Çocuklarda işeme disfonksiyonu: genel bir bakış

Çocuklarda işeme disfonksiyonu:
genel bir bakış
Dr. H.Serkan DOĞAN
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji AD,
Çocuk Ürolojisi BD, Bursa
2/54
Mesane: İnnervasyonu
Pons
C1-C8
T1-T12
L1-L5
S1-S5
N.Hipogastrikus
N.Pelvikus
Eksternal sfinkter
İnternal sfinkter
N.Pudentalis
Sakral işeme merkezi
3/54
Mesane: Otonom sistem kontrolü
DOLMA
PERİYODU
Supraspinal
kontrol
İŞEME
PERİYODU
Supraspinal
kontrol
Sempatik
Sempatik
aktivite
aktivite
Spinal
kontrol
Somatik
aktivite
Parasempatik
aktivite
Sempatik
aktivite
Somatik
aktivite
Spinal
kontrol
Parasempatik
aktivite
++
Detrusor
Üretra
çizgili kası
Pelvis tabanı
+
Üretra
düz kası
Üretra
çizgili kası
Pelvis tabanı
Detrusor
Üretra
düz kası
4/54
MESANE AKTİVİTESİ
Sensoryal
Motor
Fazik
aktivite
Hızlı başlangıç
fazı
Yavaş denge
fazı
İşeme
aktivitesi
KONTRAKSİYON
5/54
Mesane Aktivitesi: Etkileyen sistemler
• Kolinerjik sistem
• Katekolaminerjik sistem
• Pürinerjik sistem
• Nitrik oksit
• Diğer peptidejik sistemler (substans P,
CGRP vb)
6/54
Muskarinik reseptörler
Alt tipi
Yerleşimleri
M1
Santral ve periferik sinir sistemi, otonomik gangliyonlar,
Bezler: gastrik, tükrük, gözyaşı
M2
Kalp: atriyum
Santral sinir sistemi, göz
M3
Bezler: gastrik, tükrük vb.
Düz kaslar: GİS, mesane, göz,hava yolları
Santral sinir sistemi
M4
Santral sinir sistemi, sinir uçları
M5
Santral sinir sistemi, tükrük bezleri, iris/siliyer kas
7/54
Mesane duvarının temsili görüntüsü
Ürotelyum
Afferent
sinir
Subürotelyal
intersitisyel
hücreler
Postgangliyonik
kolinerjik lifler
Kas tabakası
Parasempatik
gangliyon
İntersitisyel hücreler
Gillespie JI ve ark.,Cell Tissue Res, 2006; 325: 325-332’den uyarlanmıştır.
8/54
Mesane: Muskarinik reseptör dağılımı
Detrusor kası
M2
M3
M1
M5
M4
İnterstisyel hücreler
M2?
M3?
???
Ürotelyum
M2
M3
M5
M1
M4
Bschleipfer T ve ark., Life Sci., 2007; 80:2303-2307.
Gillespie JI ve ark., BJU Int., 2006; 97:379-385
Abrams P ve ark., Br J Pharmacol., 2006; 148: 565-578
Mansfield KJ ve ark., Br J Pharmacol., 2005; 144:1089-1099
9/54
Mesane: Muskarinik reseptör fonksiyonu
• Sayıca fazla olan M2 reseptörler
• Fonksiyona katkı
– M3 (% 95)
– M2 (% 5)
Ehlert FJ ve ark., J. Pharm. Exp. Ther., 2005; 313: 368-378
Matsui M ve ark., J Neurosci., 2002; 22(24): 10627-10632
10/54
Mesane: Muskarinik reseptör fonksiyonu
Hedge SS, Brit. J. Pharmacol, 2006;147: S80-S87
11/54
MESANE AKTİVİTESİ
Fazik aktivite
İşeme aktivitesi
Hızlı başlangıç
fazı
Yavaş denge
fazı
KONTRAKSİYON
M3 > M2
M2 > M3
M3
Gillespie JI, Exp Physiol., 2003; 88.3: 343-357
Finney ve ark., BJU Int., 2007; 100:668-678’den uyarlanmıştır
12/54
Aşırı Aktif Mesane
• Miyojenik teori
– Kasda yapısal değişiklikler
• Nörojenik teori
– Merkezi inhibisyonun kalkması
• Otonom mesane teorisi
– Mesanenin intramural gangliyonları ve lokal
bağlantıları ile otonom fonksiyon kazanması
Hashim ve Abrams, Curr Opin Urol., 2007; 17: 231-236
13/54
İdrar kontrolünün gelişimsel süreci
Anatomik
Fizyolojik
Psikolojik
Sosyokültürel
14/54
İdrar kontrolünün gelişimsel süreci
• Geleneksel düşünce:
–
–
–
–
yenidoğanda mesane aşırı aktiftir,
sfinkter sinerjiktir,
mesane güvendedir,
matürasyon serebral inhibisyonun gelişimi ile olur
• Yeni düşünce:
–
–
–
–
Yenidoğanda mesane stabildir,
sfinkter dissinerjiktir,
Mesane güvendedir
matürasyon pontin regülasyonun kazanılmasıyla olur
15/54
İdrar kontrolünün gelişimsel süreci
• Son trimesterde
– idrar üretimi neonatal periyottan daha fazladır (30 ml/sa)
– İşeme sıklığı 30/24 sa
• Doğumdan sonraki ilk günlerde
•
•
•
•
•
–
–
İşeme sıklığı çok azdır
İlk işeme 12-24 saatte olur
İlk 1 haftadan sonra
2-4 hafta arası
1-6 ay arası
6 ay-1 yıl arası
>1 yıl
→
→
→
→
→
– işenen miktar 3-4 kat artar
işeme sıklığı hızla artar
1/sa olur
sıklık azalmaya başlar
10-15/gün
8-10/gün
16/54
İdrar kontrolünün gelişimsel süreci
• Postnatal dönemde yapılan çalışmalarla mesanenin sessiz
olduğu ve uykuda işeme olmadığı gösterilmiştir
• İnfant, uyku sırasında mesane doluluğuna cevap olarak
kortikal uyanma hareketleri gösterir ve mesane
kontraksiyonundan önce uyanır
• İnfant dönemde işemelerin %80’inde mesane tamamen
boşalıyor olsa da intermitan bir patern görülebilir
• Bu dönemde işeme basınçları erişkinlerden yüksektir
(E: 118 cmH2O, K: 75 cmH2O)
17/54
İdrar kontrolünün gelişimsel süreci
• Bu yüksek basınçlar zaman içinde normale döner
• 3 y’a kadar çocukların %70’inde intermitan patern
görülebilir ancak zaman içinde sıklığı azalır
• Bu özellikler bireysel farklılık gösterebilir
• 1-2 yaş arası dönemde mesane dolgunluğunun bilinçli
algılanması başlar
• İşemenin istemli olarak başlatılması veya engellenmesi 23 yaş arası gelişir
18/54
İdrar kontrolünün gelişimsel süreci
• 2-3 yaş arası sosyal kontinansın ve daha istemli işeme
kontrolünün gelişmeye başladığı dönemdir
• Sosyal olarak uygun ortam bulunana kadar işemenin
inhibe edilmesini ve uygun ortam bulunduğunda
işemenin gerçekleştirilmesini bu dönemde öğrenir
• Erişkin tip işeme özelliklerinin kazanılmaya başlandığı
hayatın bu ilk yıllarında intakt bir sinir sistemi olması
zorunludur
19/54
İdrar kontrolünün gelişimsel süreci
• Bu dönemde aşağıdaki gelişmelerin de olması gereklidir
– Fonksiyonel depolama kapasitesinde artış
– Eksternal üretral sfinkterin fonksiyonunun maturasyonu ve EUS
üzerindeki kontrolun gelişmesi
– Mesane-sfinkter ünitesi üzerindeki istemli kontrolun sağlanması
• Bu gelişimin son evreleri genellikle 3-4 yaş arasında
tamamlanır
• Bu süreç üzerinde davranışsal öğrenme ve tuvalet
eğitiminin de etkisi olabilir
• ÇEŞİTLİ DİSFONKSİYON TİPLERİNİN
OLUŞUMUNA AÇIK KOMPLEKS BİR SÜREÇ
20/54
İşeme özellikleri: Normal değerler
• Mesane kapasitesi (X=volum, Y=yaş)
– Toplum kaynaklı değil, sistometrik kapasiteler
• X = 30 + 30 Y
• X = (Y+2) 30
• X = 24.8 Y + 31.4 (erkek)
• X = 22.6 Y + 37.4 (kız)
• X = 38 + (2.5 Y(ay))
•
•
X (ons) = 2 Y + 2
X (ons) = Y/2 + 6
(infant)
< 2 yaş
> 2 yaş
1 ons= 28.35 ml
21/54
İşeme özellikleri: Normal değerler
• İşeme sıklığı:
– 7 yaşında: 3-7/gün
– >12 yaş: 4-6/gün
• İşeme basıncı:
–
–
İnfant dönemde yüksek
İşeme eğitimi sonrası dönemde erişkinlerden farklı değil
(E: 66 cmH2O, K: 57 cmH2O
• Akım hızları ve paterni
– Çan şeklinde olmalı
– Çocuklar için akım hızları çok iyi çalışılmış değildir
22/54
İşeme Disfonksiyonu - Tanım
– Fonksiyonel inkontinans (PMNE dışında)
– Sıklık ???, artmakta (6-7 yaşında %2-4)
– Altta yatan üro/nöropati olmadan AUSS (sıkışma, idrar
kaçırma, zayıf akım, hesitansi, frequency, İYE) olması
23/54
İşeme Disfonksiyonu - Fizyopatoloji
• Depolama evresi: düşük basınç, yeterli kapasite
• Boşaltma evresi: devamlı ve yeterli mesane kasılması,
sfinkter gevşemesi, idrarın tamamen boşaltılması
• Spinal kordun, beyin sapının yüksek kortikal yapıların
kontrolü altında işleyen, sempatetik, parasempatetik ve
somatik sinirlerin rol aldığı kompleks bir süreç
• Gündüz idrar kontrolü: 2-3 yaş
• Gece idrar kontrolü: 3-7 yaş
24/54
İşeme Disfonksiyonu - Tipleri
• Depolama evresi disfonksiyonu:
– Detrusor aktivitesi artmış (AAM veya urge sendromu)
veya azalmış (tembel mesane?) olabilir
• Boşaltma evresi disfonksiyonu :
– Detrusor kasılması esnasında sfinkter ve pelvik tabanın
engelleme yapması
• Barsak problemleri eşlik edebilir
• Anatomik değişiklikler (divertikül) ve VUR gelişebilir
25/54
Çocuklarda inkontinans sınıflaması
Nokturnal enürezis
Gündüz ve gece inkontinansı
Gündüz inkontinansı
Fonksiyonel inkontinans
Poliüri
- Detrusor aşırıaktivitesi
- Disfonksiyonel işeme
Uyanma bozukluğu
- İşemenin ertelenmesi
- Giggle inkontinans
- Vaginal işeme
Nokturnal detrusor
aşırıaktivitesi
Yapısal inkontinans
Nörojen mesane
Anatomik anomaliler
(Spina bifida, gergin kord sendromu,
serebral palsi, tümör, travma, sakral
malformasyonlar, …)
(Ekstrofi/epispadias, ektopik üreter,
üreterosel, kloakal anomaliler, PUV,
syringocel, …)
26/54
Gündüz ve gündüz kaçırma - Tipleri
• ICCS sınıflaması
• Sıkışmayı (urgency) içeren AAM
–
–
–
İnkontinans
Disfonksiyonel işeme
Aktivitesi azalmış mesane
–
–
–
–
–
İşemenin ertelenmesi
Vezikovajinal tutulum
Giggle inkontinans
Normal olmayan sıklıkta işeme
Eliminasyon sendromu
• Semptom-özgül durumlar
27/54
İşeme Disfonksiyonu - Tanı
• Non-invazif araçlar
–
–
–
–
–
Hikaye
FM
İT / İK
UF / PVR
US
Aile ve çocuk
Barsak alışkanlıkları
İşeme günlüğü
Semptom skorlaması
Genital muayene, S1-4 muayenesi,
anal tonus, LS vertebra ve alt
ekstremite muayenesi, cinsel istismar?
İşeme paterni, rezidüel idrar volumu
Üst ve alt üriner sistem değerlendirilmesi
28/54
İşeme Disfonksiyonu - Tanı
• İnvazif araçlar
– VUD
– VCU
– Sistoskopi
• Lomber MRI
• Psikolojik
değerlendirme
Başlangıç tedavisi başarısız olanlarda
Anatomik problem (syringosel, KOPUM)
düşünülenlerde
Nöropatik problem (tethered kord, lipom)
düşünülenlerde
Ailede veya çocukta psikolojik problem
varlığı düşünüldüğünde
29/54
İşeme Disfonksiyonu - Tedavi
• Standart üroterapi:
– Bilgilendirme
• normal AUS fonksiyonları ve nelerin problem olarak tanımlandığı
– Problem hakkında neler yapılabileceği
• düzenli işeme, doğru işeme pozisyonu, tutma manevralarından kaçınma
– Yaşam tarzının düzenlenmesi
• sıvı alımının önemi, konstipasyonun engellenmesi
– İşeme günlüğü
• semptomların ve işeme alışkanlıklarının belirlenmesi
– Düzenli takibin özendirilmesi
• Retrospektif ve kontrollü olmayan çalışmalarda %70 başarı
30/54
İşeme Disfonksiyonu - Tedavi
• Özel tedaviler
– Fizyoterapi (pelvik taban ekzersizleri), biyofeedback,
alarm tedavisi, nörostimulasyon
– Farmakoterapi
• Antikolinerjikler
• Alfa blokörler
• Antibiyotikler
Randomize kontrollü klinik çalışma eksikliği mevcut
31/54
Antimuskarinik İlaçlar: Tarihçe
Oksibutinin
Tolterodin ER
10-20 mg/gün
2-4 kez/gün
1965
2-4 mg/gün
1998
2000
Darifenasin
Trospiyum
Solifenasin
2003
2004
Oksibutinin ER
Oksibutinin TDS
Tolterodin IR
36 mg/patch
Haftada 2 kez
5-30 mg/gün
1-2 mg/gün
2 kez/gün
7,5 -15 mg/gün
20-40 mg/gün
1-2 kez/gün
5-10 mg/gün
32/54
İşeme Disfonksiyonu – Medikal Tedavi
• Oksibutinin çocuklarda 1970’li yıllardan beri kullanılmaktadır.
• Tolterodin ilk kez 2000’de çocuklarda kullanılmış
[Goessl ve ark, Urology, 2000]
• %33 kür, %40 iyileşme, %13 yan etki
[Munding ve ark, J Urol, 2001]
• İşeme sıklığında ve inkontinans episodlarında azalma
• %60 yan etki, en sık başağrısı
[Hjalmas ve ark, BJU Int, 2001]
33/54
İşeme Disfonksiyonu – Medikal Tedavi
• Yan etki nedeniyle oksibutininden tolterodine geçilen hastalarda
• %68’inde kür, %15’inde iyileşme,
• %40 yan etki, %77 tedaviye devam (12 ay boyunca)
[Bolduc ve ark, BJU Int, 2003]
• Oks’e toleranssız olan çocuklarda tol’e geçmek farmakoterapinin
etkinliğini artırmaktadır.
[Yucel ve ark, Urology, 2005]
• Oks, infantlarda (nörojen mesaneli) bile güvenle kullanılmıştır.
[Luque ve ark, Cir Pediatr, 2005]
• Oks, 3 formu da (tb, şurup, ER) benzer etkinliğe sahiptir
[Franco ve ark, J Urol, 2005]
34/54
İşeme Disfonksiyonu – Medikal Tedavi
• İD tedavisinde farmakoterapi ≈ biyofeedback ≈ plasebo
(RKÇ’ın sistematik derlemesi)
[Sureshkumar ve ark, J Urol, 2003 ]
• Oks ≈ biofeedback ≈ plasebo benzer etki
[Nijman ve ark, basılmamış veri, 2004]
• İlaçlar arasında karşılaştırma yapmak zor
• Yeterli doğru eşleştirilecek data yok
• Oksibutinin ve tolterodin karşılaştırması
– Klinik etkinlikte fark yok
35/54
Muskarinik Reseptör Blokajının Etkileri
Organ veya sistemler
Organ veya sistemler
Reseptör
Reseptör
alt
tipi
alt tipi
Bloke edilmesinin etkileri
Bloke edilmesinin etkileri
Tükrük bezleri
M1, M3, M4
M5
Ağız kuruluğu
Kalp
M2
Taşikardi, çarpıntı hissi
Göz
M3, M5
GİS
M1, M2, M3
SSS
Tümü (M1)
Mesane
M2 ve M3
Bulanık görme, midriyazis,
göz kuruluğu
Konstipasyon, GÖR,
Gastroösefagiyal
mide
reflu asit sekresyonunda artma
Kognitif fonksiyonlarda bozulma,
uyku hali, sersemlik
seremlik
Kontraksiyonda azalma,
idrar retansiyonu
36/54
Antimuskarinik İlaçlar: Yan etkiler
Yan etki
Oks (%)
Tol
(%)
Ağız kuruluğu
79
24
Konstipasyon
32
15
Bulanık görme
18
9
Mood değ.
18
6
Baş dön/ağrısı
22
9
Yüz kızarması
24
6
Halsizlik
12
6
Dispepsi
3
3
37/54
Antimuskarinik İlaçlar: Yan etkiler
• SSS yan etkileri (Uyku hali, sersemlik vb)
– Kan beyin bariyerini geçiş
– Muskarinik M1 reseptör blokajı
38/54
Antimuskarinik İlaçlar: KBB geçişleri
Diffüzyon
Darifenasin
Trospiyum
KBB
SSS
Lipofilik, nötral yüklü, P-gP
substratı
Lipofilik, nötral yüklü
Solifenasin
Oksibutinin
Tolterodin
Kan
+
Düşük oranda lipofilik,
kısmen pozitif yüklü,
görece iri moleküler yapı
+
+
+ ++ +
++++
+ +
Hidrofilik, yüksek oranda+
++
yüklü ve görece iri
+ +
+
molekül
+ +
++
+
+
++
Skerjanec A, Clin Pharmacokinet., 2006;45(4): 325-350
Todorova A, J Clin Pharmacol., 2001; 41:636-644
39/54
İşeme Disfonksiyonu – Medikal Tedavi
• Oksibutinin
–
–
–
–
–
–
–
0,3-0,4 mg/kg, 3 dozda
0,4 mg/kg, tek dozda (ER)
En eski preparat
Süspansiyon formu mevcut
FDA onayı var
Yan etki???
Uzun etkili form !!!
• Tolterodin
–
–
–
–
<40 kg, 2x1 mg, >40 kg, 2x2 mg
0,1 mg/kg, 2 dozda
1x2 mg (ER)
Yan etki daha az???
• Propiverin
–
–
–
–
–
0,4 mg/kg, 2 dozda
Bilinirliği az
Almanya’da onaylı
Yan etki az
NM’de kullanılmış
• Trospium
– 10-25 mg, 2 dozda
– Deneyim az
– Yan etki kabul edilebilir
40/54
İşeme Disfonksiyonu – Sonuç
Tedavi
Üroterapi
Alternatif tedaviler
Antibiyotikler
Antikolinerjikler
Alfa-blokörler
TAK
Alarm
Biyofeedback
Nörostimulasyon
Elektrostimülasyon
BTX
41/54
Çocuklarda İşeme Disfonksiyonu Kılavuzu
• http://www.cocukuroloji.org.tr/ICI_KLAVUZ.pdf
• http://www.cocukuroloji.org.tr/guideline.pdf
42/54
TEŞEKKÜRLER