Grafik 3A
Grafik 3B
Fibro Test: from blood donors to cirrhosis; n=1570
ActiTest: from blood donors to severe necrosis; n=1570
1.00
Actitest
Fibrotest
1.00
0.67
0.33
0.67
0.33
0.00
Donor
F0
F1
F2
F3
F4
0.00
Donor
A0
A1
A2
A3
Şekil 3
FibroTest ve fibroz düzeyleri arasında; ve ActiTest ve nekroinflamatuvar aktivite dereceleri arasında dönüşüm.
Grafikler. Grafik A: Duruma göre FibroTest değerleri; kan donörlerinden sirozlu hastalara kadar (n = 1570). Grafik B:
Duruma göre ActiTest değerleri; kan donörlerinden şiddetli nekrozlu hastalara kadar (n = 1570). F0 = fibroz yok, F1 =
portal fibroz, F2 = az septa, F3 = çok septa, F4 = siroz, A0 = nekroinflammatuvar aktivite yok, A1 = az aktivite,
A2 = orta aktivite, A3 = şiddetli aktivite. (Konsensus konferansları F2 düzeyli veya A2 dereceli hastalarda tedaviyi tavsiye
etmektedir) Çentikli kutu grafikleri FibroTest ve fibroz düzeyi (A) ve ActiTest ve aktivite derecesi (B) arasındaki ilişkiyi
göstermektedir. Her kutu içindeki yatay çizgi ortalaması ve her kutunun genişliği ortalama +/- 1.57 interquartile range / √N
(grup medianları arasındaki %95 anlamlılık düzeyini değerlendirmek için) temsil etmektedir. Gölgeli kutuların üst üste
gelmemesi istatistiksel anlamlılığı önemli kılar (P < 0.05). Her kutunun üstündeki ve altındaki yatay çizgiler interquartile
aralığı (25ciden 75ciye kadar olan aralığı), ve dikey çizgiler kutuların bitiminden itibaren komsu değerleri (üst: 75ci
percentile artı 1.5 kez interquartile aralık ; alt: 25ci percentile eksi 1.5 kez interquartile aralık).
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------biyokimyasal markırlar arasındaki uyumsuzluk sebeblerine
ilişkin detaylar verilmedi.
Buna rağmen, FT-AT aynı hastalarda çalışılan diğer
markırların çoğu ile karşılaştırıldığı bağımsız gözden
geçirilmiş tek panel testidir [9]. FT-AT’ i extra-cellular
matrix markırları ile karşılaştıran çalışmalar tespit edilmedi
[31]. Diğer panellerle karşılaştırıldığında FT-AT fibroz
düzeyi öngörüsü yanında nekroinflammatuar (histolojik)
aktivite öngörüsüde yapmaktadır.
Entegre veritabanı analizinin yapıldığı bu çalışma FT-AT
tanı değerinin HCV genotipi ve viral yüküne bağlı
olmadığını ortaya koydu. Bununla beraber az sayıda
hastaların dahil edilmiş olması nedeniyle genotip 4, 5, ve
6 da çalışmaların yapılması faydalı olacaktır.
Bu çalışma aynı zamanda fibrozun ara düzeylerdeki tanı
değerine ilişkin sıkça sorulan bir soruyuda cevapladı.
Çalışmanın başlangıcındaki hipotezin aksine , FT-AT’ in
Ardı ardına fibroz düzeyleri ve nekroinflamatuar aktivite
dereceleri için tanı değerleri ekstrem ve orta düzeyler ve
dereceler için aynı bulundu.Yorumumuz odur ki biyopsi
örnekleme hatası nedeniyle tüm düzeyler arasında aynı
overlap mevcuttu. FT ve AT’ in median’larınn düzeyler
ve derecelerle lineer olarak ilişkili olmaları çok ikna
edicidir (Şekil 3A, 3B). Bu lineer ilişki daha fazla sayıda
hastanın çalışmaya dahil edilmesi ile daha ikna edici hale
geldi (bilgiler gösterilmemiştir).
Nihai olarak entegre veri tabanı klinisyenlere FT-AT’in
karaciğer hasarı öngörüsü ile karaciğer biyopsisinin
öngörüsü arasındaki basit dönüşüm sisteminin
klinisyenlere önerilebilmesine imkan sağlamaktadır
(Şekil4). FT-AT’in tanı değerinin konvansiyonel bir yolu
düzeylere ve derecelere göre dağılımın farklı cut-off
değerleri kullanılarak özetlenmesidir (Tablo-2 ve -4).
Şiddetli fibrozu dışarıda tutan FT negatif öngörü değeri
0.31 cut-off değeri için %91 ve şiddetli aktiviteyi
dışarıda tutan AT negatif öngörü değeri 0.36 cut-off
değeri için %85 olarak mükemmel bulundu. FT’in 0.72
9
Comparative Hepatology 2004, 3:8
http://www.comparative-hepatology.com/content/3/1/8
FibroTest
METAVIR
Fibrosis stage
estimate
Knodell
Fibrosis stage
estimate
Ishak
Fibrosis Stage
estimate
0.75-1.00
F4
F4
F6
0.73-0.74
0.59-0.72
0.49-0.58
0.32-0.48
0.28-0.31
0.22-0.27
0.00-0.21
F3-F4
F3
F2
F1-F2
F1
F0-F1
F0
F3-F4
F3
F1-F3
F1-F3
F1
F0-F1
F0
F5
F4
F3
F2-F3
F2
F1
F0
hatalı pozitifleri olarak adlandırılan gerçekte çok
küçük karaciğer biyopsilerinin muhtemelen neden
olduğu hatalı negatiflerdir. İdeal çalışma, laparoskopi
sırasında her biri 20 mm’lik iki örnek olarak,
40mm’lik biyopsileri kullanma olacaktır. Sadece bu
çok yüksek kalitede biyopsi gerçek "altın standart"
kabul edilebilir. Aşikar olarak bu tip biyopsi ilk
seçenek testi olarak rutinde kullanılamaz, ancak klinik
çalışma için tavsiye edilebilir.
Sonuçlar
ActiTest
METAVIR
Activity grade
estimate
Knodell
Necrosis
estimate
Ishak
Necrosis
estimate
0.63-1.00
A3
A5
A4
0.61-0.62
0.53-0.60
0.37-0.52
A2-A3
A2
A1-A2
A4
A3
A1-A3
A3
A2
A1-A2
0.30-0.36
0.18-0.29
0.00-0.17
A1
A0-A1
A0
A1
A0-A1
A0
A1
A0-A1
A0
Şekil 4: FibroTest ve fibroz düzeyleri, ve ActiTest ve
nekroinflammatuvar aktivite dereceleri arasında
dönüşüm. Panellers. FibroTest ve METAVIR , Knodell,
ve Ihsak fibroz düzeyleri sistemlerini kullanan fibroz
düzeyleri arasında dönüşüm (üst panel). ActiTest ve
METAVIR , Knodell, ve Ihsak fibroz düzeyleri
sistemlerini kullanan nekroinflammatuvar aktivite
skorlama sistemleri arasında dönüşüm (alt panel).
cut-off değerindeki şiddetli fibroz için pozitif öngörü
değeri %76 değeri ilede oldukça yüksek bulundu.
Bununla beraber bu değer negatif öngörü değerinden
düşük gibi gözükebilir. Bunun teknik açıklaması bu
popülasyonda şiddetli fibrozun sadece 0.31 olan
prevalansıdır. Mükemmel spesifiteye göre (0.95’ in üzeri)
daha fazla fibrozlu popülasyonlarda pozitif öngörü değeri
hızla artmıştır (bilgiler gösterilmemiştir). Bunun ana
nedeninin muhtemelen FT’in hatalı pozitifleri olarak
adlandırılan gerçekte ise küçük örnekleme boyutlu
karaciğer biyopsilerinin hatalı negatifleri olduklarını
yakın zamanda gözledik [5-9]. Benzer yorumlar AT’in
0.60 cut-off değerindeki %77’lik pozitif tanı değeri
içinde yapılabilir. Tekrar etmek gerekirse, AT’in hatalı
Bu sonuçlar esasında kronik hepatit Cli hastalarda
karaciğer hasarının değerlendirilmesinde karaciğer
fibrozu (FibroTest) ve nekrozu (ActiTest)
biyokimyasal markırları karaciğer biyopsisine
öncelikli ilk seçenek testi olarak kullanılabilir. Klinik
uygulamada, karaciğer biyopsisi sadece ikincil seçenek
testi olarak, bir diğer ifade ile biyokimyasal testlerin
hata riskinin yüksek olduğu durumlarda veya
transplant hastalarda tavsiye edilebilir. Klinik
araştırmalar için, sadece çok yüksek kalitede
karaciğer biyopsisi (her biri 20mm uzunluğunda iki
örnek gibi) yeni alternatiflerin doğrulanmasında altın
Standard olarak kabul edilebilir.
Metodlar
Literatür analizi
Keyword olarak "FibroTest" ve "ActiTest" i kullanarak
Şubat 2001 ve Mart 2004 tarihleri arasındaki
hepatoloji, gastroenteroloji, dahili tıp, ve infeksiyon
hastalıkları yıllık toplantıları abstrakt kitaplarını ve
Medline’ı tüm yayınlar ve iletişim bilgileri için
taradık. Sadece kronik hepatit C’de FT-AT’e ilişkin
yayınlar veya abstrakt’lar dahil edildi.
Yayınlanmış çalışmalarda FT-AT tanı değeri
Her çalışmada ROC eğrileri altındaki alanları
(AUROC) kullanarak şiddetli fibroz (METAVIR
skorlama sistemine göre köprüleme fibrozu veya F2,
F3, F4 düzeyleri) ve şiddetli nekroinflamatuar aktivite
(METAVIR skorlama sistemine göre orta veya ciddi
nekroz , veya A2 veya A3 dereceleri) için tanı değerini
inceledik . Çeşitli veri tabanlarındaki bireysel
bilgilerin tekrar-analizi mükün olduğundan, farklı
limitlerdeki (0.10, 0.30, 0.60 ve 0.80) sensitivite ve
spesifisite’ yi inceledik. FT- AT diğer biyokimyasal
testlerle karşılaştırırken çeştli limitlere göre karşılık
gelen sensitivite, ve spesifisiteyide değerlendirdik.
FT-AT tanı değerlerinin diğer biyokimyasal
markırlarla karşılaştırılması.
Aynı hastalarda tanı değerlerini doğrudan
karşılaştırmayı kullanan çalışmaları seçtik. AUROClar
şiddetli fibroz (F2F3F4) ve şiddetli nekroz (A2A3)
10
Comparative Hepatology 2004, 3:8
http://www.comparative-hepatology.com/content/3/1/8
tanısı için karşılaştırıldı.
Entegre veri tabanıı
Yayınlanmış popülasyonlar içinde yer almış olan kronik
hepatit C’li hastalar bir entegre veri tabanına dahil edildi.
Karaciğer biyopsisi METAVIR skorlama sistemi
kullanılarak, FT-AT tavsiye edilen pre-analitik ve analitik
prosedürler kullanılarak değerlendirildi [18,20]. Prospektif
olarak analiz edilmiş ve yayınlanmış olan 300 kan donörü
kontrol grubu olarak dahil edildi[20].
İstatistiksel analiz
Karşıgelen düzeyler ve dereceler ortalama skorlardan
hesaplandı, ve %95 güvenlik indeksleri 1.270 hasta ve 300
sağlıklı kan donöründe gözlendi. Delong et al empirik (nonparametrik) metodu [36] kullanılarak, ayrım ölçüsü olarak
AUROC kullanıldı. AUROC len ayrımın ölçüsü olarak
kullanıldı, ve Zhou et al[36]. Paired metodu kullanılarak
karşılaştırıldı. Tüm analizler NCSS yazılımı üzerinde çalışıldı
(Kaysville, Utah) ) [36].
Yazarların katkıları
HCV genotipi ve viral yüke göre FT tanı değeri
Entegre veri tabanını kullanarak 4 genotip sınıfı için (1,2,3
ve nadir görülen 4,5,6 birlikte gruplanmış olarak) FT-AT
AUROClarını şiddetli fibroz tanısı (F2F3F4) ve şiddetli
aktivite tanısı (A2A3) için karşılaştırdık. Viral yük için
sadece aynı laboratuarda değerlendirilenler AUROC
karşılaştırmalarına dahil edildi ve düşük ve yüksek viral
yükleri tanımlamak için ortalama kullanıldı (3.800.000
copies /ml) [8].
Düzey ve dereceye göre FT-AT tanı değeri
Entegre veri tabanını kullanarak farklı düzeylere ve
derecelere göre tanı değerlerini karşılaştırdık. Kan
donörlerinide dahil ederek, AUROC’ları mümkün olan tüm
düzey ve derece kombinasyonları için karşılaştırdık. Örnek
vermek gerekirse bu, diğer tüm düzeyler veri tabanından
çıkarıldıktan sonra FT’in F1 ve F2 ayrımını yapmada tanı
değerini karşılaştırmayı mümkün kıldı.
Karaciğer biyopsileri
Entegre veri tabanında karaciğer biyopsileri Standard
teknikler kullanılarak işlendi. Biyokimyasal markır
sonuçlarının farkında olmayan bir patolog fibroz düzeyini ve
derecesini METAVIR skorlama sistemine göre
değerlendirdi[22,23]. Fibroz 0-4 skalasında düzeylendirildi.
F0:Fibroz yok. F1: septasız portal fibroz F2:az septa F3: siroz
olmadan çok septa. F4: siroz. METAVIR sistemine göre
Aktivite derecelendirmesi şöyle skorlandı
(nekroinflammatuvar aktivite şiddeti esasına göre, esas olarak
nekroz üzerine) A0:nekroinflammatuvar aktivite yok A1:
hafif aktivite A2: orta aktivite A3:şiddetli aktivite [22,23].
Biokimyasal markırlar
Daha önce valide edilmiş FT-AT’ i kullandık [8,9,11-21].
FT-AT altı serum biyokimyasal markırlarının [alpha2macroglobulin, haptoglobin, gamma glutamyl transpeptidase
(GGT), total bilirubin, apolipoprotein A1 and alanine
aminotransferase (ALT)] kantitatif sonuçlarını hastanın yaşı
ve cinsiyeti ile birlikte patentli bir yapay zeka algoritmasında
(USPTO 6,631,330) birleştirerek karaciğerdeki fibroz
düzeyini ve nekroinflammatuar aktivite derecesinin bir
ölçüsüne üreten bir non-invaziv kan testidir.
TP and MM çalışmayı tasarladı, istatistiksel analizi
gerçekleştirdi, ve yayını hazırladı. FIM, BH ve DM
biyokimyasal analizleri gerçekleştirdi. RP, DT, VR ve YB
çalışmanın koordinasyonunda yer aldı, ve yayın taslağını
hazırladı. AM kontrol grubundaki testlerin dizaynı ve
koordinasyonunda görev aldı. Tüm yazarlar nihai yayını
okudu ve onayladılar.
Acknowledgements
Thierry Poynard, the Association pour la Recherche sur le
Cancer (ARECA) ve the Association de Recherche sur les Maladies
Virales Hépatiques kurumlarından ödüllere sahiptir.
References
1. Afdhal NH: Diagnosing fibrosis in hepatitis C: is the pendulum
swinging from biopsy to blood tests? Hepatology 2003,
37:972-974.
2. Dienstag J: The role of liver biopsy in chronic hepatitis C.
Hepatology
2002, 36:S152-S160.
3. Bravo AA, Sheth SG, Chopra S: Liver biopsy. N Engl J Med 2001,
344:495-500.
4. Regev A, Berho M, Jeffers LJ, Milikowski C, Molina EG, Pyrsopoulos
NT, Feng ZZ, Reddy KR, Schiff ER: Sampling error and intraobserver
variation in liver biopsy in patients with chronic HCV
infection. Am J Gastroenterol 2002, 97:2614-2618.
5. Colloredo G, Guido M, Sonzogni A, Leandro G: Impact of liver
biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis:
the smaller the sample, the milder the disease. J Hepatol
2003, 39:239-244.
6. Bedossa P, Dargère D, Paradis V: Sampling variability of liver
fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003, 38:1449-1457.
7. Poynard T, Ratziu V, Bedossa P: Appropriateness of liver biopsy.
Can J Gastroenterol 2000, 14:543-548.
8. Poynard T, McHutchison J, Manns M, Myers RP, Albrecht J:
Biochemical
surrogate markers of liver fibrosis and activity in a
randomized trial of peginterferon alfa-2b and ribavirin. Hepatology
2003, 38:481-492.
9. Poynard T, Munteanu M, Imbert-Bismut F, Charlotte F, Messous D,
Dominique Thabut D, Thibaut V, Benhamou Y, Ratziu V: Prospective
analysis of discordant results between biochemical
hepatitis C
10. Gebo KA, Herlong HF, Torbenson MS, Jenckes MW, Chander G,
Ghanem KG, El-Kamary SS, Sulkowski M, Bass EB: Role of liver
biopsy in management of chronic hepatitis C: A systematic
review. Hepatology 2002, 36:S161-S172.
11
Comparative Hepatology 2004, 3:8
http://www.comparative-hepatology.com/content/3/1/8
11. Imbert-Bismut F, Ratziu V, Laurence Pieroni L, Charlotte F,
Benhamou
Y, Poynard T, MULTIVIRC Group: Biochemical markers of
liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a
prospective study. Lancet 2001, 357:1069-1075.
12. Poynard T, Imbert-Bismut F, Ratziu V, Chevret S, Jardel C,
Moussalli
J, Messous D, Degos F: Biochemical markers of liver fibrosis in
patients infected by Hepatitis C Virus: Longitudinal validation
in a randomized trial. J Viral Hepatitis 2002, 9:128-133.
13. Myers RP, Ratziu V, Imbert-Bismut F, Charlotte F, Poynard T:
Biochemical
markers of liver fibrosis: a comparison with historical
features in patients with chronic hepatitis C. Am J
Gastroenterol 2002, 97:2419-2425.
14. Myers RP, Benhamou Y, Imbert-Bismut F, Thibault V, Bochet M,
Charlotte
F, Ratziu V, Bricaire F, Katlama C, Poynard T: Serum biochemical
markers accurately predict liver fibrosis in HIV and
hepatitis C virus-coinfected patients. AIDS 2003, 17:1-5.
15. Myers RP, de Torres M, Imbert-Bismut F, Ratziu V, Charlotte F,
Poynard
T: Biochemical markers of fibrosis in patients with
chronic hepatitis C: a comparison with prothrombin time,
platelet count and the age-platelet index. Dig Dis Sci 2003,
48:146-153.
16. Thabut D, Simon M, Myers RP, Messous D, Thibault V, ImbertBismut
F, Poynard T: Noninvasive prediction of fibrosis in patients
with chronic hepatitis C. Hepatology 2003, 37:1220-1221.
17. Le Calvez S, Thabut D, Messous D, Munteanu M, Ratziu V, ImbertBismut
F, Poynard T: The predictive value of Fibrotest vs. APRI
for the diagnosis of fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology
2004, 39:862-863.
18. Halfon P, Imbert-Bismut F, Messous D, Antoniotti G, Benchetrit D,
Cart-Lamy P, Delaporte G, Doutheau D, Klump T, Sala M, Thibaud D,
Trepo E, Thabut D, Myers RP, Poynard T: A prospective assessment
of the inter-laboratory variability of biochemical markers
of fibrosis (FibroTest) and activity (ActiTest) in patients
with chronic liver disease. Comp Hepatol 2002, 1:3.
19. Rossi E, Adams L, Prins A, Bulsara M, de Boer B, Garas G,
MacQuillan
G, Speers D, Jeffrey G: Validation of the FibroTest biochemical
markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis C
patients. Clin Chem 2003, 49:450-454.
20. Imbert-Bismut F, Messous D, Thibaut V, Myers RB, Piton A, Thabut
D, Devers L, Hainque B, Mercadier A, Poynard T: Intra-laboratory
analytical variability of biochemical markers of fibrosis
(Fibrotest) and activity (Actitest) and reference ranges in
healthy blood donors. Clin Chem Lab Med 2004, 42:323-333.
21. Munteanu M, Messous D, Thabut D, Imbert-Bismut F, Jouys M,
Massard
J, Piton A, Bonyhay L, Ratziu V, Hainque B, Poynard T:
Intraindividual
fasting versus postprandial variation of biochemical
markers of liver fibrosis (Fibrotest) and activity
(Actitest). Comp Hepatol 2004, 3:3.
22. The French METAVIR Cooperative Study Group: Intraobserver
and interobserver variations in liver biopsy interpretation in
patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994, 20:15-20.
23. Bedossa P, Poynard T: An algorithm for the grading of activity
in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study
Group. Hepatology 1996, 24:289-293.
24. Poynard T, Imbert-Bismut F, Ratziu V, Myers RP, Di Martino V,
Thabut D, Moussalli J, Benhamou Y: Fibrotest even better than
liver biopsy? [Electronic letter. Response]. Clin Chem 2003
[http://www.clinchem.org/cgi/eletters/49/3/450#86].
25. Poynard T: Cost effectiveness of pegylated interferon alpha 2b
and ribavirin combination in chronic hepatitis C [letter]. Gut
2003, 52:1532.
26. Callewaert N, Van Vlierberghe H, Van Hecke A, Laroy W, Delanghe
J, Contreras R: Noninvasive diagnosis of liver cirrhosis using
DNA sequencer-based total serum protein glycomics. Nat
Med 2004, 10:429-434.
27. Poynard T, Imbert-Bismut F, Ratziu V, Naveau S, Thabut D, Lebrec
D,
Halfon P, Zoulim F, Bourliere M, Messous D, Thibaut V, Muntenau M:
An overview of biochemical markers' (Fibrotest-Actitest)
diagnostic value in chronic liver diseases: a non-invasive
alternative to liver biopsy [abstract]. Hepatology 2003, 38:559A.
28. Thabut D, Imbert-Bismut F, Cazals-Athem D, Moreau R, Messous D,
Ratziu V, Munteanu M, Valla D, Lebrec D, Poynard T: Diagnostic
value of fibrosis biochemical markers (Fibrotest) for the prediction
of portal hypertension in liver disease [abstract].
Hepatology 2003, 38:282A.
29. Thabut D, Trabut JB, Le Calvez S, Thibaut V, Massard J, d'Arondel
C,
Moussalli J, Munteanu M, Imbert-Bismut F, Messous D, Benhamou Y,
Ratziu V, Poynard T: Diagnostic value of fibrosis biochemical
markers (Fibrotest) for the screening of oesophageal varices
in patients with chronic liver disease [abstract]. Hepatology
2003, 38:284A.
30. Halfon P, Bourliere M, Deydier R, Botta-Fridlund D, Portal I, Renou
C, JJ Bertrand JJ, Tran A, A Rosenthal A, Rotily M, A Sattonet A,
Ouzan D: Independent prospective multicenter validation of
biochemical markers (Fibrotest-Actitest) for the prediction
of liver fibrosis and activity in patients with chronic hepatitis
C [abstract]. Hepatology 2003, 38:188A.
31. Myers RP, Tainturier MH, Ratziu V, Piton A, Thibault V, ImbertBismut
F, Messous D, Charlotte F, Di Martino V, Benhamou Y, Poynard
T: Prediction of liver histological lesions with biochemical
markers in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2003,
39:222-230.
32. Murawaki Y, Ikuta Y, Okamoto K, Koda M, Kawasaki H: Diagnostic
value of serum markers of connective tissue turnover for
predicting histological staging and grading in patients with
chronic hepatitis C. J Gastroenterol 2001, 36:399-406.
33. Fortunato G, Castaldo G, Oriani G, Cerini R, Intrieri M, Molinaro E,
Gentile I, Borgia G, Piazza M, Salvatore F, Sacchetti L: Multivariate
discriminant function based on six biochemical markers in
blood can predict the cirrhotic evolution of chronic hepatitis.
Clin Chem 2001, 47:1696-1700.
34. Poynard T, Bedossa P: Age and platelet count: a simple index
for predicting the presence of histological lesions in patients
with antibodies to hepatitis C virus. METAVIR and CLINIVIR
Cooperative Study Groups. J Viral Hepat 1997, 4:199-208.
35. Ono E, Shiratori Y, Okudaira T, Imamura M, Teratani T, Kanai F,
Kato
N, Yoshida H, Shiina S, Omata M: Platelet count reflects stage of
chronic hepatitis C. Hepatol Res 1999, 15:192-200.
36. Hintze JL: NCSS 2003 User Guide. Kaysville. Utah: Number
Cruncher Statistical
Systems 2003.
12