fiizofreni tan›s› alm›fl hasta popülasyonunda son y›llarda, intihar

fiizofreni tan›s› alm›fl hasta popülasyonunda
son y›llarda, intihar sonucu ölümden daha
kritik bir faktör üzerinde çal›flmalar yo¤unlaflm›fl ve kardiyovasküler hastal›klarla iliflkili
ölümün göreceli riskinde 1/3 oran›nda art›fl
gösterilmifltir. fiizofreni tan›s› alm›fl bir insan-
da ortalama yaflam beklentisi günümüzde genel popülasyondan yaklafl›k on y›l daha azd›r
(Jeste ve ark. 1996). Geçen yüzy›l›n ortalar›nda ilk antipsikotik ilaçlar›n gelifltirilmesi ve
klinik kullan›ma bafllanmas›ndan bu yana flizofreni hastalar›nda klinik görünüm belirgin
olarak iyiye gitmifltir. Özellikle 1980’li ve
1990’l› y›llarda yeni kuflak (atipik) antipsikotik ilaç s›n›f›n›n klinik uygulamalara girifli, tedavi edilen hastalardaki psikotik hastal›¤›n görünüm ve seyrini belirgin derece de¤ifltirmifltir. Atipik antipsikotik ilaçlar klasik antipsikotiklere göre daha az ekstrapiramidal semptom ortaya ç›karmakta, hastal›¤›n gidiflini ve
uzun süreli kontrol olas›l›¤›n› artt›rmaktad›r
(Kapur ve Remington 2001, Lader 1999).
Bununla birlikte antipsikotik ilaç kullan›m›yla ortaya ç›kan sorunlar da vard›r. Son 15 y›lda ortaya ç›kan sorunlardan biri; antipsikotik
ilaç kullananlarda görülen ani ve beklenmedik
ölümdür. Bu popülasyondaki ani ölüm nedeni tart›flmal›d›r ve kullan›lan antipsikotik ilac›n bu ölümlerdeki rolü aç›k de¤ildir. fiizofrenisi olan hastalarda ayr›ca genel popülasyonla
karfl›laflt›r›ld›¤›nda, kardiyovasküler hastal›k
riski daha yüksektir. Bunda artm›fl sigara içme
prevalans›, dengesiz-kötü beslenme, daha sedanter bir hayat veya inaktivite ve daha fazla
alkol-madde kullan›m›n› da içeren pek çok
faktör rol oynar (Brown ve ark. 1999). Ancak,
baz› antipsikotik ilaçlar›n kullan›m›na ba¤l›
olas› kardiyovasküler sistem yan etkileri de,
kardiyovasküler nedenlere ba¤l› mortalite ve
morbidite prevalans›nda art›fla yol açabilir.
Antipsikotik ilaçlar›n kardiyovasküler sistem
üzerine olan bilinen etkileri; gecikmifl ventriküler repolarizasyon (uzam›fl QT aral›¤›) ve
aritmi oluflumu, ileti bozukluklar›, sol ventriküler disfonksiyon, sinüs nodu anormallikleri, reseptör blokaj›, miyokardit, kardiyomiyopati, postural hipotansiyon, kilo al›m›, glikoz
intolerans›/hiperglisemi, polidipsi-hiponatremi sendromu, hiperlipidemidir (Buckley ve
Sanders 2000).
Bu etkilerin en önemlilerinden biri olan "gecikmifl ventriküler repolarizasyon" ve bunun
elektrokardiyogramdaki izdüflümü olan QT
aral›¤›n›n belirgin olarak uzamas›, özellikle
Torsade de Pointes (TdP) olmak üzere ventriküler tafliaritmi riskini ve böylece ani kardiyak ölüm riskini art›rabilir. TdP ’nin önceden
tahmin edilemez olmas› ve tedavisinin güç olmas› ayr› önem tafl›r. Anlaml› QTc uzamas›,
yaflam› tehdit eden kardiyak aritmilerin geliflimi için bir risk faktörüdür ve TdP’ye, ventriküler fibrilasyona, ani ölüme neden olabilir.
Literatürde QTc uzamas› ve TdP riski aç›s›ndan klinisyenlere rehberlik edecek yeterli argüman yoktur. Sonuç olarak; psikiyatrik hastal›klar, kardiyovasküler hastal›klar için risk
oluflturan birçok edinsel faktörle birliktedir
ki, bu edinsel faktörler potansiyel genetik yatk›nl›k ve ilaç tedavisi varl›¤›nda kardiyak iyon
kanallar›n› ve/veya QT aral›¤›n› etkileyebilir
ve kardiyak patolojilere yatk›nl›¤›n artmas›na
neden olabilir.
QT aral›¤› uzamas›na neden oldu¤u bildirilen
çok say›da risk faktörü vard›r (Reilly ve ark.
2000, Chong ve ark. 2001, Welch ve Chue
2000). Bu risk faktörleri flunlard›r:
1) QT aral›¤›n› anlaml› olarak uzatt›¤› bildirilen ilaçlar›n birlikte kullan›m› (antidepresanlar, lityum, antibiyotikler, antimalaryaller, antihistaminikler, antihipertansifler, diüretikler,
s›n›f IA, IC, III antiaritmikler) veya bu ilaçlar›n metabolizmas›n› etkileyerek kan düzeyini
yükseltebilecek baflka bir ilaç kullan›m›. 2)
Baz› komorbid kardiyak durumlar›n varl›¤›
(sol ventriküler disfonksiyon, konjestif kalp
yetmezli¤i, miyokardit, ventriküler hipertrofi, bradikardi, ventriküler aritmiler, sinoatriyal veya atriyovetriküler blok, bradikardi,
mitral valv prolapsusu). 3) Renal veya hepatik
hastal›klar (örn: siroz) 4) Diyabet 5) Hipotiroidizm 6) CVA, Parkinson hastal›¤› ve di¤er
MSS bozukluklar› 7) Artm›fl yafl 8) Kad›n cinsiyet 9) Komorbid elektrolit düzensizlikleri
(özellikle diyare, kusma, yüksek doz diüretik
kullan›m› veya anoreksiya nervoza sonucu hipokalemi, hipomagnezemi veya hipokalsemi)
10) A¤›r egzersiz, anksiyete veya ajitasyon sonucu hipokalemi 11) Psikoaktif madde kullan›m› 12) Yüksek doz ilaç kullan›m› 13) Obe-
zite 14) Hipoalimentasyon 15) Hipotermi 16)
Konjenital Uzun QT Sendromu (Long QT
Syndromes = LQTS)
Psikiyatrik hastalarda mortalite insidans› genel
popülasyona göre daha yüksektir. Bunun nedeni psikiyatrik bozuklu¤un kendisi veya hastan›n hayat tarz›, kulland›¤› ilaçlar gibi di¤er
faktörler olabilir (Harris ve Barraclough 1998,
Ruschena ve ark. 1998). Ani ölüm baz› psikotropik ilaçlarla iliflkilendirilmifltir ve altta
yatan nedenlerin baz› kardiyak komplikasyonlar olabilece¤i ileri sürülmüfltür. Literatürde belli ilaçlar›n, istenmeyen kardiyak etki
bak›m›ndan daha çok risk oluflturduklar› yer
almaktad›r. Psikotik bozukluklarda s›k olarak
kullan›lan geleneksel antipsikotiklerden fenotiyazin grubundakiler belirgin olarak çok daha fazla kardiyotoksiktir (Welch ve Chue
2000). Tüm antipsikotikler aras›nda tiyoridazin, kalp üzerine olumsuz etkileri bak›m›ndan
en yüksek riske sahip görünmektedir. Tiyoridazin, haloperidol, droperidol, pimozid,
klorpromazin gibi birkaç birinci kuflak antipsikotik ve risperidon, sertindol gibi ikinci kuflak (atipik, yeni) antipsikotikler dahil pek çok
antipsikotik kardiyovasküler morbidite ve
mortalite ile iliflkili bulunmufltur. Baz› antipsikotiklerle, özellikle ventriküler repolarizasyon uzamas› olmak üzere, elektrokardiyogramda "kalp h›z›na göre düzeltilmifl QT de¤erinin (QTcorrected veya QTc)" uzamas› fleklinde yans›yan, miyokardiyum elektrik aktivitesindeki de¤ifliklikler gözlenmifltir. Bildirile rin ço¤u Torsade de Pointes (TdP) denilen
potansiyel olarak ölümcül polimorfik ventriküler taflikardi ile iliflkili olan tiyoridazine
gönderme yapmaktad›r. Uzam›fl QT aral›¤›yla iliflkili ani ölüm bildirilerinden sonra, sertindol Avrupa’da klinik kullan›mdan kald›r›lm›flt›r. Baz› antipsikotikler ile, ventriküler repolarizasyonda gecikmeyi temsil eden kalp
h›z›na göre düzeltilmifl QT aral›¤› (QTc) aras›nda zamana ba¤l› bir iliflki olabilir (Czekalla
ve ark. 2001).
Özet olarak; psikiyatrik bozukluklarda kullan›lan, baflta antipsikotik ilaçlar olmak üzere,
yayg›n biçimde kullan›lan di¤er psikotrop
ilaçlar da, kardiyak aritmi geliflimi için risk
faktörüdürler. Nitekim bunun kan›t› olarak
literatürde bu ilaçlarla geliflen kardiyak aritmi
vaka bildirimleri ve olas› mekanizmay› aç›klamaya yönelik araflt›rmalar mevcuttur. Bizim
makalemiz, bunlar›n gözden geçirilmesini
amaçlam›flt›r.
Trisiklik Antidepresanlar:
Trisiklik antidepresanlar (TSA) kalp h›z› ve
kan bas›nc› üzerinde belirgin etkiye sahiptirler ve QTc uzamas›na da yol açabildiklerinden söz edilmektedir (Chong ve ark. 2001).
Terapötik dozlarda antimuskarinik etkilerine
ba¤l› olarak, özellikle kalp h›z›nda art›fl fleklinde ortaya ç›kan belirgin kardiyak yan etkiye
sahiptirler. Trisiklik antidepresanlar›n alfa-1
adrenerjik antagonizmas› sonucunda da postural hipotansiyon meydana gelir (Chong ve
ark. 2001). Amitiriptilin, doksepin, imipramin ve klomipramin gibi trisiklik antidepresanlar›n doz afl›mlar› QTc uzamas› ve ventriküler aritmilerle iliflkilendirilmifl (Chong ve
ark. 2001, Yap ve Camm 2000), klomipramin ve imipramin ile ani ölümler bildirilmifltir (Chong ve ark. 2001). Ancak Reilly ve arkadafllar› (2000) taraf›ndan yap›lan bir çal›flman›n sonucunda, terapötik doz aral›¤›nda
bile, trisiklik antidepresanlar›n QTc aral›¤›n›
herhangi bir kardiyak problemden ba¤›ms›z
olarak uzatt›klar› görülmüfltür. Trisiklik antidepresanlar, ventriküler fibrilasyon nedeniyle
ani ölümle ba¤lant›l› olan Brugada iflareti (sa¤
dal blo¤u ve ST yükselmesi) ile de iliflkilendirilmifltir (Brugada ve Brugada 1992).
Trisiklik antidepresanlarda oldu¤u gibi, trazodonla da QTc aral›¤›nda art›fl ve T dalga
amplitüdünde küçülme fleklinde ortaya ç›kan,
uzam›fl ventriküler polarizasyon görülebilir
(Chong ve ark. 2001). Thorogood ve arkadafllar› (1992) psikotropik ilaç kullanan ve
yafllar› 16-39 aras› de¤iflen kad›n hastalarda
rastlant›sal olarak miyokardiyal infarkt geliflme riskinin 17 kat artt›¤›n› bulmufllar; Chong
ve arkadafllar› (2001) ise trisiklik antidepresan
kullan›m›yla miyokard enfarkt› geliflme riskinin artmas› aras›nda bir ba¤lant› oldu¤unu ortaya koymufllard›r.
Seçici Serotonin Gerial› ‹nhibitörleri:
Seçici serotonin gerial›m inhibitörleri (SSRI)
grubu ilaçlar genel olarak selim (benign) bir
kardiyovasküler profile sahiptirler. SSRI’ lar
aras›nda fluvoksaminin sistolik kan bas›nc›n›
düflürdü¤ü rapor edilmifltir (Chong ve ark.
2001). Fluoksetinin afl›r› dozlar›nda taflikardi
en s›k görülen bulgudur (Chong ve ark.
2001). SNRI grubundan bir antidepresan
(venlafaksin) ile noradrenalin geri al›m›n›n
inhibisyonu sonucu geliflebilecek olas› yan etki hipertansiyondur. Venlafaksin doz afl›m›yla; taflikardi, sa¤ aks deviasyonu, QT uzamas›
ve T dalga de¤ifliklikleri oldu¤una dair vakalar
bildirilmifltir (Chong ve ark. 2001). Monoaminoksidaz (MAO) ‹nhibitörlerinin de yer
ald›¤› QTc anormalliklerini inceleyen, çoklu
psikotropik ilaç ile yap›lan bir çal›flmada, bu
grup antidepresanlar›n QTc uzamas›na yol
açmad›¤› bildirilmifltir (Reilly ve ark. 2000).
Duygudurum Dengeleyiciler:
Duygudurum dengeleyiciler aras›nda lityum
ve karbamazepinin sinüs dü¤ümü aritmileri
ile iliflkili olduklar›, sodyum valproat›n ise istenmeyen kardiyak etki bak›m›ndan göreceli
olarak daha güvenilir oldu¤u bilinmektedir
(Chong ve ark. 2001). Semptomatik sinüs
bradiaritmisine neden oldu¤u bilinen lityumun sinüs dü¤ümü üzerindeki bu etkisinin,
artm›fl parasempatik tonusa ba¤l› de¤il de, intrinsik oldu¤u düflünülmektedir. Lityum intrasellüler potasyum ile yer de¤ifltirir ve elektriksel uyar›n›n yay›l›m›n› azaltan elektrofizyolojik de¤iflikliklere neden olabilir. Lityumun atrial ileti üzerine inhibitör etkisinin oldu¤u, ayr›ca ritim ve ileti bozukluklar› aç›s›ndan baflka risklere de neden oldu¤u bilinmektedir. Lityum ile tedavi edilen hastalar›n %20
sinde T dalga depresyonu ve özellikle yafll›larda, serum ilaç düzeyi terapötik dozlarda olsa
bile geri dönüflümlü atrioventriküler blok, sinoatriyal disfonksiyon, bradikardi ve sinüs
durmalar› görülmüfltür (Chong ve ark. 2001).
Karbamazepinin de sinüs, A-V dü¤üm ve
purkinje liflerinde ileti bozuklu¤u yapabildi¤i
bilinmektedir (Chong ve ark. 2001).
Benzodiazepinler:
Benzodiazepinler kardiyak bozuklu¤u olan
hastalarda güvenli bir flekilde s›kça kullan›l›rlar, miyokard enfarkt› sonras›nda veya by-pass
sonras› iyileflme döneminde bile güvenilirdirler (Chong ve ark. 2001).
Antipsikotikler:
Antipsikotiklerin Kalp H›z› ve Kan Bas›nc›
Üzerine Etkileri: Taflikardi ve hipotansiyon,
psikotropik ilaçlar›n muskarinik reseptörler
ve alfa-1 adrenoreseptörleri bloke etmesi sonucu oluflurlar. Tip-2 muskarinik reseptörler
(M2) potasyum iletimini artt›rarak ve kalsiyum kanallar›n› inhibe ederek vagal inhibisyonu sa¤larlar. Kalbe yay›lan vagal preganglionik nöronlar, endojen GABA taraf›ndan tonik olarak inhibe edilirler. Venokonstriksiyon
esas olarak alfa-1 adrenoreseptörler taraf›ndan
bafllat›l›r ve bu reseptörlerin blokaj› venodilatasyon ile sonuçlan›r. Kan›n büyük venlerde
göllenmesi nedeniyle postural hipotansiyon
geliflir. Bu vazodilatasyon refleks taflikardiye
yol açar ve miyokardiyal oksijen ihtiyac›ndaki
artma nedeniyle anginay› kötülefltirebilir
(Chong ve ark. 2001). Tüm antipsikotikler
az veya çok antimuskarinik etkiye sahiptirler.
Bu etkiler genellikle zamanla azal›r ve nadiren
klinik olarak belirgin semptomlara neden
olurlar. Literatürde postural hipotansiyonun,
antipsikotik ilaç alanlar›n %77’sinde, plasebo
alanlar›n ise %15’inde görüldü¤ü rapor edilmifltir (Silver ve ark. 1990). Yeni (atipik) antipsikotikler aras›nda Olanzapinin, en az muskarinik etkiye sahip olan ve plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda kalp h›z›nda belirgin de¤ifliklik
yapmayan antipsikotik oldu¤u bildirilmifltir
(Barnes ve Mcphillips 1999). Klozapin ise potent antimuskarinik etkiye sahiptir ve bu ilaçla tedavi edilen hastalar›n %20-30’unda taflikardi geliflmektedir (Grohmann ve ark.
1989). Risperidon tedavisi s›ras›nda postural
hipotansiyon ve kardiyak arrest görülen bir
vaka rapor edilmifltir (Ravin ve Levenson
1997). Ketiapin, alfa 1 reseptörleri bloke edici etkisi ile postural hipotansiyon yapabilir.
Ketiapin (100-200 mg/gün) alan yafll› hastala-
r›n %20’den fazlas›nda kalp h›z›nda 20 vuru/dk veya daha fazla artma veya sistolik kan
bas›nc›nda 30 mm/hg veya daha fazla düflüfl
saptanm›flt›r (Garver 2000). D2 ve D3 reseptörlerine yüksek afinitesi haricinde amisülpiridin di¤er reseptörlere belirgin bir afinitesi
yoktur. Coulouvrat ve Dondey-Nouvel
(1999) 11 klinik çal›flman›n derlemesi sonucunda hastalar›n %1’inde kalp h›z›nda hafif
düflme bildirmifllerdir (oturarak veya ayakta
bak›lan kalp h›zlar›ndan her hangi birinin
50/dk ya eflit veya daha az olmas› ve bazdan
15/dk veya daha fazla düflüfl). Bu hastalar klinik olarak asemptomatik kalm›fllard›r ve
EKG’lerinde anormallik görülmemifltir.
Antipsikotikler ve QT Aral›¤›: QT aral›¤›
EKG’de QRS kompleksinin bafllang›c› ile T
dalgas›n›n sonu aras›ndaki zaman› gösterir ve
ventriküler repolarizasyon zaman›n› temsil
eder (Czekalla ve ark. 2001). QT zaman›n›n
uzunlu¤u, artan kalp h›z›yla azald›¤› için QT
de¤erlendirmelerinde kalp h›z› de¤ifliklikleri
mutlaka göz önüne al›nmal› ve "kalp h›z›na
göre düzeltilmifl QT de¤eri ( QTc )" belirlenmelidir (Moss 1993). Bunun yap›labilmesi
için, kalp h›z›n› dakikada 60 at›m olarak standardize etmek üzere düzeltme formülleri (Bazett, Fridericia, Framingham, Hodges v.b.)
gelifltirilmifltir. Fakat ölçüm metotlar›nda
farkl›l›klar vard›r (Moss 1993). QT aral›¤›,
miyokard içindeki farkl› bölgelerde farkl› de¤erler verebilir ve dolay›s›yla farkl› EKG derivasyonlar›nda farkl› de¤erler ölçülebilir.
Antipsikotikler ve QT Dispersiyonu
(QTd): 12 derivasyonlu EKG’deki en uzun
ve en k›sa QT aral›¤› aras›ndaki farka denir
(Slyven ve ark. 1984). Artm›fl QTd, ventriküler repolarizasyonun ileri derecede artm›fl de¤iflkenli¤inin göstergesidir, aritmi için gerçek
bir risktir ve ani ölüme neden olabilir (Campbell 1996, Day ve ark. 1990). Literatürde, 100
milisaniyeden daha fazla olan QTd de¤erleri
veya baz de¤ere göre %100 ’lük art›fl ( _QTd
> %100 ) anormal kabul edilir (Haddad ve
Anderson 2002). Antipsikotiklerin QTd üzerine etkilerini inceleyen 2 çal›flmada, gelenek-
sel antipsikotiklerden klorpromazin ve tiyoridazinin QTd’de de¤iflikli¤e sebep olmadan
QT aral›¤›n› uzatt›¤› bulunmufltur. (Reilly ve
ark 2000, Warner ve ark. 1996). 495 psikiyatrik hastan›n 101 sa¤l›kl› kontrolle karfl›laflt›r›ld›¤› bir çal›flmada, antipsikotiklerin (risperidon, haloperidol, sülpirid, klozapin, klorpromazin), QTd üzerine anlaml› etkilerinin olmad›¤› bulunmufltur (Reilly ve ark 2000).
Ayn› çal›flmada; Tiyoridazin d›fl›ndaki hiçbir
antipsikotik ilac›n QTc üzerine anlaml› de¤ifliklik yapmad›¤› bildirilmifltir (Reilly ve ark
2000). Literatürdeki sadece bir çal›flmada,
uzun süreli (ortalama 10 y›l) geleneksel antipsikotik kullan›m›n QT dispersiyonunu
(QTd) uzatt›¤› bildirilmifltir (Kitayama ve ark
1999). QT aral›¤›n›n do¤ru ölçümü için QTc
hesaplamas›n›n yan› s›ra, "QT dispersiyonu
(QTd)" hesaplamas› ve ölçümlerin 12 derivasyonlu elektrokardiyogramla yap›lmas› da uzmanlarca önerilmektedir.
Kardiyak yan etkinin en tehlikeli oldu¤u spesifik bir QT süresi tespit edilememifltir. Belirgin QT uzamas›, aritmi riskini artt›rmas›na
ra¤men, aritmi riskinin en fazla oldu¤u spesifik bir QT aral›¤› saptanamam›flt›r (Moss
1993). Yafl ve cinsiyete göre ayarlanm›fl uzam›fl QT aral›¤› standartlar›, zaman içinde çok
farkl› uzunluklarda tan›mlanm›flt›r (Moss
1993).
Sonuç olarak "anlaml› QTc uzamas›": QTc
de¤erinin kad›nlarda 470 milisaniye ve erkeklerde 450 milisaniyeden uzun olmas› olarak
tan›mlanm›flt›r ve üzerinde fikir birli¤i olmasa
da baz› uzman görüfller 500 milisaniyelik
QTc de¤erini ventriküler tafliaritminin (dolay›s›yla TdP ’nin) gerçek riskinde alt s›n›r olarak önermifllerdir (Morganroth ve ark. 1991,
Garson 1993).
QTc aral›¤›n›n uzamas›, antipsikotik ilac›n s›n›f›na (özellikle butirofenon ve fenotiyazinler), dozuna [2000 mg ve üzeri klorpromazin
eflde¤eri (Warner ve ark. 1996)] ve ilaç-ilaç
etkileflimlerine de ba¤l›d›r. Haloperidol, droperidol, pimozid, klorpromazin ve tiyoridazin
(Jackson ve ark. 1997, Sharma ve ark. 1998)
gibi eski kuflak antipsikotiklerin kardiyovasküler morbidite (Warner ve ark. 1996) ve
mortaliteleri gayet iyi belirlenmifltir. Sertindol
ve ziprasidon’un aksine di¤er atipik antipsikotiklerin QTc aral›¤›na etkileri çok daha az görülmektedir (Haddad ve Anderson 2002). Literatürde QTc aral›¤› ve yeni antipsikotiklerle ilgili s›n›rl› say›da bilgi olmas›n›n yan› s›ra
bu bilginin sunulma biçimi de anlaml› karfl›laflt›rmalar yapmay› zorlaflt›rmaktad›r. Örne¤in baz› çal›flmalar QT zaman›ndaki de¤iflikli¤i; "milisaniye art›fl› olarak" de¤il de, bafllang›ç
de¤erlerine göre "de¤iflim yüzdesi olarak" verilefltirmektedir (Welch ve Chue 2000, Tran
ve ark. 1997, Litherdal ve ark 1997).
Hem klasik hem de atipik antipsikotiklerin
QT aral›¤›n› etkileme mekanizmalar› karmafl›kt›r. Fakat, miyokardiyal iyon kanallar›n›
iflaret eden birçok kan›t vard›r (Welch ve
Chue 2000). QTc uzamas›n›n; en az›ndan
baz› olgularda miyokardiyal iyon kanal ifllevlerindeki de¤iflikliklere ba¤l› oldu¤u düflünülmektedir ve hastalar› taflidisritmiye yatk›nlaflt›rabilir. Ancak pek çok antipsikotikle olan
riskin trisiklik antidepresanlarla olan riskten
daha düflük oldu¤u düflünülmektedir. Psikiyatrik hastal›¤›n kendisi, parasempatik ve
sempatik otonom sinir sistemi aktivitesindeki
de¤ifliklikler üzerinden QTc ’deki de¤iflikliklere katk›da bulunabilir (Czekalla ve ark.
2001).
Antipsikotikler ve Miyokardiyal ‹skemi:
Chong ve arkadafllar› (2001) koroner arter
hastal›¤› olmaks›z›n klozapin tedavisinin takibinde ST elevasyonu görülen ve altta hiçbir
olas› sebep bulunamayan bir hasta bildirmifllerdir, klozapin kesildi¤inde ST segmentinin
normale döndü¤ü rapor edilmifltir.
Di¤er Kardiyak Yan Etkiler: Antipsikotiklerle tedavi gören hastalarda kardiomyopati ve
miyokardit vakalar› rapor edilmifltir. Klozapin
ile nedensel ba¤lant› daha iyi gösterilmifl, bir
seride insidans %0.29 olarak saptanm›flt›r
(Buckley ve Sanders 2000). Miyokardit ve
kardiyomiyopati nedeniyle olan 6 ölüm sonras› yap›lan otopsilerde, akut ilaç reaksiyonu
ile birlikte eozinofili ve miyositoliz görülmüfltür (Killian ve ark. 1999).
Psikotropik ‹laçlar, Genetik Faktörler,
‹laç Etkileflimleri ve Kardiyak etkileri:
Psikotropik ilaçlar›n büyük k›sm›n›n metabolizmas›nda kullan›lan esas izoenzimlerden biri CYP2D6’ d›r. Bu enzimler için genetik polimorfizmler mevcuttur ve bazen farkl› metabolize ediciler fleklinde tan›mlan›rlar. Metabolize edici h›z› normal olanlar "ekstensif metabolize ediciler" metabolize edici h›z› yavafllam›fl olanlar ise "zay›f metabolize ediciler"
olarak s›n›fland›r›l›rlar. CYP2D6 olgusunda,
zay›f metabolize edici oran› beyaz ›rkta %510, Asyal›larda ise %1’in alt›ndad›r (Chong ve
ark 2001). Bu alt gruba dahil olan enzimler
hem CYP2D6 ile bafllat›lan hepatik komponenti içermezler hem de sa¤ ventrikül
CYP2D6 ekspresyonundan yoksundurlar
(Idle 2000, Chong ve ark. 2001). Sonuçta birçok trisiklik antidepresan ve antipsikotik ilac›n hem presistemik hem de hedef dokudaki
metabolizmas›, bu hastalar› ilaçlar›n kardiyotoksik etkilerine karfl› daha aç›k hale getirir.
Çinlilerdeki ekstensif metabolize edicilerin
h›z› beyaz ›rktakilerden daha yavaflt›r, bu da
özel bir alelin varl›¤›ndan kaynaklanmaktad›r
(Chong ve ark 2001). Bu yüzden de Çinliler
psikotropik ilaçlar›n yan etkilerine daha aç›kt›rlar. Yan etki riski, önceden bir kardiyak
problemi olan hastalarda veya elektrolit dengesizli¤i olan durumlarda da artmaktad›r. Genetik özellikler de kardiyak yan etki riskini
artt›rmaktad›r. Di¤er risk faktörleri artan yafl
ve yüksek doz antipsikotik kullan›m›n› gerektiren durumlar› içermektedir (Chong ve
ark 2001). ‹laç-ilaç etkileflimi de önemli bir
konudur. fiizofreni hastalar›n›n birço¤u, efl
zamanl› olarak birden fazla ilaç almaktad›r ve
bunun sonucu olarak iki temel risk vard›r. Birinci risk, hastan›n QTc aral›¤›n› anlaml› olarak uzatabilen birden fazla ilaç kullanma olas›l›¤›d›r. Di¤er risk, hepatik sitokrom sistemini (özellikle CYP P450, 1A2, 3A4, 2D6) bask›layan bir ilaç alarak QTc’yi uzatan bir ilac›n
kan düzeyinin yükselmesi olas›l›¤›d›r (Gury
ve ark. 2000). Ço¤u antipsikotik bu enzimlerle metabolize oldu¤u ve di¤er pek çok ilaç
da inhibisyona yol açt›¤› için, QTc aral›¤›n›
anlaml› olarak etkiledi¤i bilinen bir antipsikotik ilaçla bu ilaçlar›n birlikte kullan›lmas›nda
büyük dikkat gösterilmesi gereklidir. Klinik
durumlarda, tiyoridazin TdP ve ani ölüme
neden oldu¤u en s›k bildirilen antipsikotiktir.
Bu ilaç CYP P450 2D6 izoenzimi ile metabolize olmaktad›r. Tiyoridazin metabolizmas›n› inhibe eden ilaçlar, fenotiyazin grubu
ilaçlarla birlikte kullan›lmamal›d›r. fiizofreni
hastas›n›n sigara kullan›m›n› b›rakmas›, kulland›¤› antipsikotik ilac› metabolize eden enzim aktivitesini azaltabilir ve ard›ndan antipsikotik ilac›n kan düzeyini artt›rabilir. Benzer
olarak alkol kullan›m›n›n b›rak›lmas› da ilaç
metabolize eden enzim aktivitesinde de¤iflikliklere yol açabilir. fiizofreni tan›s› alan hastalar›n mortalitesinin de¤erlendirildi¤i on y›ll›k
prospektif bir çal›flmada, birden fazla antipsikotik ilaç kullanan hastalar›n yaflam sürelerinin daha k›sa oldu¤u bulunmufltur. Özellikle
trisiklik antidepresanlarla, antipsikotik ilaçlar›n birlikte kullan›lmas›n›n QTc aral›¤›nda
anlaml› uzamaya yol açt›¤› bilinmektedir
(Gury ve ark. 2000). Antipsikotik ve antidepresan ilaçlar›n metabolizmas›nda rol oynayan
sitokrom P450 enziminin inhibisyonu, ilaçlar›n metabolizmas›n› yavafllatarak kan düzeylerinin artmas›na ve antipsikotik kullananlarda
(örne¤in haloperidol, sertindol, risperidon ve
olanzapin) QT aral›¤›n›n uzamas›na neden
olur; bunun ilaç konsantrasyonu ile iliflkili
olarak ortaya ç›kt›¤› rapor edilmifltir (Drici ve
ark. 1998). Baz› SSRI’lar (fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin) bu sitokrom P450 enzimlerinden baz›lar›n› potent olarak inhibe ederler ve bu ilaçlar›n di¤er psikotropik ilaçlarla
birlikte kullan›m›, kardiyak yan etki riskini
artt›rabilir. Antiaritmik ajanlar (kinidin, prokainamid), antihistaminikler (terfenadin) ve
antimikrobiyallerin de (eritromisin, klorokin)
QT aral›¤›n› uzat›c› etkileri vard›r. Antipsikotiklerle bu ilaçlar›n beraber kullan›lmas› sinerjistik aditif etkiye neden olabilmektedir
(Chong ve ark 2001).
Antipsikotikler ve Monitörizasyon:
Bilinen tüm kardiyotoksisite risklerine ra¤men birçok etkili antipsikotik, uygun monitörizasyon ile güvenilir olarak kullan›labilir.
Örne¤in Avrupa'da ve Kuzey Amerika'da klozapin veya pimozid kullan›m›yla birlikte periyodik EKG monitörizasyonu önerilmifltir.
Son y›llardaki teknolojik ilerlemelere ra¤men,
antipsikotik ilaçlar›n etkilerinin tam olarak
anlafl›labilmesi için halen klinik uygulamalardan faydalan›lmaktad›r (Welch ve Chue
2000).
Kardiyovasküler mortalitenin risk faktörleri
aras›nda sigara kullan›m›, dengesiz ve kötü
beslenme, hiperlipidemi, obezite, kötü bak›m, hiperglisemi, hipertansiyon ve ilaç kullan›m› vard›r. ‹laç kullan›m›n›n kardiyovasküler sistem üzerine akut etkileri aras›nda aritmiler, kronik etkileri aras›nda ise kardiyomiyopati, kilo art›fl›, hiperlipidemi ve hiperglisemi vard›r. Kilo art›fl› sonucu koroner kalp
hastal›¤›, hipertansiyon, hiperkolesterolemi
veya diyabet riskinin artt›¤› gösterilmifltir. Bu
nedenle ilaç seçiminde, afl›r› kilo art›fl›n›n
uzun dönemde önemli hastal›k riskinde de
art›fla yol açabilece¤i unutulmamal›d›r (Quesenberry ve ark. 1998).
Psikiyatrik hastalar, kardiyovasküler hastal›klar için risk oluflturan birçok kazan›lm›fl faktöre (afl›r› miktarda sigara kullan›m›, inaktivite,
dengesiz ve kötü beslenme) sahiptirler ki, bu
da potansiyel genetik yatk›nl›k ve ilaç tedavisi
varl›¤›nda kardiyak iyon kanallar›n› ve/veya
QT aral›¤›n› etkileyebilir; kardiyak patolojilere yatk›nl›¤›n artmas›na neden olabilir. S›k
olarak kullan›lan antipsikotik ilaçlar›n uzun
süreli nörotoksik etkileri haricinde, belirgin
kardiyovasküler morbidite ve mortalite potansiyelleri oldu¤u unutulmamas› gereken
önemli bir gerçektir (Welch ve Chue 2000).
‹deal bir psikotropik ilac›n terapötik dozlarda,
hiçbir psikiyatrik, ekstrapiramidal ve periferal
yan etkisinin bulunmamas› gerekmektedir.
Fakat hiçbir antipsikotik ilaç bu kriterleri doldurmamaktad›r. Mevcut ilaçlar›n kardiyovasküler toksisiteleri ile ilgili farmakolojik ve klinik veriler, bu ilaçlar› yan etkileri bak›m›ndan
s›n›fland›rabilmek için yeterli de¤ildir
(Chong ve ark 2001). Kardiyak komplikasyon
gelifltirme riski daha yüksek olan hastalarda
(yafll›larda, kardiyak hastal›¤› bulunanlarda,
kardiyak etki potansiyeli olan ilaç kullananlarda, metabolizmas› yavafl olanlarda), psikotropik ilaç seçimi bu faktörlerin de¤erlendirilmesi ve psikotropik ilaçlar›n riskleriyle faydazarar oran› göz önünde bulundurularak yap›l-
mal›d›r. Hastalarda düzenli kan bas›nc›, kalp
h›z› ve EKG monitörizasyonu yap›lmal›d›r
(Chong ve ark 2001). Çoklu ilaç kullan›m›ndan mümkün oldu¤unca kaç›n›lmal›d›r.
Tedavi s›ras›nda bu olaylar›n görece olas›l›¤›n›
hesaplamak veya olay›n tedaviyle iliflkisinin
do¤as›n› belirlemek için, bu alanda kontrollü
çal›flmalardan elde edilecek daha fazla veriye
gereksinim vard›r.
KAYNAKLAR
Barnes TRE, Mcphillips MA. Critical analysis
and comparison of the side effects and safety
profiles of the new antipsychotics. Br J
Psychiatry 1999; 174(Suppl 38):4-43.
Haddad PM, Anderson IM. AntipsychoticRelated QTc Prolongation, Torsade de Pointes
and Sudden Death. Drugs 2002; 62(11):164971.
Brown S et al. The unhealty lifestyle of people
with schizophrenia. Psyhol Med 1999; 29:679701.
Harris EC, Barraclough B. Excess mortality of
mental disorder. Br J Psychiatry 1998; 173:1153.
Brugada P, Brugada J. Right bundle branch
block, persistent ST elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electro-cardiographic syndrome. A multicentre report. J Am
Coll Cardiol 1992; 20:1391-6.
Idle RJ. Correspondence: The heart of psychotropic drug therapy. Lancet 2000; 355:1445.
Buckley NA, Sanders N. Cardiovascular
adverse effects of antipsychotic drugs. Drug Saf
2000; 23(3):215-28.
Campbell R. QT disperson may reflect vulnerability to ventricular fibrillation. British Medical
Journal 1996; 312:878-9.
Chong SA, Mythily, Mahendran R. Cardiac
Effects of Psychotropic Drugs. Ann Acad Med
2001 Nov; Vol.30(6): 625-31.
Coulouvrat C, Dondey-Nouvel L. Safety of
amisulpiride: a review of 11 clinical studies. Int
Clin Psychopharmacol 1999; 14:209-18.
Czekalla J, Beasley CM, Dellva MA, et al.
Analysis of the QTc Interval During
Olanzapine Treatment of Patients With
Schizophrenia and Related Psychosis. J. Clin.
Psychiatry 2001; 62: 191-198.
Day CP, McComb JM, Campbell RWF. QT
dispersion: an indication of arrhythmia risk in
patients with long QT intervals. British Heart
Journal 1990; 63:342-4.
Drici MD, Wang WX, Liu XK, et al.
Prolongation of QT interval in isolated feline
hearts by antipsychotic drugs. J Clin
Psychopharmacol 1998; 18:477-81.
Garson A Jr. How to measure the QT interval:
what is normal? Am J Cardiol 1993;72:14B16B.
Garver DL. Review of quetiapine side effects. J
Clin Psychiatry 2000; 61(Suppl 8):31-3.
Grohmann R, Ruther E, Sassim N, et al. Adverse effects of clozapine. Psychopharmacology
1989; 99:S 101-4.
Gury C, Canceil O, Iaria P. Antipsychotic
drugs and cardiovascular safety: current studies
of prolonged QT interval and risk of ventricular
arryhythmia. Encephale 2000; 26(6):62-72.
Jackson T, Ditmanson L, Phibbs B. Torsade de
pointes and low-dose haloperidol. Arch Intern
Med 1997; 157:2013-5.
Jeste DV, Gladsjo JA, Lindamer LA, et al.
Medical comorbidity in schizophrenia.
Schizophrenia Bulletin 1996; 22(3):413-30.
Kapur S, Remington G. Atypical antipsychotics: New directions and new challenges in
the treatment of schizophrenia. Annu Rev
Medicine 2001; 52:503-17.
Killian JG, Kerr K, Lawrence C, et al.
Myocarditis and cardiomyopathy associated
with clozapine. Lancet 1999; 354:1841-5.
Kitayama H, Kiunchi K, Nejima J, et al. Longterm treatment with antipsychotic drugs in convantional doses prolonged QTc dispersion, but
did not increase ventricular tachyarrhythmias in
patients with schizophrenia in the absence of
cardiac disease. Eur J Clin Pharmacol 1999;
55:259-62.
Lader MJ. Some adverse effects of antipsychotics: prevention and treatment. J Clin Psych
1999; 60 Suppl 12:18-21.
Litherdal S, Fleisckkacker WW, Hummer M.
Drug treatment and schizophrenia in the 1990s.
Drugs 1997; 54:794.
Morganroth J, Brozovich FV, McDonald JT, et
al. Variability of the QT measurement in healty
men, with implications for selection of an
abnormal QT value to predict drug toxicity and
proarrhythmia. Am J Cardiol 1991;67:774-776.
Moss AJ. Measurement of the QT interval and
the risk associated with QTc interval prolongation: a review. Am j Cardiol 1993;72:23B-25B.
Quesenberry CP Jr, Caan B, Jacobson A.
Obesity, health services use, and health care
costs among members of a health maintenance
organization. Arch Int Med 1998; 158:466.
Ravin DS, Levenson JW. Fatal cardiac event
following initiation of risperidon therapy. Ann
Pharmacother 1997; 31:867-70.
Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN, et al. QTcinterval abnormalities and psychotropic drug
therapy in psychiatric patients. Lancet 2000;
355:1048-52.
Ruschena D, Mullen PE, Burgess P, et al.
Sudden death in psychiatric patients. Br J
Psychiatry 1998; 172:331-6.
Sharma ND, Rosman HS, Padhi D, et al.
Torsade de pointes associated with intravenous
haloperidol in critically ill patients. Am J
Cardiol 1998; 81:238-40.
Silver H, Kogan H, Zlotogorski D. Postural
hypotension in chronically medicated schizophrenics. J Clin Psychiatry 1990; 51:459-62.
Slyven JC, Horacek BM, Spencer CA, et al. QT
interval variability on the body surface. Journal
of Electrocardiology 1984; 17:179-88.
Thorogood M, Cowen P, Mann J, et al. Fatal
myocardial infarction and use of psychotropic
drugs in young women. Lancet 1992;
340:1362.
Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, et al.
Double-blind comparison of olanzapine versus
risperidone in the treatment of schizophrenia
and other psychotic disorders. J Clin
Psychopharmacol 1997; 17:407-18.
Warner JP, Barnes TR, Henry JA.
Electrocardiograhic changes in patients receiving neuroleptic medication. Acta Psychiatr
Scand 1996; 93:311-3.
Welch R, Chue P. Antipsychotic agents and
QT changes. J Psychiatry Neurosci
2000;25(2):154-60
Yap YG, Camm J. Risk of torsades de pointes
with non-cardiac drugs. BMJ 2000; 320:158-9.