396-400 Rifampis Üle Rifabutin

Rifampisin ile Rifabutin Arasındaki
Çapraz Direnç
Lütfiye ERKAN, Tuğrul ŞİPİT, Behiye AKKALYONCU, Ayşe GÖZÜ, Dilek ERNAM
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA
ÖZET
Nisan 1996 ile Mart 1998 tarihleri arasında Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde dirençli akciğer tüberkülozu tanısı konulmuş 2’si kadın 25 hasta alındı. Bu hastaların balgam örneklerine özel bir laboratuvarda hassasiyet testi çalışıldı. Rifampisine dirençli bulunan 22 kültürden sadece biri rifabutine (RFB) duyarlıyken
(%4.5), diğerlerinin hepsi RFB’e dirençliydi (%95.5).
Sonuç olarak rifampisin ile RFB arasında çapraz direnç gelişme oranı %95.5 olarak bulundu. Bu verilere dayanılarak rifampisin direnci olan hastalara RFB ancak hassasiyet testi duyarlı bulunursa kullanılmalıdır. Aksi takdirde tedavi maliyeti gereksiz yere yükselecek ve yan etkileri güçlükle tolere edilen dirençli tüberküloz ilaçlarına etkisi şüpheli ilaç eklenmiş olacaktır.
ANAHTAR KELİMELER: Rifampisin, rifabutin, çapraz direnç
SUMMARY
CROSS RESISTANCE BETWEEN RIFAMPIN AND RIFABUTIN
In order to evaluate cross resistance between rifampin (RIF) and rifabutin (RBT), 25 patients (2 female, 23 male) with resistant tuberculosis who had been admitted to our hospital, between April 1996 and March 1998, were included in the
study. According to the antibiograms 3 strains were susceptible to both RIF and RBT. Twenty one strains were resistant
to both RIF and RBT (95.5%). Only one strain was resistant to RIF and susceptible to RBT (4.5%).
As a conclusion, rate of cross resistance between RIF and RBT was found 95.5%. Thus, RBT should be given to patients
with RIF resistance only if they are proven to be susceptible to RBT by antibiyograms. Otherwise, treatment cost will rise unnecessarily and a drug with suspect effectiveness will be added to the treatment which is tolareted poorly already.
KEY WORDS: Rifampin, rifabutin, cross resistance
396
Solunum Hastalıkları 2000; 11: 396-400
Rifampisin ile Rifabutin Arasındaki Çapraz Direnç
GİRİŞ
Tüberküloz (TB) halen morbidite ve mortalitesi
yüksek infeksiyon hastalığı olma özelliğini sürdürmektedir (1). Tüberküloz basili 1882’de keşfedilmiş
olmasına rağmen halen mikroorganizmanın doğası, virülansı ve konağın infeksiyona tepkisi konusunda öğrenilecek çok şey bulunmaktadır (1,2).
Mycobacterium tuberculosis’e etkili ilk ilaç streptomisin (SM), 1944 yılında keşfedildi ve böylece tüberkülozda kemoterapi dönemi başladı. Başlangıçta başarılı sonuçlar alınırken sonrasında direnç sorunu gündeme gelmiştir. Tedaviye eklenen Paraamino salisilik asit (PAS) ve ardından 1952’de eklenen izoniazid (INH) tüberküloz basiline karşı etkili
olmakla beraber ilaç direnci sorununun günümüze
kadar büyüyerek gelmesine engel olamamıştır (3).
1967 yılında rifampisinin (RIF) keşfedilmesi tüberküloz tedavisinde INH’nin keşfinden sonra ikinci
büyük devrim olarak nitelendirilebilir. Rifampisinin
tedavideki yerini almasının ardından hem yeni olgu hem de dirençli olguların tedavisinde büyük başarılar sağlanmıştır. RIF’nin tedaviye girmesi ile
INH-RIF içeren rejimlerde tedavi süresi 9 aya, pirazinamid (PZA)’in tedaviye girmesiyle INH-RIF-PZA
içeren rejimlerde tedavi süresi 6 aya indirilmiştir
(4). Fakat kontrolsuz tedavi programları RIF’a hızla
direnç gelişimine yol açmıştır. RIF’nin keşfinden bu
yana Mycobacterium tuberculosis’e INH ve RIF kadar
etkili yeni bir ilacın keşfedilememesi ve her iki ilaca
dirençli suşların giderek artması, tedavide daha az
etkili ilaçların kullanma zorunluluğunu ortaya çıkarmıştır. Minör (ikinci basamak) ilaçlarla tedavi ve rezektif cerrahinin eşlik ettiği uzun süreli tedavi protokolleri gündeme gelmiştir (5).
Ancak bu ilaçların etkinliğinin yetersiz olması, uzun
süreli kullanım zorunluluğu ve yan etki fazlalığı nedeniyle, minör ilaç protokollerinin seçiminde çok
titiz davranılmalıdır. Minör ilaçla tedaviye başlamadan önce her hasta tek tek ele alınarak, geçmişte
kullandığı ilaçlar ve süreleri titizlik ile araştırılmalı,
tedavi protokolleri hassasiyet testlerinin ışığında
hazırlanmalıdır.
RFB ile ilgili birçok ülkede yapılan çalışmada RIF dirençli Mycobacterium tuberculosis suşlarının %3040’nın RFB’e hassas olduğu ileri sürülmüştür (6-9).
Solunum Hastalıkları 2000; 11: 396-400
Bu çalışmanın amacı; yeniden tedavi rejimi planlanan çok ilaca dirençli tüberküloz (ÇİD-TB) hastalarından in-vitro çalışmayla RIF ile RFB arasındaki
çapraz direnç gelişiminin araştırılmasıdır.
GEREÇ ve YÖNTEM
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde Nisan 1996-Mart
1998 tarihleri arasında yatan ve dirençli olması
beklenen hastalardan 25’inin balgam örnekleri çalışıldı. “Tedavi başarısızlığı” ve “kronik” olgular dirençli olması beklenen hastalar olarak kabul edildi.
Olgular yaş, cinsiyet, ailede TB öyküsü, eşlik eden
hastalık, hastalık süresi, nüks sayısı, RIF kullanma
süresi ve akciğer grafisindeki lezyonlara göre değerlendirildi.
Çalışmaya alınan hastaların hiçbiri daha önce RFB
tedavisi görmemişti.
RIF ve RFB’ye karşı ilaç duyarlılık testleri özel bir laboratuvarda yapıldı. RFB pharmacia, RIF Becton
Dickinson firmasından temin edildi.
Her iki antibiyotiğin stok çözeltileri 10000 µg/mL,
kullanıma hazır çözeltileri sırasıyla 80 µg/mL ve 40
µg/mL konsantrasyonunda hazırlandı ve -70°C’de
saklandı.
Bactec sisteminde 12B besiyerinde üretilen Mycobacterium tuberculosis komplex bakterileri Growth
Index (GI) 800’ü aşmadan ilaç direnç testine alındı. RFB ve RIF’nin kullanıma hazır çözeltilerinden
her birinden 12B şişesine 0.1 mL ayrı ayrı aktarıldı.
M. tuberculosis üremiş 12B şişelerindeki kültür homojenize edildikten sonra antibiyotik içeren 12B şişelerine 0.1 mL aktarıldı. Bu şekilde elde edilen ilaç
konsantrasyonları ile antibiyotikli hasta grubu ile
antibiyotiksiz kontrol grubu uygun kültür yerlerinde incelendi.
BULGULAR
İkisi kadın yaş ortalaması 23.5 (23-24), 23’ü erkek
yaş ortalaması 39.4 (19-69) olmak üzere dirençli
akciğer tüberkülozu olan 25 hasta çalışmaya alındı.
Aile bireylerinde tüberküloz geçirme öyküsü olan 4
hastadan ikisinde dirençli tüberkülozlu kardeş hikayesi mevcuttu. Eşlik eden hastalıklar incelendiğinde
iki kişide koroner kalp hastalığı, ikisinde diabetes
mellitus öyküsü mevcuttu. Hastalardan biri dışında
hepsi önceden RIF kullanmıştı. Ortalama RIF kul-
397
Erkan L, Şipit T, Akkalyoncu B, Gözü A, Ernam D.
lanma süresi 20.8 ay (6-72 ay) idi. Yirmibeş hastadan 22’sinin akciğer grafilerinde bilateral kaviteli
infiltrasyon artışı izlenirken, diğer 3 hastada tek akciğerde kaviteli infiltrasyon izlendi.
Hastaların 22’sinin ilaç hassasiyet testlerinde en az
INH ve RIF’e (ÇİD-TB) karşı rezistans mevcuttu. Diğer 3 hasta RIF’e hassas iken bunlardan birinde
INH, SM ve PAS direnci, birinde INH ve SM ve birinde de INH ve etambutol direnci vardı.
Hastaların ortalama tüberküloz hastalığı süresi
(hastalığın başından çalışmaya kadar geçen süre):
5.5 yıl (1-20 yıl) olarak hesaplandı.
Ortalama nüks sayısı (çalışmaya kadar geçen sürede hastalığın tekrarlama sayısı) 1.16 olarak hesaplandı.
Çalışmaya alınan 25 hastanın 22’sinin RIF’e karşı direnci vardı. Bu 22 hastanın 21’i RFB’e de dirençliydi. Çapraz direnç %95.5 bulundu. Yirmibeş hastadan 3’ü hem RIF hem de RFB’e karşı duyarlıydı.
TARTIŞMA
ÇİD-TB günümüzde önemli bir sağlık sorunudur.
Bu hastaların tedavilerinde önemli bir sorun yaşanmaktadır. Bu tedavilerin kullanılma süreleri ve başarı oranları hakkında görüş birliği yoktur (10-14).
ÇİD-TB hastalarının tedavilerinde kullanılan ilaç sayısı oldukça sınırlıdır. Tüberküloz tedavisinin kontrollu yapılamadığı ülkelerde 2.basamak ilaçların
gelişigüzel kullanımı hatalar yaratmaktadır. Bu hataların en sık olanları rejime tek ilaç eklemektir (1517). Türkiye’de başarısız tedavilere eklenen minör
ilaçlara kolay ulaşabilme (özellikle protionamid ve
kinolonlar) nedeniyle bu tip ilaçlara kolay direnç
gelişebilmektedir. Yılmaz ve arkadaşlarının yaptığı
bir çalışmada primer kinolon direnci %7.05, sekonder direnç %29.4 bulunmuştur (18).
ÇİD-TB tedavisinde ilaç seçiminde dikkat edilmesi
gereken önemli bir nokta da tedaviye eklenecek
yeni ilacın daha önce kullanılanlarla arasında çapraz direnç bulunmamasıdır. Ülkemizde giderek artan ve yüksek düzeylere ulaşan RIF direnci, yapısal
olarak RIF’e benzeyen RFB direncini de etkilemektedir.
Son on yıldır RFB’nin ÇİD-TB hastalarının tedavisinde kullanımı gündeme gelmiştir. Özellikle Mycobacterium avium komplex’in (MAC) neden olduğu
398
hastalığın tedavisinde RFB kullanımı ile ilgili çok sayıda çalışma mevcuttur. ÇİD-TB olgularında RFB
kullanımı konusunda çalışma oldukça sınırlıdır. Bu
sınırlı sayıdaki çalışmada RIF ile RFB arasındaki çapraz direnç oranı ve RFB içeren rejimlerdeki başarı
oranı incelenmektedir. Biz çalışmamızda RIF ile RFB
arasındaki çapraz direnci saptamaya çalıştık. Ülkemizde bu konuda daha önce yapılmış çalışmaya
rastlayamadık.
RFB’in M. tuberculosis ve MAC’ye karşı etkinliğini
inceleyen çalışmalar 1980’li yıllarda başlamıştır.
1982 yılında Woodley ve arkadaşları MAC ve M. tuberculosis suşlarına RFB’nin etkili olduğunu ve
MAC’ye karşı rifampisinden daha etkili olduğu bildirilmiştir (19). Heifets ve Iseman 1985’de yaptıkları in vitro çalışmada MAC suşları için yapılan duyarlılık testlerinde RFB aktivitesinin bilinmesine karşılık RIF ile RFB arasında belirgin bir çapraz direnç
saptanmıştır (8).
1993 yılında Frieden ve arkadaşları RIF’e dirençli
hastaların %65’inin RFB’e de dirençli olduğunu
göstermişlerdir (7).
Della Bruna ve arkadaşları 1993 yılında yaptıkları
bir çalışmada RFB’nin RIF derivelerinden M. tuberculosis’e daha etkili olduğunu gösteren bir çalışma
yaptılar (20). Fakat in-vitro aktivitenin in vivo aktiviteden farklı olabilecegi düşünüldü. RFB’nin plazma proteinlerine çok az bağlandığı göz önüne alınırsa ilacın hücre içi ve hücre dışı dağılımının farklı
olması kaçınılmazdır. Bu bulgular klinik bulgularla
desteklenmediği sürece veriler yetersiz olacaktır.
1992 yılında Hong Kong’da yapılan bir çalışmada
in-vivo ve in-vitro çalışmalar sonucunda 22 ÇİD-TB
hastanın sadece 2’si RFB’e hassas bulunmuş (%9),
yani çapraz direnç oranı %91 gibi yüksek oranda
saptanmıştır. RFB’li rejimlerde RFB’e hassas olan 2
hastada tedavinin 12. ayında balgam menfileşmesi sağladılar. Bu çalışmanın sonunda “RIF’e dirençli
olgularda RFB ancak hassas ise kullanılmalıdır” sonucuna vardılar (21).
ÇİD-TB olgularında RFB’in etkinliği incelendiğinde
bu konuda yapılan ilk çalışma Dautzenberg ve arkadaşları’nın 1989 yılında RIF ve diğer ilk seçenek
ilaçlara karşı dirençli hastalarda RFB’nin etkinliğini
araştırmaktı. Dirençli basile sahip hastalarda 3 veya
3’den fazla ilaçla tedavi olamadığında in-vitro duyarlılık testlerine göre RFB eklendiğinde yanıt ora-
Solunum Hastalıkları 2000; 11: 396-400
Rifampisin ile Rifabutin Arasındaki Çapraz Direnç
nının 3 aylık tedavi sonrası %33 olduğu izlendi. Bu
çalışmada RFB diğer ilaçlara göre daha etkin bulundu. Fakat çalışmada 3 ay gibi kısa süreli bir tedavi
süresinin değerlendirilmeye alınması, RFB’nin hassasiyet testlerine göre verilmiş olması sonuçları etkileyebilir (22).
1990 yılında Preted ve arkadaşları’nın yaptığı çalışmada RIF direnci olan 39 hastaya hassasiyet testlerine göre diğer minör ilaçlarla birlikte RFB başlandı.
Tedavinin 12. ayında %36 kültür negatifliği saptandı. Yazarlar bu bulgularla ÇİD-TB tedavisinde
RFB’nin kullanılabileceğini ifade etmişlerdi (9).
Rey ve arkadaşları yaptıkları çalışmada ÇİD-TB olan
220 hastaya minör ilaçlardan oluşan rejime RFB eklenerek tedavinin 12. ayında balgam menfileşmesi
%34 bulundu. Bu çalışma RFB içeren şemaların en
fazla sayıda hasta içereni olması açısından önemlidir. Fakat bu çalışmada da RFB hassasiyet testi yapılıp yapılmadığı belirtilmemiştir (23).
Tüm çalışmalardan da izlendiği gibi RFB, ÇİD-TB
olgularında mucizevi bir ilaç değildir.
Çalışmamızda yeniden tedavisi planlanan ÇİD-TB
hastalarının tedavi öncesi ilaç hassasiyet testi ile
RFB hassasiyetini ve RIF ile RFB arasındaki çapraz direnç oranlarını araştırdık. Çalışmaya alınan 25 hastanın 22’si RIF’e dirençli bulundu. Bu 22 hastanın
21’i aynı zamanda RFB’e de dirençli idi. Buna göre
çapraz direnç oranı %95.5 oranında bulundu. Literatürle kıyaslandığında bu oranlar oldukça yüksek
bulunmuştur. Bu orana en yakın oran %91 ile, Girling ve arkadaşları’nın çalışmasında bulunmuştur
(21). Benzer şekilde çapraz direnç oranları Frieden
(7) ve arkadaşları’nın çalışmasında %65, Dickonson ve Mitchison’ın (6) çalışmasında %69 olarak
bildirilmiştir. Dikkat çekici başka bir nokta ise RIF’e
duyarlı 3 hastanın RFB’ye de duyarlı olmasıdır. Başka bir deyişle bu 2 ilacın duyarlılık testi sonuçları
arasında senkron bir ilişki vardır. Fakat çalışmada
olgu sayımızın az olması nedeniyle sonuçlar üzerine genelleme yapmamız yanlış olacaktır.
Hastalarımız arasında ailesinde tüberküloz öyküsü
olan sadece 4 kişi vardı. Bu 4 hastadan ikisi kardeşti ve aile bireylerinden birisi dirençli tüberküloz nedeniyle tedavi görmüştü. Bu durum dirençli akciğer tüberkülozu nedeniyle tedavi gören hastaların
izolasyonunun önemini göstermektedir. Bu hastalar basil menfi olana kadar özel merkezlerde tutulup, toplumdan uzak tutulmalıdır.
Solunum Hastalıkları 2000; 11: 396-400
Eşlik eden hastalıklar incelendiğinde 2 hastada diabetes mellitus ve 2 hastada da koroner arter hastalığı mevcuttu. Diabetin akciğer tüberkülozu ile
ilşkisini gösteren çok çalışma olmasına karşın,ÇİDTB olgularındaki rolü bilinmemektedir.
Hastalarda araştırılan bir diğer parametre RIF kullanma öyküsüydü. Yirmibeş hastadan 24’ü daha
önce RIF kullanmıştı. Kullanmayan bir kişi RIF ve
RFB’e hassastı. RIF’e duyarlı diğer 2 hastanın biri 6
ay, diğeri 7 ay düzenli RIF kullanmıştı. Fakat direnç
ile süre arasındaki ilşkiyi saptamak için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.
Akciğer grafisindeki lezyonların yaygınlığına göre
değerlendirildiğinde 22 hastanın bilateral kaviteli
lezyonu mevcuttu. Sadece 3 hastanın tek taraflı
lezyonu vardı. Sonuç olarak ÇİD-TB olgularının
hastalık sürelerinin uzunluğu nedeniyle lezyonların
yaygın olacağı söylenebilir. Ama yaygın lezyonu
olan hastada ÇİD-TB olma olasılığından söz edilemez.
RFB içeren rejimlerin etkinliği hakkında tam yorum
yapılması mümkün değildir. Çünkü hassasiyet testi
yapıldıktan sonra olgulara en az 5 yeni ilaç ile tedaviye başlanması RFB’nin tek başına etkinliğini saptanma olanağını ortadan kaldırmaktadır.
Ülkemizde RIF direnci giderek artmaktadır. RIF direncinin yüksekliği RFB direncini de etkilemektedir.
Çalışmamızın sonucunda bulunan %95.5’lik çapraz direnç oranı şimdiden RFB direncinin yüksek rakamlara çıktığını göstermektedir. Bu da ÇİD-TB
hastalarının tedavisinde kullanılan sınırlı sayıdaki
ilacın arasında RFB’nin yer alamayacağını gösteren
bir veri olarak kabul edilebilir.
RFB ülkemizde üretilmeyen oldukça pahalı bir ilaçtır (6 aylık tedavi gideri 4000 DM’dir). Bu nedenle
tedavi rejiminde kullanılması gerektiğinde hasta seçiminde titiz davranmak gerekir.
ÇİD-TB olgularının tedavisinde kullanılan minör
ilaçların bir kısmına karşı da direnç gelişimi söz konusu olduğundan, 3 veya 4 ilaçla yeni bir tedavi rejimi oluşturulmasında zorluk çekilen ÇİD-TB hastalarında, RFB akılda tutulmalıdır. Bu tip hastalarda
RFB kullanılması planlanıyorsa tedavi öncesi mutlaka ilaç hassasiyet testi yapılmalı ve tedavi hassas
olanlara başlanmalıdır. Böylece tedavi maliyetinin
gereksiz yükselmesinin önüne geçilebilir.
399
Erkan L, Şipit T, Akkalyoncu B, Gözü A, Ernam D.
KAYNAKLAR
1. Schlossberg D. Tüberküloz. Bilimsel ve Teknik Yayınlar
Çeviri Vakfı 1995;1-11.
2. Akkaynak S. Tüberküloz. Ankara: Ayyıldız Matbaası AŞ,
1986.
3. Ülgenalp I. Sanatoryumumuzda tesbit ettiğimiz tüberküloz basillerinin rezistans, depedence, reversion bakımından incelenmesi. İkinci Türk Tüberküloz Kongresi. Şubat,
Ankara, 1995;351-3.
15. Çalışır H, Ulukavak T, Turker G ve ark. Tüberkülozda tedavi başarısızlığına neden olan etkenler. Solunum Hastalıkları 1997;8:225-33.
16. Mahmudi A, Iseman MD. Pitfalls in the care of patient
with tuberculosis. Common errors and their association
with the acquisiton of drug resistance. JAMA 1993;270:
65-8.
17. Tahaoğlu K, Hatipoğlu T, Sevim T ve ark. Edinsel çok ilac
dirençli tüberküloz olgularının önceki tedavi kararlarındaki hatalar. Solunum Hastalıkları 1998;9:251-9.
4. Mcbride MO, Coker RJ, Horner PJ, Weston R. Diarrhoea
associated with Clostridium difficile in AIDS patients receiving rifabutin. Lancet 1994;343-417.
18. Yılmaz H. Ofloksasin ve siprofloksasinin M. tuberculosis
in vitro etkisi ve çapraz direnç ilişkisi. Uzmanlık Tezi, Ankara, 1996.
5. Şipit T, Çalışır H. Tüberkülozda ilaç direnci ve Türkiye.
Tüberküloz Toraks 1998;46:4-11.
19. Woodley CL, Kilburn JO. In vitro susceptibility of M. avium complex and M. tuberculosis strains to a spiropiperidyl rifamycin. Am Rev Respir Dis 1982;126:586-7.
6. Dickinson JM, Mitchison DA. In vitro activity of new rifamycin against rifampicin-resistant M. tuberculosis and
MAIS-complex mycobacteria. Tubercle 1987;68:177-82.
7. Frieden TR, Sterling T, Pablos-Mendez A, et al. The
emergency of drug resistant tuberculosis in New York
City. N Eng J Med 1993;328:521-6.
20. Della Bruna C, Schıopacassi G, Unghers D, et al. LM.
427, a new spiropiperidylrifamicin: in vivo and in vitro
studies. Journal of Antibiotics 1993;36:1502-6.
8. Heifets LB, Iseman MD. Determination of in vitro susceptibility of mycobacteria to ansamycin. Am Rev Respir
Dis 1985;132:710-1.
21. Girling DJ, Chan SL. A controlled study of rifabutin and
an uncontrolled study of ofloxacin in the retreatment of
patient with pulmonary tuberculosis resistant to isoniasid, streptomycin and rifampisin. Tubercle 1992;73:
59-67.
9. Preted S, Lebeaut A, Parrot R, et al. Combined chemotherapy including rifabutin for rifampicin and isoniacid
resistant pulmonary tuberculosis. Eur Respir J 1992;323:
680-4.
22. Dautzenberg B, Durieux P, Grosset J, et al. Rifabutin in
the treatment of mycobacterial infections resistant to rifampicin. In French. Revue des Maladies Respiratories
1989;6:335-42.
10. American Thoracic Society treatment of tuberculosis
and tuberculosis infection in adults and children. Am J
Med Respir Crit Med 1994;149:359-74.
23. Rey DR, Boulahbal F, Gonzales MLJ, Larbaoui D. Role of
rifabutin in the treatment of chronic drug resistant pulmonary tuberculosis. 7th International Conference on
AIDS. Florence 1991;33-5.
11. Chapman SW, Henderson HM. New and emerging pathogens multiply resistant mycobacterium tuberculosis.
Cur Opinion Infect Dis 1994;7:231-37.
12. Dooley SW, Simone PN. The extent and management of
drug resistant tuberculosis. The American experience.
In: Davies PDO (ed). Clinical Tuberculosis, London:
Chapman and Hall, 1994;171-89.
13. Jacops FR. Multiply drug resistant tuberculosis. Clin Inf
Dis 1994;19:1-10.
14. Riley LW. Drug resistant tuberculosis. Clin Inf Dis
1993;17:442-6.
400
Yazışma Adresi
Tuğrul ŞİPİT
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve
Göğüs Cerrahisi Eğitim ve
Araştırma Hastanesi
06310 Keçiören/ANKARA
Solunum Hastalıkları 2000; 11: 396-400