Biyokimya ve Yaşlanma - Düzen Laboratuvarlar Grubu

Hücresel Yaşlanma
ş
ve
Yaşlılık Parametreleri
Dr. Çağatay Kundak
Düzen Laboratuvarlar Grubu
2008,Ankara
Jeanne Calment,
C
Fransa
“Herkes kötü bir anlaşma yapabilir”
1965 yılında, avukatı o sırada 90 yaşında bulunan
müşterisine; dairesini devretmesi karşılığında kendisine
ömür boyu maaş ödemeyi teklif ediyor.
120. Doğum günü kutlamasında Madam Calment’e genç
bir gazeteci hafif bir tereddütle: “Seneye
Seneye görüşeceğimizi
umuyorum” diyor. Cevap çok çabuk geliyor; “Evet, neden
olmasın, sizi çok sağlıklı gördüm!”
Avukat? Müşterisinin 120. doğum gününden hemen sonra
öldü.
Anlaşmadan 32 yıl sonra Madam Calment 122 yaşında
öldüğünde kendisine dairesinin değerinin üç katı kadar
ödeme yapılmış durumdaydı.
Yeryüzünde yaşamakta olan yaklaşık 6 milyar
insan arasından yaşı 110’u geçenlerin sayısı
25’d ffazla
25’den
l d
değildir.
ğildi
Peki bu süper asırlıkların sırrı nedir?
Genetik?
Madam Calment’in ataları da uzun yaşamışlardı.
Yaşadıkları yer?
2001 yılında
l d dü
dünyanın en yaşlı
l insanlarının
i
l
10’u
10’ JJaponya’da,
’d 6’
6’sı
A.B.D.’de, 3’ü Fransa’da 2’si ise İtalya’da yaşamaktaydı.
Hayat Tarzı?
Madam Calment 85 yaşında Eskrim dersleri almıştı. 100 yaşında hala
bisiklete binmekteydi. 117 yaşına kadar sigara içmişti. Ve tüm hayatı
boyunca
y
zeytinyağından
y y ğ
zengin
g beslenmişti.
ş
Gerçekte tek bir faktör değil
Kalıtsal ve Çevresel faktörler ile Hayat
tarzının bir bileşkesi
Gerontolojistler şu sorulara yanıt arıyorlar:
z
z
z
z
z
Niçin yaşlanıyoruz?
Yaşlandıkça neler değişiyor?
Bazı insanlar niçin daha hızlı ve değişik şekilde yaşlanıyor?
Genlerimiz
G l i i ve çevre kkoşullarının
ll
öt
ötesinde
i d maksimum
k i
ö
ömür
ü nedir?
di ?
Uzun yaşamanın sırları, uzun sağlıklı ve aktif bir ömür sürebilmek
adına hastalıklarla savaşımızda ne gibi ipuçları içeriyor?
Laboratuvar takibi
Yaşlanma sürecinde vücutta;
z Metabolik değişiklikler
z İnflamasyon
z Kronik hastalıklar
Ayrıca
z Gıda ve çevre
… takibi laboratuvar yardımı ile yapılır.
Aging & Senescence
Aging (yaşlanma) karmaşık doğal bir süreçtir ve potansiyel olarak her
molekülü, hücreyi ve organı kapsar. Bu süreç içerisinde hayatı tehdit
etmeyen; saçlarda ağarma ve kırışıklıklar gibi değişiklikler dikkat
ç
çeker.
Bu yüzeyel değişiklikleri; hastalık, maluliyet ve ölüm riskini artıran
durumlardan ayırmak için gerontolojistler “Senescence” (kocama)
terimini kullanmayı tercih ediyorlar.
Kocama, vücut fonksiyonlarının ilerleyici kaybı şeklinde tanımlanabilir.
Bu değişikliklerin
ğş
nedeni yyanıt verilmesi gereken
g
sorulardan yyanlızca
biridir. Aslında ihtiyarlama doğanın en az anlaşılmış biyolojik
süreçlerinden birisidir.
z Peki bu süreç ne zaman başlar?
Kimilerine göre doğum anında, kimilerine göre üreme çağında...
z
George Washington
1792’de 60. doğum gününü kutladığında o
g
15 yıl
y
dönemde ortalama bir Virginia’lıdan
fazla yaşamıştı. Ömrü, bütün erkek
atalarını geçmişti.
geçmişti
z Bu, görece uzun ömründe “çiçek”,
“
“kabakulak”,
” “pnömoni”,
“ ö
” “dizanteri”,
“
” “tifo”,
“ f ”
ğ kalça
ç enfeksiyonu”,
y
“4
“stafilokoka bağlı
sıtma nöbeti” ve “2 ölümcül grip” atlatmıştı.
z
Yaşam Beklentisi & Ömür
z
Life ExpectancyExpectancyDoğumda beklenen
ortalama yaşam
süresi
Jeanne Clement 1875’de
doğduğunda ortalama beklenti
50 y
yılın altında idi.
z
Lifespan-Bir türün
Lifespanbireyinin yaşadığı en
uzun süre
Birleşmiş Milletler 20052005-2010
ortalama yyaşam
ş
beklentisi
Overall
Male
Female
World average
67.2
65.0
69.5
1
Japan
p
82.6
79.0
86.1
2
Hong Kong SAR
82.2
79.4
85.1
3
Iceland
81.8
80.2
83.3
4
Switzerland
81.7
79.0
84.2
5
Australia
81.2
78.9
83.6
6
Spain
80.9
77.7
84.2
7
Sweden
80.9
78.7
83.0
8
Israel
80.7
78.5
82.8
9
Macau SAR
80.7
78.5
82.8
10
France (metropolitan)
80.7
77.1
84.1
19
Greece
79.5
77.1
81.9
98
Turkey
71.8
69.4
74.3
126
Uzbekistan (world average)
67.2
64.0
70.4
150
East Timor (10% below world average)
60.8
60.0
61.7
167
Kenya (20% below world average)
54.1
53.0
55.2
182
Nigeria (30% below world average)
46.9
46.4
47.3
188
Af h i t
Afghanistan
43 8
43.8
43 9
43.9
43 8
43.8
195
Swaziland (40% below world average)
39.6
39.8
39.4
Ömür beklentisinde artış
Son yüzyıl
S
ü l iiçerisinde
i i d yaklaşık
kl k 30 yıllık
ll k bir
bi artış
t söz
ö
konusu.
z
z
z
z
Çevresel faktörler,
Sanitasyon
Sanitasyon,
Antibiyotiklerin keşfi,
Tıbbi imkanların artması
21. Yüzyılda kanser ve kalp hastalıkları gibi kronik
21
hastalıklardan korunma ve tedavi imkanlarının
gelişmesi ile daha da artması bekleniyor.
Yaşlanma Teorileri
Hata ya da hasar teorileri, çevresel
ş
bozulmasına
saldırılar zamanla işlerin
yol açar.
z Programlanma teorilerine göre
yaşlanma, çocukluk, büyüme ve
gelişmeyi de içeren bir biyolojik zaman
çizelgesinin
ç
g
takibi ile oluşur.
ş
z
Hiçbir teoride mevcut bir uzlaşma yoktur.
Hata ya da Hasar Teorileri
z
z
z
z
z
Aşınma Kopma
Kopma. Hücre ve dokuların
hayati kısımlarının aşınması.
Yaşama hızı. Bir organizmanın
oksijen bazal metabolizması ne
k d h
kadar
hızlı
l ise
i ö
ömrü
ü o kkadar
d kkısadır.
d
Crosslinking. Çapraz bağlanan
proteinlerin birikmesi sonucu hücre
ve dokular hasarlanır ve vücut
fonksiyonları yavaşlar.
Serbest Radikaller. Oksijen
radikallerinin neden olduğu hasarlar
birikerek hücreler ve sonuç olarak
organlar üzerinde fonksiyon kaybına
yol açar.
DNA Hasarı. Genetik mutasyonlar
yaşla
l bi
birlikte
likt artar
t ve hü
hücrelerin
l i
bozulmasına yol açar. Özellikle
mitokondrial DNA’da oluşan hasar
y
yyol açar.
mitokondrial disfonksiyona
Programlanma Teorileri
z
z
z
Programlanmış Uzun Yaşam
Yaşam.
Yaşlanma bazı genlerin açılıp
kapandığı ardışık olayların sonucu
iken, ihtiyarlama yaşa bağlı
sorunların ortaya çıkması olarak
tanımlanır.
Endokrin Teori. Yaşlanmanın
ritmini kontrol eden için biyolojik
saat hormonlar aracılığı ile çalışır.
İmmunolojik Teori. İmmün
sistemde programlanmış bir
yavaşlama sonucu enfeksiyon
hastalıklarına yatkınlık ve ölüm
riski artar.
Genetik Bağlantı
GENETİK BAĞLANTI
z
Asırlık insanların
kardeşlerinin 90’larına
kadar yaşama şanslarının
diğer insanlardan 4 kat
fazla olduğu
ğ tespit
p
edilmiştir. Uzun yaşam
için birlikte etkili olduğu
dü ü ül genetik
düşünülen
ik ve
çevresel faktörlerden
genetiğin rolünün %35’e
%35 e
kadar çıkabileceği
ş
düşünülmektedir.
“I don’t think the trick is staying young.
I think the trick is aging well.”
— Thomas Perls, M.D.
Director, New England Centenarian Study
Genetik Bağlantı
(Longevity Genes)
U
Uzun
Y
Yaşam G
Genleri
l i
z
z
z
z
z
z
Nematodlar, meyve sinekleri
Nematodlar
sinekleri, mayalarda tespit edilen
genler.
Ömür kısaltan g
genlerde oluşan
ş mutasyonlar
y
uzun yyaşam
ş
nedeni mi?
Tek hücreli mayalarda az 14 genin uzun yaşam ile ilgili
olduğu bulunmuş
bulunmuş.
LAG-1 geninin maya hücresinin bölünme sayısını
etkilediği tespit edilmiştir.
Diğ genleri
Diğer
l i “k
“kapatan”” bi
bir gen b
bulunmuştur.
l
M
Maya
hücresinin ömrünü %30 uzattığı tespit edilmiştir.
insanlardaki işleyişi açıklamak için yeterli değil.
Genetik Bağlantı
Yaşlanmanın yavaşlatılması
Hücre hasarını önleyen antioksidan enzimler
DNA ttamiri
i i yapan proteinler
t i l
Glukoz metabolizmasında y
yer alanlar
Hücrelerin stresle mücadelesine yardım
edenler
Replikasyon Yaşlanması’nı etkileyen diğer
ürünler
Genetik Bağlantı
R lik
Replikasyon
Y
Yaşlanması
l
Tüm vücut
Tü
ü t hücreleri
hü l i bölü
bölünebilir.
bili A
Ancak
kb
bu süreç
ü
sonsuz değildir.
z Fibroblastlar yaklaşık 50 kez bölündükten sonra
dururlar. Bu fenomen “Haylick Limiti” olarak
bilinir.
z Bu işlemden sorumlu en az dört gen
tanımlanmıştır. Bu özel durum “Replikasyon
Yaşlanması” (replicative senescence) olarak
bilinir.
Hücreler bölünmeye son verdikten sonra da belli
düzeylerde fonksiyon görmeye devam ederler.
z
Genetik Bağlantı
Hücresel Yaşlanma
(Cellular Senescence)
z
z
z
z
Yaşlanmış hücreler ölüme dirençlidir ve yaşlı bedenlerde
daha çok bulunurlar.
Fibroblastlar diğer
ğ hücrelerin büyümesini
y
kontrol eden
ekstrasellüler matriksin oluşumundan sorumludur.
Bu yapının bozulmasının yaş ilerledikçe kanser riskini
artırdığına dair şüpheler vardır
vardır.
Erken yaşlarda hücresel yaşlanmanın kanseri önlemeye
yardımcı olabileceği düşünülmektedir.
Erken yaşlarda faydalı olan genler daha sonra
zararlı hale gelebilir: Antagonistic pleiotropy.
Genetik Bağlantı
Proliferatif Genler
z
Hü
Hücre
proliferasyonunu
lif
tetikleyen
t tikl
b
bazı genler
l b
bulunmuştur.
l
t
z
İnsan hücreleri için
ç kısıtlanmış
şp
proliferasyon
y normaldir. Bazı
durumlarda hücre kontrollerin dışına çıkarak bölünmeye devam eder
ve bir nevi ölümsüz olur. Bu hücreler sonuçta tümörleri oluştururlar.
oluştururlar.
z
Bir antianti-proliferatif gen: Retinoblastoma hücrelerinde tespit edilen
Rb geni. İnaktif hale gelince hücreler sonsuz bir bölünmeye uğruyor
ve tümör oluşuyor. Rb gen ürünü aktive edilince hücre bölünmesi
duruyor..
duruyor
z
P53 geni bir başka örnek
örnek.
Anti--proliferatif genlere Tümör Supresor Genler adı
Anti
verilir.
verilir
Genetik Bağlantı
Telomerler
z
Her kromozomun sonunda hücre
bölündükçe kısalan kuyruklar vardır.
Telomer adı verilen bu kuyruklar binlerce
kez tekrarlanan aynı kısa DNA bazlarını
içerir (TTAGGG)
(TTAGGG). Önemli bir genetik bilgi
içermeyen telomerler kromozomların
intakt durmasını sağlarlar.
z
Mitoz sırasında kromozom uçları
tamamen kopyalanamaz ve hücre her
bölündüğünde telomerler kısalır. Zaman
içerisinde telomerlerin fonksiyon
yapamayacak kadar küçüldükleri ve
hücre proliferasyonunun durduğu
düşünülmektedir. Telomer uzunluğunun
hücrenin kaç kez bölündüğü ve daha ne
kadar bölünebileceği konusunda bilgi
vermesi mümkündür.
Genetik Bağlantı
z
Telomerler hücre yaşı ve bölünmesi için
moleküler metre gibi mi çalışmaktadırlar?
z
Ölümsüz kanser hücrelerinin telomerleri hücre
bölü
bölünmesi
i sırasında
d kü
küçülmezler.
ül
l
z
S
Sperm
ve ovum hücreleri
hü l i h
hariç
i yetişkin
ti ki iinsan
hücrelerinde aktif olmayan telomeraz adlı enzim
ilerlemiş kanser hücrelerinde kayıp telomerleri
yerine koyarak hücrelerin sonsuz bölünme
kapasitesine ulaşmalarını sağlar.
Biyokimya ve Yaşlanma
BİYOKİMYA ve YAŞLANMA
Hergün metabolik aktiviteler, hatta nefes almak
bile hücrelerin biyokimyasal maddelere maruz
kalmasına bunun sonucunda hücresel yıkım ve
rastgele
g
DNA hasarına yol
y açar.
ç
z
z
z
z
z
Serbest oksijen radikalleri
Protein
oe C
Crosslinking
oss
g
Heat shock proteini
Hormonlar
Büyüme Faktörleri
Biyokimya ve Yaşlanma
Serbest Oksijen Radikalleri
z
z
z
z
z
Mitokondri’de ATP sentezi sırasında
serbest oksijen
j radikalleri oluşur.
ş
İmmün sistemin silahı
Nitrik oksit sinir iletiminde rol alır
alır.
Ancak serbest radikaller çok yıkıcı da olabilirler.
Özellikle protein, membranlar ve DNA üzerinde
ciddi hasarlar oluşturabilir.
Biyokimya ve Yaşlanma
z
z
z
z
Serbest radikallerin en önemli
hedefi, aynı zamanda
üretildikleri yer olan
Mitokondridir.
Mitokondridir
Mitokondri hasarı ilerledikçe
verimi düşer, daha az ATP ve
daha çok serbest radikal açığa
çıkar.
Serbest radikaller sadece
yaşlanmadan değil; kanser,
ateroskleroz ve
nörodejenerasyondan da
sorumludur.
Tütün kullanımı, güneş ışığı ve
çevresel faktörler de serbest
radikal oluşumundan
sorumludur.
Biyokimya ve Yaşlanma
Serbest radikaller,, ne kadar
serbest?
z
z
z
z
Antioksidanlar, hücrenin serbest radikallere karşı
koyma yoludur.
Süperoksit Dismutaz (SOD)
Katalaz
Glutatyon Peroksidaz (GPO)
Vitamin C ve E
Meyve sineklerine eklenen ekstra SOD genleri yaşam süresinde
%30 artış
t sağlamıştır.
ğl
t
C.Elegans adlı nematod antioksidan ilaç sayesinde %44 daha uzun
y ş
yaşamıştır.
ş
Biyokimya ve Yaşlanma
Protein CrossCross-linking
z
z
z
z
z
z
z
z
Glukoz da hücresel yaşlanmadan sorumludur.
sorumludur.
Serbest radikallerin ve crosslinklerin oluşumu birbirinden
bağımsız olmakla beraber birbirlerinin oluşumunu
hızlandırdığı
ğ düşünülmektedir.
düşünülmektedir
ş
.
Crosslinkler(Advanced
Crosslinkler
(Advanced Glycation End Products
Products--AGE)
yaş ilerledikçe dokularda sertleşmeye yol açar. Örneğin
arter AC,
arter,
AC tendonlar ve diğer dokularda bulunan kollajen
kollajen,
glukoz ile bağlandıkça bu dokularda sertleşme ve
fonksiyon kaybı olacaktır.
olacaktır.
At
Ateroskleroz
kl
Katarakt,, Nefropati ve Alzheimer Hastalığı
Katarakt
Makrofajlarda AGE reseptörleri
Diabette AGE oluşumu daha hızlı
DNA hasarı
Biyokimya ve Yaşlanma
DNA Tamir ve Sentezi
z
Yaşam boyunca DNA sürekli tehdit
altındadır Oksijen radikalleri
altındadır.
radikalleri, UV ve toksik
ajanlar tarafından sürekli saldırıya uğrar.
z
DNA hasarı yıllar içerisinde genler,
proteinler hücreler ve sonunda doku ve
organlarda fonksiyon kaybına yol açar
açar.
Biyokimya ve Yaşlanma
Werner Sendromu
z
z
z
DNA h
hasarını tespit
t
it ve
tamir için çeşitli enzim
sistemleri mevcuttur.
Tamir için DNA’nın çift
heliks yapısının açılması
gerekir ki bunu Helikaz
enzimi yapar.
Werner
e e Se
Sendromu
do u
bulunan kişilerde Helikaz
enziminde bir defekt
tespit edilmiştir.
edilmiştir
Bu kişilerde erken
yaşlanma kaçınılmazdır.
Biyokimya ve Yaşlanma
z
Türlerin DNA tamir kapasitesi, onların yaşam süreleri ile
orantılıdır.
z
DNA tamirindeki zaafiyet kansere ailesel yatkınlığa yol
açar.
açar
ç . Yaşla
ş birlikte tamir kapasitesi
p
azalmaktadır.
azalmaktadır.
z
En etkin tamirin germ hücrelerinde olduğu bilinmektedir.
bilinmektedir.
z
Mitokondri DNA’sı hasara daha açıktır.
açıktır.
z
Yaş ilerledikçe mitokondri DNA hasarı artmaktadır.
Bunun sonucu hücresel enerji üretimi azalır ve vücudun
fi
fizyolojik
l jik performansı
f
gittikçe
ittik azalır.
l
Biyokimya ve Yaşlanma
Isı--Şok Proteinleri
Isı
z
Meyve sineklerinin yüksek sıcaklığa maruz kaldıkları zaman, bugün
Heat Shock Proteins (HSP) adı verilen bazı proteinler ürettikleri
bulunmuştur.
z
Bu proteinler hücrelerin sıcaklık değişiminde hayatta kalabilmesine
yardım etmektedir.
z
Diğer hücresel streslere (ağır metaller,
metaller kimyasallar,
kimyasallar psikolojik stres
vb.) karşı da üretildiği bilinmektedir.
z
HSP lerin üretimi yaşla birlikte azalır
HSP’lerin
azalır.. Daha da önemlisi hücresel
yaşlanmanın da bu üretimi azalttığı tespit edilmiştir.
z
HSP’ler
HSP ler hücrenin hasarlı proteinlerini parçalayıp atmasına yardımcı
olur. Yeni proteinlerin yapımı ve taşınmasını hızlandırır. Ancak
bunların hangi proteinler olduğu ve yaşlanma ile nasıl bir ilişki
bulunduğu henüz spekülatiftir
spekülatiftir..
z
Adrenal kortekste stres hormonlarının salınımına paralel olarak
HSP--70 üretimi olmaktadır.
HSP
Biyokimya ve Yaşlanma
Hormonlar
z
Yaşlandıkça Testosteron, Östrojen, Melatonin ve
Dehidroepiandrosteron gibi hormonların üretimi azalır
azalır.
z
Hormon Replasmanı: Kadında Östrojen+Progesteron
z
Erkekte GH ve Testosteron
z
Ciddi yan etki ve komplikasyonları nedeni ile tartışmalı hale gelmiş.
Özellikle GH; diabet, eklem ağrısı, karpal tünel sendromu, ödem,
hipertansiyon ve kalp yetmezliği’ne yol açmıştır.
z
Farelerde yapılan çalışmalar, growth hormondan yoksun olanların
daha uzun yaşadığını göstermiştir
göstermiştir..
z
Testosteron replasmanının sağlıklı yaşlı erkeklerde fayda
sağladığına dair bilgiler kısıtlıdır. Bazı çalışmalarda eritrosit üretimini
artırdığı bulunmuştur ki bu da inme riskini artırmaktadır
artırmaktadır.
Biyokimya ve Yaşlanma
WHI Postmenopausal Hormone Therapy Trials
http://www.nhlbi.nih.gov/health/women/index.htm
z
Östrojen progesteron kombine replasman tedavilerininreplasmanı
sonucu; Postmenapozal kadınlarda; inme, tromboz, kalp hastalıkları
ve meme kanseri vakalarında, 65 yaş üzerinde de demans
vakalarında plaseboya göre artış gözlenmiştir.
gözlenmiştir.
z
Kemik kırıkları ve kolon kanserinde azalma gözlenmiştir.
gözlenmiştir.
z
S
Sadece
östrojen
ö
verilen postmenapozal kadınlarda plaseboya göre
ö
daha çok inme ve daha az kemik kırıkları gözlenmiş.
z
R l
Replasman
tedavileri
d il i menapozall semptomları
l kontrol
k
l etmede
d
başarılıdır.
z
A t
Araştırmalar
l sürdükçe
ü dük h
hormon replasmanı
l
tedavilerinin
t d il i i kkar ve
zararları daha iyi bir şekilde tanımlanacaktır. Eldeki verilerden
sağlıklı bireylerde hormon replasmanının önemli faydaları olmadığı
ve yaşlanma sürecine olumlu bir katkı sağlamadığı sonucu
çıkmaktadır.
Biyokimya ve Yaşlanma
Büyüme Faktörleri
z
IGF-I (İnsülin like growth factor) Growth hormon’un
IGFhormon un pek çok
fonksiyonuna aracılık eder.
z
Nematodlarda IGF
IGF--I yolundaki en az 2 mutasyonun ömrü uzattığı
tespit edilmiştir
edilmiştir..
z
Growth Hormon IGF
IGF--I’in
I in KC’de
KC de üretimini uyarır.
uyarır Özellikle kas
hücrelerinde sayısal ve boyutsal artışa neden olur.
olur.
z
Fizik egzersiz growth hormon üretimini artırırken
artırırken, obezite bu üretimi
azaltır. Özellikle abdominal yağ birikimi ile düşük Growth Hormon
düzeyi arasında ilişki vardır
vardır..
z
Growth hormon releasing hormone (GHRH)
Fizyolojik İpuçları
FİZYOLOJİK İPUÇLARI
Normal Yaşlanma
z
Kronolojik yaş her zaman fizyolojik yaşı yansıtmayabilir.
yansıtmayabilir.
z
Fizyolojik yaşın tespit edilebilmesi için çeşitli vücut
fonksiyonlarının kullanılması konusunda çalışmalar
devam etmektedir. (Baltimore Longitudinal Aging Study)
Study)
z
Fizyolojik yaşlanmanın da bireyler arasında özellikle
organ bazında farklılıklar gösterdiği tespit edilmiştir.
edilmiştir.
z
Endokrin sistem ve İmmün sistemin yaşlanma sürecinde
en bü
büyük
ük ö
öneme sahip
hi olduğu
ld ğ dü
düşünülmektedir.
ü ül kt di
Fizyolojik İpuçları
Normal Yaşlanma
ş
“Baltimore Longitudinal Study of Aging”
z
KALP... Kalp
p kası kalınlaşır.
ş Erişkin
ş
yyaşlardan
ş
itibaren maksimum O2
tüketimi her on yılda erkeklerde %10 kadınlarda %7.5 azalır.
z
ARTERLER Zamanla sertleşir
ARTERLER...
sertleşir.
z
AKCİĞERLER... 20
20--70 yaş arasında maksimum vital kapasite %40 azalır.
azalır.
z
BEYİN... Akson sayısı azalır. Nöronlardaki azalma ciddi olmasa bile nöron
fonksiyonu azalır
azalır. Son çalışmalar yetişkinlerde yeni nöron üretiminin
mümkün olduğu bulunmuş ancak önemi henüz aydınlanmamıştır.
z
BÖBREKLER Filtrasyon kapasitesi azalır.
BÖBREKLER...
azalır.
z
MESANE... Kapasitesi azalır. Özellikle kadınlarda atrofiye bağlı
inkontinans görülür.
Fizyolojik İpuçları
Normal Yaşlanma
“Baltimore Longitudinal Study of Aging”
z
VÜCUT YAĞI... Orta yaşlara kadar artar. Daha sonra vücut ağırlığı
z
KASLAR... 30 ila 70 yaş arasında kas kütlesi %22
%22--23 oranında azalır.
z
KEMİKLER... Kemik yapımı, 35 yaşından sonra yıkım hızının altında
z
GÖRME... Yakına odaklanma sorunları 40’lı yaşlarda başlar. 70’lerde ince
z
düşmeye
ş y başlayınca
ş y
sabitleşir
ş ve daha sonra kas kütlesi ile birlikte azalır.
Yağ dağılımı değişerek cilt altından derin organlara geçer. Kadınlarda yağ
daha fazladır ancak Kalça ve bacaklara yoğunlaştığı için abdominal yağı
fazla olan erkeklere göre kalp hastalığı riskleri daha azdır
azdır..
Egzersiz bu kaybı yavaşlatır.
kalmaya başlar. Bu kayıp kadında menapozla birlikte hızlanır. Düzenli
egzersiz (yürüyüş, koşu ve kuvvet çalışmaları) kemik kaybını yavaşlatır
yavaşlatır..
detayların ayrımında güçlükler ortaya çıkar. 50’den sonra göz kamaşması
artar, haraketli objelerin takibi ve loş ışıkta görme zorlaşır.
zorlaşır.
İŞİTME... Yaşla birlikte yüksek frekansların işitilmesi zorlaşır. Arka planda
g
gürültünün olduğu
ğ ortamlarda konuşmaların
ş
anlaşılması
ş
g
güçleşir.
ç ş İşitme
ş
zayıflaması erkeklerde daha hızlıdır.
Fizyolojik İpuçları
İmmün Sistem
z
z
Shigechiyo Izumi 1986’da
120 yaşında immün
sistemindeki zayıflama
nedeni
d i ilile P
Pnömoniden
ö
id
öldü.
İmmün sistem bir g
grup
p
doku, hücre ve
maddeden oluşur:
Timus
Dalak
Tonsiller
K ik iliği
Kemik
Lenfatik sistem
Fizyolojik İpuçları
z
Lenfositlerin yaşla birlikte sayıları azalmasa da çoğalan ve fonksiyon
gösterenlerin oranı azalır.
azalır Yenilenmeleri de yavaşlar
yavaşlar..
z
İmmün sistem ve yaşlanma konusundaki çalışmalar TT-hücrelerine
odaklanmıştır
odaklanmıştır..
z
Bu hücrelerin ürünlerinden olan ve şu ana kadar yaklaşlık 20 farklı
tipi tanımlanmış olan Interlökinler
Interlökinler, immün yanıtı düzenleyen
messenger’lar olarak çalışmaktadırlar.
çalışmaktadırlar.
z
IL--6 gibi bazıları yaşla birlikte artar ve immün yanıtı engellediği
IL
düşünülmektedir..
düşünülmektedir
z
IL--2 gibi azalanlar ise TIL
T-hücre çoğalmasını uyarırlar.
uyarırlar
Fizyolojik İpuçları
Kalori Kısıtlaması
“To lengthen thy life
life, lessen thy meals
meals.””
Benjamin Franklin
Yaklaşık 275 yıl sonra bunun bir kehanet olmadığı ortaya çıkıyor.
çıkıyor.
z
z
z
z
z
1930’lardan beri araştırmacılar, normalden %30 daha az kalori
tüketen farelerin normalden %40’a
%40 a kadar daha fazla yaşadıklarını
tespit ediyorlar.
Sağlıklı miktarda protein, yağ, vitamin ve mineraller içeren dengeli
bir diyet alan hayvanlar yaşla ilgili hastalıklara daha dirençli
olmaktadır.
Kalori kısıtlaması neredeyse tüm fizyolojik sistemlerin yaşlanmasını
geciktirmektedir.
Çalışma yapılan tüm canlılarda (protozoa, meyve sinekleri, fare)
kalori kısıtlamasının ömür uzatıcı etkisi gözlenmiştir.
Neden daha uzun yaşıyorlar? Kesin yanıt yok.
Fizyolojik İpuçları
Kalori kısıtlaması ile...
ile
metabolizma
yavaşlar
serbest radikal
oluşumu azalır
oksidatif hücre
hasarı azalır
düşük kan
glukozu
Protein
Crosslinking
azalır
Hücresel
yaşlanma
azalır
Düşük kalori
Hücre proliferasyon
Kapasitesi korunur
immün sistem
güçlü kalır
Hormonal denge, hücresel yaşlanma ve gen ekspresyonu üzerinde etkileri olabilir.
Fizyolojik İpuçları
Primatlarda kalori kısıtlaması ile ilgili
yapılan çalışmalar Diabet ve Kalp
hastalıklarının azaltılması konusunda iyi
sonuçlar vermektedir.
z İnsanlarda kalori kısıtlamanın
sürdürülmesinin zor olduğu düşünülmekte
ve bu konuda çalışmalar sürmektedir.
z Hayat tarzının, özellikle diyet ve egzersizin
sağlıklı yaşlanma için faydalar içerdiği
kesindir.
z
Fizyolojik İpuçları
Hayat
y Tarzı
Egzersiz: her yaşta faydalı
z
z
z
Diyet ve egzersiz yaşla birlikte artan
hiperlipidemi, hiperglisemi, obesite
eğilimi
ğili i ve artmış
t
bel
b l çevresii gibi
ibi riskli
i kli
değişikliklerin oluşumunu azaltarak
sağlıklı yaşlanmanın gerçekleşmesinde
t
temel
l ffaktörlerdir.
ktö l di
Düşük kolesterol ve düşük yağ içeren
diyetlerin yanında kalsiyum ve vitamin
D kkullanımı
ll
önemlidir.
ö
lidi
Egzersiz kaç yıl yaşadığımız kadar, ileri
yaşlarda ne kadar sağlıklı olacağımızı
da belirler. Osteoporoz riskini azaltır.
Yaşlılıkta Laboratuvar
Yaşlılıkta Laboratuvar
z
Yaşlılarda normal laboratuvar değerlerinin tespiti biraz
karmaşıktır. Bunun nedeni yaşlılarda hastalık bulunma
riskinin yüksek olması ve yaşa bağlı fizyolojik ve
anatomik değişiklerin bulunmasıdır
bulunmasıdır. Ayrıca insanlar
yaşlandıkça birbirine daha az benzerler. Bu nedenle
popülasyon normlarından çıkarılan sonuçlar yaşlılarda
daha
d h az iişe yarar.
yarar.
z
Yaşlandıkça organ fonksiyonları azalmakta ancak bu
organdan organa ve insandan insana değişik hızlarda
olmaktadır.
Yaşlılıkta Laboratuvar
z
Yaşlılarda anormal bir test sonucunun belli bir patoloji
olasılığını
l l ğ iişarett edip
di etmediğini
t diği i anlamak
l
kd
daha
h zordur.
d
Test öncesi klinik bulgular ve testin sensitivite,
spesifitesi,
p
, likelihood ratio g
gibi etkenler bunda rol oynar.
oynar
y .
z
Bu bilgiler
g
yyaşlı nüfus için g
genellikle bulunmadığı
ğ için
beklendiğinden fazla falsefalse-pozitif sonuca varılabilir
varılabilir..
z
S k ililaç kkullanımı
Sık
ll
nedeni
d i ilile serum ve id
idrar test sonuçları
l
etkilenebilir.
Yaşlılıkta Laboratuvar
Laboratuvar Parametrelerindeki Değişim
Azalanlar
Kalsiyum
Fosfor
Kreatin kinaz
Kreatinin klirensi
Triiyodotironin T3
Dihidroepiandrosteron
Testosteron
Östrojen
Growth Hormon
Insulin--like Growth Faktör I
Insulin
Demir
1,25--Dihidroksikolekalsiferol
1,25
Tiamin
Vitamin E
Vitamin B6
Vitamin B12
Vitamin C
Çinko
Selenyum
Interlökin--1
Interlökin
z
Artanlar
Alkalen Fosfataz
Kolesterol
Trigliserit
Ürik asit
Bakır
Ferritin
Fibrinojen
Glukoz (tokluk)
Parathormon
Faktör VII ve VIII
Norepinefrin
Prostat spesifik antijen
İnterlökin--6
İnterlökin
z
Yaşlılıkta Laboratuvar
Bazı testler üzerine yaşın etkisi
z
Albumin, genellikle beslenme bozukluğunu yansıtır. Ancak ciddi
hastalık göstergesi de olabilir.
olabilir
z
Prealbumin beslenme bozukuğunun gösterilmesinde Albumin’den
daha erken ve iyi bir göstergedir
göstergedir.
z
Açlık kan şekeri yükselir. Glukoz toleransı düşer. Glukoz toleransını
obesite egzersiz yokluğu ve ilaçlar yaştan daha fazla düşürür
obesite,
düşürür.
Renal glukoz eşiği azalır. Kan şekeri<200 mg/dL olsa bile idrarda
glukoz tespit edilebilir.
z
ESR yaşla değişmez ama yaşlılarda hastalık sıklığına bağlı ESR
yüksek olma eğilimindedir. Kronik inflamatuvar olaylar, monoklonal
gammopati
g
p ve kanser,, serum p
porteinleri ile birlikte ESR yyüksekliğine
ğ
yol açar. Açıklanamayan ESR yüksekliğinde mutlaka monoklonal
gammopatiden şüphe edilmeli ve protein elektroforezi yapılmalıdır.
Bazı testler üzerine yaşın etkisi
PSA benign olayları da kapsayacak
şekilde yaşla
ş
y ş birlikte yükselir.
y
Bu nedenle
prostat kanseri taramasında değeri
tartışmalıdır Yıllık > %5
tartışmalıdır.
%5-8
8 oranında artış
daha anlamlıdır ve mutlaka ileri inceleme
gerekir.
gerekir
z PSA sonuçlarının
ç
mutlaka muayene
y
bulguları ve diğer test sonuçları ile birlikte
bir uzman tarafından değerlendirilmesi
gerekmektedir.
z
Laboratuvarımız PSA verileri
Y
Yaş
%95
n
36-40
2,3 mg/dL
370
41-45
3,0 mg/dL
859
46-50
4,5 mg/dL
1617
51 60
51-60
8 0 mg/dL
8,0
/dL
4841
>60
9,5 mg/dL
8118
Düzen laboratuvarları Total PSA verileri. 2006 - 2008
Yaşlılıkta Laboratuvar
Bazı testler üzerine yaşın etkisi
z
z
z
z
z
CBC ve TSH düzeyleri yaşlılarda mutlaka düzenli olarak
kontrol edilmelidir. Anemi ve hipotiroidizm sıklığı
yaşlılarda artmıştır.
Spot idrarda protein/kreatinin oranı protein atılımı
konusunda bilgi verir. Yaşlılarda 24 saatlik idrar
toplamanın
p
g
güçlüğü
ç ğ nedeni ile tercih edilebilir. Oran >3.0
ise masif proteinüriden, < 0.2 ise önemsiz proteinüriden
bahsedilebilir.
Kreatinin Klirensi yaşla birlikte azalırken
azalırken, kas kitlesinin
küçülmesi sonucu serum kreatinin düzeyi görece sabit
kalır. Sadece kreatinin ölçümü böbrek fonksiyonunun
anlaşılması için yetersiz kalır
kalır.
Bu nedenle GFR hesaplanarak rapor edilmektedir.
Cystatin
y
C
Hormon Replasmanı
Testosteron
z
z
z
Düşük Testosteron düzeyleri yaşlı erkeklerde koroner arter hastalığı riskini
artırır.
Testosteron verilen hastalarda Eritropoetin salınımın stimülasyonu sonucu
hematokrit yyükselir ve bu da inme riskini artırır. Tedavi sırasında Hematokrit
düzeyi kontrol edilmelidir.
PSA düzeyini yükseltebilir. Genellikle %10
%10--30 olan artış %100’e kadar
ulaşabilmektedir..
ulaşabilmektedir
Hormon Replasmanı
Dehidroepiandrosteron
p
(DHEA)
z
z
z
z
z
Yaşla birlikte DHEA düzeyleri erkekte %2.3/yıl, kadında %3.9/yıl hızında
azalır.
DHEA düzeylerindeki
y
düşme;
ş ; osteoporoz,
p
, insülin rezistansı,, duygudurum
yg
değişiklikleri, uyku bozukluğu, vücut yağ kitlesinde artış, azalmış immünite,
hastalık riskinde artış ve muhtemelen koroner arter hastalığına yol açar.
Hayvan çalışmalarında DHEA’nın pankreas, cilt, testis ve kolorektal kanser
büyümesini yavaşlattığı bulunmuştur
bulunmuştur. Farelerde kolonun prekanseröz
lezyonlarını azaltması insanlarda kolon kanserinin önlenmesinde faydalı
olabileceğini düşündürmektedir. Yine hayvanlarda hafızayı güçlendirdiği ve
immünostimülan etki gösterdiği tespit edilmiştir.
İ
İnsanda
d DHEA replasmanı
l
insülün
i ülü sensitivitesini
iti it i i artırır.
t
Yüksek
Yük k d
dozlarda
l d
kullanıldığında erkeklerde IGF
IGF--I, kas kitlesi ve kuvvetini artırır.
İmmün sistem, hafıza ve duygudurum üzerindeki etkileri çok az ve
belirsizdir.
belirsizdir.
Hormon Replasmanı
Vitamin D
z
z
z
z
z
z
z
z
Vitamin D’nin
D nin 2 formu vardır: D2(ergokalsiferol) ve D3(kolekalsiferol)
Vit. D3 diyetle alınabilir. (balık yağı, yumurta, tereyağı, karaciğer, ile
Vit. D katkılı süt ürünleri ve tahıl gevrekleri)
Vit D3 ciltte de sentezlenir
Vit.
sentezlenir. Yüz
Yüz, eller ve kolların haftada iki kez 10
10-15 dakika direk güneş ışığı alması yeterlidir.
Karaciğer ve böbrekler tarafından Vit. D3 aktif formu olan Kalsitriol’e
(1,25
1 25 dihidroksikolekalsiferol)
dihidroksikolekalsiferol) dönüştürülür
dönüştürülür.
Yaşla birlikte Vit. D düzeyi azalır. Ancak bu sadece kuzey
enlemlerde yaşayanlar, az süt ürünü tüketenler ve hastane bakımevi
ya da evde yatalak
y
y
kalanlar için
ç önemlidir.
Eksiklik osteomalazi ve ağrılı miyopatiye yol açar.
Yaşlılarda Vitamin D replasmanı osteoporozu yavaşlatarak kalça
kırıklarının önlenmesi bakımında önemlidir.
Sağlıklı yaşlılarda immün sistem üzerine pozitif bir etkisi olup
olmadığı bilinmemektedir.
Tiroid Sorunları
z
z
z
z
z
Yaşlılarda hipotiroidizm ve tiroid nodülleri sıklığı belirgin olarak
yüksektir.
Yaşla birlikte tiroid bezinde orta düzeyde atrofi, fibrozis, kolloid nodül
sayısında artış ve lenfositik infiltrasyon görülür
görülür.
T4 üretimi yaklaşık %30 azalır. Serum düzeylerinin değişmemesi
dokuların kullanımının azalması sonucunda gelişen bir fizyolojik
kompansasyon
p
y olarak yyorumlanabilir.
Serum T3 ve Serbest T3 düzeyleri yaşla birlikte azalır. Bunun
nedeni T4’ün azalmış monodeiodinasyonu ve pitüiter TSH salınımın
azalmasının bir kombinasyonudur.
Yaşla birlikte ortalama serum TSH düzeyi yükselir. Serum T4
düzeyinin aynı kaldığı düşünüldüğünde çelişkili gibi görünebilecek
bu değişiklik, yaşlılarda artış gösteren Hashimoto hastalığı ve
hipotirodizmi yansıtmaktadır
yansıtmaktadır.
Yaşlılıkta Hipotiroidizm
65 yaş üzerinde overt hipotiroidizm sıklığı %2
%2--5’tir.
5’tir Aynı
yaş grubunun %5%5-10’unda subklinik hipotirodizm (bulgu
veren ya da vermeyen izole TSH yüksekliği ile normal T3
ve T4) görülmektedir.
ö ül kt di
Kadınlar ve bakımevlerinde kalanlarda sıklık daha
y
yüksektir.
Nedenler:
z Hashimoto
H hi
H
Hastalığı
lğ
z Tiroid cerrahisi ya da irradyasyonu
z Hipofiz ya da hipotalamus bozuklukları
z İyoda bağlı hipotiroidizm
z Lityum
y
ve antitiroid ilaçlar
ç