3. ekmud platformu

Transkript

3. ekmud platformu

Grafik & Tasarım
BİLİMSEL TIP YAYINEVİ
Bükreş Sokak No: 3/20 Kavaklıdere-ANKARA
Tel: +90 (312) 426 47 47 • Faks: +90 (312) 426 93 93
e-posta: [email protected] • www.bilimseltipyayinevi.com
Baskı Tarihi: 22 Şubat 2011
Genel Koordinatör: Ecz. İbrahim ÇEVİK
Tel: +90 (532) 622 13 23 • e-posta: [email protected]
DÜZENLEME KURULU
Platform Başkanı
Haluk Vahaboğlu
Bilimsel Destek Kurulu
Canan Ağalar
Filiz Akata
Ayhan Akbulut
Hayrettin Akdeniz
Deniz Akduman
Esragül Akıncı
Hasan Salih Zeki Aksu
Hande Arslan
Turan Aslan
Mehmet Bakır
İsmail Balık
H. Şener Barut
Nurhayat Bayazıt
Mehmet Bitirgen
Nejat Ali Coşkun
Nedim Çakır
İlhami Çelik
Başkan Yardımcısı
Hürrem Bodur
Genel Sekreter
Hakan Leblebicioğlu
Sayman
Dilek Arman
Üyeler
Özlem Kandemir
Yaşar Bayındır
Oğuz Reşat Sipahi
Nefise Öztoprak Çuvalcı
Ali Pekcan Demiröz
Neşe Demirtürk
Mehmet Doğanay
Başak Dokuzoğuz
İlyas Dökmetaş
İlknur Erdem
Mustafa Ertek
Can Polat Eyigün
Muzaffer Fincancı
Serap Gençer
Mehmet Faruk Geyik
Levent Görenek
Sibel Gündeş
Rahmet Güner
Kenan Hızel
Salih Hoşoğlu
Ayten Kadanalı
Oğuz Karabay
Ali Kaya
S. Sırrı Kılıç
Sesin Kocagöz
Volkan Korten
Ö. Faruk Kökoğlu
İftihar Köksal
Şükran Köse
Halil Kurt
Latife Mamıkoğlu
Mustafa Namıduru
Yusuf Önlen
Serdar Özer
Onur Özgenç
Nail Özgüneş
Recep Öztürk
Mehmet Parlak
Jale Aytaç Sarıdoğan
Fatma Sırmatel
Emine Sönmez
Mustafa Sünbül
İrfan Şencan
Fehmi Tabak
Yeşim Taşova
Mehmet Taşyaran
Emin Tekeli
Hüseyin Turgut
Özlem Tünger
Rüçhan Türkyılmaz
Sercan Ulusoy
Gaye Usluer
Neziha Yılmaz
BİLİMSEL SEKRETERYA
Organİzasyon SEKRETERYASI
Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, SAMSUN
Özde Yeniçeri
Tel : +90 (0312) 467 67 45
Faks : +90 (0312) 467 67 46
e-posta : [email protected]
web : www.ekmud.org
www.ekmudplatform2011.org
Tel
Faks
e-posta
web
Cumhuriyet Caddesi Ergenekon Mahallesi
No: 157 Kat: 7 Daire: 7 Seyran Apartmanı Harbiye, Şişli-İSTANBUL
: +90 (212) 444 35 27
: +90 (212) 343 53 80
: [email protected]
: www.flaptour.com.tr
Yayınevi
BİLİMSEL TIP YAYINEVİ
Bükreş Sokak No: 3/20 Kavaklıdere-ANKARA
Tel: +90 (312) 426 47 47 • Faks: +90 (312) 426 93 93
e-posta: [email protected] • www.bilimseltipyayinevi.com
Genel Koordinatör: Ecz. İbrahim ÇEVİK
Tel: +90 (532) 622 13 23 • e-posta: [email protected]
Değerli Meslektaşlarımız,
3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 1-5 Mart 2011 tarihlerinde İstanbul’da Grand Cevahir Otel
ve Kongre Merkezi’nde gerçekleşecektir.
Bu Platforma çok önem veriyoruz. Başta Türkiye EKMUD Yönetim Kurulu üyeleri olmak üzere çok
sayıda değerli meslektaşımız meslek pratiğimize daha çok katkı sağlayacak, ülkemizin ve bizlerin ulusal ve uluslararası saygınlığını artıracak yeni bir konseptin artık çoğumuza alışılageldik,
sıradan ve dolayısıyla sıkıcı gelen toplantı formatlarının yerini alması gerektiğini düşünerek çalışıyor.
Amacımız sizlere, katılmakla ne iyi ettiğinizi düşündürecek, bilimsel düzeyi yüksek, evrensel olduğu kadar yerel bilginin de paylaşıldığı, günlük sorunlarımıza çözüm önerileri sunabilen ve gelecek için de perspektif oluşturan bir ortam hazırlayabilmek.
Tüm uğraşımız bu amaçlara ulaşmak için. Ancak yine de hepimiz şunun bilincindeyiz: bir toplantıyı asıl değerli kılan katılımcılar ve onların katkılarıdır.
Uzmanlık alanımızın birçok sorununu aştığı bu günlerde, varsa meslektaşlar arasındaki kırgınlıkları da unutarak, geleceğe ve ülkemizin, insanlarımızın refahına yapabileceğimiz katkıya el ele
odaklanmamız gerektiği düşüncesindeyiz.
Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu sizin toplantınızdır.
Bu duygularla İstanbul’da bir arada olmayı diliyoruz.
Saygı ve sevgilerimizi sunarız.
Prof. Dr. Haluk VAHABOĞLU
Türkiye EKMUD Başkanı
ABDİ İBRAHİM
BRISTOL-MYERS SQUIBB
GEN İLAÇ ve SAĞLIK ÜRÜNLERİ
GILEAD
İ.E. ULAGAY-MENARINI GROUP
JANSSEN
KOÇAK FARMA
MERCK SHARP DOHME
MUSTAFA NEVZAT
NOVARTIS
PFIZER
ROCHE
Firma isimleri alfabetik olarak sıralanmıştır.
Sponsorluk yapan firmalara teşekkür ederiz.
2 Mart 2011, Çarşamba
09:00-09:15
AÇILIŞ
KONFERANS: Profilaksi ve tedavide doğru bilinen yanlışlar
Oturum Başkanı: Prof. Dr. Sercan Ulusoy
09:15-10:00
Konuşmacı: Prof. Dr. İftihar Köksal
10:00-10:30
KAHVE ARASI
SALON A
PANEL: Antimikrobiyal direnç
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Filiz Akata, Prof. Dr. Cafer Eroğlu
Direnç neden gelişiyor?
Yrd. Doç. Dr. Mesut Yılmaz
Direnç saptanmasında kullanılan moleküler yöntemler
Doç. Dr. Barış Otlu
Farmakokinetik/Farmakodinamik özelliklere göre ilaç seçimi
Prof. Dr. Sibel Gündeş
10:30-12:00
SALON B
PANEL: Tüberküloz
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Emin Tekeli, Uzm. Dr. Engin Seber
Dirençli tüberküloz tedavisi
Doç. Dr. Tuba Turunç
Yan etki yönetimi
Doç. Dr. İlknur Erdem
Profilaksi
Uzm. Dr. Ferhat Arslan
12:00-13:30
UYDU SEMPOZYUM / JANSSEN
ÖĞLE YEMEĞİ
SALON A
TARTIŞMALI OTURUM: HBV’de tedavi
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Hasan Salih Zeki Aksu, Prof. Dr. S. Sırrı Kılıç
İnterferon kullanılmalı
Prof. Dr. Mustafa Sünbül, Prof. Dr. Reşat Özaras
13:45-14:45
Nükleoz(t)id kullanılmalı
Doç. Dr. Tansu Yamazhan, Prof. Dr. Kenan Hızel
SALON B SÖZLÜ BİLDİRİLER: Antimikrobiyal tedavi
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Halil Kurt, Prof. Dr. Salih Hoşoğlu
S01-S07
14:45-15:15
KAHVE ARASI
SALON A
PANEL: Transplant enfeksiyonları
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Mehmet Bakır,
Uzm. Dr. Başak Dokuzoğuz
Fungal enfeksiyonlar
Prof. Dr. Hande Arslan
Viral enfeksiyonlar
Prof. Dr. Yeşim Taşova
Bakteriyel enfeksiyonlar
Doç. Dr. Yaşar Bayındır
15:15-16:45
SALON B
PANEL: Kemik eklem enfeksiyonlarında yaklaşım ve tedavi
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Özlem Kandemir,
Prof. Dr. Mehmet Faruk Geyik
Spondilodiskit
Yrd. Doç. Dr. İbrahim Erayman
Protez enfeksiyonları
Doç. Dr. Hanefi Cem Gül
Kronik osteomiyelit
Doç. Dr. Üner Kayabaş
16:45-17:45
UYDU SEMPOZYUM / MERCK SHARP DOHME
PANEL: EHKM uzmanlığı: Geleceğe yansımalar
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Hakan Leblebicioğlu, Doç. Dr. Hürrem Bodur
EHKM uzmanlığının tarihçesi
17:45-19:00
Doç. Dr. Vedat Turhan
EHKM uzmanlık eğitiminin kanıta dayalı irdelenmesi
Doç. Dr. Hakan Erdem
19:00
AÇILIŞ KOKTEYLİ
3 Mart 2011, Perşembe
08:30-09:15
UYDU SEMPOZYUM / GILEAD
KONFERANS: Future of antibiotic treatment
09:15-10:00
Oturum
Başkanı: Prof. Dr. Haluk Vahaboğlu
Konuşmacı: Prof. David Livermore
10:00-10:30
KAHVE ARASI
AÇIK OTURUM: EHKM alanında sorunlar
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Recep Öztürk, Prof. Dr. İlyas Dökmetaş
10:30-12:00
EHU/SUT; Sağlıkta dönüşüm; Malpraktis sigortası;
Döner sermaye; Hukuksal sorunlar
Tüm katılımcılar
12:00-13:30 UYDU SEMPOZYUM / MERCK SHARP DOHME
ÖĞLE YEMEĞİ
SALON A
KISA PANEL: HIV/AIDS
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Latife Mamıkoğlu, Uzm. Dr. Muzaffer Fincancı
13:45-14:45
Fırsatçı enfeksiyonların profilaksisi
Yrd. Doç. Dr. Behice Kurtaran
Antiretroviral tedavi
Doç. Dr. M. Arzu Yetkin
SALON B
13:45-14:45
SÖZLÜ BİLDİRİLER: Hastane enfeksiyonları 1
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Sercan Ulusoy, Doç. Dr. Hanefi Cem Gül
S08-S13
14:45-15:15
KAHVE ARASI
SALON A
PANEL: Antimicrobial resistance and antibiotic use in our region
Oturum Başkanı: Prof. Dr. Salih Hoşoğlu
Emergence and trends of antimicrobial use and resistance in Saudi
Arabia
Prof. Dr. Ziad A. Memish
Molecular epidemiology of antimicrobial resistance among gram-negative bacteria in Tehran
Doç. Dr. Mohammad Mehdi Feizabadi
Quality of antibiotic use in Pakistan hospitals
Doç. Dr. Ejaz A. Khan
15:15-16:45
SALON B
İNTERAKTİF OLGU SUNUMLARI
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Mehmet Parlak, Doç. Dr. Kutbettin Demirdağ
Deri ve yumuşak doku enfeksiyonu
Doç. Dr. Murat Dizbay
Dirençli hastane enfeksiyonları
Doç. Dr. Nur Yapar
16:45-17:45
Kronik hepatit B
Prof. Dr. Mustafa Namıduru
Kronik hepatit C
Doç. Dr. Ayten Kadanalı
UYDU SEMPOZYUM / PFIZER
SALON A
SÖZLÜ BİLDİRİLER: Olgu sunumları
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Ali Mert, Doç. Dr. Elif Doyuk Kartal
S14-S27
17:45-19:15
SALON B
SÖZLÜ BİLDİRİLER: Mikrobiyolojik testler ve antimikrobiyal direnç
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Nedim Çakır, Prof. Dr. Bülent Beşirbellioğlu
S28-S37
4 Mart 2011, Cuma
08:30-09:15
UYDU SEMPOZYUM / NOVARTIS
SALON A
KISA PANEL: Biyolojik ajanlarla tedavi
Oturum Başkanları: Doç. Dr. Turan Aslan, Prof. Dr. Mehmet Taşyaran
Biyolojik ajanların yapısı ve etki mekanizması
Doç. Dr. Mehmet Özden
09:15-10:15
Tedavi öncesi tarama ve yan etki yönetimi
Prof. Dr. Ali Mert
SALON B
SÖZLÜ BİLDİRİLER: Viral hepatitler ve influenza
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Fehmi Tabak, Doç. Dr. Tansu Yamazhan
S38-S44
10:15-10:30
KAHVE ARASI
SALON A
PANEL: Antibiyotik kullanım politikaları
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Fehmi Tabak, Prof. Dr. Dilek Arman
Doğru antibiyotik kullanımında kamu otoritesinin rolü
Prof. Dr. İrfan Şencan
Doğru bilgilendirmede derneklerin rolü
Doç. Dr. Oğuz Karabay
10:30-12:00
Antibiyotik kullanımı: İsveç deneyimi
Prof. Dr. Hakan Hanberger
SALON B
PANEL: Vankomisine dirençli enterokok enfeksiyonları
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Hayrettin Akdeniz, Doç. Dr. Nail Özgüneş
Tedavi
Prof. Dr. Özlem Tünger
Korunma
Doç. Dr. Nazif Elaldı
Klinik ne zaman kapatılmalı ve tekrar ne zaman açılmalı
Prof. Dr. Deniz Akduman
12:00-13:30
UYDU SEMPOZYUM / PFIZER
ÖĞLE YEMEĞİ
SALON A
TARTIŞMALI OTURUM: Erişkinde aşılama
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Dilek Arman, Prof. Dr. Emine Sönmez
Pnömokok aşısı: Bakteremi riski olanlar
Doç. Dr. Esragül Akıncı
Pnömokok aşısı: Pnömoni riski olanlar
13:45-14:45
İnfluenza aşısı: Herkese
Prof. Dr. Neziha Yılmaz
İnfluenza aşısı: Risk gruplarına
Doç. Dr. Gönül Şengöz
SALON B
SÖZLÜ BİLDİRİLER: Diğer enfeksiyon hastalıkları
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Mehmet Faruk Geyik, Doç. Dr. İlhami Çelik
S45-S51
14:45-15:15
KAHVE ARASI
SALON A
PANEL: Biyoterörizm
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Canpolat Eyigün, Prof. Dr. Mehmet Doğanay
Tarihçe
Prof. Dr. Levent Görenek
15:15-16:45
Etken bakteriler
Etken toksin ve virüsler
Doç. Dr. İsmail Yaşar Avcı
Karşı savunma ve hazırlık
Yrd. Doç. Dr. Ali Acar
SALON B
PANEL: Enfeksiyon dışı ateş
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Hüseyin Turgut, Doç. Dr. Onur Özgenç
15:15-16:45
Yoğun bakım
Doç. Dr. Dilara İnan
Nötropenik hasta
Prof. Dr. Serpil Erol
Postoperatif
Doç. Dr. F. Şebnem Erdinç
16:45-17:45
UYDU SEMPOZYUM / MERCK SHARP DOHME
19:30
GALA YEMEĞİ
5 Mart 2011, Cumartesi
SALON A
LİTERATÜR 2011
Oturum Başkanı: Prof. Dr. Ayhan Akbulut
Viral hepatitler
Yrd. Doç. Dr. Gürdal Yılmaz
08:30-09:15
Hastane enfeksiyonları
Doç. Dr. Ömer Faruk Kökoğlu
Oturum Başkanı: Prof. Dr. Ali Kaya
Antimikrobiyal direnç
Yrd. Doç. Dr. Ayşe Ertürk
Antimikrobiyal tedavi
Uzm. Dr. Ediz Tütüncü
SALON A
KISA PANEL: GSBL-Karbapenemaz üreten gram-negatif
mikroorganizma enfeksiyonları
SALON B
LİTERATÜR 2011
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Bülent Beşirbellioğlu, Doç. Dr. Oğuz Reşat Sipahi
09:15-10:15
Direnç ve epidemiyoloji
Laurent Poirel, PhD
Tedavi
Doç. Dr. Hüsnü Pullukçu
SALON B
SÖZLÜ BİLDİRİLER: Hastane enfeksiyonları 2
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Sibel Gündeş, Doç. Dr. Nurcan Baykam
S52-S58
10:15-10:30
KAHVE ARASI
SALON A
PANEL: Enfeksiyon önlem paketleri
Oturum Başkanları: Prof. Dr. İsmail Balık, 10:30-12:00
Prof. Dr. Ali Pekcan Demiröz
Ventilatörle ilişkili pnömoni
Prof. Dr. Şaban Esen
Kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonları
Doç. Dr. Rahmet Güner
Üriner sistem enfeksiyonları
Yrd. Doç. Dr. Aslıhan Candevir
SALON B
PANEL: Sorun enfeksiyonlarda yaklaşım ve tedavi
10:30-12:00 Oturum Başkanları: Prof. Dr. Fatma Sırmatel, Doç. Dr. İlhami Çelik
Batı Nil virüsü
Doç. Dr. Selma Tosun
Hantavirüs
Uzm. Dr. Nefise Öztoprak Çuvalcı
Tularemi
Prof. Dr. Sedat Kaygusuz
12:00-13:30
EMEK / ÖĞLE YEMEĞİ
SALON A
KISA PANEL: Febril nötropeni
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Canan Ağalar, Prof. Dr. Semra Tunçbilek
Ampirik antifungal tedavi
Prof. Dr. Halil Kurt
13:45-14:45
Preemptif antifungal tedavi
Prof. Dr. Sesin Kocagöz
SALON B
SÖZLÜ BİLDİRİLER: Akılcı ilaç kullanımı
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Haluk Vahaboğlu, Prof. Dr. Zafer Güney
S59
14:45-15:15
KAHVE ARASI
SALON A
PANEL: Tedavi rehberleri 2011
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Nedim Çakır, Doç. Dr. Yusuf Önlen
Karın içi enfeksiyonlar
Yrd. Doç. Dr. Şebnem Şenol
Kateter ilişkili enfeksiyonlar
Yrd. Doç. Dr. Funda Yetkin
15:15-16:45
Nozokomiyal pnömoni
Doç. Dr. Serap Gençer
SALON B
PANEL: Asinetobakter enfeksiyonları
Oturum Başkanları: Prof. Dr. Ahmet Kalkan, Doç. Dr. Mustafa Ertek
Direnç epidemiyoloji
Doç. Dr. Davut Özdemir
Korunma
Doç. Dr. Elif Doyuk Kartal
Tedavi
Doç. Dr. Nurcan Baykam
16:45-17:45
KAPANIŞ
MAKALE YAZMA KURSU
1 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul
Kurs Koordinatörü
09:15-09:30
Kursun tanıtımıHakan Leblebicioğlu
09:30-09:50
Neden makale yazılır?
Oğuz Karabay
09:50-10:10
Kimler makalede yer almalıdır? Yeşim Taşova
10:10-10:30
Özet yazımı
Oğuz Reşat Sipahi
10:30-10:50
Başlık ve giriş yazımı
Esragül Akıncı
10:50-11:20
ARA
11:20-11:40
Gereç ve yöntem yazımı
Hande Arslan
11:40-12:00
Bulguların yazımıOğuz Karabay
12:00-12:20
Tablo ve şekillerin kullanımı
12:20-14:00
ÖĞLE ARASI
Rahmet Güner
14:00-14:20
Tartışma yazımıŞaban Esen
14:20-14:40
Referansların kullanımıHaluk Vahaboğlu
14:40-15:00
Makale hangi dergiye gönderilmelidir?
15:00-15:30
ARA
15:30-16:00
Editör ve eleştirmenler nelere dikkat eder?
16:00-16:20
Eleştirmen görüşlerine nasıl yanıt verilmelidir? Reşat Özaras
Murat Dizbay
Dilek Arman
16:20-18:20
Pratik: Örneklerle makale yazımı ve
değerlendirmeHakan Leblebicioğlu
18:20-18:30
KAPANIŞ
TIPTA İLETİŞİM BECERİLERİ KURSU
1 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul
Kurs Koordinatörü
Dilek Arman
Eğiticiler
Deniz Yamaç
Nesrin Demirsoy
Bölüm I: Temel iletişim becerileri
Davranış penceresi
Kabul çizgisi
Sorun penceresi
Etkin dinleme
İletişim engelleri
Empati
Ben dili, Sen dili
09:15-18:30
Bölüm II: Hasta hekim görüşmesi
Biyopsikososyal model
Kötü haber verme
Bölüm III: Stres yönetimi
Stres tanımı ve etkileri
ABC modeli
Düşünce hataları
Stresle baş etme
İçindekiler
Konferans:
Profilaksi ve Tedavide Doğru Bilinen Yanlışlar .................................................................................... 1
Prof. Dr. İftihar Köksal
Antimikrobiyal Direnç:
Direnç Neden Gelişiyor? ................................................................................................................... 3
Direnç Saptanmasında Kullanılan Moleküler Yöntemler .................................................................... 7
Tüberküloz:
Dirençli Tüberküloz Tedavisi ........................................................................................................... 13
Yan Etki Yönetimi .......................................................................................................................... 19
Profilaksi .................................................................................................................................... 27
HBV’de Tedavi:
Nükleoz(t)id Kullanılmalı ................................................................................................................ 31
Doç. Dr. Tansu Yamazhan
Nükleoz(t)id Kullanılmalı ................................................................................................................ 35
Prof. Dr. Kenan Hızel
Transplant Enfeksiyonları:
Fungal Enfeksiyonlar ..................................................................................................................... 39
Bakteriyel Enfeksiyonlar ................................................................................................................. 43
Kemik Eklem Enfeksiyonlarında Yaklaşım ve Tedavi:
Protez Enfeksiyonları ..................................................................................................................... 51
Kronik Osteomiyelit ....................................................................................................................... 59
EHKM Uzmanlığı: Geleceğe Yansımalar:
EHKM Uzmanlığının Tarihçesi ......................................................................................................... 61
HIV/AIDS:
Fırsatçı Enfeksiyonların Profilaksisi .................................................................................................. 65
Antiretroviral Tedavi ....................................................................................................................... 71
Biyolojik Ajanlarla Tedavi:
Biyolojik Ajanların Yapısı ve Etki Mekanizması ................................................................................. 75
Antibiyotik Kullanım Politikaları:
Doğru Antibiyotik Kullanımında Kamu Otoritesinin Rolü ................................................................. 83
Doğru Bilgilendirmede Derneklerin Rolü ......................................................................................... 87
Vankomisine Dirençli Enterokok Enfeksiyonları:
Tedavi ........................................................................................................................................... 93
Korunma ....................................................................................................................................... 99
Klinik Ne Zaman Kapatılmalı ve Tekrar Ne Zaman Açılmalı ............................................................107
Erişkinde Aşılama:
Pnömokok Aşısı: Bakteremi Riski Olanlar ...................................................................................... 113
Pnömokok Aşısı: Pnömoni Riski Olanlar ........................................................................................ 117
İnfluenza Aşısı: Herkese ............................................................................................................... 121
İnfluenza Aşısı: Risk Gruplarına .................................................................................................... 125
Biyoterörizm:
Tarihçe ........................................................................................................................................ 129
Etken Bakteriler ........................................................................................................................... 131
Etken Toksin ve Virüsler ............................................................................................................... 139
Karşı Savunma ve Hazırlık ............................................................................................................ 151
Enfeksiyon Dışı Ateş:
Yoğun Bakım ............................................................................................................................... 157
Nötropenik Hasta ........................................................................................................................ 163
Postoperatif ................................................................................................................................ 167
Literatür 2011:
Viral Hepatitler ............................................................................................................................ 171
Antimikrobiyal Direnç .................................................................................................................. 173
Antimikrobiyal Tedavi .................................................................................................................. 177
GSBL-Karbapenemaz Üreten Gram-Negatif Mikroorganizma Enfeksiyonları:
Tedavi ......................................................................................................................................... 179
Enfeksiyon Önlem Paketleri:
Ventilatörle İlişkili Pnömoni .......................................................................................................... 189
Kateter İlişkili Kan Dolaşımı Enfeksiyonları .................................................................................... 193
Üriner Sistem Enfeksiyonları ......................................................................................................... 197
Sorun Enfeksiyonlarda Yaklaşım ve Tedavi:
Batı Nil Virüsü ............................................................................................................................. 203
Hantavirüs ................................................................................................................................... 213
Tularemi ...................................................................................................................................... 217
Febril Nötropeni:
Ampirik Antifungal Tedavi ............................................................................................................221
Preemptif Antifungal Tedavi ......................................................................................................... 231
Tedavi Rehberleri 2011:
Karın İçi Enfeksiyonlar .................................................................................................................. 233
Kateter İlişkili Enfeksiyonlar .......................................................................................................... 239
Nozokomiyal Pnömoni ................................................................................................................. 245
Asinetobakter Enfeksiyonları:
Direnç Epidemiyoloji .................................................................................................................... 249
Korunma ..................................................................................................................................... 257
Tedavi ......................................................................................................................................... 263
SÖZLÜ BİLDİRİLER
Antimikrobiyal Tedavi .................................................................................................................. 269
S01-S07
Hastane Enfeksiyonları 1 ............................................................................................................. 275
S08-S13
Olgu Sunumları .......................................................................................................................... 281
S14-S27
Mikrobiyolojik Testler ve Antimikrobiyal Direnç ............................................................................ 291
S28-S37
Viral Hepatitler ve İnfluenza ........................................................................................................ 297
S38-S44
Diğer Enfeksiyon Hastalıkları ....................................................................................................... 303
S45-S51
Hastane Enfeksiyonları 2 ............................................................................................................ 309
S52-S58
Akılcı İlaç Kullanımı ...................................................................................................................... 315
S59
YAZAR İNDEKSİ ........................................................................................................................... 317
3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
1-5 Mart 2011, Grand Cevahir Otel ve Kongre Merkezi, İstanbul
Konferans:
Profilaksi ve Tedavide
Doğru Bilinen Yanlışlar
Prof. Dr. İftihar Köksal
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
Trabzon
1
Konferans:
Profilaksi ve Tedavide Doğru Bilinen Yanlışlar
A
ntibiyotik kullanımında bazı hatalar, yanlış
yorumlamalar ve inançlar olabilmektedir.
Antibiyotikler elde edilmesinden klinik kullanıma girinceye kadar çok sayıda mikrobiyolojik, farmakolojik deneysel araştırmalardan geçmesine rağmen çoğu kişisel kararların sonucu
olan farklı uygulamalara rastlanabilmektedir.
Örneğin; hastanelerin, ameliyathanelerin olumsuz koşulları antibiyotiklerle giderilmeye çalışılmaktadır. Kılavuz önerileri veya ülkemiz
dışından yapılan kullanım önerileri, ülkemiz
koşullarına uymadığı gerekçesi ile farklı şekillerde yapılabilmektedir. Cerrahi profilaksiler
günlerce sürebilmektedir. Acil servislere başvuran ve meningokoksik menenjit şüphesi olan
bir hastayı uzaktan yakından gören bütün acil
servis personeli profilaksi alabilmektedir.
Ya da antibiyogramda zon çapı en büyük olan
antibiyotik diski en etkili antibiyotik olarak
yorumlanabilmektedir. Yıllarca streptokoksik
tonsillofarenjit tedavisinde 10 gün prokain
penisilin verilmiştir. Viral olduğunu bile bile
solunum yolu enfeksiyonlarında az mı antibiyotik kullanılmaktadır?
2
Yıllarca ciddi enfeksiyonların tedavisinde bakterisidal antibiyotikler, daha hafif enfeksiyonların
tedavisinde bakteriyostatik ilaçlar önerilmiştir.
Ancak günümüzde ilaçların sidal etkilerinin
bakteriye göre değiştiği bilinmektedir. Apsenin
tedavisinde altı-sekiz hafta antibiyotik tedavisine yanıt alınamazsa cerrahi önerilirken, günümüzde apsenin tedavisinde erken drenajın
önemi bilinmektedir. Protez ve kateter uygulamalarında antibiyotik profilaksisinin yerini sterilizasyon kurallarına dikkat etmek almıştır.
Hastane infeksiyonlarını tedavi etmenin yerini
korunmak almıştır. Antibiyotikleri rastgele kullanmanın yerini antibiyotikleri dikkatli kullanmak almıştır.
Alternatif tıp ve destek tedavileri konusunda
bilinen yanlışlara örnek olarak, solunum yolu
enfeksiyonlarında C vitamini, sistit tedavisinde
cranberry suyu bugün etkinliği tartışılan önerilerdir. Çoğumuzun bildiği veya karşılaştığı bu
örneklerin sayısını artırmak mümkündür.
Direnç Neden Gelişiyor?
İstanbul Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi
İstanbul
3
B
aşarılı bir ilacın geliştirilmesi ve kullanılmasının hemen ardından ilaca tolerans ve
direnç gelişmesi bu duruma gölge düşürür. Bu
durum sadece bakteri, mantar, parazit ve viral
hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar için
değil, diyabet, kanser gibi kronik hastalıkların
tedavisinde kullanılan ilaçlar için de geçerlidir.
Direnç gelişiminden çok sayıda biyokimyasal ve
fizyolojik mekanizma sorumludur. Antibakteriyel
ajanlar konusunu biraz daha derinleştirirsek,
aslında dirençli mikroorganizmaların oluşmasını önleme ve kontrol etmedeki başarısızlığımızın en önemli nedeni direnç gelişiminin temel
ögelerini kavrayamayışımız olsa gerek.
Uluslararası birçok kuruluş, ulusal dernek ve
organizasyonlar direnç sorununu kabul etmiş,
çözüm önerileri sunmuş olsalar da, faydasız;
direnç gelişiminin merhameti yoktur.
Elbette en çarpıcı ve morbidite, mortalite açısından en külfetli örnekler bakterilerle ilgili
olanlardır. Bakterilerin 19. yüzyılın sonlarında
keşfiyle, tedavi imkanları araştırılmaya başlanmıştı, ancak başarılı tedavi sonuçları görmek
yaklaşık 50 yıl sonra mümkün oldu. Hiç şüphesiz antibiyotiklerin keşfi tıp tarihinde bir devrim olmuş, sayısız hayatlar kurtarılmıştır. Bu
ajanların kullanılmaya başlanmasıyla hızla
direnç gelişimi görülmüştür. Günümüzde antibiyotik öncesi çağa dönüş senaryoları konuşulmaktadır. Bazı verilere göre 400’den fazla türde
20.000 civarı direnç geni (r geni) bulunmaktadır. Neyse ki, bu genlerin içinde fonksiyonel
olanların sayısı çok daha azdır.
Yakın zamana kadar gerek farmakolojik endüstride gerekse akademik çevrede yeni antibakteriyel madde ve direnç çalışmak çok verimliydi.
Penisilin 1928 yılında keşfedildi, ancak basit
molekül yapısının aydınlatılması 1949 yılında,
sentezlenebilmesi 1959 yılında oldu. Halen
antibiyotiklerin nasıl çalıştığını iyi bilmiyoruz
ve bu küçük molekülün makromoleküler reseptörüyle olan ilişkisine çok sınırlı sayıda örnekler verebiliyoruz.
Antibiyotiklere tüm dünya çapında büyük ihtiyaç duyulması beraberinde çevresel felaketleri
de getirmiştir. İlk üretilmeye başlanmasından
sonra geçen 60 yılda milyonlarca ton antibiyotik üretilmiş, çeşitli amaçlar için kullanılmıştır.
Üretim teknolojilerindeki gelişmelerle maliyet
4
giderek azalmış, reçetesiz ve gereksiz kullanılmalarına olanak sağlanmıştır. Öyle ki, çok sık
kullanılan antibiyotiklerin maliyetinin en önemli kısmını paketleme giderleri oluşturmaktadır.
Gezegenimiz bu toksik moleküllerle dolmuş,
elbette dirençli suşların seçilmesinde önemli
katkı sağlamıştır. Bugün boğuştuğumuz dirençli
suşların biyosfere yayılımının en önemli nedeni
insanoğlunun yıllar süren hatalı, aşırı kullanımından doğan selektif baskı uygulamalarıdır.
Bu doğal bir süreç olmayıp insan tarafından
doğaya dayatılmıştır ve muhtemelen Darwin’in
seçilme ve sağkalma nosyonlarına verilebilecek
örneklerden biridir.
1937 yılında ilk etkili antibiyotikler olan sülfonamidlerin kullanılmaya başlamasından kısa
süre sonra 1930’lu yılların sonunda direnç bildirilmiş, aynı mekanizma 70 yıldır güncelliğini
korumaktadır. Penisilin 1928 yılında Fleming
tarafından keşfedilmiş, ancak 1940 yılında
henüz penisilin terapötik olarak kullanılmaya
başlamadan yıllar önce penisilinaz tanımlanmıştır. Penisilin yaygın olarak kullanılmaya başlandıktan sonra dirençli suşlar da yayılmış ve penisilinin kimyasal yapısının penisilinazdan etkilenmeyecek şekilde değiştirilebilmesi için çalışmalar başlamıştır. Penisilinin kullanımından
önce penisilinazın keşfedilmiş olması ve aradan
geçen yıllarda edinilen bilgi birikimiyle bugün
şu gerçeği çok iyi anlıyoruz; büyük sayılarda
direnç geni doğal (vahşi) mikrobiyal popülasyon içinde zaten yer almaktadır.
Öyleyse asıl soru şu:
Hangisi daha önce geldi, antibiyotik mi yoksa
direnç mi?
Ülkemiz gerçeklerinden biri olan tüberküloz
tedavisinden kısaca bahsedelim. Streptomisin
1944 yılında tüberküloz tedavisinde kullanılmaya başlamasından sonra, antibiyotiğin terapötik
konsantrasyonlarında mutant Mycobacterium
tuberculosis suşlarına tedavi sırasında rastlanmıştır. Diğer antibiyotikler için de benzer örnekler
vermek mümkün. Genetik olarak aktarılabilir
direncin 1950’li yılların ortasında Japonya’dan
bildirilmesi tüm resmi baştan aşağı değiştirdi.
Artık bakteriyel konjugasyonla neredeyse her
cins bakteri direnç geni kazanabilecekti.
Bakterilerin evrimleri boyunca yıllardır gen alışverişinde bulundukları çok yakın geçmişte gös-
Mesut Yılmaz
maltophilia ve Streptococcus pneumoniae örnek
gösterilebilir. Bu bakterilere “süperbakteri” denmesinin nedeni artan direnç faktörlerine paralel
seyreden morbidite ve mortaliteleridir.
terilmiştir. Ökaryot genomunda bilinen bakteri
sekanslarına rastlanması ise genom evriminde
horizontal gen transferi farkındalığını artırmıştır. Patojenite genleri taşıyan gen adacıklarının
tanımlanması bu olaya ayrı bir boyut kazandırır.
Sonuçta, plazmid aracılı antibiyotik direnç nakli
pratik önemi nedeniyle yıllardır üstünde çalışılan temel konulardan biri haline gelmiştir.
E. coli ve K. pneumoniae gibi sık karşılaşılan
patojenlerin tedavisinde son 50 yılda kullanılan
ilaçlar (beta-laktamlar) ve direnç (beta-laktamazlar) ilişkisi güçlü bir korelasyon göstermektedir. Söz konusu beta-laktamazların sayısı
günümüzde 1000’i bulmuştur (Şekil 1).
Horizontal gen transferi beta-laktam antibiyotiklere karşı gelişen dirençte ön plandadır.
Süperbakteriler ve Süperdirenç
İnsanlarda hastalık oluşturabilen bakterilerin
çoğu yıllar içinde çoğul dirençli hale gelmiştir.
Örneğin; M. tuberculosis hem gelişmiş hem de
gelişmekte olan ülkelerde çoğul dirençli hale
gelmiştir. Tüm dünya nüfusunun üçte birini
enfekte etmiştir. Maalesef şu an XDR (extremely
drug-resistant) bir yana TDR (totally drug resistant) suşlardan bahsediliyor. M. tuberculosis
direncinde horizontal gen transferinin rolü gösterilememiştir ve bilinen tüm direnç spontan
mutasyonla gerçekleşir. Sık karşılaşılan ve hastaneden kazanılan diğer ciddi enfeksiyon etkenlerine Acinetobacter baumannii, Burkholderia
cepacia, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Clostridium difficile, Enterobacter spp.,
Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis,
Escherichia coli, Haemophilus influenzae,
Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis,
Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp.,
Serratia
spp.,
Staphylococcus
aureus,
Staphylococcus epidermidis, Stenotrophomonas
P. aeruginosa hastanede yanık enfeksiyonu etkeni olmaktan her türlü hastane enfeksiyonu etkeni olma yolunda evrilmiştir. Yeni antibiyotikler
devreye girdikçe (beta-laktamlar ve aminoglikozidler gibi) direnç gelişmiş en etkili tedavi yöntemlerini etkisiz kılmıştır.
Ülkemizde neredeyse her yoğun bakım ünitesinin sorunu haline gelen A. baumannii direnç
genleri bakımından en donanımlı bakterilerdendir. Bunun özelliği birçok ortamda ayakta kalabilme yeteneklerine, DNA transferi için doğal
kompetan olma ve yüksek hızlı doğal transformasyon yeteneğine bağlanmaktadır.
Süperbakterilerden en meşhuru olan S. aureus
insanlarla yıllardır içiçe yaşar; insanların %30’u
burunlarında etkeni taşıyabilir. Penisilinin keşfi
ve bu etkenden tamamen kurtulunabileceği
1000
900
800
Enzim sayısı
700
600
500
400
300
200
100
0
1965
1970
1975
1980
1985
1990
Yıllar
1995
2000
2005
2010
2015
Şekil 1. Antibiyotik çağında tanımlanan beta-laktamazlar.
5
ümidi kısa sürede hayal kırıklığı ile sonlanmış
olsa da, 1959 yılında metisilinin keşfi yeniden
ümitleri yeşertmiştir. Üç yıl gibi kısa bir süre
sonra metisiline dirençli S. aureus tanımlanmış,
günümüzde ise toplum kökenli enfeksiyonların
temel etkenlerinden biri olmuştur.
6
İnsanlardan kaynaklanan aktivitelerin antibiyotik direnç rezervuarı oluşturduğu tartışmasızdır.
1940’lı yıllardan beri giderek artan antibiyotik
kullanımı ve yükü (üretilen, tüketilen, çevreye
salınan) dirençli suşlar üstünde selektif baskı
oluşturmuştur.
Direnç Saptanmasında Kullanılan
Moleküler Yöntemler
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
Malatya
7
Direnç Saptanmasında Kullanılan Moleküler Yöntemler
A
ntimikrobiyaller ilk kez 1930’lu yıllarda
tanıtılmış ve kullanıma girmelerinden kısa
bir süre sonra direnç problemleri ortaya çıkmaya başlamıştır. Geliştirilen her antimikrobiyal
ajanla birlikte, yeni direnç mekanizmaları ortaya çıkmış ve antimikrobiyallerin seçici baskısı
altında çevreye yayılmıştır. Antimikrobiyal
direncin yayılması; morbidite, mortalite ve sağlık bakım maliyetleri üzerindeki etkisi nedeniyle insan sağlığı için önemli bir risk oluşturmaktadır.
Antimikrobiyal direncin genetik temelinde,
hücresel genlerdeki mutasyonlar veya horizontal gen transferi ile direnç genlerinin kazanılması yer almaktadır. Antimikrobiyallere karşı
direnç; antimikrobiyal ajanı inaktive edecek
enzimlerin üretimi, antimikrobiyal ajanın etki
edeceği hedefin aşırı üretilmesi ya da yerine
alternatifinin üretilmesi, antimikrobiyal ajanın
bağlanacağı hedefin değişmesi, antimikrobiyal
ajanın hedefine ulaşmasının engellenmesi ve
antimikrobiyal ajanın aktif pompa sistemi ile
dışarı çıkarılması gibi çeşitli mekanizmalarla
gelişebilmektedir.
Bakteriyel patojenlerin antimikrobiyal duyarlılık testlerinin yapılması, klinik mikrobiyoloji
laboratuvarlarının en önemli görevlerinden
biridir. Antimikrobiyal direncin tespit edilmesi,
enfekte hastaların optimal tedavilerinin sağlanması ve direncin toplum içinde yayılmasının
önlenmesi açısından oldukça önemlidir.
Ampirik tedavi şemaları; bölgesel, yerel veya
ulusal düzeyde toplanan duyarlılık testi verilerine dayanmaktadır. Dirençli bakterilerin saptanması; enfeksiyon kontrol önlemleri ve antimikrobiyal sürveyans çalışmaları için temel
sağlar.
Direncin belirlenmesinde kullanılan fenotipik
metodlar, yeni gelişen moleküler tekniklerle
karşılaştırıldıklarında halen “altın standart”
olarak kabul edilmektedir. Fenotipik yöntemler, bakteri türlerine göre değerlendirme standartları önceden belirlenmiş, uygulaması kolay
yöntemlerdir. Ancak bu yöntemler bazı dezavantajlarından dolayı, her zaman doğru sonuç
vermeyebilir. Örneğin; bakteri popülasyonlarında direnç genlerinin varlığı/ekspresyonu
heterojen olabileceğinden ya da bazen indüklenmesi gerekebildiğinden direncin varlığı her
8
zaman tam olarak gösterilemeyebilir. Aynı
zamanda, direnç ekspresyonunu etkileyebilecek
kültür şartları veya inokülum miktarı bu testlerin performanslarını etkileyip hatalı sonuçlara
yol açabilir. Fenotipik yöntemlerle antimikrobiyal duyarlılık testleri için, klinik örneklerden
bakterinin saf olarak izole edilmesi zorunludur.
Bu işlemler sırasında subkültürler de gerekebildiğinden antimikrobiyal direnç sonuçları gecikebilmektedir. Zaman faktörü özellikle yavaş ve
güç üreyen bakteriler için daha da önemli hale
gelmektedir. Direncin tespit edilmesinde geç
kalınması veya hatalı sonuçlar, dirençli suşların
tedavisini ve kontrolünü zorlaştırmaktadır.
Nükleik asit amplifikasyon testleri, dizi analizi,
DNA mikroçip (DNA microarray) teknolojileri
gibi moleküler metodlardaki son gelişmeler;
çoğul gen mutasyonlarının ve eksprese olan
sekansların karşılaştırmalı analizlerinin yapılmasına olanak sağlamıştır. Moleküler yöntemlerle direnç genlerinin gösterilmesi, fenotipik
yöntemlerin doğrulanmasını sağlayabileceği
gibi fenotipe yansımayan direncin tespit edilmesine de olanak sağlar:
Antibiyotik direncinin moleküler yöntemlerle
genotipik olarak saptanmasının bazı avantajları
şunlardır;
• Dirence neden olan genetik faktörün bulunup
bulunmadığı yanıtını net bir şekilde verir.
• Duyarlılık, orta düzey duyarlılık ve direnç gibi
ülkeden ülkeye değişebilen fenotipik kategorilere bağımlı değildir.
• Düşük düzeyde dirence neden olan mekanizmaları saptamak daha kolaydır.
• Klinik örneklerden direkt olarak çalışılabilmesi tespit süresini kısaltır (özellikle kültürde zor
üretilen mikroorganizmalar için önemlidir).
• Kolay ve hızlı yorumlanabilir sonuçlar, etkin
antimikrobiyal tedavinin başlanmasını sağlar.
• Yoğun olarak bakteri kültürüne ihtiyaç duyulmadığından biyolojik tehlike riski daha düşüktür.
• Direncin yayılmasında önemli olan genetik
elementler (integron, plazmid ve transpozonlar)
ancak moleküler yöntemlerle saptanabilir.
Moleküler yöntemler, sağladıkları tüm bu avantajların yanında bazı dezavantajlara da sahiptir;
Barış Otlu
• Bu yöntemlerle antimikrobiyal direnç genleri
tespit edilmektedir. Oysa antimikrobiyal tedavi
seçimi, duyarlılığın saptanmasına göre yapılır.
• Sadece bilinen direnç genleri araştırılabilir,
yeni direnç mekanizmaları tespit edilemez.
• Sessiz gen ve psödogenler hatalı pozitif sonuca
neden olabilir.
• Primer bağlanma bölgelerindeki mutasyonlar
polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) amplifikasyonunu engelleyerek hatalı negatif sonuçlara
neden olabilir.
• Karışık flora içeren örnekler, nükleik asit
amplifikasyonunun inhibisyonuna ya da duyarlılığın azalmasına neden olur.
• Gen ekspresyonunu etkileyen mutasyonlar,
genin ifadelenmesini sağlayan özgül mRNA’ların
tespiti hedeflenmedikçe saptanamaz. Direncin
bu tipi özellikle Stenotrophomonas maltophilia,
Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter türleri
gibi çoğul dirençli nonfermentatif gram-negatif
bakterilerde görülmektedir.
Bu nedenlerden dolayı günümüzde kullanılan
moleküler testler, antimikrobiyal duyarlılık saptamada kullanılan rutin fenotipik metodların
yerini henüz alamamıştır. Fenotipik yöntemlerle tespit edilebilen en tanınmış direnç mekanizmaları; gram-negatif bakterilerde genişlemişspektrumlu beta-laktamaz (GSBL) ve metallobeta-laktamazlar (MBL), gram-pozitif bakterilerde (stafilokok ve enterokok) transfer edilebilen yüksek düzey glikopeptid direnci ve P.
aeruginosa’daki 16S rRNA metilaz geniyle ilişkili olan geniş spektrumlu yüksek düzey aminoglikozid direncidir. Klinik açıdan oldukça önemli
olan bu direnç profilleri fenotipik yöntemlerle
saptanabildiğinden, geleneksel duyarlılık testleri önemini korumaya devam etmektedir.
Direncin tespitinde genotipik ve fenotipik yöntemlerin birlikte değerlendirilmesi, yöntemlerin
dezavantajlarını giderirken sonuçların doğrulanmasını da yardımcı olur. Ayrıca, fenotipte
görülen bir direnç profilinin, genotipik olarak
tespit edilememesi yeni direnç mekanizmalarının fark edilmesini de sağlar.
Nükleik asit amplifikasyon ve hibridizasyon
tekniklerindeki gelişmeler; antimikrobiyal
direnç genlerinin tespit edilmesi ve gen ekspres-
yonlarının gösterilmesini kolaylaştırmıştır. Her
iki yöntemde de, prob ve primer dizaynı için
veri bankalarındaki sekans bilgileri temel alınır.
Antimikrobiyal direnç genlerinin yer aldığı bölgenin doğru seçilmesi ve uygun primer, prob
dizaynının yapılması testin analitik duyarlılığı
ve özgüllüğü için önemlidir. Seçilecek prob ve
primerler; tanımlanmış bir direnç genine ya da
bir mutasyonu göstermek için belirli bir baz
pozisyonunda meydana gelen tek nükleotid
değişikliklerine özgü olabilir. Primer ve prob
dizaynı için internetteki çeşitli kaynaklar/programlar kullanılabilir.
Antimikrobiyal genleri saptamada en sık kullanılan nükleik asit amplifikasyon yöntemi
PCR’dir. Bu yöntem, direnç genlerini araştıran
diğer birçok moleküler teknik için de temel
oluşturmaktadır. Konvansiyonel PCR için, birçok antimikrobiyal direnç geni hedef olarak
tanımlanmıştır. Örneğin; Staphylococcus aureus’larda metisilin direncinin tespiti için “Clinical
and Laboratory Standards Institute (CLSI)”
tarafından önerilen birçok fenotipik yöntem
olmasına rağmen konvansiyonel PCR yöntemiyle dirençten sorumlu mecA geninin gösterilmesi,
“altın standart” yöntem olarak kabul edilmektedir. Çünkü direncin ekspresyonu çoğunlukla
heterojendir ve özellikle düşük düzey metisilin
direncine sahip izolatlar, kültür şartlarından
etkilenebilir. Metisiline dirençli S. aureus
(MRSA), hayatı tehdit eden enfeksiyonlara ve
nozokomiyal salgınlara neden olan önemli bir
patojendir. Bu patojenin doğru ve hızlı tanısı
enfeksiyon kontrol programları için kritik önem
taşır. Moleküler yöntemlerle kan kültürü ve
endotrakeal aspirat gibi örneklerden direkt olarak da MRSA tespiti yapılabilmektedir.
Bakteriler arasında direncin hızla yayılmasının
bir nedeni de, direnç genlerinin integron gibi
mobil genetik elementler üzerinde taşınmasıdır.
İntegronlar, integraz geni (intI) ve rekombinasyon bölgelerini (attI) içerir. İntegronlar, integraz
genlerindeki sekans farklılığına göre sınıflandırılmışlardır. Moleküler yöntemler, direncin
yayılmasında önemli olan bu genetik faktörleri göstermekte rakipsizdir. Konvansiyonel
PCR ile yapılan çalışmalar, Enterobacteriaceae
üyelerinde, aminoglikozid ve trimetoprim
direncini kodlayan gen kasetlerinin sınıf-1, 2, 3
integronlarda, MBL’leri kodlayan (IMP, VIM,
9
SPM-1 ve GIM-1) genlerinin ise özellikle sınıf-1
integronlar üzerinde baskın olduğunu ortaya
koymuştur.
Streptococcus pneumoniae’da penisilin direnci
giderek artmaktadır. Penisilin G diski ile yapılan
fenotipik direnç testlerinde güçlükler yaşandığından bu amaçla oksasilin diski kullanılmaktadır. Ancak yapılan çalışmalarda, oksasilin diski
kullanılarak yapılan disk difüzyon testlerinde
dirençli bulunan suşların da, mutlaka dilüsyon
yöntemleriyle doğrulanması gerektiği bildirilmektedir. S. pneumoniae’da altı penisilin bağlayan protein (PBP) bulunmaktadır. Bunlardan;
PBP-1a, PBP-2b ve PBP-2X’i kodlayan genlerde
oluşan “mozaik mutasyonlar” penisilin direncine neden olmaktadır. Gillespie ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada; dirence neden olan
mutasyonların varlığı, PCR-RFLP (restriction
fragment lenght polymorphism) yöntemi ile
araştırılmıştır. Bu yöntemde, PCR ürünleri HinfI
enzimi ile kesilerek oluşan fragmanların büyüklüğüne ve sayısına göre penisilin direncine
neden olan mutasyonlar belirlenmiştir. PCRRFLP yöntemi, Helicobacter pylori’de klaritromisin (23S rRNA genindeki nokta mutasyonlar), Salmonella enterica serovar Typhi’de florokinolon direnci (gyrA genindeki nokta mutasyonlar) ve Serratia marcescens GSBL tiplerinin
tespit edilmesi gibi daha birçok farklı çalışmada
kullanılmıştır.
Farklı antimikrobiyal direnç genlerini aynı anda
saptamak için, tek reaksiyonda birden fazla hedefin çoğaltılmasına olanak sağlayan multipleks
PCR yöntemleri geliştirilmiştir. Bu yöntemlerin
kullanımı ile; hedef DNA, zaman ve maliyetten
kazanç sağlanmaktadır. Özellikle dirençten
sorumlu birden fazla gen olduğunda bu PCR yöntemi tercih edilmektedir. En çok antimikrobiyal
direnç araştırılan bakterilerden biri de vankomisine dirençli enterokoklardır Vankomisine dirençli enterokokların, kültür ve duyarlılık testleri
kullanarak saptanması MRSA’ya oranla daha zordur. Özellikle düşük düzeyde direnci saptamak
bu bakterilerde daha güçtür. Ayrıca, karışık floralı örneklerden, fenotipik yöntemlerle doğru
tanımlama yapmak zaman alıcıdır (4-6 gün).
Depardieu ve arkadaşları yaptıkları çalışmada;
stafilokok ve enterokoklardaki vankomisin
direnç genlerini araştırmak için multipleks PCR
yöntemini kullanmışlardır. Geliştirdikleri yön-
10
temde 10 farklı primer çiftini tek bir reaksiyonda kullanarak, aynı anda hem bu bakterilerin
tür düzeyinde ayırımını yapmış (S. aureus, S.
epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus
faecium), hem de altı farklı glikopeptid direncini
(vanA-E) tespit edebilmişlerdir. Multipleks PCR
yöntemleri geliştirilirken, primerlerin benzer
erime derecelerine sahip ve birbirleri ile etkileşme olasılıklarının düşük olmasına dikkat edilmelidir. Ayrıca, amplifikasyon ürünlerinin, jel
elektroforezi ile birbirlerinden açık bir şekilde
ayırt edilebilir olmaları gereklidir.
“Real-time” PCR yöntemlerinin geliştirilmesi,
tanısal mikrobiyolojinin her alanında olduğu
gibi antimikrobiyal direnç genlerinin tespitinde
de birçok avantajı beraberinde getirmiştir.
Klasik nükleik asit çoğaltma yöntemlerinden
daha hızlı ve daha duyarlı olan “real-time” PCR
yöntemlerinde, amplikonun analizi için reaksiyon tüpünün açılması gerekmediğinden çapraz
kontaminasyon riski daha azdır. Bu yöntemlerde çoğaltılan amplikonlar; floresan işaretli probların kullanıldığı TaqMan, molecular beacons,
FRET (floresans rezonans enerji transfer),
Scorpions, AmplifluorTM gibi yöntemler ile
özgül olarak, SYBR Green I, YO-PRO-1 ve etidyum bromür gibi DNA’ya bağlanabilen boyalar
ile özgül olmayarak gösterilebilir. Farklı floresan moleküllerin, farklı dalga boylarında ışıma
yapmaları birden fazla hedefin saptanabildiği
multipleks PCR uygulamalarının yapılmasına
da olanak sağlar. Kazuko ve arkadaşları, geliştirdikleri “real-time” multipleks PCR yöntemi ile
pnömokoklarda, penisilin ve makrolid direncini
birlikte göstermişlerdir. Bu çalışmada, penisilin
direncine neden olan pbp1a, pbp2b, pbp2X genleri ile makrolid direncine neden olan ermB
(23S rRNA metilasyonu) ve ermA (aktif pompa
sistemini kodlar) genleri, aynı reaksiyonda gerçek zamanlı olarak tespit edilmiştir.
DNA dizi analizi yöntemleri rutin mikrobiyoloji
laboratuvarlarında; bakteri tanımlanması ve
direnç genlerinin araştırılmasında kullanılmaktadır. Günümüzde Sanger’in zincir sonlandırma
temeline dayanan, dideoksinükleotid yöntemi
yaygındır. Son yıllarda geliştirilen, hızlı bir baz
dizi analizi yöntemi olan “pyrosequencing” sistemi, özellikle tek nokta mutasyonuna bağlı
antimikrobiyal direncin saptanmasını kolaylaştırmıştır. DNA dizi analizi ile antimikrobiyal
Barış Otlu
direnç belirleme çalışmaları, özellikle
Mycobacterium tuberculosis, H. pylori gibi yavaş
ya da güç üreyen mikroorganizmalar üzerinde
yoğunlaşmıştır. Tüberküloz basilinde direncin
fenotipik olarak tayini, örneğin laboratuvara
ulaşmasından itibaren 8-10 haftayı bulabilmektedir. Direncin hızla belirlenmesi, çoğul ilaca
dirençli (multi-drug resistance; MDR) ve yaygın
ilaç dirençli (extremely drug resistance; XDR)
M. tuberculosis suşlarının yayılmasının önlenmesi açısından oldukça önemlidir. DNA dizi
analizi, dirence neden olan mutasyonların tespit
edilmesinde “altın standart” yöntem olarak kullanılmaktadır. Ancak antimikrobiyal dirence
neden olan mutasyonlar birden fazla gen bölgesinde bulunabilir. Bu durumda her bir direnç
geni için ayrı DNA analizi gerektirmesi yöntemin önemli dezavantajıdır. Buna karşın, rifampin direncine neden olan rpoB gen bölgesi gibi,
kısa bir bölgede sınırlı olan direnç genlerinin
saptanmasında, DNA dizi analizi ideal bir tekniktir. M. tuberculosis suşlarındaki antimikrobiyal direnci saptamak için; katı faz hibridizasyon
testleri, heterodupleks analizi, mutasyona özgü
primerler ile amplifikasyon, “real-time” PCR
gibi birçok moleküler test sıklıkla kullanılmaktadır.
Son yıllarda geliştirilmiş olan DNA mikroçip
teknolojisi, antimikrobiyal direnç genlerinin ve
mutasyona bağlı direncin tespitinde umut verici
bir yöntem olarak gösterilmektedir. Bu yöntem,
PCR ile elde edilen floresanla işaretli amplikonların çok sayıda farklı oligonükleotid prob içeren katı yüzeylerde, kendisine uyan probla hibridize olması temeline dayanmaktadır. Yüzeye
bağlı problarla hibridize olan işaretli amplikonların yaydığı floresan sinyaller, daha sonra optik
tarayıcı ile saptanarak bilgisayar ortamında
değerlendirilmektedir. Otomatize olma potansiyeli taşıyan bu teknoloji, aynı anda çok sayıda
direnç mekanizmasının araştırılmasını imkanlı
hale getirmiştir. Friedrich ve arkadaşlarının toplam 157 prob kullandıkları çalışmada,
Enterobacteriaceae ailesi üyeleri hem tür düzeyinde tanımlanmış hem de aminoglikozid, tetrasiklin ve beta-laktam gibi önemli antimikrobiyallere karşı direnç genleri aynı araştırılmıştır.
Diğer bir çalışmada gram-negatif bakterilerde;
TEM, SHV ve CTX-M gibi GSBL tipleri araştırılmıştır. Bu çalışmada, 156 aminoasit değişikliği-
ni tespit edebilecek 618 prob kullanılmış ve
GSBL’ye neden olabilecek genler beş saatte tespit
edilebilmiştir.
Antimikrobiyal direncin saptanmasında moleküler yöntemlerin kullanılması, geliştirilen yeni
yöntemlerle birlikte giderek artmaktadır.
Özellikle bazı mikroorganizmalarda bu yöntemler öne çıkmaktadır. Ancak beklentinin aksine,
bugün için rutin fenotipik yöntemlerin yerine
geçebilecek ideal bir moleküler test yoktur. Her
iki yöntemin birlikte kullanılması hem direncin
doğru tespit edilmesini hem de direnç mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasını sağlayacaktır.
KAYNAKLAR
1. Abdelaal A, El-Ghaffar HA, Zaghloul MH, El Mashad N,
Badran E, Fathy A. Genotypic detection of rifampicin and
isoniazid resistant Mycobacterium tuberculosis strains by
DNA sequencing: a randomized trial. Ann Clin Microbiol
Antimicrob 2009;8:4.
2. Arnold C. Rapid analysis of resistant mutant genotypes
using pyrosequencing. Methods Mol Biol 2010;642:21723.
3. Bozdoğan B. Gram pozitif bakterilerde fenotipik ve genotipik direnç saptama yöntemleri. Bakterilerde antimikrobiyal direncin belirlenmesinde moleküler yöntemlerin kullanımı. Kurs kitabı. İzmir, 2008:38-40.
4. Depardieu F, Perichon B, Courvalin P. Detection of the van
alphabet and identification of enterococci and staphylococci at the species level by multiplex PCR. J Clin
Microbiol 2004;42:5857-60.
5. Durmaz R. Direnç gelişimini önlemede moleküler mikrobiyolojinin katkısı. ANKEM 2009;23(Ek 2):111-5.
6. Fluit AC, Schmitz FJ. The use of molecular techniques to
detect antimicrobial resistance in clinical bacterial isolates. Microbiologytoday 2001;28:14-5.
7. Fluit AC, Visser MR, Schmitz FJ. Molecular detection of
antimicrobial resistance. Clin Microbiol Rev 2001;14:8367.
8. Friedrich T, Rahmann S, Weigel W, Rabsch W, Fruth A,
Ron E, et al. High-throughput microarray technology in
diagnostics of enterobacteria based on genome-wide
probe selection and regression analysis. BMC Genomics
2010;11:591.
9. Fukushima KY, Yanagihara K, Hirakata Y, Sugahara K,
Morinaga Y, Kohno S, et al. Rapid identification of penicillin and macrolide resistance genes and simultaneous
quantification of Streptococcus pneumoniae in purulent
sputum samples by use of a novel real-time multiplex PCR
assay. J Clin Microbiol 2008;46:2384-8.
10.Garneau P, Labrecque O, Maynard C, Messier S, Masson
L, Archambault M, et al. Use of a bacterial antimicrobial
11
resistance gene microarray for the identification of resistant Staphylococcus aureus. Zoonoses Public Health
2010;57 (Suppl 1):94-9.
11.Garza-Ramos U, Morfin-Otero R, Sader HS, Jones RN,
Hernández E, Rodriguez-Noriega E, et al. Metallo-betalactamase gene bla(IMP-15) in a class 1 integron, In95,
from Pseudomonas aeruginosa clinical isolates from a
hospital in Mexico. Antimicrob Agents Chemother
2008;52:2943-6.
12.Genetic methods for detection of antimicrobial resistance. APMIS 2004;112:815-37.
13. Ho SL, Tan EL, Sam CK, Goh KL. Clarithromycin resistance
and point mutations in the 23S rRNA gene in Helicobacter
pylori isolates from Malaysia. J Dig Dis 2010;11:101-5.
14. Ivanova D, Markovska R, Hadjieva N, Schneider I, Mitov I,
Bauernfeind A. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Serratia marcescens outbreak in a Bulgarian hospital. J Hosp Infect 2008;70:60-5.
15.Japoni A, Gudarzi M, Farshad S, Basiri E, Ziyaeyan M,
Alborzi A, et al. Assay for integrons and pattern of antibiotic resistance in clinical Escherichia coli strains by PCRRFLP in Southern Iran. Jpn J Infect Dis 2008;61:85-8.
16.Karahan ZC, Atalay F, Uzun M, Erturan Z, Atasever M,
Akar N. Sequence analysis of rpoB mutations in rifampinresistant clinical Mycobacterium tuberculosis isolates
from Turkey. Microb Drug Resist 2004;10:325-33.
12
17.Kayacan ÇB. Gram negatif basillerde fenotipik ve genotipik direnç saptama yöntemleri. Bakterilerde antimikrobiyal direncin belirlenmesinde moleküler yöntemlerin kullanımı. Kurs kitabı. İzmir, 2008:41-4.
18. Leinberger DM, Grimm V, Rubtsova M, Weile J, Schröppel
K, Wichelhaus TA, et al. Integrated detection of extended-spectrum-beta-lactam resistance by DNA microarraybased genotyping of TEM, SHV, and CTX-M genes. J Clin
Microbiol 2010;48:460-71.
19.Mäkinen J, Marttila HJ, Marjamäki M, Viljanen MK, Soini
H. Comparison of two commercially available DNA line
probe assays for detection of multidrug-resistant
Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol
2006;44:350-2.
20.Saniç A. Mycobacterium tuberculosis’de direnç ve patogenezin araştırılmasında moleküler yöntemlerin yeri.
Durmaz R (editör). Uygulamalı Moleküler Mikrobiyoloji
Kurs Kitabı. 2007:163-76, Malatya.
21.Sundsfjord A, Simonsen GS, Haldorsen BC, Haaheim H,
Hjelmevoll SO, Littauer P, Dahl KH.
22.Woodford N, Sundsfjord A. Molecular detection of antibiotic resistance: when and where? J Antimicrob
Chemother 2005;56:259-61.
Tüberküloz:
Dirençli Tüberküloz Tedavisi
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi
Adana
13
Tüberküloz:
T
überküloz, dünyada halen oldukça yaygın
bir enfeksiyon hastalığıdır. Tüberküloz
basili ilk defa 1882 yılında Robert Koch tarafından izole edilmiştir.
1945 yılında streptomisinin bulunmasıyla
tüberkülozda kemoterapi dönemi başlamıştır.
Ancak sonrasında streptomisinin tek başına
kullanılmasıyla bu ilaca direnç geliştiği ve
tüberkülozun monoterapi ile tedavi edilmeyeceği anlaşılmıştır. 1964 yılında ilk intermittan
tedavi ile izoniazid ve streptomisin enjeksiyonu
ayaktan başvuran hastalara uygulanmıştır.
Böylece, günümüzde doğrudan gözetimli tedavi
stratejisi (DGTS)’ne temel oluşturacak gözetim
komponenti ilk kez uygulamaya girmiştir. 1967
yılında rifampisinin keşfi ile tüberküloz tedavi
süresinde kısalma ve tedavi başarısında artış
sağlanmıştır.
İzoniazid, pirazinamid ve rifampisinin birlikte
kullanılmasıyla kısa süreli kemoterapi diye
adlandırılan tedavi rejimleri oluşturulmuş ve
tüberküloz tedavi süresi 18-24 aydan altı aya
indirilerek, yeni bir dönem başlamıştır. 1991
yılında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), 2000 yılı
için hedefler belirlemiştir. Bu hedefler bulaştırıcı hastaların %85’inin kür edilmesi, %70’inin
bulunmasıdır.
DSÖ bu deneyimler sonucunda DGTS’yi önermiştir. 2002 yılında ise etkin tüberküloz kontrolü için genişletilmiş DGTS çerçevesini yayınlamıştır. Ancak zaman içerisinde düzensiz ya da
yetersiz ilaç kullanımı, kötü yönetilen tüberküloz kontrol programları ilaca dirençli tüberkülozun artışına yol açmıştır. Bu nedenle ilaç
direnci, bir ülkedeki tüberküloz tedavi programının iyi bir göstergesi olarak kabul edilmiştir.
Tüberküloz Tedavi İlkeleri
Tüberküloz tedavisinin başlıca dört amacı vardır:
1. Balgam kültürlerini en kısa sürede negatifleştirmek,
2. İlaç direnç gelişimini önlemek,
3. Relaps olmaksızın tam kür sağlamak,
4. Toplumda enfeksiyonun yayılmasını önlemek.
14
Doğrudan Gözetimli Tedavi Stratejisi (DGTS)
DGTS beş unsurdan oluşur:
1. Tüberküloz kontrolünün sürekliliğini ve
bütünlüğünü sağlamak için hükümetin kararlılık içinde olması,
2. Sağlık kurumlarına başvuran semptomlu
hastalarda balgam yayma mikroskopisi ile pasif
olgu bulma,
3. Gözetim altında kısa süreli kemoterapiyi;
bütün yayma pozitif yeni olgulara en azından
başlangıç fazında, rifampisin içeren tüm rejimlere ve yeniden tedavi rejimi verilen tüm hastalara uygulama,
4. Gerekli bütün antitüberküloz ilaçların düzenli kesintisiz sağlanması,
5. Her hasta için olgu özelliklerini, tedavi
sonuçlarını ve tüberküloz kontrol programının
performansını değerlendirebilecek bir standart
kayıt ve bildirim sistemi.
DGTS-Artı (DOTS-Plus)
Çok ilaca dirençli tüberkülozun önemli boyutlarda olduğu bölgelerde ve ülkelerde önerilen
stratejidir. DGTS’nin başarıyla uygulanmasına
ek olarak ikinci grup tüberküloz ilaçlarının kullanılmasını içeren bir yaklaşımdır. Bu yaklaşımla var olan çok ilaca dirençli tüberküloz olgularını tedavi ederken, yeni çok ilaca dirençli
tüberküloz olgularının ortaya çıkmasının önlenmesi amaçlanır. DOTS-Plus 1999 yılında DSÖ
tarafından, çok ilaca dirençli tüberkülozun global kontrolünü sağlayabilmek için oluşturulmuştur.
TÜBERKÜLOZDA İLAÇ DİRENCİ
İlaç Direnci ile İlgili Tanımlar
İlaca dirençli olgu: En az bir tüberküloz ilacına
karşı dirençli olgudur.
Yeni olgularda ilaç direnci (önceki adlandırması: Primer ilaç direnci): Daha önce tüberküloz ilacı kullanmamış ya da bir aydan daha kısa
süre kullanmış hastada görülen ilaç direncidir.
Tedavi almış olgularda ilaç direnci (önceki
adlandırması: Sekonder ilaç direnci): Hastanın
daha önce bir aydan uzun süre kullanmış olduğu ilaca karşı saptanan dirençtir.
Tuba Turunç
Çok ilaca direnç: İzoniazid ve rifampisine
direnç olmasıdır.
Tüberkülozda İlaç Direnci Gelişimi
Çok ilaca dirençli tüberküloz insan ürünü bir
fenomendir. Tüberküloz basilinin spontan
mutasyonlara uğrayarak dirençli basillerin oluşmasına yol açtığı in vitro olarak gösterilmiştir.
Başlangıçta ilaca duyarlı basillerin yetersiz,
düzensiz ya da uygun olmayan tedavi sonucu
zamanla ilaca dirençli hale gelmesi, tedavi almış
olgularda ilaç direncinin temelini oluşturur.
İlaca dirençli suşların, daha önce tüberküloz
tedavisi görmemiş hastalara bulaşmasıyla da
yeni olgularda ilaç direnci sorunu karşımıza
çıkar.
İLAÇ DİRENCİ SEBEPLERİ
Önceki Tüberküloz Tedavisi ile İlişkili
Faktörler
Daha önce tüberküloz tedavisi verilen hastalarda, hiç tedavi görmemiş hastalara göre herhangi
bir tüberküloz ilacına karşı direnç riski dört kat
yüksek iken, çok ilaca dirençli tüberküloz riski
10 kat fazladır.
Yetersiz, uygunsuz tedavi: Çok ilaca dirençli
tüberkülozu düşündüren en önemli prediktör
hastanın tüberküloz öyküsüdür. Tüberküloz
tedavisi sırasında, tek tüberküloz ilacıyla tüberkülozu tedavi etmeye çalışma, başarısız rejime
ilaç ekleme, tedaviye başlarken hastanın durumunu bilmeme, yetersiz bir tüberküloz rejimi
oluşturma, koruyucu izoniazid tedavisinin
uygunsuz kullanımı ve tüberküloz ilaçlarının
biyoyararlanımındaki farklılıklar; hastada çok
ilaca dirençli tüberküloz gelişimine neden olabilen faktörlerdir.
Tedaviye uyumsuzluk: Verilen tedaviye uymama, klinisyenin her zaman tahmin etmesinin
mümkün olmadığı bir durumdur. Batıda yaş,
cinsiyet, medeni durum, eğitim durumu ve sosyoekonomik düzey gibi demografik özelliklerin
tedavi uyumuyla ilgili olmadığı saptanmıştır.
Diğer taraftan psikiyatrik hastalık, alkolizm, ilaç
bağımlılığı ve evsizlik gibi faktörlerin de tedaviye uyumsuzluğa yol açabileceği görülmüştür.
Özellikle bu hastalarda doğrudan gözetimli
tedavinin tüberküloz kontrolünde etkili olabileceği açıktır.
Lojistik durum: Birçok ülkede güvenilir laboratuvarların eksikliği doğru ilaç duyarlılık testlerinin yapılmasına engeldir. Bu durumda tedavi
kararları önceki tedavi öyküsüne ve algoritmalara dayanılarak verilir. Ancak tedavisi başarısız
olan hastalarda programatik yaklaşımın eksikliği göze çarpmaktadır. DOTS, tüberküloz kontrolünün temel yolu olsa da, ilaca dirençli olgulara daha erken yakalama ve uygun tedaviyi
verme konusunda modifikasyonlar yapılmalıdır.
Organizmanın virülansı: Tüberküloz basili
çok ilaca dirençli hale gelirken, hayatta kalma
kapasitesi ve virülansı daha düşük olan forma
dönüşür. Bu genotip ilk olarak 1995 yılında
W-Beijing olarak tanımlanmıştır. W-Beijing
genotipi Asya’nın bazı bölgelerinde ve Doğu
Avrupa’da örneğin; Estonya, Azerbaycan ve
Rusya’da oldukça yaygındır. W-Beijing ailesine
ait suşlar IS6110 RFLP (restriction fragment
length polymorphism) profili ile büyük benzerlik gösterir. W-Beijing genotipi hızlı yayılması,
farklı coğrafyalarda büyük salgınlar oluşturması
ve çok ilaca dirençli tüberküloz ile yakından
ilişkili olması yönüyle önemlidir. Beijing suşunun Hindistan’da görülmesi ve dünyadaki
tüberküloz hastalarının %20’sinin orada bulunması düşünülecek olursa, ortaya çıkacak sonuçlar düşündürücüdür (ancak bu konuda kesin
yorumlar yapabilmek için daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır).
Host genetik faktörleri: Host genetik predispozisyonun çok ilaca dirençli tüberküloz gelişiminde rol oynadığına dair birtakım kanıtlar
vardır. HLA-DRB1*1, DRB1*14 ve HLADRB1*0803 haplotiplerinin çok ilaca dirençlitüberküloz ile ilişkili olduğu öne sürülür. Bu
konuda ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Epidemiyoloji
DSÖ 2010 yılı raporuna göre toplam 440.000
çok ilaca dirençli tüberküloz olgusu saptanmış
ve bunlardan 150.000’inin ölümle sonuçlandığı
belirlenmiştir. Yine aynı raporda en yüksek çok
ilaca dirençli tüberküloz olgusunun kuzey batı
Rusya’da olduğu belirtilmiş ve bu bölgede her
dört yeni tüberküloz olgusundan birinde çok
ilaca direnç tespit edilmiştir.
15
Tüberküloz:
Türkiye’de Verem Savaşı Dispanserlerine
2008 Yılında Kayıt Edilen Hasta Sayıları
Toplam hasta: 18.452
• Olgu hızı: 25.8/100.000 nüfus
• 2007 yılına göre olgu hızında değişme:
-%7.5
Yeni olgular: 16.760 (%91)
Tedavi görmüşler: 1692 (%9)
Erkek hastalar: 11.476 (%62)
Kadın hastalar: 6976 (%38)
İlaç duyarlılık testi aşağıdaki hastalara yapılmalıdır:
Türkiye’de Verem Savaşı Dispanserlerine
2008 Yılında Kayıt Edilen Hastalarda
Bakteriyoloji
TOPLAM AKCİĞER TÜBERKÜLOZU: 12.813
• Mikroskopi yapılan: 11.418 (%89.1)
• Mikroskopi pozitif: 8073 (%63.0)
• Kültür yapılan: 8050 (%62.8)
• Kültür pozitif: 6545 (%51.1)
• İlaç duyarlılık testi yapılan: 4963
• Çok ilaca dirençli tüberküloz: 263 (%5.3)
Türkiye 2006 Yılı Çok İlaca Dirençli
Tüberküloz Hastalarının 24. Ay Tedavi
Sonuçları
Tedavi sonucu
Sayı
%
Tedavi başarısı
177
71.1
Tedaviyi terk
20
8.1
Tedavi başarısızlığı
2
0.8
Nakil giden
3
1.2
Ölüm
23
9.2
Halen tedavide
24
9.6
TOPLAM
249
100
Avrupa’da Tüberküloz Sürveyansı 2008
Raporunda, 2006 yılında Türkiye’nin de yer
aldığı 53 ülkeden oluşan DSÖ Avrupa Bölgesinde
çok ilaca dirençli tüberküloz hastalarında ortalama tedavi başarısı %54.5 olarak saptanmıştır.
ÇOK İLACA DİRENÇLİ TÜBERKÜLOZ
TANISI
Çok ilaca dirençli tüberküloz tanısında başlıca
İki yaklaşım; daha önce tüberküloz tedavisi
16
alan hastalarda tüberküloz tedavi öyküsünü
almak ve ilaç direnç testini yapmaktır. Yeniden
tedavi rejimi alan, tedavi terki, tedavi başarısızlığı öyküsü olan hastalarda, daha öncesinde
çeşitli tüberküloz tedavileri alan kronik olgularda bir ya da birden fazla tüberküloz ilacına
direnç olası bir durumdur. Bu hastalarda direnç
paternini belirlemek için önceki tüberküloz
tedavilerinin ayrıntılı anamnezini almak ve ilaç
duyarlılık testlerini yapmak üzere iki temel yola
başvurulur.
• Kronik tüberküloz olguları: Retreatment rejiminin sonunda halen balgamda basil pozitif
bulunan hastalardır. Bu hastalar en fazla çok
ilaca dirençli tüberküloz saptanan hasta grubu
oluşturur.
• Bilinen çok ilaca dirençli tüberküloz hastasıyla yakın maruziyeti olan olgular: Çalışmalarda
görülmüştür ki çok ilaca dirençli tüberküloz
hastalarıyla yakın temas bulunanlarda çok ilaca
dirençli tüberküloz riski oldukça fazladır. O
yüzden bu hastalarda ilaç duyarlılık testi yapılması önerilir.
• Kategori 1 olgularda tedavi başarısızlığı olanlar: Tüberküloz tedavisinin beşinci ayında ve
sonrasında basil pozitif bulunan hastalara da
ilaç direnç testi yapılmalıdır. Bu hastalarda çok
ilaca dirençli tüberküloz görülmesi idame fazında rifampisinin kullanılıp kullanılmadığı, tedavinin doğrudan gözetim altında verilip verilmediği gibi pek çok faktöre bağlıdır.
Yapılan ilaç duyarlılık testlerinin her zaman
doğru sonuç vermemesi ve güvenilir olmaması
önemli bir sorundur. Bu yüzden ilaç duyarlılık
testleri nasyonel veya supranasyonel referans
laboratuvarlarında ya da bu laboratuvarlar tarafından denetlenen merkez laboratuvarlarında
yapılmalıdır.
İkinci sıra tüberküloz ilaçlarına karşı ilaç duyarlılık testleri, zorluğu, maliyeti ve güvenilirlik
sorunu olması nedeniyle sistematik olarak
yapılmamalıdır. Ancak ikinci sıra ilaçlarda kinolon ve ofloksasine karşı direnç testi yapılması,
yardımcı ve güvenilir olabilir.
Sonuç olarak; laboratuvardan alınan ilaç duyarlılık raporunda en az izoniazid ve rifampisin
Tuba Turunç
direncinin gösterilmesi ve doğrudan gözetim
altında yeniden tedavi rejimi (iki ay HRZES +
bir ay HRZE + beş ay HRE) verilen hastada tedavi sonunda halen basil pozitifliğinin bulunması
durumunda yüksek çok ilaca dirençli tüberküloz şüphesi doğar. Başarısızlık kararı bakteriyolojik olmalıdır. Bu durumda hasta bu konuda
özelleşmiş merkeze yönlendirilmelidir.
TEDAVİSİ
Retreatment rejimi ile başarısız olunan ve en az
izoniazid + rifampisin direnci gösterilen hastalarda, bundan sonraki en önemli aşama hastanın
nasıl tedavi edileceğidir. Çok ilaca dirençli
tüberküloz hastaları bu konuda özelleşmiş merkezlerde, uzman hekimlerce tedavi edilmelidir.
Çünkü çok ilaca dirençli tüberküloz tedavisinde
ikinci sıra tüberküloz ilaçlar kullanılması gerekmektedir ve bu ilaçlar birinci sıra ilaçlara göre
daha az etkili, daha çok yan etkiye sahip ve daha
pahalı ilaçlardır.
Çok ilaca dirençli tüberküloz tedavisinde, hastanın daha önce hiç kullanmamış olduğu en az
üç yeni ilaç (ikinci sıra tüberküloz ilacı) yer
almalı ve tedavi süresi en az 18-24 ay olmalıdır.
Çok ilaca dirençli tüberküloz rejiminin streptomisin dışında bir enjektabl ilaç, bir florokinolon
ve grup dörtten etionamid ve sikloserin gibi iki
ilaç, tercihan beş ilaçtan oluşturulması önerilir.
Tedavide, duyarlı olduğu gösterilen birinci sıra
ilaçlar mümkün olduğunca kullanılmalıdır
çünkü bu ilaçlar daha etkili, daha kolay tolere
edilebilen ve daha rahat bulunabilen ilaçlardır.
Pirazinamid daha önce kullanılmış olmasına
rağmen, direnç gelişme olasılığı düşük olduğundan kombinasyonda yer alabilir. İkinci sıra ilaçları içeren rejimin uygulanmasında iki farklı
yaklaşım vardır: Standart ve individualize uygulama.
Standart rejimde, ikinci sıra ilaçlara karşı ilaç
duyarlılık testi yapılmadan, aynı ilaçlardan oluşan standart bir tedavi verilir. Bu kombinasyonda en iyi bilinen, daha az toksik olan, bulunması daha kolay olan ilaçlar yer alır. Bu ilaçlar
çoğunlukla kanamisin, ofloksasin, etionamid ve
sikloserindir. Pek çok düşük gelirli ülkede ikinci sıra ilaçlar nadiren kullanılır, bu ilaçlara
direncin pek olmayacağı düşünülür ve bu ilaçla-
ra direnç testi yapılmadan, standart rejimde
verilir.
İndividualize tedavi rejimi ise ilaç duyarlılık test
sonucundaki direnç paternine göre oluşturulur.
Çok ilaca dirençli tüberküloz tedavisinde, etkili
beş-altı ilaç kullanma, tedavi başarısını artırır,
ancak yan etkilerin ve tedavi terki olasılığının
artması nedeniyle yakın izlem gerektirir.
TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR
Geleneksel olarak antitüberküloz ilaçları birinci
sıra ve ikinci sıra tüberküloz ilaçları olarak
ayrılsa da günümüzde bu ilaçlar beş gruba ayrılır:
Grup 1: Birinci Sıra Antitüberküloz İlaçlar
İzoniazid (H)
Rifampisin (R)
Etambutol (E)
Pirazinamid (Z)
Grup 2: Enjektabl Antitüberküloz İlaçlar
Streptomisin (S)
Kanamisin (Km)
Amikasin (Am)
Kapreomisin (Cm)
Viomisin (Vi)
Grup 3: Florokinolonlar
Siprofloksasin (Cfx)
Ofloksasin (Ofx)
Levofloksasin (Lfx)
Moksifloksasin (Mfx)
Gatifloksasin (Gfx)
Grup 4: Oral Bakteriyostatik İkinci Sıra
Antitüberküloz İlaçlar
Etionamid (Eto)
Protionamid (Pto)
Sikloserin (Cs)
Terizidon (Trd)
p-aminosalisilik asit (PAS)
Tiasetazon (Th)
17
Tüberküloz:
Grup 5: Etkinliği Netlik Kazanmamış (DSÖ
Tarafından Çok İlaca Dirençli Tüberküloz
Hastalarında Rutin Kullanımı Önerilmeyen)
Antitüberküloz İlaçlar
Klofazamin (Cfz)
Amoksisilin-klavulanik asit (Amx/Clv)
Klaritromisin (Clr)
Linezolid (Lzd)
KAYNAKLAR
1. Global Plan to Stop Tüberküloz 2006-2015, Actions for
Life, StopTüberküloz Partnership, WHO, 2006.
2. Global Tuberculosis Control 2009: epidemiology, strategy,
financing, World Health Organization (WHO/HTM/
Tüberküloz/2009.411).
18
3. Global Tuberculosis Control: a short update to the 2009
report, World Health Organization (WHO/HTM/
Tüberküloz/ 2009.426).
4. Karagöz T. Akciğer Tüberkülozunda Kısa Süreli Tedaviler.
İstanbul: Koçak Yayınları, 1998.
5. Multidrug and extensively drug-resistant Tüberküloz (M/
XDR-Tüberküloz): 2010 global report on surveillance and
response.WHO/HTM/Tüberküloz/2010.3
6. Özkara Ş. Tüberkülozda İlaç Direnci Gelişiminin Nedenleri.
Toraks Derneği 2. Yıllık Kongresi Tüberküloz Kurs Notları.
Antalya, 1998:69-72.
7. Tahaoğlu K. Tüberküloz. Türk Toraks Derneği 6. Kış Okulu,
2007:48-57.
8. T.C. Sağlık Bakanlığı Verem Savaş Daire Başkanlığı.
Türkiye de Tüberküloz Kontrolü İçin Başvuru Kitabı.
Ankara, 2003.
Tüberküloz:
Yan Etki Yönetimi
Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tekirdağ
19
Tüberküloz:
Yan Etki Yönetimi
T
überküloz tedavisinde amaç tüberküloz
hastasını tedavi etmek ve sağlıklı bireylere
tüberküloz basilinin bulaşma olasılığını en aza
indirmektir. Başarılı bir tüberküloz tedavisinde,
hastalığın tanısı ve uygun bir tedavi rejiminin
başlanması yeterli değildir. Hastanın tüm tedavi
süresince yakından izlenmesi ve ilaçlarını
düzenli alması sağlanmalıdır. Tüberküloz tedavisindeki ilaç rejimleri son derece etkili olmasına rağmen, antitüberküloz ilaçlar arasında ya
da antitüberküloz ilaçlar ile diğer ilaçlar arasında etkileşimler, değişen derecede ciddiyeti olan
yan etkiler gibi istenmeyen etkiler olabilir.
İlaç etkileşimleri, bir veya daha fazla ilaç bir
arada kullanıldığında, bir ilacın diğerinin etkisini tedavide planlananın dışında artırması veya
azaltmasıdır. Etkileşim sonu tedavide yetersizlik, farmakolojik etkide artış, toksik etki hatta
ölüm görülebilir. İlaç yan etkileri tedavi yetersizliği ve/veya tedavi uyumsuzluğuna yol açarak tedavide başarısızlığı oluşturabilir.
Antitüberküloz ilaçların yan etkileri hastanın
yaşı, beslenme durumu, altta yatan hastalığın
varlığı ya da alkolizm, karaciğer fonksiyon
bozukluğu, böbrek fonksiyon bozukluğu, insan
immünyetmezlik virüsü (HIV) koenfeksiyonu
gibi çeşitli faktörlerle ilişkilidir, bu reaksiyonların temel belirleyicisi ilacın verilme zamanı ve
dozdur.
Antitüberküloz tedavide kullanılan standart
rejimde (2RHZ/4RH) hafif ya da orta yan etki
sıklığı %5-20 arasındadır. Bu, standart rejimlerde değişiklik yapmayı gerektirmez. Majör ya da
ciddi reaksiyonlar daha az olup, yaklaşık %2
civarındadır. Antitüberküloz ilaçlar ile minör
yan etkiler bulantı, kusma, epigastrik ağrı,
karın ağrısı, artralji, artrit, periferik nöropati,
kaşıntı, baş ağrısı, anksiyete, öfori ve libido
azalması gibi yan etkilerdir. Majör yan etkiler
ise döküntü, vertigo, psikoz ve hepatotoksisite
(karaciğer fonksiyon testlerinde değişiklik,
hepatit)’dir.
Tüberküloz hastasında tedaviye başlamadan
önce tam kan sayımı ve trombosit sayımı, karaciğer enzimleri, bilirubin ve serum kreatinin
düzeyleri mutlaka incelenmelidir. Pirazinamid
kullanan hastalarda ürik asit incelemesi, etambutol kullananlarda görme keskinliği ve renk
körlüğü muayenesi yapılmalı, hasta görme alanı
muayenesi için aylık izlenmelidir. Elli yaş üstü
20
hastalarda streptomisin daha düşük dozlarda
verilmeli, tedaviye başlamadan önce işitme ve
denge fonksiyonları araştırılmalıdır. Yaşlılar,
alkolikler ve daha önce karaciğer hastalığı olanlar hepatit gelişimi açısından özellikle ilk üç ay
yakından izlenmelidir. Hepatotoksisite riski
yüksek olan hastalarda karaciğer enzim düzeyleri aylık ya da ayda iki kez izlenmelidir.
ANTİTÜBERKÜLOZ İLAÇLAR, YAN ETKİ ve
ETKİLEŞİMLERİ
İzoniazid (INH)
İzonikotinik asidin hidrazididir. 1952 yılından
beri kullanılmakta olan en önemli tüberküloz
ilaçlarındandır. Çoğalan basiller üzerine bakterisidal, dormant basiller üzerine bakteriyostatik
etkilidir. Plazma ve serebrospinal sıvı konsantrasyonları yakındır. Karaciğer ve böbrek bozukluğu olanlarda, yavaş asetilleyicilerde ve HIV
enfeksiyonu olanlarda dikkatli kullanılmalıdır.
Gebelik kategorisi C’dir.
Minör yan etkiler:
Bulantı, kusma, epigastrik ağrı: Sık olmamakla
beraber daha çok INH kemoprofilaksisinde rastanılmaktadır, ranitidin ya da omeprazol kullanımı gibi semptomatik yaklaşımlarla hasta
rahatlatılabilir.
Karaciğer enzim düzeylerinde artış: INH alan
hastaların yaklaşık %10-20’sinde karaciğer
enzimlerinde üç kata kadar varan artış görülebilir. Hastalar asemptomatiktir, tedavinin devamı
sırasında enzim değerleri düzelir.
Artralji: Nadir bir komplikasyondur. Nonsteroid
antienflamatuvar ilaçlara iyi yanıt verir.
Diğer: Davranış değişiklikleri (baş ağrısı, insomnia, öfori, ajitasyon, anksiyete, somnolens),
akne, kütanöz kaşıntı ve ateş diğer minör yan
etkilerdir.
Majör yan etkiler:
Psikoz, konvülziyon, konfüzyon ve koma: INH
alan hastalarda nörolojik ve psikiyatrik yan etkiler daha azdır, daha ciddidir ve tanı koymak da
genellikle zordur.
Hematolojik değişiklikler ve vaskülit: INH verilmesinin nadir bir komplikasyonudur, hipersensitivite ile ilişkilidir.
İlknur Erdem
Periferik nöropati: INH ile tedavi edilenlerin
yaklaşık %20’sinde oluşur. Doz ile ilişkili bir yan
etkidir. 300 mg/gün üzeri uygulanan dozlarda
daha sık görülür. İleri yaş, diabetes mellitus,
alkolizm, beslenme bozukluğu, düşük asetilleyici fenotip, HIV enfeksiyonu, böbrek yetmezliği, gebelik ve emzirme durumlarında risk artar.
Bu durumdaki hastalara profilaktik olarak 25-50
mg/gün dozunda piridoksin verilmelidir.
Klinik hepatit: INH’ye bağlı %0.6 olarak bildirilen hepatit insidansı rifampin ile kombinasyonda daha da artmaktadır (%2.7). Hepatit gelişme
riski yaşla artmakta, 50-65 yaş grubunda bu
oran %2’lere varmaktadır. Önceden karaciğer
hastalığı olanlar, alkol kullananlar ve postpartum dönemdeki kadınlarda bu risk daha da artmaktadır. Fatal hepatit oldukça nadirdir
(%0.023’ten daha az). INH hepatitinde tedavi
kesilmelidir, çoklu ilaç kullanılan rejimlerde ise
neden olan ilaç tanımlanmalıdır.
Lupus benzeri sendrom: INH kullanım sürecinde antinükleer antikorlar gelişebilir. Sistemik
lupus eritematozisli hastalarda klinik tablo daha
kötü olabilir.
Etkileşimler:
Yiyecek: INH aç karnına alınmalıdır, absorbe
olması için asit ortam gerekir. Özellikle karbonhidratlar emilimini azaltabilir. Aşırı glukoz ya da
laktoz içeren sıvılarla da alınmamalıdır. Tiramin,
histaminden zengin besinler ve özellikle kırmızı
şarap olmak üzere alkol ile alınması durumunda
çarpıntı, terleme, flushing, baş ağrısı, ishal, eritem ve kaşıntı gibi belirtiler görülebilir.
İlaç: INH bazı ilaçların plazma konsantrasyonlarını toksik düzeylere varacak kadar artırabilir.
Fenitoin ve karbamazepin gibi antikonvülzanlar, benzodiazepinler, teofilin, valproik asit,
disülfiram, asetaminofen ve oral antikoagülanların INH ile kullanımında plazma konsantrasyonları artabilir.
Rifampin (RIF)
1967 yılından beri kullanılmakta olan tüberküloz tedavisindeki en önemli ilaçtır. DNA’ya
bağımlı RNA polimerazı inhibe ederek etki gösterir. Bakterisidaldir, hem hızlı çoğalan hem de
dormant basillere etkilidir. İlacın yaklaşık %85’i
karaciğerde metabolize olur. %60-65’i safra yolu
ile atılır. Karaciğer yetmezlikli hastalarda kullanımında RIF klerensi bozulabilir. Ancak RIF
tüberküloz tedavi rejiminde önemli bir ilaçtır.
Bu nedenle hasta çok yakından izlenmelidir.
Gebelik kategorisi C’dir. Gebelikte kullanılmış
ve teratojenik etki bildirilmemiştir. Emziren
anneler sarılık açısından izlenmelidir.
Minör yan etkiler:
Gastrointestinal reaksiyonlar: RIF ile tedavi
olan hastalarda bulantı, kusma ve karın ağrısı
oluşabilir. Ancak bu belirtiler nadir görülür ve
genellikle ilacın kesilmesini gerektirecek kadar
ciddi boyutlara varmaz. INH kullanımında
olduğu gibi ranitidin ve omeprazol kullanılabilir.
İdrar, ter ve gözyaşında portakal rengi oluşması:
Hastalar vücut sıvılarında renk değişimine karşı
uyarılmalıdır.
Deri reaksiyonları: RIF alan hastaların yaklaşık
olarak %6’sında eritemli ya da eritemsiz kaşıntı
olabilir. Bu reaksiyon genellikle hafiftir. Topikal
ya da sistemik antihistaminik verilmesi genellikle yeterli olur, bazı olgularda steroid verilmesini gerektirebilir.
Flu like sendrom: Nadirdir ve intermittant
rejimlerde görülür.
Diğer: Halsizlik, baş dönmesi, baş ağrısı, dispne
ve ataksi RIF kullananlarda görülen diğer yan
etkilerdir.
Majör yan etkiler:
Ekzantem: Tedavi kesilmeli ve neden olan ilaç
tanımlanıncaya kadar, ilaç basamak basamak
artırılarak verilmelidir.
Hepatotoksisite: RIF ile tedavi edilen hastaların
yaklaşık %5’inde serum bilirubin düzeyleri ve
karaciğer enzimlerinde geçici ya da asemptomatik artışlar olabilir. Bu düzeyler genellikle ilaç
tedavisini kesmeyi gerektirmez ve normale
döner. Ancak INH ve RIF kombinasyonu alan
hastaların %2.7’sinde ve RIF ile diğer antitüberküloz ilaç alanların %1.1’inde kolestatik hepatit
oluşabilir.
İmmünolojik reaksiyonlar: Trombositopeni,
lökopeni, eozinofili, hemolitik anemi, agranülositoz, vaskülit ve akut interstisyel nefrit oluşabilir. Bu reaksiyonlar nadirdir ve hastaların
21
Tüberküloz:
Yan Etki Yönetimi
%0.1’inden azında görülür. Ancak bu reaksiyonlar ciddidir ve rejimde değişiklik yapmayı gerektirir.
Etkileşimler:
Yiyecek: Aç karnına alınmalıdır. Besinler absorpsiyonunu azaltabilir.
İlaç: Antiasitler emilimini geciktirebilir. RIF
CYP450 indükleyici olduğu için oral hipoglisemik ajanlar, proteaz inhibitörleri, nonnükleozid
revers transkriptaz inhibitörleri, oral antikoagülanlar, antidepresanlar, benzodiazepinler, betaadrenerjik blokerler, steroidler, oral kontraseptifler, siklosporin, digoksin, fenitoin, nifedipin,
simvastatin, kinin, flukonazol, itrakonazol ve
makrolidler gibi ilaçlar ile etkileşime girer ve bu
ilaçların plazma konsantrasyonlarında azalma
olur. RIF kullanan hastalarda ilaçlar en az 12
saat arayla verilmelidir.
Pirazinamid (PRZ)
Nikotinik asit derivesidir, moleküler yapısı INH’
ye benzer. Hem dormant hem de çoğalan mikobakteriler üzerine etkilidir. Karaciğerde metabolize olur ve %70’i idrar ile atılır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda kreatinin klerensine göre
dozu ayarlanmalıdır. İlaç kan-beyin bariyerini
geçer ve plazma ve serebrospinal sıvı konsantrasyonu benzerdir. Gebelik kategorisi C’dir.
Minör yan etkiler:
Gastrointestinal reaksiyonlar: Bulantı, kusma
ve iştahsızlık gibi gastrointestinal semptomlar
PRZ tedavisi alanlarda sıktır.
Hiperürisemi ve artralji: Hiperüriseminin
mekanizması ürik asidin renal tübüler sekresyonunu inhibe etmesiyle ilişkilidir. Genellikle
hasta asemptomatiktir. Artralji nonsteroid antienflamatuvar ilaçlara iyi yanıt verir.
Ekzantem ve kaşıntı: Antihistaminik verilmesini gerektirebilir.
Dermatit: PRZ tedavisi fotosensitivite dermatitine neden olabilir.
Majör yan etkiler:
Ciddi ekzantem ve kaşıntı: Ciddi ekzantem ve
kaşıntı oluşursa PRZ kesilmelidir.
Miyoglobulinüri ile birlikte rabdomiyoliz ve
renal yetmezlik: PRZ’nin nadir bir komplikas22
yonudur ve bu durumda PRZ kesilmelidir.
Gutlu hastalarda akut artrit: PRZ tedavisinde
gutlu hastalar hariç artrit nadirdir. Allopürinol
kullanımı ve diyet değişiklikleri gerektirebilir.
Hepatotoksisite: PRZ en hepatotoksik ilaç olduğundan, dozu hastanın kilosuna göre ayarlanmalıdır. Maksimum günlük dozu 35 mg/kg’dır.
PRZ’nin indüklediği hepatitlerde PRZ tedavisine geçici ara vermeli ve sonra tekrar devam
etmelidir. Karaciğer yetmezliği olan hastalar çok
yakın takibe alınmalıdır.
Etkileşimler:
Yiyecek: Besinler ile etkisi çok azdır.
İlaç: Antiasit emilimine etki etmez. Zidovudin
ile kombinasyonunda PRZ’nin etkisi azalabilir.
PRZ siklosporin konsantrasyonunu azaltabilir.
Etambutol (ETB)
Bakteriyostatik bir ilaçtır, etki mekanizması tam
olarak bilinmemektedir. Olasılıkla D-arabinozun
arabinogalaktona dönüşümünü engellemektedir. Asıl hızlı gelişen basillere etkilidir.
Karaciğerde metabolize olur, %50-80’i idrarla,
%20’si dışkıyla atılır. Karaciğer yetmezliğinde
doz ayarlaması gerekmez. Hemodiyalize giren
ya da kreatinin klerensi 30 mL/dakika az olan
hastalarda haftada üç kez 15-20 mg/kg verilmelidir. Gebelik kategorisi B’dir.
Yan etkiler: ETB genellikle iyi tolere edilir.
Çoğu yan etkisi doz ilişkilidir, 15 mg/kg’ın üzeri
dozlarda görülür.
Retrobulber nörit: Genellikle reversibldır. Doz
ve verilme zamanı ile ilişkilidir. Bulanık görme,
görme keskinliğinde azalma, yeşil renk görme
kaybı (bazı durumlarda kırmızı) olur. Retrobulber
nörit riski 15 mg/kg/gün alanlarda %1’den azdır.
Ancak iki aydan fazla 35 mg/kg/ gün doz alan
hastalarda bu risk %15-18’dir. Bu durumda ilaç
hemen kesilmelidir. Genç çocuklara görme aktivitesini değerlendirmek zor olduğundan ETB
vermekten kaçınılmalıdır.
Periferik nörit: Nadir bir yan etkidir, piridoksin
verilmesinden sonra düzelir.
Diğer: Gastrointestinal semptomlar (bulantı,
kusma, karın ağrısı, hepatotoksisite), hematolojik semptomlar (eozinofili, nötropeni, trombositopeni), kardiyovasküler belirtiler (miyokardit,
İlknur Erdem
perikardit), nörolojik belirtiler (baş ağrısı, sersemlik, konfüzyon), hiperürisemi, hipersensitivite (deri döküntüsü, artralji, ateş) nadiren
görülen diğer yan etkilerdir.
Etkileşim:
Yiyecek: Besinlerin absorpsiyonunda minimal
etkisi vardır.
İlaç: Antiasitler ile birlikte verilmemelidir, konsantrasyonunu azaltabilir.
Aminoglikozidler (Streptomisin, Amikasin,
Kanamisin)
Aminoglikozidler tamamen böbrekler ile atıldığından kreatinin klerensi 30 mL/dakikanın
altında olan hastalarda 12-15 mg/kg/gün haftada
iki-üç kez olacak şekilde verilmelidir. İlaç periton diyalizi ya da hemodiyaliz ile uzaklaştırıldığından işlem sonrası dozu tekrarlanmalıdır.
Karaciğer yetmezliğinde kullanılabilir, ancak
hepatorenal sendrom açısından hastalar araştırılmalıdır. Gebelikteki kategorisi D’dir. Gebelikte
kontrendikedir. Emzirme döneminde de sakınmak gerekir.
Yan etkiler:
Ototoksisite: Aminoglikozidler tarafından oluşturulan en ciddi yan etkidir. Sekizinci kraniyal
sinirde vestibüler ve kohlear hasara bağlı olarak
işitme kaybı gelişir. Ototoksisite riski yaş, uzun
süreli tedavi ile artar. Ayrıca, birlikte diüretik
(furusemid, etakrinik asit) kullanımında da risk
artar. Vestibüler hasar kohlear hasardan daha
sık görülür ve daha erken oluşur. Streptomisin
kullananlarda amikasin kullananlardan daha sık
görülür. İlacın hemen kesilmesi gerekir.
Nefrotoksisite: Aminoglikozidler renal tübüllerde birikim sonucu renal toksik etki yapabilir. Bu
etki daha çok yaşlılarda ve önceden böbrek hastalığı olanlarda görülür. Nefrotoksisitenin klinik
ve laboratuvar belirtileri oligüri, proteinüri,
kreatinin klerensinde azalma, serum üre ve kreatinin değerlerinde artmadır. Nefrotoksisite
amikasin kullanımında daha çok görülür (%3.48.7). İlacın kesilmesi tavsiye edilir.
Nöromusküler blokaj: Aminoglikozidler solunum yetmezliği ile sonuçlanabilen nöromusküler blokaja neden olabilir. İlacın intravenöz hızlı
ilaç verilmesi, aynı anda anestezik ya da nöro3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
musküler blokaj yapıcı (kürar ya da süksinil
kolin) ilaç kullanımı, masif kan transfüzyonu
yapılan durumlarda oluşabilir. Kalsiyum tuzları
bu etkiyi azaltabilir, mekanik ventilasyon gerekebilir.
Hipersensitivite: Nadir bir yan etkidir.
Etkileşimler:
İlaç: Amfoterisin B, vankomisin, sefalosporin,
sisplatin ve loop diüretikler ile verilmesi ototoksisite ve nefrotoksisite etkisini güçlendirebilir.
Nöromusküler blokaj yapan ajanlar ile birlikte
verilmesi solunum depresyonuna neden olabilir.
Miyastenia gravis, botulizm, hipokalsemi, hipokalemi ya da hipomagnezemili hastalar özellikle
bu tür yan etkilere duyarlıdır.
Kinolonlar
1985 yılından beri tüberküloz kurtarma tedavisinde kullanılmaktadır. Bakterisidaldir. Tüberküloz
tedavisinde en etkili kinolonlar moksifloksasin
ve gatifloksasindir, bu kinolonları levofloksasin,
ofloksasin ve siprofloksasin izler. Etki mekanizması Mycobacterium tuberculosis DNA giraz aktivitesi ya da topoizomeraz 2 aktivitesini inhibe
ederek olur. Ciddi karaciğer hastalığı olanlarda
yakın izlem gerekir. Böbrek yetmezliğinde doz
ayarlaması gerekir. Gebelik kategorisi C’dir.
Yan etkiler:
Gastrointestinal etkiler: Kinolonların en sık
görülen yan etkisidir (bulantı, kusma, anoreksi,
ishal). Hastaların %3-17’sinde görülür.
Santral sinir sistemi etkileri: Baş ağrısı, sersemlik, insomnia, tremor ve ruhsal bozukluk gibi
yan etkiler kinolon tedavisi alan hastaların yaklaşık %0.9-22’sinde görülür. Halüsinasyonlar, konvülziyonlar nadirdir. Yaşlı, teofilin ve nonsteroid
antienflamatuvar ilaç kullananlarda dikkatli
olmak gerekir.
Deri reaksiyonları ve allerji: Kinolon ile tedavi
edilen hastaların %0.4-2.2’sinde eritem, kaşıntı
ve döküntü oluşabilir. Ultraviyole ışığına maruz
kalanlarda fototoksisite görülebilir. Ürtiker,
anjiyoödem, anafilaktik reaksiyonlar ve vaskülit
daha nadir görülen diğer yan etkilerdir.
Musküloskeletal etki: Artropati ve kartilaj erozyonu özellikle uzun süreli ya da yüksek dozlar-
23
Tüberküloz:
Yan Etki Yönetimi
da kinolon kullanılan genç hayvanlarda gözlenmiştir. Bu nedenle çocuklarda kinolon kullanımı kısıtlandırılmıştır. Ancak kinolonların kullanıldığı özel durumlarda olguların yalnızca
%2’sinde artralji görülmüş ve reversibl olduğu
bildirilmiştir.
Kardiyovasküler etki: Kinolonlar ile tedavi edilen hastalarda nadir de olsa QT aralığında
uzama görülebilir. Bu doz bağımlı bir etkidir.
Biyokimyasal etkileri: Olguların %1’inden azında lökopeni ve eozinofili, %1-3’ünde karaciğer
enzimlerinde artış oluşabilir. Bu değişikliklere
bağlı olarak ilaç kesilmesi nadirdir.
Etkileşimler:
Antiasitler: Kalsiyum, alüminyum ya da magnezyum içeren antiasitler kinolonların absorpsiyon ve konsantrasyonunu azaltabilir. Antiasitler
ilacın alınmasından sonra iki saat kadar alınmamalıdır.
Diğer ilaçlar: Çinko ya da demir içeren vitaminler kinolonların gastrointestinal absorpsiyonunu azaltır. Kinolonlar teofilin, glibenklamid
ve siklosporinin serum düzeylerini artırır.
Probenesid ve simetidin kinolonların serum
düzeyini artırabilir. Kinolonların nonsteroid
antienflamatuvar ilaçlar ile aynı anda verilmesi
santral sinir sistemi stimülasyonu yapabilir,
konvülziyon görülebilir.
Sikloserin/Terizidon
1952 yılında sentezlenmiştir. D-alanine aminoasidin strüktürel analoğudur. Biyoyararlanımı
%70-90’dır. Başlıca atılım yolu böbreklerdir.
Serum ve beyin omurilik sıvısı (BOS) düzeyi
yakındır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır. Kreatinin klerensi 30 mL/dakikanın altında tavsiye edilen dozu 150 ya da 500 mg/gün
haftada üç kezdir. İlacın %50’si hemodiyaliz ile
uzaklaştırıldığından hemodiyaliz sonrası 500
mg verilmelidir. Gebelik kategorisi C’dir.
Yan etkiler:
Santral sinir sistemi etkileri: Baş ağrısı, baş
dönmesi, dizartri, somnolans, konvülziyon,
konfüzyon, depresyon, intihar gibi yan etkiler
özellikle 500 mg üzeri dozlarda görülür.
Piridoksin ile birlikte verilmesi nörotoksik etkilerini önleyebilir. Öyküsünde epilepsi olanlar,
24
ciddi mental bozukluğu olanlar, intihar eğilimi
olanlar ya da alkolizm durumlarında hastalar
yakından izlenmelidir. Konvülziyon durumunda ilaç geçici olarak kesilmeli, antikonvülzan
başlanmalı ve sonra daha düşük dozlarda yeniden başlanmalıdır. Psikotik semptomların varlığında ise ilaç bir-dört hafta kesilmeli, semptomlar
kontrol edilene kadar antipsikotik verilmelidir.
Deri etkileri: Nadir olmasına rağmen döküntü
ve Stevens-Johnson sendromu oluşabilir.
Etkileşimler:
Yiyecekler: Besinler ile alındığında konsantrasyonu azalabilir. Mümkünse ilaç yemeklerden
önce ya da sonra alınmalıdır.
İlaçlar: Etionamid ve INH ile birlikte verildiğinde nörotoksik etki artabilir. Fenitoin ve oral
antikoagülanların serum düzeyini artırabilir.
Kinolonlar ile kullanıldığında santral sinir sistemi etkisi daha kötüye gidebilir.
Etionamid
1956 yılından beri tüberküloz tedavisinde ikinci
seçenek ilaç olarak kullanılmaktadır. Karaciğerde
metabolize olur, böbreklerle atılır. BOS ve plazma düzeyleri benzerdir. Kreatinin klerensi 30
mL/dakikanın altında olanlarda doz 250-500
mg’a azaltılmalıdır. İlaç hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz. Gebelik kategorisi C’dir. Yüksek dozlarında rodentlerde teratojenik etki gösterilmiştir.
Yan etkiler:
Gastrointestinal etkiler: Ağızda metalik tat,
bulantı, kusma, iştahsızlık ve karın ağrısı görülebilir.
Hepatotoksisite: Hastaların yaklaşık %4.3’ünde
(özellikle karaciğer hastalığı olanlar ya da alkoliklerde) görülür. İlaç kesildikten sonra hepatotoksisite düzelir. Karaciğer hastalığı olanları çok
yakından izlemek gerekir.
Nörotoksisite: Hastaların %1-2’sinde periferik
nöropati, optik nörit, diplopi, irritabilite, anksiyete, depresyon, halüsinasyonlar, konvülziyon
ve psikoz bildirilmiştir. 50-100 mg piridoksin
ile nörolojik etkiler azaltılabilir.
Endokrin etkiler: Jinekomasti, alopesi, hipotiroidizm, impotans ve menoraji gelişebilir. Diyabetli
hastalarda glisemik kontrolü zorlaştırabilir.
İlknur Erdem
Deri reaksiyonları: Akne, fotosensitivite ve
ekzantem oluşabilir. Trombositopeni ve purpura
çok nadir görülen yan etkilerdendir.
Etkileşimler:
Yiyecekler: Besinlerin biyoyararlanımına etkisi
minimaldir.
İlaçlar: Antiasitler absorpsiyonuna etki etmez.
Etionamidin terizidon ya da INH ile aynı anda
kullanılması nörotoksik etkiyi artırabilir. Paraaminosalisilik asit (PAS) ile birlikte verilmesi
hepatotoksite riskini artırabilir. Alkol ile alınması psikotik reaksiyonlara neden olabilir.
Kapreomisin
Bir polipeptid antibiyotiktir. Antibakteriyel aktivite ve yan etkileri aminoglikozidlere benzer.
Oral iyi absorbe olmaz, intramusküler verilmelidir. Gebelik kategorisi C’dir.
Yan etkiler: En sık görülen yan etkileri nefrotoksisite (hastaların %25-50’sinde), renal tübüler hasar, elektrolit bozukluğu, ürtiker ve makülopapüler döküntüdür. Ototoksisite, uygulama
yerinde ağrı ve ödem nadir yan etkilerindendir.
Karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez.
Etkileşimler: Nöromusküler blokaj yapan ajanlar, aminoglikozidler ve polimiksin B ile birlikte
verilmemelidir.
Para-Aminosalisilik Asit
Folik asit sentezini bozarak mikobakterilerin
üremesini inhibe eder. Karaciğer ve bağırsaklarda metabolize olur, %80’den fazlası böbreklerle
atılır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması
gerekmez. Karaciğer hastalığı olanlarda dikkatli
olmalıdır. Bakteriyostatik etkilidir. Menenjit
varlığında BOS konsantrasyonu plazma konsantrasyonunun %10-50’sine ulaşır. Gebelik
kategorisi C’dir.
Yan etkiler: Gastrointestinal etkiler iştahsızlık,
ishal, bulantı, kusma ve hipotiroidizm özellikle
etionamid ile birlikte kullanıldığında en sık
görülen yan etkidir. Hepatit (%0.3-0.5), allerjik
reaksiyonlar (ateş, döküntü, kaşıntı), hemolitik
anemi, agranülositoz, lökopeni, trombositopeni
ve malabsorpsiyon sendromu nadir görülen yan
etkilerdir.
Etkileşimler: Yiyecekler PAS’ın emilimini artırır. İlaç su, portakal suyu ile alınmalıdır.
Antiasitler absorpsiyonuna etki etmez. Digoksin
absorpsiyonunu azaltabilir. Etionamid PAS ile
tedavi edilen hastalarda hepatotoksisite ve hipotiroidizm riskini artırabilir. INH PAS’ın serum
düzeyini artırabilir. Anjiyotensin dönüştürücü
enzim inhibitörleri ile kullanıldıklarında antihipertansif etkiyi azaltabilir. Kalsiyum kanal blokerleri ile kullanımı antikoagülan etkisini artırabilir. Sistemik steroidler ile kullanımı yan
etkileri artırabilir. PAS loop diüretiklerin etkisini azaltabilir. Diklofenak hariç nonselektif nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar PAS’ın yan etkilerini artırabilir. Sülfonilüre grubu ilaçların hipoglisemik etkisini artırabilir.
KAYNAKLAR
1. Arbex MA, Varella MCL, Siqueira HL, Mello FAF.
Antituberculosis drugs. Drug interactions, adverse
effects,and use in special situaitons. Part l: first-line drugs.
J Bras Pneumol 2010;36:626-40.
2. Arbex MA, Varella MCL, Siqueira HL, Mello FAF.
Antituberculosis drugs. Drug interactions, adverse
effects,and use in special situaitons. Part ll: second-line
drugs. J Bras Pneumol 2010;36:641-56.
3. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind
SC, Friedman LN, et al. American Thoracic Society/ Center
for Disease Control and Prevention/Infectious Disease
Society of America: treatment of tuberculosis. Am J
Respir Crit Care Med 2003;167:603-62.
4. Inge LD, Wilson JW. Update on the treatment of tuberculosis. Am Fam Physician 2008;78:457-65.
5. McIlleron H, Meintjes G, Burman WJ, Maartens G.
Complications of antiretroviral therapy in patients with
tuberculosis: drug interactions, toxicity, and immune
reconstitution inflammatory syndrome. J Infect Dis 2007;
196:63-75.
6. Pai MP, Momary KM, Rodvold KA. Antibiotic drug interactions. Med Clin North Am 2006;90:1223-55.
7. Peloquin CA. Therapeutic drug monitoring in the treatment of tuberculosis. Drugs 2002;62:2169-83.
8. Wallace RJ, Griffith DE. Antimycobacterial agents. In:
Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Mandell, Douglas,
and Bennett’s Principles and Practice of Infectious
Diseases. 7th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone,
2009:533-48.
9. World Helth Organization. The treatment of tuberculosis
guidelines. Geneva. World Helth Organization; 2010.
10.Yee D, Valiquette C, Pelletier M, Parisien I, Rocher I,
Menzies D. Incidence of serious side effects from first-line
antituberculosis drugs among patients treated for active
tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1472-7.
25
Tüberküloz:
Profilaksi
SB Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği
İstanbul
27
Tüberküloz:
Profilaksi
T
überküloz, halen tüm dünyada önemli bir
halk sağlığı sorunudur ve büyük bir küresel tehdit oluşturmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü
(DSÖ)’ne göre, dünya nüfusunun olasılıkla
üçte biri (2 milyar insan) Mycobacterium tuberculosis ile enfektedir. 2009 yılı DSÖ verilerine
göre dünya genelinde 9 milyon yeni tüberküloz
olgusu ortaya çıkmış, yaklaşık 1.7 milyon insan
tüberküloz nedeniyle yaşamını yitirmiştir.
“Dünya Sağlık Örgütü Küresel Tüberküloz
Kontrolü 2009 Raporu” verilerine göre
Türkiye’nin tüberküloz insidansı 100.000’de
30’dur. DSÖ, tüberküloz kontrol programlarının başarı göstergesi olarak prevalansı esas
almaktadır. DSÖ Avrupa Bölgesi’nde 2008 yılı
tüberküloz nokta prevalansı 100.000’de 39
iken, Türkiye için bu rakam 100.000’de 22’dir.
2008 yılı verilerine göre hastalık en sık Marmara
bölgesinde, daha sonra ise Karadeniz bölgesinde görülmektedir. Marmara bölgesindeki tüberküloz insidansı yüksekliğinin 100.000’de 48.6
olan insidansı ile İstanbul verilerinden kaynaklandığı tespit edilmiştir. BCG’nin kitlesel olarak
uygulandıgı ülkemizde, tüberküloz enfeksiyon
oranı ve yıllık enfeksiyon riskinin ölçümü güçtür. Bu zorluk nedeniyle, enfeksiyon havuzunun nüfusu tam olarak bilinememektedir.
Yapılan çalışmalarda 1959 yılında nüfusun
%56’sı enfekte iken, 1982 yılında %25’inin
enfekte olduğu gösterilmiştir. Ülkemizde geniş
çaplı yeni çalışmalar olmamasına rağmen tahmini olarak 20 milyon latent tüberküloz olgusu
olduğu düşünülmektedir.
Tüberküloz kontrolünde aktif enfeksiyonlu
hastayı tedavi etmek kadar latent tüberkülozlu
hastaları teşhis ve tedavi etmek de önemli bir
yer tutmaktadır. Geçmiş yıllarda kullanılagelen
birincil ve ikincil kemoprofilaksi kavramları
günümüzde latent tüberküloz tedavisi olarak
değiştirilmiştir. Latent tüberküloz enfeksiyonu,
tüberküloz hastalığı etkeni (M. tuberculosis)’nin
radyolojik bulgu ve klinik belirtiler vermeksizin organizmada bulunması durumudur.
Kavernli akciğer tüberkülozlu basil saçan bir
hasta yakın çevresindeki 20 sağlıklı kişiyi
enfekte edebilmektedir. Kaynak olgunun bulaştırıcılık özelliklerine, temas edenin bağışıklık
sistemi durumuna, temasın yoğunluğuna ve
süresine bağlı olarak enfeksiyon riski değişebilmektedir. Basil saçan bir tüberküloz hastasıyla
28
temas eden sağlıklı bir kişi için latent enfeksiyon olasılığı %95, ilk iki yıl içinde aktif tüberküloz gelişme olasılığı %5’tir. Latent enfeksiyon
gelişenlerin ise %5’i yaşamlarının geri kalan
bölümünde reaktivasyon tüberkülozu olmaktadır. Yaşam boyu toplam risk %10 olarak değerlendirilse de bu hasta grubunda gelişecek
immünsüpresyon (örn. AIDS) reaktivasyon
tüberkülozu riskinin yıllık %10’lara çıkmasına
neden olabilmektedir. Aktif tüberküloz hastalığı
tanısında kültür ve mikroskobik inceleme ön
planda iken, özellikle kültür negatif olan çocuk
hastalar ve latent tüberküloz tanısında tüberkülin cilt testi (TCT) önemli bir test olmaya devam
etmektedir. Bu amaçla TCT, latent tüberküloz
enfeksiyonu saptandığında tedaviden yarar
görecek olan tüberküloz gelişme riski yüksek
olan hedeflenmiş gruplara yapılır. Testin yapılması uygun hastalar; yeni tüberküloz enfeksiyonu riski taşıyanlar ve tüberküloz reaktivasyon
riski olanlar olarak iki ana gruba ayırılabilir.
Yeni tüberküloz enfeksiyonu riski aktif tüberküloz hastası ile yakın (örn. ev içi) ve normal
temaslılar (örn. sağlık çalışanı) için özellikle
temas sonrası ilk yıllar içinde aktif tüberküloz
olarak tanımlanmıştır. Bu risk edinilmiş ve
doğal immünitenin yaş ile ilişkisinden dolayı
(erken çocukluk döneminde risk daha fazla)
yaşa bağlı olarak değişkenlik göstermektedir.
Yakın temas sonrası TCT temastan 8-12 hafta
sonra, sağlık çalışanlarında ise yıllık tekrar
değerlendirilmeli ve TCT dönüşümü gerçekleşenler latent tüberküloz açısından tedavi edilmelidir.
Latent tüberkülozlu sağlıklı bireyin reaktivasyon tüberküloz geliştirme olasılığı yıllık %0.1
olmakla beraber bireyin altta yatan hastalıkları
veya aldığı ilaçlara bağlı olarak bu risk yıllık
%1-2’lerden (hemodiyaliz, solid organ transplantı) %10’lara [insan immünyetmezlik virüsü
(HIV) enfeksiyonu] kadar değişen bir aralıkta
artabilmektedir.
Latent tüberküloz tanısında, tüberküloz spesifik
ve nonspesifik antijenlerine karşı gelişmiş hücresel immünitenin değerlendirildiği in vitro ve
in vivo testler mevcuttur.
Tüberkülin Cilt Testi
M. tuberculosis enfeksiyonunun belirlenmesinde
en yaygın kullanılan testtir. Bu test basilin belir3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
Ferhat Arslan
li antijenik bileşenlerinin, tüberküloz basili ile
enfekte olan kişilerde geç tip bir aşırı duyarlılık
yapması temeline dayanır. TCT intradermal olarak ön kola uygulanır (Mantoux tekniği). Test
sonrası 48-72 saatte oluşan endürasyon çapı
değerlendirilir. TCT değerlendirilmesinde
bugün kabul edilen kriterler T.C. Sağlık
Bakanlığı Verem Savaşı Daire Başkanlığı tarafından belirlenmiştir (Tablo 1).
TCT özgüllüğü ve duyarlılığı düşük bir testtir.
Çünkü yalancı pozitiflik ve yalancı negatiflik
oranları oldukça yüksektir. Yalancı pozitifliğe
neden olan en önemli faktörler tüberküloz dışı
mikobakterilerle geçirilmiş enfeksiyonlar ve
BCG aşılamasıdır. Yalancı negatiflik ise konağa,
kullanılan tüberküline, uygulama yöntemine,
okuma ve kayıt yöntemine bağlı faktörler nedeniyle oluşmaktadır.
Tüberküloz enfeksiyonunu yıllar önce geçiren
ve geç tip hipersensitivite yanıtı zayıflayan kişilere TCT yapıldığında başlangıçta saptanan
yalancı negatif sonucun ilk testten bir hafta-bir
yıl arası bir sürede (önerilen bir-üç hafta sonra)
yapılan ikinci testte pozitif sonuç alınması
durumuna booster fenomeni adı verilmektedir. Yine son iki yılda, bu arada BCG aşısı yapılmamış olmak koşuluyla, daha önce negatif olan
TCT’nin en az 6 mm artış göstermesi ve pozitifleşmesi durumuna TCT dönüşümü adı verilmektedir.
İnterferon Gamma (IFN-γ)
Salınım Testleri
TCT’de kullanılan PPD özgül olmayan antijenlerin yerine M. tuberculosis’e daha özgül olan
ESAT-6, CFP-10, TB 7.7 antijenleri ile yapılan in
vitro IFN-γ salınımının değerlendirildiği testlerdir. Kullanılan antijenler BCG ve nontüberküloz
mikobakterilerde bulunmayan (M. kansasii, M.
szulgai , M. marinum, M. flavescens hariç) M.
tuberculosis genomunun RD1 (region of difference-1) bölgesindeki genler tarafından kodlanır. Bugün için birçok ülkede T-SPOTTüberküloz (Oxford Immunotec, Abingdon
UK), Quantiferon tüberküloz Gold-In tube
(QFT-GIT) (Cellestis, Victoria Australia) testleri
kullanılmaktadır. T-SPOT-tüberküloz testinde
IFN-γ salgılayan T hücrelerinin sayısı tespit edilirken, Quantiferon tüberküloz Gold-In tube
(QFT-GIT) testinde salınan IFN-γ miktarı ölçülmektedir. IFN-γ salınım testlerinin latent tüberküloz tanısında özgüllükleri %95 ve üzerinde,
duyarlılığı ise %80-90 arasında değişmektedir.
Aktif tüberküloz tanısında ise hem özgüllük
Tablo 1. Ülkemizde TDT reaksiyonunu değerlendirme kriterleri
(Türkiye'de Tüberkülozun kontrolü için başvuru kitabından alınmıştır)
BCG'lilerde
0-5 mm
Negatif
6-14 mm
BCG pozitifliği
15 mm ve üzeri
Pozitif, enfeksiyon (+)
BCG'sizlerde
0-5 mm
Negatif
6-9 mm
Şüpheli reaksiyon; 1 hafta sonra test tekrarı,
6-9 mm negatif
>10 mm Booster fenomeni*
10 mm ve üzeri
Pozitif
Bağışıklığa baskılanmış kişilerde 5 mm ve üzeri pozitif kabul edilir**
* Booster olayı: Tek bir TDT ile ufak bir endürasyon oluşabilir, fakat önceden oluşmuş bir bağışıklık yanıtını
uyarabilir; böylece, 1 haftadan bir yıla kadar bir sürede yapılacak ikinci TDT ile daha büyük yanıt oluşur. Konversiyondan ayırımı için 1 haftadan sonra (en erken dönemde) TDT yapılmalıdır.
* * Bağışıklığı baskılanmış kişiler: Kızamık veya boğmaca geçirenler, HIV, AIDS, diyabet, lenfoma ve lösemi gibi
hematolojik bozukluklar, kronik peptik ülser, kronik malabsorbsiyon sendromları, orofarenks ve üst gastrointestinal sistem karsinomları, gastrektomi, bağırsak rezeksiyonu, kronik alkolizm, silikozis, pnömokonyoz,
kronik böbrek yetmezliği, uzun süre yüksek doz kortikosteroid ve diğer bağışıklığı baskılayıcı tedavi gerektiren
durumlar (2-4 hafta süreyle, günde 15 mg ve üstü prednizon dozuna eşdeğer steroid dozları yeterli yüksek
doz kabul edilmektedir).
29
Tüberküloz:
Profilaksi
(hastaların çoğu latent tüberküloz olduğu için)
hem de duyarlılık (akut enfeksiyonda gelişen
anerjik durum) çok düşük olduğundan bu testlerin kullanımı önerilmemektedir. “Centers for
Disease Control and Prevention (CDC)”ın 2010
IGRA (Interferon-Gamma Release Assays) rehberinde TCT testinin kullanıldığı tüm durumlarda IFN-γ testlerinin kullanılabileceği belirtilmiştir. Özellikle BCG ile karşılaşmış (örn. aşı,
kanser kemoterapisi ile) olanlarda IFN-γ testlerinin, beş yaş altındaki çocuklarda da TCT’nin
tercih edilmesi gerektiği vurgulanmıştır. Ancak
bu öneriler bizim gibi tüberküloz açısından orta
endemik olan ve rutin BCG aşısı uygulanan
ülkeler için ne kadar geçerli sayılabilir, tartışmaya açık bir konudur.
IFN-γ testlerinin yüksek duyarlılık ve özgüllük
değerlerine karşın pahalı olmaları, uygun laboratuvar ve eğitimli personele ihtiyaç duyulması,
kan örneklerinin uygun koşullarda taşınması ve
değerlendirilmesinin zorluğu, çocuklarda latent
tüberküloz aramasında yeterli kanıt düzeyinin
olmaması, tekrarlanan testlerde belirlenmiş eşik
değerin olmayışı dezavantajları olarak değerlendirilebilir.
Latent tüberküloz tedavisi başlanmadan önce
mutlaka hastanın aktif tüberküloz olmadığı
belirlenmelidir. Bunun için semptom sorgulaması (ateş, gece terlemesi, kilo kaybı) ve akciğer
grafisi ile mutlaka değerlendirme yapılmalıdır.
Latent tüberküloz tedavisinde kullanılan ana
ilaç izoniazid (INH)’dir. INH’nin kullanılamadığı durumlarda rifampisin (RIF), çok nadiren de
RIF-pirazinamid (PZA) kombinasyonu kullanılmaktadır. INH tedavisinin latent tüberküloz
önleme etkinliği çalışmalarda %60-90 oranında
gösterilmiştir. Optimal tedavi süresi ise dokuz
ay olarak belirlenmiştir. Tedavide 600 mg/gün
veya 900 mg/haftada iki kez şeklinde önerilmektedir. En çok korkulan yan etkisi olan hepatit %0.1 oranında görülmektedir. Hepatotoksisite
oranı, yaş ve alkol kullanımı ile birlikte daha da
artabilmektedir. Hepatotoksisite açısından bazı
özel hasta gruplarının (altta yatan karaciğer hastalığı, gebe ve lohusalar, HIV enfeksiyonu, alkolik ve hepatotoksik ilaç kullananlar) yakın
takibi önerilmektedir. Özellikle diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, malnütrisyon ve
HIV enfeksiyonu tanılı hastalarda tedaviye pri-
30
doksin eklenmesi ilaç ilişkili nöropati engellenmesi açısından vurgulanmaktadır.
RIF tedavisinin aktif tüberküloz insidansını
azalttığına dair yeterli kanıt düzeyinde çalışma
bulunmasa da INH’ye eş değer olduğu kabul
edilmektedir. RIF ilaç tolerabilitesi, düşük hepatotoksisitesi ve dört aylık kısa süreli tedavi
imkanı ile INH’ye üstün olsa da RIF direncinin
yayılması, fiyatı ve etkinliği açısından tartışmalı
durumdadır. RIF ve PZA kombinasyon tedavisi
ise kısa süre (iki ay) olmasına karşın bildirilen
ciddi hepatotoksisite ve ölümler nedeniyle kullanımı çok kısıtlanmış bir tedavi rejimi olarak
görülmektedir.
Latent tüberküloz tanısı ve tedavisi hem hekim
hem de hasta için zorluklar taşımaktadır.
Herhangi bir yakınması olmayan bir hastaya iyi
bir risk değerlendirmesi yapmak, dokuz ay sürecek bir tedavi başlamak ve hastanın bu tedaviye
uyum sağlamasını beklemek çok zorlu bir
süreçtir. Bu süreçte başarılı olmak için hastaya
neden tedaviye aday olduğunu, taşıdığı riskin
kendisi ve toplum sağlığı açısından önemini
sabırla ve dikkatle anlatmalıyız.
KAYNAKLAR
1. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American
Thoracic Society/Centers for Disease Control and
Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;
167:603.
2. Comstock GW. How much isoniazid is needed for prevention of tuberculosis among immunocompetent adults?
Int J Tuberc Lung Dis 1999;3:847-50.
3. Global tuberculosis control: a short update to the 2009
report. Geneva, World Health Organization (WHO/HTM/
TB/2009.426).
4. Aspler A, Long R, Trajman A, Dion MJ, Khan K,
Schwartzman K, et al. Impact of treatment completion,
intolerance and adverse events on health system costs in
a randomised trial of 4 months rifampin or 9 months
isoniazid for latent TB. Thorax 2010;65:582-7.
5. Sester M, Sotgiu G, Lange C, Giehl C, Girardi E, Migliori
GB, et al. Interferon-{gamma} release assays for the diagnosis of active tuberculosis: a systematic review and
meta-analysis. Eur Respir J 2010.
6. Latent Tuberculosis Infection: A Guide for Primary Health
Care Providers. Developed in partnership with the New
Jersey Medical School Global Tuberculosis Institute 2010.
HBV’de Tedavi:
Nükleoz(t)id Kullanılmalı
Doç. Dr. Tansu Yamazhan
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
İzmir
31
HBV’de Tedavi:
H
BeAg pozitif kronik hepatit B’li hastaların
tedavisinde ilk seçenek nükleoz(t)id analogları olmalıdır. Bu yaklaşım Türkiye için
geçerli olan temel bir nedene; ülkemizdeki baskın hepatit B virüsü (HBV) genotipi olan D
genotipine dayanmaktadır. Dünyada A ve B
genotiplerine sahip ülkelerde kronik HBV
enfeksiyonlarının tedavisinde pegile interferonlar önemli tedavi seçeneklerinden birisidir ve
oldukça yüksek kalıcı viral yanıt oranları bildirilmektedir. Ülkemizde ise durum farklıdır.
Uzun yıllardır klasik ya da pegile interferon
tedavisi uyguladığımız hastalarda hem Batı hem
de Doğu literatürlerine uymayan düşük kalıcı
yanıt oranlarımızın nedeninin D genotipine
bağlı olduğu artık bilinen bir gerçektir.
Günümüzde, klasik ya da pegile interferon
tedavisine yanıt kriterleri içinde en değerli
parametrelerden birinin genotip farklılığı olduğu gösterilmiştir.
Dünyada son üç yıl içerisinde pegile interferon
tedavisi ile ilgili olarak beş tane randomize
kontrollü çalışma sonucu yayınlanmıştır. Bu
yayınların dört tanesi HBeAg pozitif hastalarla
ilgilidir. Çok merkezli ve çok uluslu olarak
tasarlanan bu çalışmalarda hastaların büyük
çoğunluğu genotip B ve C hastalarıdır. Bu çalışmaların ilkinde 48-52 hafta süre ile pegile interferon uygulaması sonrası, kalıcı yanıt oranları
(HBeAg serokonversiyonu, HBV-DNA <
500.000 kopya/mL ve ALT normalleşmesi)
genotip C’de %66, genotip B’de %32’dir. Lau
çalışmasında genotip A’da kalıcı yanıt oranı
%52 iken, genotip D hastalarında bu oran yarıya (%22) düşmektedir. Janssen ve arkadaşlarının çalışmasında, hastaların %34’ü genotip A,
%39’u ise genotip D hastalarından oluşmuştur.
Elli iki haftalık pegile interferon tedavisi sonrası HBeAg kaybına bakıldığında, genotip A’da
%47, genotip B’de %44, genotip D’de ise %25
oranlarında bir kayıp söz konusudur. Pegile
interferon tedavisi ile hedeflenen yanıt yani,
HBsAg kaybı ilişkisinin incelendiği bir yayında,
48 haftalık tedavi sonrası genotip A ve D’de
yanıt oranları sırasıyla; %14 ve %2’dir. Yine
HBsAg kaybının değerlendirildiği çalışmalarda
bu iki genotip arasında neredeyse iki katı kadar
HBsAg kaybı farkı söz konusudur (%20’ye karşı
%11).
32
HBV tedavisinde genotipin, tedavi sonucunu
belirlemede önemli bir faktör olduğu bireysel
çalışmalardan sonra EASL, APASL ve AASLD
rehberlerinde de yer almaya başlamıştır. Bu rehberlerde genotipin tedavi şeklini belirlemede
tek faktör olmadığı ancak genotip A ve B’nin C
ve D’ye göre interferon tedavisine yanıtta daha
avantajlı olduğu belirtilmektedir. Daha bölgesel
rehberler olan Alman, İsveç ve Hollanda tedavi
rehberlerinde bu konunun önemine vurgu yapılarak “tedavi öncesi genotipin belirlenmesi ve
genotip A veya B olmadığı sürece interferon
temelli tedavilerden kaçınılması” gerektiği bildirilmiştir. İlerleyen yıllarda öneri olarak bahsedilen bu yaklaşımın, kanıt düzeyi bildirilerek
diğer rehberlerde de yer alacağı düşünülmektedir. HBV genotiplerinin tedavi yanıtı üzerine
etkisinin incelendiği bir havuz analizi çalışmasında bu konudaki üç geniş serili kohort çalışması değerlendirilmiştir. Multivaryant analizde,
genotip, HBeAg durumu, etnik köken, siroz
varlığı gibi faktörlerin tedavi yanıtı üzerine etkileri araştırılmış ve kalıcı viral yanıtı belirleyen
en güçlü faktörün genotip olduğu sonucu ortaya çıkmıştır. Yine bu çalışmada prekor mutantların interferon temelli tedaviye HBeAg pozitiflere oranla daha iyi yanıt verdikleri sonucuna
ulaşılmıştır. Bu çalışmada genotip D hastalarında kalıcı viral yanıt HBeAg pozitiflerde %15
iken, prekor mutantlarda %21’dir
Genotipler ve bunların interferon temelli tedavilerdeki önemi ile ilgili çalışmalar Türkiye’den
de bildirilmeye başlanmıştır. Bu konudaki ilk
çalışmalardan biri Sünbül ve arkadaşlarının
Türkiye’nin değişik bölgelerinden 88 kronik
HBV hastasının genotiplerini ve interferon tedavisine yanıtlarını değerlendirdikleri çalışmadır.
Bu çalışmadan hastaların %89’unun D genotipine sahip olduğu sonucu ortaya çıkmıştır.
Hastalara altı ay süre ile klasik interferon uygulanmış ve tedavi sonu altı ay süre ile izlenmiştir.
Tedavi bitimi altıncı ayda değerlendirildiğinde,
HBeAg pozitif hastalarda kalıcı viral yanıtın
%18 olduğu, prekor mutant grupta ise oranın
%30 olduğu bildirilmiştir. Bu çalışma, Türkiye’de
interferon temelli tedavilere düşük yanıt oranının, sadece D genotipinden kaynaklanmadığı,
prekor mutant kökenlerle enfeksiyon oranının
yüksek olmasının da önemli bir faktör olduğunu göstermesi açısından anlamlıdır.
Tansu Yamazhan
Şentürk ve arkadaşlarının 2010 yılında yayınlanan çalışmalarında, D genotipine sahip HBeAg
pozitif kronik HBV hastalarında interferon tedavisine kalıcı yanıt oranını düşük bulduklarını
belirtmişlerdir. Yetmiş bir naiv hastaya altı ay
süre ile interferon tedavisi uyguladıktan sonra
ortalama 152 ay (123-181 ay) izlemişlerdir.
Tedavi sonu yanıt oranının %39 olduğunu,
ancak tedavi bitimi relaps oranının %84’e ulaştığını bildirmişlerdir. Çalışma sonucunda, HBeAg
pozitif kronik HBV hastalarında, interferon
tedavisine kalıcı yanıt oranının %9.8 olduğu
söylenmiştir.
Son olarak İzmir ve Adana bölgesini kapsayan
bir çalışmada, bir yıl süre ile pegile interferon
tedavisi uygulanan 112 hasta tedavi bitimi birinci yılda kalıcı viral yanıt açısından tekrar değerlendirilmiş ve tüm hastalarda tedavi bitimi
birinci yıldaki kalıcı yanıt %23 bulunmuştur.
Ancak 34 HBeAg pozitif hastanın 31’i primer
yanıtsız, ikisi sekonder yanıtsız, biri tedavi bitimi yanıtlı olarak bulunmuştur. Ancak bu bir
hasta da tedavi bitiminden sonraki birinci yılda
nüks etmiştir.
Sonuç olarak Türkiye’deki HBeAg pozitif kronik
HBV hastalarında ilk seçenek tedavi nükleoz(t)
id analogları olmalıdır. Oral antivirallerin uygulama kolaylığı, düşük yan etki profili ve artık
entekavir ve tenofovir gibi direnç sorununu da
ortadan kaldıran güçlü antivirallerin varlığı bu
ilaçları tercih etmemizin en önemli nedenleri
değildir. Buradaki konu, ülkemizde interferon
tedavi tercihini sorgulamakla ilgilidir. Çünkü,
klasik ya da pegile interferon ve Türkiye kav-
ramları yan yana konulduğunda, özellikle de
HBeAg pozitif kronik HBV hastalarında, %10
civarlarında kalıcı viral yanıt oranını bilerek
interferon tedavisi uygulamanın gerçekçi bir
yaklaşım olamayacağı ortadadır.
KAYNAKLAR
1. Cooksley WGE. Do we need to determine viral genotype
in treating chronic hepatitis B? J Viral Hepatitis
2010;17:610-10.
2. Flink HJ, Van Zonneveld M, Hansen BE, de Man RA,
Schalm SW, Janssen HL. Treatment with Peg-interferon
alfa 2b for HBe antigen positive chronic hepatitis B:
HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J
Gastroenterol 2006;101:297-303.
3. Janssen HLA, Van Sonneveld M, Senturk H, et al.
Pegylated interferon alfa 2b alone or in combination with
lamivudine for HBe antigen positive chronic hepatitis B: a
randomised trial. Lancet 2005;365:123-9.
4. Lau GKK, Piratvisuth T, Luo KY, et al. Peginterferon alfa2a
as monotherapy and in combination with lamivudine
versus lamivudine monotherapy in patients with HBeAg
positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:268295.
5. Senturk H, Baysal B, Tahan V, Zerdali H, Ozaras R, Tabak
F, et al. Long-term effect of interferon therapy in patients
with HBeAg positive chronic hepatitis B infection. Dig Dis
Sci 2011;56:208-212.
6. Sunbul M, Leblebicioglu H. Distribution of hepatitis B
virus genotypes in patients with chronic hepatitis B in
Turkey. World J Gastroenterol 2005;11:1976-80.
7. Yamazhan T, Kurtaran B, Pullukçu H, Yuksel E, Ozkaya D,
Tasbakan M, et al. Results of the PEG-IFN treatment in the
HBeAg positive and negative chronic hepatitis B patients:
post treatment one year results of three Turkish centers
(2011 EASL poster bildirisi olarak yollandı).
33
HBV’de Tedavi:
Prof. Dr. Kenan Hızel
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Ankara
35
HBV’de Tedavi:
K
ronik hepatit B enfeksiyonu HBsAg pozitifliği ile birlikte serumda HBV-DNA varlığıyla karakterizedir. Bu göstergelerle birlikte
HBeAg pozitifliği de olabilmesine karşın
Türkiye dahil olmak üzere Akdeniz ülkelerindeki kronik hepatit B hastalarının çoğu HBeAg
negatif HBV mutantları ile enfektedir. Bu
mutantların özelliği HBe epitopu ile taşınan
proteinleri (HBeAg) yeterince üretememeleridir. HBe proteininin görevi hala tam anlaşılamamakla birlikte konağın immün mekanizmalarını etkilediği düşünülmektedir. HBeAg negatif
olgularda enfekte hepatositlere karşı daha güçlü
bir immün yanıtın geliştiği ve bu durumun
karaciğer hücrelerinde yıkım-yapım döngüsünü hızlandırdığı saptanmıştır.
HBeAg negatif HBV mutantlarıyla enfekte olguların HBeAg pozitif suşlarla enfekte olanlara
göre başlıca farklılıkları; konağın daha uzun
süredir HBV ile enfekte olması, bu süreç içinde
gelişen virüsle konak arasındaki mücadele
sonucu karaciğerde daha ağır nekroenflamasyon gözlenmesi, siroz ve karaciğer kanseri
gelişme olasılığının daha yüksek olmasıdır.
Tedaviye daha güç yanıt vermeleri ve tedavi
sonu kalıcı yanıtın daha az gözlenmesi HBe
negatif olguların diğer özellikleridir.
Kronik HBV enfeksiyonunun tedavisinde günümüzde cilt altı uygulanan pegile interferon
(PEG-IFN) alfa 2a ve 2b ile ağızdan alınan
nükleoz(t)id analogları (lamivudin, telbivudin,
entekavir, adefovir ve tenofovir) kullanılmaktadır. PEG-IFN bir yandan enfekte hücrenin içindeki virüse karşı geliştirdiği antiviral etkiyi
artırırken, diğer yandan enfekte hepatositleri
doğrudan hedef alan hücresel immüniteyi uyarmaktadır. Konağın immün sistemine uyarıcı
etkisi olmayan nükleoz(t)id analogları ise virüsün revers transkriptazını inhibe ederek HBV
replikasyonunu engellemektedir. Bu ilaçların
hiçbirisinin HBV enfeksiyonunun süregenliğini
sağlayan “covalently closed circular DNA
(cccDNA)”ya doğrudan etkisi olmadığından
tedavideki amaç DNA replikasyonunun, serumda HBV-DNA saptanamayacak derecede baskı
altına alınmasıdır.
Uluslararası kılavuzlarda HBeAg negatif olgular
için PEG-IFN ya da nükleoz(t)id analogları
önerilmektedir. Ancak tedaviye viral replikas-
36
yonu en hızlı ve güçlü şekilde baskılayacak
ilaçlarla başlanması gerektiği vurgulanmaktadır.
Bu özelliğe sahip ilaçların da entekavir ve tenofovir olduğu belirtilmektedir. Bu kılavuz önerilerine kaynak oluşturan çalışma sonuçlarında
bir yıllık tedaviyle HBV-DNA negatifliğine PEGIFN ile %63, entekavir ve tenofovir ile sırasıyla
%90 ve %91 oranında ulaşıldığı bildirilmiştir.
2010 yılında yayınlanan bir meta-analizde de
bir yıllık monoterapilerin sonuçları karşılaştırılmış ve PEG-IFN’nin plaseboya göre üstün olmasına karşın tüm nükleoz(t)id analoglarına göre
daha düşük oranda virolojik ve biyokimyasal
yanıta neden olduğu gözlenmiştir. Aynı çalışmada en başarılı virolojik, biyokimyasal ve histolojik yanıtın entekavir ve tenofovir ile alındığı
vurgulanmıştır.
HBV-DNA’nın uzun süre pozitif kalmasının siroz
ve karaciğer kanseri riskini artırdığı bilinmektedir. Bu nedenle hangi ilaç seçilirse seçilsin HBVDNA’yı negatifleştirmek ve bu durumu sürdürmek gerekmektedir. Nükleoz(t)id analoglarının
uzun süreli virolojik yanıt açısından da daha
başarılı olduğu belirtilmektedir. HBV-DNA
negatifliği (≤ 400 kopya/mL) bir yıllık PEG-IFN
tedavi sonrası üçüncü yılda olguların %18’inde
saptanırken, tenofovirin dördüncü yılında bu
oran %84’tür. Yirmi dört ay lamivudin tedavisi
alan ve direnç geliştirmemiş olgularda tedavi
sonu %86 olan HBV-DNA kaybının, ilaç kesildikten 60 ay sonra %47.4 olguda sürdüğü saptanmıştır.
HBeAg negatif olgularda PEG-IFN tedavi başarısının, HBeAg pozitif olgulara göre daha az olduğu saptanmıştır. Bu durumun nedenlerinden
biri, HBeAg negatifliğine neden olan mutasyonun özellikle HBV genotip D’de görülmesidir.
Ülkemizdeki enfekte olguların çoğundan
sorumlu suş genotip D olup, HBV C ve D genotipleri, A ve B’ye göre PEG-IFN tedavisine daha
kötü yanıt vermektedir. PEG-IFN’nin sağladığı
virolojik yanıt genotip A’da %34 iken, genotip
D’de %21 olarak saptanmıştır. Farklı genotiplerin nükleoz(t)id analogları tedavisine yanıtı
değiştirdiği hakkında kanıt ise henüz yoktur.
Nükleoz(t)id analoglarının uzun süre kullanım
dezavantajlarına karşın istenmeyen etki geliştirme potansiyelleri oldukça azdır. Nükleoz(t)id
analogları kullananların yaklaşık %2’sinde uzun
Kenan Hızel
dönemde kreatinin yüksekliği, laktik asidoz
ortaya çıkabilmektedir. Oral antiviralleri en sık
bırakma nedenleri baş ağrısı ve üst solunum
yolu yakınmalarıdır. PEG-IFN başta nötropeni
olmak üzere pek çok istenmeyen etkiye sahiptir.
Psikolojik sorunlar geliştirmesi de azımsanmayacak kadar çoktur. Tüm tedavilerin karşılaştırıldığı bir meta-analizde; depresyon en sık (%5)
PEG-IFN tedavisi alan HBV hastalarında gözlenmiştir. Aynı çalışmada istenmeyen etkiler
nedeniyle tedaviyi bırakma sıklıkları sırasıyla
PEG-IFN (%5), lamivudin (%2.8), entekavir
(%1.8), tenofovir (%1) ve adefovir (%1) olarak
bildirilmiştir. Karaciğer enzimlerinde dalgalanmalar ise sırasıyla entekavir (%1), telbivudin
(%1), adefovir (%2), lamivudin (%4), tenofovir
(%6), lamivudun + adefovir (%7) ve PEG-IFN
(%8) olarak saptanmıştır.
PEG-IFN’nin özellikle kadın, genç, yüksek ALT
ve düşük HBV-DNA değerine sahip ve komorbid
hastalığı olmayanlarda daha başarılı olduğu bildirilmektedir. Ancak bu hasta gruplarında
nükleoz(t)id analoglarına göre özel bir üstünlüğü bulunmamaktadır. PEG-IFN, nükleoz(t)id
analoglarından farklı olarak, dekompanse sirozda kontrendikedir ve kompanse siroz, gebe ve
immünyetmezlik durumlarında kullanılmaları
önerilmemektedir.
Sonuç olarak; olası tedavi seçeneklerini etkinlik,
güvenlik, direnç geliştirme riski ve tedavi maliyeti açısından değerlendirmek ve tedaviye başlarken mutlaka hastanın özelliklerini de hesaba
katmak en akılcı yöntemdir.
KAYNAKLAR
1. Bárcena Marugán R, García Garzón S. DNA-guided hepatitis B treatment, viral load is essential, but not sufficient.
World J Gastroenterol 2009;15:423-30.
2. European Association for the Study of the Liver. EASL
Clinical Practice Guidelines: management of chronic
hepatitis B. Journal of Hepatology 2009;50:227-42.
3. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus
infection in the United States: 2008 update. Clin
Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-41.
4. Marcellin P, Bonino F, Lau GK, et al. Sustained response of
hepatitis B e antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alfa-2a. Gastroenterology
2009;136:2169-79.
5. Marcellin P, Buti M, Krastev Z, et al. Continued efficacy
and safety through 4 years of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) treatment in HBeAg-negative patients (HBeAg-)
with chronic hepatitis B (Study 102). Program and abstracts of the 61st Annual Meeting of the American
Association for the Study of Liver Diseases; October
29-November 2, 2010; Boston, Massachusetts. Abstract
476.
6. Nguyen MH, Keeffe EB. Are hepatitis B e antigen
(HBeAg)-positive chronic hepatitis B and HBeAg-negative
chronic hepatitis B distinct diseases? Clin Infect Dis
2008;47:1312-4.
7. Paik YH, Kim JK, Kim do Y, et al. Clinical efficacy of a
24-months course of lamivudine therapy in patients with
HBeAg negative chronic hepatitis B: a long-term prospective study. J Korean Med Sci 2010;25:882-7.
8. Papatheodoridis GV, Lampertico P, Manolakopoulos S,
Lok A. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic
hepatitis B patients receiving nucleos(t)ide therapy: a
systematic review. J Hepatol 2010;53:348-56.
9. Perrillo R. Benefits and risks of interferon therapy for
hepatitis B. Hepatology 2009;49(Suppl 5):S103-S11.
10.Ribeiro RM, Germanidis G, Powers KA, et al. Hepatitis B
virus kinetics under antiviral therapy sheds light on differences in hepatitis B e antigen positive and negative
infections. J Infect Dis 2010;202:1309-18.
11.Shouval D, Lai CL, Chang TT, Cheinquer H, Martin P,
Carosi G, et al. Relapse of hepatitis B in HBeAg-negative
chronic hepatitis B patients who discontinued successful
entecavir treatment: the case for continuous antiviral
therapy. J Hepatol 2009;50:289-95.
12.Woo G, Tomlinson G, Nishikawa Y, et al. Tenofovir and
entecavir are the most effective antiviral agents for chronic hepatitis B: a systematic review and Bayesian metaanalyses. Gastroenterology 2010;139:1218-29.
13. Wu IC, Lai CL, et al. Efficacy of entecavir in chronic hepatitis B patients with mildly elevated alanine aminotransferase and biopsy-proven histological damage. Hepatology
2010;51:1185-9.
37
Fungal Enfeksiyonlar
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi
Ankara
39
T
ransplantasyon cerrahisinde sağlanan gelişmeler sayesinde son yıllarda solid organ
transplantasyonu (SOT) hastalarında invaziv
fungal enfeksiyon (İFE) oranları düşmüştür.
Buna karşın erken tanı güçlükleri ve mortalite
oranlarının yüksek olması nedeniyle İFE bu
hastalar için halen en önemli enfeksiyonların
başında gelmektedir. Bu grupta en sık rastlanan
enfeksiyonlar aspergilloz ve kandidozdur. Daha
az oranda kriptokokoz, zigomikoz, Pnemocystis
jiroveci enfeksiyonları da gözlenebilir.
Transplantasyon sonrasında gelişen mantar
enfeksiyonlarının türü ve insidansını, transplante edilen organın tipi ve immünsüpresyonun net durumu belirler. Transplantasyon tipi
ve mantar enfeksiyonlarının insidansı Tablo
1’de verilmiştir
ASPERGİLLOZ
SOT alıcılarında görülme insidansı %1-15’tir.
İnvaziv aspergilloz bu hasta grubunda da önemli bir mortalite ve morbidite (%65-92) nedenidir. Transplantasyondan sonraki ilk yıl içinde
görülen ölümlerin %9.3-16.9’undan invaziv
aspergillozun sorumlu olabileceği tahmin edilmektedir.
Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri
İmmünsüpresyonun yoğunluğu SOT hastalarında invaziv aspergilloz gelişimini belirleyen
majör risk faktörüdür. Buna karşın transplante
edilen organa göre değişen risk faktörleri de
vardır.
Tablo 1. Transplant tipi ve mantar enfeksiyonlarının insidansı
Transplant
tipi
İFE insidansı
(%)
Etken
Kalp
3-21
Aspergillus %70-90
Karaciğer
4-42
Aspergillus %9-34
Candida %35-91
Kalp/
akciğer
10-44
Aspergillus %25-50
Candida %43-72
Pankreas
6-38
Candida %97-100
Böbrek
1-14
Aspergillus %7-19
Candida %50-80
İnce
bağırsak
40-59
Candida %90
40
İyi tanımlanmış risk faktörleri içinde retransplantasyon ve renal yetmezlik önem kazanmaktadır. Diğer risk faktörleri; fulminan hepatik
yetmezlik nedeniyle transplantasyon yapılmış
olması, sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu,
yoğun bakım ünitesinde uzun kalıştır.
Tanı
Balgam ve bronkoalveoler lavaj (BAL) kültürlerinin tanı değerleri oldukça sınırlıdır.
Pozitif bir kültür sonucu kolonizasyonu gösterebildiği gibi, enfekte bazı hastalarda invaziv
aspergillozun ileri dönemlerinde balgamda
üreme olabilmektedir. Hava yolu örneklerinde
üreme saptanmasının önemi de yapılan transplatasyon tipine göre değişmektedir. Karaciğer
transplantasyonu yapılan hastaların hava yolu
örneklerinden Aspergillus izolasyon oranı
(%1.5) çok düşük iken, bunun pozitif prediktif
değeri (PPD) yüksektir (%41-72). Buna karşın
Aspergillus akciğer transplant alıcılarında daha
sık izole edilir (%25-39) ancak bu hastalarda bu
bulgunun hastalığı predikte etme (ön görme)
değeri düşüktür. Bu hastalarda hava yolu örneklerinden Aspergillus izole edilmesi durumunda,
trakeobronşit tanısının konulabilmesi için,
bronkoskopik inceleme gerekmektedir. Kalp
transplant alıcılarında ise kültür pozitifliğinin
invaziv aspergilloz için PPD’si %60-70’tir.
Aspergillus fumigatus için bu PPD daha yüksek
iken, diğer türler için hemen hemen hiç yoktur.
Galaktomannan testinin duyarlılığı SOT alıcılarında tartışmalıdır. Bu konuda yeterli kanıt
sağlayacak çalışmalar henüz yoktur. Bu konudaki en yetkin çalışmalardan biri olan ve 27 çalışma ve 4000 hastalık seriye ulaşan bir meta-analizde galaktomannan düzey takibinin hematolojik malignitesi olan hastalar veya kemik iliği
transplantasyon hastalarında daha yararlı olduğu, SOT hastalarında ise bu tetkikin %22 duyarlı ve %84 özgül bulunduğu bildirilmiştir.
Bununla birlikte SOT alıcılarında galaktomannanın BAL’da araştırılmasının duyarlılığı artıracağını bildiren çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalarda “cut-off” değeri ≥ 1 olarak belirlenmiş;
duyarlılık %67, %100 ve özgüllük %98, %91
bulunmuştur.
1-3 b glukan testinin SOT hastalarında invaziv
aspergilloz tanısı için önemi tam olarak tanımlanmamıştır.
Hande Arslan
Polimeraz zinzir reaksiyonu yöntemine dayalı
moleküler tanı testleri ticari olarak bulunmadığından ve henüz standardize edilmediğinden
tanı ve tedavideki yeri henüz kesinleşmemiştir.
Görüntüleme yöntemlerinden yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografide halo ve hilal
belirtilerinin SOT grubunda tanı değeri sınırlıdır. Bu hastalarda invaziv aspergilloz akciğerlerde her türlü infiltratif görüntü ile seyredebilmektedir. Akciğer infiltrasyonunun tipi ve lokalizasyonuna göre bilgisayarlı tomografi rehberliğinde örnek alımı; boya kültür ve sitolojik tekniklerle tanı konması önemini korumaktadır.
Tedavi
SOT hastalarında invaziv aspergilloz tedavi
prensipleri nötropenik olmayan diğer hasta
gruplarında önerilenden farklı değildir.
KANDİDA ENFEKSİYONLARI
Solid organ alıcılarında en sık rastlanan İFE
olup, İFE’lerin yaklaşık %50’sini oluşturur.
İnvaziv kandidoz diğer mikozlara oranla daha
erken dönemde (genellikle ilk üç ayın içinde) ve
klasik bir nozokomiyal enfeksiyon tablosunda
gelişir. Bu durumun istisnaları bazı karaciğer ve
ince bağırsak alıcılarıdır. Kandida tür dağılımına
bakılacak olursa transplantasyon alıcılarında
%50 izolat C. albicans’dır. Non-albicans türler
arasında en sık; Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis saptanır.
Risk Faktörleri
İnvaziv kandidoz gelişmesine neden olan risk
faktörleri transplantasyonun ve anastomozun
tipine göre değişir. Karaciğer alıcılarında kaynak
genellikle endojenken (bağırsaklar), kalp ve
akciğer alıcılarına bulaş donör organ aracılıklı
olabilir. Abdominal kavite transplantasyonu
yapılan hastalarda en sık intraabdominal kandida enfeksiyonları saptanmaktadır. Risk faktörleri primer graft yetmezliği, retransplantasyon,
uzamış cerrahi, erken cerrahi reeksplorasyon,
cerrahi sırasına çok sayıda kan ve kan ürünü
tüketimi, renal yetmezlik ve CMV enfeksiyonu,
Candida spp. ile erken kolonizasyondur.
Tanı
Kesin tanı kan, plevral sıvı, intraabdominal sıvı
veya apse materyali gibi steril bir vücut bölge3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
sinden mikroorganizmanın izole edilmesidir.
Ancak kan kültürü örneğinde olduğu gibi steril
bölgelerden Candida spp. izolasyonunun duyarlılığı düşüktür. Yeni kültür yöntemleriyle bile
kanda kandida izolasyonunun duyarlılığı %70’in
üzerine çıkamamıştır.
Kültür dışı yöntemlerden 1-3 b glukan testi
yapılan çalışmalarda %70 duyarlılık ve %87
özgüllükle güvenilir bir yöntem gibi görünmektedir. Günümüzde bu yöntem tanıya yardımcı
bir test olarak önerilmektedir.
İzole edilen mantarın tür düzeyinde tayini de
özellikle seçilecek tedavi alternatiflerinin belirlenmesi açısından önemlidir. Bu nedenle C.
albicans tanısının germ tüp yöntemi gibi ucuz ve
kolay bir yöntemle yapılabilmesi oldukça önemli bir şanstır. Diğer türlerin saptanmasında PNAFISH veya özel besiyerleri (kromojenik besiyerleri gibi) kullanılabilir.
Tedavi
SOT hastalarında invaziv kandidoz tedavi prensipleri nötropenik olmayan diğer hasta gruplarında önerilenden farklı değildir.
KRİPTOKOK ENFEKSİYONLARI
Kriptokokoz SOT alıcılarında üçüncü sıklıkta
görülen İFE’dir ve İFE’lerin yaklaşık %8’inden
sorumludur. Organ alıcılarında görülme insidansı %0.35’tir. Kriptokokoz tipik olarak bir geç
dönem enfeksiyonu olup genellikle transplantasyon sonrası 16-21. aylar arasında görülmektedir.
Solid organ alıcılarının önemli bir kısmında
kriptokokozun transplantasyon öncesi alınan
enfeksiyonun reaktivasyonu olduğunu gösteren
deliller mevcuttur. Bu hastalarda posttransplant
enfeksiyon gelişme süresi transplantasyon sonrası primer kriptokok enfeksiyonu geçirenlerden daha kısadır.
Solid organ alıcılarında immünsüpresif olarak
kalsineürin inhibitörleri kullanılmasıyla kriptokok enfeksiyon oranlarında değilse bile klinik tablolarda değişiklikler gözlenmektedir.
Kalsineürin inhibitörü alan hastalarda dissemine enfeksiyon daha az görülmektedir. Bu durum
kalsineürin inhibitörlerinin antikriptokokal
etkisine bağlanmaktadır. Kriptokokoz için SOT
41
hastalarında tanımlanmış risk faktörleri ALA ve
alemtuzumab kullanımıdır.
Olguların %53-72’si disseminasyon ya da santral
sinir sistemi tutulumu ile gider. Kriptokokoz
gelişen hastaların yaklaşık %33’ünde fungemi
saptanır. Olguların %33’ünde ise hastalık akciğerlerle sınırlıdır. Tablo asemptomatik pulmoner tutulumdan akut solunum yetmezliğine
kadar değişebilir. Kütanöz kriptokokoz ise,
papüler, nodüler, ülseratif lezyonlar ve selülit
olarak karşımıza çıkabilir. Günümüzde genel
mortalite %14’tür.
Tanı
Asıl amaç; tedaviyi etkileyeceği için nörolojik
tutulumun olup olmadığının, nörolojik tutulum
yoksa pulmoner tutulumun lokal olup olmadığının gösterilmesidir.
Kriptokokozdan şüphelenilen tüm hastalardan
beyin omurilik sıvısı, kan, idrar kültürleri ve
akciğer grafisinde pulmoner tutulumdan şüphelenilmişse; BAL ve gerekirse biyopsi örnekleri
alınmalıdır. Kan ve beyin omurilik sıvısında
kriptokok antijeni çalışılmalıdır. Kriptokok
antijeni beyin omurilik sıvısı için kültür ve
boyama yöntemlerinden daha duyarlıdır. Tanıda
kanda kriptokok antijeninin varlığının saptanması da oldukça güvenilir bir yöntemdir ancak
42
pozitiflik titresi genelde HIV pozitif hastalarda
saptanan değerlerden düşüktür (< 1/1024).
Ayrıca, kan antijen düzeyinin takibi tedaviye
yanıt açısından da yol göstericidir.
Tedavi
Tedavi hastalığın disseminasyon oranına,
immünsüpresyon düzeyinin azaltılıp azaltılmayacağına bağlıdır. SOT hastalarına spesifik randomize kontrollü çalışmalar olmamakla birlikte
IDSA tedavi önerileri bu hasta grubunda da
geçerlidir. Tedaviye başlamadan önce hastalığın
dissemine olup olmadığını belirlemek gerekir.
Bu nedenle tüm hastalara lomber ponksiyon
yapılmalıdır.
Fungal Tedavi Ajanlarının ve İmmünsüpresif
Ajanların Etkileşimi
Birçok diğer antimikrobiyal ajan gibi antifungal
ajanlar da immünsüpresiflerin farmakokinetiği
üzerinde değişikliğe neden olur. Bu etkileşim
bazen çok ciddi boyutlara ulaşabilir ve bu ajanların birlikte kullanımı yarardan çok zarar verebilir. Bu nedenle SOT hastalarında sadece kullanılacak antifungalin farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini bilmek yeterli değildir.
Aynı zamanda ilaç-ilaç etkileşimi de mutlaka
her hasta için yeniden değerlendirilmelidir.
Bakteriyel Enfeksiyonlar
Malatya
43
S
on dönem organ yetmezliklerinin tek tedavi
şansı olan solid organ transplantasyonu
(SOT) alanında son 20-30 yılda kayda değer bir
ilerleme olmamıştır. Cerrahi teknik, operasyon
öncesi ve sonrası bakım, immünsüpresif tedavi
seçenekleri ve profilaksi uygulamalarındaki
gelişmelere rağmen, enfeksiyon ve rejeksiyon
hala hastaların yaşam süresini kısaltan en
önemli iki nedendir. Transplantasyondan sonra
her dönemde çeşitli enfeksiyonlar görülmekle
beraber, erken dönemde (ilk bir ay) en fazla
görülen enfeksiyonlar, bakteriyel enfeksiyonlardır. Örneğin; transplantasyondan sonra
görülen bakteremilerin yarısının ilk üç ay içerisinde meydana geldiği ve septik şok varlığında
mortalitenin yaklaşık %50 olduğu gösterilmiştir. Bununla beraber gerek toplum gerekse hastane kökenli bakteriyel enfeksiyonlar transplantasyondan sonra herhangi bir dönemde
görülebilir.
Enfeksiyonların türü ve sıklığı transplante edilen organa göre değişmektedir. Örneğin; böbrek
transplantasyonunda üriner sistem enfeksiyonları, karaciğer transplantasyonunda abdominal
enfeksiyonlar, akciğer transplantasyonunda ise
akciğer enfeksiyonları daha sık görülmektedir.
Transplantasyon öncesi hasta durumunun
bozukluğu, teknik olarak zor bir ameliyatın
yapılmış olması ve uzun süre immünsüpresif
tedavi alma zorunluluğu bakteriyel enfeksiyonlara yatkınlığa neden olmaktadır. Tanı ve tedavide gecikme mortaliteyi artırmaktadır. SOT
hastalarında enfeksiyon semptomları, rejeksiyonu taklit edebilir veya bakteriyel kolonizasyonla enfeksiyonu birbirinden ayırmak her
zaman mümkün olmayabilir. Ayrıca, bu hastalarda antimikrobiyal tedaviye yanıt almak zor
olduğu gibi, tedavide kullanılan antimikrobiyallerin toksik etkileri ve immünsüpresif ilaçlarla etkileşimleri tedavide yaşanan diğer zorluklardır.
SOT hastalarında görülen bakteriyel enfeksiyonlar; alıcı kaynaklı, verici kaynaklı, nozokomiyal veya toplum kökenli olabilir.
1. Alıcı Kaynaklı Enfeksiyonlar
Transplantasyon öncesi alıcıdaki aktif enfeksiyonlar, transplantasyon sonrası immünsüpresyona bağlı alevlenmelere neden olacağından
transplantasyon öncesi tedavi edilmelidir.
Kişisel epidemiyolojik öz geçmiş, enfeksiyonu
44
önleme stratejilerine de kılavuzluk yapmaktadır.
Örneğin; endemik bölgelerdeki transplant alıcılarında normal popülasyona göre tüberküloz
aktivasyonu 50 kat artmaktadır. Enfeksiyonlara
bağlı olarak vasküler anastomoz harabiyeti,
mikotik anevrizma oluşumu, enfektif endokardit
ve sepsis gelişebilir. Transplantasyon öncesi dikkatli bir tarama ile bu enfeksiyonların operasyon
sonrası dönemde görülme sıklığı azaltılabilir.
2. Verici Kaynaklı Enfeksiyonlar
Uygun organ vericilerinin az olması organ transplantasyonundaki en önemli engeldir. Arz ve
talep arasındaki dengesizlik transplant ile uğraşan hekimleri marjinal vericilerden organ transplantasyonuna yönlendirmiştir. Bu vericilerde
genellikle ileri yaş, ciddi hemodinamik bozukluk, uzun süre yoğun bakım ünitesinde kalma
ve enfeksiyon gibi risk faktörleri bulunmaktadır. Bu konuda kesin bir kanıt bulunmamakla
beraber, olumlu ve olumsuz görüş bildiren
çalışmalar bulunmaktadır. Yeni bir çalışmada
enfekte vericiden alıcıya bakteriyel enfeksiyonun geçiş oranı %1.7 olarak bildirilmiştir. Son
yıllarda hemodinamik olarak stabil olan ve tedavisi başlanan enfeksiyonlu vericiler kabul edilerek, verici havuzu artırılmaya çalışılmaktadır.
Ancak verici rutin cerrahi antimikrobiyal profilaksiye dirençli bakterilerle enfekte olabilir ve
alıcıda aktif enfeksiyona neden olabilir.
Vankomisine dirençli enterokoklar (VRE), çoğul
dirençli gram-negatif bakteriler ve azol dirençli
kandidalarla alıcıda enfeksiyon gelişebilir.
Sepsis gibi ciddi bir enfeksiyon organ naklini
engelleyebilmektedir. Acil hastalarda durum
değerlendirmesi yapmak, acil olmayan hastalarda mümkünse ertelemek daha uygundur. Alıcıya
profilaksi uygulaması sırasında vericideki etkenler de göz önünde tutulmalıdır.
3. Nozokomiyal Enfeksiyonlar
Transplantasyon için bekleyen hastalar metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA), VRE,
flukonazole dirençli Candida türleri, Clostridium
difficile, çoklu antibiyotik dirençli gram-negatif
bakteriler veya Aspergillus spp. gibi mikroorganizmalarla kolonize olabilirler. Pnömoni, kateter enfeksiyonları, cerrahi yara ve üriner sistem
enfeksiyonları başta olmak üzere diğer cerrahi
uygulanan hastalarda görülen tüm nozokomiyal
enfeksiyonlar SOT hastalarında da görülebilir.
Yaşar Bayındır
4. Toplum Kökenli Enfeksiyonlar
Normal konağın her zaman maruz kalabildiği
etkenler, transplantasyon yapılmış hastalarda
çok daha ciddi enfeksiyonlara neden olabilir.
Operasyondan sonra geçen süreye bağlı olarak
bakteriyel enfeksiyon etkenleri değişmektedir.
Hastalar ampirik tedavi için değerlendirilirken,
laboratuvar sonuçları çıkana kadar bu durum
göz önünde tutulmalıdır.
Transplantasyon sonrası görülen enfeksiyonlar
cerrahi faktörler, immünsüpresyon seviyesi ve
çevresel temasa göre üç dönem halinde değerlendirilmektedir.
Transplantasyon Sonrası Erken Dönem (0-1 Ay)
Ağır bir immünsüpresyon olmadığından transplantasyondan sonraki ilk bir ay içerisinde fırsatçı enfeksiyonlar pek görülmemektedir. İlk bir
aylık dönemde bakteriyel enfeksiyonlar genellikle cerrahi ve teknik komplikasyonlarla veya
hasta bakımı ile ilişkilidir. Cerrahi alan enfeksiyonları, pnömoni, üriner sistem enfeksiyonu,
damar içi kateter ilişkili sepsis, safra yolu, göğüs
ve diğer drenaj kateter veya alet ilişkili enfeksiyonlar görülmektedir. Etkenler ve direnç
durumları transplante edilen organa, hastaya ve
hastaneye göre değişebilmektedir. Bu enfeksiyonlar diğer cerrahi operasyon geçirmiş veya
yoğun bakımda yatan hastalarda gelişen enfeksiyonlarla benzerlik göstermektedir. İlk bir ay
içinde yoğun bakımda uzun süre yatan hastalarda C. difficile koliti, çoklu ilaca dirençli gramnegatif bakteriler ile MRSA ve VRE gibi dirençli
gram-pozitif bakteri enfeksiyonları da görülebilmektedir.
Transplantasyon Sonrası Ara Dönem
(1-6 Ay)
Transplantasyondan sonra 1-6 ay arası dönemde
ateş epizotlarının büyük çoğunluğunun nedeni,
immünsüpresyonun en ağır olduğu dönem
olduğundan dolayı fırsatçı patojenlerdir.
Trimetoprim/sülfametoksazol profilaksisi genel
olarak birçok üriner sistem enfeksiyonu ile
Pneumocystis jiroveci pnömonisi, listeriyoz, toksoplazmoz ve nokardiyoz gibi fırsatçı enfeksiyonları önleyebilmektedir. Ayrıca, toplum
kökenli enfeksiyonlar ve tüberküloz reaktivasyonu bu dönemde görülebilir.
Transplantasyon Sonrası Geç Dönem
(6 Aydan Sonra)
Altı aydan sonra immünsüpresif tedavi giderek
azaltıldığından fırsatçı enfeksiyon riski azalırken, toplum kökenli enfeksiyon riski azalmamaktadır. Toplum kökenli solunum yolu ve
üriner sistem bakteriyel enfeksiyonlarına sıklıkla rastlanmaktadır. Ancak altı aydan sonraki
dönemde bazen hastalarda akut rejeksiyon
nedeniyle immünsüpresif tedavi dozu artırılabilir veya kronik rejeksiyon nedeniyle uzun süre
daha yüksek doz immünsüpresif tedavi uygulanabilir. Bu dönemde 1-6 ay arası sık görülen
enfeksiyonlarda tekrar bir artış görülebilir.
TRANSPLANTASYONA GÖRE
SIK GÖRÜLEN ENFEKSİYONLAR
SOT’dan sonraki herhangi bir dönemde karaciğer transplant alıcılarında %33-68, kalp alıcılarında %21-30, pankreas alıcılarında %35, böbrek alıcılarında %47 ve akciğer alıcılarında %54
oranında bakteriyel enfeksiyonların görüldüğü
bildirilmiştir. Ancak, görülen bu enfeksiyonların ciddiyeti, sıklığı ve etkenleri açısından hastalar, merkezler ve birimler arasında farklılıklar
görülebilmektedir.
Solid organ transplant alıcılarında çoklu ilaca
dirençli bakteri enfeksiyonları giderek artış göstermekte, allograft kaybına, morbidite ve mortalite artışına neden olmaktadır. Beta-laktamaz
üreten enterobakteriler veya çoklu ilaca dirençli
Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonları sıklıkla
görülmekte iken, Acinetobacter baumannii başta
olmak üzere karbapenemlere de dirençli
Acinetobacter’ler, MRSA’lar ve VRE’ler de deri ve
yumuşak doku enfeksiyonları, üriner sistem
enfeksiyonları, kateterle ilişkili kan dolaşımı
enfeksiyonları ve ventilatörle ilişkili pnömonilere neden olabilmektedir. Transplantasyon türüne ve hastaların özelliğine göre enfeksiyonlar ve
bakteriyel etkenler değişkenlik gösterebilmektedir.
Karaciğer Transplantasyonu
Karaciğer transplant alıcılarının %30-70’i operasyon sonrası ilk yıl içinde en az bir bakteriyel
enfeksiyon atağı geçirmektedir. Operasyon süresinin uzun olması, operasyonun büyüklüğü,
biliyer ve enterik kontaminasyon riskinin fazla
olması, operasyon öncesi hastanın kötü durum-
45
da olması, acil cerrahi gereksinimi ve uzun süre
yoğun bakımda kalma enfeksiyon riskini artırmaktadır. Son yıllarda canlıdan canlıya karaciğer transplantasyonunun yaygınlaşmasına rağmen, enfeksiyon riskinin bu operasyonda daha
yüksek olduğu dikkat çekmektedir. Karaciğer
transplantasyonu sonrası en sık görülen bakteriyel enfeksiyonlar safra yolları, periton, kan
dolaşımı ve cerrahi yara enfeksiyonlarıdır. Bu
enfeksiyonların çoğu operasyondan sonraki biriki ay içinde, safra kaçağı veya tıkanıklık gibi
teknik nedenlere bağlı olarak gelişmektedir.
Karaciğer apseleri ise, sıklıkla hepatik arter
trombozuna bağlı allograftın iskemisi ile ilişkilidir. Nadiren biliyer darlığa bağlı olarak da gelişmektedir. Etkenler genellikle flora bakterileridir. Koliform basiller, Enterobacteriaceae, nadiren Pseudomonas türleri olmak üzere gramnegatif basiller, enterokoklar, anaeroplar ve stafilokoklar en sık enfeksiyona neden olan bakterilerdir. Birçok merkezde çok ilaca dirençli veya
panrezistan gram-negatif bakteriler ve VRE
ciddi bir sorun teşkil etmektedir.
İntraabdominal enfeksiyonlardan sonra karaciğer transplant alıcılarında ikinci en sık görülen
enfeksiyon,
akciğer
enfeksiyonlarıdır.
Pseudomonas spp. ve Staphylococcus spp. en sık
görülen etkenlerdir. Legionella spp. ve Nocardia
spp. enfeksiyonları ve tüberküloz daha nadir
görülmektedir.
palpasyonla rebaund ve hassasiyet mevcuttur.
Lökositoz, bilirubin, transaminaz ve alkalen
fosfataz yüksekliği saptanır.
Böbrek Transplantasyonu
Böbrek transplant alıcılarında taburcu sonrası
%28-90 arasında üriner sistem enfeksiyonu
görülmektedir. Böbrek yetmezliği, uygunsuz
beslenme, üriner sistem epiteli boyunca akan
idrar miktarında azalma, diyaliz uygulanması,
altta yatan diyabet, polikistik böbrek hastalığı
gibi faktörler enfeksiyon riskini artırmaktadır.
Pankreas transplantasyonu ile birlikte yapılan
böbrek transplantasyonunda da risk artmaktadır. Pankreatik egzokrin sekresyonlarına bağlı
olarak idrar PH’sındaki değişiklik ve diyabete
bağlı idrarda glukozüri bu hastalarda üriner sistem enfeksiyonlarının sık görülmesine neden
olmaktadır.
Böbrek transplant alıcılarında görülen üriner
sistem enfeksiyonlarına enterokoklar, stafilokoklar, P. aeruginosa ve sık görülen enterik
gram-negatif bakteriler neden olmaktadır.
Corynebacterium urealyticum ise, strüvit taşlarına neden olabilir. Böbrek transplant alıcılarında
cerrahi alan enfeksiyonları da görülebilir.
Yüksek kreatinin seviyesi ve uzamış üriner kateterizasyon başlıca risk faktörlerini oluşturmaktadır.
Karaciğer transplant alıcılarında bakteriyel
enfeksiyonlar için risk faktörleri, sitomegalovirüs enfeksiyonu, akut rejeksiyon, uzamış hospitalizasyon, artmış intraoperatif transfüzyon
gereksinimi, uzamış cerrahi süresi, rejeksiyon,
reoperasyon, yüksek kreatinin seviyesi, retransplantasyon ve yüksek bilirubin seviyeleri sayılabilir. “Roux-en-Y” koledokojejunostomi de sepsis riskini, karaciğer biyopsisi ilişkili enfeksiyöz
komplikasyonları, enterokok ve psödomonas
bakteremi sıklığını artırmaktadır. Bu durumlarda enterik patojenlerin biliyer sisteme, oradan
da transplante edilen karaciğere ulaşma olasılığı
artmaktadır.
Pankreas Transplantasyonu
Pankreas transplantasyonu sonrası en yaygın
görülen bakteriyel enfeksiyonlar, cerrahi alan ve
intraabdominal enfeksiyonlardır. Bir çalışmada
34 erişkin pankreas transplant alıcısında intraperitoneal apse, peripankreatik ve pelvik apse,
ağır selülit, peritonit ve perirektal apseden oluşan altı cerrahi alan enfeksiyonu bildirilmiştir.
Etkenler en sık gram-pozitif bakterilerdir, ancak
gram-negatif basiller ve anaeroplar da etken
olabilir. Ekzokrin sekresyonların üriner sisteme
akıtıldığı hastalarda üriner sistem enfeksiyonları da sık görülmektedir.
Cerrahi alan enfeksiyonu veya intraabdominal
apse varlığında ateş, abdominal ağrı, yara
dudaklarının ayrılması ve yarada pürülan drenaj
görülebilir. Klinik ve laboratuvar bulgular transplant hastalarında her zaman yol gösterici olmayabilir, bu durumda radyolojik incelemeler yardımcıdır. Kolanjitte ateş, sağ üst kadran ağrısı,
Akciğer Transplantasyonu
Akciğer transplantasyonu sonrasında, en sık
akciğer enfeksiyonlarına rastlanmaktadır ve
diğer SOT hastalarına göre daha fazla oranda
görülmektedir. Vericiden akciğerin çıkarılmasıyla birlikte akciğer ve hava yollarının dener-
46
Yaşar Bayındır
vasyonuna bağlı olarak öksürük refleksi kaybolmaktadır. Ayrıca, mukosiliyer aktivite bozulmaktadır. Rejeksiyon hava yolu enflamasyonuna neden olur, kolonizasyon ve enfeksiyon riski
artar. Anastomozlar ve sütür materyalleri lokal
enflamasyonu tetikleyebileceğinden lokal patojen kolonizasyonu kolaylaşmaktadır. Enfeksiyon
verici akciğerinden kaynaklanabildiği gibi, tek
taraflı transplantasyonda otokontaminasyonla
doğal akciğerden de kaynaklanabilir. Bir çalışmada transplantasyondan sonra ilk iki hafta
içinde alıcıların %38’inde akciğer enfeksiyonunun geliştiği ve en yaygın patojenlerin, Klebsiella
pneumoniae, P. aeruginosa, Escherichia coli, S.
aureus ve Enterobacter cloacae olduğu bildirilmiştir. Burkholderia cepacia ile enfekte kistik
fibrozisli hastalarda postoperatif enfeksiyöz
komplikasyonlar ve kötü klinik sonuçlar bildirilmektedir. Bu nedenle birçok merkez B. cepacia enfeksiyonu olan hastalarda akciğer transplantasyonunun kontrendike olduğunu kabul
etmektedir. Ayrıca, akciğer transplant alıcılarında P. aeruginosa ve B. cepacia ile kolonizasyonun
bronşiyolitis obliterans sendromu ile ilişkili
olabileceğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Cerrahi tekniklerdeki gelişmelere bağlı olarak çok nadir görülmesine rağmen, hava yolu
anastomozlarından minimal kaçaklara bağlı olarak mediastinit riski de bulunmaktadır. Altta
yatan primer ve sekonder pulmoner hipertansiyon, stenoz veya kaçak gibi komplikasyonların
varlığı akciğer enfeksiyonları için diğer risk
faktörleridir.
Kalp Transplantasyonu
Pnömoni, kalp transplantasyonu hastalarında
da özellikle ilk üç ayda baskın olan enfeksiyondur. Ayrıca, orta hat sternotominin etkilerine
bağlı olarak yara enfeksiyonları, mediastinit,
sıklıkla kateter kaynaklı olmak üzere bakteremiler ve üriner sistem enfeksiyonları da görülebilir. Nadiren endokardit bildirilmektedir.
İnce Bağırsak Transplantasyonu
İnce bağırsak transplant alıcılarında en sık intraabdominal ve cerrahi alan enfeksiyonları
görülmektedir. Dokuz hastanın dahil edildiği
bir çalışmada beş bakteremi epizodunun bakteriyel translokasyona bağlı olabileceği ve rejeksiyonun erken belirtisi olarak ortaya çıkabileceği
bildirilmiştir. Bu çalışmada sadece bir cerrahi
alan enfeksiyonu saptanmıştır. Hastalarda en sık
Enterococcus spp., daha sonra S. aureus ve E.
cloacae izole edilmiştir.
NADİR GÖRÜLEN BAKTERİYEL
ENFEKSİYONLAR
Solid organ transplant alıcılarında sık görülen
bakteriyel enfeksiyonların yanında Legionella
spp., Nocardia spp., C. difficile, Salmonella spp.
ve Listeria monocytogenes ile daha nadiren
Mycoplasma hominis, Rhodococcus equi gibi bakterilere bağlı enfeksiyonlar da görülebilmektedir. Bu hastaların tanı, tedavi ve yönetimi diğer
hastalarda olduğu gibidir.
L. monocytogenes, çevrede yaygın olarak bulunmakta ve başlıca kontamine besinlerle bulaşmaktadır. Listeriyoz, grip benzeri hafif hastalıktan, hayatı tehdit eden sepsis ve meningoensefalit tablosuna kadar değişik klinik formlarda
ortaya çıkabilir. Hastalık özellikle yenidoğanlarda, gebe kadınlarda, yaşlılarda ve immünyetmezlikli hastalarda görülmekle beraber, SOT
hastalarında da listeriyoz olguları bildirilmiştir.
Legionella spp., toplum kökenli ve nozokomiyal
enfeksiyonların önemli bir nedeni olup, SOT
hastalarında çoğunlukla pnömoniye neden
olmaktadır. İmmünsüpresif ilaçlara bağlı hücresel immün fonksiyonlar bozulmakta ve
Legionella enfeksiyonlarının tam olarak insidansının bilinmemesine rağmen özellikle SOT sonrası erken dönemde görüldüğü tahmin edilmektedir. Legionella pneumophila, enfeksiyonların
çoğuna neden olmasına rağmen, SOT hastalarında diğer Legionella türleri de pnömoni yapmaktadır. Alveoler infiltrasyonu veya nadiren
bir kaviter lezyonu olan antibakteriyel tedaviye
rağmen kliniği düzelmeyen hastalarda
Legionella pnömonisinden şüphelenilmelidir.
Transplantasyon hastalarında mortalite çok
yüksek olduğundan, şüphelenildiğinde tedaviye
hemen başlanmalıdır.
C. difficile gram-pozitif, sporlu ve anaerop bir
basildir. Toksin A ve B sayesinde enflamatuvar
ishal ve mukozal hasara neden olmaktadır. C.
difficile enfeksiyonu SOT hastalarında sık görülen bir problemdir ve insidansı giderek artmaktadır. İnsidans diğer postoperatif hastalara benzer olmasına rağmen SOT hastalarında risk
47
faktörlerinin fazla olması nedeniyle daha ciddi
seyreden
bir
hastalık
görülmektedir.
Antimikrobiyal maruziyet, ileri yaş, immün sistem disfonksiyonu veya immünsüpresyon ve
gastrik asit baskılanması önemli risk faktörleridir. Karaciğer alıcılarında %3-7, böbrek alıcılarında %3.5-16, pankreas-böbrek alıcılarında
%1.5-7.8, ince bağırsak alıcılarında %9, kalp
alıcılarında %15, akciğer alıcılarında %7-31
olduğu tahmin edilmektedir. Hastane ortamında
daha fazla kalma, daha sık antibiyotik maruziyeti ve ağır immünsüpresyona bağlı postoperatif
ilk üç ayda insidans en yüksektir. İshali olan
SOT hastalarının dışkısında C. difficile toksini
araştırılmalıdır. Başka bir nedenle açıklanamayan ateş, karın ağrısı ve lökositoz varlığında
ishal olmasa bile SOT hastalarında C. difficile
enfeksiyonu düşünülmelidir.
Nocardia spp., immünsüprese hastalarda fırsatçı
enfeksiyonlara neden olabilir. Çevrede bulunan
bakteriler inhalasyonla alınmakta ve akciğerde
enfeksiyonlar gelişmektedir. Sitomegalovirüs
hastalığı, greft rejeksiyonu ve hipogamaglobulinemide risk daha da artmaktadır. Hastalara P.
jiroveci profilaksisi için trimetoprim-sülfametoksazol kullanıldığından erken dönemde nadiren nokardiyoz görülmektedir. SOT yapılan
hastalarda Nocardia spp. enfeksiyonlarının sıklığı %0.7-3 arasında bildirilmektedir. Kalp, böbrek ve karaciğer alıcılarında daha az sıklıkta da
akciğer alıcılarında görülmektedir. Akciğerde
kavite, difüz infiltrasyon ve plevral efüzyona
neden olan düzensiz, nodüler lezyonlar şeklinde ortaya çıkar. <Balgam veya bronkoalveoler
lavaj sıvısı kültüründeki üreme ile pulmoner
nokardiyoz tanısı konulduğunda, özellikle
beyin apsesi ve menenjit olmak üzere akciğer
dışı tutulumlar da araştırılmalıdır.
Solid organ transplant alıcılarında tüberküloz
oranları yaşadıkları toplumun özelliğiyle ilişkilidir. Bu hastalarda aktif tüberküloz sıklığının
toplum geneline göre 20-74 kat daha fazla olduğu tahmin edilmektedir. Aktif tüberküloz prevalansı SOT alıcıları için gelişmiş ülkelerde %1.26.4, yüksek endemik bölgelerde ise %15 olarak
bildirilmiştir. Akciğer transplantasyonunda
daha sık görülmesi, transplantasyonun türüne
göre görülme sıklığında farklılıklar olabildiğini
göstermektedir. Tüberküloz en fazla transplantasyon sonrası ilk bir yıl içinde saptanmaktadır.
48
Aktif tüberküloz olgularının üçte biri ile yaklaşık
yarısı kadarında dissemine hastalık veya ekstrapulmoner tutulum görülmektedir. SOT alıcılarında tüberkülozun tanı ve tedavisinde zorluklar
yaşanmaktadır. Aktif hastalığa rağmen tüberkülin
deri testi ve balgam yayması sonuçlarında negatiflik oranlarının fazla olması ve atipik klinik
bulgular, hızlı ve doğru tanı koymayı engellemektedir. Ayrıca, ilaçlara bağlı toksisite, antitüberküloz ilaçlarla immünsüpresifler arasındaki ilaç
etkileşimleri ve uzun süreli antitüberküloz tedavisine bağlı yan etkiler, tedavide yaşanan güçlükleri oluşturmaktadır. Rejeksiyonda veya OKT3
ve T hücre antikorlarının kullanılması durumunda tüberkülozun mortalitesi artmaktadır.
Tüberküloz dışı mikobakteri enfeksiyonlarının
insidansında mikrobiyoloji laboratuvarlarındaki
başarılı gelişmelere bağlı olarak son yıllarda
artış görülmektedir. Solid organ transplant alıcılarında da hücresel immünyetmezliğe bağlı olarak tüberküloz dışı mikobakteri enfeksiyonları
görülmesine rağmen bu hastalarda gerçek insidans düşüktür. Transplant hastalarından sıklıkla izole edilen etkenler; Mycobacterium avium
complex (MAC), Mycobacterium kansasii,
Mycobacterium marinum, Mycobacterium haemophilum ve hızlı üreyen mikobakteriler olan
Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae ve Mycobacterium abscessus’tur. İnsidans
hızları börek transplant hastalarında %0.160.38, karaciğer alıcılarında %0.04, akciğer alıcılarında %0.24-2.8 olarak bildirilmektedir.
Kronik akciğer hastalıkları, deri ve yumuşak
doku enfeksiyonları, intravenöz ve periton kateter ilişkili enfeksiyonlar ve dissemine enfeksiyonlar görülebilmektedir. Tanı yöntemleri
tüberküloz ile benzer olmasına rağmen tedavi
farklılık arz etmektedir. Tedavide kullanılan
klaritromisin, azitromisin ve rifampisinin
immünsüpresif ilaçlarla olan ilaç etkileşimleri
önemli bir problemdir.
KAYNAKLAR
1. Al-Hasan MN, Razonable RR, Eckel-Passow JE, Baddour
LM. Incidence rate and outcome of gram-negative bloodstream infection in solid organ transplant recipients.
Am J Transplant 2009;9:835-43.
2. Arslan H. Solid organ transplantasyonu ve enfeksiyonlar.
Türkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007;3:87-96.
Yaşar Bayındır
3. Deusch E, End A, Grimm M, Graninger W, Klepetko W,
Wolner E. Early bacterial infections in lung transplant
recipients. Chest 1993;104:1412-6.
4. Dorman S, Subramanian A; AST Infectious Diseases
Community of Practice. Nontuberculous mycobacteria in
solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2009;
9(Suppl 4):S63-S9.
5. Dubberke ER, Riddle DJ; AST Infectious Diseases
Community of Practice. Clostridium difficile in solid organ
transplant recipients. Am J Transplant 2009;9(Suppl 4):
S35-S40.
6. Fishman JA. Infection in solid-organ transplant recipients.
N Engl J Med 2007;357:2601-14.
7. Green M, Avery RK. Legionella. Am J Transplant 2004;4
(Suppl 10):S25-S7.
8. Hafkin J, Blumberg E. Infections in lung transplantation:
new insights. Curr Opin Organ Transplant 2009;14:483-7.
9. Hlava N, Niemann CU, Gropper MA, Melcher ML.
Postoperative infectious complications of abdominal solid
organ transplantation. J Intensive Care Med 2009;24:
3-17.
10.Holt CD, Winston DJ. Infections after liver transplantation. In: Busuttil RW, Klintmalm GK (eds). 2nd ed.
Philadelphia: Elsevier Inc, 2005:963-94.
11.Kalil AC, Dakroub H, Freifeld AG. Sepsis and solid organ
transplantation. Curr Drug Targets 2007;8:533-41.
12.Len O, Gavaldà J, Blanes M, et al. Donor infection and
transmission to the recipient of a solid allograft. Am J
Transplant 2008;8:2420-5.
13.Linares L, García-Goez JF, Cervera C, et al. Early bacteremia after solid organ transplantation. Transplant Proc
2009;41:2262-4.
14.Lumbreras C, Fernandez I, Velosa J, Munn S, Sterioff S,
Paya CV. Infectious complications following pancreatic
transplantation: incidence, microbiological and clinical
characteristics, and outcome. Clin Infect Dis 1995;20:
514-20.
15.Mizuno S, Zendejas IR, Reed AI, et al. Listeria monocytogenes following orthotopic liver transplantation: central
nervous system involvement and review of the literature.
World J Gastroenterol 2007;13:4391-3.
16.Patel R, Paya CV. Infections in solid-organ transplant recipients. Clin Microbiol Rev 1997;10:86-124.
17.Reyes J, Abu-Elmagd K, Tzakis A, et al. Infectious complications after human small bowel transplantation.
Transplant Proc 1992;24:1249-50.
18.Riddle DJ, Dubberke ER. Clostridium difficile infection in
solid organ transplant recipients. Curr Opin Organ
Transplant 2008;13:592-600.
19.Snydman DR. Infection in solid organ transplantation.
Transpl Infect Dis 1999;1:21-8.
20.Stosor V. Infections in transplant recipients. In: Stuart FP,
Abecassis MM, Kaufman DB (eds). Organ Transplantation.
2nd ed. Georgetown, Texas: Landes Bioscience, 2003:399425.
21.Subramanian A, Dorman S; AST Infectious Diseases
Community of Practice. Mycobacterium tuberculosis in
solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2009;
9(Suppl 4):S57-S62.
22.Wyner LM. The evaluation and management of urinary
tract infections in recipients of solid-organ transplants
Semin Urol 1994;12:134-9.
49
Kemik Eklem Enfeksiyonlarında
Yaklaşım ve Tedavi:
Protez Enfeksiyonları
Gülhane Askeri Tıp Akademisi
Ankara
51
Ç
eşitli nedenlere bağlı olarak hasar görmüş
eklemlerdeki ağrının azaltılması ve hareketliliğinin artırılması amacıyla uygulanan
eklem replasman operasyonları günümüzde sık
yapılan cerrahi prosedürler içinde yer almaktadır. Otuz-kırk yıl öncesine göre teknik ve cerrahi gelişmeler sonucunda protez enfeksiyonları
riski oldukça azalmıştır. Birçok merkezde kalça
protez operasyonu sonrası %0.5-1, diz replasman operasyonu sonrası %0.5-2, omuz protez
replasmanı sonrası %1’den az enfeksiyon oranları ile karşılaşılmaktadır.
PROTEZ ENFEKSİYONLARININ
SINIFLANDIRILMASI
İlk olarak 1970 yılında yapılmış olan protez
enfeksiyonları sınıflaması halen günümüzde
kullanılmaktadır. Bu sınıflamaya göre protez
enfeksiyonları; başlangıç zamanına, başlangıç
zamanı ve klinik faktörlere göre iki kısımda
incelenir. Her iki sınıflama da günümüzde kullanılmaktadır.
Başlangıç zamanına göre protez enfeksiyonları
üç kısma ayrılır:
1. Erken enfeksiyon: Eklem replasmanı yapıldıktan sonraki ilk üç ay içinde görülen enfeksiyonlar.
2. Gecikmiş enfeksiyon: Eklem replasmanından sonraki 3-24 ay içinde gelişen enfeksiyonlar.
3. Geç enfeksiyon: Eklem replasmanından 24
ay sonra ortaya çıkan enfeksiyonlar.
Başlangıç zamanı ve klinik faktörlere göre protez enfeksiyonları dörde ayrılır:
1. Pozitif intraoperatif kültür: Operasyon
sırasında alınan en az iki kültürde aynı mikroorganizmanın üremesi.
2. Erken postoperatif enfeksiyon: Operasyon
sonrası bir ay içinde gelişen enfeksiyon.
3. Geç kronik enfeksiyon: Operasyondan bir
ay sonrası gelişen, subakut ve sinsi klinik
semptomlarının bulunduğu enfeksiyon.
4. Akut hematojen enfeksiyon: Fonksiyonu iyi
olan bir eklemde akut enfeksiyon semptomlarının bulunduğu enfeksiyon.
52
Tablo 1. Protez eklem enfeksiyonlarına neden
olan mikroorganizmalar
Etken
%
Koagülaz-negatif stafilokoklar
30-43
Staphylococcus aureus
12-23
Karışık flora
10-11
Streptokoklar
9-10
Enterokoklar
3-7
Gram-negatif basil
3-6
Anaeroplar
2-4
Hiçbir mikroorganizma
11
MİKROBİYOLOJİ
Birçok mikroorganizma protez enfeksiyonlarına
neden olabilir. En sık karşılaşılan etken stafilokoklardır. Tablo 1’de en sık karşılaşılan etkenler
gösterilmiştir.
Erken, gecikmiş ve geç protez enfeksiyonlarında
üreyen mikroorganizmalar farklılıklar gösterebilir. Erken gelişen enfeksiyonlarda en sık etken
S. aureus ve gram-negatif basil iken, gecikmiş
enfeksiyonlarda koagülaz-negatif stafilokoklar,
geç protez enfeksiyonlarında ise S. aureus,
Staphylococcus epidermidis, gram-negatif basil
özellikle de Escherichia coli en sık etken olarak
karşımıza çıkmaktadır.
Protez enfeksiyonlarında çok nadir olarak
Mycobacterium tuberculosis ve hızlı üreyen
mikobakteriler de üreyebilmektedir.
PATOGENEZ
Protez eklem enfeksiyonlarının patogenezinde
mikroorganizma, protez ve konak arasındaki
ilişki önemli rol oynar.
Yabancı cisim ile ilişkili tüm enfeksiyonların
patogenezindeki birinci basamak protez materyali gibi solid yüzeylere bakterinin yapışmasıdır.
S. epidermidis’in yapışması çoğu kez yüzey gerilim, hidrofobi ve elektrostatik güçler gibi faktörlerle veya adezinler aracılığıyla olur. S. aureus
yapışması ise fibronektin, fibrinojen ve kollajen
gibi maddelerle olur.
Yapışan bakteriler çoğalarak glikokaliks olarak
bilinen ekzopolisakkaridleri oluşturur. Sonuçta
bakterinin mikrokolonileri biyofilm olarak bilinen yapıyı oluşturmak için glikokaliks birikintilerini örter. Biyofilm yüzeyine yakın bakteriler
Hanefi Cem Gül
genellikle metabolik olarak aktif ve biyofilm
yüzeyinin daha üst tabakasına yayılmış olan
besinlere erişebilmelerine rağmen biyofilmin
derinlerinde yer alan mikroorganizmalar metabolik olarak inaktif veya uyku halinin çeşitli
evrelerindedir ve konak savunma sistemlerinden korunur. Bu tür mikroorganizmalar tipik
olarak antimikrobiyal ajanlara karşı yüksek
dirence sahiptir. Biyofilmdeki mikroçevre antimikrobiyal aktivite mekanizmalarını da ters olarak etkileyebilir ve antimikrobiyal ajanın biyofilm tabakaya difüzyonunu yavaşlatır ve sınırlar.
RİSK FAKTÖRLERİ
Daha önce yapılan eklem artroplastisi, eklem
protezini içermeyen cerrahi alan enfeksiyonu ve
“National Nosocomial Infections Survelliance
(NNIS)” sistemin cerrahi hasta risk indeksi 2 ve
3 olan hastalar, protez eklem enfeksiyonlarında
en önemli risk faktörleridir. Diabetes mellitus,
önceden geçirilmiş eklem enfeksiyonları, şişmanlık, beslenme yetersizliği, cilt hastalıkları ve
romatoid artrit gibi dejeneratif eklem hastalıkları bulunan hastalar diğer risk grupları arasında
sıralanabilir.
PROTEZ EKLEM ENFEKSİYONLARINDA
KLİNİK
Erken Eklem Protez Enfeksiyonlarında
Klinik Bulgular
Erken protez enfeksiyonlarında yara yerinde
akıntı, ateş, implant bölgesinde ağrı, efüzyon ve
endürasyon en sık gözlenen bulgulardır. Bu bulgulara hematom veya yara bölgesinde yüzeysel
nekroz eşlik edebilir. Tedavi edilmeyen enfeksiyonlar kronik sinüslere neden olabilir. Ayrıca
bakteremi ve sepsis de görülebilir.
Gecikmiş Eklem Protez Enfeksiyonlarında
Klinik Bulgular
Gecikmiş tip enfeksiyonlarda klasik belirti ve
bulgular daha az sıklıkla gözlenir. İmplant kaybıyla veya implant kaybı olmaksızın ısrarcı
eklem ağrısı en sık görülen bulgudur. Yapılan
bir çalışmada gecikmiş tip protez enfeksiyonuna
sahip hastalarda %50’den az oranda ateş, yaklaşık %10 oranında lökositoz saptanmıştır.
Gecikmiş protez eklem enfeksiyonu ile protez
eklemin aseptik yetmezliğini birbirinden ayırmak oldukça güçtür.
Geç Eklem Protez Enfeksiyonlarında
Klinik Bulgular
Deri, üriner sistemden kaynaklanan mikroorganizmalarca hematojen yayılım sonucunda gelişir. Normal fonksiyona sahip protezli eklemde
akut enfeksiyon bulguları gelişir. Eklem hareket
kısıtlılığı, efüzyon, ağrı ve ateş gibi semptomlar
görülebilir.
TANI
Protez eklem enfeksiyonlarının tanısında özgüllüğü, duyarlılığı yüksek olan, tek başına kesin
tanı koydurabilecek klinik ve laboratuvar yöntemi gösterilmemiştir.
Alınan iki veya daha fazla sinoviyal sıvı veya
protez çevresi kültüründe aynı mikroorganizmanın üremesi veya tek bir kültürde S. aureus
gibi virülan bir mikroorganizma üremesi enfeksiyon olarak kabul edilir. Koagülaz-negatif stafilokok gibi tek bir mikroorganizma üremesi cilt
kontaminasyonu olarak kabul edilir. İmplant
bölgesinde veya sinoviyal sıvıda pürülan görünüm olması, protez bölgesinden yapılan patolojik incelemelerde akut enflamasyon bulgularının olması, protez bölgesinden dışa açılan sinüsün gözlenmesi gibi kriterlerin varlığı enfeksiyonun güçlü kanıtıdır. Buna rağmen bazı hastalarda protez enfeksiyonu olmasına rağmen bu
kriterler bulunmayabilir (L22).
Laboratuvar Testleri
Protez enfeksiyonlarında sedimentasyon ve
C-reaktif protein (CRP) gibi akut faz reaktanları
yükselebilir. Ancak bu reaktanlar romatoid artrit gibi eşlik eden çeşitli kronik hastalığı bulunan hastalarda da yüksek olabileceğinden spesifik değildir. Diğer bir risk ise erken ve gecikmiş
olarak başlayan protez enfeksiyonlarında geçirilmiş operasyona bağlı olarak bu reaktanların
yüksek olmalarıdır.
Görüntüleme Yöntemleri
Direkt radyografi: Özellikle gecikmiş olarak
gelişen eklem protez enfeksiyonlarında protez
eklemin gevşemesine bağlı radyolusent alanlar
sıklıkla görülmesine rağmen erken ve hematojen yayılım sonrası gelişen protez enfeksiyonlarında da görülebilmektedir. Mekanik nedenlere
bağlı aseptik eklem gevşekliği görülebildiğinden
bu bulgu enfeksiyonlara spesifik değildir.
53
Periostal yeni kemik oluşumu enfeksiyonun
önemli göstergelerinden biri olmasına karşın sık
karşılaşılan bir durum değildir.
Sintigrafi: Özellikle Teknisyum99m (99mTc)
kemik sintigrafisi ve 99mTc işaretli lökosit sintigrafisi protez eklem enfeksiyonlarının tanısında yardımcı olabilir. Duyarlılığı %99, özgüllüğü
%30-40 arasındadır. Özellikle erken enfeksiyonların tanısında sık kullanılması önerilmez.
Bunun en önemli nedeni enfekte olmayan hastalarda ameliyat sonrası hafta ve aylarda sintigrafide tutulum gözlenmesidir.
Pozitron emisyon tomografi (PET): Sık kullanılan bir yöntem olmamakla birlikte protez
eklem enfeksiyonlarının tanısında kullanılan
yöntemlerdendir. Duyarlılığı sintigrafiden daha
az olmakla birlikte, özgüllüğü direkt radyografiden çok yüksektir.
Tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme: Metalik impantlar nedeniyle görüntülerde
artefaktlara neden olduğu için sınırlı kullanımları vardır. Günümüzde titanyun ve tantalyumdan yapılan implantlarda protez enfeksiyonunun tanısında manyetik rezonans görüntüleme
tanıda güvenle kullanılabilir.
Eklem Sıvısı Aspirasyonu
Protez eklem enfeksiyonlarında önemli tanı
yöntemlerindendir. Duyarlılığı %57-93, özgüllüğü %88-100’dür. Yalancı negatif sonuç genellikle uygunsuz tekniğe ve aspirasyonla eş
zamanlı antibiyotik alımına bağlı olabilir.
Yalancı pozitif sonuçlar ise kontaminasyona
bağlı olabilir.
Hücre Sayımı
Enfekte eklem sıvısı değerlendirildiğinde genellikle pürülan ve lökosit sayısı artmış olarak
gözlenir. Lökosit sayısı genellikle 50.000150.000/µL olup nötrofil ağırlıklıdır.
Gram Boyama
Protez eklem enfeksiyonlarının tanısında Gram
boyama %25’ten az duyarlılığa sahip olmasına
karşın %97’den fazla özgüllüğe sahiptir.
Biyopsi
Eklem sıvısının mikrobiyolojik tanısı yapılamıyorsa ve klinik olarak yüksek enfeksiyon riski
54
varsa sinoviyal veya protez çevre dokusunun
biyopsisi gerekebilir. Histopatolojik inceleme
yapılıp en az üç örnek aerobik ve anaerobik
kültür gönderilmelidir.
Histopatoloji
Histopatolojik inceleme duyarlılık ve özgüllük
yönünden akut enflamasyonu göstermesi açısından mükemmeldir.
Frozen İnceleme
Enfeksiyon tanısının konulmasında yararlanılan
yöntemlerden bir tanesidir. Preoperatif sedim ve
CRP yüksekliğinde veya intraoperatif incelemede eklemin kötü olduğu durumlarda frozen
oldukça faydalıdır.
Doku Kültürü
Duyarlılığı %65-94 arasında değişmektedir.
Kültür alımından önce antibiyotik kullanımı,
uygunsuz kültür alımı, örneğin laboratuvara geç
ulaşması sonucunda yalancı negatif sonuçlar
oluşabilir.
Çıkartılan Protezin Sonikasyonu
Rutin olarak uygulanan bir yöntem olmamakla
birlikte protez eklem enfeksiyonu bulunan hastalarda özgüllüğü yüksek bir yöntemdir.
Çıkartılan protezin ses dalgalarına maruz bırakılarak özellikle biyofilm tabakasındaki mikroorganizmalarının elde edildiği bir yöntemdir.
TEDAVİ
Günümüzde protez eklem enfeksiyonlarının
tedavisinde sıklıkla tercih edilen yöntem cerrahi
ve medikal tedavinin beraber uygulandığı kombine prosedürlerdir. Tedavi ortopedi, plastik
cerrahi, enfeksiyon ve mikrobiyoloji kliniklerinin içinde olduğu multidisipliner bir takım
çalışmasını gerektirir.
Cerrahi Tedavi
Erken protez enfeksiyonlarında tedavi: İlk üç
ay içinde gelişen enfeksiyonlarda cerrahi debridman sonrası uzun süreli antibiyotik tedavisi ile
%25-33 arasında yanıt alınmaktadır. Bu yanıt
oranı implantta herhangi bir gevşeklik yoksa,
yumuşak dokular iyi durumda ise ve enfeksiyon
başlar başlamaz tedaviye başlanmış ise geçerlidir.
Hanefi Cem Gül
Gecikmiş ve geç başlayan protez enfeksiyonlarında tedavi: Bu enfeksiyonların tedavisinde
protezin çıkartılması tedavi için önemlidir.
Protez gevşeklik varsa ve enfekte ise debridman
tedavisi yeterli olmaz. Bu durumda protezin
yenilenmesi (replasman artroplasti) şarttır.
Replasman artroplastisi birinci ve ikinci basamak olmak üzere iki şekilde uygulanır.
Birinci basamak replasman artroplastisi: Eş
zamanlı olarak enfekte protez çıkartılıp, o bölge
debride edilir, yeni protez takılır ve antimikrobiyal tedaviye başlanılan bir yöntemdir. Yapılan
bir çalışmada bu tür operasyonlarda %80’den
fazla başarı elde edilmesine rağmen, çalışmaların yetersiz olması nedeniyle her hastaya uygulanması önerilmez.
İkinci basamak replasman artroplastisi: Bu
yöntemde önce enfekte olmuş protez çıkartılır,
kemik ve protez çevresi doku debride edilip
kültür alınır. Daha sonra antibiyotikli çimento
içeren alet (spacer) ile eklem stabilize edilir.
Daha sonra üreyen mikroorganizmalara karşı
damar yolundan altı hafta antibiyotik tedavisi
verilir. Antibiyotik tedavisinin bitiminden iki ay
veya daha sonrası yeni ptotez takılır.
Artrodez: Fonksiyonel artroplasti için yeterli
dokunun olmaması ve kötü bir cilt, cilt altı
dokusu bulunan hastalarda artrodez (eklem füzyon) operasyonu uygulanır. Başarılı bir ameliyat
sonrası ağrıda dramatik bir azalma gözlenir.
Buna karşın ayak kısalığı, günlük aktivitelerde
zorluk gibi dezavantajları da vardır.
Antibiyotik Tedavisi
Antibiyotik uygulamada en önemli nokta süre
ve veriliş yollarıdır. Sistemik ve lokal olarak
uygulanabilir.
Lokal antibiyotik uygulaması; operasyon sırasında çimento içeren alet (spacer) ile uygulanır.
Daha çok ikinci basamak replasman artroplastisinde uygulanmaktadır. Tek başına antibiyotikli
çimento uygulamalarında kan antibiyotik düzeyi nadir olarak anlamlı düzeye ulaşır, daha çok
etkisi lokal kalır.
Birinci basamak replasman artroplastisi; operasyon sonrası kültür sonuçları beklenene kadar
geniş spektrumlu antibiyoterapi verilir. Kültür
sonuçları geldikten sonra spesik tedaviye geçilir.
Tedavi genellikle altı hafta süre ile damar içinden uygulanır. Oral biyoyararlanımı yüksek ilaç
varsa bir-iki haftalık damar içi tedaviden sonra
orale geçilebilir. Tedavi sırasında enfeksiyon
bulgularının veya enflamatuvar laboratuvar bulguların yükselmesi ısrarcı bir enfeksiyonu gösterebilir. Bu durumda mutlaka yeniden debridman yapılması gereklidir. Birinci basamak replasman artroplastisinde antibiyotik tedavi süresi
tam olarak bilinmemekle birlikte yapılan çalışmalarda bir haftadan birkaç aya kadar önerilmektedir.
Protez eklem enfeksiyonlarında antibiyotiklerin
kullanım süreleri kalça protez enfeksiyonlarında üç ay, diz protez enfeksiyonlarından sonra ise
altı ay olarak belirlenmiştir. Altı aydan uzun
antibiyotik kullanımı tedavi başarı şansını
anlamlı şekilde artırmamaktadır. Ancak bazı
özel hasta gruplarında tedavi süresi iki yıla veya
daha fazla süreye uzatılabilir.
Baskılayıcı antibiyotik tedavisi: Tek başına
uzun süreli baskılayıcı antibiyotik tedavisi çok
nadir kullanılan bir yöntemdir. Genel anestezi
alınımın kontrendike olduğu, enfekte protezin
debride edilmesine veya protezin çıkartılmasına
engelin olduğu daha çok yaşlı hastalarda uygulanan bir tedavidir. Yaşlı hastalarda baskılama
tedavisi sıklıkla başarısız olmasına rağmen kullanılmaktadır.
Ampirik antibiyotik tedavisi: Protez eklem
enfeksiyonu ile beraber sepsis veya kültür sonucunun beklenmesinin hastaya zarar verebileceği
durumlarda nadir olarak ampirik antibiyotik
tedavisi başlanabilir.
Spesifik antibiyotik tedavi:
S. aureus: Metisiline duyarlı S. aureus (MSSA)
olgularında altı saatte bir 2 g uygulanan nafsilin
veya oksasilin en etkili tedavidir. Sekiz saatte
1-2 g intravenöz verilen sefazolin, özellikle hastane dışı uygulamalarda kullanılabilir. Penisiline
allerjisi olan hastalarda klindamisin veya vankomisin uygulanabilir.
Vankomisin daha çok metisiline dirençli S. aureus
(MRSA) olguları ve beta-laktam allerjisi olan hastalar için kullanılmalıdır. Vankomisin, beta- laktam antibiyotiklere duyarlı S. aureus suşlarında,
beta-laktam antibiyotiklere göre daha az efektiftir, bu da yavaş bakterisidal etkiye neden olur.
55
Linezolid MRSA’ya bağlı protez eklem enfeksiyonlarında duyarlı olmasına rağmen yan etkileri
nedeniyle uzun süre kullanımı önerilmez.
Linezolidin MRSA enfeksiyonlarında tek başına
kullanımı teikoplanin kadar etkili bulunmasına
rağmen iyi tolere edilememiştir.
Teikoplanin tek başına kullanıldığında MRSA
sayısının azaltılmasında vankomisin kadar etkili
bulunmamıştır. Bundan dolayı özellikle rifampisin ile kombine kullanımı önerilir.
Daptomisin, vankomisin ve beta-laktam antibiyotiklere allerjik hastalarda veya metisiline ve
vankomisine dirençli S. aureus suşları ile enfekte olmuş hastalarda kullanılabilir.
Rifampisin, oral biyoyararlanımı mükemmel ve
biyofilmlerde yüksek konsantrasyona sahip bir
ajandır. Rifampisin tek başına kullanıldığında
veya stafilokoklara etkinliği düşük bir antibiyotik ile kombine edildiği zaman hızlı bir
şekilde direnç gelişimine neden olur. Bazı
araştırmacılar MRSA veya MRSA protez enfeksiyonlarının başlangıç tedavisi olarak rifampisin (2 x 300 mg oral) ile vankomisin (2 x 1 g)
veya nafsilini kombine olarak başlayıp devamında rifampisin ile siprofloksasin (2 x 750
mg) veya levofloksasin (1 x 750 mg) oral olarak üç veya altı aya tamamlamaktadırlar.
Stafilokoklarda florokinolon direnci nadir
görüldüğünden bu kombinasyon ile başarılı
sonuçlar alınmaktadır. Kinolonlara dirençli
MRSA enfeksiyonlarında rifampisin ile trimetoprim, fusidik asit, linezolid ve daptomisin
kombinasyonları uygulanabilir.
Streptokok: Streptokokal protez eklem enfeksiyonlarında penisilin veya ampisilin parenteral
olarak uygulanabilir. Günlük total 18 milyon
ünite kristalize penisilin, 4 x 2 g ampisilin kullanılır. Seftriakson 1 x 2 g intravenöz, beta-laktam antibiyotiklere allerjen hastalarda klindamisin 3 x 900 mg intravenöz kullanılır.
Enterokok: Enterokok türleri ile oluşan protez
eklem enfeksiyonları çok nadir görülür. Kültür
sonuçlarında üreme olduğu zaman ise bunun
kontaminasyona mı, enfeksiyona mı bağlı olduğunu anlamak oldukça zordur. Yapılan çalışmalarda kombinasyon veya monoterapi tedavileri
arasında fark görülmemiştir.
Gram-negatif basil: Kinolonlara duyarlı gramnegatif basil enfeksiyonlarında siprofloksasin 2
x 500-750 mg kullanılır. Ancak P. aeruginosa
enfeksiyonlarının tedavisi oldukça güçtür.
Duyarlı olan suşlarda siprofloksasin (2 x 750
mg), seftazidim (3 x 2 g/gün) veya piperasilin
(4 x 3 g/gün) gibi antipsödomonal beta-laktamlar veya gentamisin, tobramisin gibi aminoglikozidlerle beta-laktam antibiyotik kombinasyonları kullanılabilir.
Kültür negatif enfeksiyonlar: Bu hastaların yaklaşık yarısında kültür alınmadan önce antibiyotik kullanım hikayesi mevcuttur. Kültür negatif
hastalarda genellikle vankomisin-siprofloksasin
veya siprofloksasin-sefazolin kombinasyonu
gibi gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizmalara yönelik geniş spektrumlu antibiyotik
kullanımı mevcuttur. Protez eklem enfeksiyonlarında tedavi Tablo 2’de gösterilmiştir.
PROTEZ EKLEM ENFEKSİYONLARININ
ÖNLENMESİ
Protez eklem enfeksiyonlarının önlenmesinde
preoperatif antimikrobiyal profilaksi tüm hastalara uygulanan bir yöntemdir. Antimikrobiyal
profilaksi genellikle ilk kesiden 60 dakida önce
verilmelidir. En çok önerilen ajan sefazolindir.
Tablo 2. Protez enfeksiyonlarında tedavi
seçenekleri
Etken
S. aureus
(MSSA)
İlk seçenek
Alternatif
Süre
Nafsilin
Sefazolin
Ampisilinsulbaktam
2 hafta
MRSA
Vankomisin
Teikoplanin
Linezolid
4-6
hafta
Streptococcus
spp.
Penisilin G
Ampisilin
Seftriakson
Vankomisin
Klindamisin
4-6
hafta
P. aeruginosa
Seftazidim
Sefepim
Meropenem
Siprofloksasin
4-6
hafta
Diğer gramnegatif
çomaklar
Seftriakson
Sefotaksim
Siprofloksasin
İmipenem
Meropenem
2
hafta
MRSA: Metisiline dirençli S. aureus,
MSSA: Metisiline duyarlı S. aureus.
56
Hanefi Cem Gül
Genellikle 80 kg’dan hafif hastalara 1 g intravenöz, 80 kg’dan ağır hastalara 2 g intravenöz
olarak uygulanır veya sefuroksim 1.5 g intravenöz uygulanabilir. Operasyon sırasında fazla
kan kaybının olması veya normal renal fonksiyonlara sahip hastalarda tekrarlayan doz uygulaması yapılır. Sefazolin ve sefuroksim operasyon sonrası iki doz daha tekrarlanır.
Beta-laktam allerjisi olan hastalarda vankomisin
1 g başlanır ve postoperatif 12 saat sonra tekrarlanır. Vankomisin MRSA için yüksek riskli hastalarda veya hastanenin MRSA oranları yüksek
ise kullanılmalıdır. Vankomisini tolere edemeyen veya beta-laktam allerjisi olan hastalarda
diğer bir seçenek klindamisindir. Operasyondan
bir saat önce 600-900 mg intravenöz uygulanır
ve operasyon sonrası iki doz daha tekrarlanır.
Antimikrobiyal profilakside dikkat edilmesi
gereken en önemli konu profilaksinin süresinin
24 saati geçmemesidir.
Protez eklem enfeksiyonlarının önlenmesinde
ameliyat öncesi sistemik hasta muayenesi oldukça önemlidir. Vücudun herhangi bir bölgesinde
fronkül, üst solunum yolu enfeksiyonu, üriner
sistem enfeksiyonu gibi enfeksiyonların bulunması operasyonun ertelenmesini gerektirir.
Hasta diyabetik ise mutlaka iyi bir şeker regülasyonu yapılmalıdır. Yine üriner sistem enfeksiyonları açısından mutlaka operasyon öncesi tam
idrar ve idrar kültürü tetkikleri yapılmalıdır.
Ameliyathanelerde laminar hava akımı uygulamaları, özel cerrahi elbise kullanımı ve operasyonlarda antibiyotik emdirilmiş çimento kullanımı ve bu gibi diğer teknikler protez eklem
enfeksiyon gelişmesini önleyen yöntemlerdir.
Protez ekleme sahip hastalarda ürolojik ve dental girişimler öncesi profilaksi uygulamaları tartışmalıdır.
Yapılan çalışmalarda dental uygulamalar öncesi
profilaksi verilmesi kalça ve diz eklem protez
eklem enfeksiyonu gelişme riskini azaltmamıştır. Amerikan diş cemiyeti ve ortopedik cerrahi
akademisi bakteremi riski yüksek hastalar haricinde profilaksiyi önermemektedir. Diş çekimi,
periodental uygulamalar, implant uygulamaları
ve kanal tedavisi gibi durumlarda profilaksi
önerilir. Burada uygulanan profilaksi bakteriyel
endokardit profilaksisi gibidir.
Ürolojik girişimler için benzer uygulamalar
bulunmaktadır. Birçok hastada antibiyotik profilaksisi gerekmez. İmmün sistemi baskılanmış
bakteremi riski yüksek hastalarda profilaksi
gerekebir. Özellikle litotripsi ve bağırsak segmentini de içeren cerrahi uygulamalar öncesi
profilaksi önerilir.
KAYNAKLAR
1. American Dental Association, American Academy of
Orthopedic Surgeons. Antibiotic prophylaxis for dental
patients with total joint replacements. J Am Dent Assoc
2003;134:895.
2. American Academy of Orthopedic Surgeons Information
Statement: antibiotic prophylaxis for bacteremia in patients with joint replacements. February 2009. Available at:
http://www.aaos.org/about/papers/advistmt/1033.asp
3. Atkins BL, Athanasou N, Deeks JJ, et al. Prospective evaluation of criteria for microbiological diagnosis of prosthetic-joint infection at revision arthroplasty. The OSIRIS
Collaborative Study Group. J Clin Microbiol 1998;
36:2932.
4. Berbari EF, Osmon DR, Duffy MC, et al. Outcome of prosthetic joint infection in patients with rheumatoid arthritis:
the impact of medical and surgical therapy in 200 episodes. Clin Infect Dis 2006;42:216.
5. Berbari EF, Marculescu C, Sia I, et al. Culture-negative
prosthetic joint infection. Clin Infect Dis 2007;45:1113.
6. Brandt CM, Duffy MC, Berbari EF, et al. Staphylococcus
aureus prosthetic joint infection treated with prosthesis
removal and delayed reimplantation arthroplasty. Mayo
Clin Proc 1999;74:553.
7. Bratzler DW, Hunt DR. The surgical infection prevention
and surgical care improvement projects: national initiatives to improve outcomes for patients having surgery. Clin
Infect Dis 2006;43:322.
8. Byren I, Bejon P, Atkins BL, et al. One hundred and twelve
infected arthroplasties treated with 'DAIR' (debridement,
antibiotics and implant retention): antibiotic duration and
outcome. J Antimicrob Chemother 2009;63:1264.
9. Cuckler JM, Star AM, Alavi A, Noto RB. Diagnosis and
management of the infected total joint arthroplasty.
Orthop Clin North Am 1991;22:523.
10.Costerton JW, Stewart PS, Greenberg EP. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections. Science
1999;284:1318.
11.Coventry MB. Treatment of infections occurring in total
hip surgery. Orthop Clin North Am 1975;6:991.
12.Costerton JW, Stewart PS, Greenberg EP. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections. Science
1999;284:1318.
13.Drancourt M, Stein A, Argenson JN, et al. Oral rifampin
plus ofloxacin for treatment of Staphylococcus-infected
57
orthopedic implants. Antimicrob Agents Chemother
1993;37:1214.
14.El Helou OC, Berbari EF, Marculescu, CE et al. Outcome
of enterococcal prosthetic joint infection: is combination
systemic therapy superior to monotherapy? Clin Infect Dis
2008;47:903.
15.Hsieh PH, Shih CH, Chang YH, et al. Two-stage revision
hip arthroplasty for infection: comparison between the
interim use of antibiotic-loaded cement beads and a
spacer prosthesis. J Bone Joint Surg Am 2004;86-A:1989.
16. Kanafani ZA, Sexton DJ, Pien BC, et al. Postoperative joint
infections due to Propionibacterium species: a case-control study. Clin Infect Dis 2009;49:1083.
17.Kraemer WJ, Saplys R, Waddell JP, Morton J. Bone scan,
gallium scan, and hip aspiration in the diagnosis of infected total hip arthroplasty. J Arthroplasty 1993;8:611.
18.Kurtz SM, Ong KL, Lau E, et al. Prosthetic joint infection
risk after TKA in the Medicare population. Clin Orthop
Relat Res 2010;468:52.
19.Levine DP, Fromm BS, Reddy BR. Slow response to vancomycin or vancomycin plus rifampin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus endocarditis. Ann Intern Med
1991;115:674.
20. Lowy FD. Staphylococcus aureus infections. N Engl J Med
1998;339:520.
21.Moran E, Byren I, Atkins BL. The diagnosis and managenent of prosthetic joint infections. J Antimicrob
Chemother 2010;65(Suppl):45-54.
22.Nguyen S, Pasquet A, Legout L, et al. Efficacy and tolerance of rifampicin-linezolid compared with rifampicincotrimoxazole combinations in prolonged oral therapy
for bone and joint infections. Clin Microbiol Infect
2009;15:1163.
24.Pandey R, Berendt AR, Athanasou NA. Histological and
microbiological findings in non-infected and infected
revision arthroplasty tissues. The OSIRIS Collaborative
Study Group. Oxford Skeletal Infection Research and
Intervention Service. Arch Orthop Trauma Surg 2000;
120:570.
25.Robbins GM, Masri BA, Garbuz DS, Duncan CP. Primary
total hip arthroplasty after infection. Instr Course Lect
2001;50:317.
26.Sculco TP. The economic impact of infected total joint
arthroplasty. Instructional Course Lectures 1993;42:34951.
27.Sendi P, Rohrbach M, Graber P, et al. Staphylococcus
aureus small colony variants in prosthetic joint infection.
Clin Infect Dis 2006;43:961.
28. Sperling JW, Kozak TK, Hanssen AD, Cofield RH. Infection
after shoulder arthroplasty. Clin Orthop Relat Res
2001;206.
29.Tigges S, Stiles RG, Roberson JR. Appearance of septic
hip prostheses on plain radiographs. AJR Am J Roentgenol
1994;163:377.
30.Tsukayama DT, Estrada R, Gustilo RB. Infection after total
hip arthroplasty. A study of the treatment of one hundred
and six infections. J Bone Joint Surg Am 1996;78:512.
31.Widmer AF. New developments in diagnosis and treatment of infection in orthopedic implants. Clin Infect Dis
2001;33(Suppl 2):S94.
32. Zimmerli W, Widmer AF, Blatter M, et al. Role of rifampin
for treatment of orthopedic implant-related staphylococcal infections: a randomized controlled trial. ForeignBody Infection (FBI) Study Group. JAMA 1998; 279:1537.
23.Owen RJ, Harper WM, Finlay DB, Belton IP. Isotope bone
scans in patients with painful knee replacements: do they
alter management? Br J Radiol 1995;68:1204.
58
Kemik Eklem Enfeksiyonlarında
Yaklaşım ve Tedavi:
Kronik Osteomiyelit
Malatya
59
Kronik Osteomiyelit
K
ronik osteomiyelit kemik nekrozu, ölü
kemik dokusu (sekestr) ve fistül oluşumu
ile karakterize kemik dokusunun enfeksiyonudur. Semptomlar kronik ağrı, üşüme ve hafif
ateştir, ancak genellikle belirsizdir. Fizik muayenede lokal şişlik ve akıntılı lezyon saptanabilir. Kronik osteomiyelitin tanısı hastalık hikayesi, laboratuvar bulguları ve görüntüleme tekniklerine dayanır. Laboratuvar incelemede
kandaki lökosit sayısı normalken, eritrosit sedimentasyon hızı ve C-reaktif protein düzeyi
yüksek saptanabilir. Tanı için direkt röntgen
grafileri, bilgisayarlı tomografi ve manyetik
rezonans görüntüleme gibi radyolojik yöntemlerden yararlanılır. Bunun yanı sıra Teknesyum99m ile işaretlenmiş lökosit sintigrafileri ayırıcı
tanıda yardımcı olurken; kemik kültürleri antimikrobiyal seçiminde yol göstericidir.
Osteomiyelitin sınıflandırılmasında çeşitli sınıflandırma sistemleri kullanılmaktadır. Bunlardan
Lee-Waldvogel sınıflandırmasına göre osteomiyelit süreye göre akut ve kronik; enfeksiyonun
oluş mekanizmasına göre de hematojen ve
sekonder bir enfeksiyon odağına bağlı gelişen
olarak ayrılmaktadır. Cierny-Mader sınıflamasına göre hastanın bağışıklık durumu ve kemikteki tutuluma göre sınıflandırma yapılmaktadır.
Kronik osteomiyelitin standart tedavisi uygun
cerrahi girişim ve antibiyotik tedavisini içerir.
Cerrahi girişim olmadan kronik osteomiyelit
genellikle ortadan kaldırılamaz. Kronik osteomiyelitin standart cerrahi tedavisi ise debridman ve debridman sonrası oluşan ölü boşluğun
yumuşak doku ile kapatılmasıdır.
Kronik osteomiyelit tedavisi için antibiyotik
seçilirken; kemik dokuya penetrasyonu, belirlenebilmişse etkenin duyarlılığı, doz aralıkları
ve uygulama yolları, toksisiteleri ve maliyeti
göz önünde bulundurulması gereken önemli
yönlerdir. Doğru antibiyotiğin seçimi, mikroorganizmanın doğru tanımlanması ve duyarlılık
durumlarının doğru belirlenmesiyle mümkündür. Kronik osteomiyelitli hastalarda etyolojik
ajanı belirlemede sinüs traktından alınan kültürlerin yerine intraoperatif kemik doku kültürlerinin alınması, etkenin doğru belirlenmesinde daha yararlıdır. Kronik osteomiyelitli bir
hastada etken saptanmadığında geniş spektrumlu ampirik antimikrobik tedavi verilmelidir.
Kronik osteomiyelitte kemik debridmanından
sonra doku revaskülarizasyonu üç-dört hafta-
60
dan kısa olmadığı için, antimikrobiyal tedavinin
süresi en az dört-altı hafta olmalıdır. Betalaktamların kullanıldığı tedavilerde sıklıkla iki
hafta yüksek doz parenteral kullanımın ardından, üç-dört hafta oral kullanım önerilebilmektedir. Antibiyotik emdirilmiş kemik çimentoları
ve boncukların, çoğunlukla sistemik antibiyotiklerle birlikte, kronik osteomiyelitlerin tedavisinde kullanılabileceği belirtilmektedir.
Gram-negatif bakterilere bağlı osteomiyelitin
tedavisinde, eğer etken duyarlı ise, florokinolonlar yüksek kemik penetrasyonları, oral tedaviye olanak sağlamaları nedeniyle mükemmel
antibiyotiklerdir. Stafilokoklara bağlı osteomiyelitin patofizyolojisinde biyofilm tabakası
oldukça önemlidir. Biyofilm içindeki bakterilere
karşı aktiviteleri nedeniyle rifampin bazı araştırmalarda önerilmesine karşın, bazı araştırmalarda bu konuda yeterli kanıt olmadığı ileri sürülmektedir. Osteomiyelit tedavisinde tek başına
rifampin kullanımı ile hızlı direnç gelişimi
olduğu için, diğer bir antimikrobiyal ile birlikte
kullanılmalıdır. Metisiline duyarlı Staphylococcus
aureus’a bağlı gelişen osteomiyelit tedavisi için
parenteral başlanan antimikrobiyal tedaviye oral
antibiyotiklerle devam edilebilir.
Hiperbarik oksijen tedavisi ve negatif basınçlı
yara tedavisi osteomiyelit için destekleyici tedavilerdir.
KAYNAKLAR
1.Akinyoola AL, Adegbehingbe OO, Aboderin AO.
Therapeutic decision in chronic osteomyelitis: sinus track
culture versus intraoperative bone culture. Arch Orthop
Trauma Surg 2009;129:449-53.
2. Haas DW, McAndrew MP. Bacterial osteomyelitis in
adults: evolving considerations in diagnosis and treatment. Am J Med 1996;101:550-61.
3. Haidar R, Der Boghossian A, Atiyeh B. Duration of postsurgical antibiotics in chronic osteomyelitis: empiric or
evidence-based? Int J Infect Dis 2010;14:e752-8.
4. Lazzarini L, Lipsky BA, Mader JT. Antibiotic treatment of
osteomyelitis: what have we learned from 30 years of
clinical trials? Int J Infect Dis 2005;9:127-38.
5. Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. Lancet 2004;
364:369-79.
6. Rao N, Ziran BH, Lipsky BA. Treating osteomyelitis: antibiotics and surgery. Plast Reconstr Surg 2011;127(Suppl
1):S177-S87.
7. Shuford JA, Steckelberg JM. Role of oral antimicrobial
therapy in the management of osteomyelitis. Curr Opin
Infect Dis 2003;16:515-9.
EHKM Uzmanlığı:
Geleceğe Yansımalar:
EHKM Uzmanlığının Tarihçesi
Gülhane Askeri Tıp Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi
İstanbul
61
O
smanlı Devletinde müstakil olarak ilk tıp
okulunun açılışı ülkede batıya yönelimin
başladığı III. Selim devrindedir. Rum öğrenciler için Kuruçeşme’de, aynı dönemlerde
Kasımpaşa Taşkızak tersanesinde Türk öğrenciler için tıp eğitimi veren birer okul açılmıştır.
Sonraları Kuruçeşme’deki okul Mora’daki Rum
isyanı sırasında kapatılmış, Kasımpaşa’daki
okul ise 1822 yılında çıkan bir yangınla yok
olmuştur. Sultan II. Mahmut döneminde batılılaşma hareketi daha da hız kazanmıştır. Bu
dönemin Hekimbaşısı Mustafa Behçet Efendi
padişaha 26 Ocak 1826 tarihinde sunduğu bir
öneri ile, islam hekimlerinin yeterli tıbbi bilgi
ve yabancı dil bilgisinden yoksun olduklarını,
askerlerimizin sağlığını gayrimüslim hekimler
yerine iyi yetiştirilmiş kendi hekimlerimize
emanet etmenin gerekli olduğunu ifade etmiştir. Sultan II. Mahmut’un teklifi uygun görmesiyle 1827 yılında “Tıbhane” ve beş yıl kadar
sonra da “Cerrahhane” açılmıştır.
1839 yılında iki okul birleştirilerek bugün
Galatasaray Lisesinin olduğu binada Sultan II.
Mahmud tarafından “Mekteb-i Tıbbiye” olarak
açılmış ve öğrencilerine Sultan Mahmut tarafından üstünlük işareti olan nişanlar verilerek
zamanın en iyi şartları sağlanmıştır.
II. Abdülhamid’in padişahlığı döneminde sağlıkla ilgili konulara da önem verilmiş ve zamanın en modern tıp fakültesi ve hastanelerinin
kurulması hedeflenmiştir. Avrupa’daki tıp ve
bilim alanındaki gelişmeler çok yakından takip
edilerek en kısa sürede ülkeye getirilmeye çalışılmıştır. Kuduz aşısının Pasteur tarafından
keşfinden birkaç yıl sonra İstanbul’da üretilebilir ve hatta yurt dışına satılabilir hale gelmesi
bunun en güzel örneklerinden birisidir. Yine
Abdülhamid tarafından önce 1898 (Gülhane)
yılında kurulan ve daha sonra da 1903 yılında
Haydarpaşa-İstanbul’da yeniden tesis edilen
Tıbbiye-i Şahane (Askeri Tıbbiye) ülkemizdeki
modern tıbbın çekirdek kurumlarından birini
teşkil etmiştir. Tıbbiye-i Şahane 1914-1918
yılları arasında yalnızca askeri hastane olarak
görev yapmıştır. 1918 yılında Gülhane müdürlüğüne Dr. Süleyman Numan Paşa getirilmiştir.
Savaş sonrası, İstanbul yabancı ordular tarafından ele geçirilince, Aralık 1918 yılında Gülhane
de Fransızlar tarafından işgal edilmiştir. Üç gün
içinde hastane, sargı ve komprime yapım yerle-
62
ri ile birlikte Gümüşsuyu Asker Hastanesine
taşınmak zorunda kalmış, Süleyman Numan
Paşa da tutuklanıp Malta’ya sürülmüştür.
Yaklaşık beş yıl sonra büyük zafer sonrası 2
Ekim 1923 günü Gümüşsuyu’ndan tekrar kendi
binalarına taşınmıştır.
Türkiye Cumhuriyeti kurulduktan sonra 1941
yılında Cebeci-Ankara’ya taşınan askeri tıbbiye
1947 yılında GATA (Gülhane Askeri Tıp
Akademisi) adını almıştır. Bu kurumda görev
yapan Abdülkadir Noyan (1943-1946) ve Behiç
Onul (1946-1949) gibi hocalar daha sonra
AÜTF’nin kuruluşu / EHKM kürsüsünün kuruluşunda da görev almışlardır. Aynı şekilde;
• Prof. Dr. Ö. Fethi TEZOK
• Prof. Dr. Fethi SERTER
• Prof. Dr. Kaya KILIÇTURGAY
• Prof. Dr. Kazım KURTAR
• Prof. Dr. Kemal BİROL
• Prof. Dr. Sedat ARITÜRK
• Prof. Dr. İbrahim BAYDAR • Prof. Dr. Alaaddin PAHSA
Gülhane Askeri Tıp Akademisi EHKM’deki hizmetlerini takiben UÜTF, EÜTF, GÜTF, DÜTF,
Gaziantep ÜTF vb. tıp fakültelerinin EHKM’de
de kurucu öğretim üyesi/üst düzey yönetici olarak görev almışlardır.
Osmanlı tarihinde, Kırım Savaşı’na (1854) kadar
enfeksiyon hastalıkları ile ilgili herhangi bir atılıma rastlanmamaktadır. Bu savaşta çok sayıda
asker ve sivilin tifo ve tifüs salgını nedeniyle
kaybedilmesinden sonra bulaşıcı hastalıklarla
ilgili eksikliklerin farkına varılmış ve bu konuyla ilgilenilmeye başlanılmıştır.
Birinci Dünya Savaşı sırasında ordular yalnızca
birbirleriyle değil, kimi zaman birbirlerinden
daha öldürücü bir düşmanla, salgın hastalıklarla
mücadele etmek zorunda kalmışlardır. Özellikle
kötü beslenme ve olumsuz hava ve barınma
koşulları hem askerlerin hem de sivil nüfusun
kolera, tifüs, dizanteri, hatta grip gibi hastalıklar
neticesinde ölümlerine yol açmıştır. Örneğin;
1918 yılında Fransa-Almanya sınırındaki siperlerde başlayan grip salgını kısa zamanda tüm
kıtayı sarmış, hatta ABD’ye ulaşmış ve yüzbin-
Vedat Turhan
lerce insanın ölümüne yol açmıştır. Benzer bir
biçimde 1914 kışında Rus ordusunu çekilmeye
zorlamak üzere gerçekleştirilen Sarıkamış harekatında binlerce Osmanlı askeri tifüs salgını
nedeniyle hayatını kaybetmiştir. Hekimlerimiz
pek çok cephede çeşitli düşman ordularına karşı
devam eden savaşların da olumsuz etkisiyle tifo,
kolera, dizanteri gibi bulaşıcı hastalıklara yönelik aşı faaliyetlerinde önemli ilerlemeler kaydetmişlerdir. Bunların en dikkat çekeni ve önemlisi
ise tifüs aşısının başarı ile üretimi ve yaygın
olarak uygulanması ile elde edilen başarılar tüm
dünyaya örnek olacak nitelikte olmuştur.
• İshaller
• Hummai-Racia
• Veba
• Amipli dizanteri
• Basilli dizanteri
• Kala-azar intanı
• Zührevi hastalıklar ve frengi
• Çiçek
• Letharjik ensefalit
• Ruam
• Dr. Hüsamettin Şerif (Kural) (1879-1945) ilk
bakteriyoloji (Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji) hocası olarak kabul edilebilir.
Ülkemizde Osmanlı devleti zamanında bağımsız
bir branş olarak EHKM mevcut değildi. Bugünkü
bağımsız pek çok branş gibi iç hastalıkları
(dahiliye) branşının içinde yer almaktaydı.
1926 yılında da Dr. Kemal Hüseyin
PLEVNELİOĞLU’nun önerileri ile bakteriyoloji branşının iç hastalıkları kliniğinden
ayrılmasına karar verilmiştir. Gülhane’de
(1925) Türkiye Cumhuriyeti’nin ilk Enfeksiyon
Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji hocası
unvanını almıştır. Daha sonra AÜTF’ye geçerek
(1945) sivil tıp kurumlarımızdaki ilk Enfeksiyon
Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji profesörü
unvanını kazanmıştır.
Dr. Reşat Rıza (KOR), Dr. Süleyman Numan
Paşa, Dr. Hüsamettin Şerif, Dr. Kemal Hüseyin
Plevnelioğlu, Dr. Mustafa Hilmi Sağlam, Prof.
Dr. Tevfik Sağlam, Ord. Prof. Dr. Abdülkadir
Noyan, Prof. Dr. Ekrem Kadri Unat ve pek çok
hekimimiz savaşların, olumsuz ekonomik
koşulların dolayısıyla bulaşıcı enfeksiyon hastalıklarının kol gezdiği salgın dönemlerinde çok
büyük fedakarlıklarla çok sayıda başarılara imza
atmışlardır. Bu hastalıklardan bir kısmı aşağıda
liste halinde verilmiştir.
• Kolera
• Sarı menenjit
• Lekeli tifo (lekeli humma = tifüs)
• Tifo (karahumma) salgını
• Malarya
• Pnömoni
T.C. Tababet ve Uzmanlık Tüzükleri ve
Branşımızın Seyri
1928: Bakteriyoloji
1947: Bakteriyoloji ve İntani Hastalıklar
1983: Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji
Türkiye Cumhuriyeti’nin ilk tababet tüzüğünde
(1928) “Bakteriyoloji” olarak geçen uzmanlık
dalımız bir sonraki tüzükte “Bakteriyoloji ve
İntani Hastalıklar” adını almıştır. Böylece tek
başına “Bakteriyoloji” diye bir branş kalmıyor.
Otuz altı yıl sonraki tüzükte (1983) ise branşımız “Enfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik
Mikrobiyoloji” olarak tanımlanıyor ve bugünkü
son şeklini alıyor.
1947 yılı öncesinde mevcut olan az sayıdaki
“Bakteriyoloji” (o zamanki adıyla) uzmanı
hekim, bugünkü anlamda birer “Enfeksiyon
Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji (EHKM)”
uzmanı gibi hizmet görmekteydi. Hem bizzat
enfeksiyon olgularının teşhisi (Mikrobiyoloji
Laboratuvar faaliyetleri) hem de bu hastaların
tedavisini üstlenmişlerdi. Yani EHKM dalı zaten
var olan iki ayrı dalın günün birinde birleşmesiyle oluşmuş “birleşik” bir uzmanlık dalı değildir.
“Türkiye’de Sağlık ve İnsan Gücü Raporu2010”a göre günümüzde ülkemizde 1102 EHKM
uzmanı
bulunmaktadır.
Bunun
718’i
63
Üniversitelerde, 195’i üniversitelerde, 189’u ise
özel sağlık kuruluşlarında hizmet vermektedir.
Türkiye’de EHKM uzmanı hekimler kronik viral
hepatitler, hastane enfeksiyonları, toplum
kökenli enfeksiyonlar gibi sürekli uğraşılarının
yanı sıra Kırım-Kongo kanamalı ateşi, influenza
gibi epidemiler, hantavirüs, Batı Nil virüsü ensefaliti, tatarcık humması (Sandfly fever) gibi
enfeksiyöz epidemilerin, nedeni bilinmeyen
ateşlerin erkenden teşhis edilmesi, tanımlanması, korunma ve ülke ve uluslararası düzeyde
koordinasyon gibi konularda da çok önemli hizmetleri yerine getirmeye devam etmektedirler.
KAYNAKLAR
1. Ahmet Tetik. “4'üncü Ordu Komutanlığı'nın Bölgesinde
Salgın Hastalıklarla Mücadele ve İnsani Yardım
Çalışmaları”. ERMENİ ARAŞTIRMALARI, Sayı 30, 2008.
http://www.eraren.org/index.php?Lisan=tr&Page=DergiIc
erik&IcerikNo=573
2. Armağan M. Abdülhamit’in kurtlarla dansı. 2006, İstanbul.
3. Doğanay M. 70’lerden Günümüze Türkiye’de Enfeksiyon
Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanlık Alanının
Tarihçesi". (Konferans). EKMUD 2010 Kongresi, BilkentAnkara.
4.http://www.gata.edu.tr/dahilibilimler/ichastaliklari/tanitim/default.asp?sayfa=tarihce
5.http://www.gata.edu.tr/dahilibilimler/enfeksiyon/tarihce.
htm
6.http://www.haydarpasanumune.gov.tr/Tarihcemiz.aspx
7. Klimik Bülteni (10),Ocak/Şubat/Mart 2001. http://www.
klimik.org.tr/pdfs/bulten10.pdf
8. Ord. Prof. Dr. Abdülkadir Noyan. Son Harplerde Salgın
Hastalıklarla Savaşlarım. Ankara: Ankara Tıp Fak Yay
1956;54.
9. Türkiye’de Sağlık ve İnsan Gücü Raporu- Sağlık Bakanlığı,
YÖK, 2010.
64
HIV/AIDS:
Fırsatçı Enfeksiyonların
Profilaksisi
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi
Adana
65
HIV/AIDS:
Fırsatçı Enfeksiyonların Profilaksisi
A
ntiretroviral tedavi (ART)’nin kullanıma
girmesiyle birlikte fırsatçı enfeksiyon sıklığında belirgin azalma meydana gelmiştir.
Özellikle
sitomegalovirüs
(CMV)
ve
Mycobacterium avium complex (MAC) enfeksiyonları, ART öncesi döneme göre 1/10’dan daha
az sıklıkta görülmeye başlamıştır. ART ile, yalnız enfeksiyonların sıklığında değil, seyrinde de
değişiklikler meydana gelmiştir. AIDS’in epidemik olduğu önceki yıllarda, AIDS tanımlayıcı
hastalık tanısı sonrası yaşam iki-üç yıl iken, bu
süre 15 yıl ve daha uzun sürelere ulaşmıştır.
Ancak yeni gelişmelere karşın, fırsatçı enfeksiyonların yönetimi ile ilgili pek çok sorun çözülebilmiş değildir. Örneğin; progresif multifokal
lökoensefalopati (PML) ve kriptosporidiyozun
uygun tedavisi mevcut değildir. Diğer bir sorun
Pneumocystis carinii pnömonisi (PCP) gibi bazı
fırsatçı enfeksiyonların tedavi direncinin giderek artmasıdır. Aynı zamanda ART, her zaman
hızlı düzelmeye neden olamamakta, bazen de
immün rekonstitüsyon inflamatuvar sendrom
(IRIS) gibi durumu komplike edici atipik tablolara neden olabilmektedir.
Fırsatçı enfeksiyonların önlenmesinde temel
yaklaşım, immün durumun yani CD4 sayısının
bilinmesidir. Bu hem fırsatçı enfeksiyonların
dışlanmasını sağlar hem de profilaktik yaklaşımlara zemin hazırlar. Tablo 1’de CD4 sayısı ile
beklenen fırsatçı enfeksiyonların listesi yer
almaktadır.
PNEUMOCYSTİS CARİNİİ PNÖMONİSİ
PCP hayatı tehdit eden ve fatalite oranı yüksek
bir hastalıktır. Pnömosistis enfeksiyonlarının
ekstrapulmoner tutulumu nadirdir ancak herhangi bir organı tutabileceği unutulmamalıdır.
CD4 sayısı 200/µL’nin altında PCP riski artmaktadır. Profilakside ilk tercih edilecek ilaç trime-
toprim-sülfametoksazoldür. Günlük doz uygulamaları (480 mg), haftada üç gün (960 mg)
uygulamadan biraz daha fazla etkilidir.
Trimetoprim-sülfametoksazol allerjisi durumunda, birkaç hafta süre ile desensitizasyon
mümkündür. Pediatrik trimetoprim-sülfametoksazol, desensitizasyon için kullanılabilir. Doz
480 mg’lık tabletin %12.5, %25, %37.5, %50 ve
%75-100’ü olacak şekilde altı gün içinde artırılarak uygulanır. Bu şekilde hastaların 3/4’ü tedaviyi yeniden tolere edebilir. Alternatif ilaçlar
olarak pentamidin, dapson, dapson + primetamin ve atovakon kullanılabilir.
SEREBRAL TOKSOPLAZMOZ
Sıklıkla latent enfeksiyonun reaktivasyonu
sonucu oluşur. Toksoplazmanın serebral dışı
tutulumu oldukça nadirdir ve otopsi sırasında
belirlenir. Yaşamı tehdit edicidir ve tedavisi
komplikedir, bu nedenle önlenmesi çok önemlidir. Relapslar ya da sekellerin tedaviye rağmen
görülmesi nadir değildir. Toksoplazmozu belirlenen hastaların sıklıkla, ART ya da profilaksi
almadıkları gözlenmiştir.
Temas Profilaksisi
IgG’si negatif olan hastaların çiğ ya da iyi pişmemiş et yememeleri primer enfeksiyondan korunmada önemlidir. Genel görüşe karşın, kanıtlanmamış bir başka bulaş da kedi temasıdır. Bu
konuda görüş birliği yoktur, ancak kesin olan,
katı hijyen kurallarının (kedi kumlarının temizlenmesinde eldiven kullanılması gibi) uygulanmasıdır.
Primer Profilaksi
CD4 sayısı 100/µL’nin altında olan IgG pozitif
hastalara primer profilaksi verilmelidir. Tercih
edilen ilaç trimetoprim-sülfametoksazoldür.
Allerji durumunda desensitizasyon uygulanma-
Tablo 1. CD4 sayısı ile AIDS ilişkili hastalıkların ilişkisi
CD4 sayısı
Hastalıklar
Sınır değer yok
Kaposi sarkomu, pulmoner tüberküloz, HZV, bakteriyel pnömoni, NHL
< 250/µL
PCP, özefageal kandidoz, PML, HSV
< 100/µL
Serebral toksoplazmoz, kriptokokoz, miliyer tüberküloz
< 50/µL
CMV retinit, atipik mikobakteriyoz
HZV: Herpes-zoster virüs, NHL: Non-Hodgkin lenfoma, PCP: Pneumocystis carinii pnömonisi, PML: Progresif multifokal lökoensefalopati,
HSV: Herpes simpleks virüs, CMV: Sitomegalovirüs.
66
Behice Kurtaran
lıdır. Dapson + primetamin ya da yüksek doz
dapson alternatif tedavi ilaçlarıdır. Primer profilaksi CD4 sayısı en az üç ay süre ile 200/µL’nin
üzerine çıkarsa güvenle kesilebilir.
Sekonder (İdame Tedavi) Profilaksi
İmmün rekonstitüsyonun olmadığı durumlarda
yaşam boyu profilaksi gerekebilir. Doz, akut
tedavide uygulanan dozun yarısı şeklinde planlanır. Tedavide sülfadiazin + primetamin, klindamisin + primetamin ya da atovakon + primetamin kullanılır. Manyetik rezonansın normal
olması ya da lezyonun kontrast tutması şartı ile,
CD4 sayısının altı ay süre ile 200/µL’nin üzerine
çıkması durumunda idame tedavisi kesilebilir.
CMV RETİNİT
CD4 sayısının 50/µL’nin altına düştüğü durumlarda CMV enfeksiyonunun reaktivasyonu söz
konusudur, sıklıkla retinit şeklinde bulgu verir.
Geçmişte, AIDS ilişkili hastalıklar arasında en
sık görülen hastalıktı ve %30 hastada körlük ile
sonuçlanmaktaydı. CMV’nin diğer tutulumları
(pnömoni, özefagusta ülser, kolit, ensefalit ve
sinüzit) nadirdir (%15). Tanısı zordur ve sıklıkla histolojik olarak tanıya gidilir.
Primer Profilaksi
Primer profilaksi tartışmalıdır ve önerilmemektedir. Ancak, CD4 sayısı 200/µL’den az olan
hastaların üç ayda bir fundoskopik muayenesi
yapılmalıdır. Özellikle hastaların ART’ye başlamadan önce muayene edilmesi, tedavi sonrası
immün yanıtla büyüyebilecek lezyonların erken
görülmesini sağlayacaktır.
Sekonder Profilaksi
Akut tedavinin üç haftasından sonra ancak lezyonun skar formasyonundan en erken zamanda,
tercihan azaltılmış doz valgansiklovir ile sekonder profilaksi (idame tedavi) başlanmalıdır. Bu
tedavinin gansiklovire benzer şekilde miyelotoksik olduğu akılda tutulmalıdır. Sekonder
profilaksi mümkün olduğunca erken kesilmelidir. Kesilme için CD4 sayısının altı aydan fazla
süre ile > 100-150/µL olması önerilmektedir.
Oral valgansiklovir altında olan relapslarda, foskarnet ya da sidofovir ile reindüksiyon ve idame
tedavisi planlanmalıdır.
KANDİDOZ
İyi immün durumda bile, ART başlanmasına
sebep olabilecek bir tablodur. Özefageal kandidoz ve oral mukozit diğer fırsatçı enfeksiyonları
takiben meydana gelmektedir. İmmün sistem iyi
ise, alkolizm ve steroid tedavisi araştırılmalıdır.
Vajinal kandidoz kadında önemli bir sorundur.
Kandidemi, ciddi immünyetmezliğe karşın
insan immünyetmezlik virüsü (HIV) enfekte
bireylerde nadirdir.
Kandida profilaksisinin yaşam üzerine yararı
gösterilmemiştir. Uzun süreli profilaksi dirençli
suşların seçimine de neden olabilmektedir. Her
immünyetmezlikli hastanın, mutlaka her vizitte
ağız muayenesi yapılmalıdır.
TÜBERKÜLOZ
Tüm dünyada en önemli olarak kabul edilen
fırsatçı enfeksiyondur. HIV enfekte hastaların
%8’inde meydana gelir. HIV negatif bireylere
göre sıklığı sekiz kat fazladır. Yine dirençli
(MDR) tüberküloz sıklığı da diğer popülasyona
göre oldukça yüksektir. Tüberküloz, CD4 sayısından bağımsız olarak enfeksiyonun her evresinde meydana gelebilir. Ancak dissemine tüberküloz sıklığı, ileri immünyetmezlikte daha fazladır. AIDS ilişkili ölümlerin üçte birinden
sorumludur.
Latent Tüberküloz Enfeksiyon Tedavisi
Latent tüberküloz enfeksiyonu, aktif tüberküloz
yokluğunda tüberkülin deri testi (TST) ya da
IGRA ile pozitif immün yanıt olarak tanımlanmaktadır. Pozitif immün yanıtı olan bireylerin
ne kadarının gerçekte canlı bakteri ile enfekte
olduğu bilinememektedir. Ancak, pozitif immün
yanıtı olan tüm HIV enfekte bireylerin, aktif
hastalığın önlenmesi için tedavi alması önerilmektedir. “Centers for Disease Control and
Prevention (CDC)” 2007 rehberine göre TST ≥
5 mm olan HIV enfekte kişilere latent enfeksiyon tedavisi verilmelidir. ELISPOT (T-SPOT TB
test), düşük CD4 sayılı hastalarda, TST ve
ELISA (Quantiferon-Gold tüp testi)’dan üstün
görünmektedir.
Dokuz ay süre ile izoniazid 300 mg/gün dozunda
ya da 600 mg/gün dozunda rifampisin önerilmektedir. Alternatif olarak iki ay süre ile rifampisin + pirazinamid kullanılabilmekte ancak hepatotoksisitesi nedeniyle önerilmemektedir.
67
HIV/AIDS:
Fırsatçı Enfeksiyonların Profilaksisi
ATİPİK MİKOBAKTERİYOZ
MAC enfeksiyonları ile sinonim olarak kullanılan bir tanımdır. MAC doğada, canlı-cansız
ortamlarda sık bulunmaktadır ve temas profilaksisi mümkün değildir. Asemptomatik hastaların balgam ve dışkı örneklerinde bulunmasına
karşın, ileri immünyetmezliği olan ve CD4 sayısı 50/µL olanlarda hastalık oluşturmaktadır.
ART olmadığı dönemlerde wasting sendromuna
eşlik eden kronik, dissemine hastalık oluştururken, ART tedavisi ile birlikte daha lokalize bir
tablo sergilemektedir.
Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde plasebo
kontrollü çalışmalar, makrolidlerin (azitromisin, klaritromisin), rifabutin kadar, MAC morbidite ve mortalitesini azalttığını göstermişlerdir.
Ancak hastalık Avrupa’da daha nadirdir ve
uyum sorunları ve direnç potansiyeli nedeniyle
MAC profilaksisi kullanımı ABD’den daha azdır.
CD4 sayısı < 50/µL olanlarda makrolid ile (azitromisin 1200 mg/haftada bir ya da klaritromisin
2 x 500 mg/gün) önerilmektedir. İdame tedavisi
ise rifabutinsiz makrolid + etambutol şeklinde
olmaktadır. Primer ve sekonder profilaksi CD4
sayısı altı aydan uzun süre 100/µL’nin üzerinde
seyrettiğinde sonlandırılabilir.
HERPES SİMPLEKS
Ciddi immünsüpresyon durumunda (CD4 sayısı < 100/µL) kronik enfeksiyonları sıktır. Ciddi
olgularda özefagusta ülser, ensefalit, keratit,
keratokonjunktivit, pnömoni ve bronşit gözlenebilir. Bu olgular ile lezyonun dört haftadan
uzun sürmesi durumunda herpes simpleks
enfeksiyonu AIDS tanımlayıcı hastalık olarak
kabul edilmektedir.
Primer profilaksi önerilmemektedir. Bununla
birlikte bir meta-analizde asiklovirin hem HSV,
hem de HZV riskini %70’den fazla, mortaliteyi
ise %22 azalttığı gösterilmiştir. Ancak ART ile
bu bilgilerin değişmiş olduğu düşünülmektedir.
Bugün bile, persistan, tekrarlayan enfeksiyonların asiklovir ya da valasiklovir ile düşük doz,
uzun süre tedavisi akla yatkın gelmektedir.
HERPES ZOSTER
HZV reaktivasyonu immünsüpresiflerde sık karşılaşılan bir durumdur. Ayrıca, jeneralize olma-
68
ya da eğilimlidir. Hastalığın nörolojik komplikasyonları (ensefalit, miyelit ve kafa çifti tutulumları) söz konusudur.
Varisella aşılaması önceleri önerilmese de, plasebo kontrollü çalışmalarda CD4 sayısı > 400/
µL olanlarda etkili ve oldukça güvenli olduğu
gösterilmiştir. VZV serolojisi negatif olan bireylere önerilebilir. Serolojisi negatif olan ve yüksek riskli temas sonrasında VZV hiperimmünglobulini 2 mg/kg intravenöz olarak uygulanabilir. Uzun süreli primer profilaksi önerilmese de
bazı otörler, persistan tekrarlayan epizodu olan
hastalara düşük doz ile uzun süreli profilaksi
önermektedir.
PROGRESİF MULTİFOKAL
LÖKOENSEFALOPATİ
Santral sinir sisteminin ağır demiyelinizan hastalığıdır ve JC virüs denilen bir polyoma virüs
tarafından oluşturulur. Beyaz cevheri tutan multifokal demiyelinizasyonla giden bir hastalıktır
ve CMV ve MAC enfeksiyonundan farklı olarak,
her zaman hastalığın son dönemi ile bağlantısı
yoktur. Sıklıkla CD4 sayısı 100/µL’nin altında
oluşsa da daha yüksek CD4 sayılarında da meydana gelebilir.
Profilaksisi ve tedavisi yoktur ancak deneysel
tedavi yaklaşımları söz konusudur.
BAKTERİYEL PNÖMONİ
Göreceli olarak iyi immün durumlarda (CD4 >
200/µL) da oluşmasına karşın, radyolojik ve
klinik olarak tekrarlayan (12 ayda > 1) akut
pnömoniler, AIDS tanımlayıcı hastalık olarak
kabul edilmektedir. İntravenöz madde bağımlılarında daha sık görülmektedir.
Pnömokok aşılaması etkili bir koruma sağlamaktadır. İmmün durumu yeterli (CD4 > 200/
µL) olan HIV enfekte bireylerde kullanılabilir.
Yeni veriler CD4 sayısından bağımsız olarak
pnömokokal hastalığa karşın etkili olduğunu
bildirmektedir.
KRİPTOSPORİDİYOZ
Fekal-oral yolla bulaşan bir parazitik intestinal
hastalıktır. İmmün sistemi sağlam bireylerde
kısa süreli ishal oluştururken, AIDS’te sıklıkla
kronik ishal nedeni olmaktadır. Özellikle CD4
sayısı < 50/µL bireylerde, yaşamı tehdit eden su
Behice Kurtaran
ve elektrolit kayıplarına neden olur. Kronik
form AIDS tanımlayıcı hastalıktır.
Genel kabul görmüş profilaksisi yoktur.
Retrospektif çalışmalar, rifabutin ve klaritromisinin koruyucu etkisini göstermektedir. En
önemli koruyucu yaklaşım, iyi hijyen ve musluk
sularının içilmemesidir. Ayrıca, enfekte hastaların, diğer immünsüprese hastalar ile aynı odada
kalmaması da önerilmektedir.
KRİPTOKOKOZ
En önde gelen AIDS tanımlayıcı hastalıktır.
İnhalasyon yolu ile Cryptococcus neoformans’ın
ana rezervuarı olan kuşlardan bulaşır. Sıklıkla
enfeksiyonu ağır immünyetmezlik ile birliktedir
ve tedavi edilmezse fataldir. Sıklıkla CD4 sayısı
< 100/µL olanlarda görülür.
Temas kesin olarak önlenememektedir. Primer
profilaksi endemik bölgelerde bile önerilmemektedir. Flukonazol (200-400 mg/gün), sekon-
der profilakside (idame tedavisi) önerilmektedir
ve itrakonazole üstündür. CD4 sayısı > 200/µL
üç ile altı ay arasında olduğunda flukonazol
kesilebilir.
SALMONELLA SEPTİSEMİSİ
Tekrarlayan nontifoidal Salmonella septisemisi,
AIDS tanımlayıcı hastalık olarak kabul edilmektedir. ART ile riski belirgin şekilde azalmıştır.
Profilaksi sadece relaps gösteren olgularda önerilmektedir. Altı ile sekiz ay süre ile siprofloksasin (2 x 500 mg) kullanılmaktadır.
KAYNAKLAR
1. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic
infections in HIV-infected adults and adolescents. MMWR
2009;58:1-207.
2. Hoffmann C. Opportunistic infections. In: Hoffmann C,
Rockstroh JK (eds). HIV 2009. Hamburg, 2009:330-408.
69
HIV/AIDS:
Antiretroviral Tedavi
SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi
2. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği
Ankara
71
HIV/AIDS:
Antiretroviral Tedavi
A
ntiretroviral tedavi (ART)’de kullanılan
ilaçların 1990’lı yılların ortasından itibaren
kombine edilerek kullanılmaya başlanılmasından sonra insan immünyetmezlik virüsü
(human immunodeficiency virus; HIV) enfeksiyonlarına bağlı gelişen mortalite ve morbilitede
azalma olmuştur. Günümüzde ART amacıyla
kullanılan ilaçlar HIV üzerine ciddi anlamda
etkili baskılama uygulamalarına karşılık, HIV’ın
vücuttan tamamen eradikasyonu henüz mümkün olmamıştır. Bu nedenledir ki, ART ömür
boyu sürecek bir tedavidir. ART’nin uygulanmasının başlıca amacı HIV’a bağlı gelişecek
morbiditeyi azaltarak kişinin yaşam kalitesini
ve dolayısıyla yaşam süresini uzatmaktır. Bunun
yanı sıra kişinin immün sistemini kuvvetlendirmek ve HIV yayılımını azaltmak da ART’nin
diğer amaçları arasındadır. Bu etkilerini de başlıca HIV replikasyonunu engelleyerek göstermektedir.
Tıpta tedavi amacıyla uygulanan diğer rejimlerde olduğu gibi ART başlamadan evvel tedaviyle
elde edilecek kazanç ile kişinin tedavi nedeniyle karşılaşabileceği ilaç toksisitesi, direnci, diğer
ilaçlarla etkileşimi, maliyeti ve ömür boyu sürecek tedavi olması gibi riskler tam olarak değerlendirilip, daha sonra tedavi kararı alınmalıdır.
Bu nedenledir ki, ART başlanacağı zaman bazı
soruların yanıtlandırılmasında fayda vardır.
ART’nin kime, ne zaman ve hangi ilaçlar kullanılarak başlanacağına karar vermek tedavi başarısının en önemli adımlarından birisidir. Tedavi
başarısında bir başka önemli nokta da tedaviye
uyumdur, bu da tedavi başlanacak hastanın
hayat boyu sürecek olan bu tedaviyi istiyor
olmasıdır. Antiretroviral ilaçlar ilk geliştirildiği
zamandan beri, AIDS belirleyici hastalığı olan
ve/veya CD4 sayısı < 200/mm3 olan hastalara
ART uygulanmaktadır. ART’deki yeni gelişmeler nedeniyle tedavinin yarar zarar dengesi
erken tedaviye başlama şeklinde değişmektedir.
ART’ye bağlı oluşacak riskler azalmakta buna
karşılık tedavi almayan hastalardaki kontrolsüz
HIV replikasyonu ve immün yanıttaki aktivasyon sonucunda gelişen kronik enflamasyonun
organ hasarına ve komorbid hastalıklara yol
açtığının anlaşılmasıyla tedaviye erken başlama
görüşü ağırlık kazanmıştır. Özellikle, son 20
yılda yapılan randomize kontrollü klinik çalışmalar sonucunda CD4 T hücre sayısı ≤ 350
hücre/mm3 olan HIV pozitif kişilerin ART’den
72
yarar gördüğü kanıtlanmıştır. Bu nedenledir ki
bu hasta grubuna da ART önerilmektedir. Ancak
ART’nin CD4 sayısı daha yüksek olan taşıyıcılarda yararlı olup olmayacağına dair kesinleşmiş
öneriler bulunmamaktadır. Buna karşılık HIV
tedavisi uygulayan çoğu merkezin ART’nin CD4
sayısı yüksek bu hastalarda AIDS ve AIDS dışı
morbidite ve mortaliteyi azalttığına dair ciddi
gözlemsel deneyime dayanarak, son yıllarda
çıkan kılavuzlarda CD4 sayısı 350-500/mm3
olan hastalara da tedavi başlanılmasına dair
kanıt düzeyi yüksek önerilerde bulunulmaktadır. CD4 sayısı > 500/mm3 olan hastalarda tedavi uygulanıp uygulanmayacağı konusunda
görüş birliği bulunmamaktadır.
ART başlanmasına karar verilen hastalarda tedavi öncesinde yapılması gereken birtakım laboratuvar testleri bulunmaktadır. Bunlar arasında
CD4 sayısının belirlenmesi, serum HIV-RNA
düzeyinin ölçülmesi ve bakılabiliyorsa kemokin
reseptör tropizmi varlığının araştırılması gerekmektedir. ART, yapılan direnç testi sonucuna,
kullanılacak ilacın yan etki profiline, tolere edilebilme potansiyeline, ilaç yükü olup olmamasına, dozlam sıklığına ve kişinin altta yatan başka
bir hastalığının olup olmamasına veya başka bir
nedenden dolayı ilaç kullanması gerekiyorsa
ART kullanılacak ilaçlarla ilaç-ilaç etkileşiminin
olup olmaması gibi faktörler göz önüne alınarak
başlanmalıdır. Halen günümüzde ART’de kullanılabilecek, HIV üzerinde altı farklı bölgeye etki
eden ilaç grubu bulunmaktadır. Bunlar; nükleozid/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri
(NRTİ), nonnükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTİ), proteaz inhibitörleri (Pİ),
füzyon inhibitörleri (Fİ), CCR5 antagonistleri
ve integraz transfer inhibitörleri (İNSTİ)’dir.
Günümüzde, daha önceden tedavi almamış hastalarda tedaviye başlarken kombinasyon tedavisi tercih edilmektedir. Bu genellikle üçlü ilaç
kombinasyonu şeklinde olmaktadır. İki NRTİ
tedavinin ana ögesini oluştururken, üçüncü ilaç
olarak NNRTİ, ritonavir destekli-Pİ veya integraz inhibitörü olabilmektedir. NRTİ olarak tercih edilen kombinasyonlar arasında tenofovir ve
emtrisitabin kombinasyonu veya abakavir ve
lamivudin kombinasyonu bulunmaktadır.
ART’de yıllardan beri kullanılan zidovudin ve
lamivudin kombinasyonu tenofovir ve abakavirin kullanılamadığı durumlarda tercih edilmeli-
M. Arzu Yetkin
dir. Bu ilaçların hem doğal virüse hem de kısıtlı
oranda dirençli virüse etkileri bulunmaktadır.
NNRTİ olarak kullanılabilecek birkaç seçenek
bulunmaktadır. Bunlar arasından efavirenz ve
nevirapin son yıllarda en çok tercih edilendir. Pİ
arasından ise özellikle ritonavir destekli olan Pİ
tercih edilmektedir. Kendisi de bir Pİ olan ritonavir, aynı zamanda Pİ metabolize eden
P450CYP3A enziminin de güçlü bir inhibitörüdür. Düşük dozlarda diğer Pİ eklendiği zaman
eklendiği Pİ’nin etkinliğini çok artırmaktadır. Pİ
arasında atazanavir, lopinavir ve darunavir ritonavirle desteklenmiş preparatları bulunmaktadır. İntegraz inhibitörlerinden raltegravir, bu
enzimi güçlü bir şekilde inhibe etmektedir ve
bu nedenledir ki ART amacıyla ilk sırada önerilecek kombinasyonlar arasına girmiştir.
ART başlanması ile birlikte amaçlanan virüsün
baskılanmasıdır. Baskılanmanın gerçekleşip gerçekleşmediği belirli aralarla yapılan serum viral
yük tayinleri ile değerlendirilmelidir. ART uygulanımı ile 24 haftalık tedavi sonrasında virüs
yükünün 50 kopya/mL’nin altına inmesi hedeflenmektedir. Amaçlanan hedefe ulaşılamadığı
durumlarda yani virolojik yanıtsızlık varlığında
tedavi değişikliği düşünülmelidir. Virolojik
yanıtsızlık genellikle tedaviye uyum eksikliğine
bağlı veya başlangıçta olan ilaç direncine bağlı
olmaktadır. Virolojik yanıtsızlık durumunda
tedavi değişikliği uygulanacak yöntemdir.
Kişinin HIV hastalık evresi, CD4 sayısı, altta
yatan hastalık varlığı, tedavi öyküsü ve ilaç
direnç paterni yeni tedavinin planlanmasında
rol oynayan faktörlerdir. En az iki veya mümkünse üç ilacın da değiştirilmesidir. Değiştirilen
ilaçların yerine yeni grup ilaçlar tercih edilmelidir. Hastalarda virolojik yanıtsızlığın yanı sıra
immünolojik yanıtsızlık da gelişebilmektedir.
İmmünolojik yanıtsızlık kendisini CD4 hücre
sayısında artışın olmaması ile gösterebilmektedir, bunun sonucunda da hastalarda AIDS veya
AIDS’e bağlı mortalitede artış olmaktadır.
İmmünolojik yanıtsızlık daha çok başlangıç
CD4 sayısı < 200/mm3 olan hastalarda veya yaşlı
hastalarda gözlenmektedir. İmmünolojik yanıtsızlık saptandığı durumlarda da tedavi değişikliği planlanmalıdır. NNRTİ’ye karşı bir direnç
gelişmesi durumunda tedaviye ritonavir destekli Pİ ile veya raltegravir veya maravirok ile
değiştirilmesi önerilmektedir.
Sonuç olarak; HIV asemptomatik dönemde bile
immün sisteme zarar verebilen bir hastalıktır.
Günümüzde uygulanan uzun süreli ART HIV
enfeksiyonları kronik hastalık haline gelmiştir.
ART başarılı bir şekilde uygulandığında oldukça
etkili bir tedavi yöntemi olmasına karşılık tedavide halen bazı sorunlar bulunmaktadır. ART ile
HIV tamamen ortadan kaldırılamamakta sadece
baskılanmaktadır, bu nedenle ART ömür boyu
devam edecek bir tedavidir. Bu durum tedaviye
uyum veya kullanılan ilaçların oluşturduğu
zararlı yan etkiler gibi birtakım istenmeyen
durumları da beraberinde getirmektedir. Ayrıca,
tedavi altındayken bile devam eden kronik
düşük seviyeli enflamasyon sonucunda immün
sistemde bozukluklara yol açabilmektedir.
Bunun yanı sıra, tedavi başlangıcında ve/veya
tedavi sırasında gelişebilecek direnç ART’de kullanılabilecek yeni ilaçların geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. KAYNAKLAR
1. BHIVA Treatment Guidelines Writing Group British HIV
association guidelines for treatment of HIV-1 positive
adults with antiretroviral therapy 2008. HIV Medicine
2008;9:563-608.
2. DHHS. Guidelines for the use of antiretroviral agents in
HIV-1 infected adults and adolescents. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf
Erişim tarihi: 25.01.2011.
3. EACS Euroguideline of Clinical management and treatment of HIV infected adults in Europe. www.europeanaidsclinicalsociety.org/Guidelines/G2.htm Erişim tarihi;25.01.2011.
4. Thompson MA, Aberg JA, Cahn P, et al. Antiretroviral
treatment of adult HIV infection. 2010 recommendations
of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA
2010;304:321-33.
5. Volberding PA, Deeks SG. Antiretroviral therapy and
management of HIV infection. Lancet 2010;376:49-62.
73
Biyolojik Ajanların Yapısı
ve Etki Mekanizması
Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi
Elazığ
75
Biyolojik Ajanların Yapısı ve Etki Mekanizması
İ
mmün sistem, kanserler, otoimmün hastalıklar ve enfeksiyon hastalıkları da dahil olmak
üzere çeşitli hastalıkların yeni tedavilerinin
geliştirilmesinde önemli rol oynamaktadır.
Biyolojik yanıt düzenleyicileri olarak da bilinen
immünmodülatörlerin tedavide kullanılmaya
başlanması ve yeni ajanların ortaya çıkmasıyla
birlikte hastalıkların tedavisinde önemli değişiklikler ve başarılar elde edilmiştir. Bu başarılara rağmen bu ilaçların immün sistem üzerindeki belirgin etkileri nedeniyle başta enfeksiyonlar olmak üzere malignite, kemik iliği süpresyonu ve nefrotoksisite, metabolik değişiklikler ve diğer toksik tablolar gibi yan etkiler
ortaya çıkmaya başlamıştır.
İmmünmodülatörler; immün yanıt mekanizmaları üzerindeki çeşitli faktörlere etki ederek
immün yanıtı düzenlemektedir. Başlıca immün
yanıt mekanizmaları şunlardır:
1. Antijen sunumu: Antijen işlenmesi ve sunumu, MHC, interlökin (IL-1) üretimi.
2. Antijen sunan hücreler ile T hücre aktivasyonu: T hücre reseptör kompleks, CD4 kompleks
ve interlökin üretimi.
3. T ve B hücrelerinin klonal büyümesi: T hücre
sitokin üretimi, T hücre proliferasyonu, B hücre
proliferasyon ve farklılaşması.
4. Yabancı mikroorganizma ya da greft hasarı:
Kompleman aktivasyonu, antikor bağımlı hücre
aracılı toksisite (ADCC), sitotoksik T hücre.
İmmünmodülatörler, bu mekanizmalar üzerinde yapısal ve fonksiyonel değişikliklere neden
olarak enfeksiyöz etkenlere karşı konak savunmasının zayıflamasına, allerji veya otoimmünitenin indüklenmesine neden olabilir.
İmmünmodülatörlerin başlıca etkileri şu şekilde özetlenebilir:
1. İmmünstimülan: İmmün sistem efektör
mekanizmaların aktivasyonu.
2. İmmünsüpresyon: Azalmış immün fonksiyon.
3. İmmüntolerans: İmmünolojik desensitizasyon.
4. Otoimmünite ve immünolojik yerine koyma:
Öz antijenlere immün reaksiyon.
Biyolojik Ajanlar
1. Endojen kaynaklı proteinler (bakteri, fungus
veya memeli hücre kültürleri):
76
a. Sitokin
b. Eritropoietin
c. İnsülin
d. İnterferon
e. Granülosit-koloni stimülan faktör (G-CSF)
f. Growth hormon
g. Enzimler
h. Doku plazminojen aktivatör (tPA) ve antikoagülan proteinler
2. Monoklonal antikorlar (memeli hücre kültürü-rekombinant)
3. İmmünglobulinler
4. İmmünsüpresifler (glikokortikoid, siklosporin ve sitotoksik ilaçlar)
5. Sentetik bileşikler
6. Aşılar: Canlı ve inaktive virüs ve bakteri aşıları, subünit ve rekombinant aşılar
7. Gen tedavi ürünleri: Viral ve nonviral
Sitokinler konağın immün yanıtına etki eden
önemli proteinlerdir. Kanser tedavisinde kullanılan IL-2, antijen sunan hücrelerden bir sinyal
alındıktan sonra immün yanıt sırasında olgun T
hücreleri tarafından salınan, T ve B hücre
growth faktörü olarak da bilinen bir polipeptiddir. Tümör hücreleri IL-2 ile kültüre edildiğinde
tümör infiltratif lenfositler prolifere olmakta ve
bu lenfositler IL-2 ile birlikte hastaya verilmektedir. IL-2, “Natural Killer (NK)” hücreleri ve
antijen spesifik sitotoksik T lenfositlerinin sitolitik aktivitesini ve perforin ve granzim gibi
sitotoksik granüllerin litik komponentlerini
kodlayan gen ekspresyonunu artırarak antitümöral aktivite göstermektedir. Özellikle IL-2,
lenfosit aktive killer (LAK) hücrelerinin aktivasyon ve ekspansiyonunu artırarak tüm tümör
hücre dizilerinin öldürülmelerinden sorumlu
tutulmaktadır. Yine aktive lökositlerin tümör
endoteline ve tümör hücrelerine bağlanmasını
adezyon moleküllerinin ekspresyonunu artırarak kolaylaştırmaktadır.
Koloni stimülan faktörler GM-CSF (sargramostim) ve G-CSF (filgrastim), kemik iliği progenitör hücrelerinin büyümesini ve farklılaşmasını
uyaran faktörlerdir. Olgun granülosit ve monositlerin fonksiyonlarını artırarak savunma sistemine katkı sağlayan ajanlardır. Kanser kemotera3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
Mehmet Özden
pisinde gelişebilen lökopeni ve granülositopeninin tedavisinde kullanılmaktadırlar. Eritropoietin
de böbrek peritübüler hücreleri tarafından üretilen ve anemi tedavisinde kullanılan bir hematopoietik growth faktördür. İnterferonlar (IFN),
antiviral aktiviteye sahip glikoproteinlerdir.
Reseptörlere bağlanarak gen transkripsiyonunu
aktive ederler. IFN’ler antiproliferatif etki, diferansiyasyon, immünmodülasyon ve tümör hücre
yüzey antijen ekspresyonunda değişiklik, onkojen aktivasyonunun inhibisyonu ve antianjiyogenez gibi antitümöral etki gösteren glikoproteinlerdir. IFN-g’nın DNA fragmantasyonu ve apopitotik hücre ölümünü artırdığı gösterilmiştir.
Hem IFN-g hem de a, tümör nekroz faktörü
(TNF)’nün tümör sitotoksisitesini potansiyalize
etmektedir. IFN aracılığıyla tümör hücre yüzeylerinde MHC ekspresyonunun indüksiyonu,
konak hücresel immünite ve tümör eliminasyonunun etkinliğini artırmaktadır. Viral enfeksiyonları takiben makrofaj ve lenfositlerden alfa
interferon, fibroblast ve epitelyum hücrelerinden ise beta interferonlar üretilmektedir. Gama
interferonlar CD4+, CD8+ T lenfositler, NK ve
LAK hücreleri tarafından üretilen ve güçlü bir
makrofaj aktive edici faktör olarak immün sistem aktive eden glikoproteinlerdir. Alfa interferonlar, “hairy cell” lösemi, kronik miyeloid
lösemi ve non-Hodgkin lenfoma tedavilerinde
antiproliferatif aktivite göstermektedir. Ayrıca
Kaposi sarkomu, kondilomata, kronik hepatit
tedavilerinde de kullanılmaktadır. Alfa ve beta
interferonlar viral enfeksiyonlarda erken üretilirken gama interferonlar daha geç üretilmektedir.
Regülatör T hücreleri (Treg), CD25+ FoxP3+
olup CD4+ T hücrelerinin %5-10’unu oluşturan
ve immün yanıtı çeşitli yönlerden düzenleyen
hücrelerdir. Romatoid artritte doğal olarak oluşan Treg’lerin zayıflamış fonksiyonu, sitotoksik
T lenfosit-4 (CTLA-4)’ün azalmış ekspresyonu
ile ilişkilidir. TNF-a inhibitörleri ile tedavi bu
azalmayı önlemez, ancak güçlü baskılayıcı özelliklere sahip yeni Treg popülasyonunu indükler.
Preklinik ve klinik çalışmalar TNF-a ve IL-6’nın
enflamatuvar sinovitte kritik role sahip sitokinler olduğunu ortaya koymaktadır. TNF birçok
enfeksiyöz uyarana yanıt olarak aktif makrofajlardan, T lenfositlerden ve immün sistemin
diğer bazı hücrelerinden salınan bir sitokindir.
Hücre içi patojenlerle oluşturulan enfeksiyonlarda makrofajlar ve lenfositleri enfeksiyon bölgesinde toplayarak, enfeksiyonu fiziksel olarak
sınırlayan granülomların oluşumunda ve sürdürülmesinde en önemli rolü oynarlar. TNF-a’nın
etkisini engelleyen (TNF-a inhibitörleri) ilaçlar
(infliksimab, etanersept ve adalimumab) bazı
otoimmün hastalıkların (psöriyazis, Crohn hastalığı, ankilozan spondilit, psöriyatik artrit,
romatoid artrit, sarkoidoz ve ülseratif kolit)
tedavisinde kullanılmaktadır. Bu ilaçlar TNFa’ya yüksek afinite ile bağlanıp TNF-a’nın,
reseptörüne bağlanmasını engelleyen ilaçlardır.
Romatizmal hastalıklarda yeni kuşak kinolonların klinik ve biyolojik rolleri bulunmaktadır.
IL-1 süperailesi (IL-18 ve IL-33), IL-12 süperailesi (IL-27 ve IL-35), IL-2 süperailesi (IL-15 ve
IL-21) ve IL-17 bu anlamda önem kazanan sitokinlerdir.
Rekombinant monoklonal antikorlar, insan
antikorunun yapısal kısımları ve fare antikorlarının elementlerinin rekombinant teknoloji ile
tanınmasıyla elde edilen antikorlardır. İnsanda
yabancı bir protein olarak tanınmazlar. Spesifik
antijenlerine bağlanarak immün efektör fonksiyonları aktive ederler ve kompleman aracılı
sitotoksisite ve antikor bağımlı hücre aracılı
toksisite ile malign hücrelerin harabiyetini
kolaylaştırırlar. Nötrofil, monosit ve makrofajların fagositozunu artırırlar ve tümör hücre lizisinden sorumlu moleküllerin salınmasını sağlarlar.
Bir antivasküler endotelyal growth faktör
(VEGF) olan ve rekombinant monoklonal antikor olarak kullanılan bevasizumab metastatik
melonamanın tedavisinde onay almıştır. VEGF,
tümör gelişimi için önemli olan vasküler proliferasyonu regüle eden, anjiyogenetik ve permeabiliteyi indükleyen bir ajandır. Aynı zamanda
endotelyal hücreler için bir antiapopitotiktir.
Antilenfositik globulin, T hücre harabiyetine
neden olarak immünsüpresyonu indükler.
Transplantasyonda özellikle steroide dirençli
rejeksiyonlarda kullanılır. OKT-3 (muromonabCD3) CD3 T hücre reseptörlerinin sigma zincirine karşı oluşan monoklonal antikorları içerir.
T hücre reseptörünün hızlı internalizasyonunu
sağlayarak T hücrelerinin kandan ve lenfoid
organlardan deplesyonu ve ekstravazasyonuna
neden olur. T hücrelerine sitotoksik etki göste-
77
rir ve renal allograft rejeksiyonunda kullanılır.
Rho(D) immünglobulin, Rho(D) eritrosit antijenlerine özgü immüntolerans sağlayan insan
antiserumu olup, eritroblastozis fetalis denilen
ve annede Rho(D) pozitif kana karşı immün
yanıt gelişmesini önleyen bir ajandır. Bir diğer
monoklonal antikor olan trastuzumab
(Herceptin, anti-Her2), meme kanserlerinde
%30 oranında yüksek bulunan hücre yüzey
antijeni Her2/Neu’ya karşı oluşan bir antikordur. Her2-pozitif meme kanserlerinin tedavisinde sitostatik olarak kullanılmaktadır. Diğer bir
rekombinant antikor, rituksimab (Rituxan, antiCD20), non-Hodgkin lenfomaların %90’ında
eksprese edilen B hücre yüzey antijeni CD20’ye
karşı oluşan bir antikordur. CD20 hücrelerinin
apopitozisini indüklediği, in vitro olarak B
hücre lizisi, kompleman bağımlı sitotoksisite ve
antikor bağımlı hücre aracılı toksisite oluşturarak B hücre non-Hodgkin lenfoma tedavisinde
ve metotreksat ile kombine olarak romatoid
artritte kullanılmaktadır. Anti-CD25 (anti-IL-2
reseptör) daklizumab ve basiliksimab, anlamlı
azalmaya neden olmadan aktive T hücreleri
inhibe etmektedir. Akut transplant rejeksiyon
profilaksisinde kullanılmaktadır. Edrekolomab,
akciğer, gastrointestinal sistem, pankreas ve
prostat gibi organların skuamöz olmayan epitelyumlarının yüzeylerinde bulunan bir glikoprotein olup Ep-CAM ekstraselüler epitopunu tanıyan bir IgG2a monoklonal antikordur. Kolon ve
rektum kanserlerinde kullanılmaktadır.
Setuksimab, çoğu epitelyal hücre tümörlerinde
ileri derecede eksprese edilen EGFR’ye (c-erb1
veya HER1) karşı oluşan bir monoklonal antikordur. EGFR’nin reseptör bölgesine ekstraselüler bağlanır ve bu sayede intraselüler tirozin
kinaz aracılığıyla fosforilasyon ve dimerizasyonu engeller.
Antiidiyotip antikorlar, gerek tek başına gerekse
diğer immünmodülatörlerle birlikte nonHodgkin lenfoma ve diğer bazı malignitelerin
tedavisinde denenmişlerdir. CAMPATH-1 antikorları, T ve B lenfositler ve monositlerde yüksek oranda eksprese edilen bir glikopeptid olan
CD52 antijenine karşı oluşmuş bir antidiyotip
antikordur.
Radyoaktif işaretli antikorlar veya radyoimmünoterapinin, radyasyon duyarlı hematolojik
malignitelerin tedavisinde etkin olduğu göste-
78
rilmiştir. Tositumomab (anti-BI), I131 ile işaretli bir monoklonal antikordur. Epratuzumab
(LL2), B hücre gelişimi sırasında yaygın olarak
eksprese edilen ve non-Hodgkin lenfoma olgularının çoğunda bulunan CD22 antijenine
(transferin reseptörü) karşı oluşan IgG2a yapısında bir antikordur ve I131 ile işaretli olarak
kullanılmaktadır. Anti-CD33 antikoru (HuM195),
IgG yapısında olup miyeloid lösemi hücrelerinde eksprese edilen CD33 antijenine karşı oluşan
bir rekombinant monoklonal antikordur. Bu
antikor I131 ile işaretlenerek akut miyeloid
lösemide kullanılmıştır. İbritumomab tiuksetan
(IDEC-2B8), CD20 antijenine karşı hedeflenen
bir IgG1 monoklonal antikordur. 90Y(IDECY2B8) veya 111In (IDEC-In2B8) ile işaretlenmiş
ve non-Hodgkin lenfomada kullanılmıştır.
İnsan plazmasından elde edilen antikordan zengin gamaglobulin fraksiyonu preparatları primer ve sekonder immünyetmezliklerde, bakteriyel ve virütik hastalıkların tedavisinde, sepsiste
hümoral immüniteyi güçlendirmek için kullanılır. Abatacept (Orencia), ekstraselüler reseptör
bölgesine yapışan insan immünglobulinlerinden oluşan bir füzyon proteinidir. Naiv T hücrelerinin tam olarak aktivasyonu için B7-1/2
(CD80/CD86) aracılığıyla CD28 kostimülasyonu gereklidir. Abatacept bu kostimülasyonu
önlemekte ve potansiyel olarak toleransı indüklemektedir. Metotreksat ve anti-TNF’ye yanıt
vermeyen romatoid artrit tedavisinde önerilmektedir.
Sitotoksik ajanlar; B ve T hücrelerinin proliferasyonunu bloke eden immünsüpresif ajanlardır. Siklofosfamid, organ transplant profilaksisinde ve çeşitli otoimmün hastalıklarda kullanılan alkilleyici bir ilaçtır. Azatioprin (Imuran),
organ transplantasyonu ve ciddi dirençli romatoid artritte kullanılmaktadır. Aktif metaboliti
ksantin oksidaz aracılığıyla metabolize olan
merkaptopürindir. Pürin sentezini inhibe ederek hücre proliferasyonuna neden olur.
Metotreksat ise dihidrofolat redüktaz inhibitörüdür. Ciddi dirençli romatoid artritte ve dirençli psöriyaziste kullanılmaktadır.
Glukokortikoidlerin immün sistem üzerinde
birçok etkileri mevcuttur. Antijen spesifik T
hücre stimülasyonunun erken evrelerinde herhangi bir etki oluşturmazken, sitotoksik T lenfositleri, IL-1 (gen transkripsiyonu aracılığıyla)
Mehmet Özden
ve IL-2 üretiminin bloke edilmesi, dolaşan lenfositlerin azaltılması gibi etkileri vardır. Bu sayede steroidler IL-2 üretimini baskılayarak T
hücre proliferasyonunu ve efektör sitotoksik T
lenfosit inhibisyonunu sağlarlar. Lenfositleri
ekstravasküler bölgeye yönlendirerek doğrudan
lenfosit lizisine neden olabilirler. Yine B lenfositlerin antikor oluşturma yeteneğini inhibe
ederler. Ayrıca, makrofajlar tarafından lökotrien
ve prostaglandin yapımı ile birlikte TNF ve nitrik oksit gibi enflamasyonda rol alan mediyatörlerin de yapımı engellenir. Kompleman sisteminin aktivasyonunu engeller. Çeşitli otoimmün
hastalıklarda ve sitotoksik ajanlarla birlikte
organ transplantasyonlarında kullanılmaktadır.
Ayrıca, steroidlerin lenfosit ve makrofajların
enfeksiyon veya aşırı duyarlılık bölgelerine
göçünü de engellediği bilinmektedir.
Siklosporin, 11 aminoasit siklik polipeptid içeren bir fungal üründür. T hücre gen transkripsiyon programının aktivasyonundan sorumlu
selüler proteinler olan immünofilinlere yüksek
afinite ile bağlanarak, T hücre aktivasyonu ve
sitokin (IL-2), kalsinörin üretimini inhibe
etmekte, organ ve kemik iliği transplantasyonunda, çeşitli otoimmün hastalıklarda profilaktik olarak kullanılmaktadır. Takrolimus
(FK506), siklosporine benzer fonksiyonel özelliklere sahip funguslardan elde edilen bir makrolid antibiyotiktir. Spesifik bir immünofilin
olan FK506 bağlayıcı proteine (FKBP) bağlanır
ve karaciğer transplant rejeksiyonunda kullanılır. Yine aynı bölgeye bağlanan rapomisin (sirolimus), IL-2 reseptör azalması ile sitokinlere T
hücre yanıtını bloke eder. Ayrıca, sirolimusFKBP 12 kompleksi hücre siklusunda anahtar
bir enzim olan protein kinaz MTOR (memeli
rapamisin hedefi) inhibisyonuna neden olur.
Kalsinörin T hücrelerin aktivasyonu sonucunda
tetiklenen sinyal yolağında yer alan bir moleküldür. Kalsinörin yolağı, başta NFAT ve NF-kB
gibi birçok enflamatuvar mediyatörlerin üretiminden sorumlu transkripsiyon faktörlerinin
aktivasyonunda ve FasL gibi moleküllerin yer
değiştirmesinde rol alır. Kalsinörin yolağının
bloke edilmesi ile T hücre aktivasyonu bloke
edilmekte ve IL-2 sentez inhibisyonu ile T hücre
ve CTL ekspansiyonu önlenmektedir. Ayrıca
antijenlere yanıt olarak antikor üretimi de
bozulmaktadır.
B hücre hedefli tedavilerin otoimmün hastalıklarda özellikle sistemik lupus eritematozusda
kullanımı giderek yaygınlaşmaktadır. B hücreleri antikor bağımlı ve antikor bağımsız fonksiyonları ile otoimmüniteyi inhibe etmekte ya da
tetiklemektedir. B hücre hedefli tedaviler patojenik B hücrelerini elimine etmekte veya koruyucu B hücrelerinin fonksiyonlarını ve yayılmalarını artırmaktadır. B hücrelerini hedef alan birçok yeni strateji bulunmaktadır. Bunlar arasında, deplete antikorlar kullanılarak doğrudan
öldürme, B hücrelerinin farklılaşma veya hayatta kalmasından sorumlu faktörlerin inhibisyonu, B hücre inhibitör reseptörlerinin indüksiyonu, B hücre reseptör veya kostimülatör reseptörleri aracılığıyla sinyallerin kesilmesi ve antijen
spesifik otoreaktif B hücrelerinin fonksiyonel
inaktivasyonu veya delesyonudur. Alternatif bir
strateji de regülatör B hücrelerinin (B reg) ekspansiyonunu ve indüksiyonunu içeren bir stratejidir. B reg hücreler, IL-10 ve TGF-b olası
diğer immünregülatör sitokinleri üreten ve Th
hücrelerin veya dendritik hücrelerin proenflamatuvar fonksiyonları inhibe etme yeteneği
olan hücreler olarak tanımlanmaktadır.
Belimumab kullanılarak B hücre aktive edici
faktörü bloke ederek kazanılan seçici B hücre
deplesyonu klinik yararları gösterilmiş bir tedavidir. B hücre deplase eden antikorlar antiCD20, anti-CD19, anti-CD22, B hücre reseptör
inhibisyonu yapan Syk, PI3K53-55, proliferasyon indükleyen ligand ya da TNF ligand süperailesi 13 olarak bilinen BAFF (anti-BAFFBelimumab) veya APRIL’ın (anti-APRIL-Atacicept) indüklediği B hücre stimülasyonunun
inhibisyonu, anti-tip 1 IFN ve anti-IL-21 ve IL-6
gibi ajanlardır.
Enfeksiyon riski açısından ele alındığında
immünmodülatörlerden özellikle immünsüpresifler öne çıkmaktadır. T ve B hücrelerinin antiCD3 veya anti-CD20 antikorları ile tamamen
yok edilmesi, kemoterapi ve kalsinörin inhibitörleri özellikle steroidler immünsüpresyona
neden olan başlıca faktörlerdir. Mikofenolat
mofetil (cellcept), guanin nükleotid sentezinde
bir enzimdir. T ve B hücre guanin nükleotid
sentezine yüksek düzeyde bağlı olduğundan,
MPA, T ve B hücre proliferasyonu ve antikor
üretimini inhibe eder. Özellikle transplant rejeksiyonunu önlemede steroid ve kalsinörin inhibi-
79
törleri ile kombine kullanılmaktadır. Antitimosit
globulin (timoglobulin), pürifiye gamaglobulin
fraksiyonu olup CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a,
CD18, CD25, CD45 ve MHC sınıf I ve II’ye bağlanan sitotoksik antikorları içermektedir. Renal
transplant rejeksiyonlarında kullanılmaktadır.
Diğer biyolojik ajanlardan, efalizumab (Raptiva)
LFA-1 üzerinden T hücre adezyon ve aktivasyonunu bloke etmektedir. Anakinra (Kineret) IL-1
reseptör antagonisti olup romatoid artritte kullanılmaktadır. Alefacept ise psöriyaziste önerilen CD2 hedefli füzyon proteinidir. CAMPATH1H (alemtuzumab), insan anti-CD52 antikoru
olup T, B hücreleri, makrofajlar ve NK hücrelerini azaltan ilaçlardır ve renal transplantasyonda
önerilmektedir. Multipl sklerozda kullanılan
immünmodülatör ilaçlar IFN-b, glatiramer asetat (Copaxone) ve natalizumab, immünsüpresif
ilaçlar ise steroid ve siklofosfamiddir. IFN-b T
hücre proliferasyonunu baskılar ve santral sinir
sistemine T hücre göçünü azaltır. Copaxone ise
“myelin basic protein (MBP)”i taklit eden dört
aminoasit (glutamik asit, lizin, alanin ve tirozin)
polimerinden oluşan bir ajandır. MBP gibi miyelin epitopları ile çapraz reaksiyona girebilecek
reaktif poliklonal antikorları oluşturduğu ve
MBP’ye toleransı indüklediği bilinmektedir.
Ayrıca, glatiramer asetatın reaktif Th2 tip regülatör hücrelerini indüklediği ve Th2 sitokin
yanıtına
neden
olduğu
saptanmıştır.
Natalizumab, bir a4 integrine karşı oluşan
rekombinant IgG4 antikoru (anti-VLA-4 monoklonal antikoru) olup, T hücre yüzey reseptörlerine bağlanarak beyin dokusuna dolaşımdan
göçü engellemektedir. Multipl skleroz yanında
Crohn hastalığında da önerilmektedir.
Hematolojik malignitelerde kullanılan immünmodülatör ilaçlar, talidomid ve onun analogları
tümör hücrelerinin büyüme, yaşam ve progresyonlarını engelleme yeteneği ile ilgili fonksiyonel
etkilerin geniş bir yelpazesine sahiptir. Bu ajanlar
TNF-a ve COX-2’yi inhibe ederek antienflamatuvar aktivite göstermektedir. İmmünmodülatör
ilaçların immün hücreler, tümör hücreleri, kemik
iliği stromal hücreler ve hematopoietik kök hücreler üzerine doğrudan etkileri bulunmaktadır.
Antitümöral özellikleri, hücre siklusunun kırılması, antianjiyojenik, antiproliferatif ve apopitozisin indüklenmesiyle birliktedir. Talidomid
ve analogları G1 fazında hücre büyümesini
80
durdurarak, NF-kB ve apopitoz inhibitör protein reseptör azalması ve kaspaz 8 aktivasyonu ile
apopitozise neden olur. VEGF ve IL-6 gibi proanjiyojenik faktörlerin ekspresyonunu azaltarak
anjiyogenezi önler. Ayrıca bu ajanlar, çeşitli
adezyon markırlarının ekspresyonunu inhibe
ederek miyeloma hücrelerinin stromal hücrelere
adezyonunu engeller. Diğer taraftan miyeloma
hücrelerinin proliferasyonunu önleyen proenflamatuvar sitokinlerin (özellikle IL-6) salınımını bloke eder. Özetle hematolojik malignitelerde
kullanılan immünmodülatör ilaçlar, T hücre
reseptör aracılı uyarılma sırasında T hücre aktivasyonunu artırabilmekte ve NK hücre aktivasyonuna neden olmaktadır. İn vitro ve in vivo
çalışmalarda bu ajanların, NK hücrelerinin sayı
ve fonksiyonlarını uyararak ve IL-2 ve IFN-g
düzeylerini artırarak multipl miyeloma hücre
lizisini indüklediği gösterilmiştir. Bu ajanlardan
talidomid, lenalidomid, bortezomib, arsenik
trioksidinin kemik iliği ve miyeloma hücrelerini, IkB kinaz inhibitör, p38 MAP kinaz (mitojen
aktive protein) inhibitör ve TGF-b reseptör
inhibitörünün kemik iliğini, VEGF reseptör
tirozin kinaz inhibitör, Farnesyl transferaz inhibitör, “heat shock protein-90” inhibitör ve Bcl-2
antisens oligonükleotidinin miyeloma hücrelerinin büyüme ve canlılığını, TNF-ilişkili apopitoz-indükleyen ligand, IGF-1 (insülin growth
faktör-1) reseptör inhibitör ve anti-CD20 antikorlarının ise hücre yüzey reseptörlerini hedef
aldığı düşünülmektedir.
Anjiyogenez inhibitörleri, tümörlerin metastaz,
invazyon ve büyümesinde gerekli olan anjiyogenezi önleyen biyolojik ajanlardır. Başlıca proanjiyojenik growth faktörleri; VEGF, fibroblast
growth faktör (FGF), trombosit-derive growth
faktör (PDGF), TNF-a, anjiyopoietin 1,2 ve
keratinosit growth faktör (KGF)’dür.
Antianjiyogenetik faktörler ise IL-12, IFN (a, b,
g), trombosit faktör 4 (endostatin ve trombospondin-1) ve metalloproteinaz doku inhibitörleridir (TIMP).
Tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ); epidermal
growth faktör reseptör (EGFR) tirozin kinaz
reseptörleri ile ilişkili reseptör ailesinin bir üyesidir. EGFR, baş-boyun, over, kolorektal, meme
ve mesane kanserlerinde yüksek düzeyde eksprese edilmektedir. Spesifik ligandına bağlanarak homodimer oluşturur ve hücre proliferas-
Mehmet Özden
yon ve yaşamında rol alan sinyal yolunu aktive
eder. İmatinib, geftinib ve erlotinib oral olarak
kullanılan aktif tirozin kinaz inhibitörleridir.
EGFR’nin sinyal yolağını inhibe eder ve kinaz
fosforilasyonunu bloke ederler ve kronik miyeloid lösemi ile skuamöz olmayan akciğer kanserlerinde kullanılır.
jik malignitelerde miRNA’nın anormal düzeyde
eksprese olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular
miRNA’nın immünmodülatör ilaç gelişiminde
kritik bir hedef olduğunu ve miRNA bazlı gen
tedavilerinin metabolik bozukluklar, kanserler
ve immün hastalıkların tedavisinde bir seçenek
olma potansiyelleri olduğunu göstermektedir.
Allerjik immünoterapi (desensitizasyon); tip 1
allerjiye dayanan allerjik hastalıkların tedavisi
için hastaya ufak dozda spesifik antijen (allerjen) uygulamak suretiyle yapılır. İmmüntolerans
oluşturdugu için immün allerjik yanıtı süprese
eder.
Mezenkimal kök hücreler, osteoblast, miyosit,
kondrosit ve adipositlere farklılaşabilen multipotent hücrelerdir. Genel etkileri immün yanıtı
antienflamatuvar/toleran fenotipe çevirme,
Th1’den Th2’ye dönüşüm, NK hücrelerinden
IFN-g üretiminin baskılanması, B hücrelerinden
antikor üretiminin azaltılmasıdır. İnsan mezenkimal kök hücrelerinin immünsüpresif özelliği
allojenik bireylerde hücre tedavisi için onları
aday yapan önemli bir özelliktir. Özellikle doku
onarımında kullanılması olasılığını gündeme
getirmiştir.
Çeşitli tümör ilişkili veya tümör spesifik antijenlerin identifikasyonu, in vivo olarak antitümör immünolojik yanıtı indükleme olasılığını
kolaylaştırmaktadır. Kanser aşılarının çoğu
tümör ilişkili antijenlere karşı hücresel immün
yanıtı aktive etmeye yönelik tasarlanmıştır.
Antitümör aşıları peptid içeren aşılardır. Genetik
olarak modifiye edilmiş organizmalarla yapılan
veya genetik olarak değiştirilebilir otolog tümör
hücrelerinin işlenmesiyle oluşturulan aşılardır.
Aşılarda bulunan tümör ilişkili antijenler DNA,
RNA veya diğer proteinlerdir. Gen teknolojisiyle
hazırlanan ve subkütan uygulanan aşılar olup
kanser hastalarında kullanılırlar. CD8+ sitotoksik T lenfositlerinin (CTL), Fas-Fas ligand aracılığıyla apopitozisi indükleyerek, fagosit ve NK
hücrelerini aktive ederek tümör hücrelerini
öldürmede önemli etkileri gösterilmiştir. Sitokin
gen tedavisi ve dendritik hücre aşılaması kanser
hastalarının etkin aşılamasında araştırılmış
tedavi yöntemleridir. Dendritik hücreler GM-CSF,
TNF-a ve diğer sitokinlerle aktive edilerek T
hücre aktivasyonunu artırır. Yine IL-12 sekrete
ederek CD8+ T lenfositlerinin aktivasyonu ile
IFN-g ve IL-2 üretimini sağlarlar. Sonuç olarak
tümör hücre harabiyetine neden olurlar.
Metastatik prostat kanserinin tedavisinde gündeme gelen Sipuleucel-T, otolog prostatik asit
fosfataz yüklü dendritik hücre immünoterapötiği olup immüntoleransı azaltan bir özelliğe
sahiptir.
MikroRNA’lar (miRNA), birçok hedef genin
ekspresyonunu düzenleyen kısa kodlanmamış
RNA molekülleridir. Hematopoietik hücrelerde
miRNA düzeyleri immün yanıtın seyri ve farklılaşması sırasında dinamik olarak düzenlenmektedir. Romatoid artritli hastalarda ve hematolo3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
Çeşitli patojenlerden identifiye edilen immünmodülatörler, doğal ya da kazanılmış immün
sistemi düzenler. Bu moleküller, enfeksiyonun
istenen etkilerini taklit ederler ve immünmodülatör olarak tedavide kullanılırlar. Bunlar arasında miksoma ve poks virüsten elde edilen proteaz inhibitörleri Serp1’in akut koroner sendromda enflamasyonu inhibe ettiği gösterilmiştir.
Yine kompleman aktivasyonunu bloke eden
vaccinia virüs kaynaklı vaccinia kompleman
kontrol proteini (VCP), sitokin ve kemokin analogları ve hücre sinyal yolağını düzenleyen
Vaccinia virüs ve Yersinia kökenli immünmodülatörler bulunmaktadır. Ayrıca BCG aşısı, inaktive Corynebacterium parvum suşları, bazı probiyotikler enfeksiyon hastalıkları veya kanserlerde
adjuvan olarak kullanılabilen immünmodülatörlerdir. Bakteri ekstreleri tekrarlayan enfeksiyonlarda kullanılmış bakteriyel lizatlardır. Kistik
fibroziste kullanılan deoksiribonükleaz 1 ve
Flavobacterium spp. kaynaklı alginat liyaz kistik
fibrozisde kullanılan akciğer viskozitesini azaltan rekombinant proteinlerdir. Antisense RNA
ve antisense oligonükleotidler, mRNA’ya bağlanan ve translasyonu bloke eden nükleik asit
kökenli terapötiklerdir.
Çeşitli hastalıkların primer tedavisinde başarılı
ve yaygın kullanım şansı bulan biyolojik ilaçlar,
immün sistem gibi karmaşık bir yapının modülasyonu sonucu enfeksiyonlara artmış eğilim
gibi beklenmeyen ve istenmeyen yan etkileri
81
beraberinde getirmiştir. Bu yan etkiler biyolojik
tedavinin uygulanma zamanı ve dozuna bağlı
olarak değişebilmektedir. İmmünmodülatör
ilaçları kullanan hastaların olası yan etkiler
yönünden dikkatli izlenmesi gerekmektedir.
11.Kathleen Hawker. B cells as a target of immune modulation. Ann Indian Acad Neurol 2009;12:221-5.
12.Kode JA, Mukherjee S, Joglekar MV, Hardikar AA.
Mesenchymal stem cells: immunobiology and rolein
immunomodulation and tissue regeneration. Cytotherapy
2009;11;4:377-91.
KAYNAKLAR
13.La Cava A. Anticytokine therapies in systemic lupus erythematosus. Immunotherapy 2010;2:575-582.
1. Ahmed S, Anolik JH. B-cell biology and related therapies
in systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North
Am 2010;36:109-30.
14.La Cava A. Targeting B cells with biologics in systemic
lupus erythematosus. Expert Opin Biol Ther 2010;10:
1555-61.
2. Antonarakis ES, Drake CG. Current status of immunological therapies for prostate cancer. Curr Opin Urol
2010;20:241-6.
15.Maloney D, Levy R, Miller R. Monoclonal anti-idiotype
therapy of B cell lymphoma. Biol Ther Cancer 1992;2:
1-10.
3. Bringmann A, Erika Held SA, Heine A, Brossart P. RNA
vaccines in cancer treatment. Journal of Biomedicine and
Biotechnology 2010;ID:623-87.
16.Mitsiades N., Mitsiades CS, Poulaki V, et al. Apoptotic
signaling induced by immunomodulatory thalidomide
analogues in human multiple myeloma cells: therapeutic
implications. Blood 2002;99:4525-30.
4. Davis J, Wofsy D. Immunomodulators. In: Parslow TG,
Stites DP, Terr AI, Imboden JB (eds). Medical Immunology.
10th ed. New York: Mc Graw-Hill Companies, 2001:75760.
5. Dilillo DJ, Horikawa M, Tedder TF. B-lymphocyte effector
functions in health and disease. Immunol Res 2010. DOI:
10.1007/s12026-010-8189-3.
6. Ehrenstein MR, Notley CA. The importance of natural
IgM: scavenger, protector and regulator. Nat Rev Immunol
2010;10:778-86.
7. Gabay C, McInnes IB. The biological and clinical importance of the “New Generation” cytokines in rheumatic
diseases. Arthritis Research & Therapy 2009;11:1-14.
8. Ghezzi A, Grimaldi LM, Marrosu MG, Pozzilli C, Comi G,
et al. MS-SIN Study Group. Natalizumab therapy of multiple sclerosis: recommendations of the Multiple Sclerosis
Study Group-Italian Neurological Society. Neurol Sci
2011. DOI: 10.1007/s10072-010-0469-0.
9. Bartlett JB, Battiwalla M, Chanan-Khan A, et al.
Immunomodulatory drugs: The emerging treatment
paradigm for hematologic malignancies highlights from a
symposium held during the 10th congress of the European
Hematology Association which took place on thursday,
2005, Sweden.
17. Notley CA, Ehrenstein MR. The yin and yang of regulatory
T cells and inflammation in RA. Nat Rev Rheumatol
2010;6:572-7.
18. Reang P, Gupta M, Kohli K. Biological Response Modifiers
in Cancer. From Medscape General Medicine.
19.Sanz I, Lee FE. B cells as therapeutic targets in SLE. Nat
Rev Rheumatol 2010;6:326-37.
20. Shlomchik MJ. Activating systemic autoimmunity: B’s, T’s,
and tolls. Curr Opin Immunol 2009;21:626-33.
21.Thouvenot E, Hillaire-Buys D, Bos-Thompson MA, Rigau
V, Durand L, Guillot B, et al. Erythema nodosum and
glatiramer acetate treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2007;13:941-4.
22.Tili E, Michaille JJ, Costinean S, Croce CM. MicroRNAs,
The immune system and rheumatic disease. Nat Clin
Pract Rheumatol 2008;4:534-41.
23. Yan Q. Immunoinformatics and systems biology methods
for personalized medicine. Methods Mol Biol 2010;
662:203-20.
24.Zondor SD, Medina PJ. Bevacizumab: an angiogenesis
inhibitor with efficacy in colorectal and other malignancies. Ann Pharmacother 2004;38:1258-64.
10.John LR. B cell-targeted therapies for systemic lupus erythematosus: an update on clinical trial data. Drugs
2010;70:529-40.
82
Doğru Antibiyotik Kullanımında
Kamu Otoritesinin Rolü
SB Tedavi Hizmetleri Genel Müdür Vekili
Ankara
83
Doğru Antibiyotik Kullanımında Kamu Otoritesinin Rolü
A
ntibiyotiklerin gereksiz kullanımı direnç
gelişimini hızlandırmaktadır. Bu durum
hem hastaların tedavisini etkilemekte hem de
hastane ortamında sorunlara yol açmaktadır.
Hastanelerde dirençli bakterilerin ortaya çıkması, seçilmesi ve yayılması önemli bir hasta
güvenliği sorunudur. Antibiyotiğe dirençli bir
bakteri ile enfeksiyon, hem hasta morbidite ve
mortalitesinde, hem de hastanede yatma süresinde artışa yol açar. Antibiyotik direnci, sıklıkla uygun antibiyotikle tedavinin gecikmesine
neden olur. Ciddi enfeksiyonu olan hastalarda
uygun olmayan ya da gecikmiş antibiyotik
tedavisi hastalığın gidişatını kötüleştirir, hatta
bazen ölüme yol açar.
Antibiyotik kullanımı, Avrupa’da tüm ilaçlar
arasında dördüncü veya beşinci sırada iken,
ülkemizde birinci sırada yer almaktadır. Bunun
%40-50’si gereksiz kullanıma bağlıdır. Bu
durum antibiyotiklere karşı direnç gelişimi
bakımından riskli davranış biçimine işaret
etmektedir. Ek olarak, tüm ilaç masraflarından
antienfektiflere harcanan pay, dünya ortalamasında %9.9 iken, ülkemizde %26’dır. Bu harcama yılda yaklaşık 1 milyar dolar olup ekonomik
yük de getirmektedir.
Antibiyotiklere direnç tüm dünyanın sorunudur, uygun antibiyotik kontrol programları ile
direnç sorunu engellenebilir. Antibiyotik kontrol programlarını başarıyla uygulayan ülkeler
vardır. Amerika Birleşik Devletleri Oregon eyaletinde vankomisin kullanımının %40 oranında
uygunsuz olduğu belirlenmiş ve ilaç kullanım
politikasının uygulamaya konulmasıyla vankomisin kullanımının etkilenip etkilenmediği
incelenmiştir. Sonuçta kısıtlamanın, grampozitif enfeksiyonların tedavisi ve profilaksisinde uygunsuz kullanımı oldukça azalttığı görülmüştür. Sağlık Bakanlığının 2003 yılında uygulamaya koyduğu antibiyotik kısıtlama politikası
öncesi ve sonrası ardışık üç günlük antibiyotik
kullanım yoğunluğu, maliyeti ve enfeksiyon
hastalıkları konsültasyon hizmetinin etkisi bir
kadın hastalıkları ve doğum kliniğinde incelenmiştir. Bu çalışmada, antibiyotik kullanımının
azaldığı enfeksiyon hastalıkları konsültasyonunun ise arttığı görülmüştür. Yine 2003 yılında
uygulamaya konulan düzenlemenin etkisini
incelemek üzere, bu uygulamadan önce ve
uygulama başladıktan altı ay sonra ülke gene-
84
linde 15 hastanede antibiyotik kullanım miktarı
100 hasta günü için tanımlanmış günlük doz
(DDD/100 patient days) olarak karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada antibiyotik kullanım miktarının %26.4 azaldığı görülmüştür.
Kamunun antibiyotik kullanımı konusunda
düzenleme yapmasına farklı açılardan bakanlar
da olmuştur. Hekim örgütleri ve meslek kuruluşlarından konuya farklı yorumlar yapılmış ve
hukuka uygunluk veya kamunun reçete yazılması konusunda düzenleme yapıp yapamayacağı yönünden değerlendirme yapılmıştır.
“25.05.2007 tarih ve 26532 sayılı Resmi Gazete’de
yayımlanan Sosyal Güvenlik Kurumu Sağlık
Uygulama Tebliği ve Maliye Bakanlığı Tedavi
Yardımına İlişkin Uygulama Tebliği’nin kimi
hükümlerinin iptali ve yürütmesinin durdurulması
talebi ile Birliğimizce Danıştay nezdinde dava
açılmıştır. Dava metni …
D. KONUSU: Resmi Gazete’nin 25.05.2007 tarih
ve 26532 (mükerrer) sayılı nüshasında yayımlanarak yürürlüğe girmiş olan Sosyal Güvenlik
Kurumu Sağlık Uygulama Tebliği’nin aşağıda
belirtilen hükümlerinin iptali ve yürütmesinin durdurulması, ……
Hukuka aykırı düzenlemeler ve ………iptali istenilen düzenlemeleri sonuçları bakımından aşağıdaki başlıklar altında toplayabiliriz:
1-2- 3- ……4 Toplumun çoğunluğu tarafından sık
karşılaşılan birçok hastalıkta, hastalığın tedavi
süresinin zorunlu kıldığı miktarda ilacın hasta
tarafından alınması hakkı özellikle antibiyotikler bakımından ortadan kaldırılmıştır.
Hekimin görev ve yetkisinin düzenlendiği 1219
sayılı Tababet ve Şuabatı Sanatlarının Tarzı
İcrasına Dair Kanun ….. .. 8. maddesinde,
“Türkiye’de hekimlik yapmak için bu yasada gösterilen nitelikleri haiz olanların genel olarak hastalıkları tedavi hakkı vardır” …….. Aynı şekilde
19.2.1960 gün ve 4/12578 Sayılı Tıbbi Deontoloji
Tüzüğü’nün 6. maddesinde de: “Tabip(...), sanat ve
mesleğini icra ederken, hiçbir tesir ve nüfuza
kapılmaksızın, vicdanı ve mesleki kanaatına göre
hareket eder. ….Tabip(...), tatbik edeceği tedaviyi tayinde serbesttir.”
Dava konusu Tebliğde bilimsel gerekliliklere aykırı olarak birçok ilacın yazılabilmesinde uzman/
İrfan Şencan
pratisyen hekim ayrımı yapılmış, pratisyen hekimlerin reçete yazma yetkilerine kısıtlama getirildiği gibi, bazı uzmanlık dalları da kendi uzmanlık
alanındaki hastalıkların tedavisi ile ilgili ilaçları
yazamaz hale gelmiştir. …….Davalı İdarenin
hazırladığı Tebliğde iptalini istediğimiz hükümlerle getirilen ayrımın bilimsel nedenleri olmadığı
gibi İdarenin böylesi bir düzenlemeyi yapma
yetkisi de bulunmamaktadır.”
Sonuç olarak tüm bu farklı bakış açılarını değerlendirdiğimizde, antibiyotik kullanımı konusunda bir kılavuzluk ihtiyacının gerekli ve
yararlı olduğu açıktır. Ancak kamunun doğrudan düzenleme yapmak yerine doğru uygulama
kılavuzlarına erişimi ve uygulanmasını teşvik
etmesi daha uygun olacaktır.
KAYNAKLAR
1. Çelen MK, Özcan Y, Akdeniz N, Kale A, Ayaz C, Gül T.
Antibiyotik kısıtlama politikasının kadın hastalıkları ve
doğum kliniğindeki etkisi. Turkiye Klinikleri J Gynecol
Obst 2006;16:180-4.
2. Hoşoğlu S, Esen S, Ozturk R, Altindis M, Ertek M,
Kaygusuz S, et al. The effect of a restriction policy on the
antimicrobial consumption in Turkey: a country-wide
study. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:727-31.
3. Thomas AR, Cieslak PR, Strausbaugh LJ, Fleming DW.
Effectiveness of pharmacy policies designed to limit
inappropriate vancomycin use: a population-based
assessment. Infect Control Hosp Epidemiol 2002;23:6838.
85
Doğru Bilgilendirmede
Derneklerin Rolü
SB Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Sakarya
87
Doğru Bilgilendirmede Derneklerin Rolü
A
ntibiyotikler geçen yüzyılın en önemli
buluşlarındandı. Ancak direnç nedeniyle
günümüzde hastane ve toplum kökenli bazı
enfeksiyonların tedavisi problemli bir hale gelmiştir. Antibiyotiklerin uygunsuz kullanımı
dirençli bakterilerle kolonizasyona ve enfeksiyona neden olmaktadır. Antibiyotiklere dirençli
bakteriler toplum sağlığını tehdit etmektedir.
Antibiyotikler çoğu zaman uygun olmayan
şekilde kullanılmaktadır. Son yıllarda üretilen
antibiyotik sayısı azalmıştır. Eğer yeni antibiyotikler bulunamazsa birçok hasta dirençli enfeksiyonlardan dolayı kaybedilecektir.
Ülkemizde ve birçok ülkede antibiyotikler
gereksiz kullanılmakta ve çoğu zaman antibiyotik tedavisi bir kanıta dayandırılmadan verilebilmektedir. Bütün iyileştirme çabalarına rağmen hastanelerde bile antibiyotiklerin en az
yarısı uygunsuz kullanılmaktadır. Hastanelerde
antibiyotikler bazen endikasyonsuz, bazen
zamansız ve bazen de gecikmiş şekilde başlanabilmektedir. Hastanede ve toplumda kullanılan
antibiyotikler bazen bir kanıta dayandırılmadan
verilebilmektedir. Toplumda endikasyonsuz
kullanımın en sık olduğu durum üst solunum
yolunun viral (grip, soğuk algınlığı) enfeksiyonlarıdır. Dünya Sağlık Örgütü ilaçların rasyonel kullanımını “hastaların ilaçları klinik gereksinimlere uygun biçimde, gerekli dozlarda, yeterli
zaman diliminde, kendilerine ve topluma en düşük
maliyette almaları için uyulması gereken kurallar
bütünü” olarak tanımlamıştır.
Antibiyotiklerin uygun kullanımının sağlanması için konuyla ilgili aktörlere önemli görevler
düşmektedir. Antibiyotiklere yönelik hekimlerdeki ve toplumdaki bilgi eksikliği bu ilaçların
uygunsuz kullanılma sıklığını artırmaktadır.
Bilgi eksikliğini azaltmada doğru algının oluşması için doğru bilgilendirme de önemlidir.
Akılcı antibiyotik kullanımının başarılması
adına uzmanlık derneklerine önemli sorumluluklar düşmektedir. Antibiyotiklere yönelik bilgilendirme aşamasında Enfeksiyon Hastalıkları
ve Klinik Mikrobiyoloji Derneklerine önemli
görevler düşmektedir. Bilgilendirme toplumun
farklı kesimlerine farklı materyaller ve eğitim
araçları kullanılarak yapılmalıdır. Antibiyotiklere
yönelik bilgilendirmede hastanede çalışan
hekimlere yönelik bilgilendirme, birinci basa-
88
mak hekimlerine yönelik bilgilendirme ve topluma yönelik bilgilendirme olmak üzere üç ayrı
gruba yapılması önemlidir.
TOPLUM NASIL BİLGİLENDİRİLEBİLİR ve
DERNEKLER NE YAPABİLİR?
Toplumun antibiyotikler hakkındaki bilgi düzeyi, antibiyotik tüketimini şekillendirmede
önemlidir. Örneğin; İskandinav ülkelerinde
antibiyotik tüketimi sınırlı düzeydeyken, İran
ve Yunanistan gibi ülkelerde çok fazladır.
Antibiyotik kullanımı aynı ülke içinde bile bölgesel farklılıklar gösterebilmektedir. Bu durumun nedenleri;
1. Bazı toplumlarda hastada ateş varlığı mutlak
enfeksiyon olarak yorumlanmakta, antibiyotik
kullanılabilmektedir.
2. Hasta ya da hasta yakınının antibiyotiklere ait
algısı nedeniyle antibiyotik beklentisi ön planda
olabilmektedir. Hastalar bu nedenle hekimin
karşısına geldiğinde, çoğu zaman şikayetlerini
abartmaktadır.
3. Antibiyotik beklentisi içinde olan hastalar,
beklentisi olmayanlara göre, şikayetlerinin daha
ciddi ve daha uzun zamandır olduğunu, ayrıca
antibiyotikle daha çabuk iyileştiklerini ifade
etmektedirler.
4. Çoğu zaman hastalar zaten antibiyotiği
almakta ve sadece reçete edilerek sosyal güvenlikten faydalanmak için hekime başvurabilmektedir.
5. Az gelişmiş ülkelerde antibiyotik yazılmadığında hastalar hekime baskı yapabilir ve özellikle anneler tedavi kararı ve antibiyotik yazma
konusunda hekime telkinde bulunurlar.
Örneğin; Kuzey Avrupa ülkelerinde düşük sıklıkta antibiyotik tüketimi varken, Güney
Avrupa’da, Orta Doğu ülkelerinde ve Kuzey
Amerika’da tüketim oldukça fazladır. Ülkemizde
de Doğu ve Güneydoğu illerindeki antibiyotik
tüketimi batı illerine göre fazladır. Aynı tarz
farklı ülkelerde de görülebilmektedir.
Toplumun doğru antibiyotik tüketmesinde halkı
yönetenlere ve derneklere büyük bir sorumluluk düşmektedir. Toplumda yüksek sıklıkta
antibiyotik tüketimi antibiyotiklere dirençli
bakteri sıklığını artırmaktadır. Örneğin; Fransa,
birinci basamak hizmeti 54.000 pratisyen
Oğuz Karabay
hekimle sürdürülmüş ve 2000 yılında
62.000.000 nüfusa hizmet verilmiştir. Bu tarihlerde Fransa’da pnömokokların neredeyse
%50’si penisilinlere dirençli bulunmuştu ve
Avrupa’nın en çok antibiyotik tüketen ülkesi
idi. Ülke Avrupa’nın hatta dünyanın en fazla
antibiyotik tüketen ülkelerinden biri oldu.
Ülkede dirençli bakterilerin hızla artması üzerine Fransız hükümeti 2001 yılında ulusal bir
kampanya başlattı. Kampanyada %25 antibiyotik tüketiminin azaltılması hedeflendi.
Çalışmada üst solunum yolu enfeksiyonlarının
en fazla görüldüğü ekim-mart döneminde viral
üst solunum yolu enfeksiyonlarında antibiyotik
yazılmasının önüne geçilmesi hedeflendi.
“Gripte antibiyotik otomatik değil” kampanyası
başlatılarak, aynı sezonda antibiyotik tüketimi
%40 azaltıldı.
sıkça haber yapılmalı ve konunun güncelliği
sağlanmalıdır.
Antibiyotikler hakkında toplumun bilgi eksikliği çeşitli çalışmalarla ortaya konulmuştur. Bu
nedenle toplumun antibiyotiklere ilişkin bilinç
düzeyi yükseltilmelidir. Toplumun bilgilendirilmesinde dernekler ana rol üstlenmeli, antibiyotik tüketimini ilgilendiren gruplarda (birinci
basamakta çalışan doktor, hasta, eczacı, sektör,
geri ödeme kurumu, bakanlık, idari birimler
vb.) akılcı antibiyotik tüketimine ilişkin iş birliği sağlanmalıdır. Antibiyotik tüketimine ait
doğru bilgilendirme sırasında derneklere düşen
başlıca görevler;
7. Her fırsatta konuya hakim ve dernek tarafından seçilmiş ve profesyonel olarak hazırlanmış
eğitim dokümanlarıyla halkı bilgilendiren
mesajlar verilmelidir.
1. Akılcı antibiyotik kullanımına yönelik halk
eğitimleri yapmalıdır. Bu eğitimde hedefe odaklı
spot bilgiler verilmelidir. Örneğin;
• “Antibiyotiklere direnç halk sağlığını tehdit
ediyor”
• “Gripte antibiyotik kullanılmaz”
• “Soğuk algınlığı antibiyotiklerle iyileşmez”
• “ Antibiyotiklere direnç gelişirse işe yaramazlar” gibi spot ama dikkat çeken ve hafızaya yerleşen başlıklarla sunum yapılmalıdır.
2. Doğru ve etkin bilgilendirmede basın çok
etkin bir rol üstlenebilmektedir. Basının konuyla ilgilenmesi sağlanmalı, antibiyotik kullanımına ait doğru bilgiler içeren spot bilgiler, en çok
izlenen saatlerde televizyon ve radyoda konuyla
ilgili bilgilendirmeler yapılmalıdır. İnternet,
yazılı basın ve televizyon programları sayesinde
gerekli bilgilendirme yapılmalıdır. Basın yoluyla
3. Antibiyotik kullanımına ait veriler, basın
yoluyla halk ve birinci basamakta sağlık hizmetini sunanlarla paylaşılmalıdır.
4. Bilgilendirme amacıyla sosyal paylaşım siteleri aktif olarak kullanılmalıdır.
5. Akılcı antibiyotik kullanımı başarılamazsa
bundan tüm toplumun etkileneceği vurgusu
işlenmeli ve antibiyotik direncine ait tehlike
hakkında sivil irade ve idarecilerin bilgilendirilmesi sağlanmalıdır.
6. Halkın sıklıkla bulunduğu yerlere dönemler
halinde stantlar açılmalı, eğitim çadırları kurulmalı ve buralarda görünür materyaller kullanılmalı, mümkünse bire bir eğitim verilmelidir.
8. Dernekler içinde antibiyotik direnciyle mücadeleyi amaç edinmiş bu konuyla ilgilenen profesyonel bir grup olmalı ve bu grubun önderliğinde toplumda antibiyotik kullanımını ölçen,
düzenleyen etkin çalışmalar yapılmalı ve bu
çalışmaların sonuçları halkla paylaşılmalıdır.
9. Her ilde özellikle ilköğretim çağındaki çocuklara yönelik kısa ama akılda kalıcı eğitimlerle
akılıcı antibiyotik kullanım ilkeleri eğitimi
verilmelidir.
10. Konuyla ilgili basının ve sorulara yanıt verebilecek bir birimin her zaman adresi internet
sitesinde hazır olmalıdır.
11. İnternette ulaşılması kolay ve kolayca anlaşılır mesajları olan standart eğitim materyalleri
bulunmalıdır. Bu materyallerde olabildiğince
çok görseller kullanılmalı, hareketli videolar ve
animasyonlardan oluşturulmalıdır.
12. Toplum sağlığını kendine misyon edinmiş
diğer sivil toplum kuruluşları bu sorunu sahiplenmeli ve karşılıklı iş birliği içinde olunmalıdır.
13. Sivil iradenin ve yöneticilerin konuyla ilgili
duyarlaşmasına çalışılmalı ve onların desteği
alınmalıdır.
89
Halka Hangi Mesajlar Verilmeli
Halka verilecek mesajlarda genel mesajlar yerine bireysel risk vurgulanmalıdır. Toplumda
antibiyotiklerin kullanıldığı her durum değil de
antibiyotiklerin en sık uygunsuz kullanıldığı
durumlar hakkında bilgilendirme hedefleri
oluşturulmalıdır.
Aşağıda verilmesi önerilen bazı bilgi hedefleri
özetlenmiştir.
1. Antibiyotiği ne zaman almalısınız?
a. Soğuk algınlığı ve grip virüslerle olur.
Antibiyotikler virüslere etkisizdir. “Grip geçer
otomatik, gereksizdir antibiyotik” gibi akılda
kalan spot mesajlarla farkındalık artırılmalıdır.
b. Antibiyotikler sadece bakteriyel enfeksiyonlarda kullanılır. Hangi antibiyotiğin kullanılacağına da doktorunuz karar vermelidir.
c. Grip ya da soğuk algınlığında antibiyotik
almanızın hiç faydası olmayacağı gibi sizin
dirençli bakterileri kazanmanıza neden olacaktır.
d. Gereksiz kullandığınız antibiyotikler sizde
ishal gibi yan etkilere neden olabilir.
2. Uygunsuz alınan antibiyotikler
neden tehlikeli
a. Antibiyotikler direnç nedeniyle her geçen gün
etkilerini kaybediyor.
b. Antibiyotik direnci bu hızla devam ederse
dirençli bakteriler birçok ölüme neden olacaktır.
14. Antibiyotik farkındalık günleri iyi kullanılmalı ve bugünlerde basına daha fazla haber
yapılmak üzere girişimlerde bulunulmalı ve
halkın sıklıkla bulunduğu yerlere stantlar açılmalı, görünür afişler kullanılarak farkındalık
oluşturulmalıdır.
15. Çocukların ve gençlerin bilgilendirilmesi
gelecek nesiller adına önemlidir. Üniversitelerde
ve bazı seçilmiş bölgelerde lise düzeyinde eğitimler planlanmalıdır.
16. Her fırsatta konuya hakim ve dernek tarafından seçilmiş eğitmenler tarafından hazırlanan
videolarla halkı bilgilendirecek mesajlar verilmelidir.
90
c. İleride bir gün antibiyotiğe gerçekten ihtiyacın olduğunda onlar etkisiz kalabilecektir. Tüm
bunlara engel olmak için gereksiz antibiyotik
kullanımına son ver.
BİRİNCİ BASAMAK HEKİMLERİ NASIL
BİLGİLENDİRİLEBİLİR?
Birinci basamakta çalışan meslektaşlarımıza ve
ülkemizde birinci basamak sağlık hizmeti sunan
eczacıların antibiyotiklere yönelik bilgilendirilmesi oldukça önemlidir. Birinci basamakta
çalışan hekimler fakülteden mezun olduktan
sonra çoğu zaman antibiyotiklere yönelik bilgilendirme almamakta ve yıllar içinde antibiyotiklere yönelik bilgi eksiklikleri oluşmaktadır.
Benzer durum eczacılar için de geçerlidir.
Oğuz Karabay
Birinci basamak tedavi hizmetlerinde antibiyotik reçetelerinin yaklaşık %80’i solunum yolu
enfeksiyonları için düzenlenmektedir. Birçok
solunum yolu enfeksiyonu olgusunda antibiyotiklerin gerekli olmadığına ve hastanın bağışıklık sisteminin basit enfeksiyonlarla mücadele
edebilecek yeterlilikte olduğuna ilişkin kanıtlar
mevcuttur.
me de dernek tarafından doğrudan birinci basamak hekimlerine ve eczacılara klasik mektuplarla yapılmalıdır.
Birinci basamakta gereksiz antibiyotik yazmamak için hastalarla iyi iletişim çok önemlidir.
Araştırmalar, birinci basamak tedavi hizmetlerinin yürütüldüğü ortamlardaki hasta memnuniyetinin antibiyotikten ziyade, etkili iletişime
bağlı olduğunu göstermektedir. Üst solunum
yolu enfeksiyonları için yazılan antibiyotiklerin,
hastanın yeniden başvuru oranını düşürmediğini göstermiştir. Doktorların hastalarına verdikleri tıbbi bilgiler ve tavsiyeler, hastanın hastalık
süreçlerini doğru algılamasını, beklentilerinin
değişmesini ve antibiyotik isteğini etkilemektedir. Üstelik bu durum yüksek oranda hasta
memnuniyetini sağlarken bunun ortalama aynı
danışmanlık süresi içerisinde yapılabileceğini
göstermiştir.
a. Bakteriyel dirençteki durum bildirilmeli ve
tehlike hakkında farkındalık oluşturulmalıdır.
Birinci Basamağa Yönelik Bilgilendirmede
Başlıca Hedefler
1. Ülkemizde birinci basamakta çalışan hekimlerin antibiyotiklerin etki, yan etki ve endikasyonlarıyla ilgili mezuniyet sonrası eğitim kursları düzenlenmelidir. Bu kursların düzenlenmesinde birinci basamağa yönelik çalışan dernekler ve bakanlıkla iş birliği içinde olunulmalıdır.
2. Birinci basamaktaki hekimlere ve eczacılara
“gereksiz antibiyotik tüketimini durdur”
mesajları kısacık bilgilendirme kartlarıyla ya da
internet yoluyla vurgulu spotlarla verilmelidir.
3. Soğuk algınlığı ve grip antibiyotiklerin en sık
endikasyonsuz kullanıldığı durumlardır. Birinci
basamak hekimlerine bu hastalıkların tanı ve
tedavisine ilişkin mezuniyet sonrası eğitimler
verilmelidir.
4. Her türlü görsel ve yazılı medya aracı, internet olanakları, dernek internet siteleri etkin
şekilde kullanılarak bilgilendirme yapılmalıdır.
5. Birinci basamakta çalışan hekimlerin antibiyotik direncine ait ülke ve dünya geneli hakkında bilgi sahibi olması gereklidir. Bu bilgilendir-
6. Gereksiz yere yazılan antibiyotikler için
olumsuz performans puanı uygulaması getirilmelidir.
7. Bu bilgilendirmede başlıca verilecek mesajlar;
b. Gripli ve rinitli hastalara gereksiz antibiyotik
kullanılmaktadır. Bu durum hastanelerde ve
toplumda dirençli bakterilerin artmasına neden
olmaktadır.
c. Artan antibiyotik direncinin günümüzde ve
gelecekte antibiyotiklerin etkinliğini tehdit ettiği anlatılmalı ve direncin antibiyotiğe maruziyetle ilişkili olduğu vurgulanmalıdır.
HASTANEDE ÇALIŞAN HEKİMLERE
YÖNELİK BİLGİLENDİRME
1. Hastanede çalışan hekimlere “Sağlık bakımı
ile ilişkili enfeksiyonlar” hakkında mezuniyet
sonrası eğitim verilmelidir. Cerrahlara da cerrahi profilaksi uygulamalarıyla ilgili bilgilendirme
yapılmalıdır.
2. Hastane çalışanlarına antibiyotiklerin etki,
yan etki ve direnç profili hakkında bilgilendirme yapılmalıdır.
3. Hastanede çalışan hekimlere öncelikle problemin ne kadar büyük olduğu gösterilmeli, hastanelerde metisiline dirençli Staphylococcus aureus,
vankomisine dirençli enterokok, çok ilaca
dirençli gram-negatif basillerin dünya ve ülke
genelindeki epidemiyolojisi anlatılmalıdır.
Çoklu ilaca dirençli türler dahil olmak üzere
antimikrobiyal dirençli mikroorganizmalar
çoğunlukla sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonlardan sorumlu olduğu, ayrıca hastane dışındaki
hastalarda görülen enfeksiyonlardan da direnç
problemi yaşandığı vurgulanmalıdır.
Bilgilendirmede izlenebilecek başlıca yollar;
1. Dernek ve hastane enfeksiyon kontrol komitesi iş birliğiyle il veya bölge bazında eğitim
planları yapılmalıdır. Bu eğitimde yoğun bakımlar ve cerrahi profilaksiye ait eğitimler ana hedef
olmalıdır.
91
2. Cerrahi profilakside kılavuzlar hatırlatılmalı
ve dernek tarafından geliştirilen rehberlerin
internet erişim adresi gösterilmelidir.
3. Yoğun bakımlarda saptanan başlıca patojenlerin bölge için ve mümkünse hastaneye yönelik
direnç verileri basit grafiklerle gösterilmelidir.
4. Hastanede çalışan hekimlere antibiyotik yazmadan önce aşağıdaki başlıklar hatırlatılmalıdır:
a. Antibiyotikler dikkatle kullanılmalıdır.
Uygunsuz kullanılan antibiyotikler dirence yol
açar.
b. Hedefe yönelik antibiyotik tedavisi yapılmalıdır; antibiyotik tedavisine başlamadan önce
kültür alınması gereklidir.
c. Eğer geniş spektrumlu bir antibiyotik kullanacaksanız enfeksiyon hastalıkları uzmanı konsülte etmelidir.
Sonuç olarak; birçok ülkede antibiyotikler endikasyonsuz, zamansız, gereksiz ve bir kanıta
dayandırılmadan kullanılmaktadır. Uygunsuz
kullanım dirence neden olmakta ve bugün
direnç nedeniyle antibiyotik çağı bitmektedir.
Antibiyotik direncinin önüne geçilmesi için
başta antibiyotiklerin akılcı kullanımını sağlamak olmak üzere alınması gereken birçok önlem
vardır. Bunun için başta enfeksiyon hastalıkları
dernekleri olmak üzere mesleki örgütlere büyük
bir sorumluluk düşmektedir. Dernekler bu
büyük sorumlulukta diğer sivil toplum kuruluşları, sağlık idarecileri, basın, sağlık çalışanları ve
halkla iş birliği içinde olmalıdır.
92
KAYNAKLAR
1. Amanda LG. Hans VH. Flora MH. Intervention research in rational use of drugs: a review. Healt Policy
and Planning 1999;14:89-102.
2. Bilthoven, Netherlands: National Institute for Public
Health and the Environment, 2007.
3. Davey P, Brown E, Fenelon L, Finch R, Gould I,
Hartman G, et al. Interventions to improve antibiotic
prescribing practices for hospital inpatients. Cochrane
Database Syst Rev 2005(4):CD003543.
4. ECDC, EMEA. ECDC/EMEA Joint Technical Report: the
bacterial challenge: time to react 2009.
5.European Antimicrobial Resistance Surveillance
System. EARSS Annual Report 2006.
6.European Antimicrobial Resistance Surveillance
System . RIVM. 2009 [cited March 30, 2010].
7. Gyssens IC, van den Broek PJ, Kullberg BJ, Hekster Y,
van der Meer JW. Optimizing antimicrobial therapy. A
method for antimicrobial drug use evaluation. J
Antimicrob Chemother 1992;30:724-7.
8.http://ecdc.europa.eu/en/eaad/Pages/ToolkitHospital
Prescribers_KeyMessages.aspx#problem
9.http://www.antibiyotikfarkindalik.org/Anasayfa/antbiyotikfarkindalik
10.Karabay O. Birinci basamakta antibiyotik kullanımında
Türkiye’de durum. ANKEM 2007;21(Ek 2):252-6.
11.Tacconelli E, De Angelis G, Cataldo MA, Mantengoli E,
Spanu T, Pan A, et al. Antibiotic usage and risk of
colonization and infection with antibiotic-resistant
bacteria: a hospital population-based study.
Antimicrob Agents Chemother 2009;53:4264-9.
12.Willemsen I, Groenhuijzen A, Bogaers D, Stuurman A,
van Keulen P, Kluytmans J. Appropriateness of antimicrobial therapy measured by repeated prevalence surveys. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:864-7.
Tedavi
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi
Manisa
93
Tedavi
E
nterokoklar çevre şartlarına dayanıklı olmaları, çeşitli antibiyotiklere intrensek dirençli olmaları ve yeni direnç geliştirme yeteneklerinden dolayı, son 10 yılda hastane enfeksiyonlarının önemli nedenleri arasında yer almışlardır. İlk kez 1988 yılında İngiltere’de Uttley ve
arkadaşları tarafından vankomisine dirençli bir
Enterococcus faecium suşu soyutlanmış, daha
sonra bu direnç Amerika Birleşik Devletleri
(ABD), Avrupa, Asya ve Güney Amerika’ya
hızla yayılmıştır. ABD’de vankomisine dirençli
enterokok (VRE) suşlarının oranı 1995 yılında
%12.8 iken, bu oran 2000 yılında %25.9’a yükselmiştir. ABD’de “Centers for Disease Control
and Prevention (CDC)” tarafından 2006-2007
yıllarında yapılmış olan sürveyans sonuçlarına
göre hastane kaynaklı enfeksiyonların
%12.5’inin enterokoklara bağlı olduğu, bunların da %30’unun VRE olduğu gösterilmiştir.
Avrupa’da da VRE oranları başta Yunanistan,
İngiltere ve Portekiz olmak üzere giderek artmakta, hastane kaynaklı enterokok enfeksiyonlarındaki VRE oranı ise %3’e yaklaşmaktadır.
Hastanede uzun süreli yatan hastalarda enterokoklar gastrointestinal sistemde kolonize olabilmekte, bu kolonizasyon da antibiyotik kullanımının yoğun olduğu hastane ortamında
direnç gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır.
VRE enfeksiyonlarının hem mortalitesi, rekürrensi ve maliyeti daha fazla, hem de tedavi seçenekleri daha kısıtlıdır, bu nedenlerden dolayı
VRE enfeksiyonlarının tedavisi oldukça zordur.
Ancak VRE izole edilen hastalarda tedaviye başlamadan önce, bu bakterinin gastrointestinal
sistem, üriner sistem ve deri gibi anatomik bölgelerde kolonize olabilmesi nedeniyle, kolonizasyon-enfeksiyon ayırımının iyi yapılması
gerekmektedir. Lokal veya sistemik enfeksiyon
bulgusu olmayan bir hastada yüzeyel alanlardan, değiştirilen intravasküler kateterlerden,
intraperitoneal ve safra drenlerinden ve piyüri
olmayan idrardan VRE izole edildiğinde, kolonizasyon olabileceği düşünülmelidir.
TEDAVİ SEÇENEKLERİYLE İLGİLİ
İN VİTRO DUYARLILIK SONUÇLARI
ABD, Avrupa ve Asya ülkelerinde 2000 yılından
sonra yürütülen sürveyans çalışmalarında VRE
enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılabilen
ampisilin, kloramfenikol, tetrasiklin, yüksek
doz aminoglikozid, teikoplanin, linezolid, tige94
siklin, kinupristin-dalfopristin ve daptomisin
gibi antibiyotiklerin in vitro etkinlikleri araştırılmıştır. Bu çalışmalarda tüm VRE suşları için
en etkili antibiyotiklerin linezolid ve daptomisin olduğu gösterilmiştir. E. faecium suşları için
linezolid ve daptomisin, Enterococcus faecalis
suşları için ise ampisilin, linezolid ve daptomisin en etkili antimikrobiyal olarak bildirilmiştir.
Ampisilin E. faecalis suşlarına etkin saptanırken, E. faecium suşlarına etkili bulunmamıştır.
E. faecalis ve E. faecium suşları arasındaki en
büyük farklılık ampisilin ve kinupristin-dalfopristin etkinliği arasında saptanmış, kinupristindalfopristinin E. faecalis suşlarına hiç etkili
olmadığı, E. faecium suşlarında da direnç oranlarının özellikle Avrupa ve Asya ülkelerinde
giderek arttığı bildirilmiştir. Tüm VRE suşlarında kinupristin-dalfopristinin duyarlılık oranı
yaklaşık %70 olarak bildirilmiştir. Aynı şekilde
E. faecium suşlarında ampisilin ve kinolon
direncinin de giderek arttığı gözlenmiştir.
Ayrıca, bu sürveyans çalışmalarında eski antibiyotiklerden kloramfenikolün E. faecium suşlarına etkinliğinin iyi olduğu, bunu doksisiklin ve
yüksek doz aminoglikozidin izlediği gösterilmiştir.
VRE TEDAVİSİNDE ESKİ
TEDAVİ SEÇENEKLERİ
VRE enfeksiyonlarında tedavi etkinliğinin
değerlendirilmesi, altta yatan diğer ağır hastalık
tabloları, cerrahi operasyon gibi tedavi başarısını etkileyebilecek diğer klinik durumların bulunabilmesi nedeniyle oldukça zordur.
Etkin antimikrobiyallerin olmadığı dönemlerde
bazı hastaların antibiyotik tedavisi verilmeden
sadece yabancı cismin çıkartılması, debridman
veya cerrahi drenaj gibi yöntemler uygulanarak
tedavi edilebildiği bildirilmiştir. Bu nedenle hastaların tedavisinde antibiyotiklere ek olarak bu
tedavi yöntemlerinin de uygulanması önemlidir.
Linezolid ve kinupristin-dalfopristin gibi antibiyotiklerin “Food and Drug Administration
(FDA)” onayı almasından önce VRE tedavisinde
etkinliği kısıtlı olan antibiyotikler ile kombinasyon tedavisi uygulanmakta idi ve yapılan çalışmalar daha çok hayvan deneyi ya da olgu raporları şeklinde idi.
Özlem Tünger
Ampisilin, Ampisilin-Sulbaktam,
Aminoglikozidler
Ampisiline duyarlı VRE suşlarında ampisilin ya
da ampisilin-sulbaktam tek başına ya da aminoglikozidler ile kombine edilerek kullanılabilir. Ampisilin minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değeri 16-64 μg/mL ise yüksek doz
(20-24 g/gün) ampisilin veya ampisilin-sulbaktam (30 g/gün) uygulanabilir. Eğer teikoplanine
duyarlılık söz konusu ise (VanB ve VanC tipi
dirençte olduğu gibi) teikoplanin-aminoglikozid kombinasyonu verilebilir, ancak teikoplanin
tedavisi alan hastalarda tedavi sırasında direnç
gelişme riski akılda bulundurulmalıdır.
Gentamisin ve streptomisine yüksek düzey
direnç (MİK > 2000 µg/mL) varsa aminoglikozid kombinasyon tedavisi ile yeterli bakterisidal
etkinlik sağlanamaz. Aynı şekilde ampisiline
yüksek düzey direnç söz konusu ise ampisilin
kullanımı da kısıtlanmış olur.
Kloramfenikol, Fosfomisin, Nitrofurantoin,
Tetrasiklin-Doksisiklin, Novobiyosin ve
Basitrasin
Daha az sıklıkta kullanılan bu eski ilaçların VRE
tedavisinde kullanımları kombinasyon tedavileri şeklinde olmuştur. İçlerinde VRE suşlarına in
vitro etkinliği en iyi olan kloramfenikoldür ve
yeni tedavi seçeneklerinin gündemde olmadığı
dönemlerde kan dolaşımı enfeksiyonlarına ilişkin klinik çalışmalarda başarılı sonuçlar elde
edilmiştir. Bununla birlikte, direnç gelişme
potansiyeli ve güvenilirliği bu antibiyotiğin kullanımını kısıtlayan önemli faktörlerdir.
Nitrofurantoin ve fosfomisin komplike olmamış
idrar yolu enfeksiyonlarında kullanılabilir.
Yapılan in vitro çalışmalarda VRE suşlarına fosfomisinin %90’dan, nitrofurantoinin ise %80’den
fazla etkili olduğu bildirilmiştir, ancak yeterli
klinik çalışma yoktur. Aslında bu antibiyotiklerin uygun endikasyonda kullanımları yeni antimikrobiyallerin kullanımını ve dolayısıyla bunlara direnç gelişme riskini de azaltacaktır.
Fosfomisine mutasyonel direnç gelişimi sıktır,
ancak komplike olmamış idrar yolu enfeksiyonlarında kısa süreli oral tedavi uygulaması direnç
açısından bir problem yaratmayacaktır. Ancak
fosfomisinin ciddi enfeksiyonlarda intravenöz kullanımında direnç gelişimi olabilir.
Nitrofurantoin ve fosfomisinin VRE enfeksiyon-
larında kullanımı komplike olmamış idrar yolu
enfeksiyonları ile sınırlıdır. Tetrasiklindoksisiklin, basitrasin ve novobiyosinin VRE
enfeksiyonlarında kullanımına ilişkin in vitro ve
klinik çalışmalar ise oldukça sınırlıdır.
Tetrasiklin veya doksisiklinin VRE suşlarına
duyarlılık oranları oldukça değişkendir, bazı
serilerde %50’nin altında bildirilmiştir.
VRE TEDAVİSİNDE
YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ
Kinupristin-Dalfopristin
Pristinamisinden elde edilmiş, parenteral kullanılan semisentetik bir streptogramin bileşiğidir.
Ülkemizde halen piyasaya girmemiş bir antimikrobiyaldir. Aslında Avrupa’da 1980 yılından
bu yana oral ve topikal antistafilokokal bir antibiyotik olarak kullanılmaktadır. Bu antibiyotiğin VRE enfeksiyonlarında kullanımına ilişkin
klinik ilgi 1990’lı yılların ortalarında başlamış,
2000’den fazla hastayı kapsayan klinik çalışmalardan sonra 1999 yılında FDA onayı almıştır.
Bu antibiyotiğin kullanımını kısıtlayan en önemli özelliklerinden birisi E. faecalis suşlarına
etkinliğinin iyi olmaması, diğeri de trombofilebit
ve miyalji-artralji gibi yan etkilerinin olmasıdır.
VRE enfeksiyonuna ilişkin karşılaştırmalı olmayan dört büyük klinik çalışmada 1222 hastaya
kinupristin-dalfopristin tedavisi uygulanmıştır.
Bunların üçü prospektif planlanmış, biri ise acil
kullanım gerektiren hastalar üzerinde yürütülmüştür. Bu çalışmalarda vankomisine dirençli E.
faecium (VREF) kaynağının intraabdominal
bölge, deri ve yumuşak doku ve idrar yolu olduğu gözlenmiştir. Olguların 330’unda herhangi
bir kaynak saptanamamış, primer bakteremili
bu olguların %90’ında tedaviye başladıktan
48-72 saat sonra bakteriyel eradikasyon sağlanmıştır.
VRE bakteremilerine ilişkin yapılan kohort
çalışmalarda kinupristin-dalfopristin ile novobiyosin, doksisiklin, aminoglikozid ve kinolon
gibi eski antibiyotikler klinik başarı ve bakteriyolojik eradikasyon açısından karşılaştırılmış,
kinupristin-dalfopristin alan hastalarda VRE ile
ilişkili mortalite oranı belirgin olarak daha
düşük bulunmuştur.
VREF enfeksiyonlarının tedavisinde kinupristin-dalfopristinin etkinliği ve güvenilirliğine
95
Tedavi
ilişkin 396 hastalık geniş serili bir çalışmada
klinik başarı oranı %73.6, bakteriyolojik eradikasyon oranı ise %70.5 olarak saptanmıştır.
Linezolid
Bir oksazolidinon bileşiğidir. VREF enfeksiyonu
olan 145 hastayı içeren doz karşılaştırmalı bir
klinik çalışma sonrası 2000 yılında FDA onayı
almıştır. Bu çalışmaya VREF’ye bağlı intraabdominal enfeksiyonlar, komplike deri ve yumuşak
doku enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları
ve primer bakteremi olguları dahil edilmiştir. Bu
çalışmada tedavi başarısı 12 saatte bir 600 mg
tedavi uygulanan olgularda %67, 12 saatte bir
200 mg uygulananlarda ise %52 olarak bildirilmiştir. Linezolidin kullanımını kısıtlayan en
önemli yan etki miyelosüpresyondur.
Gerek kinupristin-dalfopristin gerekse linezolidin VRE enfeksiyonlarında kullanımına ilişkin
yapılmış klinik çalışmalarda tedavi başarı oranları %70-90 arasında bildirilmiştir. Kanser hastaları ve febril nötropeni hastalarında tedavi
başarı oranları yaklaşık %50 olarak saptanmıştır. Tedavi başarı oranlarındaki bu farklılığın
immünsüpresyon, sepsis, çoklu organ yetmezliği, polimikrobiyal enfeksiyon gibi altta yatan
klinik durumun ciddiyeti ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.
VRE bakteremisi olan 113 hasta üzerinde retrospektif olarak yapılan klinik bir çalışmada linezolid (71 hasta), kinupristin-dalfopristin (20
hasta) ve eski antibiyotik kombinasyonları (22
hasta) karşılaştırılmıştır. Ölüm oranları linezolid alan grupta anlamlı olarak daha az saptanmakla birlikte, tedavi seçeneği bağımsız bir risk
faktörü olarak tanımlanmamıştır.
Her iki antibiyotiğin VRE enfeksiyonlarındaki
etkinliğine ilişkin randomize kontrollü tek bir
klinik çalışma vardır. VRE enfeksiyonu olan 40
kanser hastasının dahil edildiği bu çalışmada
klinik başarı oranı linezolid alan grupta %58,
kinupristin-dalfopristin alan grupta %43 olarak
saptanmıştır (p= 0.6). Kinupristin-dalfopristin
kullanan hastaların %33’ünde ilaca bağlı miyalji-artralji, linezolid alan hastaların ise %11’inde
ilaca bağlı trombositopeni gözlenmiştir. Relaps
oranı ise linezolid alan hastalarda iki kat yüksek
bulunmakla birlikte aradaki fark istatistiksel
olarak anlamlı değildir.
96
Kinupristin-dalfopristin ve linezolid, VRE
enfeksiyonlarının tedavisinde yeni tedavi seçenekleri olmakla birlikte en önemli dezavantajları bakterisidal etkili olmamalarıdır. Bunun yanı
sıra direnç gelişimi de önemli bir sorun olarak
karşımıza çıkmaktadır. Birçok ülkede 2001
yılından bu yana yapılan çalışmalarda VRE suşlarında linezolid tedavisinden sonra direnç
(MİK > 4 µg/mL) geliştiği bildirilmiş, nozokomiyal enfeksiyonlarda klonal yayılım olduğu
saptanmıştır. Çalışmaların bazılarında linezolid
kullanım süresi direnç gelişiminde önemli bir
risk faktörü olarak saptanırken, bazı çalışmalarda linezolid kullanımı olmadan da VRE suşlarında direnç olabildiği gösterilmiştir. Mutasyonel
olan bu direnç polimeraz zincir reaksiyonu ile
doğru bir şekilde saptanabilir. Ancak fenotipik
yöntemler kullanıldığında yanlış sonuçlar elde
edilebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
Yapılan in vitro duyarlılık çalışmalarında otomatize sistemler ile %20-40, disk difüzyon test
ve E-test kullanıldığında ise %7 oranlarında
yanlış sonuçlar olabileceği bildirilmiştir.
Kinupristin-dalfopristin direnci (MİK > 2 µg/
mL) ise linezolid direncinin aksine daha çok
toplum kaynaklıdır. Özellikle kümes hayvanları
ve domuz çiftliklerinden elde edilen E. faecium
suşlarında yüksek düzeyde direnç olduğu gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmada vejeteryan
olmayan hastalarda %38 oranında direnç geni
saptanırken, vejeteryan hastalarda dirençli E.
faecium suşu izole edilmemiştir. Başka bir çalışmada ise kinupristin-dalfopristin direnci ile
hayvanların büyümesini artırmak için kullanılan bir streptogramin olan virjinyamisin kullanımı arasında ilişki olduğu gösterilmiştir.
Daptomisin
Gram-pozitif mikroorganizmalara hızlı bakterisidal etkinliği olan lipopeptid bir antibiyotiktir.
İn vitro çalışmalarda hem E. faecalis hem de E.
faecium suşlarına etkinliğinin iyi olduğu saptanmıştır. MİK değerlerinin belirlenmesinde ortamdaki kalsiyum oranlarının göz önünde bulundurulması gerektiği unutulmamalıdır. Bununla
birlikte, VRE enfeksiyonlarında kullanımına
ilişkin klinik çalışmalar olgu raporları ve küçük
seriler şeklindedir. Bunlardan febril nötropenik
hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada (9 hasta)
klinik başarı oranı %44, bakteremik hastalarda
Özlem Tünger
(34 hasta) yapılan başka bir çalışmada ise %91
olarak bildirilmiştir. Yeterli klinik veri olmadığı
için VRE bakteremileri için henüz FDA onayı
almamıştır. Bunların yanı sıra tedavi sırasında
direnç gelişimi olabilir.
Tigesiklin
Glisilsiklin grubunda yer alan bu antibiyotiğin
de VRE enfeksiyonlarında kullanımına ilişkin
klinik çalışmalar oldukça sınırlıdır. VRE’ye karşı
in vitro duyarlılık sınırları tam olarak belirlenememiştir. Özellikle VRE’ye bağlı intraabdominal
enfeksiyonlarda tigesiklinin klinik başarısının
iyi olduğuna dair olgu raporları vardır.
Linezolid veya kinupristin-dalfopristin kullanımı ile yanıt alınamayan ciddi VRE enfeksiyonlarında yüksek doz daptomisin, tigesiklin veya
kombinasyon tedavisi kullanılabilir. Kinupristindalfopristin dışındaki diğer antibiyotikler ülkemizde de ruhsatlandırılmıştır.
Yeni Glikopeptidler
klinik çalışmaların sonuçlarına göre VRE enfeksiyonlarının tedavisinde ilk basamak olarak
kinupristin-dalfopristin, linezolid ve daptomisin iyi bir seçenek gibi görülmektedir. Bununla
birlikte bazı suşlarda suboptimal dozlarda kalmaları, serum düzeylerinin düşük olması, yan
etki ve direnç gelişimi gibi önemli dezavantajları vardır. Diğer tedavi seçeneklerine ilişkin yapılan in vitro testler, hayvan deneyleri ve klinik
çalışmalardan elde edilen sonuçlar daha çok
ampirik gözlem ve ön görülere dayanmaktadır.
Yeni tedavi seçenekleri ile tekli ya da kombinasyon tedavilerine ilişkin, randomize, kontrollü
klinik çalışmalara gereksinim vardır.
KAYNAKLAR
1. Arias CA, Contreras GA, Murray BE. Management of
multidrug-resistant enterococcal infections. Clin Microbiol
Infect 2010;16:555-62.
2. Bagga B, Shenep JL. Management of infections caused by
vancomycin-resistant gram-positive bacteria. Pediatr
Infect Dis J 2010;29:662-4.
Oritavansin, dalbavansin, telavansin gibi yeni
glikopeptidler VRE suşlarına karşı bakterisidal
etkili antibiyotiklerdir. Teikoplaninden türetilen
dalbavansin özellikle komplike deri ve yumuşak
doku enfeksiyonlarında etkili yarılanma ömrü
uzun olan bir antibiyotiktir, ancak teikoplanin
gibi VanA direnci olan suşlarda etkili değildir.
Semisentetik bir glikopeptid olan oritavansin
ise, dalbavansin ve telavansine göre VanA ve
VanB suşlarına daha iyi etkilidir. Hem E. faecium
hem de E. faecalis suşlarına bakterisidal etkilidir. VRE suşlarına karşı ampisilin ile birlikte
sinerjistik etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak
uzun yarılanma ömrü, proteinlere yüksek oranda bağlanması ve spontan direnç gelişimi kullanımını kısıtlayan önemli özellikleridir. Uzun
etkili bir lipopeptid olan telavansin komplike
deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında standart tedavi seçenekleri ile benzer etkinlikte
bulunmakla birlikte, VRE enfeksiyonlarında
kullanımına ilişkin veri yoktur.
3. Cantón R, Ruiz-Garbajosa P, Chaves RL, Johnson AP. A
potential role for daptomycin in enterococcal infections:
what is the evidence? J Antimicrob Chemother
2010;65:1126-36.
Sonuç olarak; VRE enfeksiyonlarının tedavisi,
altta yatan ağır klinik durumu olan hastalarda
gelişmeleri, ciddi seyirli olmaları, vankomisin
dışında diğer ilaçlara da dirençli olmaları ve
dolayısıyla tedavi seçeneklerinin az olması gibi
nedenlerle oldukça zordur. Eldeki in vitro ve
9. Mazuski JE. Vancomycin-resistant enterococcus: risk factors, surveillance, infections, and treatment. Surg Infect
2008;9:567-71.
4. Cetinkaya Y, Falk P, Mayhall G. Vancomycin-resistant
enterococci. Clin Microbiol Rev 2000;13:686-707.
5. Erlandson KM, Sun J, Iwen PC, Rupp ME. Impact of the
more-potent antibiotics quinupristin-dalfopristin and linezolid on outcome measure of patients with vancomycinresistant Enterococcus bacteremia. Clin Infect Dis
2008;46:30-6.
6. Kvirikadze N, Suseno M, Vescio T, et al. Daptomycin for
the treatment of vancomycin resistant Enterococcus faecium bacteremia. Scand J Infect Dis 2006;38:290-2.
7. Linden PK. Optimizing therapy for vancomycin- resistant
enterococci (VRE). Semin Respir Crit Care Med
2010;31:769-80.
8. Linden P, Pasculle AW, McDevitt D, et al. Effect of quinupristin-dalfopristin on the outcome of vancomycin-resistant Enterococcus faecium bacteremia: comparison with
a control cohort. J Antimicrob Chemother 1997;39(Suppl
A):145-51.
10.Moellering RC, Linden PK, Reinhardt J, et al. The efficacy
and safety of quinupristin-dalfopristin for the treatment
of infections caused by vancomycin-resistant Enterococcus
faecium. J Antimicrob Chemother 1999;44:251-61.
97
Tedavi
11.Raad I, Hachem R, Hanna H, et al. Prospective, randomized study comparing quinupristin-dalfopristin with linezolid in the treatment of vancomycin-resistant
Enterococcus faecium infections. J Antimicrob Chemother
2004;53:646-9.
12. Sood S, Malhotra M, Das BK, Kapil A. Enterococcal infections and antimicrobial resistance. Indian J Med Res
2008;128:111-21.
98
13.Swoboda S, Hoppe-Tichy T, Geiss HK, et al. Septic shock
due to vancomycin-resistant enterococci infection tigecycline monotherapy. Anaesthesist 2007;56:169-74.
14.Wang JL, Hsueh PR. Therapeutic options for infections
due to vancomycin-resistant enterococci. Expert Opin
Pharmacother 2009;10:785-96.
Korunma
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi
Sivas
99
Korunma
G
ünümüzde antibiyotik direnci dünyada en
önemli problemler arasında yer almakta,
dirençli mikroorganizmalarla olan enfeksiyonların prevalansı giderek artmaktadır. Bunlar
arasında metisiline dirençli Staphylococcus
aureus (MRSA)’lar, vankomisine dirençli enterokoklar (VRE), Pseudomonas aeruginosa,
Escherichia coli ve Klebsiella spp. gibi çoklu
ilaca dirençli gram-negatif basiller ilk akla
gelenlerdir. Enterokoklar, diğer bakteri türlerindeki birçok virülans faktöre sahip olmamalarına rağmen, çevre şartlarına dayanıklı olmaları, çeşitli antibiyotiklere içsel dirençli olmaları
ve direnç geliştirme yeteneklerinden dolayı
hastane enfeksiyonlarının önemli nedenleri
arasında yer alır. Amerika Birleşik Devletleri
(ABD)’nde hastane kökenli bakteremi etkenleri
arasında üçüncü, cerrahi alan ve üriner sistem
enfeksiyonlarında ikinci sırada yer almaktadır.
Enterokoklarda vankomisin direnci ilk kez
Avrupa’da 1986 yılında, ABD’de ise 1987 yılında tanımlanmış, daha sonra bu suşlar tüm dünyada yaygın hale gelmiştir. ‘‘National
Nosocomial Infections Surveillance (NNIS)
System’’ verilerine göre VRE oranı 1989 yılında
%0.3 iken, 1993 yılında %7.9’a yükselmiştir.
ABD’de Ekim 2004 tarihinde yayınlanan NNIS
raporuna göre sisteme dahil hastanelerin yoğun
bakım ünitesi (YBÜ)’nde enfeksiyon etkeni
olarak izole edilen enterokokların %28.5’i VRE
olup, 2003 yılında 1998-2002 dönemine göre
%12’lik bir artış olduğu bildirilmektedir.
Türkiye’de ilk VRE izolasyonu 1998 yılında
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafından
bildirilmiş olup, günümüzde buna yeni merkezler eklenmiştir. Ülkemizde hastane suşları
arasında VRE prevalansının %0-10 arasında
olduğu belirtilmektedir. İstanbul Kartal Eğitim
ve Araştırma Hastanesi YBÜ’lerinde 2004 yılından itibaren toplam bir yıl süreyle yatan hastalardan yatışı takiben ilk 72 saatte ve yatış süresince haftalık perirektal sürüntü örnekleri alınarak VRE taşıyıcılığı araştırılmış, toplam 226
hastaya ait 528 perirektal kültür örneğinden
sadece 2 (%0.9)’sinde VRE kolonizasyonu saptanmıştır. Diğer bir araştırmada da 2005 yılında
İstanbul Okmeydanı Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Süt Çocuğu Ünitesi, Beyin Cerrahi
YBÜ ve Reanimasyon Ünitesinde yatan toplam
250 hastadan alınan rektal sürüntü örnekleri-
100
nin 38 (%15)’inde VRE pozitifliği saptandığı
bildirilmiş ve bu hastaların birçoğunun vankomisin dahil çeşitli antibiyotik aldıkları belirtilmiştir. Görüldüğü gibi VRE kolonizasyon oranları hastaneden hastaneye değişmektedir.
Mensubu bulunduğum Sivas Cumhuriyet
Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde günümüze kadar 2005 yılında başka bir üniversite
hastanesinde hematolojik malignansi nedeniyle
uzun süre yatarak tedavi gören bir, 2011 yılı
Ocak ayı içinde antibiyotik alan iki, toplam
sadece üç çocuk hastanın dışkı kültürleri ile bu
çocuklara bakım veren annelerden birinin ellerinde VRE kolonizasyonu tespit edilmiş olup,
toplam 1050 yatağa sahip hastanede VRE enfeksiyonu gözlenmemiştir.
Salgınlarda Olası VRE Kaynakları
ABD’nin aksine, Avrupa’da tavukların insanlarda hastane enfeksiyonlarına sebep olan VRE
suşları için potansiyel kaynak olduğu ortaya
konmuştur. ABD’de ise VRE kolonizasyonu hastanelerde olmaktadır. Hayvanlarda gelişmeyi
artırmak için yemlere katılan avoparsin, vankomisin ile aynı grupta bulunmaktadır. Bundan
dolayı avoparsin ilave edilmiş yemlerle beslenen
hayvanların dışkıları ile bu hayvanlardan elde
edilen gıdalardan VRE izole edilmektedir.
Avoparsinin hayvan yemlerinde kullanımı
Türkiye’de 1999, Avrupa Birliği’nde ise 1997
yılında yasaklanmış ve sonradan hayvanlarda
VRE kolonizasyonlarında azalma gözlenmiştir.
Örneğin; bir Avrupa Birliği ülkesi olan
Danimarka’da yasaklamadan önce et tavuğu
kaynaklı Enterococcus faecium izolatlarının %6080’i, yasaktan sonra ise %5-35’inin VRE olduğu
bildirilmektedir. Türkiye’de ise yasaktan hemen
sonra kanatlı hayvan kaynaklı VRE oranı %1314 iken, 2005 yılında %0.25 gibi çok düşük
değerlere düşmüştür. Aynı yılda yapılan başka
bir araştırmada ise 400 kanatlı hayvana ait kloakal sürüntü örneğinin yalnızca 1 (%0.25)’inde
VRE izole edilmiştir. Toplumda VRE ile kolonize hasta ne kadar çoksa hastaneye yatan hastalar
arasında da o kadar çok VRE pozitif hasta olacaktır. Hastanelerdeki VRE salgınlarında enfeksiyon kaynağının genellikle yatan hastaların
dışkıları olduğu bilinmektedir. Bir sürveyans
çalışmasında enfekte/kolonize hasta oranının
1/10 olduğu, son bir yıl içinde antibiyotik kullanmayan sağlıklı bireylerde %28, oral glikopep3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
Nazif Elaldı
tid antibiyotik kullananlarda ise %64 oranında
VRE kolonizasyonu olduğu bildirilmektedir.
VRE kolonizasyonu geliştiğinde en az üç ay
süreyle devam etmektedir. Hasta odasındaki
kolonize eşyalar ve tıbbi cihazlar (tansiyon aletleri, elektronik termometreler, EKG monitörleri, intravenöz sıvı pompaları vb.) saptanan diğer
VRE kaynaklarıdır. Değişik çalışmalardan elde
edilen VRE enfeksiyonu ve kolonizasyonu için
risk faktörleri Tablo 1’de verilmiştir.
Tablo 1. VRE enfeksiyon ve kolonizasyonu için
risk faktörleri*
Hastaya ait faktörler
1. Kronik böbrek yetmezliği
2. Malignite
3. Nötropeni
4. Diabetes mellitus
5. Geçirilmiş intraabdominal cerrahi
6. Organ transplantasyonu
7. APACHE II skoru
Hastaneye ait faktörler
1. Hastanede yatış süresinin uzun olması
2. Yoğun bakım, diyaliz, transplantasyon ve
hematoloji-onkoloji ünitelerinde yatma
3. VRE ile kontamine ekipmanlara maruziyet
4. VRE’li hastalarla temas veya VRE ile kontamine olmuş tıbbi aletlere maruz kalmak
5. Enteral beslenme
6. Kortikosteroid kullanımı
7. Antineoplastik tedavi uygulanması
8. Sükralfat kullanımı
Antibiyotik kullanımı
1. Vankomisin
2. İkinci-üçüncü kuşak sefalosporin
3. Metronidazol
4. Klindamisin
5. İmipenem
6. Tikarsilin-klavulanik asit
* 19 nolu kaynaktan alınmıştır.
VRE: Vankomisine dirençli enterokok.
VRE Kontrolüne Yönelik Sürveyans Yapılması
Yeni ortaya çıkan patojenlerin belirlenmesi, epidemiyolojik eğilimleri, kontrol programlarının
etkinliği ancak sürveyans sayesinde bilinebilir.
Pek çok sürveyans metodu ortaya konulmuştur.
Bunlar klinik mikrobiyoloji laboratuvarı sonuçlarının takibinden asemptomatik kolonizasyonun belirlenmesine kadar değişmektedir. Çeşitli
klinik çalışmalar, sürveyansla MRSA ve VRE ile
kolonize hastaların tespit edildiğini, kolonize
hasta olduğunda temas önlemlerinin uygulanması ile sağlık personellerinin elleriyle çevre
kontaminasyonunun ve de kolonize ve enfekte
hasta sayılarının önemli oranda azaltıldığını
göstermektedir. VRE ile kolonize hastalar semptomsuz olduğundan kolayca tanınmayabilirler.
Hastanelerdeki en önemli VRE kaynağı hastaların bağırsakları olduğundan yüksek riskli hastalardan sürveyans kültürleri alınarak VRE kaynağı ve bu kaynağın büyüklüğünün saptanması
gerekir. Bir merkezde fekal VRE taşıyıcılığı veya
enfeksiyonu fazla ise o merkezde immün düşkün hasta, ciddi operasyon öyküsü, damar içi
kateter varlığı, YBÜ’de yatma ve VRE’li hasta ile
15 günden fazla temas gibi predispozan faktörleri de vardır. Bir birimde VRE kolonizasyonu ve
fekal taşıyıcılık oranı %20’nin üzerinde ise
sürekli sürveyans, düşük ya da hiç saptanmamışsa da sadece riskli hastalarda nokta prevalans ile VRE taraması yapılması gerekir.
VRE Enfeksiyonlarında Korunma ve Kontrol
Herşeyden önce dirençli mikroorganizmaların
yayılımının önlenmesi ve korunmasının uygun
kateter kullanımı ve bakımı, entübe hastalarda
solunum sistemi enfeksiyonlarının önlenmesi,
enfeksiyon etkenlerinin doğru ve hızlı tanımlanması, uygun antimikrobiyal ilaç seçimi gibi
rutin uygun klinik yaklaşımlar ile mümkün
olacağı akıldan çıkarılmamalıdır. Literatürde el
hijyeninin geliştirilmesi, temas önlemleri, aktif
sürveyans, eğitim, artırılmış çevre temizliği ve
hastalarla sağlık çalışanları arasında iletişimin
geliştirilmesi gibi müdahalelerle dirençli mikroorganizmaların yayılımının önlendiği konusunda çalışmalar bulunmaktadır. Her ne kadar
enterokoklar insanlarda mide-bağırsak ve
kadınlarda genital sistemde kolonize olup kaynak oluştursalar da sağlık personellerinin kontamine elleri, yüzeyler veya tıbbi cihazlar ile
101
Korunma
hastadan hastaya direkt veya indirekt olarak
bulaştırılabildiğinden, bu mikroorganizmalarla
oluşan enfeksiyonlardan korunma ve kontrol de
genellikle bu konulara odaklanmış, değişik yıllarda değişik rehberler oluşturulmuştur.
Bunlardan ilki 1995 yılında ABD’de ‘‘Centers for
Disease Control and Prevention (CDC)’’ ve
‘‘Hospital Infection Control Practices Advisory
Committee (HICPAC)’’ tarafından oluşturulan
“Recommendations for Preventing the Spread of
Vancomycin Resistance Recommendations of
the Hospital Infection Control Practices
Advisory Committee” başlıklı rehber olup,
günümüzde dünyada hala bu konuda başvurulan en önemli rehberlerden birisidir. Diğerleri
1997 yılındaki CDC rehberi, 1997 yılındaki
‘‘Society for Healthcare Epidemiology of America
(SHEA)’’ ve ‘‘Infectious Diseases Society of
America (IDSA)’’ tarafından oluşturulan
“Guidelines for the Prevention of Antimicrobial
Resistance in Hospitals” başlıklı rehberi, yine
2003 yılında SHEA tarafından oluşturulan
“SHEA Guideline for Preventing Nosocomial
Transmission of Multidrug-Resistant Strains of
Staphylococcus aureus and Enterococcus” başlıklı
rehber, 2006 yılında CDC/HICPAC tarafından
hazırlanan “Management of Multidrug-Resistant
Organisms in Healthcare Settings, 2006” başlıklı rehber ve 2008 yılında Kanada’da yayınlanan
“Provincial Infection Control Network-British
Columbia” tarafından oluşturulan “Antibiotic
Resistant Organisms Prevention and Control
Guidelines” başlıklı rehberlerdir. Günümüzde
dirençli mikroorganizmalarla olan enfeksiyon
ve kolonizasyonun önlenmesinde izolasyon
önemli bir yer tuttuğundan ABD’de CDC ve
HICPAC 1996 yılında “Guideline for Isolation
Precautions in Hospitals” başlıklı rehberi 2007
yılında revize ederek Haziran 2007 tarihinde
“Guideline for Isolation Precautions: Preventing
Transmission of Infectious Agents in Healthcare
Settings 2007” başlığı ile yayınlamıştır.
ABD’de hastanelerde dirençli mikroorganizmaların yayılmasının önlenmesi için en kapsamlı
öneriler 2003 tarihli “SHEA Guideline for
Preventing Nosocomial Transmission of
Multidrug-Resistant Strains of Staphylococcus
aureus and Enterococcus” başlıklı rehber ile 2006
tarihli CDC/HICPAC “Management of
Multidrug-Resistant Organisms in Healthcare
102
Settings, 2006” başlıklı rehberler tarafından
verilmiş, dolayısıyla bu iki rehber daha yaygın
olarak kullanılmaktadır. Bu iki rehber de diğer
dirençli bakteriler de dahil sıklıkla MRSA’ların
yayılımını önlemeye odaklanmış olup, SHEA
rehberi MRSA ve VRE açısından yüksek riskli
hastaların aktif sürveyansını önermektedir. Her
ne kadar CDC/HICPAC 2006 rehberinde dirençli mikroorganizmaların kontrolü veya eradikasyonu için kullanılan önlemler idari destek, eğitim, antimikrobiyallerin uygun kullanımı, sürveyans, standart ve temas önlemleri, çevresel
önlemler ve dekolonizasyon gibi yedi başlıkta
toplanmışsa da genellikle bu konu dört ana başlıkta toplanabilir:
• Sistemik antimikrobiyal ilaçlar ve vankomisinin uygun kullanımı
• Hastane personelinin eğitimi
• Mikrobiyoloji laboratuvarının etkin kullanımı
• Kontrol önlemlerinin uygulanması
SİSTEMİK ANTİMİKROBİYAL İLAÇLAR ve
VANKOMİSİNİN UYGUN KULLANIMI
Antibiyotik kullanımı ile direnç gelişimi arasındaki ilişki iyi bilinmektedir. Dirençli bakterilerin varlığı durumunda bir klinikte antibiyotik
kullanımının kesilmesiyle dirençli suşun yayılımı kontrol edilebilmektedir. Bu yüzden mümkün olan dar spektrum, kontaminasyondan
ziyade enfeksiyonun tedavisi, antibiyotiklerin
uzun süreli kullanımından kaçınma ve patojen
bilinmiyorsa veya uygun antibiyotik yokluğunda daha potent ya da daha geniş spektrumlu
antibiyotiklerin kullanımının sınırlandırılması
gerekir. ABD’de vankomisin kullanılmaya başlamadan önce enterokoklarda vankomisin direnci
bilinmiyordu. Bununla birlikte VRE’nin etkin
kontrolünde yalnızca vankomisin kullanımının
kısıtlanması diğer kontrol önlemleri olmadan
etkili değildir. VRE kolonizasyonunun önlenmesi için enterokoklara etkisi olmayan üçüncü
ve dördüncü kuşak sefalosporin kullanımının
azaltılması gerekir. Aynı şekilde VRE ile kolonize hastalarda bakteri yoğunluğunun artırılmaması için anaeroplara etkili antibiyotik kullanımının azaltılması gerekir.
HASTANE PERSONELİNİN EĞİTİMİ
VRE yayılımının önlenmesinde devamlı eğitim
büyük önem taşır. Eğitimler esas olarak davra3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
Nazif Elaldı
nış kültürü oluşturmaya yönelik olmalıdır.
Davranış değişikliği konusunda cesaretlendiren,
direnç probleminin daha iyi anlaşılmasına yarayan ve kontrol önlemleri konusunda bilgilendiren tarzda olmalıdır. Devamlı eğitimin hemşire,
laboratuvar personeli, eczacı, konsültan hekimler ve asistanlar, öğrenciler, temizlik işlerinden
sorumlu personel ve hasta bakımı ile ilgili diğer
tüm personeli kapsayacak şekilde yürütülmesi
gereklidir. Eğitim programında öncelikle VRE’nin
neden önemli olduğu (maliyet, tedavi güçlüğü
vb.) açıklanmalı, ayrıca VRE epidemiyolojisi ve
kontrol yöntemleri hakkında bilgi verilmelidir.
MİKROBİYOLOJİ LABORATUVARININ
ETKİN KULLANIMI
Mikrobiyoloji laboratuvarının standart mikrobiyolojik yöntemler kullanarak VRE’leri hızla
tanımlaması ve hastanenin enfeksiyon kontrol
komitesi (EKK) ile hastanın bulunduğu birime
bildirmesi gerekir. Bu VRE’nin yayılımı ve
enfeksiyonların önüne geçilmesi açısından
önemlidir. Yalnız VRE suşları değil, diğer dirençli suşların da tanımlandıktan sonra ileride köken
tipleme metodlarında kullanılmak üzere saklanması gerekir. Vankomisin için minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değerleri agar dilüsyon, agar gradient dilüsyon veya manuel broth
mikrodilüsyon yöntemlerinden biriyle saptanmalı ve inkübasyon süresi 24 saat olmalıdır.
Disk difüzyon yöntemini kullanan laboratuvarlarda da plakların 24 saat süreyle inkübe edilmesi ve inhibisyon zonları ışık altında okunmalıdır. Vankomisin MİK değeri bir kez daha tekrarlanmalı ama bu arada kliniğe ve EKK’ya da
haber verilip hastanın izolasyonunun sağlanması gerekir. Vankomisin direncinin (özellikle
VanB) saptanmasında tam otomatize yöntemlerin hepsi aynı ölçüde güvenilir değildir. VanA
tipi direncin saptanmasında ise tüm yöntemler
aynı güvenilirliğe sahiptir. Enterokoklardaki
vankomisin direnci polimeraz zincir reaksiyonu
(PCR) kullanılarak da saptanabilir. PCR, özellikle düşük düzeyde vankomisin direnci taşıyan
enterokok suşlarındaki (VanC veya VanB) direncin saptanması için yararlı bir yöntemdir.
Dışkıda PCR ile vankomisin direnci taraması
ucuz ve etkin bulunmuştur. Köken tipleme yöntemleriyle VRE yayılımının klonlandırılması
enfeksiyon kontrol önlemlerine yardımcı olur.
‘‘Pulsed field gel electrophoresis (PFGE)’’ ve
plazmid analizi bu amaçla kullanılabilir.
KONTROL ÖNLEMLERİNİN UYGULANMASI
ABD’de SHEA, dirençli bakterilerin ve VRE’nin
yayılımının kontrolü için yüksek riskli hastalarda daha hastaneye başvuruda aktif sürveyans
kültürleri ile temas önlemlerinin birlikte kullanılmasını önermektedir. Aynı kurum, periyodik
(haftalık) sürveyans kültürlerini ise VRE kolonizasyonu için yüksek riskli hastalarda (YBÜ’de
yatan, antibiyotik kullanan, altta yatan hastalığı
olan, uzun süre hastanede yatan) önermektedir.
VRE’de sürveyans kültürleri için hastaların dışkı
ve rektal veya perirektal bölgelerden alınan
sürüntü örneklerinin kullanılması önerilir. VRE
ile enfekte veya kolonize (VRE pozitif) olan
hastalar tek kişilik odalara ya da diğer VRE
pozitif hastalarla birlikte aynı odaya yerleştirilebilir (kohort). Eğer bu yapılamıyorsa VRE için
risk taşımayan başka bir hasta kohortlanabilir.
Salgın olduğunda hasta kohortu olabildiği gibi
personel kohortu da olabilir. Son tedbir olarak,
ünitenin veya yatakların yeniden düzenlenmesi
hatta kapatılması da gerekebilir. Enfeksiyon
tedavi edilse bile hastanın bir veya daha fazla
vücut alanında VRE kolonizasyonu sürebilir. Bu
durumda temas izolasyonuna devam edilip edilmeyeceği tam olarak çözülmemiş bir konudur.
1995 HICPAC rehberi VRE’de temas önlemlerini sonlandırmak için VRE açısından bir hafta
aralıkla üç negatif dışkı veya perianal sürüntü
kültürü olması gerektiğini belirtmektedir. Bu
güvenli bir yol olmakla beraber VRE taşıyıcılığı
bir yıla kadar sürebilir. Taburcu olduklarında
VRE pozitifliği devam eden hastaların hastane
kayıtlarına uyarı eklenmesi, bu hastaların yeniden aynı veya başka hastaneye başvurması durumunda izole edilebilmeleri açısından önem taşır.
Dirençli bakterilerle enfekte ya da kolonize hastaların evde bakımlarında eğer açık yarası, dreni
ve dışkı inkontinansı olduğu durumlarda standart önlemlerin alınması, mümkünse tek kullanımlık ekipmanların kullanılması gerekir.
Hastaya kullanılan stetoskop gibi kritik olmayan ekipmanlar hasta odasından dışarı çıkartılmadan önce düşük ya da orta düzey bir dezenfektanla dezenfekte edilebilir. Evde bakımlarda
rutin eldiven ve önlük kullanımı konusu belli
103
Korunma
değildir. Hemodiyaliz ünitelerinde daha önce
belirlenmiş olan kontrol önlemleri alınmalıdır
(Recommendations to Prevent Transmission of
Infections in Chronic Hemodialysis Patients).
Bariyer Önlemleri
Aslında bütün hastaların takibinde standart
önlemler, dirençli bakterilerin yayılımın önlenmesinde ise enfeksiyon kontrol önlemleri alınmalıdır. VRE ile enfekte veya kolonize olan ya
da olduğu düşünülen hastaların odalarına girerken mutlaka eldiven, önlük ve maske giyilmelidir. Bu özellikle sekresyonlara, bası ülserlerine,
yaralara, dışkıya ve ostomi tüplerine temas olasılığı durumlarında daha da önemlidir. Dirençli
bakterilerle kolonize ve enfekte ama dreni, ishali ve sekresyonları olmayan hastalar için standart önlemler alınarak kontrollü “ortak dolaşma
alanları” oluşturulabilir. Eldiven ve önlüğün
hasta odasını terk etmeden hemen önce çıkartılması ve eller yıkandıktan sonra da odadaki
yüzeylerin hiçbiriyle tekrar temas edilmemesi
gerekir. VRE pozitif hastalar için kullanılan stetoskop, tansiyon aleti ve rektal termometre gibi
aletler diğer hastalar için kullanılmamalı, odalar
arasında eşya transferi yapılmamalı, ortak kullanım ya da transfer gereken durumlarda alet ya
da eşya temizlenmeli, dezenfekte edilmelidir.
Yeni saptanan bir VRE olgusu ile varsa aynı
odada yatan hastadan dışkı kültürü veya perirektal kültür ile VRE kolonizasyonu araştırılmalıdır. Bariyer önlemleri arasında en önemlisi el
temizliğidir. Sağlık personelinin ellerinde gözle
görünür bir kirlenme, kan ve hastaya ait sıvı
bulaşması varsa su ve sabunla yakınması, yoksa
antiseptikli el losyonuyla temizlemesi gerekir.
Sağlık personelinin el temizliğine uyumunun
takip edilmesi önemlidir. El temizliğine uyumun çok yüksek (%80) olduğu durumlarda bile
VRE kültür pozitifliği %25 oranında düşürülebilmekte ve %20 temasta el temizliği yapılmaması sadece bu yolla bulaşın azaltılamayacağını
göstermektedir.
Çevresel Önlemler ve Çevre Temizliği
Enterokoklar çevresel yüzeylerde uzun süre
canlılıklarını sürdürebildiklerinden bu yüzeyler
personelin elleri ve diğer hastalar için kaynak
oluşturmaktadır. VRE ile enfekte hastaların
bulunduğu yerlerde kontamine olması muhte-
104
mel yüzeylerin temizlenmesi ve dezenfekte edilmesi gerekir. Çevresel örneklerden sürveyans
kültürleri alınması ve çevrenin VRE ile kontamine olduğunun ortaya konulmasının personelin daha dikkatli temizlik yapmasında önemli
olduğu söylenilmekle birlikte rutin kültür önerilmemektedir. Hasta çevresinin VRE ile kontaminasyonunun en önemli sebebi rutin temizlik
prosedürlerine uyulmamasıdır. MRSA ve VRE
yüzey dezenfektanı olarak kullanılan maddelere
duyarlı olmalarına rağmen, VRE salgını olduğunda dezenfektan madde yüzeylere en az 10
dakika süreyle uygulanmalıdır.
Artırılmış Çevresel Önlemler
Temizlik personelinin çevre temizlik politikalarına uyumu ve eğitiminin artırılması gerekir.
Çevre temizliği ve dezenfeksiyon hizmetlerinin
geliştirmesi için hedeflenen hasta bakım alanlarına yeni personel atanmalıdır. Hasta veya sağlık
personeli tarafından yatak rayları, arabalar,
komidin, kapı kolları ve musluk başlıkları gibi
dokunulabilen çevre ve yüzeylerin temizliği ve
dezenfeksiyonunun uygun yapılıp yapılmadığı
denetlenmelidir. Eğer VRE bulaşı için kaynak
olduğuna dair epidemiyolojik kanıt varsa çevresel yüzeyler ve ortak ekipmanlardan sürveyans
kültürleri alınmalıdır. Çevre yüzeyleri bakteri
için kaynak olmaya devam ediyorsa yoğun
temizlik önlemleri ve uygulamalar için kliniğin
kapatılması gerekir.
Dekolonizasyon İşlemi
HICPAC 2006 rehberinde VRE ve gram-negatif
bakteriler için kabul edilen bir dekolonizasyon
prosedürü bulunmamakta ve bu konu çözülmemiş olarak belirtilmektedir. Topikal antimikrobiyal ilaçlar ve antiseptiklerin kullanılmasıyla
dekolonizasyon işlemi daha çok MRSA’da ve
ABD’den daha çok Kuzey Avrupa ülkelerinde
kullanılan yöntem olagelmiştir. Bununla birlikte
%2’lik klorheksidin emdirilmiş bezler ile hastaların cildinin temizlenmesi su ve sabuna göre
ciltteki VRE yoğunluğunda, sağlık çalışanlarının ellerinde ve çevredeki VRE kontaminasyonu
ve kolonizasyonunda azalmaya yol açmıştır.
ABD’de SHEA rehberinde hastanın psikolojik
durumunun düzeltilmesi için, enfeksiyon kontrolü için ve tedavi masraflarının azaltılması için
dekolonizasyon yapılabileceği belirtilmektedir.
Nazif Elaldı
Artırılmış Enfeksiyon Kontrol Önlemleri
Rutin önlemler ve uygulamalarla birimdeki
dirençli bakterinin enfeksiyon ve kolonizasyon
insidans ve prevalans oranları düşürülemiyorsa
daha sıkı önlemler uygulanabilir. Kontrol önlemlerinin etkinliğinin ölçülmesi için birime özgül
aralıklı kültür takip sistemi oluşturulmalı,
dirençli bakteri geçişi azalıncaya veya duruncaya kadar haftalık, daha sonra da nokta prevalans
ile bakteri kolonizasyonu araştırılmalı ve bildirilmelidir. Nokta prevalans takibi rutin aralıklarla veya hasta taburculuğu ve transferinde
bakteri geçişi duruncaya kadar devam ettirilmelidir. Sürveyans kültürleri kolonize veya enfekte
hastalara bakım veren personeller ve hastalardan alınabilir. Eğer VRE enfeksiyon ve kolonizasyonu hala önlenemiyorsa hastaya özel personel ve hemşireler tahsis edilebilir. Eğer artırılmış enfeksiyon kontrol önlemleri ile de yayılım
kontrol edilemiyorsa birime hasta alımı sonlandırılmalıdır.
KAYNAKLAR
1. Aarestrup FM. Occurrence of glycopeptide resistance
among Enterococcus faecium isolates from conventional
and ecological poultry farms. Microb Drug Resist 1995;1:
255-7.
2. Aygün H, Memikoğlu OK, Tekeli A, Azap A, Yörük F.
Hastanede yatan riskli hasta gruplarında vankomisine
dirençli enterokok kolonizasyonun sürveyansı. Türk Anest
Rean Der Derg 2008;36:168-73.
3. Bates J, Jorden JZ, Griffiths DT. Farm animals as putative
reservoir for vancomycin-resistant enterococcal infection
in man. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:781-5.
4. Bonten MJM, Willems R, Weinstein RA. Vancomycin resistant enterococci: why they are here, and where do they
come from? Lancet Infect Dis 2001;1:314-25.
5. Boyce CM. Vancomycin-resistant enterococcus. Infect Dis
North Am 1997;11:367-82.
6. Boyle JF, Soumakis SA, Rendo A, et al. Epidemiologic
analysis and genotypic characterization of a nosocomial
outbreak of vancomycin-resistant enterococci. J Clin
Microbiol 1993;31:1280-5.
7. CDC. Recommendations to prevent transmission of ınfections in chronic hemodialysis patients. MMWR
2001;50(RR-05):1-43.
8. Ceylan N, Çiftçi İ, İlhan Z. Büyütme faktörü antibiyotiklere
alternatif yem katkılarının etlik piliçlerde besi performansı
ve bağırsak mikroflorası üzerine etkileri. Turk J Vet Anim
Sci 2003;27:727-33.
9. Çelik S. Hayvan kökenli enterokok suşlarının virülens faktörleri. Doktora Tezi, Ankara Üniv Sağlık Bil Enst, 2001.
10. Çetinkaya Y. Vankomisin dirençli enterokoklar: Epidemiyoloji
ve kontrol. FLORA 2000;1:24-33.
11.Çetinkaya Y. Vankomisine dirençli enterokoklara bağlı
hastane infeksiyonlarının epidemiyolojisi ve kontrolü.
Ulusoy S, Leblebicioğlu H (editörler). Önemli ve Sorunlu
Gram Pozitif Bakteri İnfeksiyonları. Ankara: Bilimsel Tıp
Yayınevi, 2004:171-85.
12.DeLisle S, Perl TM. Vancomycin-resistant enterococci: a
road map on how to prevent the emergence and transmission of antimicrobial resistance. Chest 2003;123:50418.
13. Garner JS. Guideline for isolation precautions in hospitals.
The Hospital Infection Control Practices Advisory
Committee. Infect Control Hosp Epidemiol 1996;17:5380.
14.Gürler N. Sorun mikroorganizmalar ve DAS yönetimi
(VRE, MRSA, MR Gram-negatif çomaklar ve salgınlarda
DAS yönetiminin rolü, yetki ve sorumlulukları). 5. Ulusal
Sterilizasyon Dezenfeksiyon Kongresi-2007, Kongre Özet
Kitabı. Antalya, 4-8 Nisan 2007. Ankara: Bilimsel Tıp
Yayınevi, 2007:277-86.
15.Herwaldt A, Wenzel RP. Dynamics of hospital-acquired
infection. Manual of Clinical Microbiology. 6th ed.
Washington DC: American Society for Microbiology,
1995:169-81.
16.HICPAC. Recommendations for preventing the spread of
vancomycin resistance. Recommendations of the Hospital
Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC).
MMWR Recomm Rep 1995;44(RR-12):1-13.
17.Huskins WC. Interventions to prevent transmission of
antimicrobial-resistant bacteria in the intensive care unit.
Curr Opin Crit Care 2007;13:572-7.
18.Jarvis WR. The epidemiology of colonization. Infect
Control Hosp Epidemiol 1996;17:47-52.
19.Karagöz G. Yoğun bakım ünitesinde vankomisin dirençli
enterokok taşıyıcılığının araştırılması. Tıpta Uzmanlık Tezi.
T.C. Sağlık Bakanlığı Dr. Lüfti Kırdar Kartal Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, 2005.
20.Klevens RM, Edwards JR, Tenover FC, et al. Changes in
the epidemiology of methicillin resistant Staphylococcus
aureus in intensive care units in US hospitals, 1992-2003.
Clin Infect Dis 2006;42:389-91.
21.Moellering RC. Emergence of Enterococcus as a significant pathogen. Clin Infect Dis 1992;14:1173-8.
22. Moellering RC. The enterococcus: a classic example of the
impact of antimicrobial resistance on therapeutic options.
J Antimicrob Chemother. 1991;28:1-12.
23.Muto CA, Jernigan JA, Ostrowsky BE, et al. SHEA guideline for preventing nosocomial transmission of multidrugresistant strains of Staphylococcus aureus and
Enterococcus. Infect Control Hosp Epidemiol 2003;
24:362-386. Available at: http://www.ajicjournal.org/
article/S0196-6553(07)00739-0/abstract (Erişim tarihi:
02.02.2011).
105
Korunma
24. NNIS System. National Nosocomial Infections Surveillance
(NNIS) System Report, data summary from January 1992
through June 2004, issued October 2004. Am J Infect
Control 2004;32:470-85.
Committee, 2007. Guideline for Isolation Precautions:
Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare
Settings, June 2007. Available at: http://www.cdc.gov/
ncidod/dhqp/pdf/isolation2007.pdf (erişim tarihi: 02.02.2011)
25.Nollet L. EU close to a future without antibiotic growth
promoters. World Poultry 2005;21:14-5.
32.Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, et al. Management of
multidrug-resistant organisms in healthcare settings,
2006. CDC/HICPAC. Am J Infect Control 2007;35:S165193.
26.Phillips I, Casewell M, Cox T, Groot B, Friis C, Jones R, et
al. Does the use of antibiotics in food animals pose a risk
to human health? A critical review of published data. J
27.Provincial Infection Control Network-British Columbia.
Antibiotic Resistant Organisms Prevention and Control
Guidelines. 2008. Available at: http://picnetbc.ca//sites/
picnetbc2/files/Guidelines/ARO_Guidelines_final_
November2008.pdf (erişim tarihi: 02.02.2011)
28.Rubin LG, Tucci V, Cercenado E, et al. Vancomycinresistant E. faecium in hospitalized children. Infect
29. Sayıner HS. Hastanemizde sürveyansla saptanan VRE’lerin
dağılımı, antibiyotik duyarlılıkları ve kolonize hastalarda
risk faktörlerinin değerlendirilmesi. Tıpta Uzmanlık Tezi.
T.C. Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma
Hastanesi, 2008.
30.SHEA/IDSA Joint Committee on the Prevention of
Antimicrobial Resistance: Guidelines for the Prevention of
Antimicrobial Resistance in Hospitals. Infect Control Hosp
Epidemiol 1997;18:275-91.
31.Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L, and the
Healthcare Infection Control Practices Advisory
106
33.Şencan İ. Vankomisine dirençli enterokok. III. Türkiye
EKMUD Kongresi, Kongre Özet Kitabı. 12-16 Mayıs
2010, Ankara. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2010:165-8.
34.Uttley AH, George RC, Naidoo J, et al. High-level vancomycin-resistant enterococci causing hospital infections.
Epidemiol Infect 1989;103:173-81.
35.Ünal N, Dilik Z, Yıldırım M. Türkiye’de ticari broyler işletmelerinden vanA pozitif Enterococcus faecium izolasyonu. Kafkas Univ Vet Fak Derg 2010;16:127-9.
36.Vernon MO, Hayden MK, Trick WE, et al. Chlorhexidine
gluconate to cleanse patients in a medical intensive care
unit: the effectiveness of source control to reduce the
bioburden of vancomycin-resistant enterococci. Arch
Intern Med 2006;166:306-12.
37.Vural T, Şekercioğlu AO, Öğünç D. Vankomisin dirençli
Enterococcus faecium suşu. ANKEM 1999;13:1.
38.Weinstein J W, Tallapragada S, Farrel P, et al. Comparison
of rectal and perirectal swabs for detection of colonization with vancomycin-resistant enterococci. J Clin Microbiol
1996;34:210-2.
Klinik Ne Zaman Kapatılmalı ve
Tekrar Ne Zaman Açılmalı
Zonguldak Karaelmas Üniversitesi Tıp Fakültesi
Zonguldak
107
Klinik Ne Zaman Kapatılmalı ve Tekrar Ne Zaman Açılmalı
V
ankomisine dirençli enterokoklar (VRE)
ilk kez 1980’li yılların ortalarında hastane
kaynaklı patojenler olarak Avrupa’da tanımlanmışlar, ardından hızla tüm dünyaya yayılmışlardır. 2009 Avrupa Antimikrobiyal Direnç
Sürveyans Sistemi (EARSS) verilerine göre
Enterococcus faecium izolatlarında vankomisine
direnç oranları < %1 (Norveç, Romanya, Bulgaristan,
İsveç, Estonya, Fransa, Finlandiya) ile %25
(Yunanistan, İrlanda, Lüksemburg) arasında
değişmektedir. Amerika Birleşik Devletleri
(ABD)’nde hastanelerden izole edilen enterokoklarda VRE prevalansı yıllar içerisinde artarak 1989 yılında %0.3’ten 1999 yılında %25’lere
ulaşmıştır. 1995-2002 yılları arasında yapılan
bir sürveyans çalışmasında nozokomiyal kan
dolaşımı enfeksiyonlarının %9’unun enterokoklara bağlı geliştiği ve bu izolatlar arasında
Enterococcus faecalis türlerinde %2, E. faecium
türleri arasında ise %60 oranında vankomisin
direnci saptandığı bildirilmiştir. 2003 yılında
“National Nosocomial Infections Surveillance
(NNIS)” yoğun bakım ünitelerinden izole edilen enterokoklar arasında VRE oranı %28.5
olarak bildirilmiştir. Nozokomiyal VRE salgınlarının çoğu ABD’de görülmektedir. Sağlıklı
insanlarda asemptomatik taşıyıcılık ise
Avrupa’da sık olup, ABD’de nadirdir.
Ülkemizde VRE’ye bağlı enfeksiyon, salgın ve
kolonizasyon halen nadir olup, VRE prevalansı
ile ilgili veriler sınırlıdır.
Vankomisin direnci, enterokokal bakteremide
ölüm için bağımsız risk faktörü olarak tanımlanmış, VRE artmış mortalite, uzamış hospitalizasyon, yoğun bakım ünitesine yatış ve cerrahi
girişim gereksinimi ve hastane maliyetinde artış
ile ilişkili bulunmuştur. Hastanede VRE açısından riskli bölümler yoğun bakım üniteleri,
onkoloji servisleri ve hemodiyaliz üniteleri olarak bildirilmektedir.
VRE genellikle gastrointestinal traktusta ve ciltte kolonize olur. Kolonizasyon süresinin çok
uzun olabileceği (yedi hafta-üç yıl) bildirilmektedir. Kuru çevresel yüzeylerde yedi gün-dört
aya kadar değişen sürelerde canlılığını koruyabilir. VRE çapraz kolonizasyon ile hastane içerisinde yayılır. Bulaş, kolonize veya enfekte
hasta ile direkt temas veya sağlık çalışanlarının
elleri ve kontamine çevresel yüzeylerden ve
108
tıbbi aletlerden indirekt olarak gerçekleşebilir.
VRE ile kolonizasyon için majör risk faktörleri
altta yatan ağır hastalık, debilizan durum, yüksek APACHE II skoru, organ transplantasyonu,
böbrek yetmezliği, malignite, uzamış hospitalizasyon, yoğun bakımda kalış süresinin uzaması,
hastane içi ve hastaneler arası transferler, ishal,
enteral beslenme, kolonizasyon baskısı veya
yakınında izolasyon uygulanmayan VRE pozitif
bir hasta varlığı, geniş spektrumlu antibiyotik
kullanımı (üçüncü kuşak sefalosporinler, antianaerop ajanlar, vankomisin), steroid ve antiasit
veya sükralfat tedavisi, geçirilmiş cerrahi operasyon varlığı, düşük albumin düzeyleri, ileri
yaş, karaciğer transplantasyonu sonrası reeksplorasyon olarak sayılabilir. Bir çalışmada daha
önce VRE taşıyıcısı hastaya ait yoğun bakım
odasında kalan hastalarda VRE bulaş riskinin
%40 daha fazla olduğu bildirilmiştir. Yaş, cinsiyet, komorbidite, yoğun bakım öncesi hospitalizasyon süresi, daha önceki oda sahibinin kalış
süresi ve odanın hasta yatışı öncesindeki boş
kalım süresi gibi faktörler ayarlandıktan sonra
da daha önce VRE taşıyıcısı hastaya ait bir
odada kalmanın, VRE geçişi açısından halen
anlamlı bir ön belirteç olduğu gösterilmiştir.
Kolonizasyon baskısı, başvuru veya yatış sırasında kolonize olmayan bir hasta VRE ile kolonize olana veya taburcu olana kadar olan günlük VRE nokta prevalansıdır. Çapraz kolonizasyon oranı kolonizasyon prevalansından etkilenmektedir. Bir çalışmada kolonizasyon baskısı
VRE geçişi açısından en önemli değişken olarak
bulunmuştur. VRE kolonizasyonuna kadar
geçen ortalama süre antibiyotik baskısı ve kolonizasyon baskısı %25 oranındayken 19 gün,
kolonizasyon baskısı %75, antibiyotik baskısı
%25 olduğunda ise altı gün olarak saptanmıştır.
Kolonizasyon baskısındaki her %1’lik artışın
VRE kazanım riskini %3.2 oranında artırdığı
gösterilmiştir. Klinik kültürlerden VRE izole
edilen her bir hastaya karşılık en az 10 kolonize
hasta olduğu tahmin edilmektedir. Saptanmayan
asemptomatik kolonize hastalar hastane içerisinde VRE yayılımında rol oynarlar. Enterokoklar
gastrointestinal patojenler olarak değerlendirilmediğinden sorunun boyutunu ortaya koyabilmek için VRE saptamaya yönelik hedeflenmiş
sürveyans ve selektif izolasyon gereklidir.
Çapraz kolonizasyonun sık görülmesi enfeksiyon kontrol önlemlerine uyumun yeterli olma3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
Deniz Akduman
ması, yüksek antibiyotik kullanımı, yetersiz
personel sayısı, uzamış hospitalizasyon, çevresel
kontaminasyon oranının yüksek oluşu, kolonize hastaların yatırılması gibi nedenlere bağlıdır.
Enfeksiyon kontrol önlemlerine uyumun derecesi nozokomiyal patojen bulaşı ile bağlantılı
olup, %100’lük uyum oranları gerçekçi değildir.
Bunun sağlanması halinde dahi kontamine çevresel kaynaklardan VRE bulaş ihtimali söz
konusudur. Kolonizasyon baskısının yüksek
olduğu hallerde çapraz kolonizasyonun minimuma indirilebilmesi, kontrolün sağlanabilmesi
için en az %50’lik bir uyum gereklidir. El hijyeni
kurallarına uyum en az %50-60 oranında olmalıdır. Kolonize ve nonkolonize hastalar arasında
sağlık personelinin hareketi engellenmeli, hastalar ve sağlık personeli kohortlanmalıdır.
Gereksiz antibiyotik kullanımından kaçınılmalıdır. VRE’li hastaların izole edilememesi ya da
kohortlamanın yapılamaması ile yeni olguların
ortaya çıkışı arasında anlamlı bir ilişki gösterilmiştir. Başka bir çalışmada da el yıkama ve personel kohortlaması en etkili kontrol önlemleri
olarak saptanmıştır. Çeşitli araştırmacılar kontrolün sağlanması için, hasta ve personelin
kohortlanmasının, VRE’li hastaların ayrılmış
yatak veya ayrı ünitelerde takip edilmesinin,
hatta ünitenin kapatılmasının gerekli olduğunu
bildirmişlerdir. Bazı yayınlarda VRE’li hastaların
ayrılmış yatak veya ayrı üniteleri de takip edilmesi ve ünitenin kapatılmasının kontrolün sağlanmasında dönüm noktası olduğu bildirilmiştir.
VRE kontrolüne yönelik ilk rehber 1994 yılında
CDC “Hospital Infection Control Practices
Advisory Committee (HICPAC)” tarafından
yayınlanmıştır. Bu rehberde çapraz kolonizasyonun önlenmesine yönelik olarak: Vankomisin
kullanımında kısıtlama, hastane personelinin
eğitimi (el hijyeni için, el dezenfektanı kullanılması veya antiseptik sabun ile ellerin yıkanması
konusunu da içerecek şekilde), klinik izolatlar
arasında vankomisin direncinin rutin olarak
taranması, VRE’li hastalara temas izolasyonu
uygulanması (tek kişilik odaya alınması veya
kohortlama yapılması, odaya girerken eldiven
ve önlük giyilmesi, hasta odasından çıkarken
eldiven ve önlüklerin çıkartılması, stetoskop,
tansiyon aleti, rektal termometre gibi kritik
olmayan aletlerin sadece o hastaya ait olması) ve
rektal sürveyans kültürlerinin alınması önerilerinde bulunulmuştur.
HICPAC rehberinde öneriler standart yaklaşım
önerileri ve artırılmış önlemler başlıkları altında
yapılmıştır. Bu rehberde çoklu ilaca dirençli
mikroorganizma (MDRO) bulaşının önlenmesine yönelik standart yaklaşım önerileri kolonize
veya enfekte hastalara temas izolasyonu uygulanması, tüm hasta temaslarında standart
önlemlere uyulması, tek kişilik odaların öncelikli olarak kolonize veya enfekte hastalara
ayrılmasını içerir. Standart yaklaşıma rağmen
devam eden bulaş söz konusuysa ve standart
yaklaşım önerilerine rağmen hedef MDRO insidans ve prevalansı o merkez için kabul edilebilir
sınırların üzerine çıkmışsa ve/veya epidemiyolojik açıdan önem taşıyan MDRO’nun o merkezde ilk kez izole edilmesi söz konusuysa artırılmış önlemlerin uygulanması önerilmektedir.
Artırılmış önlemler, başvuru anında tüm riskli
hastaların (örn. ishali veya drene yarası olan
hastalar, yanık ünitesi ve yoğun bakımda yatan
hastalar veya hemodiyaliz hastaları) taranmasını, MDRO izole edilen hastaların mümkünse
tek kişilik odada takibini, aynı MDRO’ya sahip
hastaların ayrılmış bir alanda kohortlanmasını,
bulaşın devam etmesi halinde hemşirelerin
kohortlanmasını, bulaşın tüm bu artırılmış
önlemlere rağmen devam etmesi halinde ünitenin yeni hastalara kapatılmasını, temas izolasyon önlemlerinin uygulanmasını, tarama kültür
sonuçları belli olana kadar preemptif temas
izolasyonu yapılmasını, eldiven ve önlük kullanılmasını içerir. Daha sonra “Society for
Healthcare
Epidemiology
of
America
(SHEA)”nın yayınladığı rehberde ise yapılan
önerilerde standart yaklaşım, artırılmış önlemler şeklinde bir ayırım olmayıp, HICPAC rehberinde yer alan öneriler tekrar vurgulanmış rutin
asemptomatik taşıyıcılığın saptanmasına yönelik olarak aktif sürveyans kültürlerinin alınması
önerilmiştir. Bu rehber, tüm riskli hastaların
[metisiline dirençli Staphylococcus aureus
(MRSA), VRE ile kolonize olma ihtimali yüksek
hastalar, daha önce hospitalizasyon öyküsü
olanlar ve daha önce kolonizasyon veya enfeksiyon saptanmış hastalar] başvuru anında taranmasını ve uzun süre yatanlarda periyodik olarak
taramanın devam ettirilmesini, enfekte ve kolonize hastalara temas izolasyonu uygulanmasını,
bunun bir parçası olarak her zaman eldiven ve
önlük kullanılmasını, kolonize ve enfekte hastaların kohortlanmasını, ilk örneklemede preva-
109
lansın yüksek bulunması halinde hastane genelinde sürveyans kültürlerinin alınmasını önermektedir.
İki rehber arasındaki en önemli fark, tarama
kültürlerinin SHEA rehberinde standart olarak
başvuru anında tüm riskli hastalarda uygulanmasının, HICPAC rehberinde ise artırılmış
önlemlerin bir parçası olarak başvuru anında
riskli hastalara uygulanmasının önerilmesidir.
Aktif sürveyans VRE’ye yönelik enfeksiyon
kontrolünün önemli bir bileşenidir. Duyarlılık
analizleri aktif sürveyansın, hastaneye yatış sırasında VRE prevalansının ve hastane içi bulaşın
yüksek olduğu merkezlerde daha etkili olduğunu göstermektedir. Bir matematik modelinde,
sürveyans yapılmaması veya sadece pozitif kültür sonuçlarının dikkate alınması ile karşılaştırıldığında yatış sırasında aktif sürveyans ve
kolonize hastalara sıkı izolasyon uygulanmasının kolonizasyon oranında %40’lık bir azalma
sağladığı gösterilmiştir. Aktif sürveyans ile
VRE’li hastaların erken saptanması ve preemptif
temas izolasyonu kolonizasyon ve enfeksiyon
insidansında azalma, hastane maliyetinde azalma sağlar. Başvuru anında VRE prevalansının
düşük olduğu yerlerde VRE taraması yapılacak
grubun belirlenmesi için risk indeksi oluşturulması faydalı olabilir. Bir çalışmada, son bir yıl
içerisinde MRSA izole edilmiş olması (4 puan),
uzun süredir hemodiyaliz hastası olmak (3
puan), bakımevinden veya başka bir hastaneden
geliyor olmak (3 puan), son bir ay içerisinde iki
veya daha fazla antibiyotik maruziyeti (3 puan),
son bir yıl içerisinde hospitalizasyon varlığı (3
puan), 60 yaşından büyük olmak (2 puan) şeklinde altı bağımsız değişkeni içeren risk skorlama indeksinde başvuru anında 10 puan ve üzerindeki hastaların taranmasının duyarlılığı %44,
özgüllüğü %98, pozitif prediktif değeri %81,
negatif prediktif değeri %90 olarak bulunmuştur. Bu yöntemin başvuru anında hastaların
%10’dan fazlasının 10 ve üzerinde skora sahip
olduğu ve VRE kolonizasyonu bulunduğu merkezlerde daha etkili olacağı belirtilmiştir.
HICPAC rehberinde kolonize bir hastada bir
hafta ara ile alınan dışkı/perianal kültürlerin üç
kez üst üste negatif saptanması halinde temas
izolasyonunun sonlandırılabileceği belirtilmektedir. VRE kültür yöntemlerinin duyarlılığının
sınırlı olması nedeniyle negatif sonuçlar eradi110
kasyondan ziyade saptanamayan düzeydeki
VRE veya intermittant kolonizasyon ile ilişkili
olabilir. Tekrar örneklemeler ile bu durumun
üstesinden gelinebilmekle beraber, ardı ardına
üç negatif kültürün her zaman VRE eradikasyonunu göstermeyebileceği akılda tutulmalıdır.
Genel olarak ishali, drene yarası, gastostomisi,
kolostomisi bulunmayan bir hastada HICPAC
önerisi mantıklıdır ancak, salgın durumlarında
hospitalizasyon süresi boyunca temas izolasyonuna devam edilmesi daha doğru olabilir.
Uygun çevresel dekontaminasyon, VRE’ye yönelik artırılmış enfeksiyon kontrol önlemlerinin
önemli bir parçasıdır. Çeşitli salgınlarda kontamine çevresel kaynağın elimine edilmesiyle
VRE bulaşında azalma sağlamıştır. Çeşitli çalışmalarda artırılmış çevresel temizlik önlemleri
ile VRE bulaşında %26-34 oranında bir azalma
sağlanmış, diğer enfeksiyon kontrol önlemleri
ile birlikte uygulandığında VRE salgınının sonlandırılmasında majör faktör olarak saptanmıştır. VRE kazanan hastaların, kontrol grubuna
oranla daha fazla oranda persistan çevresel VRE
kontaminasyonun olduğu odada kalmış olduğu,
gerektiği gibi temizlenmeyen odaların VRE
bulaşında kaynak rolü oynadığı tespit edilmiştir.
Deterjan-dezenfektan ile yapılan artırılmış
temizliğin çevresel ve ellerdeki kontaminasyonu
azalttığı buna bağlı olarak da VRE bulaşını
azalttığı gösterilmiştir. VRE hastanelerde rutinde kullanılan dezenfektanlara duyarlıdır. Bir
çalışmada standart malzemeler ve yöntemler
kullanılarak, temizlik personelinin eğitimi,
temizlik faliyetlerinin monitörizasyonu yoluyla
çevresel kontaminasyonun azaltılabildiği saptanmış, temizlenen bölge oranındaki %10’luk
artışın VRE prevalansında %6’lık azalma sağladığı gösterilmiştir. Persistan çevresel kontaminasyonun kullanılan ürün veya yöntemden çok
temizlik personelinin performansı ile ilgili olduğu gösterilmiştir. Çevresel temizlik işlemlerinin
mevcut önerilere uygun yapılıp yapılmadığının
monitörizasyonu MDRO geçişinin kontrol altına alınmasında önemli bir determinanttır.
Hastane ortamında VRE ile en sık kontamine
olan yüzeyler yatak kenarları, yatak başındaki
masa veya etajer, tansiyon aleti manşonu ve yer
olarak sayılabilir. Daha az sıklıkla kontamine
olan kısımlar ise, idrar kapları, intravenöz pompalar, yatak kumanda ve hemşire çağrı düğmele-
Deniz Akduman
ri ve pulse oksimetre cihazlarıdır. Ayrıca, kontamine elektronik termometre rektal, kulak probları çeşitli VRE salgınlarında kaynak olarak
saptanmıştır. HICPAC’ın 2006 yılında yaptığı
güncellemede MDRO’ların rutin kontrolü ve
önlenmesine yönelik genel önlemler arasında
çevresel temizlik için kritik olmayan aletlerin
MDRO ile enfekte ve kolonize hastalara özel
olması, öncelikli olarak temas önlemleri altındaki hastalara ait odaların temizliğine önem
verilmesi özellikle sık dokunulan yatak kenarı,
yatak başı masa veya etajeri, hasta odasındaki
banyo ve kapı kollarının temizliğine özen gösterilmesi önerilmektedir. MDRO kontrolüne
yönelik artırılmış önlemler arasında ise kritik
olmayan aletlerin MDRO ile enfekte ve kolonize
hastalara özel olması, MDRO kontrolüne yönelik olarak artırılmış enfeksiyon kontrol önlemlerinin uygulandığı bölgeleri temizleyen temizlik
personeline yoğunlaştırılmış eğitim verilmesi
önerilmekte, bazı merkezlerin sadece bu hedef
bölge temizliğinden sorumlu temizlik personeli
çalıştırılmasını tercih edebileceği belirtilmektedir. Sık dokunulan bölgelerin düzenli olarak
uygun şekilde temizlik ve dezenfeksiyonunun
sağlanması için temizlik faaliyetlerinin monitörizasyonu önerilmektedir. Çevresel kültürlerin
sadece epidemiyolojik olarak çevreden bulaş
düşünüldüğünde alınması önerilmektedir.
Çevresel bulaşın bütün bu önlemlere rağmen
engellenemediği durumlarda ünitenin boşaltılarak çevresel araştırma yapılması ve artırılmış
temizlik uygulanması önerilmektedir.
Rutin olarak kullanılan dezenfektanlar VRE’ye
etkili olmakla birlikte temizliğin “yüzeyin
dezenfektanla ıslatılması” veya “aktif nemli fırçalama” şeklinde yapılmasının, aynı dezenfektanın spreyleme ve ardından bezle silme şeklinde
yapılan temizlik ile karşılaştırıldığında VRE’yi
ortamdan daha iyi uzaklaştırdığı gösterilmiştir.
SONUÇ
Doğru uygulandığı zaman bütün enfeksiyon
kontrol önlemleri VRE kolonizasyon ve enfeksiyon prevalansının azalmasında fayda sağlamakla
birlikte ne zaman uygulanacakları ve hangisinin
en etkili olduğu kesinlik kazanmamıştır. Eldeki
veriler en iyi kontrolün multidisipliner yaklaşım
ile sağlanacağını göstermektedir.
Optimal yaklaşımın sağlanabilmesi için endemisitenin alta yatan mekanizması belirlenmelidir.
Kontrolün sağlanması için;
• El hijyeni kompliyansının en az %50-60 oranında olması hedeflenmelidir.
• Akılcı antibiyotik kullanımı sağlanmalıdır.
• Kolonize ve enfekte hastalar kohortlanmalı ve
izole edilmelidir.
• Uygun çevresel temizlik, temizlik ve sağlık
personelinin eğitimi sağlanmalıdır.
• Enfeksiyon kontrol önlemlerine uyum monitörize edilmelidir ve personele geri bildirim
yapılmalıdır.
• Lokal ekolojiye göre yüksek riskli servislerdeki hastalar ve/veya başvuru anında tüm hastalar
hedeflenmiş sürveyans kültürleri ile taranmalıdır.
• Kolonizasyon veya enfeksiyon durumu hasta
dosyasına kaydedilerek sistemin başvuru anında
elektronik uyarı vermesi sağlanmalıdır.
KAYNAKLAR
1. Anderson RL, Carr JH, Bond WW, Favero MS. Susceptibility
of vancomycin-resistant enterococci to environmental
disinfectants. Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18:1959.
2. Armeanu E, Bonten MJM. Control of Vancomycinresistant enterococci: one size fits all? Clin Infect Dis
2005;41:210-6.
3. Austin DJ, Bonten MJ, Weinstein RA, Slaughter S,
Anderson RM. Vancomycin-resistant enterococci in intensive care hospital settings: transmission dynamics, persistence, and the impact of infection control programs. Proc
Natl Acad sci USA 1999;96:6908-13.
4. Bonten M, Hayden MK, Nathan C, et al. Epidemiology of
colonization of patients and environment with vancomycin-resistant enterococci. Lancet 1996;348:1615-9.
5. Bonten MJM, Slaughter S, Ambergen AW, Hayden MK,
van Voorhis J, Nathan C, et al. The role of “colonization
pressure” in the spread of vancomycin-resistant enterococci. An important infection control variable. Arch Intern
Med 1998;158:1127-32.
6. Boyce JM. Vancomycin-resistant Enterococcus: detection,
epidemiology, and control measures. Infect Dis Clin North
Am 1997;11:367-84.
7. Brooks S, Khan A, Stoica D, et al. Reduction in vancomycin-resistant Enterococcus and Clostridium difficile infections following change to tympanic thermometers. Infect
111
8. Byers KE, Durbin LJ, Simonton BM, Anglim AM, Adal KA,
Farr BM. Disinfection of hospital rooms contaminated
with vancomycin-resistant Enterococcus faecium. Infect
9. Carmeli Y, Eliopoulos G, Mozaffari E, Samore M. Health
and economic outcomes of vancomycin-resistant enterococci. Arch Intern Med 2002; 28;162:2223-8.
10.Chenoweth CE. Enterococcus species. In: Mayhall CG
(ed). Hospital Epidemiology and Infection Control. 3rd ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:529-44.
23.Muto CA, Jernigan JA, Ostrowsky BE, Richet HM, Jarvis
WR, Boyce JM, et al. SHEA guideline for preventing nosocomial transmission of multidrug-resistant strains of S.
Aureus and Enterococcus. Infect Control Hosp Epidemiol
2003;24:362-86.
24. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) system
report, data summary from January 1992-April 2000,
issued June 2000. Am J Infect Control 2000;28:429-48.
doi: 10.1067/mic.2000.110544.
25.NNIS. Am J Infect Control 2003;31:481-98.
11.Comert FB, Kulah C, Aktas E, Ozlu N, Celebi G. First isolation of vancomycin-resistant enterococci and spread of
a single clone in a university hospital in Northwestern
Turkey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:57-61.
26.Perencevich EN, Fisman DN, Lipsitch M, Haris AD, Morris
JG, Smith D. Projected benefits of active surveillance for
vancomycin-resistant enterococci in ICU settings. Clin
Infect Dis 2004;38:1108-15.
12. D’Agatha EMC, Gautam S, Gren WK, Tang YW. High rate
of false negative results of the rectal swab culture method in detection of gastrointestinal colonization with
vancomycin-resistant enterococci. Clin Infect Dis 2002;
34:167-72.
27.Porwancher R, Sheth A, Remphrey S, Taylor E, Hinkle C,
Zervos M. Epidemiological study of hospital acquired
infection with vancomycin-resistant Enterococcus faecium: possible transmission by an electronic ear-probe
thermometer. Infect Contol Hosp Epidemiol 1997;18:771-3.
13.European Antimicrobial Resistance Surveillance System.
Susceptibility results for E. faecium isolates in 2009.
http://www.rivm.nl/earss/database/
28.Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance recommendations of the Hospital
Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC).
CDC MMWR Recomm Rep 1995;44(RR-12):1-13.
14.Falk PS, Winnike J, Woodmansee C, Deasi M, Mayhall
CG. Outbreak of vancomycin-resistant enterococci in a
burn unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:575-82.
15.Hayden MK, Bonten MJ, Blom DW, Lyle EA, van de Vijver
DA, Weinstein RA. Reduction in acquisition of vancomycin-resistant Enterococcus after enforcement of routine
environmental cleaning measures. Clin Infect Dis
2006;42:1552-60.
16.Hota B, Blom DW, Lyle EA, Weinstein RA, Hayden MK.
Interventional evaluation of environmental contamination by vancomycin-resistant enterococci: failure of personel, product, or procedure? J Hosp Infect 2009;71:12331.
17.Huang SS, Datta R, Platt R. Risk of acquiring antibioticresistant bacteria from prior room occupants. Arch Intern
Med 2006;166:1945-51.
18.Lai KK, Kelley AL, Melvin ZS, Belliveau PP, Fontecchio SA.
Failure to eradicate vancomycin-resistant enterococci in a
university hospital and the cost of barrier precautions.
Infect Control Hosp Epidemiol 1998;19:647-52.
19.Leclercq R, Derlot E, Duval J, Courvalin P. Plasmidmediated resistance to vancomycin and teicoplanin in
Enterococcus faecium. N Engl J Med 1988;319:157-61.
20.Livornese LL, Dias S, Samel C, et al. Hospital-acquired
infection with vancomycin-resistant Enterococcus faecium transmitted by electronic thermometers. Ann Intern
Med 1992;117:112-6.
21.Martinez JA, Ruthazer R, Hansjosten K, Barefoot L,
Syndman DR. Role of environmental contamination as a
risk factor for acquisition of vancomycin-resistant enterococci by inpatients treated in a medical intensive care
unit. Arch Intern Med 2003;163:1905-12.
29.Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L, and the
Healthcare Infection Control Practices Advisory Comittee.
Management of multidrug-resistant organisms in health
care settings, 2006. Am J Infect Control 2007;35:S16593.
30.Slaughter S, Hayden MK, Nathan C, et al. A comparison
of the effect of universal gloves and gowns with that of
glove use alone on acquisition of vancomycin-resistant
enterococci in a medical intensive care unit. Ann Intern
Med 1996;125:448-56.
31.Smith TL, Iwen PC, Olson SB, Rupp ME. Environmental
contamination with vancomycin-resistant enterococci in
an outpatient setting. Infect Control Hosp Epidemiol
1998;19:515-8.
32.Tacconelli E, Cataldo MA. Vancomycin-resistant enterococci (VRE): transmission and control. Int J Antimicrob
Agents 2008;31:99-106.
33.Tacconelli E, Karchmer AW, Yokoe D, D’Agatha EMC.
Preventing influx of vancomycin-resistant enterococci
into health care institutions by use of a simple validated
prediction rule. Clin Infect Dis 2004;39:964-70.
34.Tornieporth NG, Roberts RB, John J, et al. Risk factors
associated with vancomycin-resistant Enterococcus faecium infection or colonization in 145 matched case patients and control patients. Clin Infect Dis 1996;767-72.
35. Wisplinghof H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP,
Edmond MB. Nosocomial bloodstream infections in US
hospitals: analysis of 24179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004;39:309-17.
22.Morris-Downes M, Smyth EG, Moore J, Thomas T,
Fitzpatrick F, Walsh J, et al. Surveillance and endemic
vancomycin-resistant enterococci: some success in control is possible. J Hosp Infect 2010;75:228-33.
112
Pnömokok Aşısı:
Bakteremi Riski Olanlar
Ankara
113
Pnömokok Aşısı: Bakteremi Riski Olanlar
P
nömokokal polisakkarid aşı 30 yıldan uzun
süredir klinik kullanıma sunulduğu halde,
halen daha kullanımı yaygın değildir. Bunun
çeşitli nedenleri ileri sürülmekle birlikte, başta
gelen nedeni aşının etkin olup olmadığı konusunda belirsizliklerin olmasıdır. Aşı kullanıma
girdiğinden beri etkinliği konusunda tartışmalar devam etmektedir. Halen bazıları aşının ileri
yaştaki erişkinlerde yeterli immüniteyi sağlamadığını düşünmektedirler.
Aşılama konusundaki temel yaklaşımlar 10 yıldan uzun süredir belirlenmiş ve halen daha
değiştirilmemiştir. Değişen konu ise son yıllarda yapılan klinik çalışmalar ve meta-analizlerden aşının etkinliği konusunda elde edilen bilgiler ve bunların neden olduğu tartışmalardır.
Birçok ülkede pnömokok aşısı, ileri yaştakilere
(65 ve üzeri) ve yüksek riskli erişkinlere invaziv pnömokokal enfeksiyonları önlemek amacıyla önerilmektedir. İnvaziv pnömokok enfeksiyonu, bakterinin kan, beyin omurilik sıvısı
(BOS) gibi steril vücut sıvılarında üretilmesi
olarak tanımlanmakta ve büyük bir kısmını
bakteremiler oluşturmaktadır.
Modern pnömokok aşısı ilk kez Güney
Afrika’da altın işçileri ve Papua Yeni Gine’de
köylüler üzerinde yapılan randomize kontrollü
çalışmalarla değerlendirildi. Çalışma sonuçları
aşının etkili olduğunu göstermekle birlikte,
yaşlı ve yüksek riskli erişkinlerdeki sonuçları
hakkında bilgi vermemektedir. Bu sorunun
yanıtını vermek amacıyla, gelişmiş ülkelerde
yaşlılar üzerinde prospektif klinik araştırmalar
yapıldı. Bu çalışmalardan bazılarının sonuçları
cesaret verici olmakla birlikte, çoğu çalışmada
yaşlı ve risk grubundakilerde aşı başarısız
olmuştur. Aşının etkinliğini daha iyi değerlendirmek amacıyla meta-analizler yayınlanmıştır.
Ancak bunların çoğunda da aşının ileri yaşta
pnömokokal enfeksiyonları önlemediği ortaya
çıkmıştır.
On dört valanlı polisakkarid aşının 1977 yılında lisans alması, Güney Afrika’da, pnömokokal
enfeksiyon riski yüksek olan altın madeninde
çalışan genç erişkin işçilerde aşının etkinliğinin
gösterildiği klinik çalışma sonuçlarıyla desteklenmiştir. Ancak bu sonuçlar yaşlılar ve altta
114
yatan kronik hastalığı olanlar için genellenemez. Bu nedenle, aşılanması hedeflenen kitlede
aşının etkinliği ile ilgili araştırmalar aşı lisans
aldıktan sonra yapılmıştır. Bu çalışmalar arasında olgu kontrollü ya da kohort çalışmalar gibi
gözlemsel çalışmalar da vardır. Bunların çoğu
invaziv pnömokokal hastalıklarda (kan, BOS
gibi steril sıvı ya da dokularda pnömokok üretilmesi) aşının etkili olduğunu göstermektedir.
Klinik çalışmalar ise daha çok pnömoniler üzerine yapılmıştır.
Prospektif Çalışmalar
Randomize kontrollü klinik çalışmalarda, sağlıklı gençlerde polisakkarid aşının pnömokokal
bakteremi ve pnömonilerde koruyucu olduğu
gösterilmiştir. Aşının hedef kitlesi olan ileri
yaştakilerde ve yüksek risk grubu üzerinde
yapılan klinik çalışmaların bazılarında ise aşının etkisiz olduğu gösterilmiştir. Ancak bu
çalışmalarda metodolojik problemler (çalışmaya alınan popülasyon küçük, tanıda kullanılan
serolojik testlerin tanı değeri ve güvenilirliği
düşük vb.) vardır. Bu nedenle bu çalışma
sonuçlarının olumsuz olmasının, aşının etkisiz
olduğu şeklinde yorumlanmaması gerektiği
vurgulanmaktadır.
Retrospektif Çalışmalar
1984 yılında Clemens ve Shapiro, retrospektif
çalışmaların randomize kontrollü çalışmalara
iyi bir alternatif olduğunu ortaya atmışlardır.
Özellikle olgu-kontrollü retrospektif çalışmalar,
pratik uygulamada sağladığı yararlardan ötürü
geniş çapta kabul görmektedir. Retrospektif
çalışmaların bilimsel değeri randomize kontrollü prospektif çalışmalar kadar olmasa da bazı
avantajları vardır. Bunlar arasında, lojistik ve
etik kolaylıklar, subgruplarda koruma derecesinin ve süresinin saptanabilmesi sayılabilir.
Ayrıca, retrospektif çalışmalar tıbbi uygulamalardaki gerçek ortamı yansıtmaktadır ve sonuçları farklı şartlarda uygulanabilmektedir.
Altı olgu kontrollü çalışma ve bir kohort araştırmada, pnömokokal bakteremi ya da invaziv
pnömokokal hastalıkların önlenmesinde aşının
etkinliği araştırılmış ve biri dışında diğer tüm
çalışmalarda pnömokok aşısının invaziv hasta-
Esragül Akıncı
lıkları önlemede %50-80 etkili olduğu gösterilmiştir. Başarısız olunan çalışmada, kontrol
seçiminde ve çalışmaya alınan kişilerin aşı bilgilerinin toplanmasında eksiklik söz konusudur. En ikna edici çalışma ise Shapiro’nun
çalışmasıdır.
Sonuç olarak bu retrospektif çalışmalarda, pnömokok aşısının altta yatan hastalığı olan immünkompetan ileri yaş grubunda invaziv pnömokok
enfeksiyonlarını önlemede etkili olduğu gösterilmiştir.
İnvaziv Pnömokokal Hastalıklarda Etkisi
Gözlemsel çalışmalar immünkompetan yaşlılarda polisakkarid aşının invaziv enfeksiyonları
önlemede etkili olduğunu göstermiştir. Bu veriler, polisakkarid aşının yaşlılara ve altta yatan
kronik hastalığı olan erişkinlere önerilmesini
sağlayan temel dayanaktır. En geniş olgu kontrollü çalışma Shapiro tarafından yapılmış, 983
invaziv enfeksiyon değerlendirilmiş ve immünkompetan yaşlılarda aşının aşı serotiplerine
bağlı invaziv hastalık riskini %56 oranında
azalttığı gösterilmiştir. Bu sonuç yaşlılarda yapılan diğer olgu kontrollü ya da kohort çalışmaların çoğu ile uyumludur. Ancak invaziv hastalık
riski yüksek olan immünkompromize yaşlılarda
yapılan gözlemsel çalışmalar, aşının invaziv hastalıklara karşı koruyucu etkisi olduğunu desteklememektedir.
İmmünkompetan yaşlılarda aşı etkinliğinin, yaş
ve aşıdan sonra geçen süre arttıkça azaldığı gösterilmiştir. Başka bir kohort çalışmada 50 yaş
üzerinde aşı sonrası süre arttıkça aşı etkinliğinin
stabil olduğu gösterilmesine rağmen, zamanla
pnömokokal kapsüler antikor seviyesinin azaldığı ve yaşlılarda zamanla aşı etkinliğinin de
azalacağı bildirilmektedir.
İnvaziv Pnömokok Enfeksiyonlarında
Değişen Epidemiyoloji
Konjuge aşının (7 valanlı) çocuklarda klinik
kullanıma girmesinden sonra, yaşlı popülasyonda da invaziv enfeksiyonlarda belirgin oranda
düşme görülmüştür. Yıllar içerisinde 7 serotipin
etken olduğu enfeksiyon oranlarında düşüş gözlenmiştir. Ancak aşı suşu olmayan serotiplerle
oluşan invaziv enfeksiyonlarda artış olmuştur.
Ayrıca yaşlılarda, polisakkarid aşıda bulunan 23
serotip ile oluşan invaziv enfeksiyonlarda da
azalma olmuştur. Yedi valanlı aşının çocuklarda
kullanılmasından sonra erişkinlerde görülen bu
azalmanın, bu serotiplerin çocuklardan erişkinlere bulaşındaki azalmayla ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Gelişmiş Ülkelerde İnvaziv Pnömokokal
Hastalıkların Önemi ve Aşının Maliyet
Etkinliği
Gelişmiş ülkelerde invaziv pnömokokal hastalık
insidansı benzerdir. Tüm popülasyonda
100.000’de en az 15-20, 65 yaş ve üzerinde en
az 100.000’de 50-60 olgudur. Aşının maliyet
etkinliğini hesaplamak için invaziv pnömokokal
hastalık insidansını dikkate almak anlamlıdır.
Sisk çalışmasında, yaşlıların aşılanmasının bakteremi riskini azaltmada maliyet-etkin olduğunu göstermiştir. Bu sonuç retrospektif çalışma
sonuçları ile birlikte değerlendirildiğinde aşının
invaziv enfeksiyonların önlenmesinde klinik
olarak etkili olduğu sonucuna varılabilir.
Sonuç
Polisakkarid aşı, kullanıma girdikten sonra
uzun bir süre ihmal edilmiş, yeterince kullanılmamıştır. Ancak son yıllarda dünyada genel
olarak aşı kullanımında bir artış olduğu görülmektedir. Bunda invaziv enfeksiyonların önlenmesinde aşı etkinliğinin gösterilmesinin önemli
rolü olduğu düşünülmektedir.
Genç erişkinlerde 1970’li yıllarda yapılan randomize kontrollü çalışmalarda pnömokok aşısının pnömoni ve bakteremilerin önlenmesinde etkinliği gösterilmiştir. Ancak daha sonra
yapılan 10 prospektif randomize kontrollü
çalışma, ileri yaştakilerde ve yüksek riskli erişkinlerde aşının etkili olduğunu göstermede
başarısız olmuştur. Bu konuya açıklık getirmek
ve net yanıtı bulmak için yapılan meta-analizler de beklenen sonucu vermemiştir.
Retrospektif çalışmalar ise ileri yaş grubunda
aşının invaziv enfeksiyonları önlemede %50-80
etkili ve maliyet-etkin olduğunu göstermektedir. Bu sonuç, aşı geliştirme çalışmalarının
önünü açmıştır.
115
Pnömokok Aşısı: Bakteremi Riski Olanlar
KAYNAKLAR
1. Fedson DS. The clinical effectiveness of pneumococcal
vaccination: a brief review. Vaccine 1999;17(Suppl 1):
S85-S90.
2. Fedson DS, Liss C. Precise answers to the wrong question:
prospective clinical trials and the meta-analyses of pneumococcal vaccine in elderly and high-risk adults. Vaccine
2004;22:927-46.
3. Jackson LA, Janoff EN. Pneumococcal vaccination of
elderly adults: new paradigms for protection. Clin Infect
Dis 2008;47:1328-38.
4. Moore RA, Wiffen PJ, Lipsky BA. Are the pneumococcal
polysaccharide vaccines effective? Meta-analysis of the
prospective trials. BMC Fam Pract 2000;1:1.
5. Whitney CG, Schaffner W, Butler JC. Rethinking recommendations for use of pneumococcal vaccines in adults.
116
Pnömokok Aşısı:
Pnömoni Riski Olanlar
Kasımpaşa Asker Hastanesi
İstanbul
117
Pnömokok Aşısı: Pnömoni Riski Olanlar
K
apsül polisakkaridinden üretilen pnömokok aşısı tıp tarihindeki önemli dönüm
noktalarından birisidir. Polisakkarid antijenler
serotipe özgün antikor oluşumuna neden olarak opsonizasyon, fagositoz ve pnömokok ölümüne yol açmaktadır. İlk kez 1945 yılında
kullanıma giren tetravalan pnömokok aşısı, ne
yazık ki penisilinin kullanıma girmesiyle gözden düşmüştür. Ancak, günümüzde giderek
artan antibiyotik direnci, toplum kökenli pnömonilerin hala önemli bir mortalite nedeni
olması özellikle yüksek riskli popülasyon açısından aşılamayı tekrar gündeme taşımıştır.
Robert Austrian 1970’li yıllarda 14 valan polisakkarid aşıyı üretmeyi başarmıştır. Ardından
1983 yılında en sık enfeksiyon etkeni olan
serotiplerden üretilen 23-valan aşı (PPV-23)
kullanıma girmiştir. Polisakkarid aşıların iki
yaş altı popülasyonda etkili olmaması nedeniyle 2000 yılında 7 valan protein konjugat aşı
üretilmiştir. 2010 yılında ise Amerika Birleşik
Devletleri (ABD)’nde 13 valan aşı çocuklarda
kullanılmak üzere onay almıştır. Günümüzde,
arayışlar devam etmekle birlikte, konjugat aşılar erişkin popülasyonda kullanım alanı bulamamıştır.
ABD’de aşı ile önlenebilen hastalıklar içinde en
fazla ölümün pnömokoksik enfeksiyonlardan
kaynaklandığı görülmüştür. Pnömokok menenjitlerinde bu oran %20-35 arasında değişmektedir. Bu açıdan aşının önemi ısrarla vurgulanmaktadır. Pnömonilerden korunma açısından
veriler çelişkili görünmektedir. Pek çok çalışmada toplam pnömoni ya da pnömokoksik
pnömoni oranlarında bir azalmadan bahsedilmemektedir. Ancak prospektif bir kohort çalışmada yaşlı popülasyonda bariz düşüş gösterilmiştir. Cochrane grup tarafından 2008 yılında
yapılan ve PPV23 etkinliğini irdeleyen bir metaanalizde şu sonuçlar elde edilmiştir:
1. İnvaziv pulmoner enfeksiyonun önlenmesine
yönelik kanıt güçlü (OR 0.26, %95 GA 0.150.46),
2. Tüm pnömoni nedenleri açısından bariz
anlam yok,
olgusu üzerinde yapılan bir çalışmada önceden
aşılanan olgularda mortalitede ve yoğun bakıma
girişlerde %40 oranında azalma olduğu ortaya
konmuştur. Öte yandan, toplum kökenli pnömoni tanısı ile hospitalize edilen 2950 erişkini
beş yıl süreyle takip eden bir kohort çalışmada,
hospitalizasyon ve tüm nedenlere bağlı mortalite oranlarında bir değişiklik saptanamamıştır.
PPV-23 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A,
12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F ve
33F serotiplerden oluşmaktadır. Bu aşı kapsamının ABD’de %85-90 arasında olduğu bilinmektedir. Ülkemizde ise 23 valan aşı enfeksiyon
etkeni olan pnömokok izolatlarının %79’unu
kapsamaktadır. Eğer aşı formülasyonunda yer
alan 11A, 12F, 15B, 22F ve 33F içerik 6A, 9A,
9L, 19C ve 23B ile yer değiştirirse o zaman aşı
kapsamı %91’e yükselecektir. Dolayısıyla ülkemizde aşı etkinliği ve kapsamının düzenli bir
sürveyans aktivitesi ile ortaya konulması, epidemiyolojik verilerle uyumlu aşı formülasyonunun belirlenmesi çok önemlidir.
KAYNAKLAR
1. Austrian R, Douglas RM, Schiffman G, Coetzee AM,
Koornhof HJ, Hayden-Smith S, et al. Prevention of pneumococcal pneumonia by vaccination. Trans Assoc Am
Physicians 1976;89:184-94.
2. de Gans J, van de Beek D. Dexamethasone in adults with
bacterial meningitis. N Engl J Med 2002;347:1549-56.
3. Erdem H. An update on invasive pneumococcal antibiotic
resistance in Turkey, 2008. J Chemother 2008;20:697701.
4. Erdem H, Pahsa A. Antibiotic resistance in pathogenic
Streptococcus pneumoniae isolates in Turkey. J Chemother
2005;17:25-30.
5. Erdem H, Kilic S, Coskun O, Ersoy Y, Cagatay A, Onguru
P, et al. Community-acquired acute bacterial meningitis in
the elderly in Turkey. Clin Microbiol Infect 2010;16:12239.
6. Erdem H, Pahsa A, Oncu S. Antimicrobial therapy in pneumococcal meningitis: an epidemiological assessment
from Turkey. Int J Infect Dis 2006;10:262-3.
7. Erdem H, Sener B. Pneumococcal seroepidemiology in
Turkey: implications for vaccine coverage. Vaccine
2008;26:1271-3.
3. Tüm ölüm nedenleri açısından anlamlı değil.
8. Gardner P, Schaffner W. Immunization of adults. N Engl J
Med 1993;328:1252-8.
Ancak bu meta-analizden sonra, hospitalizasyon gerektiren 3415 toplum kökenli pnömoni
9. Huss A, Scott P, Stuck AE, Trotter C, Egger M. Efficacy of
pneumococcal vaccination in adults: a meta-analysis.
CMAJ 2009;180:48-58.
118
Hakan Erdem
10.Jackson LA, Janoff EN. Pneumococcal vaccination of
elderly adults: new paradigms for protection. Clin Infect
Dis 2008;47:1328-38.
14.Moberley SA, Holden J, Tatham DP, Andrews RM.
Vaccines for preventing pneumococcal infection in adults.
Cochrane Database Syst Rev 2008(1):CD000422.
11. Johnstone J, Marrie TJ, Eurich DT, Majumdar SR. Effect of
pneumococcal vaccination in hospitalized adults with
community-acquired pneumonia. Arch Intern Med
2007;167:1938-43.
15.Ortqvist A, Hedlund J, Burman LA, Elbel E, Hofer M,
Leinonen M, et al. Randomised trial of 23-valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in prevention
of pneumonia in middle-aged and elderly people.
Swedish Pneumococcal Vaccination Study Group. Lancet
1998;351:399-403.
12.Johnstone J, Eurich DT, Minhas JK, Marrie TJ, Majumdar
SR. Impact of the pneumococcal vaccine on long-term
morbidity and mortality of adults at high risk for pneumonia. Clin Infect Dis 2010;51:15-22.
13.Macleod CM, Hodges RG, Heidelberger M, Bernhard
WG. Prevention of pneumococcal pneumonia by immunization with specific capsular polysaccharides. J Exp Med
1945;82:445-65.
16.Vila-Corcoles A, Ochoa-Gondar O, Hospital I, Ansa X,
Vilanova A, Rodriguez T, et al. Protective effects of the
23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in the
elderly population: the EVAN-65 study. Clin Infect Dis
2006;43:860-8.
119
İnfluenza Aşısı: Herkese
Bozok Üniversitesi Tıp Fakültesi
Yozgat
121
G
ribin belirli bir türüne karşı uzun süreli
bağışıklık elde etmenin en iyi yolu, o virüs
türü ile enfekte olmaktır. Enfeksiyonu geçiren
ve potansiyel komplikasyonları gelişen kişide,
gribin bu türüne karşı gelişen bağışıklık ömür
boyu kalır. Bugüne kadar dolaşan H1N1 suşu
ile çeşitli grip salgınları yaşanmıştır. Yaşam
boyu bağışıklık nedeniyle geçen yıl görülen
2009 H1N1 salgınında bu virüse dayanıklılık
yaşlılarda daha fazla olduğundan yaşlılarda
ölüm oranının daha az olduğu görüldü.
Enfeksiyon etkenine karşı bağışıklık elde etmek
için hastalık oluşturulmasında sorun etkenin
bulaşıcılığının yüksek olması nedeniyle salgın
ve ölümle sonuçlanmasıdır. Dolaşımdaki influenza türü, toplumun bağışıklık düzeyi ile ilişkili olarak ölümlere ve ciddi hastalığa neden olabilir. Bu nedenle influenzanın önlenmesinde
aşılama daha iyi bir seçenektir.
Aşılamanın etkileri, basit bir aşı almaktan daha
fazla olup, sadece grip olmamak değildir.
Aşılamanın birçok potansiyel etkileri vardır.
Grip olmamak aşı etkinliğinin tek bir ölçütü
olup çok boyutlu koruyucu etkisini göstermek
için yeterli değildir. Bireysel aşılama laboratuvarca doğrulanmış infeksiyonu, semptomatik
hastalığı, enfekte bireylerin bulaştırıcılığını
veya bunların kombinasyonunu içeren bir dizi
sonuçları azaltabilir veya önleyebilir.
Aşı, aşıda bulunan suşlara karşı oluşan yüksek
titreli antikor genellikle koruyucudur. Aşıya
karşı oluşan immün yanıt doğal enfeksiyon
kadar güvenilir olmadığı için grip aşısı %100
etkili değildir.
Aşı ve virüs homotipik olduğunda influenza
A’ya karşı koruma oranı %96 iken, aşı suşu ve
virüs heterotipik olduğunda, koruma %70-100
arasında değişmektedir. Aşı ile homotipik salgın sırasında enfeksiyondan korunma oranı
geriye dönük olarak %95; heterotipik salgın
sırasında grip hastalığından korunma oranı
%50-87 olarak bulunmuştur. Aşı olanlarda orta
şiddetli çoğunlukla ateşsiz üst solunum belirtileri saptanırken kontrol grubunda daha şiddetli, çoğunlukla ateşle seyreden bulgular görüldü.
Enfeksiyona yol açan virüs sekresyonunun,
aşısız kontrollerde daha sık olduğu görüldü.
Aşı ile gribin önlenemediği durumlarda bile,
hastalık daha hafif seyretmekte virüs atılımı ve
122
hastalık yayılımı daha az olmaktadır ki, bulaşıcı
bir hastalığın yayılmasının azalması küçümsenecek birşey değildir.
Aşıdaki en büyük sorun, her yıl dolaşımda bulunan suşların değişmesi ve salgından aylarca
öncesinden aşıda bulunması gereken suşların
belirlenmiş olması gerekliliğidir. Aşı suşları
bazen dolaşımdaki suşlarla iyi bir antijenik benzerlik oluştururken, bazen bu benzerlik yeterince oluşturulamaz. Aşı suşlarındaki antijenik
benzerlik aşıların etkinliğinde değişikliğe sebep
olur.
Grip aşısının etkinliği sadece o enfeksiyonu
önlemek olmayıp aynı zamanda mükerrer aşılamalardan kaynaklanan çapraz bağışıklık oluşturmak suretiyle gelecekteki grip olgularının
daha hafif seyretmesini sağlamaktır. 1976 yılında domuz gribi aşısı olanlarda 2009 H1N1 suşuna karşı bağışıklık olduğu görüldü.
Toplumların aşılanması hastalık ve hastalık
nedeniyle ölümlerde azalmaya yol açar. Grip
aşısı ile ilgili tüm çalışmalarda gribin yayılmasını önlemek ve gripten korunmak için gerekli
toplum bağışıklığına ulaşmak için aşılanma
oranlarının %90-95 olması gerektiği ortaya konmuştur.
Bir toplumda grip aşısı yapılan kişi sayısı ne
kadar fazla olursa grip mevsimi boyunca görülen ölüm sayısı o kadar az olur. Kanada
Ontario’da bütün nüfusun aşılanması planlandı.
İnfluenza aşısının, hastalığın önlenmesinde az
etkili, ancak ölüm, hastaneye yatış ya da antibiyotik kullanımı gibi ikincil sonuçların azalmasında daha fazla etkin olduğu saptandı. Bu tür
çalışmalarla ilgili birçok sorun bulunmakla birlikte nüfusa dayalı müdahalelerin halk sağlığına
etkilerini değerlendirmek için uygundur.
Ontario’da influenza aşılama oranı diğer illere
göre daha fazla idi. 1996-1997 yıllarında
Ontario’da “Universal Influenza Immunization
Program (UIIP)” sonrasında UIIP öncesi influenza aşılama oranı ≥ 12 yaş hane halkı nüfusunda %20 (%18-38), diğer illerde %11 (%13-24)
oranında artış göstermiştir (p< 0.001).
Ontario’da diğer illere göre aşılama oranında
artış ≥ 75 yaş için daha fazla iken < 65 yaş için,
daha az bulunmuştur. Tüm yaş gruplarında diğer
illere göre daha yüksek aşılama oranları elde edilmiştir.
Neziha Yılmaz
UIIP’den sonra, genel nüfus için grip ilişkili
mortalite Ontario’da %74 (RR= 0.26, %95 GA,
0.20-0.34), diğer illerde %57 azaldı (RR= 0.43,
%95 GA, 0.37-0.50) (RR= 0.61, p= 0.002). Yaşa
özel analizlerde, Ontario’da mortalitedeki azalma daha fazla bulunmuş olup mortalitedeki
azalma ≥ 85 yaş istatistiksel olarak anlamlı
bulunmuştur.
Genel olarak, griple ilişkili sağlık hizmetinde
hastaneye yatış (RR= 0.25’e karşı 0.44, RR=
0.58, p< 0.001 oranı), acil servis başvuru (RR=
0.31’e karşı 0.70, RR= 0.45, p< 0.001) ve doktor
ofisini ziyaret (RR= 0.21’e karşı 0.53, RR= 0.41,
p< 0.001) oranı Ontario’da daha fazla azalmıştır.
Yaşa özel analizlerde < 65 yaş grubundaki bu
azalmalar Ontario’da daha fazla gözlenmiştir.
Yaşlılar için, 65-84 yaş arasında hastaneye yatış
ve 65-74 yaş arasında acil kliniğe başvuru kullanımındaki azalma Ontario’da daha fazla gözlenmiştir.
Çocuklarda aşılama oranlarının artırılması,
toplumdaki grip olgularında azalma sağlar.
Kanıtlar toplum bağışıklığının grip kontrolünde
etkin olduğunu göstermektedir. Michigan,
Tecumseh’da, okul çağındaki 3159 çocuğun
%85’ine dört gün içinde TIV verilerek aşı verilmeyen Adrian’daki benzer özellikteki toplum ile
karşılaştırıldı. Adrian’da tüm yaş grupları arasında Tecumseh’dan üç kat daha fazla grip benzeri hastalık oluşmuştur.
Gripten ölüm riski yüksek olan gruplardan
biri olan hamile kadınların grip aşısı ile aşılanması bebeklerde grip ve hastanede yatışı
da azaltır.
Grip aşısı, kısmen, vasküler olaylardan kaynaklanan ölümleri engelleyebilir: Sadece kısa
dönem mortalite artışı olmaması, aynı zamanda
uzun dönemde mortaliteyi artıran ve hastaneye
yatış gerektiren şiddetli enfeksiyonları olan kişilerde ölüm nedeni iyi anlaşılamamıştır. Ancak
pnömoniden sonra ölenlerde enflamatuvar göstergelerde artış olduğu saptanmıştır. Enflamasyon
bir protrombotik durum olup akut enfeksiyonlu
hastalarda daha fazla inme, kalp krizi ve akciğer
embolizm görülmektedir. Vasküler olay riski bir
yıla kadar yükselmiş olabilir ve agresiv bir diş
temizliği bile vasküler olay riskini artırabilir.
Vasküler olay oranında, invaziv dental tedaviden sonraki ilk dört hafta içinde anlamlı derecede artış oldu [insidans oranı 1.50 (%95 GA,
1.09-2.06)] ve kademeli olarak altı ay içinde
normale döndüğü gösterilmiştir. Enfeksiyon da
vasküler olaylar durdurulduğunda, vasküler
olay kaynaklı ölümlerin sayısı azalabilir. Bu grip
ve pnömokok aşısı kombinasyonu ile gerçekleşebilir.
Toplam 36.636 kişiden, 7292’si hem PPV hem
TIV aldı, 2076’sı yalnız TIV aşısı, 1875’i yalnız
PPV aşısı aldı ve 25.393’ü aşılanmadı. 45.834
kişi bir yıl takip edildi. Başlangıç özellikleri,
PPV ve TIV grubunda daha az erkek hasta ve
aşılanmamış kişiler arasında eşlik eden daha az
sayıda kronik obstrüktif akciğer hastalığı olanlar dışında gruplar arasında eşleştirme iyi idi.
Çalışmanın başlangıcından itibaren 64. haftada
çift aşılı bireylerde aşılanmamış bireylere göre
daha az ölüm (HR 0.65, %95 GA, 0.55-0.77; p<
0.001) ve daha az olguda pnömoni (HR 0.57,
%95 GA, 0.51-0.64; p< 0.001), iskemik inme
(HR 0.67, %95 GA, 0.54-0.83, p< 0.001) ve akut
miyokard enfarktüsü (HR 0.52, %95 GA, 0.380.71; p< 0.001) görülmüştür. Aşılanmamış kişiler ile karşılaştırıldığında çift aşılama, daha az
koroner (HR 0.59, %95 GA, 0.44-0.79, p<
0.001) ve yoğun bakım kabulü (HR 0.45, %95
GA, 0.22-0.94; p= 0.03) ile sonuçlandı.
Aşının yararlı etkileri aşı alındıktan sonra 64
haftaya kadar sürdü. Aşı, enfeksiyonların sürekli zararlı enflamatuvar etkilerini engeller böylece grip aşısı grip sezonu dışındaki ölümlerden
makul ölçüde koruma sağlayabilir.
H1N1 aşısı, sağlıklı nüfusta iyi bir eşleştirme
gribe karşı mükemmel ve güvenli koruma sağlamıştır. Hastane tabanlı aktif sürveyans yoluyla,
kitlesel aşılamadan sonraki 10 hafta içinde 27’si
Guillain-Barre sendromu olmak üzere 362 nörolojik hastalık olgusu saptandı. Nörolojik koşulların hiçbirisinde aşılanma öyküsü bulunmamaktaydı. Kitlesel aşılamaya 245 okuldan
25.037 öğrenci katıldı ve 244.091 kişiye aşı
yapılmadı. 9 Ekim-15 Kasım 2009 tarihleri arasında, 100.000 öğrenci başına doğrulanan 2009
H1N1 virüsü enfeksiyonu olgu insidansı aşılanan öğrenciler arasında 35.9 (9/25.037); aşısız
öğrenciler arasında 281.4 (687/244.091) idi.
Böylece, tahmini aşı etkinliği %87.3 (%95 GA,
75.4-93.4) idi. İnaktif aşıların milyonda 1.6 oranında Guillain-Barré sendromuna yol açtığı
tahmin edilmekle birlikte kanıtları sınırlıdır. Bu
grip aşısının etkinliğinin çok faktörlü olduğunu
gösteren birçok çalışmadan bazılarıdır.
123
Dolaşımdaki virüsün aşı virüsü ile eşleşmesinin
nispeten iyi olduğu nadir durumda aşılanan
kişilerin %1’inde, aşılanmamış kişilerin %4’ünde
grip belirtileri [risk farkı (RD) %3, %95 GA, %25] gözlenirken aşı ve dolaşımdaki virüs eşleşmesinin iyi olmadığı durumlarda ise bu rakamların
%1 ve %2 (RD 1, %95 GA %0-3) olduğu görülmüştür. Bu farklılıkların tesadüfi olmadığı aşının iş gücü kaybına ılımlı etkisi olduğu ve hastaneye yatış ve komplikasyon oranlarını ise
etkilemediği gösterilmiştir. Grip aşılarının grip
belirtileri azaltmada ve iş gücü kayıplarını azaltmada ılımlı bir etkisi vardır.
Grip aşısı iyi müdahale yöntemi gibi görünmekle birlikte bu müdahalenin topluma yararlı
olup olmadığını anlamak için müdahale uygulandıktan sonra kalite-ayarlanmış yaşam yılı
hesaplanmalıdır. Maliyet-etkinlik değerlendirmesi tahmine dayalıdır. ABD için kaliteye göre
düzeltilmiş yaşam yılı başına 50.000 dolar
civarında maliyet kabul edilebilir bir müdahaledir. Aşılama tüm yaş grupları ve coğrafi alanlarında maliyet tasarrufu sağlamış olup sağlık
giderlerini azaltmakta ve sağlığı düzeltmektedir. Altmış beş yaş ve üzeri kişiler için, aşılama
kişi başına 8.27 dolar ve 1.21 kalite-ayarlanmış
gün kazandırmıştır. 1993 yılında aşılanmamış
23 milyon yaşlı insanın aşılanması 78.000 sağlıklı yaşam yılı ve 194 milyon dolarlık tasarruf
sağlamıştır. Tek değişkenli duyarlılık analizinde, yaşayanların olabilecek tıbbi giderleri ve
daha düşük aşı etkinliği gibi aşılama maliyetini
ikiye katlayan maliyetler dışında aşı maliyetetkin bulunmuştur. Aşılama ilgili olumsuz varsayımlara rağmen kaliteye göre düzeltilmiş
yaşam yılı başına maliyet 85 yaş ve üzeri için
598.487 dolar; 65-74 yaş arasında ise 35.822
dolar olarak tespit edilmiştir.
KAYNAKLAR
1. Challenge versus natural infection as an index or protection after influenza immunization. <http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed/342306> Dev Biol Stand 1977;39:14954.
2. Effect of vaccination of a school-age population upon the
course of an A2-Hong Kong influenza epidemic. <http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5309469> Bull World
Health Organ 1969;41:537-42.
3. Estimating Influenza Vaccine Efficacy From Challenge
and Community-based Study Data Oxford Journals
Medicine American Journal of Epidemiology Volume
168, Issue 12 pp. 1343-52. <http://aje.oxfordjournals.
org/content/168/12/1343.full>
4. Inflammatory response predict long-term mortality risk in
community-acquired pneumonia. <http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pubmed/21071473> Eur Respir J 2010 [Epub
ahead of print]
5. Benowitz I, Esposito DB, Gracey KD, Shapiro ED, Vázquez
M. Influenza vaccine given to pregnant women reduces
hospitalization due to influenza in their infants. <http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21058908> Clin Infect
Dis 2010;51:1355-61.
6. Invasive dental treatment and risk for vascular events: a
self-controlled case series. <http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pubmed/20956706> Ann Intern Med 2010;153:499506.
7. Prevention of acute myocardial infarction and stroke
among elderly persons by dual pneumococcal and influenza vaccination: a prospective cohort study. <http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20887208> Clin Infect
Dis 2010;51:1007-16.
8. Recipients of vaccine against the 1976 "swine flu" hav
enhanced neutralization responses to the 2009 novel
H1N1 influenza virus. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/20415539> Clin Infect Dis 2010;50:1487-92.
9. Safety and effectiveness of a 2009 H1N1 vaccine in Beijing.
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21158658> N
Engl J Med 2010;363:2416-23.
10. The effect of universal influenza immunization on mortality and health care use. <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/18959473> PLoS Med 2008;5:e211.
11.Truthiness. http://en.wikipedia.org/wiki/Truthiness
124
İnfluenza Aşısı: Risk Gruplarına
SB Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi
İstanbul
125
İnfluenza Aşısı: Risk Gruplarına
T
arih boyunca enfeksiyon hastalıkları insanlığın gündemini meşgul etmiştir. Önce
düşünme, sonra gözlemleme, sonra da kanıtlama birbirini izlemiştir. Kanıta dayalı tıp, bugün
bir teoremi savunurken ya da karşı çıkarken
oluşan büyük bilgi birikimini değerlendirmeyi
öngörmektedir. Ama bazen bütün bilim dallarında olduğu gibi bazı beklenmedik sonuçların
beklenmedik hamlelere bağlı olduğu da unutulmamalıdır.
Aşılama çalışmaları her zaman öngörülen
sonuçları doğurmamıştır. Viral etkenlere yönelik aşılar, tek ya da az sayıda antijenik varyasyonun olduğu durumlarda, oluşan koruyuculuğun ömür boyu sürmesi nedeniyle çok başarılı
olmuştur. Toksoid aşılar, insanlığı tehdit eden
büyük hastalıkların önlenmesi için hala tek
silahımızdır. Henüz gerçekten koruyucu ve
güvenli bir aşının üretilemediği hastalıkların
yanı sıra aşısı olup aşılama üzerine tartışmalarının sürdüğü durumlar da mevcuttur.
Aşı, sadece kişiyi hastalıktan korumakla kalmaz
ayrıca toplumları da hastalıklardan korur.
Aşılama programları denince dünyanın her
yerinde, gelişmiş ya da geri kalmış, çocukluk
çağı aşılamaları kastedilmektedir. Oysa erişkin
yaş grubu da artık pek çok aşı ile aşılanmaktadır. Bu nedenle son birkaç yıldır ülkemizde
çeşitli gruplar tarafından erişkin aşılama programları oluşturulmaktadır. Sağlık Bakanlığı da
artık kendi internet sayfasında erişkin aşılama
şeması yayınlamaktadır. Bilinmektedir ki günümüzde erişkinler, halen aşı ile önlenebilir hastalıklardan ölebilmektedir. Bunun nedenleri; aşılamanın çocuklardaki gibi erişkin bakımının
bir parçası olarak görülmemesi, kişilerin aşıların etkinliği ve yan etkileri konusunda şüpheleri nedeniyle aşı olmamaları, erişkin immünizasyonu ile ilgili bir sağlık politikasının olmayışı
ve aşı maliyetinin kişi ve hükümetlere getirdiği
yük nedeniyle kaçınılmasıdır. Dünyada erişkinlerde hedeflenen grupların ancak %10-20’si
aşılanabilmektedir.
Çocukluk çağında sık rastlanılan ve o yaş grubunda morbiditesi ve mortalitesi yüksek olan
bu hastalıklarda aşılama gereklidir. Bu konuda
yapılan kampanyalar ya da rutin aşılama programları ile yüksek aşılama oranlarına ulaşılabilmekte ve herd bağışıklık sağlanarak etkenin
126
toplumda dolaşması durdurulabilmektedir.
Toplumda ve ebeveynlerde bu konuda -çocukların aşılanmasının gerekliliği- var olan farkındalık ve gereklilik erişkin yaş grubu için de vardır
denilemez.
İnfluenza için aşılama, salgın dönemleri ve mevsimsel bağışıklama olarak iki parçada değerlendirilmelidir. Mevsimsel influenzadan yılda
350.000-500.000 kişinin öldüğü, üç ile beş
milyon kişinin hastalığı geçirdiği tahmin edilmektedir. Antijenik şift ve drift nedeniyle her yıl
aşı olunması gereklidir. Mevsimsel bağışıklamada tüm dünyada risk gruplarının aşılanmasının
maliyet-etkin olduğu yönündeki kanıya bağlı
olarak aşılama önerileri mevcuttur. Özellikle
aşılanması istenen grup; 65 yaş üstü sağlıklı
popülasyon, kronik hastalığı olanlar ve sağlık
çalışanlarıdır. Hemen tüm ülkelerde bu grupların aşılanması sosyal güvence altına alınmıştır.
Ancak yapılan analizler göstermektedir ki aşının her yıl yapılması gerekliliği, yapıldığı yıllarda da tüm ataklardan korumuyor olması, diğer
virüslerin benzer klinik tablolar oluşturabilmesi
nedeniyle aşı olması önerilen gruplarda aşılanma oranları istenen düzeylere ulaşmamaktadır.
Oysa bilinmektedir ki mevsimsel influenza aşısı
ile hastaneye yatış ve ölümlerde azalma tespit
edilmiştir. Risk grupları aşılanmalıdır, çünkü
hastalıkların sonuçları ağır olabilir ve aşılama
bu gruplarda maliyet-etkindir.
Salgın dönemleri ise farklı değerlendirilmelidir.
Salgının atak hızı, virüsün neden olduğu mortalite ve morbidite, etkilediği popülasyon değerlendirilmeli ve toplumun düzeninin devamı için
gerekli tüm grupların aşılanması amaçlanmalıdır. Ancak son yaşanan salgın göstermiştir ki
halkın iyi bilgilendirilemediği, farkındalığın
yaratılamadığı durumlarda aşılama oranları çok
düşük kalmaktadır. Son salgında izlenen aşıyı
red nedenleri tüm dünyada incelendi. Sağlık
çalışanlarında aşıyı red oranı yüksekti ve aşı yan
etkileri konusundaki şüpheler ve aşının gerekliliğinin sorgulanması ile ilişkili bulundu. Sağlık
çalışanlarının aşıyı kabul etmeyişi negatif bir
etki yarattı. Aşılanma hızları ülkeler ve gruplar
arasında çok büyük farklılıklar gösterdi (%1-44)
ve genel olarak tüm dünyada istenen aşılanma
oranlarına ulaşılamadı.
Sonuç olarak; başlangıçta hedefe odaklanmak
ve iyi bilgilendirme yapmak ve bu yolla risk
Gönül Şengöz
gruplarını ve hastalık zincirini kırmak için
gerekli olan grubu aşılamak hem daha kolay,
hem daha maliyet-etkin hem de daha başarılı
olacaktır. Bu yüzden özellikle mevsimsel influenza için kısıtlı risk gruplarının aşılanması
yeterlidir.
KAYNAKLAR
1. Beyazova U, Aktaş F. Çocukluk çağı aşılamaları ve erişkin
bağışıklaması. Gazi Tıp Dergisi 2007;18:47-65.
2. Dünyada ve ülkemizde H1N1 pandemisinin seyri. T.C.
Sağlık Bakanlığı Koordinasyon Birimi, 2010.
3. Guide to vaccine contraindications and precautions.
Departmant of Health & Human Services-USA.
4. Hacımustafaoğlu M. Çocuklarda influenza infeksiyonları.
ANKEM 2005;19:101-6.
5. Hançerli S, Somer A, Salman N, Elshana H, Demirkol D,
Kanturvardar M ve ark. Pandemik influenza; İstanbul'da
bir üniversite hastanesine yatan çocuk vakaların klinik ve
epidemiyolojik değerlendirilmesi. Çocuk Enf Derg 2010;
4:104-9.
6. Köksal İ, Usluer G. Erişkinde aşılama. ANKEM 2006;
20:239-45.
8. Mereckiene J, Cotter S, Ancona FD, Giambi C, Nicoll A,
Levy-Bruhl D, et al. Differences in national influenza vaccination policies across the European Union, Norway and
Iceland 2008-2009. Euro Surveill 2010;15: pii: 19700.
9. Oğuztürk H. Domuz gribi (İnfluenza A/H1N1). Acil Tıp
Dergisi 10.4170/JAEM, 2009.
10.Sayan M, Genç S, Yüce A, Uçan ES, Yulığ N. İnfluenza
virus aşısı ile aşılanmış bireylerde ELISA ile serokonversiyonun gösterilmesi. İnfeksiyon Dergisi 2005;19:25-29.
11.Siriwardena AN, Gwini SM, Coupland CAC. Influenza
vaccination, pneumococcal vaccination and risk of acute
myocardial infarction: matched case-control study.
Canadian Medical Association Journal 2010;182.
12.Torun SD, Torun F, Catak B. Healthcare workers as
parents: attitudes toward vaccinating their children against pandemic influenza A/H1N1. BMC Public Health
2010;10:596.
13.Vaux S, Van Cauteren D, Guthmann JP, Strat YL, Vaillant
V, de Valk H, et al. Influenza vaccination coverage against
seasonal and pandemic influenza and their determinants
in France: a cross-sectional survey. BMC Public Health
2011;11:30.
14.Zeybek Y, Tokalak İ, Boyacıoğlu S. Altmış beş yaş ve üzeri
erişkinlerde aşılanma durumu. Türk Geriatri Dergisi
2004;7:152-4.
7. Lee VJ, Tok MY, Chow VT, Phua KH, Ooi EE, Tambyah PA,
et al. Economic analysis of pandemic vaccination strategies in Singapore. Plos One 2009;4:e7108.
127
Biyoterörizm:
Tarihçe
GATA Haydarpaşa Eğitim ve Araştırma Hastanesi
İstanbul
129
Biyoterörizm:
Tarihçe
B
iyolojik savaş veya biyoterörizm; insanlarda
veya diğer canlılarda hastalık yaparak onların ölmelerine, sakat kalmalarına veya iş göremez hale gelmelerine neden olan mikroorganizmaları, onların toksinlerini silah olarak kullanarak yapılan savaş veya terör olayları olarak
tanımlanmaktadır. Biyolojik savaşın tarihi
insanlık tarihi kadar eskidir. İnsanlar arasında
çekişmeler ve kavgaların başlamasıyla bir ölçüde bu tür saldırı araçları da ortaya çıkmaya
başlamıştır.
Biyolojik ajanların kendilerinin veya onlardan
elde edilen toksinlerin biyolojik savaş ajanı olarak kullanımı çok eskilere kadar uzanmaktadır.
Biyolojik ajanların ilk kullanımı Romalılar
dönemine dayanmaktadır. Romalılar insan ölüleri veya hayvan leşlerini şehrin su kaynaklarına atarak suları enfekte etmek suretiyle biyolojik savaşın ilk örneklerini vermişlerdir.
Orta Çağ’da vebadan ölmüş insanların cesetlerini düşman su kaynaklarına veya mancınıklarla
düşman kaleleri içerisine atmak suretiyle hastalık bulaştırıldığına dair belgeler görmekteyiz.
Ukrayna Kaffa’da Tatar askerleri, vebadan
ölmüş insan cesetlerini mancınıklarla şehrin
surlarından içeri atarak salgın oluşturmuşlardır.
1754-1767 yıllarında Kuzey Amerika’daki
İngiliz kuvvetlerinin çiçek virüsü ile kontamine
olmuş battaniye ve mendilleri Kızılderililere
vererek çiçek salgınına neden olması ve sonuçta
Kızılderililerden çok sayıda kişinin ölmesi bilinen tarihi öneme sahip olaylardandır. Romanya
Rusya’ya ihraç ettikleri koyunları Bacillus anthracis ve Burkholderia mallei ile enfekte etmeyi
planlamıştır.
Yirminci yüzyılda belki de biyolojik savaşın ilk
belirlendiği alan hayvanların birinci dünya
savaşı sırasında ruam etkeni ile enfekte edilmesi olmuştur. İtalya’da kolera salgınının birinci
dünya savaşında görülmesi de bir biyolojik
savaş olarak değerlendirilmiştir. İkinci dünya
savaşında; şarbon, veba, çiçek, tularemi, ruam,
kolera gibi çeşitli enfeksiyon hastalıkları etkeni
130
biyolojik savaş ajanı olarak denenmiştir. 1918
yılında ilk olarak arsenik içeren deriye toksik
olabilecek ajanlar Almanya tarafından kullanılmıştır. Biyolojik silahların kullanımını 1925
yılında Cenevre Protokolü imzalanarak yasaklamıştır. 1935-1936 yıllarında İtalyanlar Etopya’da
göz yaşartıcı gaz ve mustard gazı kullanmışlardır. 1940-1944 yıllarında Japon güçleri Çinlilere
ve Çin ordusuna karşı kolera ve veba etkenlerini
kullanarak üstünlük sağlamışlardır. 1941-1942
yıllarında İngilizler, Greenad adalarında şarbon
sporları bırakmışlar ve adada 36 yıl boyunca
şarbon sporlarıyla kalmasına neden olmuşlardır.
Adanın temizlenmesinde 280 ton formaldehid
kullanılmış, çalışmalar 1979 yılında başlamış ve
ancak 1987 yılında bitmiştir. 1979 yılında
Rusya’da birçok kişi şarbon basilinin havaya
yayılması sonucu akciğer ödeminden ölmüştür.
Biyolojik etkenler dışında kimyasal etkenler de
kullanılmıştır. 1983-1988 İran ve Irak savaşlarında sinir gazı ve sarin gazı kullanılmıştır. 1984
yılında gıdalara kasıtlı olarak Salmonella typhimurium bulaştırılmış ve 751 ishal olgusu oluşmuştur. Bu olguların ise 45 tanesi durumlarının
ağır olması nedeniyle hastaneye yatırılarak tedavi edilmiştir. 1995 yılında Japonya’da sarin gazı
saldırısı metro istasyonuna yapılmış ve pek çok
insan ölmüştür. 2001 yılında Amerika Birleşik
Devletleri’nde şarbon sporları konmuş mektuplar tespit edilmiştir. Bu olaylar sonucunda da 15
kişide hastalık oluştuğu belirlenmiştir.
KAYNAKLAR
1. Baysallar M. 5. Ulusal Sterilizasyon Dezenfeksiyon
Kongresi, Kongre Kitabı. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi,
2007:521-39.
2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
Update: Investigation of bioterrorism-related anthraxConnecticut, 2001. MMWR 2001;50:1077.
3. Szinicz L. History of chemical and biologic warfare.
Toxicology 2005;214:167-81.
4. Tucker JB. Historical trends related to bioterrorism: an
empirical analysis. Emerg Infect Dis 1999;5:498.
Biyoterörizm:
Etken Bakteriler
İstanbul
131
Biyoterörizm:
Etken Bakteriler
G
enetik mühendisliği öldürücülüğü artırmak için daha fazla patojen veya toksin
üreten genlerin geliştirilmesi için potansiyel
yaratmıştır. Bu şekilde normal halinden 100
defa daha fazla patojen olan ve toksin üreten
hücreler elde edilmiştir. Enfeksiyonu yayarken
etkinliği geliştirebilmek ancak genetik olarak
güçlendirilmiş ajanlarla mümkündür. Bu şekilde kurumaya, ultraviyole ışınlarına, ısınmaya
karşı patojenlerin dirençli olmaları sağlanarak
sağlık üzerine olumsuz etkinlikleri artırılabilir.
Biyolojik savaş ajanları başlıca dört grupta toplanabilir:
• Bakteriyel ajanlar,
• Viral ajanlar,
• Riketsiyal ajanlar,
• Toksinler.
Bakteriyel ajanlar, dokuya penetrasyon ve/veya
toksinleri aracılığıyla hastalığa neden olur. Özel
koşullarda bakteri spor formuna dönüşür.
Bakterinin spor formu ısıya ve neme dayanıklı
olduğundan dolayı biyolojik ajan olarak daha
etkilidir.
Biyolojik savaşta hedef grubu enfekte etmek
amacıyla büyük miktarda enfeksiyöz ajanlar
kullanılır. Dolayısıyla biyolojik savaşlarda aranan bazı özellikler vardır. Biyolojik silah etkenlerinin en önemli özelliği canlılarda çoğalabilmeleridir. İdeal biyolojik savaş etkenleri öldürücülüğü yüksek, dayanıklı, büyük miktarlarda
kolayca üretilebilen, kolayca yayılabilen ve
akciğere penetrasyonu iyi olan (1-5 µm partikül), aerosol ile yayılan ve insandan insana
kolayca bulaşan, standart antibiyotiklere
dirençli olan ve aşı ile tam olarak korunulamayan ajanlardır.
Amerika Birleşik Devletleri (ABD) Hastalıkları
Kontrol ve Önleme Merkezi (Centers for
Disease Control and Prevention; CDC) bakteriyel ajanları hastalık oluşturma, yayılma ve
öldürücü özelliklerini göz önüne alarak A, B ve
C olmak üzere üç kategoride toplamıştır.
Bakteriyel ajanlar toplum sağlığı üzerine etkisinin ciddiyeti ve insandan insana bulaşma riski,
silah olarak yayılma potansiyeli, mikroorganizmaya karşı hazırlanmış aşı veya ilaçların depolanması için özel hazırlık gereksinimi veya izo-
132
lasyon için özel laboratuvar tekniklerinin gerekmesi, toplumda korku veya terör oluşturması
göz önüne alınarak listelere dahil edilmiştir. Bu
ajanlar içerisinde en tehlikeli olan mikroorganizmalar A kategorisinde yer alanlardır. Biyolojik
silah etkeni olarak kullanılabilecek mikroorganizmaların laboratuvar koşullarında genetik
müdahalelerle tüm aşılara ve ilaçlara dirençli
hale getirilebilecekleri de akılda tutulmalıdır.
Kategori A’daki Bakteriyel Etkenler
• Bacillus anthracis (şarbon)
• Yersinia pestis (veba)
• Clostridium botulinum (botulismus)
• Francisella tularensis (tularemi)
Kategori B’deki Bakteriyel Etkenler
• Coxiella burnetii (Q ateşi)
• Brucella türleri (bruselloz)
• Burkholderia mallei/pseudomallei (ruam ve
melidioz)
• Salmonella türleri (tifo)
• Shigella dysenteriae (dizanteri)
• Escherichia coli (O157:H7, EHEC)
• Vibrio cholerae (kolera)
• Rikettsia prowazekii (tifüs)
Kategori C’deki Bakteriyel Etkenler
• Mycobacterium tuberculosis (tüberküloz/
verem)
Bruselloz
Hastalık ortaya çıkınca ateş, baş ağrısı, kas,
eklem, sırt ağrıları, terleme ayrıca depresyon,
zihinsel ve ruhsal durum değişiklikleri vardır.
Ölümler yaygın değildir. İnsandan insana geçiş
nadirdir. Dolayısıyla izolasyon önerilmez.
Kontamine materyallere karşı standart enfeksiyon kontrol önlemleri önerilmektedir. Enfekte
elbiseler ve materyaller otoklavda veya standart
dezenfektanlarla (hipoklorid, peroksid, %70
etanol, fenol, kuaterner amonyum) dezenfekte
edilmelidir. Hayvanlara yönelik aşı bulunmaktadır ancak insanlar için henüz aşı mevcut değildir. Hastalığın erken döneminde tedavi başlanırsa altı hafta oral doksisiklin ve rifampisin veya
altı hafta oral doksisiklin ile birlikte üç hafta
streptomisin tedavide başarılıdır. Kronik enfeksiyonda tedavi süresi uzun olmalıdır.
Vedat Turhan
Veba
Bir-altı günlük kuluçka süresinden sonra başlayarak yüksek ateş, titreme, baş ağrısını takiben
kanlı balgamlı öksürük, ilerleyen solunum güçlüğü, zorlu ve sesli solunum, morarma ve sindirim sistemi ile ilgili şikayetler vardır. Ölüm
solunum ve dolaşım yetmezliğinden ya da kanama bozukluklarından olur.
Pnömonik vebada sıkı hava yolu tedbirleri
uygulanmalıdır. Hasta izole edilmelidir. Hasta
ve hastaya bakım verenler cerrahi maske takmalıdır. Eğer izolasyon odası yoksa pnömonik
vebası olanlar aynı odada takip edilebilir.
Enfekte elbiseler ve materyaller otoklavda veya
standart dezenfektanlarla (hipoklorid, peroksid,
%70 etanol, fenol, kuaterner amonyum) dezenfekte edilmelidir.
Veba aşısı salgın durumunda sadece kontamine
materyallerle uğraşan yüksek riskli gruba (sağlık personeli ve laboratuvar personeli) önerilir.
Greer firması tarafından üretilen aşı “Food and
Drug Administration (FDA)” onaylıdır. Uzun
süreli koruyuculuk sağlayamıyor. Yersinia
pestis’e karşı hazırlanmış ölü ve canlı aşıların
koruyuculuğu bubonik vebada orta düzeydedir
ancak pnömonik vebaya karşı koruyucu değildir. Ölü aşının koruyuculuğu kısa sürelidir
(3-12 ay). Bu nedenle periyodik aşılama (her
altı ayda bir 0.2 mL) önerilmektedir. Bağışıklığın
gelişimi için bir aya ihtiyaç olması ve ilk aşıdan
sonra altı ay ara ile iki adet booster doz aşı yapılması gerektiğinden dolayı veba salgınında profilakside aşılama nadiren kullanılır. Ayrıca, ağır
enfeksiyonda aşı ile kazanılmış bağışıklık yetersiz kalır. Dolayısıyla enfekte hastaya veya kontamine materyallerle yakın temasta olanlarda son
maruziyetten sonra bir hafta antimikrobiyal
profilaksi önerilir. Doksisiklin ve siprofloksasin
profilakside kullanılabilir. Antimikrobiyal tedavi hastalığın erken döneminde başlanılmalı ve
ateş düştükten sonra en az üç gün süre ile verilmelidir. Tedavide streptomisin, gentamisin, tetrasiklin, doksisiklin, kloramfenikol ve siprofloksasin kullanılabilir. Biyoterör olaylarında
laboratuvarda üretilen çoğul dirençli suşların
kullanılabileceği unutulmamalıdır.
Q Ateşi
Coxiella burnetii’nin oluşturduğu, akut bir
enfeksiyon hastalığıdır. Sporadik veya epidemik
formlarda olabilen hastalığın, en önemli hayvan
kaynağı koyun, keçi ve sığırlardır. Enfekte hayvanların dışkıları ile kontamine olmuş havanın
solunması ile insana bulaşır.
Tipik klinik tablo titreme ile yükselen ateş, şiddetli baş ağrısı, göz dibi ağrısı, bitkinlik ve kas
ağrıları ile seyreder. Akciğer tutulumu sıktır.
Klinik olarak dört tablo ile karşımıza çıkar.
1. Belirtisiz enfeksiyon,
2. Akut ateşli hastalık,
3. Pnömonik form,
4. Akciğer dışı yerleşim (hepatit, endokardit,
osteomiyelit, nörolojik tutulum).
Pnömonik formda 20 günlük (14-39 gün) en
erken ise 10 günlük kuluçka döneminden sonra
titremeyle yükselen ateş, şiddetli baş ağrısı, şiddetli halsizlik, kas ağrıları olmaktadır. Bunlara
ek olarak göğüs ağrısı, öksürük, bulantı, kusma
ve ishal gelişebilir. Hastalar genellikle hayati
tehlike açısından kritik durumda olmazlar.
Hastalık iki gün ile iki hafta arasında sürer.
Hastaların izolasyonu önerilmez. Enfekte elbiseler ve materyaller otoklavda veya standart
edilmelidir. İnaktive aşı laboratuvar çalışanları
ve diğer yüksek riskliler için önerilir. Semptomlar
başlamadan önce tetrasiklin veya doksisiklin
başlanılması önerilir.
Tularemi
Solunum, sindirim veya cilt yoluyla mikropla
karşılaşmadan bir-iki gün sonra başlayan lenf
bezlerinde büyüme, ciltte yara, ateş baş ağrısı,
halsizlik, öksürük ve yara açılması söz konusudur. Hastaların karantinaya alınması ve temas
edenlerin aşılanması önerilmez. Açık yara ve
ülserlerden drenaj oluyorsa standart enfeksiyon
kontrol önlemleri uygulanmalıdır. Enfekte elbiseler ve materyaller otoklavda veya standart
edilmelidir.
Solunum ve inhalasyon yolu ile kazanılan enfeksiyonda intradermal uygulanan canlı aşılar
koruyucudur. Antimikrobiyal profilakside oral
doksisiklin veya siprofloksasin 14 gün önerilir.
Tedavide streptomisin günde iki kez 15 mg/kg
dozunda 10 gün süre ile önerilir. Diğer tedavi
133
Biyoterörizm:
Etken Bakteriler
seçenekleri gentamisin, doksisiklin veya siprofloksasindir.
Burkholderia mallei (Ruam)
Burkholderia mallei tarafından oluşturulur.
İnsanlara genellikle hayvanlardan bulaşır ve
akut veya kronik seyredebilir. Aslında tek tırnaklı hayvanların (at, eşek, deve, inek vb.) ve
kedilerin hastalığıdır. İnsandan insana bulaşı
son derece azdır. 1-10 mikroorganizma hastalık
tablosunun oluşması için yeterlidir. Genel
durum bozukluğu, eklem ve baş ağrısı, nazal
mukozada lezyonlar ile ortaya çıkar. İki haftalık
inkübasyon periyodunu izleyen ateş, bronkopnömoni, lenfadenopati ve cilt lezyonları ortaya
çıkar. Hastalığın 5-7. günlerinde cilt altı ve kas
dokusunda içi püy dolu şişlikler görülür.
Aşısı yoktur. Drene olan lezyonlar, kan, kontamine sekresyon veya diğer materyaller için standart enfeksiyon kontrol önlemleri önerilir.
Enfekte elbiseler ve materyaller otoklavda veya
standart dezenfektanlarla (hipoklorid, peroksid,
%70 etanol, fenol, kuaterner amonyum) dezenfekte edilmelidir.
Tedavide sülfadiazin ve sülfadizim önerilir.
Bakteri aynı zamanda tetrasiklin, siprofloksasin,
streptomisin, novobiyosin, gentamisin, sülfonamidler veya imipenem ve doksisiklin kombinasyonuna da duyarlıdır. Uzamış antibiyoterapiye
rağmen relapslar izlenebilir.
Burkholderia pseudomallei (Melioidiyoz)
Drene olan lezyonlar, kan, kontamine sekresyon
veya diğer materyaller için standart enfeksiyon
kontrol önlemleri önerilir. Enfekte elbiseler ve
materyaller otoklavda veya standart dezenfektanlarla (hipoklorid, peroksid, %70 etanol,
fenol, kuaterner amonyum) dezenfekte edilmelidir.
Aşısı yoktur. Ağır melioidiyoz tedavisinde
parenteral imipenem veya seftazidim 10 gündört hafta süre ile önerilir. Daha sonra ise oral
amoksisilin-klavulanik asit veya TMS ve doksisiklin kombinasyonu ile tedavi 10-18 haftaya
tamamlanır.
Rickettsia prowazekii (Epidemik Tifüs)
Hastaların izolasyonu önerilmez. Hastalarla
yakın temasta olanlar 15 gün ateş açısından göz-
134
lenmelidir. Bitlere karşı insektisidlerin kullanılması önerilir. Doksisiklin profilakside ve tedavide etkilidir.
Bacillus anthracis (Şarbon)
B. anthracis ciltte siyah kömür renginde lezyonlara sebep olmasından dolayı Yunanca’da kömür
anlamına gelen “anthrakis” kelimesinden türetilmiştir. B. anthracis aerobik, gram-pozitif,
sporlu, hareketsiz bir “Bacillus” türüdür.
Flagellasız vejetatif form 1-8 µm uzunluğunda,
1-1.5 µm genişliğinde olmak üzere büyükçe bir
yapıya sahiptir. Spor büyüklüğü ise yaklaşık
olarak 1 µm’dir. Sporlar 37°C’deki rutin laboratuvar plaklarında kolaylıkla üremektedir. Tipik
olarak bambu kamışı görüntüsü (mikroskobik)
ve kıvrımlı saç görüntüsü (koloni görüntüsü)
söz konusudur. Koyun kanlı agarda hemoliz
yapmaz. Şarbon sporları insan ya da hayvan
konakçıları gibi aminoasit, nükleozidler ve glukoz gibi yapıtaşlarından zengin ortamlara ulaştığında germinasyon gösterir ve hızlıca çoğalmaya başlar. Besin kaynakları bittiğinde ise spor
oluşturma eğilimindedir. Şarbon basilinin tam
virülans gösterebilmesi için antifagositer özellikteki kapsülünün intakt olması ve beraberinde
üç adet toksin komponentinin (koruyucu antijen, lethal faktör ve ödem faktörü gibi) olmasına
ihtiyaç vardır. Vejetatif bakteri formu insan ya
da hayvan konaklarının dışında hayatta kalması
zorlaşmaktadır. Örneğin; su içerisine inoküle
edilen şarbon basilleri 24 saat içerisinde süratle
azalmakta ve saptanamaz hale gelmektedir. Öte
yandan şarbon sporlarının dış ortamda onlarca
yıl yaşamını devam ettirebilmesi bu bilgilerle bir
paradoks oluşturmaktadır.
Akciğer (İnhalasyon) Şarbonu
Akciğer şarbonu 1-5 µm boyutlarındaki sporlu
partiküllerin alveoler boşluğa yerleşmeleri
sonucunda gelişir. Makrofaj sporları fagosite
eder, bir kısmı lizise uğrar ve tahrip olur.
Yaşayan sporlar lenfatik kanallar aracılığıyla 60
gün sonrasına kadar jerminasyonun görülebileceği mediastinal lef nodlarına taşınır. Sporların
vejetatif forma gecikmiş transformasyonundan
sorumlu mekanizma tam çözülememiş olmakla
birlikte oldukça iyi dokümante edilmiş durumdadır. Sverdlovsk faciasında olguların maruziyetten 2-43 gün sonra çıktığı bilinmektedir.
Vedat Turhan
Deney hayvanlarında (maymun), fatal hastalığın 58 güne kadar ortaya çıkabildiği ve maruziyetten sonra 98. güne kadar ortaya çıktığı görülmüştür. Maymunlarda maruziyetten 100 gün
kadar sonrasında mediastinal lenf nodlarında
viabl sporların varlığı gösterilmiştir. Jerminasyon
oluştuktan sonra hastalık süratle ortaya çıkar.
Çoğalan bakteriden hemoraji, ödem ve nekroza
yol açan toksinler salgılanır. Deneysel hayvan
çalışmalarında toksin üretimi kritik seviyeye
geldiğinde kan dolaşımının sterilitesi antibiyotiklerle sağlansa bile ölüm ortaya çıktığı gösterilmiştir. İnhalasyonel antraks terimi hastalığın
kazanılma yolunu yansıtan bir terimdir. Antraks
(şarbon) pnömonisi terimi ise yanıltıcıdır. Tipik
olarak bir bronkopnömoni değildir. Sverdlovsk’ta
akciğer şarbonu nedeniyle ölen kişilerin postmortem patolojik incelemelerinde tüm hastalarda “hemorajik torasik lenfadenit” ve “hemorajik
mediastinit” saptanmıştır. Hastaların yarıya
yakınında hemorajik menenjit de görülmüştür.
Otopsisi yapılan hastaların hiçbirinde “bronkoalveoler pnömonik proçes” görülmemiştir. Yine
otopsisi yapılan 42 hastadan 11’inde fokal,
hemorajik, nekrotizan pnömonik lezyon (tüberküloz ile assosiye Ghon kompleksine analog)
kanıtları elde edilmiştir.
İnhalasyonel antraksın erken dönemde şüphe
edilmediği sürece teşhis edilmesi zordur. Klinik
tecrübeler son derece sınırlıdır. Özellikle
Sverdlovsk kazası ve “Amerithrax” olgularından
elde edilen bilgilere göre iki safhalı bir klinik
söz konusudur. Başlangıçta nonspesifik semptomlar olarak ateş, dispne, öksürük, baş ağrısı,
üşüme-titreme, halsizlik, karın ağrısı ve göğüs
ağrısı görülebilir. Laboratuvar bulgularının da
nonspesifik olduğu bu safha birkaç saatten birkaç güne kadar uzayabilmektedir. Bazı hastalarda kısa süreli bir iyilik hali gözlenmiştir. Pek
çok hastada ise direkt olarak hastalığın fulminan safhası (ikinci safha) ortaya çıkmıştır.
Sverdlovsk şarbon faciasında 79 inhalasyon antrakslı hastadan 68’inde ölüm gerçekleşmiştir.
Antraks basilleri salıverildikten 30 ya da daha
fazla gün sonra ortaya çıkan hastalar daha erken
hastalanan kişilere göre daha yüksek bir hayatta
kalma şansına sahiptir. Etkilenen bölgedeki halkın bir kısmına patlamadan bir süre sonra antibiyotikler, antiantraks globulini ve aşı uygulanmıştı ancak kimlere ve ne zaman uygulandığı
bilinmemektedir. Ölümcül olgularda semptomların başlaması ile ölüm arasında geçen ortalama süre üç gün kadardır. Bu süre ise deneysel
maymun olgularındaki süre ile benzerdir.
Hayvan modellerindeki ciddi şarbon enfeksiyonlarının fizyolojik sekelleri hipokalsemi,
hiperkalemi, depresyon ve solunum merkezinin
depresyonu, hipotansiyon, anoksi, solunumsal
alkaloz ve terminal asidozdur. Bu hayvan çalışmaları;
• Erken dönemde hemen başlanılan antibiyotik
tedavisine ek olarak,
• Elektrolit bozukluklarının ve asit baz imbalansının düzeltilmesi,
• Glukoz infüzyonları,
• Erken mekanik ventilatör desteği ve
• Vazopresör uygulamalarının sürviyi iyileştireceğini göstermiştir.
Cilt Şarbonu
Cilt şarbonu basillerin özellikle daha önceden
var olan kesi ya da sıyrıkların olduğu ve enfeksiyona duyarlı cilt içerisine doğru yerleşmesini
takiben ortaya çıkar. Kollar, eller, yüz ve boyun
bölgesi gibi dışa açık alanlar en sık etkilenen
uzuvlardır. Cilt şarbonunda uzamış inkübasyonu destekleyen çok fazla veri yoktur. Sverdlosk
olayında cilt şarbonları orijinal aerosol salınımından yalnızca 12 gün kadarlık bir süre sonunda ortaya çıkmıştır. Sporların cilt dokusu içerisinde jerminasyonundan sonra toksin üretimi
lokal ödem teşekkülü ile sonuçlanmıştır.
Başlangıçta prüritik bir makül ya da papül şeklinde olan lezyon genişleyerek ikinci günden
itibaren yuvarlak bir ülsere dönüşür. Takiben
1-3 mm çapındaki veziküller gözükebilir ve
Gram boyamada görülebilen çok sayıda mikroorganizma içeren berrak veya serosanginöz
renkli bir akıntı olabilir. Ağrısız, çöküntülü,
siyah renkli bir eskar dokusunun gelişimi sıklıkla yaygın bir lokal ödemle birliktedir. Kabuk
zamanla kurur, incelir, bir-iki hafta içerisinde de
düşer. Kalıcı bir skar genellikle söz konusu
olmaz. Lenfanjitis ve ağrılı lenfadenopati sıklıkla sistemik semptomlarla birlikte olabilir.
Antibiyotik tedavisi eskar dokusunun gelişimini
ve iyileşmesini önleyememekle birlikte sistemik
hastalığın varlığını azaltır. Antibiyotik tedavisi
135
Biyoterörizm:
Etken Bakteriler
olmaksızın mortalite oranı %20 gibi yüksek
olduğu buna karşılık antibiyoterapi sayesinde
cilt şarbonunun nadir olduğu bilinmektedir.
Gastrointestinal Şarbon
Gastrointestinal şarbon sporların üst ya da alt
gastrointestinal sistemde yerleşmesi ve takiben
jerminasyonu sonucunda gelişir. Önceki halde
şarbonun orofarengeal formu gelişir. Oral ya da
özefageal ülser bölgesel lenfadenopati, ödem ve
sepsisle sonuçlanır. Sonraki halde daha çok terminal ileum ya da çekumda gözüken primer
intestinal lezyonlarla sonuçlanır. Primer intestinal tutulum başlangıçta bulantı, kusma ve bitkinlikle kendini gösterir ve hızla kanlı ishal,
akut abdomen veya sepsise ilerler. Masif asit
bazı gastrointestinal sistem şarbon olgularında
müşahade edilmiştir. Akciğer ya da cilt şarbonunda gözüken sepsis sendromuna benzer
şekilde ilerlemiş enfeksiyon tablosu gastrointestinal sistem şarbonunda da gözükebilir. Bazı
otörler inhalasyon (akciğer) şarbonunda olduğu
gibi agresif medikal girişimlerin mortaliteyi
azaltabileceğini öngörmüşlerdir, ancak erken
tanı güçlükleri ile birlikte ölüm hemen hemen
kaçınılmazdır.
Teşhis
• Öncelikle belirtmek gerekir ki, doğal şarbon
enfeksiyonlarının son derece azaldığı bir ortamda şarbon enfeksiyonunun hele hele bir tek
akciğer şarbonunun bile görülmesi son derece
şüphe ile karşılanmalı ve biyolojik savaş riski
konusunda uyarıcı olmalıdır.
• Bir bölgede ya da şehirde çok sayıda akut başlangıçlı %80 ya da daha fazla olgu fatalite oranları ile birlikte grip benzeri olguların görülmesi
ve tüm ölümlerin yarıya yakınının 24-48 saat
içinde görülmesi şarbon ya da vebaya bağlı pnömoni olma olasılığını akla getirmelidir.
Günümüzde antraks sporları içeren aerosol
bulutlarını etkili bir şekilde saptayan uyarı sistemleri henüz mevcut değildir.
Şarbonun teşhisinde kullanılabilecek hızlı tanısal testler olarak koruyucu antijene yönelik
geliştirilmiş ELISA ve polimeraz zincir reaksiyonu testleri ülkemiz de dahil olmak üzere bazı
referans laboratuvarlarında mevcuttur.
136
İlerlemiş şarbon hastalığında bakteriyel yük çok
artabilir ve primat çalışmalarında da görüldüğü
şekli ile santrifüje edilmemiş periferik kan yaymasının Gram ile boyanmış preparatlarında
antraks basilleri görülebilir. Günümüzde çok
yaygınlaşmış olan tam kan cihazlarına mahkum
olunmuşsa bu imkanımızı kaybetmişiz demektir.
En faydalı mikrobiyolojik yöntem altı ila 24 saat
içerisinde üremenin gerçekleştiği standart kan
kültürleridir. Eğer laboratuvar şarbon olasılığı
konusunda uyarılmışsa biyoşimik çalışmalar ve
koloni morfolojisinin incelenmesi 12-24 saat
sonrasında ön teşhisi sağlamalıdır. Kesin tanı
bir-iki gün ilave süre gerektirir ancak bu birkaç
ulusal referans laboratuvarında mümkün olur.
Bununla birlikte laboratuvar şarbon konusunda
uyarılmamışsa B. anthracis tam olarak identifiye
edilemeyebilir. Rutin laboratuvar prosedürleri
içerisinde Bacillus türleri kan kültürlerinden 24
saatte izole edilebilir fakat çoğu laboratuvardan
istekte bulunulmadığı sürece ileri identifikasyona gitmez. ABD’deki izole edilen Bacillus türlerinin çoğu Bacillus cereus’a aittir. Laboratuvar ve
klinisyen bu izolasyonun örneğin kontaminasyonundan kaynaklanıp kaynaklanmadığına
karar vermelidir. Kan kültüründe B. anthracis
pozitifliği uzun yıllardır saptanmamasına rağmen biyolojik savaş aracı olarak şarbonun kullanılması halinde erken tanı da hayati öneme
haiz olduğundan laboratuvar prosedürleri olası
B. anthracis izolasyonuna yönelik modifiye edilmelidir.
Balgam kültürü ve Gram boyama pnömoni
olguları dışında tanısal bir öneme sahip değildir.
Cilt şarbonu söz konusu ise veziküler sıvının
Gram boyaması ve kültürü tanının kesinleştirilmesine imkan tanır.
Akciğer şarbonunun hızlı giden ve fatal sonlanan özelliği nedeniyle çoğu kez ancak postmortem incelemelerle tanı konulabilmektedir.
Sağlıklı bir yetişkinde gelişen torasik hemorajik
nekrotizan lenfadenit ve hemorajik nekrotizan
mediastinit varlığı akciğer şarbonunun tanısı
açısından patognomoniktir. Hemorajik menenjitin varlığı da şarbon şüphesi açısından ciddi
bir belirtidir.
Vedat Turhan
Şarbon Aşısı
Şarbondan korunmaya yönelik canlı spor aşıları, Çin ve Rusya dışında insanlarda kullanılmamakta sadece hayvanların aşılanmasında kullanılmaktadır. B. anthracis protektif antijenleri ile
hazırlanmış aşılar ise sadece İngiltere ve
Amerika’da lisans almıştır. Deneysel çalışmalarda her iki aşının da inhalasyon şarbonunun
gelişimini önlediği gösterilmiştir.
Tedavi
Antibiyoterapi deri şarbonunda ve inhalasyon
şarbonunda eğer semptomlar başlamadan önce
veya hemen sonra başlanırsa etkilidir. Eğer toksin düzeyleri vücutta yüksek düzeylere ulaşırsa
antimikrobiyal tedavi etkinliğini kaybeder. B.
anthracis sporlarına hava yolu ile maruz kalan
kişilerde de profilaktik antibiyoterapi önerilir.
Antibiyoterapi sporlara etkili değildir.
Dolayısıyla akciğerlerde biriken sporların inaktivasyonu ve temizlenmesi için tedavi süresi
uzun olmalıdır. Nadiren uzamış inkübasyon
süresi olduğu için antibiyoterapi süresi 60 gün
önerilmektedir. Antibiyotik ile beraber aşı uygulandığında süre 40 gün olabilir. Doğal olarak
gelişen şarbonda penisilin ilk seçenektir.
Biyoterörizm sonucu gelişen şarbon olgularında
ilk seçenek siprofloksasin olarak önerilmektedir. Biyoterör eylemlerinde tedavi ve profilaksi
politikası, ilk hastalardan izole edilen B. anthracis suşlarının antibiyotik duyarlıklıklarına göre
belirlenmelidir. Maruziyet sonrası profilakside
protektif antijenden hazırlanmış aşı ve antibiyoterapinin birlikte kullanılması akılcı bir yaklaşım olarak gözükmektedir.
Biyolojik Savaş Etkeni Kullanıldığı Nasıl
Anlaşılır?
• Bitki ve hayvanlarda alışılmışın dışında belirtiler, anormal renk değişiklikleri olması,
• Hayvanlarda ani ve aşırı sayıda ölüm görülmesi,
• Çevrede normalde o bölgede görülmeyen
mantarların ve böceklerin ortaya çıkması,
Biyolojik Savaş Etkenlerine Karşı Ne Gibi
Tedbirler Alınmalıdır?
İlk kural panik yapmama ve paniğe fırsat vermemedir. Zira biyolojik savaştan medet umanların
en önemli hedeflerinden birisi verecekleri direkt
zarardan daha çok lokal toplumda ya da dünyada dikkatleri çekmek ve medyanın da aracılığıyla korku ve panik oluşturmaktır. Biyolojik savaş
etkenlerinin kullanılması halinde sağlık personeline çok önemli görevler düşmektedir. Böyle
bir durumda bir salgın sırasında yapılacak bütün
uygulamalar ve veriler sistemli olarak yerine
getirilmelidir. Etkenin bulaşma yolu (hava, su,
gıda ve hayvanlar yoluyla veya kişiden kişiye
temasla) belirlenmeli, ilk görülen olgudan sonra
onunla temas eden kişilerde de aynı hastalık
bulgularının çıkıp çıkmadığı izlenmelidir.
Etkene ne zaman maruz kalındığı mümkünse
belirtilerin ne kadar sürede ortaya çıktığı soruşturulmalıdır. Etkeni belirleyebilmek amacıyla
gerekli incelemeleri yapmak üzere hasta kişilerden inceleme materyali (kan, idrar, dışkı, boğaz,
yara sürüntüleri gibi) alınmalıdır. Eğer hastalık
aniden başlayıp pek çok kişide görüldü ise tek
kaynak salgınından kuşkulanılmalıdır. Biyolojik
savaşta olguların epidemiyolojik özellikleri tanı,
tedavi ve tedbir almada çok önemli ipuçları sağlar. Halk ishal, ateş ve öksürük gibi belirtilerin
ortaya çıktığı durumlarda almaları gereken tedbirler hakkında eğitilmelidir.
KAYNAKLAR
1. Alp E, Doğanay M. Biyoterörizm.Yoğun Bakım Dergisi
2006;6:135-46.
2. Anthrax case not closed: panel reviews Bruce Ivins, mail
probe. http://www.usatoday.com/tech/science/2009-0803-anthrax-ivins_N.htm
3.http://www.usamriid.army.mil/education/bluebook.html
4.http://www.cdc.gov/ncidod/hip/Bio/13apr99APICCDCBioterrorism.pdf
5. Inglesby, TV, Henderson DA, Bartlett JG, et al, for the
Working Group on Civilian Biodefense: anthrax as a biological weapon: medical and public health management.
JAMA 1999;281:1735-45.
• İnsanlarda hızla artan ateş, öksürük ve ishal
vb. durumların görülmesi,
6.Pahsa A. Veba. İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji. Yenen OŞ, Eraksoy H (editörler). Nobel Tıp
Kitabevleri, 2000:319-27.
• Yaşa, coğrafyaya, mevsimlere uygun olmayan
bir hastalığın ortaya çıkması.
7. Tularemia as a Biological weapon. JAMA 2001;285:276373.
137
Biyoterörizm:
Etken Toksin ve Virüsler
Gülhane Askeri Tıp Akademisi
Ankara
139
Biyoterörizm:
B
iyoterörizm; kişiler, gruplar veya hükümetler tarafından gerek ideolojik, gerekse politik veya finansal kazanç sağlamak amacıyla
hastalık yaratıcı patojenlerin açık veya gizli
şekilde yayılması olarak tanımlanabilir.
Biyolojik silah tanımı başkalarına zarar vermek
amacıyla maksatlı olarak kullanılan enfeksiyöz
ajanlar ana unsur olmakla birlikte sıklıkla biyolojik olarak oluşan toksin ve zehirleri de kapsamaktadır. Bu ajanların bazıları yüksek derecede
öldürücüdür. Diğerleri de daha çok güçsüz
bırakıcı, kapasite bozucu rol oynamaktadır.
Biyolojik silahlar yüksek düzeyde harabiyet
vericidir. Kitlesel yıkım silahları olarak da
adlandırılır. Uygun ortamlarda kendilerini
çoğaltır, kalıcı hale getirebilirler. Tüm koruyucu önlemleri etkisiz kılacak şekilde mutasyona
uğrayabilirler. İkincil bulaşları en önemli özellikleridir. Hastalıkları Kontrol ve Önleme
Merkezi (Centers for Disease Control and
Prevention; CDC) biyoterörizm etkenlerini
yayılım özellikleri, ölümcüllükleri ve toplumsal
etkileri açısından üç ana kategoriye ayırmıştır.
Kategori A
Ulusal güvenlik için risk oluşturan etkenler
olup, kolayca yayılabilmekte ya da insandan
insana geçebilmektedir. Bu kategorideki etkenler yüksek mortalite oranlarına ve halk sağlığı
üzerine önemli etki yapma özelliğine sahiptir.
Panik ve karmaşaya neden olabilirler. Toplum
sağlığının korunması için özel hazırlık ve eylem
planlarına gereksinim vardır.
Kategori B
Bu kategoride toplum sağlığı açısından ikinci
öncelikli etkenler yer almakta olup, orta düzeyde bulaşıcıdır. Morbiditesi kısmen daha az ve
mortalitesi düşüktür. Ancak tanı amaçlı kapasite artırımı ve gelişmiş sürveyans sistemi gerekmektedir.
Kategori C
Bu kategoride yer alan etkenler arasında gelecekte kitlesel yayılım tehdidi oluşturabilecek
etkenler yer almaktadır. Bu etkenler kolay elde
edilebilir, üretimleri ve yayılımları kolaydır ve
yüksek morbidite ve mortalite oranı potansiyeli
ile önemli sağlık etkileri olabilir.
140
VİRÜSLER
Çiçek Virüsü = Smallpox (Variola Major)
Çiçek hastalığının biyolojik silah olarak ilk kez
Kuzey Amerika’da İngilizler tarafından kullanıldığı bilinmektedir. Amerikan yerlilerine dağıttıkları enfekte battaniyeler ile çiçek virüsünü
bulaştırmışlardır. Aşılama öncesi dönemde çiçek
hastalığı tüm dünyayı tehdit eden bir hastalık
olmuştur. Variola major ve daha hafif formu
olan variola minor (alastrim) olmak üzere iki
formu vardır. Çiçek hastalığının eradike edilmediği dönemlerde bu iki tablo sadece klinik olarak ayırt edilebilirken, şimdilerde virolojik olarak da ayırt edilebilmektedir.
Çiçek hastalığının biyolojik silah olarak kullanılma ihtimalinin yüksek olmasının en önemli
nedeni insandan insana bulaşmasıdır. Enfeksiyöz
doz bilinmemekle beraber çok az virion ile
bulaşmanın olabileceği tahmin edilmektedir.
Bulaşma temelde damlacıklar veya aerosollerle
olmasına karşın direkt temas ile de bulaşma
olabilmektedir. Kontamine giysiler ve çarşaflar
virüsü yayabilir.
Bilinen hayvan rezervuarı ve vektörü yoktur.
Hastalık 12-14 (17 güne kadar uzayabilir) günlük bir kuluçka döneminden sonra ateş, halsizlik, bitkinlik ile birlikte baş ağrısı ve sırt ağrısıyla başlar. Bazen ciddi karın ağrısı ile deliryum
gelişebilir. Önce ağız ve farenks mukozasında,
yüzde ve kollarda makülopapüler döküntüler
oluşmaya başlar, sonra tüm vücuda yayılır.
Püstüller karakteristik olarak yuvarlak, gergin
ve dermise kadar derinliğe inmektedir.
Döküntüler 8-9. günde kabuklanmaya başlar ve
iz bırakarak iyileşir.
Tükürükteki virüs miktarı hastanın en bulaştırıcı olduğu birinci haftada en üst düzeydedir.
Sekonder bakteriyel enfeksiyonlar pek sık
görülmemekte ve ölüm dolaşan immün kompleksler ile solubl variola antijenlerinin birlikte
olduğu toksemi nedeniyle ve büyük çoğunlukla
da ikinci haftada görülmektedir. Olguların %90’ı
kolayca tanınsa da hemorajik ve malign formlarına kolay tanı konulamamaktadır. Lezyonlar
yüz ve ekstremitelerde daha yoğundur (sentrifugal dağılım). Lezyonların hepsi aynı gelişimi
gösterir.
İsmail Yaşar Avcı
Çiçek hastalığının laboratuvar doğrulamasının
yapılması çok önemlidir. Bu amaçla örnek alma
işlemini yakın dönemde aşılanmış (ya da o gün
aşılanmış) bir personel yapmalıdır. Bu işlemi
yaparken de mutlaka maske ve eldiven kullanmalıdır.
Çiçek saldırısı = salgını çok önemli bir halk sağlığı sorunudur. Kitlesel aşılama veya olguların
ve yakın temasta bulunanların kesin izolasyonu
sağlanmadan salgının kontrol altına alınması
mümkün değildir. Etken ile karşılaşmadan sonraki ilk dört gün içinde yapılan aşılamanın
enfeksiyonun gelişimini önlemede bir miktar
etkisi olmakla birlikte belirgin bir şekilde ölümden korumaktadır.
Aşı komplikasyonları arasında postvaksinal ensefalit, progresif vaksinya (Vaccinia Gangrenosa),
egzama vaksinatum, jeneralie vaksinya ve hatalı
inokülasyonlar sayılabilir. Egzama benzeri cilt
lezyonu olanlar, immün sistemi baskılanmış
olanlar, HIV ile enfekte olanlar, kalıtsal immünyetmezliği olanlar ile hamileler aşı komplikasyonları için risk grubunu oluşturmaktadır.
Virüs aerosol tarzında ortama salınır ve ultraviyole ışığa maruz kalmazsa ise 24 saat hatta
uygun şartlarda daha uzun süre kalabilmektedir.
Yüksek hava ısısında (31-33°C) ve nemde (%80)
aerosol olarak salınan virüs altı saat içinde
hemen hemen tamamıyla yok olur. Daha düşük
ısı (10-11°C) ve nemli (%20) ortamlarda 24 saat
kadar canlı kalabilir.
Viral Ensefalit Yapan Etkenler
Spesifik etkenler:
• Eastern equine encephalitis virus
• Japanese encephalitis virus
• Lymphocytic choriomeningitis virus
• Rift valley fever virus
• Russian Spring-Summer encephalitis virus
• Tick-borne encephalitis virus
• Venezuelan equine encephalitis virus
• West Nile virus
• Western equine encephalitis virus
Ensefalite neden olan bu viral ajanların her biri
bir arbovirüs olup böcekler veya örümcekgiller
tarafından bulaştırılır. Bu vektörler Culicidae
ailesinden sivrisinekler ya da kenelerdir.
Diğer nedenler: Ayırıcı tanıda aşağıda yer alan
virüsler dahil diğer birçok viral ve bakteriyel
etken de yer almalıdır.
• Adenovirüs, • Herpes simpleks,
• Varisella-zoster,
• Sitomegalovirüs,
• Epstein-Barr virüs,
• Measles virüs,
• Neisseria veya Haemophilus menenjiti.
Hemorajik ateş virüsleri ile inmeler de ayırıcı
tanıda diğer nedenler arasında yer almalıdır.
Risk grupları: Ergenlik öncesi dönem çocuklar
ile yaşlılar mortalite ve komplikasyonlar açısından en riskli gruptadır. Bu gruplar için Batı Nil
virüsü ile oluşan ensefalit tablosu çok daha
belirgin mortalite ve komplikasyon riski oluşturmaktadır. At ensefaliti virüsü için özel riskli
yaş grubu bulunmazken, atlar ile yakın temasta
olanlar daha fazla enfeksiyon riski taşır.
İlk ipucu: Baş ağrısı nedeniyle işe ya da okula
devamsızlık veya şiddetli ve sürekli baş ağrısı ile
müracaat edenlerin sayılarındaki artış saldırı
için ilk ipucu olabilir.
Artış dönemi: Kuluçka dönemi 3-21 gün olmasına karşın olguların çoğunda bulaş sonrası
5-15. günlerde hastalık ortaya çıkar. Saldırı sonrasında ilk olgudan 2-3 gün sonra olgu sayısında
artışın başlaması ve 7-10 gün içinde de olgu
sayısının tepe noktaya ulaşması beklenir. Enfekte
vektörlerin salınımı kontrollü bir şekilde yapılırsa artış gecikebilir ve daha uzun sürebilir.
Hayvan göstergeleri:
• At ensefalit virüsü ve Batı Nil virüsü atları
etkiler.
• Batı Nil virüsü ötücü kuşları ve rezervuar olan
benzerlerini etkiler.
• Japon ensefalit virüsü domuzları rezervuar
olarak kullanır.
• Lenfositik koriyomenenjit virüsü fareleri
rezervuar olarak kullanır.
Viral ensefalit virüsleri ile olan salgınlarda = saldırılarda başarılı olabilmek için halk sağlığı,
tarım, veterinerlik ve yaban hayatı ile ilgili birimlerin çok iyi koordinasyon yapması zorunludur.
141
Biyoterörizm:
Temel tedavi: Bu gruptaki hiçbir virüs için spesifik tedavi bulunmadığından tedavi tamamen
semptomatik destek tedavisidir.
Temel tıbbi malzemeler:
• Analjezikler,
• Antienflamatuvarlar,
• Elektrolitler,
• Antikonvülzanlar.
Semptomlar: Viral ensefalit virüslerinin klinik
tablosunun şiddeti çok değişkenlik göstermektedir. Olguların %1’inden daha az bir grupta
klinik olarak önemli semptomlar ortaya çıkabildiği (Japon ensefalit virüsü) gibi bazı olgularda
(at ensefaliti virüsü) ölümcüllük %10’lara varabilir. Bu nedenle ilk ağır olgu ortaya çıktığında
baş ağrısı ve grip benzeri yakınmaları nedeniyle
işe ya da okula devamsızlık yapanlar ile subklinik olguların insidansını incelemek gerekir.
Hafif olgularda baş ağrısı ve nonspesifik grip
benzeri semptomlar görülürken ve orta şiddetli
olgularda ateş, bulantı, yüzde solukluk ve baş
dönmesi ve iştahsızlık görülür. Büyük ölçekli
salgınlarda bu olgular bilgilendirilmek kaydı ile
tedavi edilmeden evlerine gönderilebilir. Böylece
tıbbi kaynaklar daha ciddi olgulara ayrılmış
olur.
Ciddi olgularda kusma, ishal, dezoryantasyon,
ense sertliği, aseptik menenjit, letarji ve meningoensefalit bulgular bulunur. Çok şiddetli ve
ölümcül olgularda ise ciddi nörolojik bulgular
saptanır. Bu bulgular arasında koma, konvülziyon, aşırı terleme, hipertermi, huzursuzluk,
parezi ve paraliziler, uykuya meyil, taşipne ve
tremor olarak sayılabilir.
Sekel: Ciddi viral ensefalit olguların sağ kalanlarında nörolojik veya psikiyatrik sekellere sık
rastlanmaktadır.
Sağlık personeli için öneriler: İlk saldırıda
etkilenen olgulardan diğer insanlara ikincil
bulaş nispeten az görülmektedir. Bu nedenle
hastalara yaklaşımda standart ya da evrensel
önlemlerin alınması yeterli olabilir.
Yayılımı artırmamak için laboratuvar tanı için
alınacak biyolojik örnekler ve vücut sıvıları en
üst düzey güvenlik tedbirleri ile taşınmalıdır.
142
Vektör kontrolü: Bu etkenlerin büyük çoğunluğu sivrisinek ya da kenelerle taşınmaktadır.
Salgın başlar başlamaz örnek toplama ve inceleme yapılmasına başlanmalıdır. Lenfositik koriyomenenjit görüldüğünde ise kemiriciler incelenmelidir. Görsel ve işitsel medya aracılığı ile
topluma sivrisinek ve kene ısırıklarının azaltılması için eğitici bilgiler verilmelidir.
Viral Hemorajik Ateş Etkenleri
Viral hemorajik ateş etkenleri ve semptomlar
Tablo 1’de görülmektedir.
Ayırıcı tanı: Olguların çoğunda sıtma elimine
edilmelidir. Baş ağrısı yapan birçok hastalık ayırıcı tanıda mutlaka yer almalıdır (borelyoz,
hemorajik çiçek, influenza, leptospiroz, kızamık, psittakoz, riketsiyozlar, salmonelloz, gramnegatif sepsisler, septisemik veba, şigelloz, stafilokokal sepsis, toksik şok sendromu, tripanozomiyaz; viral hepatitler).
Pıhtılaşma bozuklukları, lösemiler ve konnektif
doku hastalıkları da ayırıcı tanıda yer almalıdır.
Risk grupları: Spesifik yaş ve risk grubu bulunmamaktadır.
İlk ipucu: Belirgin bir nedene bağlı olmaksızın
işe ya da okula devamsızlık, miyalji, baş ağrısı ve
genel vücut kırgınlığı sıklıkla belirtilmiştir.
Devamsızlık zemininde sarılık ya da kanlı kusma
gelişimi viral hemorajik ateş virüsleri ile yapılmış bir saldırıyı = salgını düşündürmelidir.
Artış dönemi: Kuluçka dönemi 2-21 gün olmasına karşın olguların çoğunda bulaş sonrası
3-10. günlerde hastalık ortaya çıkar. Saldırı sonrasında ilk olgudan iki-üç gün sonra olgu sayısında artışın başlaması ve 7-10 gün içinde de
olgu sayısının tepe noktaya ulaşması beklenir.
Enfekte vektörlerin salınımı kontrollü bir şekilde yapılırsa artış gecikebilir ve daha uzun sürebilir.
Tedavi: Tüm viral hemorajik ateş olguları etyoloji kesinleşinceye kadar ribavirin ile tedavi
edilmelidir. Arenavirüs ya da bunyavirüs dışında bir etken saptanırsa kesilmelidir. 30 mg/kg ya
da en fazla 2 g yükleme dozu sonrası 10 gün
süre ile 1 g/gün kullanılması önerilmektedir.
Tablo 1. Viral hemorajik ateş etkenleri ve semptomlar
Filoviridae
Arenaviridae
Bunyaviridae
Flaviviridae
Ebola virus
Marburg virus
Flexal virus
Guanarito virus
Junin virus
Lassa ateşi virüs
Machupo virus
Sabia virus
Kırım-Kongo kanamalı ateşi
virüsü
Rift vadisi ateşi
Hantavirüs
Dengue virus
Kyasanur forest disease virus
Omsk kanamalı ateşi virüsü
Sarı humma virüsü
Etken
Semptomlar
Karın ağrısı
Kanama
Var
Sık
Santral sinir
sistemi bulguları
Var (Yeni dünya
arenavirüslerinde)
Omsk hemorajik ateşi
virüsünde nadir
Konjunktivit
Var
Sarı humma virüsünde
konjunktiva içine de girer.
Diğerlerinde konjunktivit gelişir.
Var
Var
Öksürük
DİK
Sık
Ateş
Yüksek
Kademeli artar
Var
Yüzde kızarma
Var
Baş ağrısı
Var
Hepatit
İkterik (Omsk)
Sarılık
İştah kaybı
Var
Var
Lenfadenopati
Servikal (Lassa),
Jeneralize (diğerleri)
Jeneralize (Omsk)
Meningoensefalit
Miyalji
Var
Kyasanur forest disease virus
Var
Var
Bulantı
Kademeli artar
Perikardiyal efüzyon
Var (Lassa)
Plevral efüzyon
Var (Lassa)
Peteşi
Sık
Farenjit
Eksüdalı
Fotofobi
Var
Var
Pnömoni
Nadiren (Omsk)
Yorgunluk
Aşırı
Döküntü
Makülopapüler
Yumuşak damakta
papüloveziküler (Omsk)
Geçici (Dengue)
Retinit
Var
(%10 Rift vadisi ateşi)
Retroorbital ağrı
Var
Boğaz ağrısı
Var (Lassa)
Var (Omsk)
Splenomegali
Ülserleşme
Yanak mukozası (Lassa)
Kusma
Kanlı (Sarı humma)
DİK: Dissemine intravasküler koagülopati.
143
Biyoterörizm:
Olgu sayısı az ise intravenöz yolla verilebilir.
Toplu etkilenmelerde oral yoldan verilir. Destek
tedavisinde kan ve kan ürünleri ile elektrolit
desteği önemli yer tutar. Kateter etrafından
kanama riski nedeniyle olabildiğince oral yol
kullanılmalıdır.
Sağlık personeli için öneriler: Bariyer önlemleri uygulanmalı ve mümkünse negatif basınçlı
odaya alınmalıdır. İkincil bulaşlar söz konusu
olabileceği için sağlık personeli; koruyucu malzeme kullanımı öncesi ve sonrası el yıkama
kuralını çok katı uygulamalıdır. Çift eldiven,
geçirgen olmayan önlük, göz koruyucu, galoş ve
bacak örtücü malzeme, maske, özel-tek kullanımlık tıbbi malzeme kullanmalı, yüzeyler sık
sık dezenfekte edilmelidir.
Yayılımı artırmamak için laboratuvar tanı için
alınacak biyolojik örnekler ve vücut sıvıları en
üst düzey güvenlik tedbirleri ile taşınmalıdır. Bu
materyali taşıyanlar da özel eğitimli olmalıdır.
TOKSİNLER
Bakteri Kaynaklı Toksinler
a. Botulinum toksini (Botulinum toxins):
Sendrom adı
Botulizm
Semptomlar
Baş bölgesinde başlayıp vücuda
ilerleyen çift taraflı bir flask paralizi
mevcuttur. Paralizi; pitoz, güçsüzlük, baş dönmesi, ağız ve boğaz
kuruluğu, bulanık ve çift görme,
koordinasyon kaybı, solunum güçlüğü olarak görülür. Semptomların
bu kadar şiddetli olmasına karşın
hastanın bilinci yerindedir ve ateşi
yoktur.
Semptomların Tipik olarak maruziyetten 24-36
ortaya çıkışı
saat sonra ortaya çıkar. Düşük doz
semptomların ortaya çıkışını geciktirirken semptomların 12 saatten
daha önce ortaya çıkması yüksek
doz ve kötü prognoz göstergesidir.
Hızlı tanı testi
Vücut sıvılarında toksini saptayan
bir test olmakla birlikte aerosol
yolu ile olan zehirlenmelerde tanıya yardımcı olmamaktadır.
Antidot
Mevcut antitoksinler en sık 3 toksin
formuna etkili olup bilinen 7 toksin
varyantını kapsamamaktadır.
Destek
tedavisi
Solunum desteği ve trakeostomi
gerekebilir.
Korunma
İnaktif toksin içeren toksoid aşısı
mevcuttur.
İnaktivasyon
Formaldehid veya hipoklorid ile
inaktive edilebilir. Toksin ısıya duyarlı olup kontamine nesneler 10
dakika kaynatılabilir. Su ve sabun
da etkilidir.
Aşılar: Sadece sarı humma virüsü için aşı
bulunmaktadır.
Vektör kontrolü: Arenavirüs spesifik kemiriciler tarafından, bunyavirüs kene ve Culicidae
ailesinden sivrisineklerle, flavivirüs kene ve
sivrisineklerle taşınır. Filovirüs için rezervuar
ve vektör bilinmemektedir.
Hayvan tutulumu ve göstergeleri: Rift vadisi
ateşi virüsü çiftlik hayvanlarını etkiler ve ölümlere neden olur. Bu nedenle karantina uygulaması gerekebilir. Kırım-Kongo, Dengue,
Hantaan, Omsk, Rift vadisi ve Sarı humman
memelileri etkileyebilir.
144
b. Clostridium perfringens toksinleri:
d. Shiga toksin veya verotoksin:
Sendrom adı
Dizanteri, hemorajik kolit, hemolitik üremik sendrom (etkene ve semptomlara bağlı
değişir)
Semptomlar
Ciddi ishal, karın ağrısı, kusma, idrarda kan (hemolitik
üremik sendromda)
ELISA testi geliştirilmiştir.
Semptomların
ortaya çıkışı
Doza bağımlı, birkaç saat içinde olabilir.
Antidot
Yok
Hızlı tanı testi
İmmünassay yöntemle toksin
araştırılabilir.
Destek
tedavisi
Sıvı desteği, potasyum desteği,
elektrolitlerin izlenmesi
Antidot
Yok
İnaktivasyon
Su ve sabun etkilidir. Toksini ısıya
duyarlıdır.
Destek tedavisi
Sıvı ve elektrolit desteği, böbrek fonksiyonlarının izlenmesi
İnaktivasyon
Buhar, oksijenli su, gluteraldehid benzeri reaktif sterilizan
maddeler
Sendrom adı
Clostridium perfringens enteriti
Enterotoksemi
Semptomlar
Şiddetli abdominal kramplar ve
gazla birlikte seyreden ishal
Semptomların
ortaya çıkışı
8-12 saat
Hızlı tanı testi
c. Mikrosistinler [Microcystins
(Cyanginosins)]:
e. Stafilokokal enterotoksin B:
Sendrom adı
Yok
Sendrom adı
Semptomlar
İshal, kusma, ürperme, güçsüzlük, solukluk
Stafilokokal enterotoksin
B zehirlenmesi
Semptomlar
Aniden 39-41°C’ye yükselen ateş,
titreme, baş ağrısı, halsizlik ve
nonprodüktif öksürük. Bazı olgularda nefes darlığı ve retrosternal
ağrı olabilir. Ateş 2-5 gün sürer ancak öksürük 4 haftaya kadar sürebilir. Toksinin oral yoldan alınması
durumunda hastalarda bulantı,
kusma ve ishal bulunabilir. Stres altındaki bireylerde (savaşan askerler
gibi) klinik tablo daha ağır olabilir.
Genelde ölümcül olarak kabul edilmese de 40-60 saat içinde vazodilatasyon ve kan basıncındaki düşme ile şok ve ölümle sonuçlanabilir.
Diğer stafilokokal toksinler toksinin
etkisini artırabilir.
Hepatotoksik olup karaciğerin
normal ağırlığı kadar kan göllenmesine neden olur, hepatonekroz yapar.
Semptomların
ortaya çıkışı
Ölümcül doz alındığında 1-2
saat
Hızlı tanı testi
ELISA, florimetrik ve enzim inhibisyon yöntemleri ile saptayan ticari kitleri bulunmaktadır.
Antidot
Yok
Destek tedavisi
Karaciğer hasarı hızlı ve geri
dönüşsüzdür. Tek etkin tedavi diyaliz ve karaciğer naklidir.
Hayvan deneylerinde rifampin
koruyucu etkiye sahiptir. Gerçek saldırı tehlikesinde profilaktik olarak kullanılabilir.
İnaktivasyon
Su, hava ve güçlü ışıkta
stabildir. Yüksek doz klor ile
inaktive edilebilir.
Semptomların Aerosol tarzı saldırıdan 3-12 saat
ortaya çıkışı
sonra
Hızlı tanı testi
Presipitasyon testleri vardır
(SMART)
Antidot
Yok
Destek
tedavisi
Solunum desteği, sıvı elektrolit
takibi, antipiretik ve antitüssif
kullanılabilir.
İnaktivasyon
145
Biyoterörizm:
Deniz Kaynaklı Toksinler
f. Anatoksin a:
Sendrom adı
Yok
Semptomlar
Solunum zorluğu, aritmi ve organofosfat zehirlenmesi bulguları
Semptomların
ortaya çıkışı
Dakikalar içinde (5 dakikadan az)
Hızlı tanı testi
Yok (su incelemesi için hızlı ve
güvenilir testler bulunmaktadır)
Antidot
Yok (hayvan deneylerinde 2-PAM
ve fizostigmin etkili)
Destek
tedavisi
Solunum desteği ve semptomatik
İnaktivasyon
Güçlü güneş ışığı
h. Palitoksin:
Sendrom adı
Yok
Semptomlar
Anjina benzeri göğüs ağrısı,
astım benzeri nefes darlığı, taşikardi, hipotansiyon ve hemoliz
gözlenir. Elektrokardiyografide
T dalgalarında yükselme izlenir.
Semptomların
ortaya çıkışı
Dakikalar içinde hızla ortaya
çıkar.
Hızlı tanı testi
Yok
Antidot
Vazodilatörler (papaverin ve
izosorbid dinitrat) direkt kalbe
enjekte edilirse etkilidir. Saldırı
bekleniyorsa birkaç saat öncesinde hidrokortizon uygulanması etkili olabilir.
Destek tedavisi
Özellikle koroner spazmı önleyici destek tedavi gerekmektedir.
İnaktivasyon
Deniz suyunda ve düşük alkolde toksin stabildir.
g. Konotoksinler:
Sendrom adı
Yok
Semptomlar
Ağrı, baş ağrısı, kollarda yanma
ve şişme, hızla tüm vücuda yayılabilen duyu kayıpları, ilerleyici
güç kayıpları, koordinasyon bozuklukları, pitoz, yüzeyel solunum, bulantı, mide krampları,
nefes darlığı olabilir. Ancak bu
olgular genelde tamamen iyileşirler. Ölümcül olgularda ağrısız
duyu kaybı, dudaklarda sertleşme, bulanık görme, paralizi ve
koma gözlenir.
Semptomların
ortaya çıkışı
Enjeksiyondan hemen sonra
Hızlı tanı testi
Yok
Antidot
Yok
Destek
tedavisi
Solunum desteği ve semptomatik
İnaktivasyon
Gluteraldehid ve formaldehid
gibi dezenfektanlar ile inaktive
olur. Aerosol tarzında kullanıldığında BAL (British anti-Lewisite)
işe yarayabilir.
146
i. Saksitoksin:
Sendrom adı
Paralitik su kabuklusu zehirlenmesi
Semptomlar
Çınlama, duyu kaybı, güçsüzlük,
eklem paralizileri bulunur. Bu
semptomlarsa sıklıkla botulizm,
Ciguatera [Gambierdiscus toxicus adında bir mikroorganizma
tarafından oluşturulan toksin
içeren bazı zehirli balıkların (Carangue, Barracuda, Congre)
yenmesiyle meydana gelen ve
tropikal bölgelerde rastlanılan
zehirlenme] zehirlenmesi, gastroenterit, insektisid zehirlenmesi
ve Fugu (tetrodotoksin) zehirlenmesi ile sık karışır.
Semptomların
ortaya çıkışı
Hemen ortaya çıkar. Solunum
yolu ile alındığında tedavi
edilmezse ise birkaç dakikada
öldürür.
Hızlı tanı testi
Yok
Antidot
Yok
Destek tedavisi
Solunum desteği çok önemlidir.
İnaktivasyon
Güçlü alkaliler ile inaktive olur.
j. Tetrodotoksin:
l. Trikotekenes:
Sendrom adı
Kirpi balığı zehirlenmesi,
fugu zehirlenmesi, balon balığı zehirlenmesi
Semptomlar
Çınlama, his kaybı, güçsüzlük, solgunluk, solunum
güçlüğü, siyanoz, aritmi ve
ölümle sonlanabilir.
Semptomların
ortaya çıkışı
20 dakika ile 3 saat arasında
değişmektedir.
Hızlı tanı testi
Yok
Antidot
Yok
Destek tedavisi
Solunum desteği çok önemlidir.
İnaktivasyon
Bilinmiyor.
Mantar Kaynaklı Toksinler
(Mikotoksinler)
k. Aflatoksinler:
Sendrom adı
Aflatoksikoz
Semptomlar
Doza bağımlı olarak çok geniş
spektrumda zehirlenme olmaktadır. Kusma, karın ağrısı, pulmoner
ödem, yağlı değişiklikler gösteren
akut karaciğer hasarı, sindirim
kanalının fonksiyon bozuklukları,
konvülziyonlar, beyin ödemi ve
ölüm
Semptomların
ortaya çıkışı
Oldukça yavaş (8 hafta sonra)
Hızlı tanı testi
Yok (gıda incelemesi için hızlı analitik testler bulunmaktadır)
Antidot
Oral alındıktan hemen sonra yüksek doz aktif karbon tozu kullanılabilir. Antioksidanlar (ellagic acid)
ve indole-3-carbinol gibi sitokrom
P450 indükleyicileri koruyucu etki
gösterebilir.
Destek
tedavisi
Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi, diyaliz, transfüzyon ve
semptomatik tedavi yapılabilir.
İnaktivasyon
Çok kolay inaktive olmasına karşın
bu maddeler (konsantre amonyak
veya sodyum bisülfit) vücut dışında kullanılabilir.
Tahılların hastalığı olarak bilinen “scab = kabuklanma” özellikle Fusarium türü mantarlarla
oluşmaktadır. Bu gıdaların yenmesi atları zehirlemektedir. Daha sonra çiftlik hayvanları, balık
ve mantar ile kontamine gıdaları yiyen insanlarda da zehirlenme oluştuğu gözlenmiştir.
Japonya’da bozuk pilavdan geniş çaplı zehirlenme (1955) sonrasında pilavda birçok mantar ve
adı konmamış bir toksin saptanmıştır. Bu toksinin karın ağrısı, bulantı, kusma, ürperme ve
ishal semptomlarına neden olduğu gözlemlenmiştir. Bu toksin hücresel düzeyde de etkili olup
özellikle hızla çoğalan ince bağırsak ve kemik
iliği hücrelerini etkilemektedir. Birçok olguda
kemik iliği etiklenmesi sorun oluşturmazken,
bazı olgularda kemik iliği yetersizliği ile anemi
ve hemorajiler gözlenmiştir. Bu tablo radyasyon
zehirlenmesine çok benzemektedir.
m. Satratoksin H:
Sendrom adı
Stakibotrotoksikoz
Semptomlar
Ağız ve burunda kabarma ve
yanma, sulu dermatite dönüşen
döküntüler, burun kanaması,
göğüs ağrısı, pulmoner hemoraji, hipertermi, baş ağrısı, yorgunluk ve ishal görülmektedir.
Semptomların
ortaya çıkışı
Oldukça yavaş (dakikalar ve
saatlar içinde)
Hızlı tanı testi
Yok
Antidot
Yok
Destek tedavisi
Süperaktif karbon ile oral yoldan alınan toksinin uzaklaştırılması ve semptomatik tedavi
yapılabilir.
İnaktivasyon
Su ve sabun ile dekontamine
edilebilir.
147
Biyoterörizm:
Bitki Kaynaklı Toksinler
n. T-2 toksin:
Sendrom adı
Yok
Semptomlar
Ciltte tahriş, organ (kemik iliği,
lenf düğümleri, ince bağırsaklar, dalak, timus) fonksiyonlarında kayıp, Alimentary Toxic
Aleukia (8 hafta içinde ani başlayan semptomlarla), sindirim
sisteminde yanma hissi, kusma,
taşikardi, lökopeni, ciltte nekroza giden peteşiyal hemorajiler,
iç kanamalar bulunabilir.
Semptomların
ortaya çıkışı
Cilt bulguları mustard gibi 20
dakikadan önce bir süre içinde
ortaya çıkarken, sistemik bulgular daha geç (8-12 saat sonra) ortaya çıkmaktadır.
Hızlı tanı testi
Yok, tahıllarda toksini araştırma
imkanı mevcuttur.
Antidot
Yok
Destek tedavisi
Süperaktif karbon ile oral yoldan alınan toksinin uzaklaştırılması ve semptomatik tedavi
yapılabilir.
İnaktivasyon
Su ve sabun ile dekontamine
edilebilir.
148
o. Risin:
Sendrom adı
Yok
Semptomlar
Oral yoldan alındığında; karın
ağrısı, kusma, ishal, kanlı ishal,
majör organ (karaciğer, böbrek,
dalak) hasarı görülürken; inhalasyon yolu ile alındığında güçsüzlük, ateş, eklem ağrıları, nefes darlığı, öksürük ve pulmoner
ödem gelişir.
Semptomların
ortaya çıkışı
Oral yoldan alındığında birkaç
saat içinde semptomlar ortaya
çıkmaya başlarken, inhalasyon
yolu ile alındığında 18-24 saati
bulmaktadır. Letal doz alındığında birkaç gün içinde ölüm gerçekleşmektedir.
Hızlı tanı testi
ELISA ile toksin saptanabilmektedir. Saldırı sırasında benzer
semptomlara sahip olguların görülmesi ilk ipucu olabilir. İnhalasyon yolu ile alındığında şarbon,
Q ateşi, tularemi, stafilokokal
enterotoksin B ve fosgen zehirlenmesi ekarte edilerek tanı konabilir.
Antidot
Yok. Risin toksinin hedefine bağlanmasını engelleyecek şeker
analogları ile katalitik subüniti
inhibe eden AZT gibi ilaçlar olası
antidotlar arasında yer almaktadır.
Destek
tedavisi
Semptomatik tedavi genel yaklaşım olmakla birlikte solunum
yolu ile alındığında solunum
desteği ve pulmoner ödem tedavisi ön plana çıkarken oral
yoldan
alındığında
emilimi
azaltmak için süperaktif karbon
kullanılırken sindirim sistemini
temizlemek için de katarktikler
kullanılmalıdır.
İnaktivasyon
Dilüe çamaşır suyu veya su ve
sabun ile dekontaminasyon yapılabilir.
KAYNAKLAR
1. Anders W, Sosch J. Die Pockenausbrucke 1961/61 in
Nordrhein-Westfalen.
Bundesgesundheitsblatt
1962;17:265-9.
8.http://emergency.cdc.gov/agent/agentlist-category.asp
Erişim tarihi: 01.02.2011.
9.http://www.cbwinfo.com/Biological/BWList.shtml#Toxins
Erişim tarihi: 01.02.2011
2. Chapin CV, Smith J. Permanency of the mild type of
smallpox. J Prev Med 1932;1:1-29.
10.http://www.cbwinfo.com/Biological/Pathogens/
Encephalitis.html Erişim tarihi: 01.02.2011
3. Dixon CW. Smallpox. London, England: J & A Churchill,
1962:1460.
11. Klietmann WF, Ruoff KL Bioterrorism: implications for the
clinical microbiologist. Clin Microbiol Rev 2001;14:36481.
4. Esposito JJ, Knight JC. Orthopox DNA: a comparison of
restriction profiles and maps. Virology 1985;143:230-51.
5. Fenner F, Henderson DA, Arita I, Jezek Z, Ladnyi ID.
Smallpox and Its Eradication. Geneva, Switzerland: World
Health Organization, 1988:1460.
6. Harper GJ. Airborne micro-organisms: survival test with
four virüses. J Hyg 1961;59:479-86.
7. Henderson DA, Inglesby TV, Bartlett JG, Ascher MS,
Eitzen E, Jahrling PB, et al. Smallpox as a biological weapon: medical and public health management. Working
Group on Civilian Biodefense. JAMA 1999;281:2127-37.
12.Stearn EW, Stearn AE. The Effect of Smallpox on the
Destiny of the Amerindian. Boston, Mass: Bruce
Humphries, 1945.
13. Wehrle PF, Posch J, Richter KH, Henderson DA. An airborne outbreak of smallpox in a German hospital and its
significance with respect to other recent outbreaks in
Europe. Bull World Health Organ 1970;43:669-79.
149
Biyoterörizm:
Karşı Savunma ve Hazırlık
İstanbul
151
Biyoterörizm:
B
iyolojik savaş/terörizm amacıyla çok sayıda
mikroorganizma, toksin veya sentetik biyolojik ajanlar kullanılabilir. Biyolojik silahların
çok gelişmiş olmasına gerek olmayan orta
düzeydeki laboratuvarlarda kolay ve ucuz olarak üretilebilmesi ve saklanabilmesi, biyolojik
silahları bazı ülkelerin ve terörist grupların en
önemli silahı haline getirmiştir. 1925 yılında
Cenevre protokolü ile biyolojik ve kimyasal
silahların kullanımı tüm dünyada yasaklanmışsa da, ikinci dünya savaşı esnasında birçok
ülkenin bu ajanları ürettiği ve kullandığı ortaya
çıkmıştır. Bunun yanında “Bakteriyolojik
(Biyolojik) ve Toksin Yapısındaki Silahların
İmali, Geliştirilmesi ve Depolanmasını
Yasaklayan ve İmhasını Söz Konusu Eden
Konvansiyon’’ Birleşmiş Milletler nezdinde
kabul edilerek 26 Mart 1975 tarihinde yürürlüğe girmiştir. Ancak 1979 yılında, bu anlaşmayı
imzalayan ülkelerden biri olan Rusya’nın
Sverdlovsk (günümüzdeki ismi Yekaterinburg)
şehrindeki biyolojik silah üretim tesisinde meydana gelen kaza sonucu şimdiye kadar bilinen
en büyük akciğer (inhalasyon) şarbonu salgını
ortaya çıktı. Bu da göstermektedir ki uluslararası anlaşmalara taraf olan ülkeler dahi biyolojik
silah üretimini ve saklanmasını sürdürmektedir.
Biyolojik silahlar temininin ve depolanmasının
kolay olmasının yanında etkilerinin ortaya
çıkıp anlaşılması için belirli bir zaman gerektiğinden saldırganlar açısından konvansiyonel
silahlara göre avantaj sağlamaktadır. Bu durum
askeri amaçlar dışında doğrudan terörist gruplarca veya bir ülkeyi insan gücü ve ekonomik
yönden zayıflatmak amacıyla düşman ülkelerin
terörist grupları kullanmak suretiyle biyolojik
silahlardan yararlanmaları riskini gün geçtikçe
artırmaktadır. Gerçekten de terörist grupların
son yıllarda tespit edilebilen ciddi saldırıları
olmuştur. Tokyo’da 1995 yılında terörist örgüt
tarafından sekiz defa şarbon ve botulismus ile
saldırı girişiminin olduğu ortaya konmuştur.
Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde 11 Eylül
2001 sonrası terörist gruplarca şarbon sporları
ile kontamine edilmiş mektuplarla saldırılar
olmuş ve (ABD) beş kişi inhalasyon şarbonundan hayatını kaybetmiştir.
Ülkemizin jeopolitik önemi ve sınır komşumuz
durumundaki bazı ülkelerin biyolojik silah
152
geliştirme çabası içinde olduğu gerçeği dikkate
alındığında bir gün karşımıza çıkma ihtimali
olan bu silahlara karşı bilgi sahibi ve hazırlıklı
olmak gerekir.
BİYOTERÖRİZME KARŞI SAVUNMADA
ORGANİZASYON
Biyolojik silahlarının kullanılmasını önlemek
veya kullanıldığında bunların etkilerini azaltmak veya yok etmek amacıyla alınan önlemlere
biyolojik savunma diyebiliriz. Etkili bir savunma için iyi eğitilmiş asker ve sivil personele,
etkili haber alma birimlerine, erken tespit araç
ve gereçlerine, belirli stok seviyesini koruyacak
şekilde koruyucu malzeme teminine, güçlü bir
haberleşme ağına, etkili bir şekilde organize
olmuş ve anında reaksiyon verebilen sağlık
örgütlerine ve güvenilir sağlık istatistiklerine
ihtiyaç vardır.
Biyolojik silahlara karşı savunma tedbirlerinden
sorumlu makam Sağlık Bakanlığıdır. Ancak
diğer ilgili kuruluşlar da kendi hizmet sorumlulukları dahilinde gerekli savunma tedbirlerini
almak durumundadır.
ÜLKEMİZDEKİ BİYOTERÖRİZME KARŞI
MEVCUT YAPILANMA
Sağlık Bakanlığı Refik Saydam Hıfzıssıhha
Merkezi Başkanlığı (RSHMB) bünyesinde 08
Mayıs 2007 tarihinde Kimyasal, Biyolojik,
Radyasyon ve Nükleer Tehlikeli Maddeler
(KBRN) birimi kurulmuştur. Bu birim ülkemizdeki sivil kamu kuruluşları arasında kurulan ilk
KBRN birimidir. Amacı, KBRN konusunda
çalışmalar yapan birimler, kurum ve kuruluşlar
arasında bilgi ve iletişim desteği sağlamaktır.
Çeşitli illerde KBRN planlama semineri ve tatbikatı düzenlenmiştir.
Ülkemizde afet ve acil durumlar ile sivil savunmaya ilişkin hizmetleri yürütmek üzere 5902
sayılı ‘‘Afet ve Acil Durum Yönetimi Başkanlığının
Teşkilat ve Görevleri Hakkında Kanun’’ 17
Haziran 2009 tarihinde 2726 sayılı Resmi
Gazete’de yayımlanarak yürürlüğe girmiştir.
Buna göre başbakanlığa bağlı ‘‘Afet ve Acil
Durum Yönetimi Başkanlığı’’ kurulmuştur. Bu
kanun ile biyolojik savaş ve biyoterörizmde
dahil olmak üzere afet ve acil durumlar ile sivil
Ali Acar
savunmaya ilişkin hizmetlerin ülke düzeyinde
etkin bir şekilde gerçekleştirilmesi için gerekli
önlemlerin alınması ve olayların meydana gelmesinden önce hazırlık ve zarar azaltma, olay
sırasında yapılacak müdahale ve olay sonrasında gerçekleştirilecek iyileştirme çalışmalarını
yürüten kurum ve kuruluşlar arasında koordinasyonun sağlanması ve bu konularda politikaların üretilmesi ve uygulanması planlanmıştır.
Afet ve acil durum yönetim başkanlığı teşkilat
yapısı aşağıdaki hizmet birimlerinden oluşturulmuştur:
a. Planlama ve Zarar Azaltma Dairesi Başkanlığı
b. Müdahale Dairesi Başkanlığı
c. İyileştirme Dairesi Başkanlığı
ç. Sivil Savunma Dairesi Başkanlığı
d. Deprem Dairesi Başkanlığı
e. Yönetim Hizmetleri Dairesi Başkanlığı
Müdahale Dairesi Başkanlığının görevlerinden
biri de illerde ‘‘Acil Durum ve Yönetim Merkezi’’
açılmasını ve yönetimini sağlamaktır. Buna göre
illerde; İl Afet ve Acil Durum Müdürlükleri ve
Sivil Savunma ve Kurtarma Birlik Müdürlükleri
merkezde Afet ve Acil Durum Yönetim
Başkanlığına, illerde ise İl Özel İdaresi bünyesinde valiye bağlı olarak kurulması kanun kapsamında yer almaktadır. Bu kanun ve İl Özel
İdareleri Kanununun 69. Maddesi (Resmi
Gazete: 04.03.2005, Sayı: 25745) ile Belediye
Kanununun 53. Maddesinde (Resmi Gazete:
13.07.2005, Sayı: 25874) de yer aldığı üzere afet
ve acil durumlarda gerekli yetkiler il mülki
amiri ve yerel yönetimlere verilmiştir. Sonuç
olarak her il, ‘‘İl Afet ve Acil Durum
Müdürlükleri’’ başkanlığında kendi KBRN
savunması risklerini tespit ettikten sonra gerekli müdahale mekanizmasını oluşturmak ve sistemlerini kurmak, ilgili kurum ve kuruluşlar
arasında iş birliği ve koordinasyonu sağlamak
durumundadır. Konuyla ilgili kurum ve kuruluşlar; valilik, afet işleri müdürlüğü, il sağlık
müdürlüğü, il itfaiye birlikleri, il emniyet birimleri (polis, jandarma), TSK unsurları, il çevre ve
orman müdürlüğü, il tarım müdürlüğü, il meteoroloji müdürlüğü, belediye birimleri, ilde
bulunan üniversiteler, il sanayi odası, mahalle
gönüllüleri dernekleri ve diğer sivil toplum
kuruluşlarıdır. KBRN savunması olaylarında her
kurum ve kuruluş; kendi özel konumları ve
almış olduğu görevler itibarıyla sadece önceden
belirlenmiş faaliyetleri yerine getirir. “Afet ve
Acil Durum Yönetimi Kanunu’’ gereği, bu organizasyon; İl Afet ve Acil Durum Müdürlükleri
tarafından yürütülecek ve yönetilecektir.
Bunun dışında KBRN olayına yönelik olarak
TSK bünyesinde de çeşitli oluşumlar vardır.
Bunlar GATA Komutanlığı bünyesindeki KBRN
bilim dalı ve KBRN İlk Yardım ve Kurtarma
Ekibi ile KBRN Okulu ve Eğitim Merkez
Komutanlığı ve KBRN Savunma Taburu
Komutanlığıdır. GATA KBRN ilk yardım ve kurtarma ekibi uzman doktor, hemşire ve dekontaminasyon personelinden oluşan özelleşmiş personelden teşkil eder. Bu ekip gerektiğinde olay
yerine en hızlı şekilde giderek tıbbi ilk yardım,
acil tedavi ve tıbbi dekontaminasyon işlemlerini
yerine getirme imkan ve kabiliyetindedir. Yine
GATA Acil Tıp Anabilim Dalı ve Enfeksiyon
Hastalıkları Kliniği biyolojik etkenlere maruz
kalanlara yeterli tedavi ve takip imkanı sağlama
kapasitesinde birimlerdir.
Başbakanlık bünyesinde kurulan Afet ve Acil
Durum Yönetim Başkanlığı amaç ve görevlerine
bakıldığında biyolojik savunmaya ilişkin kurulacak teşekküllerin ve yasal mevzuatların yeterli
seviyede olduğu anlaşılmaktadır. Afet ve acil
durum hallerinde bilgileri değerlendirmek, alınacak önlemleri belirlemek, uygulanmasını sağlamak ve denetlemek, kurum ve kuruluşlar ile
sivil toplum kuruluşları arasındaki koordinasyonu sağlama görevi 5902 sayılı kanun ile Afet
ve Acil durum Koordinasyon Kuruluna verilmiştir. Ancak tüm bu yasal mevzuatlarda
kurumlar arasında iş birliği ve koordinasyonun
önemi ve esasları vurgulansa da ülke düzeyinde
tatbikatlar yapılmadıkça bu planlamaların pratikteki geçerliliğini tahmin etmenin güç olduğu
kanısındayım.
KARŞI SAVUNMA ve HAZIRLIK
YÖNTEMLERİ
Savunma yöntemlerini aktif ve pasif savunma
tedbirleri olarak iki başlık altında sınıflandırabiliriz. Aktif savunma; düşmanın veya terörist
grupların biyolojik silah araştırma, geliştirme ve
üretim tesislerinin tespit edilerek imha edilmesi
veya ülke içine sokulmasını engelleyecek sınır
153
Biyoterörizm:
ve hava güvenliğinin sağlanması ile biyolojik
silahlar kullanılmadan bertaraf edilmesidir.
Pasif savunma; saldırıya maruz kalındıktan
sonra, neden olacağı zararı en az düzeyde tutmaya yönelik alınan önlemler bütünüdür.
yönetim ağının altyapısının oluşturulmasından,
hastaların sağlık kuruluşuna kabulü ve gerektiğinde bir üst merkeze transferi konularını da
içerecek şekilde imkan ve kabiliyetlerini belirlemeli ve buna göre planlama yapmalıdır.
Biyolojik silahların çok küçük miktarlarda dahi
etkili olmaları, farklı özellikte biyolojik ajan
sayısının fazla olması, bunların hangisinin ne
zaman kullanılacağının bilinememesi, inkübasyon süresine bağlı olarak etkilerinin geç ortaya
çıkması, tanının zaman alıcı ve özel cihaz ve
uzman personele ihtiyaç duyulması gibi sebepler bu ajanların saptanması özellikle de önemli
olan erken saptama ve tanımlamayı güçleştirmektedir. Bu zorluklara rağmen biyolojik saldırıyı en erken şekilde tespit etmek savunmanın
en önemli unsurunu oluşturur.
Sağlık kuruluşlarının şüpheli bir salgın durumunda önlem ve kontrol tedbirlerini uygulamaya ve acil eylem planını devreye sokmaya yetkili görev tanımı iyi yapılmış KBRN komitesi
olmalıdır. Biyoterörist saldırı şüphesi olduğunda sağlık kuruluşunun kendi personeli, il ve
ulusal sağlık otoritesi, 112 acil servis merkezi,
RSHM ve il referans merkezleri ile iletişimi sağlayan haberleşme ağı devreye sokulmalıdır.
Biyolojik bir saldırının tespiti istihbarata dayalı
bilgiler, kişi veya özel eğitimli ünitelerin gözlemi, epidemiyolojik veriler ve çeşitli otomatize
cihazlar vasıtasıyla yapılabilir. Genellikle ilk
fark edilme sağlık merkezlerinde nadir görülen
bir hastalığın tespit edilmesi veya çok sayıda
başvurusuyla olmaktadır. Bu nedenle sağlık personelinin eğitimi ve sağlık kuruluşlarının biyoterörizme hazırlıklı olmaları korunmada oldukça önem arz etmektedir.
Biyolojik saldırıdan şüphelenildiğinde derhal
sürveyans çalışması başlatılmalı, diğer yandan
gerekli örnekler alınıp etken saptanmalıdır.
Etkenin yayılma yönteminin saptanması ve kirlenmenin genişliği tespit edilmeye çalışılır.
Maruz kalan personele dekontaminasyon, profilaksi ve gerekli durumda tedavi başlanır.
Sağlık Kuruluşlarında Hazırlık
Her bir sağlık kurumu kendi imkan ve kabiliyetleri çerçevesinde geniş çaplı karşı savunma
ve hazırlık planı oluşturmalıdır. Bunu yaparken
plan ve talimatların yerel ve ulusal (Sağlık
Bakanlığı) sağlık otoritesi ile iş birliği içerisinde
olacak
şekilde
hazırlanması
gerekir.
Biyoterörizme karşı savunma planlaması mevcut afete hazırlık ve diğer acil durum yönetim
planları içine dahil olabilir. Ayrıca, bu tür bir
hazırlık doğal sebeplerle ortaya çıkan epidemi
ve pandemi gibi geniş çaplı salgınların tespiti ve
müdahalesi açısından da faydalıdır. Her bir sağlık kuruluşu geniş ve kapsamlı haberleşme ve
154
Sürveyans
Saldırı erken dönemde fark edilir ve etken tespit
edilirse temas edenlere uygun tedavi başlanması
ve bu arada maruziyet ihtimali olanlara da profilaktik tedavi veya aşı uygulanması söz konusu
olabilir. Bu nedenle erken tanı önemlidir ve
erken tanı ve tespit aktif sürveyansı gerektirir.
Bu bakımdan hastaneler, acil servis kayıtları,
laboratuvar, eczane ve okul devamsızlığı gibi
kayıtların incelendiği aktif sürveyans başlatılmalıdır. Beklenmedik bir salgının ortaya çıkması veya salgın tarzında olmasa dahi ender rastlanan veya daha önce görülmeyen bir hastalığın
(çiçek) görülmesi biyolojik bir saldırıyı düşündürmelidir.
Etkenin Saptanması
Uygun biyogüvenlik donanıma sahip ve moleküler mikrobiyoloji yöntemlerini uygulayabilen
laboratuvarlara ihtiyaç vardır. Ülkemiz için
RSHM laboratuvarı bu altyapıya sahiptir. Ayrıca,
bazı üniversite hastanelerinin laboratuvarları da
bu ihtiyacı karşılayacak düzeydedir. Ancak il ve
bölgelere göre referans laboratuvarları belirlenmelidir. Ayrıca, örnek alma yöntemleri ve transport özelliklerinin belirlendiği laboratuvar
kabul formları oluşturulmalı ve referans laboratuvarlarla internet ağı tesis edilmelidir.
Dekontaminasyon
Biyolojik maddelere maruz kalan bir kişinin
elbiseleri ve kişisel eşyaları plastik bir torbaya
konulmalı ve kendisi bol su ve sabunla yıkanarak temizlenmelidir. Gerekli ise kirli eşyaların
sabunlu veya deterjanlı sıcak suyla yıkanması
Ali Acar
yeterlidir. Şarbon sporları ile kontamine mektuba temas edilmiş ise mektup ve mektubun
temas ettiği yüzey ve kişisel eşyalar %0.5 hipoklorid ile dekontamine edilmelidir.
KAYNAKLAR
Tedavi-Profilaksi-Aşı
Biyolojik saldırı sonrası henüz etken tespit edilememiş ise hastalara destek tedavisi uygulanır.
Etken tespit edildikten sonra spesifik tedavi
başlanır. Epidemiyolojik veriler ışığında etkene
maruziyet riski bulunanlara kemoprofilaksi başlanabilir. İnhalasyon şarbonunda temas sonrası
kemoterapiyle birlikte pasif immünizasyon
uygulanması önerilmektedir.
2. Centers for Disease Control and Prevention. Biological
and chemical terrorism: strategic plan for preparedness
and response. Recommendations of the CDC Strategic
Planning Workgroup. MMWR 2000;49(RR-4):1.
Enfeksiyon Kontrolü
Biyoterörizm ajanları genellikle insandan insana
bulaşmaz. Sağlık birimlerinde şüpheli veya
kanıtlanmış biyoterörizm kaynaklı hastalığı
olanlara karşı ve bu hastalarda kullanılan ekipmanlarda standart önlemler yeterlidir. Çiçek,
pnömonik veba gibi solunum bulaş riski yüksek
olan hastalıklarda solunumsal izolasyon önlemlerinin alınması gerekir.
1. Baysalar M, Öztuna A. Biyolojik silahlar. Willke A, Söyletir
G, Doğanay M (editörler). Enfeksiyon Hastalıkları ve
Mikrobiyolojisi. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2008:264955.
3. Cundiff, JF, Cundiff, MY, Malone, JD, et al. Bioterrorism
Readiness Plan: A Template for Healthcare Facilities.
Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention,
1999.
4. Kaufmann, AF, Meltzer, MI, Schmid, GP. The economic
impact of a bioterrorist attack: are prevention and postattack intervention programs justifiable? Emerg Infect Dis
1997;3:83.
5. Smith CG, Veenhuis PE, MacCormack JN. Bioterrorism. A
new threat with psychological and social sequelae. NC
Med J 2000;61:150.
155
Yoğun Bakım
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi
Antalya
157
Yoğun Bakım
Y
oğun bakım ünitesi (YBÜ)’nde yatan hastalarda gelişen ateş önemli ve sık saptanan bir
anormal bulgudur. Ateşin sebebi enfeksiyöz
veya nonenfeksiyöz olabilmekte, fakat sebep ne
olursa olsun ateşin varlığı hastanın tedavisinde
değişikliklere yol açmaktadır. Ancak bazı
YBÜ’lerde yeni saptanan ateş otomatik olarak
pek çok testin istemini tetiklemekte, bu durum
hem zaman alıcı, hem maliyeti artırıcı, hem de
hasta ve personel için karışıklığa yol açabilecek
şekilde gelişmektedir. Şüphesiz hasta da bundan etkilenmekte; gereksiz yere radyasyon alabilmekte, YBÜ’nün kontrollü ortamından çıkarılarak tetkikler için farklı bölümlere nakil edilebilmekte, gün içinde birkaç kez önemli miktarda kan alınabilmekte ve bu durum günlük
olarak tekrarlanabilmektedir. Bütün bu nedenlerde YBÜ hastasında yeni saptanan ateş ihtiyatlı ve maliyet-etkin bir şekilde değerlendirilmelidir.
ATEŞİN TANIMI
Literatüre bakıldığında ateş tanımının biraz
keyfi ve ne için tanımlandığına bağlı olarak
farklı olabildiği görülmektedir. Bazı literatürlerde iç ısının 38oC’nin üzerinde olması ateş olarak tanımlanmaktadır. Buna karşın diğer bazı
kaynaklarda; ardışık iki kez ölçülen 38.3oC ateş
olarak kabul edilmektedir. Nötropenik hastalarda; ağızdan ölçülen ısının bir kez 38.3oC saptanması veya vücut ısısının bir saatten uzun
38oC’nin üzerinde saptanması ateş olarak
tanımlanmaktadır. Normal vücut ısısı genellikle
37.0oC olarak kabul edilmektedir. Sağlıklı bireylerde bu ısı günlük sirkadyen ritm ve menstrüel
siklusa göre 0.5-1.0oC değişebilmektedir.
Yoğun bakım hastasında pek çok çevresel faktör
vücut ısısını değiştirebilmektedir. Bunlar arasında; özel battaniyeler, sıcak lambalar, havalandırma sistemi, kardiyopulmoner by-pass,
peritoneal lavaj, diyaliz, sürekli hemofiltrasyon
vd. bulunmaktadır. Ayrıca, bazı ilaçlar da termoregülatuar merkezi bozabilmekte veya santral/otonom sinir sistemine hasar verebilmektedir. Bu nedenlerle, hastalardaki ısı değişikliklerinin fizyolojik süreç, ilaçlar veya çevresel faktörlere bağlı olup olmadığını belirlemek sıklıkla
güçtür.
Sonuçta bir genelleme yapıldığında, yoğun
bakım hastasında vücut ısısı 38.3oC ve üzerin158
de saptandığında hasta ateşli kabul edilmeli,
nedeninin enfeksiyon olup olmadığını tanımlamak adına çaba sarf edilmelidir. Öte yandan
immünsüpresif hastalarda daha düşük dereceler
anlamlı kabul edilebilir, çünkü bu hastalar,
bağışıklık sistemi normal hastalara göre benzer
ateş yanıtı oluşturamamaktadır. Ancak ateşli
kabul edilen yoğun bakım hastalarında laboratuvar testleri, öncelikle ayrıntılı bir klinik değerlendirme yapıldıktan sonra saptanan duruma
yönelik olarak istenmelidir.
VÜCUT ISISININ ÖLÇÜM YERİ ve YÖNTEMİ
Vücut ısısı güvenilir, tekrarlanabilir, emniyetli
ve pratik bir ölçüm sağlayan bir yöntemle ölçülmelidir. Ölçüm için hangi alet kullanılıyorsa
kalibre olmalı ve periyodik olarak kontrol edilmelidir. Pek çok otör tarafından, pulmoner arter
kateter termistörleri, vücut iç ısısını ölçmekte
diğer yöntemlere kıyasla “altın standart” kabul
edilmektedir. Ancak her hastaya bu termistörlerin yerleştirilmesi mümkün değildir. Mümkün
olsa bile, bu termistörler teknik performans anlamında eşit değildir. Mesaneye yerleştirilen sonda
termistörleri intravasküler yerleştirilenlere eşit
ölçümler sağlamaktadır. Daha az invaziv, sürekli
okuma ve stabil ölçümler sağlamakta, idrar akış
hızından etkilenmemektedir; ancak pahalıdır ve
monitör gerektirmektedir. Özefagusun distal
üçte birine yerleştirilen özefageal problar intravasküler ve mesane kateter termistörlerine benzer ölçümler sağlamaktadır. Ancak doğru yere
yerleştirildiğini doğrulamak güçtür, çünkü radyoopak değillerdir. Ayrıca, uyanık ve spontan
soluyan hastalarda rahatsızlık vericidir. Uzun
süre takılı kalan hastalarda erozyon ve perforasyon riski olduğu için kritik hastalarda kullanımı
pek pratik gözükmemektedir.
Cıvalı veya elektronik prob şeklinde olabilen
rektal termometreler yoğun bakım hastasında
kullanılan geleneksel ölçüm yöntemidir. Rektal
ısı vücut iç ısısına göre birkaç ondalık değer
yüksek olabilmektedir. Hastalar açısından sıklıkla rahatsızlık vericidir. Rektuma yerleştirilebilmesi hastanın pozisyonu nedeniyle kısıtlanabilir. Ayrıca, özellikle nötropenik, koagülopatik
ve yakın zamanda rektal ameliyat geçirmiş hastalar açısından düşünüldüğünde rektum travması veya perforasyonu düşük de olsa bulunmaktadır.
Dilara İnan
Ağızdan ısı ölçümü uyanık ve koopere hastalarda güvenli, kullanışlı ve rahat bir yöntemdir.
Oral problar ağız mukozasını zedeleyebilmektedir, özellikle travma, termal hasar, enfeksiyon,
cerrahi, kanser ve sitotoksik ilaçlara bağlı ağız
mukozası hasarlanmış olan hastalarda sorun
olabilmektedir. Kritik hastalarda entübasyon
veya hasta kooperasyonun bozuk olabilmesi
nedeniyle ağızdan ısı ölçümü pratik değildir.
Timpanik membran ısısının hipotalamustaki
ısıyı dolayısıyla vücut iç ısısını yansıttığı düşünülmektedir. Timpanik membrandan direkt
ölçüm prob gerektirir, uyanık hastada oldukça
ağrılıdır ve timpanik membranın perforasyon
riski vardır. İnfrared kulak termometreleri ise
timpanik membranın yaydığı radyan enerjiyi
saptar. Kanalda veya membranda enflamasyon
varsa veya eksternal kanalda tıkanma varsa
doğru ölçüm yapamaz. Pek çok çalışmada infrared kulak termometreleriyle pulmoner arter
kateter ölçümleri arasında uyum olmadığı gösterilmiştir.
Temporal arter yüksek arteryel perfüzyon oranına sahip olduğu için cilt üzerinden ısısının
ölçümü basit ve iç ısıyı noninvaziv ölçen bir
yöntemdir. Ancak çevre ısısı ve terlemeden etkilendiğinden rektal ve özefageal ölçümlere kıyasla güvenilir değildir. Yoğun bakım hastasında
temporal ve aksiller ölçüm önerilmemektedir.
Benzer şekilde uygun ölçüm sağlamadığı için
plastik strip termometrelerin de yoğun bakım
hastasında kullanımı önerilmemektedir. Yoğun
bakım hastasında vücut ısısı ölçümünde kullanılan yöntemler Tablo 1’de gösterilmiştir.
Tablo 1. Yoğun bakım hastasında vücut ısısı
ölçümünde kullanılan yöntemler
En uygun yöntemler
Pulmoner arter termistörü
Mesane kateteri termistörü
Özefageal prob ile ölçüm
Rektal prob ile ölçüm
Diğer kabul edilebilen yöntemler
Oral prob ile ölçüm
İnfrared kulak termometresi
Önerilmeyen yöntemler
Temporal arter termometresi
Aksiller termometre
Plastik strip
Ölçüm için hangi yöntem seçilirse seçilsin kullanılan aletlerin kalibrasyonu üretici firma önerileri dikkate alınarak mutlaka yapılmalı ve
takip edilmelidir.
YOĞUN BAKIM HASTASINDA ATEŞ
Yoğun bakım hastasında yeni başlayan ≥ 38.3oC
vücut ısısı hastanın klinik olarak değerlendirilmesi için sınır değer olarak kabul edilmelidir.
Laboratuvar ve radyolojik incelemeler ancak
klinik değerlendirme sonucunda gerek görülürse yapılmalıdır. Benzer şekilde < 36oC vücut
ısısı da hipotermi olarak kabul edilmeli, hasta
klinik olarak değerlendirilmelidir.
Her zaman geçerli olmasa da, enfeksiyon dışı
sebeplerin 38.9oC’nin üzerinde ateşe sebep
olmayacağı belirtilmektedir. Vücut ısısı bu değeri geçtiğinde, ateşin nedeni olarak enfeksiyöz
etyoloji düşünülmelidir. Ancak ilaç ateşi, kan
transfüzyonuna sekonder ateş gibi enfeksiyon
dışı durumlarda da vücut ısısı 38.9oC’yi aşabilmektedir.
YOĞUN BAKIM HASTASINDA ENFEKSİYON
DIŞI ATEŞ NEDENLERİ
Yoğun bakım hastasında enfeksiyon dışı ateş
nedenleri Tablo 2’de sunulmuştur.
İlaç ateşi; yoğun bakım hastasında nonenfeksiyöz ateşin sık görülen sebeplerinden
birisidir. Her ilaç hipersensitivite yoluyla ateşe
sebep olabilir. Hipersensitivite reaksiyonu sadece ateş oluşumundan hayatı tehdit eden reaksiyonlara (nevirapin, abakavir) değişebilir. Bazı
ilaçlar veriliş yerinde sebep oldukları enflamasyon, bazıları dağıtım sıvılarının içerdiği pirojenler, bazıları ateş oluşumunu tetikleyerek veya
termoregülasyonu değiştirerek ateşe sebep
olmaktadır.
İlaç ateşine sebep olan ilaç grupları içinde en sık
antimikrobiyaller, antiepileptikler, antiaritmikler ve antihipertansifler gelmektedir. Bu ilaçların sebep olduğu ateşin belirli bir karakteristiği
yoktur. Ateş, genellikle ilaç verildikten hemen
sonra görülmez, günler sonra ortaya çıkar. Bir
çalışmada sorumlu ilaç ile ateş arasında ortalama 21 gün (ortanca sekiz gün) olduğu gösterilmiş, sorumlu ilaç kesildikten bir-üç gün sonra
ateşin normale döndüğü bazen bu sürenin yedi
güne uzayabildiği gösterilmiştir.
159
Yoğun Bakım
Tablo 2. Yoğun bakım hastasında enfeksiyon
dışı ateş nedenleri
Akut miyokard enfarktüsü
Adrenal yetmezlik
ARDS’nin fibroproliferatif fazı
Dressler sendromu
Felç
Gastrointestinal kanama
Gut
Hematom
Heterotopik ossifikasyon
İlaç ateşi
İmmün rekonstrüksiyon inflamatuvar sendromu
İntrakraniyal kanama
İskemik bağırsak
Jarisch-Herxheimer reaksiyonu
Kan ürünleri transfüzyonu
Pankreatit
Pulmoner enfarktüs
Pnömonitis (enfeksiyon olmadan)
Siroz (peritonit olmadan)
Sitokin aracılı ateş
Taşsız kolesistit
Tiroid fırtınası
Transplant reddi
Tümör lizis sendrom
Venöz tromboz
Yağ embolisi
ARDS: Akut solunum sıkıntısı sendromu.
İlaç ateşinin tanısı genellikle ateş ile başlanan ve
kesilen ilaç arasındaki ilişkinin gözlenmesiyle
konur. Hasta klinik olarak nispeten iyidir.
Laboratuvar bulguları olarak; lökositoz, sola
kayma, eozinofili, sedimentasyonda artış, AST/
ALT’de hafif ve geçici yükselmeler saptanabilir,
ancak bu bulguların görülmesi şart değildir.
Yoğun bakım hastalarında iki önemli sendroma
dikkat edilmelidir; malign hipertermi ve nöroleptik malign sendrom. Her ikisinde de ateş çok
yüksektir ve tedavi edilmezlerse öldürücü olabilmektedirler. Malign hipertermi yoğun bakımdan çok ameliyathanede rastlanan bir durumdur ancak özellikle hasta steroid alan bir hastaysa başlangıcı 24 saate kadar gecikebilir. En sık
sorumlu ilaç süksinilkolin ve halotan başta
160
olmak üzere inhale anestetiklerdir. Nöroleptik
malign sendrom ise nadir ancak yoğun bakım
hastalarında malign hipertermiye göre daha sık
görülen bir durumdur. Antipsikotik nöroleptik
ilaçlarla (fenotiazinler, tioksantenler ve butirifenonlar) ilişkilidir. Yoğun bakım hastalarında en
çok bildirilen ilaç haloperidoldür. Kas rijiditesi,
jeneralize ateş ve kreatinin fosfokinaz seviyelerinde artma görülür.
Bazı ilaçların kesilmesi de ateşe sebep olabilmektedir. Alkol, opiyatlar (metadon), barbitüratlar ve benzodiazepin bu tür febril sendromlarla bir arada olabilmektedir. Hasta yoğun
bakıma başvurduğunda bu tür ilaçları aldığına
dair öyküye ulaşmak mümkün olmayabilir.
Çekilme ve buna bağlı ateş başvurudan saatler
veya günler sonra gelişebilir.
Kan ürünlerinin transfüzyonu sonrası ateş
%0.5 oranında görülmektedir ve en fazla trombosit transfüzyonu sonrası gelişmektedir. Ateş
genellikle kan ürünü transfüzyonu başladıktan
30 dakika-iki saat sonra başlar, 2-24 saat sürebilir ve üşüme-titremeye sebep olur.
ARDS’nin kronik fazına ilerleyen hastalar pulmoner fibroproliferasyon ve ateş ile karakterizedir. Steroid tedavisi mortaliteyi düşürmektedir.
Ancak bazı otörler steroid tedavisi öncesinde
açık akciğer biyopsisi yapılmasını, ARDS’nin
fibroproliferatif fazının histolojik bulgularının
elde edilmesini ve enfeksiyonun ekarte edilmesini önermektedir.
Taşsız kolesistit yoğun bakım hastalarının
%1.5’inde görülmektedir. Nadir görülmesine
rağmen önemli enfeksiyon dışı ateş sebeplerindendir. Sıklıkla tanınmaz ve hayatı tehdit edebilir. Eğer varsa sağ üst kadran ağrısı klinisyeni
uyarır ama genellikle bulunmaz. Ateşin yanı sıra
bulantı ve kusma görülebilir. Tanının konabilmesi ancak şüphelenilmesiyle mümkündür.
Ultrasonla duvar kalınlığının gösterilmesi tanıya götüren en önemli bulgudur.
Derin ven trombozu olan hastalarda ateş görülebilmektedir ancak venöz trombozun diğer bulguları olmadan sadece ateş görülmesi beklenen
bir durum değildir. Bu nedenle sadece ateşi olan
yoğun bakım hastalarında rutin venografi başlangıç tanısal incelemeleri içinde önerilmemektedir.
Dilara İnan
Atelektazinin ateş sebepleri arasındaki rolü açık
değildir, pulmoner enfeksiyon olmadan ateşe
sebep olmadığı düşünülmektedir.
ATEŞİ OLAN YOĞUN BAKIM HASTASINA
GENEL YAKLAŞIM
Açık bir şekilde enfeksiyon odağı olan hastalarda (pürülan burun akıntısı, karın hassasiyeti,
belirgin ishal gibi) odağa yönelik tanısal çalışmalar başlatılmalıdır. Ancak hastada klinik olarak belirgin bir enfeksiyon odağı yoksa ve hastanın klinik olarak kötüleştiğine dair bulgular
(kan basıncında düşme, idrar çıkışında azalma,
bilinçte değişiklik, serum laktat seviyesinde
yükselme, trombosit sayısında düşme) yoksa ve
ateş 39oC’nin üzerinde değilse kan kültürleri
alınarak ileri tetkikler yapılmadan ve ampirik
antibiyotik tedavisi başlanmadan hastanın 48
saat gözlenmesi önerilmektedir. Bu gözlem
süresinin sonunda ateş devam ediyorsa, tüm
olası odaklara yönelik kültürler alınarak ve
ampirik antibiyotik tedavisi başlanarak ileri tetkiklerle hasta değerlendirilmelidir.
KAYNAKLAR
1. Cunha BA. Drug fever: the importance of recognition.
Postgrad Med 1986;80:123-9.
2. Cunha BA. Fever in the intensive care unit. Intensive Care
Med 1999;25:648-51.
3. Laupland KB, Shahpori R, Kirkpatrick AW, et al.
Occurrence and outcome of fever in critically ill adults.
Crit Care Med 2008;36:1531-5.
4. Marik PE. Fever in the ICU. Chest 2000;117:855-69.
5. O’Grady NP, Barie PS, Bartlett JG, et al. Guidelines for
evaluation of new fever in critically ill adult patients: 2008
update from the American College of Critical Care
Medicine and the Infectious Diseases Society of America.
Crit Care Med 2008;36:1330-49.
6. Ryan M, Levy MM. Clinical review: fever in intensive care
unit patients. Crit Care 2003;7:221-5.
161
Nötropenik Hasta
Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi
Erzurum
163
Nötropenik Hasta
N
ötrofiller konak savunma mekanizmalarının en önemli komponentlerinden biridir.
Nötropeni varlığında enfeksiyon riskinin arttığı
ilk kez 1966 yılında Bodey ve arkadaşları tarafından gösterilmiştir. Bu hastalarda enfeksiyon
riski nötropeninin süresine ve derinliğine paralel olarak artmaktadır. Nötropenik hastalarda
enflamasyon yanıtı azaldığından ateş çoğu kez
enfeksiyonun tek belirtisi olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu nedenle bu hastalarda enfeksiyona
bağlı ve enfeksiyon dışı ateş ayırımını yapmak
çoğu kez mümkün olmamaktadır. Nötropenik
hastalardaki enfeksiyonların tedavisindeki
gecikmeler ciddi mortalite artışına neden olduğundan genellikle ateşin nedeninin enfeksiyon
olup olmadığına bakılmaksızın bu hastalarda
uygun antibiyotik tedavilerine zaman kaybedilmeden başlanılmaktadır. Bununla birlikte hastaların ancak %50-60’ında ateş nedeni olarak
klinik ve mikrobiyolojik olarak ortaya konmuş
enfeksiyonlar gösterilmektedir. Yaklaşık %40’lık
bir hasta grubunda ise enfeksiyon odağı ve
etkeni saptanamamaktadır. Retrospektif bir
çalışmada hematopoietik kök hücre nakli veya
kemoterapi için başvuran hastada hospitalizasyon periyodunda ortaya çıkan 143 ateş atağının
27’sinde invaziv bakteriyel, beşinde fungal,
üçünde viral, 20’sinde olası enfeksiyon, 20’sinde
graft versus host hastalığı, 22’sinde ilaçlar, yedisinde transfüzyon reaksiyonu ateş nedeni olarak saptanmış, 39 atakta ateş etyolojisi belirlenememiştir. Özellikle persistan veya tekrarlayan ateşi olanlarda dirençli patojenlerle meydana gelen enfeksiyonlar ve fungal enfeksiyonlara
ek olarak enfeksiyon dışı nedenler düşünülmeli
ve araştırılmalıdır. Bu hasta grubunda enfeksiyon dışı ateş nedeni olarak bleomisin ve sitozin
arabinozid gibi sitotoksik kemoterapi ajanları,
vankomisin, amfoterisin, biyolojik yanıt düzenleyiciler (interferon, IL-2, koloni stimüle edici
faktörler vb.) gibi ilaçlar, trombofilebit, transfüzyon reaksiyonları, hastalığın kendisi, hematom rezorbsiyonu en sık karşılaşılanlardır.
Hodgkin hastalığı, lösemiler, lenfomalar, böbrek kanserleri, kemik kanserleri, sürrenal kanserler ve hipotalamus tümörleri sıklıkla ateşe
neden olur. Meme, akciğer ve kolon kanserleri
de karaciğer metastazı yaptıklarında ateş ortaya
çıkabilir. Bağırsak, mide, idrar yolu veya solunum sistemini tıkayan herhangi bir tümör de
ateşe yol açabilir. Bu hastalarda ateş periyodik
164
nöbetler halinde gelebileceği gibi, ara sıra veya
günün belli bir saatinde de ortaya çıkabilir ya da
günler ve haftalar boyunca hiç yükselmeyebilir.
Ayrıca, graft versus host hastalığı, tümör embolizasyonu, eşlik eden diğer hastalıklar; kollajen
doku hastalıkları, santral sinir sisteminde kanama veya inme gibi hastalıklar da ateş nedeni
olabilir.
Nötropenik hastalarda ateş etyolojisini araştırırken dikkatli bir öykü alınmalı, fizik inceleme
yapılmalıdır. Tüm vücut sistemleri dikkatlice
gözden geçirilmeli ve eşlik eden başka hastalıklar sorgulanmalıdır. Ancak buna rağmen ateş
nedenini ortaya koymak çoğu zaman mümkün
olmamaktadır. Ateş paterni enfeksiyöz ve enfeksiyon dışı sebeplerin ayırt edilmesinde işe yaramaz. CRP, proenflamatuvar sitokinler ve solubl
adezyon moleküllerinin serum ve plazma
düzeylerinin enfeksiyöz ve enfeksiyon dışı
nedenlerin ayırt edilmesindeki rolüne ilişkin
veriler ise çelişkilidir. Buna karşın serum prokalsitonin düzeyleri bakteriyel ve fungal enfeksiyonlarda, viral enfeksiyonu, enfeksiyon dışı
ateşi veya nedeni bilinmeyen ateşi olan hastalara göre daha yüksek bulunmaktadır. Ancak
noninvaziv lokal enfeksiyonların, enfeksiyon
dışı ateş nedenlerinden ayırt edilmesinde prokalsitoninin IL-6 ve C-reaktif proteine üstünlüğü gösterilememiştir. Neoplastik ateşi enfeksiyon ateşinden ayırmada naproksen testi de
yararlı olabilir.
Sonuç olarak; ateşi olan nötropenik hastalarda
ateş her zaman enfeksiyon göstergesi olmamasına karşın, enfeksiyon dışı nedenlerin ortaya
konmasındaki zorluklar ve enfeksiyon tedavisindeki gecikmelerin bu hasta grubunda yol
açacağı önemli sonuçlar dikkate alındığında
ateş etyolojisini araştırırken aynı zamanda
uygun ampirik antienfektif tedaviye de zaman
kaybetmeden başlanması akılcı bir yaklaşımdır.
KAYNAKLAR
1. Alejandria MM. Utility of naproxen in the differential
diagnosis of fever of undetermined orgin in patients with
cancer: a commentary. Phil J Microbiol Infect Dis
1999;28:73-4.
2. Arber C, Passweg JR, Fluckiger U, et al. C reactive protein
and fever in neutropenic patients. Scand J Infect Dis
2000;32:515-20.
Serpil Erol
3. Bodey GB, Buckley M, Sahte YS, Freireich EJ. Quantitative
relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med
1966;64:328-40.
4. Bodey GP, Rolston KVI. Management of fever in neutropenic patients. J Infect Chemother 2001;7:1-9.
5. Cleary JF. Fever and sweats: including the immunocompromised hosts. In: Berger A, Portenoy RK, Weissman DE
(eds). Principles and Practice of Supportive Oncology.
Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1998:119-31.
7. Sakr Y, Tuche SF, Reinhart BK. The role of procalcitonin in
febril neutropenic patients: review of literature. Infection
2008:396-47.
8. Serody JS, Kelley M, Cohen MS. Infection in the immunocompromised host. In: Brilmann C, Quenzer RW (eds).
Infectious Diseases in Emergency Medicine. 2nd ed.
Philadelphia: Little Brown, 1998:317-37.
9. Sudhoff T, Giagounidis A, Karthaus M. Serum and plasma
parameters in clinical evaluation of neutropenic fever.
Antibiot Chemother 2000;50:10-9.
6. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice
guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by Infectious
Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56e93, doi:10.1093/cid/cir073.
165
Postoperatif
SB Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Ankara
167
Postoperatif
İ
nsanlarda normal vücut ısısı termoregülatuar
sistem tarafından 37°C civarında korunmaktadır. Termoregülasyonda, vazokonstrüksiyon,
titreme, terleme ya da vazodilatasyon gibi
mekanizmalar bulunmaktadır ve genel anestezi
durumunda bu mekanizmalarda birtakım
hasarlar oluşabilir. Genel anestezinin söz konusu mekanizmalar üzerindeki baskılayıcı etkisi
çoğunlukla doza bağımlı olup perioperatif
hipotermi ile sonuçlanmaktadır. Perioperatif
hipotermi hastanın genel anestezi sırasında ısıtılması ile engellenebilir. Bu dönemde ateş
vücut ısısının kontrollü bir artışı olarak tanımlanmaktadır ve sıkça görülmektedir. Bu nedenle
erken dönemde gelişen ateş nadiren enfeksiyon
nedenlidir.
Postoperatif dönemde gelişen ateş çoğunlukla
tanıya yönelik bir dizi girişim ile sonuçlanır.
Özellikle elektif şartlarda uygulanan operasyonlarda, erken dönemde gelişen ateş, genel bir
hasta başı değerlendirme ile aydınlatılabilmektedir. Nedenin enfeksiyon olmadığı anlaşıldığında ise genellikle atelektazi düşünülmektedir.
Bu yaygın kabul gören bilginin aksine, bir çalışmada, kardiyak operasyon sonrası vücut ısısı ve
atelektazi açısından günlük izlenim uygulanan
100 hastanın değerlendirilmesi sonunda, ateş
ve atelektazi arasında anlamlı bir ilişki olmadığı
saptanmıştır.
Enfeksiyon kaynaklı ateş, eğer hastada başka
bir enfeksiyon odağı yoksa genellikle üçüncü
günden sonra ortaya çıkar. Enfeksiyon dışı ateşin nedenleri arasında ise ameliyat travması,
hematom, dikiş reaksiyonu, ilaçlar, transfüzyon
reaksiyonları, pulmoner emboli, derin ven
trombozu ve intestinal iskemi söz konusudur.
Postoperatif ateş değerlendirmesinde en önemli
sorun ateşin, enfeksiyon ve enfeksiyon dışı
nedenlerinin ayırımının kolay yapılamamasıdır.
Zaman ile ilişkisi değerlendirilerek farklı sınıflandırmalar yapılmakta ve olası nedenleri ateşin geliştiği süreye göre öngörülmeye çalışılmaktadır. Bu sınıflandırmalardan biri erken
(operasyondan saatler sonra), akut (1 hafta),
subakut (1-4 hafta) ve geç dönem (1aydan
sonra) olarak yapılmıştır. Erken dönemde gelişen ateşin enfeksiyon dışı nedenleri arasında
travma, ilaçlar ve malign hipertermi yer almaktadır. Akut sınıfında ise pankreatit, miyokardi-
168
yal enfarkt, pulmoner emboli, trombofilebit ve
akut gut bulunmaktadır. Subakut ateşin nedenleri ise trombofilebit, antibiyotik ilişkili ishal ve
ilaçlar olabilirken, geç dönem ateş çoğunlukla
enfeksiyon nedenli görülmektedir.
Bir başka sınıflandırmada ilk 48 saat içinde gelişen enfeksiyon dışı ateş nedenleri arasında ilaçlar, malign hipertermi, miyokardiyal enfarkt,
operasyon dokusunun enfarktı, operasyona
karşı gelişen enflamatuvar yanıt, transfüzyon
reaksiyonu, hiperakut transplant reddi, hematom, dikiş reaksiyonu, hipertiroidi ve feokromositoma yer almaktadır. Operasyon sonrası 3-7
gün içinde ise ilaçlar, alkol yoksunluğu, yağ
embolisi, kavernöz sinüs trombozu, miyokardiyal enfarkt, geç transfüzyon reaksiyonu, gut,
pankreatit, adrenal yetmezlik, hipertiroidi ve
dikiş reaksiyonu olabilmektedir. Bir haftadan
sonra derin ven trombozu, pulmoner emboli,
kavernöz sinüs trombozu, akut transplant reddi
veya altta yatan malign hastalık nedenli ateş
Ateş ile ilişkili olabilecek ilaçlar;
Antimikrobiyal ilaçlar
Beta-laktamlar
Florokinolonlar
Glikopeptidler
Sülfonamidler
Nitrofurantoin
Rifampin
Amfoterisin B
Kardiyovasküler ilaçlar
Tiazid diüretikler
Furosemid
Spironolakton
Hidralazin
Kinidin
Alfa metildopa
Antikonvülzan
Fenitoin
F. Şebnem Erdinç
Diğer
Heparin
Salisilatlar
Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar
Allopürinol
Propiltiyourasil
Enfeksiyon saptanamayan durumlarda, enfeksiyon dışı olası nedenler düşünülürken ateşin
görülme zamanı tanıya yardımcı olabilecek bir
öngörü sağlayabilir. Ancak kimi araştırmacılar
ateşin başlama zamanını öncelikli olarak dikkate almayı ve erken dönemde gelişen ateş durumunda enfeksiyon varlığını değerlendirmek
amacıyla gereksiz çok sayıda tetkik yapılmamasını vurgulamaktadır. Her durumda hastalarda
iyi bir fizik inceleme yapılması ön planda önerilmektedir. Bu şekilde hastalarda gereksiz antibiyotik kullanımı da engellenmiş olacaktır.
Ateşin nedeninin tam olarak saptanmadığı
durumlarda antibiyotik tedavisi hem gerçek
nedenin tedavisini engellemekte hem de hekime
yalancı bir güven hissi vermektedir.
Operasyon uygulanan hastalarda postoperatif
antipiretik kullanımı, müdahale yapılmadan
gelişen ateş ve nedenleri yaklaşımını karmaşık
hale getirebilir. Bu nedenle ateş izleminde hastaya uygulanan ilaç tedavileri de dikkate alınmalıdır.
Postoperatif ateşi olan hastadan çok sayıda tetkik istenmeden önce iyi bir öykü ve fizik inceleme yapılması sıkça vurgulanan bir yaklaşımdır.
Bu tür hastalara yaklaşımda ateşin önemli ve
çabuk müdahale gerektirecek bir nedeninin
olup olmadığının açığa kavuşturulması, enfeksiyon dışı nedenlerin de düşünülmesini zorunlu
kılmaktadır.
Ateşin nedeninin enfeksiyon olduğunun gösterilmesi tedaviyi doğru yönde destekleyecektir.
Enfeksiyon ayrımında kullanılan C-reaktif protein, kan lökosit sayısı gibi laboratuvar testleri
operasyon travmasına bağlı da artış gösterebileceğinden tanıya spesifik olarak katkı sağlamamaktadır. Son yıllarda enfeksiyon tanısında
sıkça adı geçen prokalsitoninin postoperatif
hastalarda gelişen ateşin değerlendirilmesinde
de kullanılabileceği ileri sürülmektedir. Bir
çalışmada elektif kardiyak cerrahi uygulanan
100 hasta izlenmiş, 16’sında postoperatif enfeksiyon saptanmıştır. Bu hastalarda prokalsitonin
düzeylerinin üçüncü günde pik yaptığı ve
C-reaktif protein ve lökositoza göre anlamalı
oranda
yüksek
olduğu
görülmüştür.
Prokalsitonin, postoperatif ikinci günden sonra
1.5 ng/mL’den yüksek olduğunda, enfeksiyon
için %93 duyarlı, %80 özgül bulunmuştur.
Enfeksiyon dışı neden söz konusu olduğunda
buna yönelik tedavi yapılması gerekecektir. Bu
şekilde, farklı bir tedavi gerektiren önemli ve
acil sorunlar ertelenmemiş olacaktır.
KAYNAKLAR
1. Ballestas HC. Postoperative fever: to what is the body
really responding? AORN J 2007;86:983-8.
2. Engoren M. Lack of association between atelectasis and
fever. Chest 1995;107:81-4.
3. Frank SM, Kluger MJ, Kunkel S. Elevated thermostatic
setpoint in postoperative patients. Anesthesiology 2000;
93:1426-31.
4. Jebali MA, Hausfater P, Abes Z, Aouni Z, Riou B, Ferjani
M. Assessment of the accuracy of procalcitonin to diagnose postoperative infection after cardiac surgery.
Anesthesiology 2007;107:232-8.
5. Lenhardt R. The effect of anesthesia on body temperature control. Front Biosci (Schol Ed) 2010;2:1145-54.
6. Pile JC. Evaluating postoperative fever: a focused approach. Cleveland Clin J Med 2006;73:(Suppl 1): S62-S6.
169
Literatür 2011:
Viral Hepatitler
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi
Trabzon
171
Literatür 2011:
Viral Hepatitler
K
liniği ilk olarak Hipokrat tarafından tarif
edilen viral hepatit etkenlerinin [hepatit A
virüsü, hepatit B virüsü (HBV), hepatit C virüsü (HCV), hepatit D virüsü, hepatit E virüsü,
hepatit G virüsü…..] günümüzde tanı, tedavi
ve klinik önemleri konusunda çalışmalar olanca hızıyla devam etmektedir. Neden oldukları
ciddi karaciğer hastalıklarından (fulminan
hepatit, siroz, karaciğer yetmezliği, hepatoselüler karsinom) yılda 1 milyondan fazla kişinin
öldüğü tahmin edilmektedir.
Viral hepatit için PubMed veri tabanında son
bir yılda 3223 makalenin yayınlandığı görülmüştür. Bu yayınların 25’i Türkiye’den yapılmıştır. Yayınlar değerlendirildiğinde sekizinin
kılavuz, 20’sinin meta-analiz, 84’ünün randomize kontrollü çalışma, 297’sinin derleme ve
164’ünün klinik çalışma olduğu görülmüştür.
Araştırmaların içeriği incelendiğinde daha çok
viral hepatitlerin yeni tanı yöntemleri ile ilgili
yayınların ön planda yer aldığı gözlenmiştir.
Özellikle karaciğer fibrozisinin göstergeleri olabilecek biyomarkırlar ve FibroScan üzerine
çalışmalar mevcuttur. Ayrıca, mevcut tedavilerin etkinliği ile ilgili çalışmalar ve yeni tedavi
seçenekleri ile ilgili çalışmalar dikkati çekmektedir.
Liu ve arkadaşlarının Şubat 2011 tarihinde Gut
dergisinde yayınladıkları ve bazı hastalarda
antiviral direnç saptanamamasına rağmen
neden tedavi yanıtsızlığı olduğunu araştırdıkları “Evolutionary patterns of hepatitis B virus
quasispecies under different selective pressures:
correlation with antiviral efficacy” başlıklı çalışmalarında, entekavir tedavisinin erken dönemlerinde yanıtlı ve kısmi yanıtlı kronik hepatit B
hastaları arasında farklı quasispecies’in varlığından söz etmektedirler. Tedavinin ilk dört
haftası boyunca HBV quasispecies’deki değişikliklerin uzun dönem virolojik yanıtı tahmin
ettirebileceğini bildirmişlerdir. Yine benzer olarak farklı nükleozid analoğu alan kısmi yanıtlı
ve yanıtsız hastalarda HBV revers transkriptaz
quasispecies’in ilaç direncinin yeni bir mekanizması olabileceğini ve bu konuda daha fazla
araştırmalara gerek olduğunu belirtmişlerdir.
172
Woo ve arkadaşları Gastroenterology dergisi
Ekim 2010 139. sayıda “Tenofovir and entecavir
are the most effective antiviral agents for chronic hepatitis B: a systematic review and Bayesian
meta-analyses” başlıklı tedavi-naiv kronik hepatit B’li hastalarda tüm hepatit B ilaçlarının etkinliklerini, seçilen randomize kontrollü klinik
çalışma sonuçlarına göre karşılaştıran bir metaanalizi yayınlamışlardır. Bu meta-analizde yazarlar mevcut hepatit B tedavilerini (entekavir,
tenofovir, adefovir, lamivudin, telbivudin, pegile interferon) HBV-DNA, ALT normalleşmesi,
histolojik iyileşme, HBeAg serokonversiyonu ve
HBsAg kaybı açısından karşılaştırmışlardır.
Çalışmanın sonucunda HBeAg-pozitif kronik
HBV’li hastalar için entekavir ve tenofovirin en
etkili tedaviler olduğunu vurgulamışlardır.
Kronik HCV enfeksiyonu tedavisi ile ilgili
yayınlar incelendiğinde ise şu anda mevcut
tedavi rejimleri ile hastaların %50’sinden daha
azında kalıcı virolojik yanıtın alındığı görülmektedir. Kalıcı virolojik yanıtın düşük olması
yeni tedavi arayışlarına neden olmaktadır. Son
bir yıl içinde bu konuda birçok yayının olduğu
görülmektedir. Kwo ve arkadaşlarının Lancet
Ağustos 2010 376. sayıda “Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination
with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C
infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial” başlıklı çalışmalarında PEG-IFN alfa-2b + ribavirin tedavisine
eklenen boseprevirin etkinliğini test etmişlerdir.
Çalışmanın sonucunda kronik hepatit C enfeksiyonlarında dört hafta PEG-IFN + ribavirin
tedavisi sonrası eklenen boseprevir ile toplam
48 haftalık tedavi, yüksek kalıcı virolojik yanıt
oranı ve düşük breakthrough ve relapsla oldukça etkin olarak belirtilmiştir.
Sonuç olarak; diğer alanlarda olduğu gibi, viral
hepatitlerde de güncel literatürü takip etmek
yeni yaklaşımlar açısından zorunlu ve önemlidir.
Literatür 2011:
Antimikrobiyal Direnç
Rize Üniversitesi Tıp Fakültesi
Rize
173
Literatür 2011:
A
ntimikrobiyal direnç ve buna ilişkin araştırmalara yoğun bir şekilde devam edilmektedir. Bu sunuda antimikrobiyal dirence
ilişkin makaleler arasından seçilen, ikisi 2010
yılında ve biri 2011 yılında yayınlanan toplam
üç makale kısaca özetlenmeye çalışılmıştır.
Bunlardan ilki Lambert ve arkadaşları tarafından yapılmış, kesitsel bir araştırmadır. Bu çalışma yoğun bakım ünitelerinde bulunan hastaların sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonlar açısından yüksek risk altında oldukları, bu enfeksiyona yol açan patojenlerin bazılarının tedaviye direnç gösterdikleri esası üzerine kurulmuş
olup, çalışmada yoğun bakım ünitelerinde kan
yoluyla yayılan enfeksiyonlar ve pnömoni gelişimi nedeniyle artmış mortalite ve uzamış hastanede kalış sürelerinin değerlendirilmesi esas
alınmıştır.
Çalışmada, yoğun bakım ünitelerinde kalan,
hasta bakımı ile ilişkili sürveyans raporları
Avrupa standartlarında hazırlanmış olan raporlar analiz edilmiş, en sık saptanan ajan patojenler esas alınmıştır.
Direnç kavramı olarak; Acinetobacter ve
Pseudomonas için seftazidime direnç, Escherichia
coli için üçüncü kuşak sefalosporine direnç,
Staphylococcus aureus için oksasiline direnç varlığı kabul edilmiştir. Yirmi farklı maruz kalma
şekli tanımlanmış ve bu tanımlamalarda enfeksiyon sahası, mikroorganizma ve direnç durumu esas alınmıştır. İstatistiksel analiz olarak
zaman bağımlı regresyon analizi kullanılmış,
hastaların maruz kalma ve maruz kalmama
durumlarındaki sonuçları karşılaştırılmıştır.
01 Ocak 2005-31 Aralık 2008 tarihleri arasındaki sürede, Avrupa’daki 10 ülkenin yoğun
bakım ünitelerinde 2-537 gün boyunca kalan
toplam 119.699 hastanın sonucuna ulaşılmıştır.
Pnömoni için risk; ilaca duyarlı S. aureus için
1.7 kat artmış (%95 GA 1.4-1.9), ilaca dirençli
Pseudomonas aeruginosa için 3.5 kat artmış olarak bulunmuştur (2.9-4.2). Kan yoluyla yayılan
enfeksiyonlar için risk; ilaca duyarlı S. aureus
için 2.1 kat (1.6-2.6), ilaca dirençli P. aeruginosa
için 4.0 kat artmış olarak bulunmuştur (2.75.8). Çalışmada antimikrobiyal dirence bağlı
ölüm riski; pnömoni için 1.2 kat (1.1-1.4), kan
yoluyla yayılan enfeksiyonlarda (her dört etken
patojen için de) 1.2 kat (0.9-1.5) artmış olarak
bulunmuştur. İçlerinde en yüksek risk S. aureus
174
için bulunmuştur. S. aureus’un; pnömoni için
1.3 kat (1.0-1.6), kan yoluyla yayılanlar için 1.6
kat (1.1-2.3) artmış riske yol açtığı saptanmıştır.
Çalışmada yoğun bakımda kalış süresi ile antimikrobiyal direnç arasında anlamlı bir risk artışı ilişkisi bulunmamıştır. Yine çalışmada, taburcu etme, yaşam ya da ölüm parametreleri açısından, ilaca duyarlı mikroorganizmalar ile ilaca
dirençli mikroorganizmalar karşılaştırıldığında
risk (hazard) oranları pnömoni için 1.05 (0.971.13), kan yoluyla yayılan enfeksiyonlar için 1.02
(0.98-1.17) olarak bulunmuştur. P. aeruginosa
sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonlar içinde
hem ilaca duyarlı hem de ilaca dirençli patojenler içinde yüksek prevalans ve patojenite açısından en ciddi hasara yol açan etken patojen olarak bulunmuştur.
Araştırmacılar sonuç olarak şunları söylemektedir;
1. Sağlık bakımı ile ilişkili kan yoluyla yayılan
enfeksiyonlar ve pnömoni, yüksek mortaliteye
neden olmakta, pnömoni yoğun bakımda uzun
süreli kalmayla sonuçlanmaktadır.
2. Diğer antimikrobiyal dirence bağlı ilave etkiler görece düşük bulunmuştur.
3. Sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonlar kritik
olarak hasta olanlarda yüksek mortalite riski
taşımaktadır.
4. Bu mortalite oranlarına salt antimikrobiyal
direnç varlığı görece daha az etkili olmaktadır.
5. Tüm dört mikroorganizma için de ölçümler
göstermiştir ki; pnömoni ölüm riskini iki kat,
kan yoluyla yayılan enfeksiyonlar ölüm riskini
üç kat artırmakta, antimikrobiyal direnç varlığı
pnömonili olguların yalnızca 1/5 (%20)’inde
olumsuz şekilde etkili olmaktadır.
6. Antimikrobiyal direnç yoğun bakımdaki kalış
süresini etkilememektedir.
7. Yoğun bakım ünitelerinde seftazidime dirençli ve duyarlı P. aeruginosa türleri, S. aureus’tan
daha yüksek oranlarda zararlı sonuçlara yol
açmaktadır.
Yazarlar çalışmanın tartışma kısmında şu
yorumları yapmışlardır; bu çalışmada yoğun
bakımda kazanılan pnömoninin (tüm patojenler için), yoğun bakımda kalış süresini uzattığı,
bu sürenin antimikrobiyal direnç bulunsun ya
da bulunmasın, her iki durumda da geçerli
Ayşe Ertürk
olduğu gösterilmiştir. Geç başlangıçlı pnömoninin daha mortal seyretmesine ve ölümle sonuçlanmasına karşın, erken başlangıçlı pnömoninin, geç başlangıçlı pnömoniye oranla daha
uzun süreyle yoğun bakımda kalışa yol açtığı
bulunmuştur. Örneğin; erken başlangıçlı pnömoninin en sık etkeni olan metisiline duyarlı
S.aureus (MSSA)’un en düşük oranlarda fatal
seyrettiği bulunmuştur.
Dirençli E. coli’nin neden olduğu enfeksiyonların hastanede kalış süresinin uzunluğunun
anlamlı bulunmayışı örneklemin küçüklüğü ile
ilişkili olabilir. MSSA dışında kalan, kan yoluyla
yayılan enfeksiyonların, maruz kalmış ve kalmamış olanlar arasında, hastanede kalış süreleri
açısından anlamlı düzeyde etkilemedikleri,
MSSA’nın da etkisinin küçük boyutlu olduğu
saptanmıştır. Bununla birlikte dirençli E. coli’nin
hastanede kalış süresi üzerine olan etkisi örneklemin küçüklüğü nedeniyle değerlendirilememiştir. Kan yoluyla yayılan enfeksiyonların her
dört ajan patojen için de hastanede kalış süresini etkilemediği bulunmuştur. Yazarların önerisi,
ölçümlerin değerlendirilmesinde aslolan unsurlar sadece hastaların karakteristikleri değil, aynı
zamanda enfeksiyonun zamanlaması gibi hususların değerlendirilmesinde kullanılacak olan
ortak standart değerlendirmelerin oluşturulup
kullanılmasıdır. En iyi istatistiksel yaklaşımın
ne olduğu halen tartışmalıdır ve ileri çalışmalarla açıklanmaya ihtiyaç vardır.
Burada sunulacak ikinci çalışma Mauldin ve
arkadaşları tarafından South Caroline Üniversitesi
Tıp Fakültesi Hastanesinde yapılan tek merkezli bir retrospektif gözlemsel karşılaştırmalı
kohort çalışmadır. “Hastanede kalış süresi ve
maliyetinin analizi hem hasta, hem bu hizmeti
verenler hem de bu hizmetin karşılığını ödeyenler; hasta bakımı ve kaynakların sağlanması
açısından rasyonel ve yapılandırılmış kararların
alınması için önemlidir” esası üzerine dizayn
edilen çalışmada, antibiyotiğe dirençli gramnegatif bakterilerin neden olduğu sağlık bakımı
ile ilişkili enfeksiyonların hasta yatış süreleri ve
hastane maliyeti üzerine olan etkileri incelenmiştir.
Ocak 2000-Haziran 2008 tarihleri arasındaki
sürede, yoğun bakımda ya da genel hastane
ortamında tedavi gören, gram-negatif etkenli
“Acinetobacter spp., Enterobacter spp., E. coli,
Klebsiella spp. ya da Pseudomonas spp. patojenlerinden birinin neden olduğu” nozokomiyal
enfeksiyon tanısı konmuş, yenidoğandan 93
yaşına kadar olan yaş grubundaki toplam 662
hastanın verileri değerlendirilmiştir.
Patojenler beş bölümde kabul edilmiştir;
1. Acinetobacter spp.,
2. E. coli,
3. Enterobacter spp.,
4. Klebsiella spp.,
5. Pseudomonas spp.
Muhtemel risk faktörleri ve varyantları olarak;
1. Çoklu dirençli gram-pozitif mikroorganizma,
2. Yaş,
3. Cinsiyet,
4. Pnömoni,
5. Yoğun bakım ünitesinde kalma,
6. Nötropeni varlığı,
7. Santral venöz kateter varlığı,
8. Kemoterapi alıyor olma,
9. Foley kateter varlığı,
10. Total parenteral nütrisyon alma,
11. Mekanik ventilasyon kullanımı,
12. Transplantasyon varlığı kabul edilmiştir.
Sağlık bakımı ile ilgili enfeksiyonlar olarak;
1. Kan yoluyla yayılan enfeksiyonlar,
2. Cerrahi müdahale bölgesinin enfeksiyonu,
3. Diğer enfeksiyonlar (idrar yolu enfeksiyonu
ve diğerleri) kabul edilmiştir.
Antibiyotik duyarlılığı tanımlaması yapılırken;
duyarlı, orta derecede, dirençli ve test edilmemiş olarak sınıflandırılmıştır.
Maliyet analizi yapılırken, hastaların hastaneden taburcu edilirken toplanan maliyet esas
alınmıştır. Maliyet; ilaçların, laboratuvar ve
medikal testlerin ve diğer bakım ürünlerinin
toplam maliyetini yansıtmaktadır. Maliyetin
tamamı 2008 yılı dolar kuru üzerinden yapılmıştır.
Aşağıdaki ilaçlardan birine direnç varsa o patojen dirençli kabul edilmiştir; florokinolon (siprofloksasin, levofloksasin, ofloksasin, moksifloksasin, gatifloksasin), piperasilin (piperasilin,
piperasilin-tazobaktam), karbapenem (imipenem, meropenem), geniş spektrumlu sefalospo-
175
Literatür 2011:
rinler (seftriakson, seftazidim, sefotaksim, sefepim). Patojenler iki ya da daha çok ilaca dirençli bulunmuşsa bunlar da çoklu ilaç direnci olan
patojenler olarak kabul edilmiştir.
Antibiyotik dirençli gram-negatifler nedeniyle
sağlık bakımı ilişkili enfeksiyonların total hastane masraflarına ve yatış süresi üzerine ilave
etkisi belirlenmiş, antibiyotik duyarlı gramnegatifler nedeniyle oluşan sağlık bakımı ilişkili
enfeksiyonlu kontrol grubu ile hastane masrafları ve yatış süresi karşılaştırılmıştır. Sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonların %29’u antibiyotiğe
dirençli gram-negatif patojenler olup, bunun
%16’sını çoklu ilaca dirençli gram-negatif patojenler oluşturuyor bulunmuştur. Bu çalışmada
açıkça gösterilmiştir ki, gram-negatif patojenlerin yol açtığı enfeksiyonda tedaviye direnç
varsa, tedaviye duyarlı olanlarınkiler ile karşılaştırıldığında hastanede kalış %23.8 oranında
(p< 0.0001; %95 GA, 16.23-42.35), toplam
maliyet %29.3 oranında (p< 0.0003; %95 GA,
11.01-36.56) artmaktadır. Çok değişkenli analizde önemli varyantlar (değişkenler); 12 yaş ve
üzeri olmak, pnömoni varlığı, yoğun bakım
ünitesinde kalış süresi ve nötropeni varlığı olarak saptanmıştır.
Antibiyotiğe dirençli gram-negatif patojenlerin
neden olduğu sağlık bakımı ilişkili enfeksiyonlar, antibiyotiğe duyarlı olanlarına göre anlamlı
derecede yüksek toplam hastane maliyetleri ve
artan yatış süresi ile ilişkili bulunmuştur.
Yazarlar, çalışmadan elde edilen bu bilgilerin,
sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonların önlenmesini hedefleyen müdahalelerin maliyet-etkinlik potansiyelinin değerlendirilmesinde kullanılabileceğine vurgu yapmaktadır.
Burada sunulacak son araştırma Holmes ve
Williams tarafından St. Elizabeth Health Center
adlı merkezin cerrahi bölümünde retrospektif
olarak yapılmıştır. Bu çalışma “Yoğun bakımlarda metisiline dirençli S. aureus (MRSA)’un saptanması bunun sürveyansını değerlendirme ve
eradikasyon stratejilerinin geliştirilmesine yol
açmaktadır” esası üzerine kurulmuş, çalışmaya
merkezin cerrahi yoğun bakım ünitelerinde
bulunan ve burun kültürlerinde MRSA araştırılması yapılıp, eğer pozitif ise eradikasyon tedavisi uygulanan hastalar alınmıştır.
176
Ekim 2008-Ekim 2009 tarihleri arasındaki sürede toplam 12 yataklı olan cerrahi yoğun bakım
ünitesinde tedavi gören toplam 145 hastanın
burun kültürleri yapılmıştır. Pozitif bulunan
hastalara nazal swaplar ile günde iki kez mupirosin tedavisi uygulanmıştır.
Hastaların tümünde balgam kültürleri alınarak
pnömoni varlığı araştırılmıştır. Sonuçlara göre
hastalar burun kültürü pozitif, negatif ve balgam kültürü pozitif, negatif şeklinde sınıflandırılarak verileri karşılaştırılmıştır.
Çalışma sonucunda burun kültürü pozitif gelenlerin oranı %21 (30/145), balgam kültürü pozitif olanların oranı %18 (26/145) olarak bulunmuştur. Burun kültürü pozitif olanların
%63’ünde eradikasyon başarı ile yapılmıştır.
Burun kültürü pozitif olanların %36 (9/25)’sında
balgam kültürü de pozitif olarak saptanmıştır.
Burun kültürü negatif olanların %10
(12/115)’unda balgam kültürü pozitif olarak
bulunmuştur (p= 0.003).
Balgam kültürü pozitif olanların hastanede kalış
süresi, negatif olanlarınkine göre anlamlı olarak
daha uzun bulunmuştur (18 ± 12 gün balgam
kültürü pozitif olan toplam 23 hasta; 10 ± 9 gün
balgam kültürü negatif olan toplam 69 hasta, p=
0.0002).
Bu çalışma bulgularına göre cerrahi yoğun
bakım üniteleri hem burun hem de balgam
örneklerinde MRSA patojenini yüksek oranlarda taşımaktadır. Yazarlar, burun kolonizasyonlarının eradikasyonu pnömoni gelişimini önleyebilir ve hastanede uzun süreli kalma riskini
azaltabilir, şeklinde yorum yapmışlardır.
KAYNAKLAR
1.Holmes JW, Williams MD. Methicillin-resistant
Staphylococcus aureus screening and eradication in the
surgical intensive care unit: is it worth it? Am J Surg
2010;200:827-31.
2. Lambert ML, Suetens C, Savey A, Palomar M, Hiesmayr
M, Morales I, et al. Clinical outcomes of health-care associated infections and antimicrobial resistance in patients
admitted to European intensive-care units: a cohort
study. Lancet Infect Dis 2011;11:30-38.
3. Mauldin PD, Salgado CD, Hansen IS, Durup DT, Bosso JA.
Attributable hospital cost and length of stay associated
with health care-associated infections caused by antibiotic-resistant gram-negative bacteria. Antimicrob Agents
Chemother 2010;54:109-15.
Literatür 2011:
Antimikrobiyal Tedavi
SB Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Ankara
177
Literatür 2011:
Y
eni antienfektiflerin geliştirilmesi zaman
alıcı ve pahalı bir süreçtir. Bir molekülün
faz I çalışmadan ilaç olarak onay almasına
kadar geçen süre 10-12 yılı, harcanan para ise
550 milyon paundu bulmaktadır ve klinik çalışmalarına başlanan ortalama 16 molekülden
sadece biri antibakteriyel olarak onaylanmaktadır. “Food and Drug Administration (FDA)”
verileri, 1983 yılından bu yana beş yıllık periyotlarla incelendiğinde, onay alan antibakteriyellerin sayısının belirgin biçimde gerilediğini
ortaya koymaktadır.
Seftobiprol “beşinci kuşak” olarak tanımlanan
ve anti-metisiline dirençli Staphylococcus aureus
(MRSA) etkisi ile önceki kuşaklardan ayrılan
yeni bir sefalosporindir. Önceki yıllarda iki
büyük faz III çalışma ile komplike deri ve
yumuşak doku enfeksiyonlarında etkinliği gösterilen seftobiprolün, 2010 yılında hastane
kökenli pnömonide yürütülen faz III çalışmasının sonuçları açıklanmıştır. Buna göre; seftobiprol hastane kökenli pnömoni tanısı alan
olgularda linezolid-seftazidim kombinasyonu
ile karşılaştırılmış ve ventilatörle ilişkili olmayan hastane kökenli pnömoni olgularında benzer etkinlikte bulunmuştur. Yapılan alt analizlerde ventilatör ilişkili pnömoni olgularında ise
karşılaştırıldığı ilaçlardan daha az etkili olduğu
belirlenmiştir.
MRSA üzerine etkili bir diğer yeni sefalosporin
olan seftarolin ile seftriaksonun toplum kökenli pnömoni olgularında karşılaştırıldığı FOCUS
çalışmasının sonuçları da bu yıl yayınlanmıştır.
Bu çalışmada 2 x 600 mg intravenöz yolla yedi
gün süreyle kullanıldığında seftarolinin etkinliğinin, karşılaştırma kolunda yer alan seftriakson tedavisinin etkinliğinden az olmadığı; aynı
zamanda iyi tolere edildiği ve güvenli olduğu
gösterilmiştir.
Lipoglikopeptid sınıfı bakterisidal bir antibiyotik olan telavansin 2009 yılında FDA tarafından
komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında onaylanmıştır. Epitelyal sıvı ve alveoler
makrofajlara iyi penetre olduğu bilinen telavansinin gram-pozitif etkenlerin neden olduğu
178
hastane kökenli pnömoni olgularında vankomisin ile karşılaştırıldığı çalışmanın sonuçları
2011 yılı Ocak ayında yayınlanmıştır. Toplam
1503 hastanın randomize edildiği bu çalışmada,
telavansinin gram-pozitif etkenlere bağlı hastane kökenli pnömoni olgularında vankomisinle
benzer etkinlikte olduğu ortaya konulmuştur.
Dünya Sağlık Örgütü, ilki 2006 yılında yayınlanan “Sıtma Tedavi Kılavuzu”nun ikincisini geçtiğimiz yıl yayınlamıştır. Daha önceki kılavuzdan farklı olarak, yeni kılavuzda, komplikasyonsuz seyreden falsiparum sıtmasının tedavisinde artemisinin bazlı kombinasyonların sülfadoksin-primetamin ile amodiakin kombinasyonuna tercih edilmesi gerektiği ve dihidroartemisinin ile piperakin kombinasyonunun tüm
dünyada ilk sıra tedavi alternatiflerinden birisi
olduğu vurgulanmaktadır. Ayrıca, yetişkinlerde
ciddi seyirli falsiparum sıtmasının tedavisinde
artesunatın kinine tercih edilmesi yönünde bir
öneri bulunmaktadır. Kılavuzdaki bir diğer
değişiklik ise klorokine dirençli Plasmodium
vivax’ın endemik olduğu bölgelerde amodiakinprimakin kombinasyonu yerine artemisinin
bazlı kombinasyonlar kullanılması yönündedir.
KAYNAKLAR
1. A phase 3, randomized, double-blind study of ceftobiprole medocaril versus linezolid plus ceftazidime in the
treatment of nosocomial pneumonia. URL: http://download.veritasmedicine.com/PDF/CR005032_CR005140_
CSR.pdf (Erişim tarihi 1/2/2011)
2. File MT, Low DE, Eckburg PB, et al. Integrated analysis of
FOCUS 1 and FOCUS 2: randomized, double-blinded,
multicenter phase 3 trails of the efficacy and safety of
ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in patients with
community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2010;51:
1395-405.
3. New anti-infectives. Postnote 2008;311:1-4.
4. Rubinstein E, Lalani T, Corey GR, et al. Telavancin versus
vancomycin for hospital-acquired pneumonia due to
gram-positive pathogens. Clin Infect Dis 2011;52:31-40.
5. WHO Guidelines for the treatment of malaria. Second
addition. URL: http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241547925_eng.pdf (erişim tarihi:
1/2/2011)
GSBL-Karbapenemaz Üreten
Gram-Negatif Mikroorganizma Enfeksiyonları:
Tedavi
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
İzmir
179
Tedavi
S
on yıllar içerisinde genişlemiş spektrumlu
beta-laktamaz (GSBL) ve karbapenemaz
üreten etkenlerle gelişen enfeksiyonlar, özellikle hastanede yatmakta olan hastalarda ve altta
yatan immünsüpresyon vb. gibi hastalığı olanlarda ciddi tedavi sorunlarına neden olmaktadır. Son yıllarda yayınlanmış olgu serilerine
bakıldığında enfeksiyon sebebiyle kaybedilen
solid organ transplantasyonu uygulanmış ya da
başka nedenlerle bağışıklığı baskılanmış hastalarda GSBL ve karbapenemaz yapan etkenlerin
artmakta olduğu görülmektedir. İntraabdominal
cerrahi geçiren hastalarda da GSBL üreten
Escherichia coli sıklığı artmaktadır. Risk faktörleri ise hastanede kalış süresi, nozokomiyal
kaynaklı enfeksiyon olması, santral venöz kateterizasyon, cerrahi girişim, bir haftadan uzun
süreli antibiyotik kullanımı olarak sıralanabilir.
Bu enfeksiyonlarda antibiyotik seçenekleri
oldukça kısıtlıdır. Üstelik GSBL üreten etkenlerde bunun dışında kinolon, aminoglikozid ve
trimetoprim-sülfametoksazol direnci de görülmektedir. Son yıllarda gündeme gelecek bir
yeni antibiyotik grubu da görülmemektedir.
Tedaviyi planlamak için önce enfeksiyon odağının belirlenmesi, hastanın genel durumunun ve
sistemik bulguların değerlendirilmesi ve kullanılabilecek antibiyotiklerin gözden geçirilmesi
bunların sonucuna göre tedavi ve uygulama
yolunun seçilmesi uygun olacaktır.
Bu bölümde GSBL ve karbapenemaz üreten
bakterilerle oluşan enfeksiyonlarda kullanılabilecek antibiyotikler ayrı gruplar halinde ve
enfeksiyon odağına göre irdelenecektir.
BETA-LAKTAM ANTİBİYOTİKLER
Sefamisinler GSBL’leri inaktive etmesine rağmen tedavide kullanılmaz. Çünkü enterik basillerin bir kısmı kromozomal beta-laktamaz sentezleyerek bu ajanları hidrolize eder. Klebsiella
spp. ise tedavi sırasında porin kaybına bağlı
direnç geliştirir.
Sefepim özellikle SHV tipi GSBL’lerde etkilidir,
ancak artan beta-laktamaz etkinliği karşısında
inokülum etkisine maruz kalarak inaktive edilmektedir. GSBL pozitif mikroorganizmalarla
gelişen enfeksiyonlarda, sefepim kullanımı
sonucu tedavi başarısızlığı veya GSBL pozitif
suşların seçilmesi mümkündür. Mevcut verilere
180
göre sefepimin GSBL pozitif mikroorganizmalarla oluşan ciddi enfeksiyonlarda kullanılması
önerilmemektedir. Ayrıca, sefepimin çok kullanımının GSBL salgınlarına yol açabileceği unutulmamalıdır.
CXA-101, faz II çalışmaları sürmekte olan yeni
bir sefalosporindir. İn vitro olarak çoklu ilaç
direnci olan karbapenemlere dirençli olanlar da
dahil potent antipsödomonal aktivitesi bulunmaktadır.
Temosilin (6-a-methoxy-ticarcillin) 30 yıldır
terk edilmiş bir antibiyotiktir. Gram-pozitif,
antipsödomonal ve antianaerop etkinliği azdır.
Enterik bakterilerle, özellikle GSBL üreten, gelişen enfeksiyonların tedavisinde karbapenemlere
alternatif olarak önerilmektedir. GSBL’ler dahil
beta-laktamazların hidrolizine dayanıklıdır.
Haduch ve arkadaşları karbapenemaz ve betalaktamaz üreten Klebsiella pneumoniae (n= 30) ve
E. coli (n= 3) kökenlerinde temosilin için agar
dilüsyon yöntemiyle minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değerlerini araştırmışlardır.
K. pneumoniae için MİK değerleri 16-64 µg/mL
arasında (MİK90 = 32 µg/mL), E. coli için ise MİK
değerleri 8-16 µg/mL arasında bildirilmiştir.
İngiliz Antimikrobiyal Kemoterapi Birliği (British
Society for Antimicrobial Chemotherapy) üriner
sistem enfeksiyonu etkeni Enterobacteriaceae’da
temosilin için duyarlılık sınırlarını ≤ 8 µg/mL ve
≤ 32 µg/mL olarak değerlendirmektedir. 1 g olarak uygulanan temosilinin serum pik konsantrasyonu yaklaşık olarak 160 µg/mL iken, 500 mg
temosilin uygulanması sonrası üriner konsantrasyon yaklaşık 500 µg/mL olmaktadır. Bu farmakokinetik özellikler karbapenemaz veya
GSBL üreten enterik bakterilerle gelişen hafif ve
orta dereceli üriner sistem enfeksiyonlarında
temosilinin kullanılabileceğini desteklemektedir.
Beta-laktam + beta-laktamaz inhibitörleri
GSBL üreten mikroorganizmalarla yapılan hayvan deneylerinde beta-laktam/beta-laktamaz
inhibitörleri karbapenemlerden daha etkisiz
bulunmuştur. Beta-laktamaz inhibitörlerinin
penisilin bağlayan proteinlere afinitesi daha
yüksek olan oksimino sefalosporinler ile kombinasyonları GSBL tedavisinde etkin olabilir.
Kanada’da yapılmış olan bir çalışmada ampirik
tedavi başlanıp daha sonra GSBL üreten E. coli
ya da K. pneumoniae üremesi olan hastalar
Hüsnü Pullukçu
değerlendirilmiştir. Karbapenem tedavisi başlanan hastalarla beta-laktam + beta-laktamaz inhibitörleri ve diğer grup antibiyotiklerin kullanıldığı hastalarda mortalite açısından bir fark
bulunmamıştır. Ancak bu çalışmadaki hastaların hemen hepsi yaşlı ve bakımevinden getirilen
hastalardır. Diğer yaş gruplarında ve immünyetmezlik vb. hasta gruplarıyla ilgili veri bulunmamaktadır. Yine GSBL üreten Klebsiella türlerinin
etken olduğu bakteremili 48 hastanın, kontrol
grubundaki 99 hasta ile karşılaştırıldığı bir
çalışmada sefalosporin kullanılan 17 hastanın
hepsinde tedavi başarısızlığı görülürken, betalaktam/beta-laktamaz inhibitörü alan sekiz hastanın ikisinde tedavi başarısızlığı bildirilmiştir.
GSBL üreten E. coli ve Klebsiella spp. bakteremisinin değerlendirildiği çok merkezli başka bir
çalışmada piperasilin-tazobaktam için MİK
değeri ≤ 16 mg/L olan ve üriner sistem dışı bir
enfeksiyonu olan 11 hastanın 10’unda klinik
başarı görülürken, MİK değeri > 16 mg/L olan
beş hastanın sadece birinde başarılı sonuç alınmıştır. Üriner sistem enfeksiyonu olan beş hastada MİK değerine bakılmaksızın klinik başarı
olduğu belirtilmiştir. Diğer yandan yüksek
oranda beta-laktamaz yapımı, diğer beta-laktamazların, özellikle inhibitör dirençli beta-laktamazlar (IRT)’ın veya porin defektinin birlikte
olması gibi durumlarda beta-laktamaz inhibitörlü antibiyotikler etkisiz kalabilir. Tazobaktam
CTX-M turu GSBL’leri klavulanik aside göre 10
kat daha fazla inhibe eder. Ancak enterik bakterilerde artan piperasilin-tazobaktam direnci de
önemlidir. Mevcut bilgiler ışığında GSBL üreten
suşlarla oluşan ciddi enfeksiyonların tedavisinde beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörleri kullanılmamalı, eğer kullanılacaksa MİK değerleri
göz önünde bulundurulmalıdır. AmpC türü
beta-laktamazlar, beta-laktamaz inhibitörleri ile
inhibe edilmediklerinden bu enzimi üreten bakterilerin oluşturduğu enfeksiyonların tedavisinde beta-laktam/beta-laktamaz inhibitörlü antibiyotiklerin yeri yoktur.
Karbapenemler (meropenem, imipenem, ertapenem, doripenem) GSBL pozitif mikroorganizmalarla gelişen enfeksiyonların tedavisinde ilk
seçenek antibiyotiklerdir. IDSA intraabdominal
enfeksiyonlar rehberinde hastane ilişkili enfeksiyonlarda, GSBL üreten mikroorganizmalarla
gelişen enfeksiyonlarda, psödomonaslar için
seftazidime %20’nin üzerinde direnç bulunduğunda karbapenem kullanımı birinci sırada
önerilmektedir. Bakteri eradikasyon oranları
imipenem ve meropenemde son derece yeterlidir. Her iki antibiyotik arasında tercih yapmak
güçtür. Yapılan çalışmalara bakıldığında; karbapenemler arasında GSBL üreten kökenler için
hem in vitro hem de in vivo etkinlik farkı olmadığı görülmektedir.
Son yıllarda kullanıma girmiş olan ertapenem ve
doripenem de benzer etkinliklere sahiptir.
Ertapenemin nonfermentatif bakterilere etkinliği iyi değildir, bazılarında ise hiç etkinliği yoktur. Ancak günde tek sefer kullanımı ve kolay
uygulanması nedeniyle üriner sistem enfeksiyonları, toplum kökenli pnömoni ve batın içi
enfeksiyonlarda tercih edilmektedir.
Doripenem yeni bir karbapemdir. Doripeneme
duyarlı patojenlerin neden olduğu komplike
intraabdominal enfeksiyonlar, komplike üriner
sistem enfeksiyonları, hastane kökenli pnömoni
ve VİP tedavisinde yeri vardır. Çoğul dirençli
gram-negatif bakterilere bağlı postnöroşirürjikal
menenjit tedavisindeki etkinliği, doripenemin
araştırılmayı bekleyen bir başka potansiyel endikasyonunu oluşturmaktadır. Çoğul dirençli
Pseudomonas aeruginosa izolatlarının önemli bir
bölümü doripenemin uzatılmış infüzyonlarıyla
inhibe edilebilmesi, bu yeni karbapeneme ilişkin klinik beklentileri de artırmaktadır.
Doripenemin P. aeruginosa ile gelişen VİP ve
intraabdominal enfeksiyonlarda kullanımıyla
ilgili faz III çalışmalarından dördünün metaanalizinde klinik başarı hızları, karşılaştırılan
ilaçlarınkinden belirgin olarak daha yüksek
bulunmuştur.
Doripenem meropenem gibi, dereprese AmpC
beta-laktamazlar ve GSBL’lerce parçalanmaya
karşı yüksek bir dayanıklılık gösterir. İmipenem
ve meropeneme dirençli olan (MİK ≥ 16 μg/mL)
kimi P. aeruginosa suşları doripeneme duyarlı
olabilir. Doripenem, yabanıl tipteki Acinetobacter
baumannii’nin %75.8’ine etkiliyken, karbapeneme dirençli Acinetobacter türlerinin %20.8’ine
(sırasıyla MİK90 16 μg/mL ve > 32 μg/mL) karşı
etkin bulunmuştur, ancak MİK değerlerinde
herhangi bir farklılık saptanmamıştır.
Ancak karbapenemlerin yaygın kullanımıyla
metallokarbapenemaz sentezleyen mikroorga-
181
Tedavi
nizmalarda artma, kromozomal serin proteaz
sentezleyen suşlarda artma, K. pneumoniae’da
porin mutasyonlarının olabileceği, karbapenemlere dirençli Acinetobacter spp. ve
Pseudomonas spp. oranlarında artma, gramnegatif bakterilerde karbapenem MİK değerlerinde artma görülebileceği akılda tutulmalıdır.
AMİNOGLİKOZİDLER
Aminoglikozidler uygun endikasyonlarda,
duyarlı GSBL üreten veya karbapenemaz yapan
etkenlerin tedavisinde kullanılabilir. Genellikle
kombinasyon tedavilerinde tercih edilirler.
Ülkemizde 1997-2007 döneminde yayınlanan
çalışmaların havuz analizi ile değerlendirildiği
çalışmada E. coli kökenlerinde 18.106 poliklinik hastasında gentamisine %13.6, amikasine
%6.1, netilmisine %5 oranlarında direnç saptanırken, GSBL oranı %12.4 olarak belirtilmektedir. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi polikliniklerinden 2007 yılında gönderilen kültürlerden
soyutlanan E. coli kökenlerinde (n= 1328):
GSBL oranı %27, amikasine %21, gentamisine
%31 direnç saptanmıştır. 2008 yılında İzmir
ilindeki merkezlerin katılmış olduğu çok merkezli bir çalışmada 4534 olguda kinolonlara
%41, trimetoprim-sülfametoksazole %45.8,
amikasine %9.5, gentamisine %28.4 direnç
belirlenirken, GSBL oranı %20.2 olarak bildirilmiştir. Ancak en önemli sorun bu direnç paternine sahip etkenlerde aminoglikozid, kinolon
ve trimetoprim-sülfametoksazol direncinin de
birlikte bulunmasıdır. Üç yüz kırk dört GSBL
üreten E. coli’nin direnç durumunun değerlendirildiği bir çalışmada siprofloksasine %76.5,
amikasine %11, trimetoprim-sülfametoksazole
%74.4 oranında direnç bildirilmiştir. Sistemik
ve bakteremi ile seyreden enfeksiyonlarda tek
başlarına kullanılmaları halinde aminoglikozidler ile başarısızlık yaşanabileceği de akılda tutulmalıdır.
Yeni bir aminoglikozid (ACHN-490)’in karbapenemaz üreten kökenlere, özellikle MDR
Klebsiella’lara karşı iyi in vitro etkinlik gösterdiği bildirilmiştir. Üriner sistem enfeksiyonlu
hastalarla faz II çalışmaları devam etmektedir.
ACHN-490 bilinen aminoglikozid modifiye
eden enzimlere dirençli olduğu için Proteus’lar
haricinde Enterobacteriaceae üyelerine karşı
etkilidir (≤ 4 μg/mL). Başka bir çalışmada da E.
182
coli ve K. pneumoniae kökenleri için MİK90 ≤ 1
μg/mL olarak bulunmuş, aminoglikozid modifiye edici enzimlere dayanıklı olduğu, ancak dış
membran geçirgenliğindeki değişiklikler ve
efluks sistemleriyle duyarlılıkta azalma olabileceği bildirilmiştir.
KİNOLONLAR
Kinolonlar GSBL pozitif mikroorganizmalarla
gelişen enfeksiyonların tedavisinde eğer etken
duyarlı ise kullanılabilecek antibiyotiklerdir.
Ancak GSBL kökenlerde genellikle kinolon
direnci de birlikte görüldüğü için bu imkan
ortadan kalkmaktadır. Normalde artan kinolon
direncinin yanı sıra GSBL pozitif suşlarda %1040 arasında değişen kinolon direncinin görülmesi, kinolonların kullanımını kısıtlamaktadır.
Ege Üniversitesinde GSBL üreten E. coli kökenlerinde siprofloksasin direnci %76.5 olarak bildirilmiştir.
Özellikle in vitro duyarlı bulunması durumunda GSBL üreten mikroorganizmaların etken
olduğu üriner sistem enfeksiyonlarında kinolonlar kullanılabilir.
SON YILLARDA KULLANIMA GİREN ya da
YENİDEN GÜNDEME GELEN
ANTİBİYOTİKLER
Tigesiklin
Tigesiklin, yeni bir antibiyotik sınıfı olan glisilsiklinlerin ilk üyesidir. Bakterilerde protein
sentezini ribozom düzeyinde inhibe eder. Geniş
etki spektrumuna sahip olup gram-pozitif,
gram-negatif, atipik ve anaerobik bakterilere
karşı etkilidir. Metisiline dirençli Staphylococcus
aureus ve Staphylococcus epidermidis, vankomisine dirençli enterokoklar gibi dirençli grampozitiflere; ayrıca GSBL üreten E. coli ve K.
pneumoniae gibi gram-negatiflere ve çoğul
dirençli Acinetobacter türlerine etkilidir. Proteus
mirabilis, Morganella morganii ve P. aeruginosa
kökenlerinin ise tigesikline duyarlılığı oldukça
düşük oranlardadır.
Dirençli mikroorganizmalarda kullanılmak
üzere geliştirilen tigesiklin, dokulardaki konsantrasyonu göz önüne alınarak, komplike deri
ve yumuşak doku ve komplike batın içi enfeksiyonlarda kullanım onayı almıştır. Ülkemizde
yapılmış çalışmalara bakıldığında GSBL veya
Hüsnü Pullukçu
karbapenemaz üreten enterik bakterilerde tigesikline duyarlılık %100 civarındadır. Ancak
özellikle MDR Acinetobacter kökenlerinde
duyarlılıkta azalma mevcuttur.
Tigesiklinin en sık görülen üriner sistem enfeksiyonu, kan dolaşımı enfeksiyonu, pnömoni
gibi sorunlu nozokomiyal enfeksiyonlarda kullanımı için ruhsatı bulunmamaktadır. Ancak
MDR kökenlerle oluşan enfeksiyonlarda zorunlu olarak kullanımı ile ilgili yayınlar bulunmaktadır. Otuz beşi yoğun bakımda yatmakta olan
21 VİP, 10 kan dolaşımı, 14 cerrahi alan enfeksiyonu olan 45 hastaya (MDR ya da panrezistan
kökenler olan 28 A. baumannii ve 23 K. pneumoniae ile gelişen enfeksiyon altı hastada çoklu
etken) tigesiklinin tek başına verildiği bir çalışmada; MİK değerleri A. baumannii için 1-8
mg/L, K. pneumoniae için 0.5-3 mg/L bulunmuştur. VİP/ nozokomiyal pnömonide klinik yanıt
Acinetobacter’de %90.5, Klebsiella’da %80 olarak
bulunmuş, toplam klinik yanıt %80 iken mikrobiyolojik yanıt oranı 110 hastada 13 tekrarlayan
enfeksiyon nedeniyle daha düşük olarak belirtilmiştir. Ege Üniversitesinde yapılan çalışmada
solunumsal yoğun bakım ünitesinde takip edilen MDR A. baumannii pnömonili 40 olguda
tigesiklinin yanı sıra 15 hastada sefoperazonsulbaktam, sekiz olguda amikasin, yedi olguda
netilmisin, altı olguda imipenem kullanılmıştır.
Mikrobiyolojik eradikasyon sağlanamayan 14
hastanın hepsi eksitus olmuş, mikrobiyolojik
eradikasyon sağlanan 26 hastanın ise 10’u eksitus olmuştur. Gordon ve arkadaşları yine MDR
A. baumannii nedeniyle tigesiklin alan 34 hastayı değerlendirmişler, 22 hastada klinik olarak
iyileşme gözlemlerken bunların 10 (%30.3)
tanesinde mikrobiyolojik eradikasyon bildirmişlerdir. Toplam mortalite 14 (%41) hastadır.
Üç hasta tigesiklin tedavisi altındayken gramnegatif bakteremi atağı geçirmiş, bir hastada
dirençli hale gelen köken olduğu belirtilmiştir.
Onaylı endikasyonlarının azlığı, bakteremik
seyreden hastalarda tedavi başarısının net olmaması, bazı bakterilerde duyarlılık-direnç belirlenmesinde güçlükler yaşanması dezavantajı
olmasına rağmen kullanılabilecek az sayıda ilaç
arasında yer alması, geniş spektrumlu olması
nedeniyle tigesiklin akılda tutulması gereken
ajanlardan birisidir.
Nitrofurantoin
Artan direnç oranları bu eski antibiyotiğin
yeniden kullanımını gündeme getirmiştir.
Nitrofurantoin idrar yolları için spesifik bir
antibakteriyel maddedir. Düşük konsantrasyonlarda bakteriyostatik, bunun üzerindeki
konsantrasyonlarda bakterisidal etki gösterir.
Oral yoldan verildiğinde hızla absorbe olur,
%60 oranında plazma proteinlerine bağlanır,
karaciğerde metabolize olur ve verilen dozun
%30-50’si süratle idrar ile atılır. Oral dozu takiben 30 dakika içinde idrarda 50-150 mg/mL’lik
bir konsantrasyon sağlanır. Türkiye’deki preparatı maliyet olarak ucuzdur. Bunların yanı sıra
50-100 mg’lık dört dozda verilmesi, idrar ve
böbrek dışındaki dokularda yeterli konsantrasyonlara ulaşmaması gibi dezavantajları da
bulunmaktadır. Bizim yapmış olduğumuz çalışmada E. coli için GSBL negatif kökenlerde %4.4,
GSBL pozitif kökenlerde %21.4 oranlarında
direnç saptanmıştır. Kliniğimizde yapılan, ülkemizdeki çalışmaların havuz analizi yöntemiyle
derlendiği çalışmada 6182 E. coli kökeninde nitrofurantoin direnci %19.1 olarak belirlenmiştir.
Taşbakan ve arkadaşları GSBL üreten E. coli
kökenlerinin etken olduğu üriner sistem enfeksiyonu olan ve nitrofurantoin alan 54 hastada
klinik başarıyı %66.6 (36/54), mikrobiyolojik
başarıyı %70.4 (38/54) oranlarında saptamışlardır. Bu çalışmada mikrobiyolojik başarılı olan
38 hastanın 20’sine tedavi bitiminden 28-31.
günlerde kültür yapılmıştır. On altı hastanın
kültüründe üreme saptanmazken, iki hastada
reenfeksiyon, iki hastada ise relaps görülmüştür.
Bu çalışmalar neticesinde sistemik bulgusu
olmayan olgularda GSBL üreten E. coli’nin etken
olduğu üriner sistem enfeksiyonlarında nitrofurantoin kullanımının hem etkinlik hem de maliyet yönünden uygun olduğu görülmektedir.
Kolistin
1947’li yıllarda keşfedilen polimiksin grubu
antibiyotiklerdir (kolistin polimiksin E’dir).
Kolistin sülfatın tablet, şurup ve pudra formu
bulunmaktadır. Kolistin methanesülfonatın
(Colistimethate sodium) parenteral kullanım
için preparatları mevcuttur.
Kolistin in vitro olarak Enterobacteriaceae (karbapenemaz üreten kökenler dahil), Haemophilus
183
Tedavi
influenzae, Legionella pneumophila, MDR P. aeruginosa ve Acinetobacter spp., Stenotrophomonas
maltophilia ve panrezistan (PDR) kökenlere
etkilidir.
Kolistinin dirençli kökenlerle gelişen enfeksiyonlarda kullanımı ile ilgili yeterli klinik çalışma bulunmamaktadır. Yayınlanmış çalışmaların
ise geneli retrospektif, kontrol grubu bulunmayan çalışmalardır. 1999-2005 yıllarında yayınlanmış retrospektif yedi çalışmanın irdelendiği
bir çalışmada, 12-22 gün süreyle 3 MU/gün IV
kolistin kullanılan 300 VİP’li hastada klinik
yanıt %57-73, mortalite oranı %20-62 olarak
bildirilmiştir. Ancak bu çalışmalar retrospektif,
kontrol grubu olmayan, aynı anda beraberinde
kullanılan antibiyotiklerin dikkate alınmadığı,
doz ve sürelerin farklı olduğu, tedavi sırasında
ve sonunda direnç gelişip gelişmediğinin kontrol edilmediği çalışmalardır.
2007 yılında yayınlanan çalışmalarda; 31 VİP
hastasında kolistin tek başına, 30 VİP hastasında imipenem/meropenem tek başına kullanılmış mortalitede fark gözlenmemiştir (%51.6’ya
karşı %45.1). Başka bir çalışmada kolistin ve
karbapenem grubuna 60’ar hasta alınmıştır.
Klinik yarar A. baumannii için %51.6’ya karşı
%61.7, P. aeruginosa için %48.4’e karşı %38.3
olarak bulunmuştur. Hastaların yaklaşık
1/3’ünün nötropenik olduğu MDR PSA ile
enfekte 95 hastada kolistin diğer antipsödomonal antibiyotiklerle karşılaştırılmış, kolistin
monoterapisinin klinik ve mikrobiyolojik yanıtı
daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla %52’ye
%31, %48’e %41). Bu çalışmada da yeterli ve
uygun tedavinin başlanma süresi ile ilgili yeterli
açıklama görülmemektedir. Bir meta-analizde
kolistinin tek başına kullanımı ile meropenem,
piperasilin-tazobaktam ya da ampisilin-sulbaktam kombinasyonları arasında tedavi oranları
açısından fark görülmemiştir.
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Solunumsal
Yoğun Bakım Ünitesinde kolistin kullanılan
dokuz VİP tanılı (beş A. baumannii, dört P. aeruginosa) hastanın altısında mikrobiyolojik eradikasyon sağlanmıştır. Kolistin bu hastalarda
etkin ve güvenilir bulunmuştur. Eradikasyon
sağlanamayan üç hasta (ikisi P. aeruginosa, biri
A. baumannii ile enfekte) eksitus olmuştur.
184
Kolistin ile;
1. Rifampisin (OXA-58 karbapenemaz yapan
MDR A. baumannii kökenlerinde),
2. Minosiklin (imipeneme dirençli A. baumannii
kökenlerinde),
3. Meropenem (P. aeruginosa ve A. baumannii
kökenlerine karşı) ile sinerji bildirilmiştir.
Kolistinin santral sinir sistemi enfeksiyonu
tedavisinde başarılı olduğunu bildiren olgu serileri mevcuttur. Cascio ve arkadaşları kolistimetat sodyumu günde 2.5-5.0 mg/kg IV ya da
12-24 saatte bir 3.5-10 mg intratekal ve 5-20
mg/gün intraventriküler olarak kullanmışlar, 32
hastanın 30’unda kür sağlamışlardır.BOS’un steril hale gelmesi 1-6 gün almış (median 4.1 gün),
tedavi 15-63 gün verilmiştir.
İnhale kolistin uygulaması ile ilgili yeterli veri
bulunmamaktadır.
Kolistin kullanımı sırasında görülen en önemli
sorun nefrotoksisitedir (%50’ye kadar bildirilmiş). Nörotoksisite bir diğer sık görülen yan
etkidir. Her iki yan etki de doz bağımlı ve geri
dönüşümlüdür. İnhale kullanım sırasında bronkospazm yapabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. On iki günün üzerinde tedavi alan
hastalarda Serratia ve Proteus gibi kolistine intrensek dirençli kökenlerle yeni enfeksiyonlar
gelişebileceği akılda tutulmalıdır.
Fosfomisin
Fosfomisin, bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek etkili olan bakterisidal bir antibiyotiktir. Etkisini, bakteri hücre duvar sentezinin ilk
basamağında rol alan sitoplazmik bir enzim
olan piruvil transferazı inhibe ederek ve bakterinin üriner sistem epiteline tutunmasını önleyerek yapmaktadır. Tek doz 3 gram olarak uygulanmaktadır. Oral alımından sonra hızla metabolize olarak idrarda değişmeden yüksek konsantrasyonda atılır.
Eski bir antibiyotik olmasına rağmen 2004
yılından beri ülkemizde kullanılan bu antibiyotik için oldukça düşük direnç oranları bildirilmektedir. 2004 yılında Ege Üniversitesi Tıp
Fakültesinde yapılan çalışmada 72 kökende,
2007 yılında Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesinde
174 kökende direnç saptanmazken, Kocatepe
Hüsnü Pullukçu
Üniversitesi Tıp Fakültesinde 168 kökenden
birinde direnç gözlenmiştir. Ancak GSBL üreten
kökenler ayrı olarak değerlendirildiğinde fosfomisine karşı %3.5 oranında direnç olduğu
görülmektedir. GSBL üreten E. coli kökenlerle
ilgili yapılmış yeterli klinik çalışma bulunmamaktadır. Bizim yapmış olduğumuz çalışmada
sistemik bulgusu olmayan GSBL üreten E. coli
ile enfekte 52 hastaya gün aşırı (üç gün) tek doz
olarak fosfomisin verilmiş %94.3 mikrobiyolojik, %78.5 klinik başarı sağlanmıştır. Yine kliniğimizde yapılan çalışmada fosfomisin ile diğer
antibiyotikler maliyet-etkinlik açısından karşılaştırılmış ve daha maliyet-etkin bulunmuştur.
Fosfomisin MDR psödomonas kökenlerine karşı
da etkindir. Ancak asinetobakter ve diğer nonfermentatiflerin fosfomisine dirençli oldukları
görülmektedir. Ayrıca fosfomisin aztreonam, seftazidim, karbapenem, aminoglikozid ve siprofloksasin ile MDR psödomonas kökenlerine karşı
sinerjistik etki göstermiştir. Elektronmikroskopi
bakısında siprofloksasine dirençli psödomonas
kökenlerine, siprofloksasin + fosfomisin kombinasyonunun bakteriyoliz yaptığı görülmüştür.
Beta-laktam antibiyotikler ve aminoglikozidlerin fosfomisin ile kombinasyonunda antagonistik etki olabileceği akılda tutulmalıdır. Yine
kullanılma oranları arttıkça fosfomisine karşı
direnç oranlarının artabileceği göz önünde
bulundurulmalıdır. Diğer yandan karbapenemlerin korunması açısından fosfomisin önemli bir
tedavi alternatifi olduğu görülmektedir.
KAYNAKLAR
1. Adams-Haduch JM, Potoski BA, Sidjabat HE, Paterson DL,
Doi Y. Activity of Temocillin against KPC-Producing
Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli (Letter).
Antimicrob Agents Chemother 2009;53:2700-1.
2. Aggen JB, Armstrong ES, Goldblum AA, Dozzo P, Linsell
MS, Gliedt MJ et al. Synthesis and spectrum of the neoglycoside ACHN-490. Antimicrob Agents Chemother
2010;54:4636-42.
3. Aydemir Ş, Pullukçu H, Taşbakan M, Sipahi OR, Tünger A,
Çilli F ve ark. İdrar kültürlerinden izole edilen Escherichia
coli kökenlerinin çeşitli antibiyotiklere duyarlılıkları.
ANKEM 2008; 22 (Ek 1): 22.
4. Bazan JA, Martin SI, Kaye KM. Newer beta-lactam antibiotics: doripenem, ceftobiprole, ceftaroline, and cefepime.
Infect Dis Clin North Am 2009;23:983-96.
5. Betriu C, Gómez M, López-Fabal F, Culebras E, RodríguezAvial I, Picazo JJ. Activity of doripenem against extended-
spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae
and Pseudomonas aeruginosa isolates. Eur J Clin Microbiol
Infect Dis 2010;29:1179-81.
6. Cascio A, Conti A, Sinardi L, Iaria C, Angileri FF, Stassi G,
et al. Post-neurosurgical multidrug-resistant Acinetobacter
baumannii meningitis successfully treated with intrathecal colistin: a new case and a systematic review of the
literature.J Infect Dis 2010;14:e572-9.
7. Chaubey VP, Pitout JD, Dalton B, Ross T, Church DL,
Gregson DB. Clinical outcome of empiric antimicrobial
therapy of bacteremia due to extended-spectrum betalactamase producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. BMC Res Notes 2010;3:116.
8. Demirdag K, Hosoglu S. Epidemiology and risk factors for
ESBL-producing Klebsiella pneumoniae: a case control
study. J Infect Dev Ctries 2010;4:717-22.
9. Endimiani A, Hujer KM, Hujer AM, Armstrong ES,
Choudhary Y, Aggen JB, et al. ACHN-490, a neoglycoside
with potent in vitro activity against multidrugresistant
Klebsiella pneumoniae isolates. Antimicrob Agents
Chemother 2009;53:4504-7.
10.Esen Ş. GSBL ve IBL yapan enterik bakteriler: Klinik
Önemi, Tedavi. ANKEM 2008;22(Ek 2):28-35.
11. Falagas ME, Kastoris AC, Karageorgopoulos DE, Rafailidis
PI. Fosfomycin for the treatment of infections caused by
multidrug-resistant non-fermenting Gram-negative bacilli: a systematic review of microbiological, animal and clinical studies. Int J Antimicrob Agents 2009;34:111-20.
12.Falagas ME, Rafailidis PI, Ioannidou E, Alexiou VG,
Matthaiou DK, Karageorgopoulos DE, et al. Colistin therapy for microbiologically documented multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections: a retrospective
cohort study of 258 patients. Int J Antimicrob Agents
2010;35:194-9.
13. Gavin PJ, Suseno MT, Thomson RB Jr, Gaydos JM, Pierson
CL, Halstead DC. Clinical correlation of the CLSI susceptibility breakpoint for piperacillin-tazobactam against
extended-spectrum-beta-lactamase-producing
Escherichia coli and Klebsiella species. Antimicrob Agents
Chemother 2006;50:2244-7.
14.Giamarellou H. Multidrug-resistant gram-negative bacteria: how to treat and for how long. Int J Antimicrob
Agents 2010;36 (Suppl 2):S50-4.
15.Giamarellou H. Colistin: the loss of the last frontier?
APUA Newsletter 2007;25:5.
16.Gordon NC, Wareham DW. A review of clinical and microbiological outcomes following treatment of infections
involving multidrug-resistant Acinetobacter baumannii
with tigecycline. J Antimicrob Chemother 2009 ;63:77580.
17. Hachem RY, Chemaly RF, Ahmar CA, Jiang Y, Boktour MR,
Rjaili GA, et al. Colistin is effective in treatment of infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in cancer patients. Antimicrob Agents Chemother
2007;51:1905-11.
185
Tedavi
18. Hawser SP, Bouchillon SK, Hoban DJ, Badal RE, Cantón R,
Baquero F. Incidence and antimicrobial susceptibility of
Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with extended-spectrum beta-lactamases in community- and hospital-associated intra-abdominal infections in Europe:
results of the 2008 Study for Monitoring Antimicrobial
Resistance Trends (SMART). Antimicrob Agents
Chemother 2010;54:3043-6.
19.http://www.bsac.org.uk/
20.Juan C, Zamorano L, Pérez JL, Ge Y, Oliver A; Spanish
Group for the Study of Pseudomonas; Spanish Network
for Research in Infectious Diseases. Activity of a new
antipseudomonal cephalosporin, CXA-101 (FR264205),
against carbapenem-resistant and multidrug-resistant
Pseudomonas aeruginosa clinical strains. Antimicrob
Agents Chemother 2010;54:846-51.
21.Kallel H, Hergafi L, Bahloul M, Hakim A, Dammak H,
Chelly H, et al. Safety and efficacy of colistin compared
with imipenem in the treatment of ventilatorassociated
pneumonia: a matched case-control study. Intensive Care
Med 2007;33:1162-7.
22. Kaniga G, Flamm R, Tong SY, Lee M, Friedland I, Redman
R. Worldwide experience with the use of doripenem
against extended-spectrum-beta-lactamase-producing
and ciprofloxacin-resistant Enterobacteriaceae: analysis
of six phase 3 clinical studies. Antimicrob Agents
Chemother 2010;54:2119-24.
23.Karlı Ş, Ceran C, Genç İ, İnan A, Öztürk D, Taşdemir C ve
ark. Toplum ve hastane kaynaklı infeksiyonlardan izole
edilen GSBL pozitif Escherichia coli suşlarında tigesiklin
duyarlılığının araştırılması. ANKEM 2010;24:209-14.
24.Kayaalp O. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji.
7. baskı. Ankara: Güneş Kitabevi, 1994:894-9.
25.Köken G, Aşık G, Çiftçi İH, Çetinkaya Z, Aktepe OC,
Yılmazer M. Toplum kökenli üriner sistem enfeksiyonlu
etkeni Escherichia coli suşlarında fosfomisin trometamol
etkinliği. ANKEM 2008;22:23-27.
26.Landman D, Babu E, Shah N, Kelly P, Bäcker M, Bratu S,
et al. Activity of a novel aminoglycoside, ACHN-490,
against clinical isolates of Escherichia coli and Klebsiella
pneumoniae from New York City. J Antimicrob Chemother
2010;65:2123-7.
27.Linares L, Garcia-Goez JF, Cervera C, Almela M,
Sanclemente G, Cofán F, et al. Early bacteremia after solid
organ transplantation. Transplant Proc 2009;41:2262-4.
28.Linares L, Cervera C, Hoyo I, Sanclemente G, Marco F,
Cofán F, et al. Klebsiella pneumoniae infection in solid
organ transplant recipients: epidemiology and antibiotic
resistance. Transplant Proc 2010;42:2941-3.
29.Mathers AJ, Cox HL, Bonatti H, Kitchel B, Brassinga AK,
Wispelwey B, et al. Fatal cross infection by carbapenemresistant Klebsiella in two liver transplant recipients.
Transpl Infect Dis 2009;11:257-65.
30.Öztürk CE, Kaya AD, Göçmen Ş, Arslan E. Toplum kaynaklı idrar yolu infeksiyonu etkeni olan Escherichia coli
izolatlarının fosfomisin ile idrar yolu infeksiyonlarında sık
186
kullanılan antibiyotiklere
2008;22:81-84.
duyarlılıkları.
ANKEM
31.Poulakou G, Kontopidou FV, Paramythiotou E, Kompoti
M, Katsiari M, Mainas E, et al. Tigecycline in the treatment of infections from multi-drug resistant Gramnegative pathogens. J Infect 2009;58:273-84.
32.Pullukcu H, Aydemir S, Tasbakan MI, Cilli F, Tunger A,
Ulusoy S. Susceptibility of Extended-Spectrum BetaLactamase-Producing Escherichia coli Urine Isolates to
Fosfomycin, Ciprofloxacin, Amikacin and TrimethoprimSulfamethoxazole. Turk J Med Sci 2008;38:175-80.
33.Pullukçu H, Aydemir Ş, Taşbakan MI, Sipahi OR, Çilli F,
Ulusoy S. Nitrofurantoinin idrar kültürlerinden soyutlanan
Escherichia coli suşlarına invitro etkinliği. İnfeksiyon
Dergisi 2007;21:197-200.
34. Pullukcu H, Tasbakan M, Sipahi OR, Yamazhan T, Aydemir
S, Ulusoy S. Fosfomycin in the treatment of extended
spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli-related lower urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents
2007;29:62-5.
35.Pullukçu H, Ulusoy S. Tigesiklin. FLORA 2008;13(Ek 3):316.
36.Rios FG, LunaCM, Maskin B, Saenz Valiente A, Lloria M,
Gando S, et al. Ventilatorassociated pneumonia due to
colistin susceptible-only microorganisms. Eur Respir J
2007;30:307-13.
37.Senol S, Tasbakan M, Pullukcu H, Sipahi OR, Sipahi H,
Yamazhan T et al. Carbapenem versus fosfomycin tromethanol in the treatment of extended-spectrum betalactamase-producing Escherichia coli-related complicated
lower urinary tract infection. J Chemother 2010;22:3557.
38.Slocombe B, Basker MJ, Bentley PH, Clayton JP, Cole M,
Comber KR, et al. BRL 17421, a novel beta-lactam antibiotic, highly resistant to beta-lactamases giving high and
prolonged serum levels in humans. Antimicrob Agents
Chemother 1981;20:38-46.
39.Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, Rodvold KA,
Goldstein EJ, Baron EJ et al. Diagnosis and management
of complicated intra-abdominal infection in adults and
children: guidelines by the Surgical Infection Society and
the Infectious Diseases Society of America. Surg Infect
(Larchmt) 2010;11:79-109.
40. Souli M, Rekatsina PD, Chryssouli Z, Galani I, Giamarellou
H, Kanellakopoulou K. Does the activity of the combination of imipenem and colistin in vitro exceed the problem
of resistance in metallo-β-lactamase-producing Klebsiella
pneumoniae isolates? Antimicrob Agents Chemother
2009;53:2133-5.
41.Stachyra T, Levasseur P, Péchereau MC, Girard AM,
Claudon M, Miossec C, et al. In vitro activity of the
β-lactamase inhibitor NXL104 against KPC-2 carbapenemase and Enterobacteriaceae expressing KPC carbapenemases. J Antimicrob Chemother 2009;64:326-9.
42.Tan TY, Ng LS, Tan E, Huang G. In vitro effect of minocycline and colistin combinations on imipenem-resistant
Hüsnü Pullukçu
Acinetobacter baumannii clinical isolates. J Antimicrob
Chemother 2007;60:421-3.
43.Tasbakan M, Pullukcu H, Sipahi OR, Yamazhan T, Ulusoy
S. Nitrofurantoin in the treatment of Extended-spectrum
Beta-lactamase (ESBL) producing E. coli related lower
urinary tract infection (LUTI). 48.ICAAC&46. IDSA, 2008,
poster L494.
44.Taşbakan M, Pullukçu H, Yamazhan T, Arda B, Ulusoy S.
Toplum kökenli üriner sistem enfeksiyonlarından soyutlanan Escherichia coli suşlarına fosfomisinin invitro etkinliğinin diğer antibiyotiklerle karşılaştırılması. ANKEM
2004;18:216-9.
45. Taşbakan MI, Pullukçu H, Sipahi OR, Yamazhan T, Arda B,
Ulusoy S. Pooled analysis of resistance patterns of
Escherichia coli Strains isolated from urine cultures in
Turkey: Comparison of 1997-2001 and 2002-2007
Periods. Turkish Medical Science (basımda).
46.Tasbakan MS, Pullukcu H, Ekren PK, Oz AT, Midilli M,
Aydemir S, et al. Colistin use in ventilator-associated pneumonia due to panresistant Pseudomonas aeruginosa
and Acinetobacter baumannii. Mikrobiyol Bul 2009;43:6170.
47.Tasbakan MS, Pullukcu H, Sipahi OR, Tasbakan M,
Aydemir S, Bacakoglu F. Tigecycline in the treatment of
multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia. 20th European Congress of Clinical Microbiology and
Infectious Diseases (ECCMID), 2010, Vienna, oral presentation 510.
48.Tripodi MF, Durante-Mangoni E, Fortunato R, Utili R,
Zarrilli R. Comparative activities of colistin, rifampicin,
imipenem and sulbactam/ampicillin alone or in combination against epidemic multidrug-resistant Acinetobacter
baumannii isolates producing OXA-58 carbapenemases.
Int J Antimicrob Agents 2007;30:537-40.
49. Tumbarello M, Spanu T, Sanguinetti M, Citton R, Montuori
E, Leone F, et al. Bloodstream infections caused by extended-spectrum- beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae: risk factors, molecular epidemiology, and clinical outcome. Antimicrob Agents Chemother 2006;
50:498-504.
50.Tunçcan ÖG, Keten DT, Dizbay M, Hızel K. Hastane kaynaklı Escherichia coli ve Klebsiella suşlarının ertapenem ve
diğer antibiyotiklere duyarlılığı. ANKEM 2008;22:188192.
51.Yamada S, Hyo Y, Ohmori S, Ohuchi M. Role of ciprofloxacin in its synergistic effect with fosfomycin on drugresistant strains of Pseudomonas aeruginosa.
Chemotherapy 2007;53:202-9.
52.Yilmaz N, Agus N, Yurtsever SG, Pullukcu H, Gulay Z,
Coskuner A, et al. Prevalence and antimicrobial susceptibility of Escherichia coli in outpatient urinary isolates in
Izmir, Turkey. Med Sci Monit 2009;15:PI61-5.
187
Ventilatörle İlişkili Pnömoni
Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi
Samsun
189
Ventilatörle İlişkili Pnömoni
V
entilatörle ilişkili pnömoni (VİP) yoğun
bakımda gelişen enfeksiyonlar içinde mortalitesi en yüksek olandır, tedavi maliyeti de
çok yüksektir. İnsidansı %9 ile %68 arasında
değişmektedir. Mortalitesi ve morbiditesi yüksek olan VİP’den korunmak tedaviden daha
kolaydır ve maliyeti de daha düşüktür. Korunma
önlemleri ülkeden ülkeye, hastaneden hastaneye, bazen de üniteden üniteye değişmektedir.
Hatta bazı öneriler birbiriyle çelişmektedir.
Amerika Birleşik Devletleri’nde “The Institute
for Healthcare Improvement (IHI)” 2004 yılında, açık kolayca uygulanabilen üç-beş önlemi
içeren VİP önlem paketini tanımlamıştır.
Etkinlik için paketin tüm bileşenleri her hastaya eksiksiz uygulanmalıdır. İlk tanımlanan
paketin bileşenleri:
a. Yatak başının 30-45° olacak şekilde tutulması,
b. Günlük sedasyon tatili ve ekstübasyon açısından hastanın değerlendirilmesi,
c. Derin ven trombozu profilaksisi,
d. Mide ülseri profilaksisi.
Birçok merkezde uygulamaya konulan bu
paketle VİP’de anlamlı azalma sağlanmıştır
(Tablo 1).
Daha sonra bazı merkezler bu pakete eklemeler
yapmışlardır. İlk pakette belirtilenlerin yanı sıra
ventilasyon devrelerinin bakımına ve solunan
gazların nemlendirilmesine de özen gösterilmelidir. Hasta bakım sırasında solunum sekresyonlarının güvenli aspirasyonu da bakımın
önemli bir parçasıdır. IHI Mayıs 2010 tarihinde
ilk tanımladığı pakete klorheksidinli ağız bakımını eklemiştir. Subglottik sekresyonların drenajının sağlanmasının paketlerde yer alması
gerektiğini savunanlar vardır.
Yatak başının 30-45° olacak şekilde tutulması: Mekanik ventilasyon uygulanan hastada
kontamine sekresyonların aspirasyonu pnömoninin en önemli nedenidir. Hastanın yarı oturur
pozisyonda tutulmasıyla mide içeriğinin, orofarenks sekresyonlarının ve nazofarenks sekresyonlarının aspirasyonu ile pnömoni gelişmesi
engellenmiş olur. Yapılan bir çalışmada yatar
pozisyon ve enteral beslenme VİP için bağımsız
risk faktörü olarak bulunmuştur. Özellikle enteral beslenen hastalar yarı oturur pozisyonda
olmalıdır.
Sedasyon tatili: Erken ekstübe edilen hastalarda VİP riskinin azaldığı gösterilmiştir. Sedasyon
tatili, planlanmış bir şekilde günlük olarak hastanın uyandırılmaya çalışılmasıyla olur. Hasta
uyandırıldığında da ekstübasyon açısından
değerlendirilmelidir. Birçok merkezde hastalar
ekstübasyon açısından subjektif olarak değerlendirilmektedir. Bazı hastalar ekstübe edilebilecekken entübe kalmaya devam etmekte bu
nedenle de VİP riski artmaktadır. Bir çalışmada
sürekli sedasyon infüzyonu alan hastalar ile
günlük sedasyon tatili yapılan hastalar karşılaştırılmış, sedasyon tatili yapılan hastalarda yoğun
bakımda kalış süresinin kısa olduğu (6.2-9.9
gün), mekanik ventilasyon süresinin daha kısa
olduğu (4.8-7.3 gün) ve yoğun bakım komplikasyonlarının daha az olduğu görülmüştür.
Başka bir çalışmada da standardize protokol
çerçevesinde uygulanan günlük uyandırma ile
VİP oranı kontrol grubunda %15 iken, uyandırma uygulanan grupta %5’e düşürülmüştür.
Erken ekstübasyon sonucu tekrar entübasyon
da pnömoni riskini artırmaktadır. Hastaya erken
trakeostomi açılarak sedasyon takibi daha kolay
yapılabilir ve ihtiyaç duyulması halinde tekrar
entübasyondan kaçınılabilir.
Tablo 1. İlk tanımlanan paketin uygulanmasının sonuçları
Yazar
Yıl
Ülke
Pakete uyum
Sonuç*
Resar ve ark.
2005
ABD ve Kanada
35 merkezin
21’inde %95 uyum
Önce 6.6 sonra 2.7
Berriel-Cass ve ark.
2006
ABD
Belirtilmemiş
Önce 8.2 sonra 3.3
Youngquist ve ark.
2007
ABD
%100 uyum
Önce 6.01 sonra 2.66
Unahalekhaka ve ark.
2007
Tayland
Belirtilmemiş
Bazal 13.3 sonra 8.3
* 1000 mekanik ventilatör gününe enfeksiyon oranı.
190
Şaban Esen
Peptik ülser profilaksisi: Pakete dahil edilmesine rağmen VİP’i önlemede özel bir strateji
değildir. Pakete dahil edilmesinin nedeni ventilatör gibi önemli bir stres nedeniyle mukoza
oluşmasının önlenmesidir. Gastrointestinal
kanama için iki bağımsız risk faktörü tanımlanmıştır. Bunlar; solunum yetmezliği ve koagülopatidir. Bu iki risk faktörü birlikte varsa ciddi
kanama oranı %3.7 iken, bu iki faktörün yokluğunda kanama oranı %0.1 olarak bildirilmiştir.
Kanayan grupta mortalite oranı %48.5 iken
kanama gelişmeyen grupta %9.1 olarak rapor
edilmiştir. VİP önleme paketinde stres ülser profilaksisinin olması doğrudan VİP’e yönelik değil
kanamayı önlemeye yöneliktir. Erken enteral
beslenme ile stres ülseri oluşması engellenebilir.
Bazı uzmanlar yoğun bakıma kabul edildikten
sonraki altı saat içinde enteral beslenmeye başlanılması gerektiğini savunmaktadır.
Derin ven trombozu profilaksisi: Sedasyon
uygulanan hastalarda derin ven trombozu riski
artmaktadır. Stres ülseri profilaksisinde olduğu
gibi derin ven trombozu profilaksisi de direkt
olarak VİP’i önlemeye yönelik değil mekanik
ventilasyon uygulanan hastalarda gelişecek ve
mortalite ile seyredebilecek diğer komplikasyonlardan hastayı korumak amaçlıdır.
Klorheksidinli ağız bakımı: Mekanik ventilatöre bağlı hastalarda çiğneme fonksiyonu ve
tükürüğün yıkayıcı etkisi olmadığından dişler
üzerinde plak gelişimi kolaylaşmakta, gelişen
diş plaklarına da solunum yolu patojenleri yerleşebilmektedir. Dental plak oluşumunu engellemek için klorheksidin uzun yıllardır kullanılmaktadır. Önerilen klorheksidin konsantrasyonu % 0.12’dir. 2007 yılında yapılan bir metaanalizde oral dekontaminasyon ile VİP ve mortalitenin azaltıldığı, klorheksidinli ağız bakımı
ile de VİP riskinin azaldığı gösterilmiştir.
Solunan havanın uygun nemlendirilmesi:
Solunan havanın nemlendirilmesi ile sekresyonların yoğunlaşması engellenir. Nemlendirme
sırasında solunum devrelerinde yoğunlaşan
buhar sıvı olarak birikebilir ve bu sıvının içinde
mikroorganizmalar kolaylıkla çoğalabilir. Bu
sıvının aspirasyonu da VİP’e neden olur. Isı-nem
değiştirici filtreler hastanın kendi solunumu ile
ısı ve nemini kullanarak sıvı oluşmasını engeller
böylece VİP’i azaltır. Isı nem değiştiriciler kirlenmediği sürece 48 saat süreyle kalabilir.
KAYNAKLAR
1. Berriel-Cass D, Adkins FW, Jones P, et al. Eliminating
nosocomial infections at Ascension Health. Jt Comm J
Qual Patient Saf 2006;32:612-20.
2. Chan EY, Ruest A, O’Meade M, Cook DJ. Oral decontamination for prevention of pneumonia in mechanically
ventilated adults: systematic review and meta-analysis. Br
Med J 2007;10:1136.
3. Ibrahim EH, Tracy L, Hill C, et al. The occurrence of ventilator-associated pneumonia in a community hospital: Risk
factors and clinical outcomes. Chest 2001;120:555-61.
4. Institute for Healthcare Improvement. http://www.ihi.org
5. Resar R, Pronovost P, Haraden C, et al. Using a bundle
approach to improve ventilator care processes and reduce ventilator-associated pneumonia. Jt Comm J Qual
Patient Saf 2005;31:243-8.
6. Unahalekhaka A, Jamulitrat S, Chongsuvivatwong V, et
al. Using a collaborative to reduce ventilator-associated
pneumonia in Thailand. Jt Comm J Qual Patient Saf 2007;
33:387-94.
7. Youngquist P, Carroll M, Farber M, et al. Implementing a
ventilator bundle in a community hospital. Jt Comm J
Qual Patient Saf 2007;33:219-25.
8. Wip C, Napolitano L. Bundles to prevent ventilator-associated pneumonia: how valuable are they? Curr Opin
Infect Dis 2009;22:159-66.
191
Kateter İlişkili Kan Dolaşımı
Enfeksiyonları
SB Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Ankara
193
Kateter İlişkili Kan Dolaşımı Enfeksiyonları
U
lusal hastane enfeksiyonları sürveyans
verilerimize bakıldığında (hastane enfeksiyonları sürveyans verilerini bildiren 2006 yılında 937, 2007 yılında 1113 yataklı tedavi kurumu verilerine dayalı olarak) kateter ilişkili kan
dolaşımı enfeksiyonu (KDE) hızı ortanca değerlerinin yoğun bakım ünitesi tipine göre değişmekle birlikte 2006 yılında 0-26, 2007 yılında
0-10.9 arasında olduğu görülmektedir. Amerika
Birleşik Devletleri (ABD) ulusal sürveyans sistemi (NHSN) raporlarında ise kateter ilişkili
KDE hızının 1.3-5.5 arasında değiştiği, ülkemizden merkezlerin de dahil olduğu gelişmekte
olan ülkelerde yürütülen (INICC) sürveyans
çalışmasında ise kateter ilişkili KDE hızının
1000 santral venöz kateter gününde 7.6 olduğu
saptanmıştır. Yüksek mortalite oranı, morbiditesi ve maliyeti ile kateter ilişkili KDE’lerin
önlenmesine yönelik çalışmaların ön plana
çıkarılmasının gerekli olduğu açıktır.
ABD’de Sağlık Hizmetlerinin İyileştirilmesi
Enstitüsü (Institute for Healthcare Improvement)
100.000 Yaşam Kampanyasında kateter ilişkili
KDE’lerin önlenmesini de hedeflemiştir. Bu
amaçla uygulanması gereken uygulamalar paket
“bundle” önlemler olarak tanımlanarak, hepsinin bir arada eksiksiz olarak kateter takılacak
her hastada uygulanması durumunda kateter
ilişkili KDE’lerin tamamen önlenebileceği vurgulanmıştır. Burada önemli olan husus, bu
önlemlerden herhangi birinin uygulanmadığı
durumda hiçbir önlem alınmamış kabul edilmesi gerektiğidir. Yani bu durumda “Ya hep ya
hiç” kuralının benimsenmesi gereklidir.
Kateter ilişkili KDE’lerin önlenmesinde paket
önlemler:
• El hijyeni,
• Kateter takılması sırasında maksimum bariyer
önlemlerinin alınması (bone, maske, steril
önlük, steril eldiven takılması ve sadece kateter
takılacak alanın açıkta kalmasını sağlayacak
şekilde hastanın baştan ayağa geniş steril örtü
ile örtülmesi),
• Kateter takılacak alana klorheksidin glukonat
ile cilt antisepsisi uygulanması ve cilt antiseptiği uygulamasından sonra kurumasının beklenmesi (< 2 aylık bebeklerde klorheksidin glukonat kullanımı önerilmemektedir. Ayrıca, klor-
194
heksidin kullanımına kontrendike bir durum
varsa iyot solüsyonları, %70 alkol solüsyonu
kullanılabilir),
• Optimum kateter takılma bölgesinin seçilmesi
(subklavyen bölgenin ilk olarak, bu mümkün
değil ise juguler bölgenin tercih edilmesi, femoral bölgeye kateter takılmasından olabildiğince
kaçınılması),
• Günlük olarak santral venöz kateter gereksiniminin değerlendirilmesi başlıklarını içerir.
Kateter ilişkili KDE uygulamasında bu adımların hepsinin uygulandığını belirlemek amacıyla
bir kontrol listesi oluşturulması gereklidir.
Kateter takılması planlanan her hastada kateter
gerekliliği detaylı bir şekilde değerlendirilmeli,
takiben kateter takılmadan önce kontrol listesi
gözden geçirilerek alınması gereken önlemlere
uyum kontrol edilmelidir. Ayrıca, tutulan bu
kayıtlar eşliğinde enfeksiyon oranları geri dönük
bilgilendirmede kullanılarak, uyumun artması
sağlanmalıdır.
Kontrol listesinde paket önlemlere ilaveten günlük olarak kateter endikasyonunun değerlendirilmesi ve gereksiz kateterlerin en kısa sürede
çekilmesi de yer almalıdır. Yapılan çalışmalarda
kateterlerin gereğinden uzun sürelerle kaldığı
ve enfeksiyon oranlarının buna bağlı olarak arttığı gösterilmiştir.
Eğitim çalışmaları ile paket önlemlerin ilgili
personele anlatılması, kateter takılırken bu
önlemlere uyumun kontrolü ve geri dönük bildirimlerle kateter ilişkili KDE oranlarının azaltılması mümkün olmuştur.
Kateter ilişkili KDE’lerin önlenmesinde kateter
takılması kadar, takıldıktan sonra bakımı, kontrolü de son derece önemlidir. Kateter ile ilgili
herhangi bir uygulama öncesi eller mutlaka
yıkanmalı veya el antiseptiği ile ovulmalı ve
santral veya arteryel katetere yapılacak uygulamalarda mümkünse steril eldiven giyilmesi tercih edilmelidir. Kateter giriş yeri gazlı bez veya
şeffaf yarı geçirgen örtüler ile kapatılmalıdır.
Hastada terleme, kanama veya kateter etrafından sızıntı varsa gazlı bez kullanımı tercih edilmelidir. Kateter giriş yeri örtüleri, nemlenme,
gevşeme, bütünlük bozulması, gözle görülür
kirlenme durumunda mutlaka değiştirilmeli,
bunların herhangi birinin olmadığı durumlarda
Rahmet Güner
erişkin ve adölesanda en az haftada bir, kısa
süreli kateterlerde gazlı bez örtüler iki günde
bir, yarı şeffaf örtüler ise yedi günde bir değiştirilmelidir.
Santral venöz kateterler belli aralıklarla rutin bir
şekilde değiştirilmemelidir. Periferik vasküler
kateterler erişkinde 72-96 saat sonra değiştirilmelidir. Çocuklarda ise rutin değiştirilmesine
gerek yoktur. Ancak kateter takılması sırasında
asepsi koşullarından şüphe duyulan bir durum
varsa en kısa sürede değiştirilmelidir.
Kateter ilişkili KDE şüphesi yoksa infüzyon setleri ve bağlantıları 72 saatten önce değiştirilmemeli, kan, kan ürünleri, lipid infüzyonunda
kullanılan setler 24 saat, dekstroz ve aminoasit
infüzyonunda kullanılan setler 72 saat, propofol
infüzyonunda kullanılan setler ise 6-12 saat ara
ile değiştirilmelidir.
Enjeksiyon portları kullanılmadan önce %70
alkol veya iyodofor solüsyonu ile silinmeli, giriş
portuna yapılacak uygulamada kullanılacak alet
mutlaka steril olmalı, kullanılmayan bütün üçlü
musluklar kapalı tutulmalıdır.
Bu önlemleri içeren eğitim uygulamaları ile
yapılan ölçümlerde kateter ilişkili KDE oranlarının azaltılabildiği, geri dönük bildirimlerin ve
performansın ödüllendirilmesi ile enfeksiyon
oranlarındaki azalmanın çok daha belirgin olduğu çalışmalarda gösterilmiştir. Paket önlemlere
uyum konusunda hemşirelerin yetkilendirilerek, kurallara uyum olmadığı durumda işleme
son vermeleri halinde enfeksiyon oranlarındaki
azalmanın çok daha yüksek oranda olduğu saptanmıştır. Hatta yapılan çalışmalarda kateter
ilişkili KDE’lerin sıfırlanabildiği kanıtlanmıştır.
KAYNAKLAR
1. Edwards JR, Peterson K, Mu Y, et al. National Healthcare
Safety Network (NHSN) report: Data summary for 2006
through 2008, issued December 2009. Am J Infect
Control 2009;37:783-805.
2. Frasca D, Dahyot-Fizelier C, Mimoz O. Prevention of central venous catheter-related infection in the intensive care
unit. Crit Care 2010;14:212.
3. Kallen AJ, Patel P, O’Grady N. Preventing catheter-related
bloodstream infections outside the intensive care unit:
expanding prevention to new settings. Clin Infect Dis
2010;51:335-341.
4. Lobo RD, Levin AS, Oliveira MS, et al. Evaluation of interventions to reduce catheter-associated bloodstream
infection: continuous tailored education versus one basic
lecture. Am J Infect Control 2010;38:440-8.
5. Marra AR, Cal RG, Durão MS, et al. Impact of a program
to prevent central line-associated bloodstream infection
in the zero tolerance era. Am J Infect Control 2010;38:4349.
6. Rey C, Alvarez F, De-La-Rua V, et al. Intervention to reduce catheter-related bloodstream infections in a pediatric
intensive care unit. Intensive Care Med 2011 [Epub ahead
of print].
7. Rosenthal VD. Central line-associated bloodstream ınfections in limited-resource countries: a review of the literature. Clin Infect Dis 2009;49:1899-907.
8. Rosenthal VD, Maki DG, Jamulitrat S, et al. International
Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) report,
data summary for 2003-2008, issued June 2009. Am J
Infect Control 2010;38:95-104.e2.
9. Rosenthal V, Maki D, Rodrigues C, et al. Impact of
International Nosocomial Infection Control Consortium
(INICC) strategy on central line-associated bloodstream
ınfection rates in the intensive care units of 15 developing countries. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31.
doi: 10.1086/657140.
10.Türkiye Hastane Enfeksiyonları Sürveyans Raporu 20062007. Hastane İnfeksiyonları Dergisi 2009;13:215-69.
Gelişmekte olan ülkelerde, kateter ilişkili KDE
hızı gelişmiş ülkelere göre yüksek oranda saptanmaktadır. Kısıtlı imkanlar, özellikle yeterli
sayıda eğitimli insan gücünün olmayışı, enfeksiyon kontrol kurallarına uyum düşüklüğü,
enfeksiyon kontrol sürveyansı ve hastane akreditasyonunun zorunlu olmaması, el hijyenine
uyum oranının düşüklüğü bu durumdan sorumlu en önemli başlıklar arasındadır. Ancak paket
önemlerin uygulamaya sokulması ve uygulamaların kontrolü enfeksiyonların kontrolü için son
derece önemlidir.
195
Üriner Sistem Enfeksiyonları
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi
Adana
197
Ü
riner enfeksiyonlar sağlık bakımı ile ilişkili en sık görülen enfeksiyonlardır ve tüm
nozokomiyal enfeksiyonların yaklaşık %40’ını
oluşturarak ciddi morbidite, mortalite ve maliyet sebebidir. Nozokomiyal üriner enfeksiyonların hemen tamamı kateterle ilişkilidir ve
oldukça sık uygulanır. Hastanede yatan hastaların yaklaşık %15-20’sinde üriner kateterizasyon
uygulanır. Diğer risk faktörleri arasında ise sistoskopi ve diğer ürolojik işlemler gelir. Bunun
yanında nozokomiyal bakteremilerin %17’den
fazlasında da neden üriner kateterizasyondur,
sadece santral venöz kateterizasyon, daha fazla
bakteremiye neden olur.
Kateterlerin kalış süresi kateter ilişkili üriner
enfeksiyon gelişiminde en önemli risk faktörüdür. Genel olarak kateterin kalış süresi akut
bakım kliniklerinde iki-dört gündür ve hastaların %70’inde ilk yedi gün içinde çıkarılır. Kapalı
drenaj sistemleri ise günlük yeni enfeksiyon
gelişme insidansını azaltır. Bu sistem kullanıldığında enfeksiyonun gelişme zamanı ortalama
30 gün iken, açık sistemlerde bu süre ortalama
dört gündür. Üriner sistem enfeksiyonlarını asıl
azaltan girişim gereksiz ve uygunsuz kateter
kullanımının önlenmesi ve kateterlerin en kısa
zamanda çıkarılmasıdır. Yapılan çeşitli çalışmalarda acil servise ve kliniklere başvuran hastaların beşte birine kateter takıldığı ve bu kateterlerin de yaklaşık yarısının gereksiz yere takıldığı
yine yarısında da endikasyon olmadığı halde
kateterin çıkarılmadığı gösterilmiştir.
1992 yılında “Centers for Disease Control and
Prevention (CDC)”ın yaptığı çalışmada üriner
enfeksiyonların maliyeti incelenmiş ve yıllık
900.000’den fazla üriner enfeksiyonun 600
milyon dolar ekstra harcamaya neden olduğu
gösterilmiştir. Bu oran hastane enfeksiyonlarının toplam faturasının yaklaşık olarak %14’ünü
oluşturmaktadır. Yapılan bir başka çalışmada
ise üriner enfeksiyonların ortalama 3.8 gün fazladan yatış süresi ve 3803 dolar ile ilişkili olduğu bulunmuştur.
Üriner enfeksiyonlara atfedilen mortalite hala
kesin değildir ancak en önemli ölüm nedenlerinden biri olarak karşımıza çıkan baktereminin bu hasta grubunda %0.9-3.9 oranında gerçekleştiği bilinmektedir. Amerika Birleşik
Devletleri’nde sekonder baktereminin kaba
198
mortalite hızı %30, bir başka çalışmada ise üriner enfeksiyona bağlı bakteremiye atfedilen
mortalite oranı %12.7 olarak bildirilmiştir.
Kateter ilişkili üriner enfeksiyonlar çeşitli enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz komplikasyonlar ile de
ilişkili bulunmuştur. Enfeksiyöz komplikasyonlar arasında paranefritik, vezikal ve üretral apse,
epididimit, prostatit, orşit gelirken diğer, komplikasyonları ise vezikoüretral reflü, böbrek taşı,
hemorajik psödopolip, skuamöz metaplazi ve
mesane kanseridir.
Üriner kateter ilişkili enfeksiyonlar vücuda yerleştirilen yabancı cisimlerle ilgili olan ve büyümekte olan bir problemin parçalarında biri olarak karşımıza çıkmaktadır. İnvaziv araç ilişkili
enfeksiyonlar olarak adlandırdığımız bu grup
enfeksiyonlar en kolay önlenebilen nozokomiyal enfeksiyonlar arasında yer almaktadır.
CDC’nin “Study on Efficacy of Nosocomial
Infection Control (SENIC)” çalışması nozokomiyal enfeksiyonların önlenebilirliğine ait ilk
verileri sunmuştur. Bu çalışmaya göre 250 yatağa en az bir enfeksiyon kontrol profesyoneli ile
üriner enfeksiyonlar %33 oranında azaltılabilmiştir.
Yaklaşık 20 yıl önce CDC üriner enfeksiyonların önlenmesi için bir kılavuz yayınlamış ve
2009 yılında bu kılavuz yenilenmiştir. Üriner
enfeksiyonların önlenmesi alanında başka kılavuzlar da yayınlanmıştır. Tüm kılavuzlardaki
ortak öneriler genel olarak dört başlıkta toplanabilir; kateterin gerekliliğinin değerlendirilmesi, kateter seçimi, kateter yerleştirilmesi sırasında aseptik teknik kullanımı ve kateter bakımı.
Ancak kılavuzların kullanımı ile ilgili sıkıntı
çok geniş ve ayrıntılı oldukları için gelişen
uygulama zorluğu ve uyumun takibinin yapılamamasıdır. Birçok hastane bu zorluklar nedeniyle kanıta dayalı bu teknikleri hayata geçirmemektedir.
Sağlık bakımında kalite geliştirme amacıyla
“Institude of Health Improvement (IHI)”, Aralık
2004 tarihinde “100.000 hayat” kampanyasını
başlattı. Amaç hasta güvenliği ve sağlığın geliştirilmesi için ulusal bir hareket başlatarak
100.000 hayat kurtarmak idi ve bu amaca ulaşmak için 18 aylık bir süre belirlendi. Kampanya,
içinde enfeksiyon kontrolünün de bulunduğu
(santral kateter ilişkili enfeksiyonların önlen3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
Aslıhan Candevir
mesi, cerrahi alan enfeksiyonlarının önlenmesi,
ventilatörle ilişkili pnömoninin önlenmesi) altı
alanda iyileştirmeler içermekteydi. Her alan
dört-beş maddeden oluşan paketler içermekteydi ve tüm maddelerin bir arada uygulanması
gerekliydi. Bu girişimlere uyum ve hastanelerin
gösterdikleri gelişme takip edildi, internet sitesinde paylaşıldı. Bu hareket birçok kurum tarafından desteklendi. Kampanya planlanandan
erken 100.000 hayatın kurtarılmasıyla sona erdi.
Bu kampanyanın başarısının ardından çok daha
fazla hayatın kurtarılabileceği ortaya çıktı ve
yeni hedefler eklenerek 2006-2008 yılları arasında “5 milyon hayat” kampanyası başlatıldı.
IHI tarafından “önlem paketi” konseptinin ortaya konulmasından sonra çeşitli kurumlarda
çeşitli önlem paketleri kullanılmaya başlandı.
Bir arada uygulandığında tek başlarına uygulanmalarına oranla daha iyi sonuçların elde edildiği
bir grup müdahaleye önlem paketi denilmektedir. Önlem paketleri sepsis gibi komplike medikal durumların tedavisinde, kateter ilişkili kan
dolaşımı enfeksiyonu, ventilatörle ilişkili pnömoni gibi enfeksiyonların önlenmesinde geliştirilmiştir. Birçok merkezde üriner enfeksiyonları
önlemeye diğer enfeksiyonlara oranla daha az
önem verilmektedir hatta bazı merkezlerde üriner kateter ilişkili üriner enfeksiyonlar sürveyans programlarından çıkarılmıştır. Bu nedenle
kateter ilişkili üriner enfeksiyonların önlem
paketleri ile ilgili çok fazla yayın bulunmamaktadır. Bu konuda literatürde bulunabilen ilk
çalışma, Qutaishat ve arkadaşlarına aittir. Bu
çalışmada önerilen paketteki maddeler;
1.Üriner kateterlerin çıkarılması için günlük
değerlendirme,
2. İdrar torbasını mesane altında tutmak,
3. Kapalı drenaj sistemlerinin kullanımı,
4.Kateterin hareket etmesini önlemek için
güvenlik araçları kullanımıdır. Paketin uygulanmasından önce bir eğitim programı düzenlenmiş, uygulama sırasında da enfeksiyon hızları ve
pakete uyum takip edilmiştir. Sonuç olarak
önlem paketi başarılı bir şekilde geliştirilmiş ve
uygulanmıştır. Bunun yanında personelin üriner enfeksiyonların önlemi hakkındaki farkındalığı artırılmış ve personel ile enfeksiyon kontrol profesyonelleri arasındaki iş birliği geliştirilmiştir.
IHI Eylül 2009 tarihinde 100.000 hayat ve 5
milyon hayat kampanyalarının başarısı üzerine,
bu iki kampanyanın devamı niteliğinde ve içinde kateter ilişkili üriner sistem enfeksiyonlarının önlenmesini de içeren 70 başlığın bulunduğu “Gelişme Haritası”nı hayata geçirdi. IHI
gelişme haritasının kateter ilişkili üriner sistem
enfeksiyonlarının önlenmesi başlığı dört madde
içermektedir; gereksiz üriner kateterden kaçının, üriner kateterleri aseptik teknik kullanarak
yerleştirin, kateter bakımını güncel rehberler
ışığında yapın ve üriner kateter gerekliliğini
günlük değerlendirin. Bu çalışmaların başarılı
olması için yapılması gerekenlerin başında
ölçümler gelmektedir. IHI paketleri uygulamaya
getirirken bir sonuç ölçümü (kateter ilişkili üriner enfeksiyon hızı= semptomatik kateter ilişkili üriner enfeksiyon sayısı/üriner kateter günü x
1000) ve iyi bir plan eşliğinde “Ağustos sonuna
kadar %50 azalma” gibi net bir amaç belirlenmesini önermektedir. Üriner enfeksiyon hızının
takibinin yanında pakete uyumun da takip edilebilmesi için gereksiz kateter oranı ve gereksiz
kateter günü gibi ölçütler de kullanılmaktadır.
Bu önerilerin yanında IHI internet sitesinde her
türlü yardımcı aracı yayınlamakta ve katılımcı
kurumları hem bu konuda hem de sonuçlarını
paylaşmaları konusunda desteklemektedir.
Birçok merkez bu amaçla siteyi kullanarak programa katılmış ve başarı öykülerini paylaşmıştır.
Kateter ilişkili üriner enfeksiyonların önlenmesi
alanında en geniş çalışma Saint ve arkadaşlarının 2009 yılında yayınlanan çalışmasıdır. Eyalet
genelinde bir kalite kontrol programının parçası
olarak bu araştırma çalışmasını düzenlemişlerdir. Amaç, şu anda yapılan uygulamayı değerlendirmek ve kanıtlı enfeksiyon kontrol ve hasta
güvenliği uygulamalarının hayata geçirilmesi
için pratik stratejiler ortaya koymaktır.
Uygulama içindeki “mesane paketi” öncelikle
kateterlerin uygun kullanımını sağlayarak kateter ilişkili üriner enfeksiyonların önlenmesine
odaklanmaktaydı. Bu çalışmada mesane paketini hayata geçirmek üzere kateter yerleştirme ve
bakım konusunda hemşirelerin anahtar rol
oynaması planlanmıştır. Başlangıçta bir eğitim
programı verilmiş, sonrasında en az bir şampiyon hemşire belirlenmesi sağlanıp bu hemşirenin mesane paketi takımını kurması ve girişimi
yönetmesi istenmiştir. Takım oluşturulduktan
199
sonra hedef üniteler belirlenmiş girişim öncesi
değerlendirme (gereksiz kateter kullanımının
ölçülmesi vb.) yapılmıştır. Bu değerlendirmeler
daha sonra doğru kateter endikasyonları gibi
eğitimlerde kullanılmıştır. Girişim devam ederken günlük hasta vizitleri ile kateterlerin kullanım endikasyonları takip edilmiş ve hastaneler,
üriner kateter hatırlatıcı kullanımı, hemşire
tabanlı durdurma protokolleri, üriner kateterizasyona alternatif yöntemler, mesane ultrason
görüntülemesi gibi daha aktif üriner enfeksiyon
kontrol önlemleri konusunda yüreklendirilmiştir. En son ise girişim sonrası dönemde enfeksiyon hızları, gereksiz kateter kullanım oranları
hesaplanmaya devam edilip diğer dönemler ile
karşılaştırma yapılmıştır. Çalışmaya katılan bazı
hastanelerde çalışma tamamlanmışken, bazılarında ise yeni başlamıştır ve çalışma sonuçları
henüz yayınlanmamıştır.
Sağlık bakımı ile ilişkili enfeksiyonların önlenmesi konusunda önlem paketi yaklaşımını kullanan bir başka çalışma da Venkatram ve arkadaşları tarafından 2010 yılında yayınlanmıştır.
Bu çalışma invaziv araç ilişkili enfeksiyon önlem
paketlerini içermekte ve girişim öncesi ve girişim sonrası dönemdeki hızlar ve araç kullanım
oranlarının karşılaştırılmasını içermektedir.
Üriner kateter önlem paketi kateter çıkarılması
için günlük değerlendirme, yerleştirme sırasında aseptik teknik, güvenli kateter kullanımı,
gümüş kaplı kateter kullanımı ve idrar torbalarının mesane altında tutulması maddelerini
içermekteydi. Sonuç olarak tüm enfeksiyon
hızlarında kullanım oranlarıyla beraber istatistiksel olarak anlamlı düşme tespit edilmiştir.
Kullanım oranlarına göre ayarlanmış enfeksiyon
hızlarına bakıldığında da anlamlı düşüş görülmüştür. Bu da enfeksiyon hızlarındaki azalmanın sadece araç kullanım oranlarındaki azalmaya bağlı olmadığını, önlem paketi uygulamasının başarısını göstermektedir.
Sonuç olarak; üriner enfeksiyonlarda önlem
paketi kullanımı diğerlerinde olduğu gibi faydalıdır ve CDC, IHI gibi kurumlarca desteklenmektedir. Önlem paketi uygulamasında kanıta
dayalı birkaç önemli girişimin bir araya getirilmesi ve uygulamaya geçilirken de bir lider eşliğinde multidisipliner bir yaklaşım ile ekip çalışması enfeksiyon hızlarını azaltmada ve hasta
güvenliğinde anahtar rol oynamaktadır.
200
KAYNAKLAR
1. Berwick DM, Calkins DR, McCannon CJ, Hackbarth AD.
The 100,000 lives campaign: setting a goal and a deadline
for improving health care quality. JAMA 2006;295:324-7.
2. Bryan CS, Reynolds KL. Hospital-acquired bacteremic
urinary tract infection: epidemiology and outcome. J Urol
1984;132:494-8.
3. Burke JP, Yeo TW. Nosocomial urinary tract infection. In:
Mayhall GC (ed). Hospital Epidemiology and Infection
Control. 3rd ed. Philadelphia, 2004:267-86.
4. Center for Disease Control. Public health focus: surveillance, prevention, and control of nosocomial infections.
MMWR 1992;41:783-7.
5. Dieckhaus KD, Garibaldi RA. Prevention of catheter-associated urinary tract ınfections. In: Abrutytn E, Goldmann DA,
Scheckler WE (eds). Saunders Infection Control Reference
Service. Philadelphia: WB Saunders, 1998:169-74.
6. Gardam MA, Amihod B, Orenstein P, Consolacion N,
Miller MA. Overutilization of indwelling urinary catheters
and the development of nosocomial urinary tract infections. Clin Perform Qual Health Care 1998;6:99-102.
7. Garibaldi RA, Mooney BR, Epstein BJ, Britt MR. An evaluation of daily bacteriologic monitoring to identify preventable episodes of catheter-associated urinary tract infection. Infect Control 1982;3:466-70.
8. Gold JA. The 5 million lives campaign: preventing medical
harm in Wisconsin and the nation. WMJ 2008;107:270-1.
9. Gould CV, Umscheid CA, Agarwal RK, Kuntz G, Pegues
DA; Healthcare Infection Control Practices Advisory
Committee. Guideline for prevention of catheter-associated urinary tract infections 2009. Infect Control Hosp
Epidemiol 2010;31:319-26.
10.Gould CV, Umscheid CA, Agarwal RK, Kuntz G, Pegues
DA, Healthcare Infection Control Practices Advisory
Committee (HICPAC). Guideline for prevention of catheter-associated urinary tract infections 2009. Atlanta (GA):
Centers for Disease Control and Prevention (CDC); 2009:67.
11. Haley RW, Culver DH, White JW, Morgan WM, Emori TG,
Munn VP, et al. The efficacy of infection surveillance and
control programs in preventing nosocomial infections in
US hospitals. Am J Epidemiol 1985;121:182-205.
12. Hooton TM, Bradley SF, Cardenas DD, Colgan R, Geerlings
SE, Rice JC, et al; Infectious Diseases Society of America.
Diagnosis, prevention, and treatment of catheter-associated urinary tract infection in adults: 2009 International
Clinical Practice Guidelines from the Infectious Diseases
Society of America. Clin Infect Dis 2010;50:625-63.
13.http://www.ihi.org/IHI/Programs/Campaign/mentor_
registry_cauti.htm, 2.2.2011 tarihinde erişildi.
14. Jain P, Parada JP, David A, Smith LG. Overuse of the indwelling urinary tract catheter in hospitalized medical
patients. Arch Intern Med 1995;155:1425-9.
15. Kass EH, Sossen HS. Prevention of infection of urinary
tract in presence of indwelling catheters; description of
electromechanical valve to provide intermittent drainage
of the bladder. J Am Med Assoc 1959;169:1181-3.
Aslıhan Candevir
16. Krieger JN, Kaiser DL, Wenzel RP. Urinary tract etiology of
bloodstream infections in hospitalized patients. J Infect
Dis 1983;148:57-62.
17.Panknin HT, Althaus P. Guidelines for preventing infections associated with the insertion and maintenance of
short-term indwelling urethral catheters in acute care. J
Hosp Infect 2001;49:146-7.
18. Pellowe CM, Pratt RJ, Harper P, Loveday HP, Robinson N,
Jones S, et al; the Guideline Development Group: Mulhall
A, Smith G, Bray J, Carroll A, Chieveley Williams S,
Colpman D, Cooper L, McInnes E, McQuarrie I, Newey JA,
15.Peters J, Pratelli N, Richardson G, Shah PJR, Silk D,
Wheatley C. Infection Control: prevention of healthcare
-associated infection in primary and community care.
Simultaneously published in: Journal of Hospital Infection
2003;55(Suppl 2):1-127 and British Journal of Infection
Control 2003;(Suppl):4;1-100.
19.Rello J, Lorente C, Bodí M, Diaz E, Ricart M, Kollef MH.
Why do physicians not follow evidence-based guidelines
for preventing ventilator-associated pneumonia?: a survey based on the opinions of an international panel of
intensivists. Chest 2002;122:656-61.
20. Qutaishat SS, Muhle K, Kallman C, Roehrs VD. Prevention
of catheter-associated urinary tract infections: successful
development and ımplementation of a urinary catheter
bundle. Am J Infect Control 2007;35:E63.
22. Saint S, Kowalski CP, Forman J, Damschroder L, Hofer TP,
Kaufman SR, et al. multicenter qualitative study on preventing hospital-acquired urinary tract infection in US
hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:333-41.
23. Saint S, Olmsted RN, Fakih MG, Kowalski CP, Watson SR,
Sales AE, et al. Translating health care-associated urinary
tract infection prevention research into practice via the bladder bundle. Jt Comm J Qual Patient Saf 2009;35:449-55.
24.Scheckler WE. Nosocomial infections in a community
hospital: 1972 through 1976. Arch Intern Med
1978;138:1792-4.
25.Tambyah PA, Knasinski V, Maki DG. The direct costs of
nosocomial catheter-associated urinary tract infection in
the era of managed care. Infect Control Hosp Epidemiol
2002;23:27-31.
26.Venkatram S, Rachmale S, Kanna B. Study of device use
adjusted rates in health care-associated infections after
implementation of "bundles" in a closed-model medical
intensive care unit. J Crit Care 2010;25:174.e11-8.
27. Warren DK, Cosgrove SE, Diekema DJ, Zuccotti G, Climo
MW, Bolon MK, et al. Prevention Epicenter Program. A
multicenter intervention to prevent catheter-associated
bloodstream infections. Infect Control Hosp Epidemiol
2006;27:662-9.
21.Saint S. Clinical and economic consequences of nosocomial catheter-related bacteriuria. Am J Infect Control
2000;28:68-75.
201
Batı Nil Virüsü
SB Manisa Devlet Hastanesi
Manisa
203
Batı Nil Virüsü
B
atı Nil virüsü (BNV) insanlar, atlar, kuşlar
ve vahşi hayvanlarda çeşitli nörolojik semptomlara neden olan ve artropotlarla bulaşan
arbovirüs ailesinden bir enfeksiyon etkenidir.
Arbovirüsler arasında Togaviridae, Flaviviridae,
Bunyaviridae, Rhabdoviridae ve Reoviridae virüs
familyalarında yer alan 500’den fazla virüs yer
almaktadır. Batı Nil virüsü de zarflı bir RNA
virüsü olup arbovirüs grubunda yer almakta;
Dengue, Japon ensefaliti virüsü, kene ensefaliti
virüsü ve sarı humma virüslerinin bulunduğu
Flaviviridae ailesinde sınıflandırılmaktadır. Bu
virüs insan, köpek, at, kuş gibi çeşitli hayvanlarda hafif ateşli hastalıklardan menenjit, ensefalit veya ölüme kadar uzanan farklı klinik
tablolara yol açmaktadır.
BNV’nin hayat döngüsü doğada özellikle Culex
cinsi sivrisinekler ile kuşlar arasında gerçekleşmektedir. Bu döngü sırasında insanlar ve diğer
memeliler de geçici konaklar olabilir. İnsanlar
en çok sivrisinek sokması sonucu enfekte olurlar. Aynı zamanda, kan nakli, organ nakli ya da
emzirme ile anneden bebeğe bulaş da mümkün
olabilmektedir.
Enfeksiyon spektrumunda insanlar başta olmak
üzere özellikle atlar, köpekler, vahşi ve evcil
kanatlı hayvanlar, koyunlar, develer ile deney
hayvanları yer almaktadır. BNV enfeksiyonlarında etkenin doğal transmisyonu, artropod
-enfekte kuşlar- siklusu yolu ile olur. Genel
olarak özellikle Culex cinsi sivrisineklerle yabani ve evcil kuşlar arasındaki sirkülasyon enfeksiyonu yaymaktadır.
Etkenin insanlarda ve atlarda neden olduğu
nörolojik bozukluklar 1950’li yılların sonlarında bildirilmiştir. BNV’nin ilk kez 1937 yılında
Uganda’nın bir köyünde yüksek ateşi olan bir
hastanın kan örneğinde gösterilmesinden sonra
1999 yılına kadar çok sayıda salgın ve olgu bildirimi yapılmıştır. Salgınlar arasında uzun
zaman aralıkları bulunması nedeniyle, önceleri
bu hastalık önemli bir sağlık sorunu olarak
kabul edilmemiştir.
Son yıllarda özellikle Amerika Birleşik Devletleri
(ABD), Asya, Afrika, Orta-Doğu, Balkanlar,
Doğu ve Güney-Avrupa’da insanlar, atlar, köpekler ve kanatlı hayvanlarda ölümlerle sonuçlanan BNV enfeksiyonlarına rastlanmaktadır. Bu
durumla ilgili olarak 1996 yılında Fas, 1998
204
yılında İtalya, 1999 yılında ABD’de New York’da,
2000 yılında Fransa’da ve İsrail’de viral ensefalit
salgınlarına ve öldürücü BNV epidemilerine
rastlanması üzerine sağlık otoriteleri bu hastalık
üzerinde durmaya başlamışlardır.
Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (Centers
for Disease Control and Prevention; CDC) tarafından 1999 yılından sonra Kuzey ve Güney
Amerika, Afrika, Orta Doğu, Avrupa ve Asya’dan
bildirilen 24.000’den fazla olgu doğrulanmıştır.
Sonuç olarak BNV, Afrika, Asya, Amerika ve
Avrupa’da birçok ülkede tespit edilmiş ve epidemilere neden olmuştur.
Atlarda BNV enfeksiyonu ilk olarak 1960’lı yıllarda Mısır ve Fransa’da, 1971 yılında Portekiz’de
ve takip eden yıllarda, 1996 yılında Fas, 1998
yılında İtalya ve 2000 yılında tekrar Fransa ve
İsrail’de ölümle sonuçlanan epidemilere yol
açmıştır. Fas’ta 1996 yılında 94 olgudan 42
(%44)’si, 1998 yılında İtalya’da 14 olgudan 6
(%43)’sı, Fransa’da 2000 yılında 76 olgudan 21
(%28)’i atlarda ölümle sonuçlanan epidemilerin
bazılarıdır.
Yapılan çalışmalar özellikle kuru ve sıcak yaz
mevsiminde ve sonbaharda insanlarda ve atlarda
BNV enfeksiyonunun arttığını doğrulamaktadır.
Dünyanın farklı bölgelerinde yapılan çalışmalarda BNV seroprevalansı değişiklik göstermektedir. Gana’da yaşayan erişkinlerde %27.9 olarak bildirilen seropozitiflik, sivrisinek temasının
daha az görüldüğü, sağlık ve hijyen koşullarının
daha iyi olduğu ABD’nin Nebraska eyaletinde
%9.5 oranında saptanmıştır. Bu çalışmada aynı
zamanda sivrisineklerde BNV pozitifliğinin yüksek olduğu bölgelerdeki insanlarda seropozitifliğin de yüksek olduğu vurgulanmıştır.
Hastalığın Avrupa ülkelerindeki insidansı ise
birkaç salgın dışında pek bilinmemektedir. Çek
Cumhuriyeti’nde %2.1 iken, İtalya’da sağlıklı
bireylerde seropozitiflik saptanmamıştır.
İspanya’da plak redüksiyon nötralizasyon
(PRNA) testi ile 504 sağlıklı bireyin serum
örnekleri araştırılmış, özellikle kırsal kesimde
yaşayanların serumlarında olmak üzere %0.6
oranında pozitiflik bulunmuştur. Avrupa ve
Akdeniz ülkelerinde 1994-2001 yılları arasında
çıkan çeşitli salgınlarda 1474 kişinin hastalandığı belirlenmiştir.
Selma Tosun
BNV’nin Türkiye’deki aktivitesine ilişkin ilk
veri 1971 yılında yapılan bir çalışmada elde
edilmiş; Ankara ve Hatay bölgelerinde koyunlarda BNV’ye karşı nötralizan antikorlar saptanmıştır.
namayan yüksek ateş ve nörolojik bulguların
ortaya çıkması sonucu değerlendirilerek kanda
BNV RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) pozitif olarak saptanan bir
olgudur.
Ülkemizde bu virüsle ilgili insan maruziyeti ise;
Ari ve Meço tarafından hemaglutinasyon inhibisyon testi kullanılarak yapılan çalışmalarda
araştırılmış, sonuçlar gruba özgül antikor varlığı
şeklinde rapor edilmiştir. Meço ve arkadaşları
1970’li yıllarda Güneydoğu Anadolu Bölgesinde
937 kişinin serum örneklerinde BNV seropozitifliğini hemaglutinasyon inhibisyon yöntemiyle
%42.8 gibi oldukça yüksek olarak bulmuşlar ve
bu çalışmada seropozitifliğin yaşla birlikte arttığını vurgulamışlardır. Ancak bu çalışmalarda
elde edilen sonuçların, flavivirüsler arasında
izlenen ve hemaglutinasyon inhibisyon yöntemi
gibi gruba özgül testlerde ortaya çıkan antijenik
çapraz reaksiyonlara bağlı olması kuvvetle muhtemeldir.
Ergünay ve arkadaşlarının retrospektif bir çalışmasında ise 87 nedeni bilinmeyen santral sinir
sistemi enfeksiyonu olgusu değerlendirilmiş,
sonuçta 2 (%2.3) olgu muhtemel BNV enfeksiyonu olarak tanımlanmıştır.
Serter tarafından 1980 yılında yapılan Ege
Bölgesi kaynaklı çalışmada aynı yöntemle 1074
kişinin %29.1’inde BNV antikorları saptanmış,
bunun %74’lük bir bölümü de nötralizasyon
testiyle doğrulanmıştır.
Özkul ve arkadaşları 2006 yılında BNV seropozitifliğini büyükbaş hayvanlarda %4, katırlarda
%2.5, sığırlarda %4, köpeklerde %37.7, atlarda
%13.5, koyunlarda %1 ve insanlarda %20.4 olarak bildirmişlerdir. Bu çalışmada, aralarında
Hatay, Adana, Antalya, Muğla, İzmir, Şanlıurfa,
Bursa ve Ankara’nın da yer aldığı farklı illerden
toplanan örnekler incelenmiş, böylece ülkemizin çeşitli bölgelerinde birçok memeli türünde
virüs maruziyeti doğrulanmıştır.
Güneydoğu Anadolu Bölgesinde Şanlıurfa ve
Siverek’de 2007 yılında yapılan bir başka çalışmada ise, 181 sağlıklı kişiden alınan serum
örneklerinin %16’sında indirekt immün floresan
antikor testiyle pozitiflik bulunmuş, bu seropozitifliklerin %9.5’i PRNA ile doğrulanmıştır.
Sonuç olarak; ülkemizin değişik bölgelerinde
BNV aktivitesinin varlığı çeşitli seroepidemiyolojik çalışmalarla doğrulanmıştır. Ancak ülkemizde semptomatik BNV enfeksiyonlarına ait
bildirimler çok azdır. Bunlardan ilki, Arpacı ve
arkadaşları tarafından rapor edilmiş olan kemik
iliği transplantasyonu sonrasında nedeni açıkla3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
Ülkemizde ilk BNV olgu bildirimleri Manisa
Devlet Hastanesinden yapılmış olup 2010 yılı
Ağustos ayında Manisa Devlet Hastanesine yüksek ateş, bilinç bulanıklığı, konfüzyon (bazı
olgularda aynı zamanda ishal, bulantı-kusma,
vücutta döküntü) yakınmalarıyla getirilen,
başka bir nedenle açıklanamayan ve ensefaliti
düşündüren bulguları olan olgular Refik Saydam
Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığına bildirilmiş ve
yapılan ileri tetkikler sonucu bazı olguların
BNV tanısı kesinleşmiştir. Bunu takiben oluşturulan algoritm ve değişik illerden gönderilen
şüpheli olguların örneklerinin incelenmesi
sonucu 2010 yılında ülke genelinde toplam 47
olguya BNV tanısı konulmuş, bu olgulardan
12’si Avrupa Birliği olgu tanımına göre kesin,
diğerleri olası olgu olarak tanımlanmıştır.
KLİNİK BELİRTİ ve BULGULAR
Virüs, sivrisinek ısırmasıyla vücuda girer, viremi
ve sonuçta sistemik enfeksiyon oluşur.
İnkübasyon süresi 2-15 gün arasında olup genel
olarak 1-6 gündür. İnkübasyon özellikle immünsüpresiflerde uzun olabilir. Olguların %80’inde
enfeksiyon asemptomatik seyreder, virüsle
enfekte olan kişilerin yaklaşık %20’sinde ise 3-7
günlük bir inkübasyon dönemini takiben hastalık belirtileri ortaya çıkar. Başlıca yakınmalar;
ateş, halsizlik, kırıklık, baş ağrısı, kas ve eklem
ağrısı, retroorbital ağrı, titreme, bulantı, kusma
ve ishal şeklindedir. Hastaların büyük çoğunluğunda lenfadenopati saptanır.
Daha şiddetli olgularda baş ağrısı ile birlikte
görülen yüksek ateş, vücut kaslarında zayıflık,
boynu dik tutamama, uyuşukluk, zihinsel karışıklık, koma, kas titremeleri, konvülziyonlar ve
paralizi gelişebilir. Baş ağrısı BNV için çoğu
zaman önde gelen bulgu olabilir. BNV menenjiti genellikle ateş, baş ağrısı ve ense sertliğine yol
205
Batı Nil Virüsü
açar. Bilinç değişikliği fazla görülmez, olduğunda da ılımlıdır; bazen letarjiyle, nadiren de konfüzyon veya komayla sonuçlanabilir. Santral
sinir sistemi tutulumu olduğunda baş ağrısından aseptik menenjite ve ensefalite kadar değişen klinik tablolar görülebilir, genellikle diğer
benzeri viral sendromlardan ayırt edilemez.
Kişilerin %60-75’inde mental durum değişikliği
veya fokal nörolojik bulgularla karakterize olan
ensefalit veya meningoensefalit bildirilmektedir.
Ensefalit daha çok yaşlılarda ve bu virüsle yeni
tanışan toplumlarda görülür.
Nöroinvaziv BNV olgularının %25-35’inde ensefalit bulgusu olmaksızın menenjit görülmektedir. Kol ve bacak paralizisi gibi fokal nörolojik
defisitler, optik nörit, ataksi ve ekstrapiramidal
belirtiler, konvülziyon, poliradikülit, miyelit,
bazen flask paraliziler, mental durum değişikliği
ve kraniyal sinir felçleri görülebilir. Olguların
%1’den azında ise ölüme neden olabilen nöroinvaziv hastalık gelişmektedir. Nöroinvaziv tutulum yüksek mortalite göstergesidir. Ölümcül
BNV enfeksiyonunun patolojik bulguları beyinde yaygın bir enflamasyon ve spinal kordda
küçük hemorajilerle karakterize bir nöral dejenerasyondur. Ayrıca, tremor ve hareket bozuklukları da bildirilmiştir. BNV’ye bağlı miyelit
tablosu, BNV’ye eşlik eden flask paralizi sendromu olarak gözlenebilir ama menenjit ya da
ensefalitten daha az sıklıktadır. Bu sendrom
genellikle akut gelişir, duyu kaybı olmaksızın
asimetrik şekilde kol ve bacaklarda güçsüzlük
veya paralizi ile seyreder. Ağrı bazen paraliziden
önce gelir. Duyu muayenesi normal olmasına
rağmen akut asimetrik flask paralizi gözlemlenen hastalarda BNV ensefalit ve menenjiti akılda tutulmalıdır. Ayrıca, elektrofizyolojik çalışmalar ve nörogörüntüleme tanıya yardımcı olur.
Flask paralizi görülen hastaların çoğunda kraniyal sinirler tamamen sağlamdır. Duyu muayenesi normaldir ya da minimal etkilenmiştir.
Hastalara yanlışlıkla Guillain-Barré sendromu
tanısı konulabilmesine rağmen, yapılan detaylı
elektrofizyolojik çalışmalar sonucunda herhangi
bir demiyelinizan nöropati tespit edilememiştir.
Hastaların yaklaşık %10’unda akut asimetrik
flask paralizi gözlendiği bildirilmiştir. Özellikle
spinal kord ön boynuz nöronlarını tutarak bu
tabloya neden olmaktadır. Hastada kas güçsüzlüğü gelişmeden bir-iki hafta önce baş ağrısı,
206
ateş, cilt döküntüleri ve gastrointestinal sistem
irritasyonu gibi semptomlar gözlenir, ancak
hastaların yarısında bu prodromal dönem görülmemektedir.
Ateş, baş ağrısı veya diğer semptomlar olmaksızın da paralizi görülebilir. Bazen, solunum kaslarının tutulması sonucu akut solunum yetmezliği görülebilir. Az sayıda hastada ense, gövde,
kollar veya bacaklarda görülen makülopapüler
veya morbiliform döküntüler olabilir. Döküntüler
bir hafta kadar devam eder ve kaşıntısızdır.
Hepatomegali %20, splenomegali %10 civarında
gözlenir. Çok yaygın olmamakla birlikte hepatit, pankreatit, miyokardit, orşit ve üveit gibi
klinik tablolar da gözlemlenebilir. Akut fazda
diğer menenjit ve ensefalit etkenlerinden ayırıcı
tanısı zordur. Ensefalit gelişmeyen hastalarda
günler ya da aylar içinde tam iyileşme görülürken, Batı Nil ensefaliti ya da menenjiti gelişen
hastalarda sonuç daha kötüdür, hayatta kalan
hastalarda ise sekel olarak motor defisit görülür.
BNV olgularında rastlanan klinik bulgularla
ilgili olarak yapılan çalışmalar incelendiğinde
2000 yılında ABD’de yapılan bir çalışmada, 19
BNV enfeksiyonu olgusunda ateş %90, baş ağrısı %58, boynu dik tutamama %21, durumda
değişiklik %58, kaslarda zayıflık %42, serebellar
anomaliler ise %11 oranında saptanmıştır.
İsrail’de 2000 yılında saptanan 417 BNV olgusunda, hastaneye yatırılan 233 olguda yüksek
ateş %98.3, baş ağrısı %57.9, koma durumu
%16.7, gastrointestinal semptomlar %18.5,
nörolojik semptomlar %9.4 oranında saptanmış;
hastalardaki mortalite oranının %14.1 olduğu
ve ölen hastaların %87.9’unun 70 ve üzeri yaş
grubunda olduğu bildirilmiştir.
Ülkemizde 2010 yılında tanı konan olgu sayısı
toplam 47 olup %66’sı erkek, %34’ü kadındır.
Bu olgularda saptanan semptomların dağılımı
şu şekildedir: Ateş %95.2, baş ağrısı %78.6,
bulantı-kusma %71.4, bilinç değişikliği %52.4,
kişilik değişikliği %14.3, konvülziyon %14.3,
deri döküntüsü %7.3.
BNV enfeksiyonu en sık yaşlılarda görülür,
çocuklar ve genç erişkinlerde nadirdir. Genel
olarak yaz sonu-sonbahar başı dönemde açıklanamayan ensefalit veya menenjit görülen 50 yaş
üzeri erişkin olgular varsa BNV ve diğer arbovi-
Selma Tosun
rüs enfeksiyonlarından şüphelenilebilir.
Mortalite oranı %3-15 arasında değişmektedir.
Yüksek mortalite genellikle yaşlı insanlarda (50
yaş ve üzeri) görülmektedir.
LABORATUVAR TANI
BNV enfeksiyonlarının tanısında virüsün izolasyonu, viral antijenler ya da nükleik asidin saptanması ve virüse karşı oluşan özgül immün
yanıtın gösterilmesi yöntemlerinden yararlanılmaktadır.
nılabilir, ancak bu testlerin gruba özgül ve total
antikorları saptamaları, ayrıca duyarlılıklarının
daha düşük olması nedeniyle kullanımları yaygın değildir. Bunların yanı sıra ELISA ve IFAT
yöntemine dayanan birçok ticari test sistemi de
geliştirilmiştir. PRNT yöntemi ise, virüsün
hücre kültürlerinde oluşturduğu sitopatik etkinin önlenmesi esasına dayalı bir doğrulama
testidir ve antikor özgüllüğünün belirlenmesinde kullanılmaktadır. Yeni tanı testlerinin geliştirilmesine de devam edilmektedir.
Tanıda altın standart virüsün izolasyonu olmakla birlikte, yüksek viremi izlenen vektörler ve
kuşlar dışında, insanlarda ortaya çıkan viremi
düşük düzeyde olduğundan virüs izolasyon
çalışmaları genellikle başarılı olmamaktadır.
Arbovirüsler genellikle hastalığın ilk günlerinde, özellikle klinik belirtilerden önce kanda ve
beyin omurilik sıvısı (BOS)’nda bulunur. Ancak
bu dönemdeki hastaları belirlemek ve örnek
almak çok güç/genellikle olanaksız olduğundan,
ayrıca bu materyallerde virüs miktarı az olduğundan, virüs izolasyon olasılığı çok azalmaktadır. Bu nedenle virüs izolasyonu daha çok bu ön
tanı ile ölen hastalardan alınan beyin ve medulla spinalis örneklerinden yapılabilir. Alınan
materyal uygun in vitro (hücre kültürü) ya da in
vivo (yeni doğmuş beyaz fare beynine inokülasyon) yöntemlerle üretilmeye çalışılır. Eğer bu
şekilde üretilebilirse serolojik testler ve eldeki
bilinen antiserumlar kullanılarak virüsün kesin
tanımlaması yapılabilir.
Klinik olarak BNV düşünülen olgulardan alınan
serum ve BOS örneklerinde MAC-ELISA yöntemiyle IgM antikorlarının saptanması durumunda bu sonuçlar, akut BNV enfeksiyonunu gösteren önemli bir bulgu olarak kabul edilmektedir.
Semptomatik olan BNV enfeksiyonlarının
büyük bir kısmında sekizinci gün ve sonrasında
IgM antikorları pozitif olarak saptanır.
Viral RNA’nın RT-PCR yöntemiyle saptanması
tanı ve tarama amacıyla sıklıkla kullanılmaktadır. Ancak özellikle insanlarda gelişen BNV
enfeksiyonlarında vireminin erken dönemde ve
kısa süreli olması; immün yanıtın ortaya çıkmasıyla birlikte azalarak ortadan kalkması nedeniyle nükleik asit testlerinin tanı etkinliği virüse
maruziyetin genellikle ilk yedi günüyle sınırlı
olmaktadır.
Bununla birlikte BNV enfeksiyonlarının serolojik test sonuçlarının değerlendirilmesinde çeşitli güçlükler izlenmektedir. Bunlardan en önemlisi, genel olarak flavivirüsler, ayrıca aynı serogrup üyeleri arasında izlenen antijenik benzerliğe
bağlı serolojik çapraz reaksiyonlardır.
BNV antikorlarının saptanması için IgM-antikor
yakalama enzim immünassay (MAC-ELISA),
indirekt IgG ELISA, indirekt floresan antikor
testi (IFAT) ve PRNT gibi yöntemler kullanılmaktadır.
Ayrıca, hemaglutinasyon inhibisyon, kompleman birleşmesi reaksiyonu gibi testler de kulla-
Santral sinir sistemi tutulumu olan olgularda ise
nörolojik bulguların ortaya çıktığı dönemde
genellikle IgM antikorları da pozitiftir. IgG türü
antikorlar ise IgM’nin ardından yaklaşık dördüncü günde pozitifleşmektedir. IgA antikorları
da IgM ile benzer zamanlarda ortaya çıkar.
BOS’da IgM antikorlarının saptanması genellikle enfeksiyon lehine yorumlanmaktadır.
Ensefalit ve menenjit tanısında BOS’da IgM tespit edilmesi önemlidir. Ayrıca, PCR yöntemiyle
virüs RNA’sı da taranabilir. BOS’da artmış lenfosit sayısı (> %50) ve protein konsantrasyonu
tanıyı destekler.
IgG antikorları için daha sık olarak izlenen çapraz reaksiyonların ekarte edilerek antikor spesifitesinin doğrulanması, virüse karşı nötralizan
antikorların PRNT yöntemi ile gösterilmesiyle
mümkündür.
Bir diğer sorun ise, BNV’ye karşı sentezlenen
antikorların enfeksiyon sonrasındaki uzun süreli persistansıdır. Enfekte kişilerde serumda IgM
ve IgA antikorlarının ve BOS’da IgM antikorlarının uzun süreler varlığını devam ettirerek tanı-
207
Batı Nil Virüsü
sal testlerde reaktif sonuç verdikleri ortaya
konulmuştur.
Serumda IgM ve IgA antikorlarının özellikle ilk
200 gün boyunca persistans gösterebildiği, ayrıca IgM antikorlarının 12 ayı aşacak süreler pozitifliğini sürdürebildiği saptanmıştır. Akut ya da
yakın zamanda geçirilen enfeksiyonların önceki
maruziyetlerden ayrılması amacıyla IgG avidite
testleri ya da akut ve konvalesan dönemde alınan serumlarda nötralizan antikor titre artışının
PRNT ile saptanması yaklaşımları uygulanmaktadır. PRNT, IgM pozitif örneklerde de özgüllüğün konfirmasyonu amacıyla kullanılmaktadır.
IgM antikorları kan beyin bariyerini geçemediği
için BOS’da IgM varlığı santral sinir sistemi
enfeksiyonunu kuvvetle düşündürür. Yakın bir
süre önce yellow fever, Japon ensefaliti, deng
ateşi gibi Flaviviridae ailesindeki virüslerle
enfekte olmuş veya bu virüslerden korunmak
için aşılanmış olan kişilerde EIA sonuçları pozitif çıkabilir. Ancak aşılanmayla veya santral sinir
sistemi dışı enfeksiyonlarla BOS’da IgM oluşmadığı, ayrıca örneğin; Japon ensefaliti aşısında
olduğu gibi ölü aşıların IgM oluşturmadığı
hatırda tutulmalıdır. Hastaların serumundaki
IgM antikorları, ancak semptomların gerilediği
sekiz gün boyunca kanda tespit edilebilir, dolayısıyla negatif bir sonuç tanıdan uzaklaştırmamalıdır.
ABD’de CDC ve Avrupa Birliği’nde ECDC tarafından BNV enfeksiyonlarında kılavuz alınacak
güncel tanı kriterleri, bölgesel epidemiyoloji ve
diğer faktörler göz önüne alınarak duyurulmaktadır.
Sonuç olarak; BNV’de serolojik testlerin doğru
olarak yorumlanabilmesi için, enfeksiyonun
bölgesel epidemiyolojisi, kişinin önceden geçirdiği flaviviral enfeksiyonlar ve aşılamalar, endemik bölgelere seyahat öyküsü gibi çeşitli faktörler test sonuçlarıyla birlikte değerlendirilmeli;
tanı klinik bulgular ve doğrulama testleriyle
desteklenmelidir.
BNV enfeksiyonunun kan nakliyle de kişiden
kişiye bulaşabileceği bilinmektedir. Bu nedenle
özellikle hastalığın endemik olarak görüldüğü
bölgelerde kan vericilerinin serumlarında moleküler yöntemlerle araştırma yapılması önerilmektedir.
208
Olguların diğer laboratuvar bulguları belirgin
bir özellik göstermemektedir. Periferik kandaki
total lökosit sayısı genellikle normaldir veya
lenfositopeni olabilir, ayrıca anemi görülebilir.
Bazen hiponatremi olabilir (özellikle ensefalitli
hastalarda). BOS bulguları pleositoz gösterir ve
genellikle lenfosit hakimiyeti vardır. Protein
genellikle yükselmiştir. Kan şekeri normaldir.
Bilgisayarlı tomografi genellikle yararlı değildir,
bununla birlikte diğer akut meningoensefalit
etyolojilerini dışlamak açısından yararlıdır.
Beyin manyetik rezonans sıklıkla normaldir,
fakat bazen leptomeningeal enhancement veya
sinyal değişiklikleri görülebilir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) çoğu hastada normal
olmasına rağmen, beyaz cevherde, talamusta,
ponsta T2 ağırlıklı sekanslarda artmış sinyal
dansiteleri önemli görüntüleme bulgularıdır.
Flask paralizi gözlemlenen hastalarda spinal
kordun MRG ile yapılan görüntülemesinde T2
ağırlıklı sekanslarda ön boynuzda dansite artışları tespit edilmektedir. Ayırıcı tanıda GuillainBarré sendromunun yanı sıra, miyopati, nöromusküler bileşke bozuklukları ve diğer virüslere bağlı motor nöron hastalıkları akılda bulundurulmalıdır.
TEDAVİ
BNV enfeksiyonunun bilinen bir tedavisi yoktur. Bu nedenle enfeksiyonun tedavisi öncelikle
destek tedavisi şeklinde olmalıdır. Şiddetli olgularda sıklıkla hastaneye yatmayı gerektiren destek tedavi, intravenöz sıvı verilmesi, solunum
desteği ve sekonder enfeksiyon gelişmesinin
önlenmesi temel yapılacak uygulamalardır.
BNV ensefaliti olan hastalar hastaneye yatırılmalı ve tedavi edilebilir santral sistemi lezyonları ortadan kaldırılmalıdır. Olgular, nörolog,
enfeksiyon hastalıkları hekimi, yoğun bakım
hekimi ve gerektiğinde psikiyatrist ile birlikte
izlenmelidir.
Hastaneye yatırılan hastalarda öneriler;
• Sıvı-elektrolit dengesinin sağlanması için intravenöz sıvı,
• Solunum yetersizliğinde ventilatör desteği,
• Serebral ödem takibi,
• Konvülziyonlar açısından takip ve gerekirse
tedavi,
Selma Tosun
• Duyu kaybı ile birlikte olan ve olmayan motor
paralizi açısından değerlendirme yapılması şeklindedir.
Analjezikler ve antipiretikler hastalığın ılımlı
seyrettiği durumlarda yararlı olabilir. BNV ensefalitinde en sık ölüm nedeni nöron ölümü ve
dejenerasyonu sonucu beyin ödemi oluşmasıdır.
Steroid ve ozmotik solüsyonlar bazı olgularda
beyin ödemini azalttığı için beyin ödemi ve herniasyona karşı kısa süreli kullanımları önerilmektedir.
BNV tedavisinde bilinen etkin bir antiviral yoktur. Bununla birlikte interferon-alfa-2b (IFN-a2b) ve ribavirinle değişik çalışmalar yapılmıştır.
İnsan interferonu (a-2b) ile ribavirinin BNV’deki
etkisinin araştırıldığı bir çalışmada “vero cell”
doku kültürüne ribavirin veya IFN-a-2b eklenmiş, bu uygulamadan 1.5-2 saat önce ve sonra
ortama Culex pipiens eklenmiş, sonuçta IFN-a2b koruyucu ve tedavi edici bulunmuştur. Bu
çalışmada ribavirin in vitro olarak koruyucu
bulunmuş ama tedavi edici etkisinin olmadığı
bildirilmiştir. Sonuç olarak bu çalışmada IFN-a2b, ribavirine göre daha etkin bulunmuş, kombine kullanım için ise HCV tedavisinde olduğu gibi
ileri çalışmalara gerek olduğu vurgulanmıştır.
Odelola ve arkadaşları virüs inokülasyonundan
sonra intraperitoneal olarak 1.5 mg ribavirin
uygulanması sonucu BNV ile enfekte farede sağkalım oranının %83, kontrol grubunda ise %25
olduğunu bildirmişlerdir. Daha yakın tarihli bir
çalışmada Jordan ve arkadaşları in vitro olarak
insan oligodendroglial hücrelerindeki enfeksiyonun yüksek doz ribavirinle (200 mg) inhibe
olduğunu bildirmişlerdir.
Bir başka çalışmada da farelerde spinal kord
dokularının BNV inoküle edilmeden önce alfa
ve beta interferonla korunduğunu bildirmişlerdir. Rusya’da yapılan bir başka fare deneyinde
ribavirinle hayvanların %85’inde sağkalım sağlandığı bildirilmiştir.
BNV tedavisinde IFN-a-2b’nin başarılı olduğunu bildiren az sayıda çalışmanın yanı sıra başarısız olduğunu bildiren ve yine az sayıda olgu
içeren çalışmalar bulunmaktadır. Farklı bir
çalışmada BNV enfeksiyonunun endemik olduğu İsrail’de donörlerden elde edilen BNV
immünglobulini ile yapılan fare deneylerinde
oldukça başarılı sonuçlar bildirilmiştir.
Sonuç olarak BNV olgularının tedavisinde temel
amaç destek tedavi olup halen bilinen etkili ve
spesifik bir tedavi bulunmamaktadır.
BNV Enfeksiyonundan Korunmak İçin
Alınacak Önlemler
Dış ortamlara dayanıklı olmayan BNV ısı, lipid
çözücüler veya deterjan içeren dezenfektanlar
içinde süratle inaktive olur.
BNV enfeksiyonundan korunmak için öncelikle
sivrisineklerden korunmak ve çevrede sivrisinek barınma olasılığını en az hale getirmek
önemlidir. Bunun için yapılması önerilenler
şunlardır;
• İçine sivrisineklerin yumurtlayabileceği, içinde su birikebilen teneke kutu, araba tekerleği,
kova vb. eşyalar ortadan kaldırılmalıdır.
• Yine benzer nedenle çevrede biriken kutular,
plastik kaplar, seramik saksılar ya da benzer su
biriktirmiş kaplar atılmalı ya da içerisinde biriken sular çok fazla bekletmeden düzenli olarak
dökülmelidir. Evinde, yakın çevresinde saksı
bitkisi yetiştirenler saksı alt tabağında su birikintisi olmadığından emin olmalı ya da delikli
alt tabak kullanmalıdır. Bitkilerle kaplanmış
kaplar gözden kaçırılmamalıdır.
• Özellikle yapraklar vs. olukları tıkayabilir, bu
nedenle tıkanan çatı olukları yıllık olarak temizlenmelidir. Çatı olukları genelde göz ardı edilir
ancak bu alanlarda her mevsim milyonlarca
sivrisinek üreyebilmektedir. Teras ve çatılarda
biriken suyun drenajını sağlayan boruların tıkanıklığı kontrol edilerek buralarda su birikmesi
engellenmelidir.
• Plastik seyyar havuzlar kullanılmadığı zaman
ters çevrilmelidir. Düzenli olarak kullanılmayan
bir seyyar havuz sivrisinek yuvası haline gelir.
• El arabaları ters çevrilmeli ve kuş kaplarında
suların durgun halde birikmesi önlenmelidir.
Aksi takdirde, sivrisinekler için ideal üreme
ortamı oluşur. Kuş kapları ve seyyar havuzlardaki sular her hafta değiştirilmelidir.
• Çöp kutusu, branda ve suyu biriktiren kap ve
oyuncaklardaki sular boşaltılmalıdır.
• Evcil hayvan ve büyükbaş hayvan su teknelerindeki su haftada iki kez değiştirilmelidir.
209
Batı Nil Virüsü
• Kapların altında su birikmeyecek şekilde delikler açılmalı ya da birikmiş sular tahliye edilmelidir.
• Kuş banyolarındaki su haftada bir değiştirilmelidir.
• Süs havuzlarında sivrisinek balığı, kırmızı
balık, küçük renkli balık veya golyan balığı gibi
sivrisinek yiyen balıklar bulundurulmalıdır.
3. Ari A. Studies on activity and and ecology of arboviruses
in Turkey. Turk Hij Tec Biyol Derg 1972;32:134-43.
4. Arpaci F, Cetin T, Kubar A, et al. West Nile virus infection
in a patient with acute graft-versus-host disease.
Haematologica 2009;94(S2):687.
5. Asnis DS, Conetta R, Teixeira AA, Waldman G, Sampson
BA. The West Nile virus outbreak of 1999 in New York:
the Flushing Hospital experience. Clin Infect Dis 2000;30:
413-8.
• Açılan kapı ve pencerelere sineklik yapılmalıdır. Sineklik yaptırırken boşluk kalmadığına
dikkat edilmeli, sürgülü modeller tercih edilmelidir. Fırçalı olanlar çabuk bozulabilir. Buna
rağmen fırçalı olacaksa sıfır oturmalıdır ve hiç
gözenek kalmamalıdır.
6. Autorino LG, Battisti A, Deubel V, et al. West Nile virus
epidemic in horses, Tuscany Region, Italy. Emerg Infect
Dis 2002;12:1372-8.
• Hem kene hem de sivrisineği aynı anda kovan
repellent kullanılmalıdır. Bu amaçla insan sağlığı için zararsız olduğu bildirilen DEET (N,Ndietil-m-toluamid) içeren repellentler önerilmektedir.
8. Bernabeu-Wittel M, Ruiz-Pérez M, del Toro MD, et al.
West Nile virus past infections in the general population
of Southern Spain. Enferm Infec Microbiol Clin
2007;25:561-5.
• Sivrisineklerin aktif olduğu saatlerde (şafak
vakti ve gün batımında) dışarı çıkılmamalıdır.
• Bahçede ölü kuş görülürse çıplak elle dokunulmamalıdır. Eldiven ile iki ayrı kalın poşete
koyarak ana çöpe atılmalıdır. Eldiven çamaşır
suyu ile dezenfekte edilmelidir.
• Bahçedeki kuru yaprak ve birikmiş çalılıklar
toplanıp atılmalıdır.
• Komşuların da aynı tedbirleri alması sağlanmalıdır.
• Riskli alanlarda açık renkli, mümkün olduğunca kapalı giysiler giyilmelidir.
7. Ben-Nathan D, Gershoni-Yahalom O, Samina I, et al.
Using high titer West Nile intravenous immunoglobulin
from selected Israeli donors for treatment of West Nile
virus infection. BMC Infect Dis 2009;9:18.
9. Blair DC, Adelman NZ, Olson EK. Molecular strategies for
interrupting artropod-borne virus transmission by mosquitoes. Clin Microbiol Rev 2000;12:651-61.
10. Blitvich JB, Salas FI, Cordero CFJ, et al. Serologic evidence
of West Nile virus infection in horses, Coahuila State,
Mexico. Emerg Infect Dis 2003;7:853-6.
11.Busch MP, Caglioti S, Robertson EF, et al. Screening the
blood supply for West Nile virus RNA by nucleic acid
amplification testing. N Engl J Med 2005;353:460-7.
12.Busch MR, Kleinman SH, Tobler LH, et al. Virus and antibody dynamics in acute West Nile virus infection. J Infect
Dis 2008;198:984-93.
13. Centers for Disease Control and Prevention guidelines for
surveillance, prevention, and control of West Nile virus
infection-United States. MMWR 2000;49:25-8.
• Bahçe düzenlenirken su birikintisi olacak
düzenlemelerden kaçınılmalıdır.
14.Centers for Disease Control and Prevention. Arboviral
encephalitis. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/
dvbid/arbor/ Accessed: August 21, 2007.
Aşı
Atlar için yapılan aşılarda lisans aşamasına
gelinmesine rağmen sağlıklı gönüllülerle yapılan klinik çalışmalar halen devam etmektedir.
15.Centers for Disease Control and Prevention. Detection of
West Nile virus in blood donations-Puerto Rico, 2007.
MMWR 2008;57:577-80.
KAYNAKLAR
16.Centers for Disease Control and Prevention. Epidemic/
Epizootic West Nile Virus in the United States: Revised
Guidelines for Surveillance,Prevention, and Control,
2003, http://www.cdc.org/ncidod/dubid/westnile/lab_
guidance.htm
1. Allwinn R, Doerr HW, Emmerich P, et al. Cross-reactivity
in flavivirus serology: new implications of an old finding?
Med Microbiol Immunol 2002;190:199-202.
17.Centers for Disease Control and Prevention. West Nile
virus transmission through blood transfusion-South
Dakota, 2006. MMWR 2007;56:76-9.
2. Anderson JF, Rahal JJ. Efficacy of interferon alpha-2b and
ribavirin against West Nile virus in vitro. Emerg Infect Dis
2002;8:107-8.
210
18.Chan-Tack KM, Forrest G. Failure of interferon alpha-2b
in a patient with West Nile virus meningoencephalitis and
acute flaccid paralysis. Scand J Infect Dis 2005;37:944-6.
Selma Tosun
19. Chowers YM, Lang R, David BD. Clinical characteristics of
the West Nile Fever outbreak, Israel, 2000. Emerg Infect
Dis 2001;7:675-8.
20.Diamond SM. Evasion of innate and adaptive immunite
by flavivirus. Immunol Cell Biol 2003;81:196-206.
21.Duran B, Chevalier V, Pouillot R, Labie J, Marendat I,
Murgue B, et al. West Nile virus outbreak in horses,
Southern France, 2000. Results of serosurvey. Emerg
Infect Dis 2002;8:777-82.
22.Erdem H, Pahsa A. Yeni bir pandemi mi? Batı Nil virüs
enfeksiyonu. İnfeksiyon Dergisi 2003;17:245-9.
23.Ergünay K, Aydoğan S, Menemenlioğlu D ve ark. Ankara
bölgesinde nedeni bilinmeyen merkezi sinir sistemi enfeksiyonlarında Batı Nil virüsünün araştırılması. Mikrobiyol
Bul 2010;44:255-62.
24.Ergunay K, Ozer N, Us D, et al. Seroprevalence of West
Nile virus and tick-borne encephalitis virus in southeastern Turkey: first evidence for tick-borne encephalitis virus
infections. Vector Borne Zoonotic Dis 2007;7:157-61.
25.Ergünay K. Batı Nil virüsü: Viroloji, Epidemiyoloji ve
Mikrobiyolojik tanı. III. Türkiye Zoonotik Hastalıklar
Sempozyumu (1-2 Kasım 2010), Ankara, Türkiye,
2010:142-60.
26.Ertürk A. Batı Nil virüsü enfeksiyonunda korunma ve
kontrol. III. Türkiye Zoonotik Hastalıklar Sempozyumu
(1-2 Kasım 2010), Ankara, Türkiye, 2010:166-73.
27.Fox JL, Hazell SL, Tobler LH, Busch MR. Immunoglobulin
G avidity in differentiation betvveen early and late antibody responses to West Nile virus. Clin Vaccine Immunol
2006;13:33-6.
28.Giladi M, Cotter ME, Martin AD, et al. West Nile encephalitis in Israel 1999: the New York connection. Emerg
Infect Dis 2001;7:659-61.
29. Hayes EB, Sejvar JJ, Zaki SR, et al. Virology, pathology and
clinical manifestations of West Nile virus disease. Emerg
Infect Dis 2005;11:1174-9.
30. h t t p : / / e c . e u r o p a . e u / h e a l t h / p h _ t h r e a t s / c o m /
docs/1589_2008_en.pdf
31.http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/westnile/clinicaltrials.
htm West Nile Virus: Treatment Information and Guidance
for Clinicians http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/westnile/
clinicians
32.http://www.cdc.gov/ncidod/dvbid/westnile/index.htm
33.Hubálek Z, Savage HM, Halouzka J, Juricová Z, Sanogo
YO, Lusk S. West Nile virus investigations in South
Moravia, Czechland. Viral Immunol 2000;13:427-33.
34. Huhn DG, Montgomery PS, Dworkin SM. West Nile in the
United States: an update on an emerging infectious disease. Am Fam Physician 2003;68:653-60.
35.Jordan I, Briese T, Fischer N, Lau JYN, Lipkin WI. Ribavirin
inhibits West Nile virus replication and cytopathic effect
in neural cells. J Infect Dis 2000;182:1214-7. doi:
10.1086/315847.
36.Kalaycıoğlu H. Türkiye’de görülen West Nile vakalarının
epidemiyolojisi. III. Türkiye Zoonotik Hastalıklar
Sempozyumu (1-2 Kasım 2010), Ankara, Türkiye,
2010:174-83.
37.Kapoor H, Signs K, Somsel P, et al. Persistance of West
Nile virus (WNV) IgM antibodies in cerebrospinal fluid
from patients with CNS disease. J Clin Virol 2004;
31:289-91.
38.Khabbaz RF, Ostroff SM, Leduc JW, et al. Emerging and
reemerging infectious disease threats. In: Mandell GL,
Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of
Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia: Churchill
Livingstone Elsevier, 2010:199-219.
39.Kılıç A, Doğancı L. Batı Nil virus. Türk Mikrobiyol Cem
Derg 2003;33:284-90.
40.Kramer LD, Li J, Shi PY. West Nile virus. Lancet Neurol
2007;6:171-81.
41.Lewis M, Amsden JR. Successful treatment of West Nile
virus infection after approximately 3 weeks into the disease course. Pharmacotherapy 2007;27:455-8.
42. Leysson P, De Clercq E, Neyts J. Perspectives for the treatment of infections with flaviviridae. Clin Microbiol Rev
2000;13:67-82.
43.Loginova SIa, Borisevich SV, Pashchenko IuA, Bondarev
VP. Ribavirin prophylaxis and therapy of experimental
West Nile fever. Antibiot Khimioter 2009;54:17-20.
44.Meço O. West Nile arbovirus antibodies with hemagglutination inhibition (Hl) in residents of
45.Murgue B, Murri S, Zientara S, Durand B, Durand RJ,
Zeller H. West Nile outbreak in horses in Southern France.
The return arter 35 years. Emerg Infect Dis 2000;7:692-6.
46.Niedrig M, Donoso-Mantke O, Altmann D, Zeller H. First
international diagnostic accuracy study for the serological
detection of West Nile virus infection. BMC Infect Dis
2007;7:72.
47.Niedrig M, Sonnenberg K, Steinhagen K, Pavveska JT.
Comparison of ELISA and immunoassays for measurement of IgG and IgM antibody to West Nile virus in
humans against virus neutralization. J Virol Methods
2007;139:103-5.
48.Nosal B, Pellizzari R. West Nile virus. CMAJ 2003;168:
1443-4.
49. Odelola HA. Antiviral activity of Virazole on replication of
viruses isolated in Nigeria. In: Siegenthaler W, Luthy R
(eds). Current chemotherapy (Proc 10th International
Congress of Chemotherapy, Zurich). Vol. 1. Washington:
American Society of Microbiology, 1978;1:3343-5.
50.Ozkul A, Yildirim Y, Pinar D, Akcali A, Yilmaz V, Colak D.
Serological evidence of West Nile virus (WNV) in mammalian species in Turkey. Epidemiol Infect 2006;134:826-9.
51.Perl S, Fiette L, Lahav D, Sheicat N, 2002. West Nile virus
encephalitis. Isr J Vet Med Ass www.isrvma.org/article/57_2_2 htm
52.Petersen LR, Hayes EB. West Nile virus in the Americas.
Med Clin North Am 2008;92:1307-22.
211
Batı Nil Virüsü
53.Petersen LR, Roehring TJ. West Nile virus: a reemerging
global pathogen. Emerg Infect Dis 2001;4:611-4.
64.Shi PY, Wong SJ. Serologic diagnosis of West Nile virus
infection. Expert Rev Mol Diagn 2003;3:733-41.
54.Pino LAM, Blitvich JB, Ale FAJ, Puerto IF, Bianco MJ,
Marleen LN, et al. Serologic evidence of West Nile virus
infection in horses, Yucatan State, Mexico. Emerg Infect
Dis 2003;9:857-9.
65.Shimoni Z, Niven J, Pitlick S, Bulvik S. Treatment of West
Nile virus encephalitis with intravein immunoglobulin
(Letters). Emerg Infect Dis 2001;7:759.
55. Prince HE, Tobler LH, Yeh C, et al. Persistence of West Nile
virus-specific antibodies in viremic blood donors. Clin
Vaccine Immunol 2007;14:1228-30.
56.Radda A. Antibodies against group A and B arboviruses
in domestic animals from Turkey. EU Tıp Fak Mec
1971;10:227-9.
57.Sampathkumar P. West Nile virus: epidemiology, clinical
presentation, diagnosis and prevention. Mayo Clin Proc
2003;78:1137-44.
58. Schweitzer BK, Kramer WL, Sambol AR, Meza JL, Hinrichs
SH, Iwen PC. Geographic factors contributing to a high
seroprevalence of West Nile virus-specific antibodies in
humans following an epidemic. Clin Vaccine Immunol
2006;13:314-8.
59.Serter D. Arbovirüs enfeksiyonları. Turkiye Klinikleri J Int
Med Sci 2006;2:25-41.
60.Serter D. Arbovirüs enfeksiyonlarında tanı ilkeleri. Vektör
Kaynaklı İnfeksiyonlar paneli, XIII. Türk Klinik Mikrobiyoloji
ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi, 14-18 Mart 2007,
Antalya.
61. Serter D. Present status of arbovirus sero-epidemiology in
the Aegean region of Turkey. In: Vesenjak-Hirjan J,
Caliserh C (eds). Arboviruses in the Mediterranean
Countries. Germany: Stutgart Gustav Fischer Verlag,
1980:155-61.
62. Shahar A, Lustig S, Akov Y, Schneider P, Levin R. Different
pathogenicity of encephalitic togaviruses in organotypic
cultures of spinal cord slices. J Neurosci Res 1990;25:34552. doi: 10.1002/jnr.490250311.
66.Spataro P, Scoglio ME, Di Pietro A, et al. Seroprevalence
study on the diffusion of the West Nile virus among
blood donors, healthcare workers, jockeys, grooms and
fowlers, veterinary surgeons and hunters in Messina
(Italy). J Prev Med Hyg 2008;49:22-5.
67.Tardei G, Ruta S, Chitu V, et al. Evaluation of immunoglobulin M (IgM)and IgG enzyme immunoassays in serological diagnosis of West Nile infection. J Clin Microbiol
2000;38:2232-9.
68. Tosun S. Batı Nil virüsü enfeksiyonunda klinik ve tedavi. III.
Türkiye Zoonotik Hastalıklar Sempozyumu (1-2 Kasım
2010), Ankara, Türkiye, 2010:161-5.
69.Wang W, Sarkodie F, Danso K, et al. Seroprevalence of
West Nile virus in Ghana. Viral Immunol 2009;22:17-22.
70.Weiss D, Carr D, Kellachan J, et al. Clinical findings of
West Nile virus infection in hospitalized patients, New
York and New Jersey 2000. Emerg Infect Dis 2001;7:
654-9.
71.Wong SJ, Demarest VL, Boyle RH, et al. Detection of
human anti-flavivirus antibodies with a West Nile virus
recombinant antigen microsphere immunoassay. J Clin
Microbiol 2004;42:65-72.
72.Yazıcı Z. Batı Nil virusu infeksiyonu. İnfeksiyon Dergisi
(Turkish Journal of Infection) 2005;19:139-43.
73.Zeller HG, Schuffenecker I. West Nile virus: an overview
of its spread in Europe and the Mediterranean basin in
contrast to its spread in the Americas. Eur J Clin Microbiol
Infect Dis 2004;23:147-56.
63. Shi PY, Kramer LD. Molecular detection of West Nile virus
RNA. Expert Rev Mol Diagn 2003;3:357-66.
212
Hantavirüs
SB Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Antalya
213
Hantavirüs
H
antavirüsler Bunyaviridae ailesinin
Hantavirus genusunda yer alan zarflı bir
RNA virüsüdür. Virüs bazı kemirici ve böcek
yiyen memeliler aracılığıyla taşınır. İnsanlara
bulaş enfekte hayvanların idrar, dışkı ve tükürükleriyle, etrafa yayılan virüsle kontamine
olmuş aerosollerin inhalasyonuyla, su veya
gıdaların alınmasıyla veya virüsün hasarlanmış
deriden mukoz membranlardan direkt inokülasyonuyla gerçekleşir. Bu nedenle fare gibi
kemirgenlerle temas olasılığı daha yüksek olan
çiftçiler, hayvancılıkla uğraşanlar, liman işçileri
gibi meslek grupları daha çok risk altındadır.
İnsandan insana bulaş Güney Amerika’da görülen Andes virüs dışındaki Hantavirüsler için
bildirilmemiştir.
Hantavirüs insanlarda iki tip hastalık tablosu
oluşturur. Bunlardan ilki ülkemizde görülen
böbrek yetmezliği ile seyreden kanamalı ateş,
diğeri ise Hantavirüs kalp-akciğer sendromudur. Hastalık tablosu ve prognozu Hantavirüs
tipi ile ilişkili olarak değişmektedir. Amerika
Birleşik Devletleri’nde bulunan Hantavirüs tipleri kalp-akciğer sendromuna neden olurken,
ülkemizde görülen tiplerin de dahil olduğu
Avrupa ve Asya’da bulunan Hantavirüs tipleri
ise böbrek yetmezliği ile seyreden kanamalı ateş
tablosuna yol açar.
Hastalığın kuluçka süresi bir-üç hafta arasındadır. Kuluçka süresinin sonunda ani başlayan
yüksek ateş, üşüme-titreme, halsizlik, yaygın
adale ağrıları, baş ağrısı, karın ağrısı, bulantı,
kusma, ishal gibi şikayetler ortaya çıkmaktadır.
Bu şikayetlerin başlamasından kısa bir süre
sonra kan trombosit sayısında azalma ve böbrek
işlevlerinde bozulma görülmektedir. Hastalık
çok hafif şikayetlerle seyredip kendiliğinden
iyileşebileceği gibi diyaliz gerektiren ciddi böbrek yetmezliğine de sebep olabilir.
Hantavirüs enfeksiyonlarının tanısında en sık
kullanılan tanı yöntemleri serolojik testlerdir
[indirekt immünfloresan (IFA), enzim immünotest (EIA) ve immünblot test]. Serotiplendirme
için altın standart nötralizasyon testidir. Daha
az kullanılan diğer yöntem ise kan veya idrar
sedimentinden hantaviral genin RT-PCR ile
klonlanması ve dizi analizi ve hasta örneklerinden Hantavirüsün izole edilmesi yöntemleridir.
214
Serolojik yöntemlerle Hantavirüs enfeksiyonundan şüphe edilen hastadan alınan ardışık serumlarda, bunların eş zamanlı çalışılması sonucunda IFA veya kantitatif EIA ölçümü ile özgül IgG
yanıtında > 4 kat titre artışının gösterilmesi akut
enfeksiyon tanısını koydurur. IgG yanıtının
gelişmesi, etkenle ilk karşılaşmadan sonra bazen
haftalar alabilmektedir, bu nedenle enfeksiyon
şüphesi bulunan hastalarda ilk taramaların spesifik IgM gösterilerek konulması uygundur.
Ülkemizde ilk Hantavirüs salgını Mart 2009
tarihinde Zonguldak ve Bartın illerinde saptandı. Yaklaşık 50 olgu benzer özellikler taşıyordu.
Bunların 23 tanesinde kesin pozitiflik saptandı.
Bu salgın sırasında yapılan olası, kuvvetli olası
ve kesin olgu tanımları şöyleydi:
a. Olası olgu: Son iki ay içerisinde Zonguldak
ve Bartın il sınırları içerisinde yaşayan veya
bulunmuş, daha önceden bilinen bir kan hastalığı ve bilinen bir böbrek fonksiyon bozukluğu
bulunmayan kişilerde yüksek ateş (hastanın
öyküsünde üşüme-titreme veya yüksek ateş
tanımlaması veya vücut ısısının koltuk altından 38°C’nin üzerinde ölçülmesi), ishal, karın
ağrısı, bulantı-kusma, adale ağrısı, şuur değişikliği, cilt veya mukozalarda kanama şikayetlerinden ikisinin varlığına ilaveten, trombositopeni
(trombosit sayısı < 150.000/mm3) tespit edilen
olgular.
b. Kuvvetli olası olgu: Olası olgu tanımına
uyan kişilerde üre ve kan kreatinin değerlerinde
artış (üre > 40 mg/dL ve kan kreatinin > 1.6 mg/
dL) olan olgular.
c. Kesin olgu: Alınan numunelerde uygun yöntemle Hantavirüs varlığı gösterilen olgular.
Hantavirüs enfeksiyonlarından korunmada hastalığı önlemeye yönelik etkili bir aşı yoktur.
Korunmada en önemli unsur, insanların ev, iş
yeri gibi yaşam alanlarında kemirici kontrolünün sağlanmasıdır. Bu amaçla konunun uzmanları tarafından önerilen mücadele yöntemleri
kullanılmalıdır. Özellikle dikkat edilmesi gereken bazı noktalarda halkın bilinçlendirilmesi
çok önemlidir. Kemiriciler kesinlikle canlı olarak yakalanmaya çalışılmamalıdır. Çünkü kemiricinin ısırması veya tırmalaması yoluyla hastalık bulaşabilir. Ölü bir kemiriciye çıplak elle
Nefise Öztoprak Çuvalcı
temas etmek uygun değildir. Mutlaka eldiven
giyilmeli veya maşa gibi bir araç kullanılmalıdır.
Ölü kemiriciler ortalıkta bırakılmamalı, derince
açılmış bir çukura gömülmelidir. Bu işlemlerden sonra eller mutlaka su ve sabunla yıkanmalıdır. Yiyecek ve içecekler mutlaka kemiricinin
giremeyeceği kapalı dolaplarda saklanmalıdır.
Yiyecek-içecek kaplarının ağzı kapalı bırakılmalıdır. Kemiricinin idrar ve dışkısı ile kirlenmiş
yüzeyler %10’luk çamaşır suyu kullanılarak
silinmelidir. Kemiricilerin idrar ve dışkısıyla
kirlenmiş yüzeylerden havalanan tozların solunum yoluyla alınmasıyla insanlara hastalık
bulaşabilir. Bu nedenle fare idrar veya dışkısıyla
kirlenmiş riskli alanların temizliği yapılırken
süpürge, elektrik süpürgesi gibi toz kaldıran
temizlik yöntemlerinden kaçınılmalıdır. Bu tür
riskli alanlar öncelikli olarak %10’luk çamaşır
suyu ile nemlendirilmeli ve sonrasında silme
veya yıkama gibi yöntemler kullanılmalıdır.
215
Tularemi
Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kırıkkale
217
Tularemi
T
ularemi Francisella tularensis’in yol açtığı
enfeksiyöz bir hastalık olup, organizmaya
karşı aktif çok sayıda antibiyotiğin varlığına
rağmen, günümüzde halen mortalite ve morbiditesini sürdürmektedir.
Enfeksiyon dünyada esasen kuzey yarım kürede görülen bir zoonozdur. Yıllık görülen tularemi olgu sayısı 500.000 civarında tahmin edilmektedir. Ülkemizde ilk olguların görüldüğü
Marmara bölgesi dışında (1936 yılında 150
olguluk Trakya salgını) sırasıyla 1945 yılında
Trakya’dan 18 hasta, 1953 yılında Antalya’dan
200 hasta, 1988 yılında Bursa’dan 61 hasta,
1998 yılında Ankara’dan 16 hasta, 2001 yılında
Düzce’den 21 hasta, 2002 yılında Balıkesir’den
126 hasta, 2004 yılında Suluova’dan 41 hasta,
2005 yılında Gölcük’ten 134 hasta ve 2005
yılında Zonguldak, Bartın ve Kastamonu illerinden 61 hasta bildirilmiştir. Bunlardan başka
Karadeniz Bölgesinde, İç Anadolu Bölgesinde
başta Kırşehir ve Kırıkkale olmak üzere civar
illerde de 2010 yılında salgınlar görülmüştür ve
halen devam etmektedir.
F. tularensis gram-negatif bir bakteri olup, 0.2
ila 0.2-0.7 µm ebatlarında, aerop, pleomorfik,
katalaz pozitif bir kokobasil olup hareketsiz ve
sporsuzdur. F. tularensis türe göre coğrafik dağılımları ve virülansları farklılık gösteren dört alt
türe sahiptir (F. tularensis tularensis, holarctica,
novicida, mediasatica). F. tularensis subsp.
holarctica (tip B) ülkemizdeki salgınlara neden
olan tür olup virülansı tip A’dan daha zayıftır.
Etkenin doğal rezervuarları genellikle yabani
tavşan, rakun, kunduz, sincap, fare, geyik, keçi,
koyun, vahşi kemirgenler, kedi, köpek gibi hayvanlar ile kene, sivrisinek, geyik piresi gibi artropodlardır. F. tularensis subsp. tularensis alt
türü, özellikle tavşanlar ve insanlarda yüksek
virülansı nedeniyle fatal seyredebilen hastalığa
neden olmaktadır. Dezenfektanlara karşı duyarlı olan bakteri dış ortamlarda (su, çamur vs.)
uzun süre canlılığını sürdürebilmektedir.
Etkenin insanlara bulaşması sindirim (kontamine ve iyi pişmemiş etlerinin yenmesi, kontamine suların içilmesi), inhalasyon (kontamine
aerosol veya tozların), kontaminasyon ve inokülasyon (enfekte tatarcık, kene, sinek ya da
sivrisinek ısırması, kontamine hayvan ürünleriyle temas, enfekte hayvanların ısırması, tırmalaması) gibi dört yolla olmaktadır.
218
Enfeksiyon daha çok avcı, kasap, aşçı, çiftçi,
veteriner gibi meslek grupları ile kırsal alanda
yaşayanlarda görülmektedir.
Francisella lipidden zengin kapsüle sahip olup,
yokluğunda virülansında azalma gözlenebilir.
Parenteral (cilt ve mukoza) 10-50, oral 108 bakteri enfeksiyonu başlatabilmektedir. İnoküle
olan etken ortalama üç-beş gün sonra giriş
yerinde önce bir papül sonra da ülser oluşturur.
Monosit ve makrofajlarda hücre içi uzun süre
yaşayabilen bakteri daha sonra lenfohematojen
yolla Retiküloendotelyal Sistem (RES) organlarına yayılarak karaciğer, dalak, kemik iliği, akciğer, miyokard ve böbreği de tutabilen granülomlar oluşturur. Ayrıca, hastalıkta nadiren erken
dönemde bakteremi olur. Bakteri insandan insana bulaşmaz. Bakterinin protein yapılarına karşı
oluşan hücresel immün yanıt konağın hastalıktan iyileşmesinde asıl rol alır.
Klinik bulgular bakterinin virülansına, inokülum kaynağı ve miktarına, giriş yoluna, sistemik
tutulumun yaygınlığına ve konağın immün
durumuna bağlı olarak değişmektedir.
İnkübasyon süresi ortalama üç-beş gündür
(1-21 gün). Hastalık akut olarak ateş, üşüme,
titreme, halsizlik, kırgınlık, iştahsızlık, baş ve
kas ağrıları ile başlayıp, öksürük, nefes darlığı,
boğaz ve karın ağrısı, ishal, bulantı ve kusma
gibi şikayetlerle devam edebilmektedir.
Tulareminin altı farklı klinik formu görülebilmektedir.
En sık görülen ve en kolay fark edilen şekli ülseroglandüler formudur. Bu formda bakteri deri
ve mukozadan girmekte, giriş yerinde ağrılı bir
papül oluşmakta, daha sonra burası ülserleşip
skar bırakarak iyileşmektedir. Hastada yakın
bölgesel lenfadenopatiler ve ateş, titreme, halsizlik, baş ağrısı gibi genel semptomlar gelişir.
Lenfadenopatiler giderek büyüyüp spontan olarak drene olur. Tedavisiz olgularda ülser kalıcı
skar bırakarak haftalar sonra iyileşmekte olup,
mortalitesi %3’ten azdır.
Glandüler formda deri ülseri olmadan lenf nodlarında spontan süpürasyon gözlenebilmektedir. Oküloglandüler form, bakterinin kontamine parmaklar, kontamine su ve aerosol ile konjunktivaya yerleşmesi sonucu genellikle de tek
taraflı görülmektedir. Tulareminin en az olgu
görülen (%0-5) formu olup, fotofobi, artmış
Sedat Kaygusuz
lakrimasyonu, göz kapağında ödem, eksüda,
pitoz, periorbital selülit konjunktivit ve konjunktivada ülser gelişebilmektedir. Preauriküler,
submandibuler ve servikal bölgedeki lenfadenopatiler başlıca bulgularındandır. Orofarengeal
formda, F. tularensis enfekte su ve gıdalar veya
inhalasyon yoluyla orofarenksten girer. Ateş,
şiddetli boğaz ağrısı ve eksüdatif tonsillofarenjitle birlikte yine bölgesel olan servikal, preparotit veya retrofarengeal lenfadenopati saptanabilir. Lenfadenopatiler zamanla süpüre olur,
boşaltılmazsa spontan olarak drene olmaktadır.
Türkiye’de en sık bu form görülmektedir. Tifoid
form, bakterinin giriş yerinin belli olmadığı ve
ülser veya lenfadenopatinin görülmediği klinik
şeklidir. Bu formda titreme ile birlikte yüksek
ateş, baş ağrısı, kas ağrısı, boğaz ağrısı, bulantı,
kusma, karın ağrısı, öksürük ve sistemik bulgular ile seyredip, akut solunum sıkıntısı sendromu, dissemine intravasküler koagülopati, şok
tablosu da görülebilir. Hasta toksik görünümdedir ve tanısı en zor konulan tularemi formudur.
Pnömonik form, patojenin inhalasyonu veya
hematojen yolla bulaşması sonrası akut respiratuar bir hastalık ile seyretmektedir. Hastalarda
ateş, öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı ve
nadiren hemoptizi şikayetleri olmaktadır. Apikal
veya miliyer infiltrasyon, konsolidasyon, plevral efüzyon ve hiler lenfadenopati gibi bulgular
saptanabilir. Balgam incelemesinin tanıda fayda
sağlamadığı görülmüştür. Tüm bu formlara rağmen, hastalık karışık bir şekilde klinik tablolarla görülebilmektedir.
Hastalığın tanısı daha çok öykü ve fizik muayene ile birlikte klinik şüpheye dayanmaktadır.
Hastanın hikayesinde; endemik bölgede yaşama
ya da ziyaret, katıldığı doğa etkinlikleri, hayvan
teması, hobileri, mesleği, kontamine su içmesi
gibi etkenler değerlendirilmelidir. Rutin laboratuvar tetkikleri genellikle spesifik değildir.
Kesin tanı, mikroorganizmanın kültürde üretilmesidir. Bakteriyi kültürde üretmek zor olup,
üretilmesi için yüksek güvenlik düzeyi gereklidir. Üretilmesi için sistein veya sistin içeren
defibrine tavşan ya da insan kanı ile zenginleştirilmiş besiyerlerine ihtiyaç duyulmaktadır. En
iyi 35 °C’de üremektedir. Otomatize sistemler
etken üretilmesini mümkün kılmaktadır.
Tanı serolojik olarak konulabilir. Tüp aglütinasyonu, mikroaglütinasyon, hemaglütinasyon ve
ELISA testleri kullanılabilir. Mikroaglütinasyon
testi tüp aglütinasyon testine nazaran yaklaşık
100 kat daha duyarlıdır, daha ucuzdur ve daha
erken dönemde pozitif sonuç vermektedir.
Tularemi antikorları genellikle hastalığın başlangıcında negatif iken, ikinci haftasından sonra
pozitifleşir ve 4-5. haftalarda da pik yapar. Tüp
aglütinasyon yöntemi ile tek seferde bakılan
1/160 ve üzeri ya da mikroaglütinasyon yöntemi
ile bakılan 1/128 ve üzerindeki titre sonuçları
tanıyı desteklemektedir. Kesin serolojik tanı
serokonversiyonda dört kat ya da daha fazla
titre artışıdır. Son yıllarda polimeraz zincir reaksiyonu ile bakteri tanımlaması erken ve doğru
tanı için önemli bir tanı yöntemi olmuştur.
Tip A tularemide son yıllardaki tedavideki iyileşmelere rağmen hala fatal sonuçlar söz konudur. Tip B tularemi, tip A’dan daha az virülan
olmasına rağmen, sıklıkla süpüratif komplikasyonlarla birliktedir ve iyileşme süreci oldukça
uzamaktadır. Uzamış nedeni bilinmeyen ateşli
hastalarda sıklıkla bir beta-laktam antibiyotik
ile ampirik tedaviler başlanmaktadır. Bu, F.
tularensis’e etkisiz olduğu gibi hastalığın tedavisine etkisi yoktur. Halen aşısı olmayan hastalığın erken tanısı ve uygun tedavisi gerekmektedir.
Erişkinlerde hastaneye yatmayı gerektiren ciddi
olgularda parenteral aminoglikozidler tedavi
için ilk seçenek olmalıdır. Gentamisin 5 mg/kg
günlük ikiye bölünmüş dozlarda monitörize
edilerek tercih edilebilir. Alternatif olarak bölünmüş dozlarda streptomisin 2 g (7.5-10 mg/kg)
günlük olarak intramusküler yoldan 10 gün
süreyle verilebilir. Ciddi olgularda tedavi periyodu klinik yanıta bağlıdır ve süre gerektiğinde
uzatılabilir. Streptomisin tedavisinin ilk günlerinde nadiren de olsa Jarish-Herxheimer benzeri
reaksiyonlar görülebilir. Bu iki ilacın beyin
omurilik sıvısına geçişi zayıf olduğundan tularemik menenjitte bu tedavi seçenekleri yetersizdir. Menenjit olgularında streptomisin, kloramfenikol ile birlikte verilmektedir. Daha hafif
olgularda oral siprofloksasin veya tetrasiklin
tedavisi tercih edilebilir. Siprofloksasin bölünmüş dozlarda günlük 800-1000 mg intravenöz
veya oral verilebilir. Tedavi süresi 10-14 gün
olmalıdır. Bir alternatif tedavi olan doksisiklin
aminoglikozidlerle kıyaslandığında daha yüksek nüks oranına sahiptir. Bölünmüş dozda 200
219
Tularemi
mg en az 15 gün süreyle verilmelidir. Tedavide,
tetrasiklinler gibi kloramfenikol de önerilmektedir. Ancak bakteriyostatik olmalarından ötürü
relaps oranları yüksektir.
Çocuk hastalarda hastaneye yatış gerekli ise tercih bir parenteral aminoglikozid olmalıdır.
Tercih gentamisin 5 mg/kg, alternatif olarak ise
streptomisin 15 mg/kg/gün olarak bölünmüş
dozlarda ve monitörize edilerek uygulanmalıdır.
Daha az virülan olan tip B tulareminin endemik
olduğu alanlarda, daha hafif olgularda, siprofloksasin 15 mg/kg günlük iki dozda (maksimum 1 g/gün) uygulanabilir bir alternatiftir.
Tedaviye en az 10 gün süreyle devam edilmelidir. Tedaviye zamanında başlanması etkili olup,
geç başlanması durumunda tedavi sonrasında
lenf bezlerinde spontan drenaj görülebilmektedir. F. tularensis enfeksiyonlarında mortalite
zamanında ve uygun yapılmayan tedavilerle
%5-15’lere kadar çıkabilmekteyken, bu oran
uygun tedaviyle %1’in altına düşürülmüştür.
Özellikle tifoid ve pnömoni ile seyreden formlarda %30-60 gibi değişen oranlarda mortalite
Ölü F. tularensis bakterilerinden hazırlanan aşılar etkisiz olup, korunmada canlı aşı kullanılmaktadır. Bu aşılar da risk grubundaki laboratuvar çalışanları ve patojene tekrarlayan maruziyeti olan kişilere uygulanabilmektedir.
KAYNAKLAR
1. Arikan OK, Koc C, Bozdogan Ö. Tularemia presenting as
tonsillopharyngitis and cervical ymphadenitis: a case
report and review of the literature. Eur Arch
Otorhinolaryngol 2003;260:298-300.
2. Broekhuijsen M, Larsson P, Johansson A, et al. Clinical
characteristics of tularemia in Bulgaria. J Infect Dev Ctries
2010;4:689-94.
3. Celebi G, Baruönü F, Ayoğlu F, et al. Tularemia, a reemerging disease in Northwest Turkey: epidemiological investigation and evaluation of treatment responses. Jpn J
Infect Dis 2006;59:229-34.
4. Centers for Disease Control and Prevention. TularemiaMissouri, 2000-2007. MMWR 2009;58:744-8.
5. De Carvalho I, et al. Francisella tularensis, Portugal.
Emerg Infect Dis 2007;13:666-7.
6. Eliasson H, Broman T, Forsman M, Bäck E. Tularemia:
current epidemiology and disease management. Infect
Dis Clin North Am 2006;20:289-311.
7. Eliasson H, Sjostedt A, Back E. Clinical use of a diagnostic
PCR for diagnosis of ulceroglandular tulaeremia. Scand J
Infect Dis 2005;37:833-7.
220
8. Feldman KA, et al. Tularemia on Martha’s Vineyard:
seroprevalence and occupational risk. Emerg Infect Dis
2003;9:350-4.
9. Gurcan S et al. An outbreak of tularemia in Western
Black Sea region of Turkey. Yonsei Medical Journal 2004;
45:17-22.
10.Helvaci S, Gedikoğlu S, Akalin H, Oral HB. Tularaemia in
Bursa, Turkey: 205 cases in 10 years. Eur J Epidemiol
2000;16:271-6.
11.Hofinger DM, Cardona L, Mertz GJ, Davis LE. Tularemic
meningitis in the United States. Arch Neurol 2009;66:
523-7.
12.Johansson A Berglund L, Gothefors L, Sjöstedt A, Tärnvik
A. Ciprofloxacin for treatment of tularemia in children.
Pediatr Infect Dis J 2000;19:449-53.
13.Karadenizli A, et al. Outbreak of tularaemia in Golcuk,
Turkey in 2005: Report of 5 cases and an overview of the
literature from Turkey. Scandinavian Journal of Infectious
Diseases 2005;37:712-6.
14.Kugeler KJ, et al. Real-time subspecies-specific PCR for
Francisella tularensis type A and type B. Emerg Infect Dis
2006;12:1799-801.
15.McLendon MK, Apicella MA, Allen LA. Francisella tularensis: taxonomy, genetics, and immunopathogenesis of
a potential agent of biowarfare. Annu Rev Microbiol
2006;60:167-85.
16.Meric M, Willke A, Finke EJ, et al. Evaluation of clinical,
laboratory, and therapeutic features of 145 tularemia
cases: the role of quinolones in oropharyngeal tularemia.
APMIS 2008;116:66-73.
17. Nigrovic LE, Wingerter SL. Tularemia. Infect Dis Clin North
Am 2008;22:489-504.
18.Penn RL. Francisella tularensis (tularemia). In: Mandell GL
Bennett J, Dolin R (eds). Principles and Practice of
Infectious Diseases. Philadelphia: Elsevier-Churchill
Livingstone, 2005:2674-281.
19. Petersen JM, et al. Methods for the enhanced recovery of
Francisella tularensis cultures. Applied and Environmental
Microbiology 2004;70:3733-5.
20.Schmitt P, et al. A novel screening ELISA and a confirmatory Western blot useful for diagnosis and epidemiological studies of tularemia. Epidemiology and Infection
2005;133:759-66.
21.Staples JE, Kubota KA, Chalcraft LG, Mead PS, Petersen
JM. Epidemiologic and molecular analysis of human tularemia, United States, 1964-2004. Emerg Infect Dis 2006;
12:1113-8.
22.Tarnvik A, Chu MC. New approaches to diagnosis and
therapy of tularemia. Ann N Y Acad Sci 2007;1105:378404.
23.WHO Guidelines on tularaemia (2007). Epidemic and
pandemic alert and response http://www.who.int/csr/
resources/publications/WHO_CDS_EPR_2007_7.pdf
Febril Nötropeni:
Ampirik Antifungal Tedavi
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesi
Ankara
221
Febril Nötropeni:
İ
nvaziv fungal enfeksiyonlar (İFE), 40 yılı
aşan süredir uzamış nötropenisi olan hastalarda morbidite ve mortalitenin en büyük
nedenlerindendir. İFE’nin erken tanısındaki
güçlük nedeniyle İFE’nin önlenmesi ve tedavisinde çeşitli stratejiler geliştirilmiştir. Ampirik
antifungal tedavi, antibakteriyel tedaviye yanıt
vermeyen uzamış nötropenik ateşli hastalarda
(genellikle 4-7 gün) antifungal tedavi başlanması veya modifikasyonu olarak tanımlanmaktadır. Birçok antifungal ilaç (amfoterisin B,
itrakonazol, vorikonazol ve kaspofungin) ampirik olarak çalışılmış ve İFE’nin insidansını
azaltmada yararlı olduğu gösterilmiş, fakat
bugüne kadar küflere etkili antifungal profilaksisi alan hastalarda ampirik antifungal tedavi
çalışılmamıştır.
Yoğun kemoterapi alan yüksek riskli hematolojik malignitesi olan hastalar, İFE açısından risk
altındadır. Klinik olarak stabil olmayan veya
fungal enfeksiyon şüphesi olan hastalarda antifungal tedavi daha erken başlanmalıdır. Cho ve
arkadaşlarının 1966-1975 yılları arasında 10
yıllık dönemde 1204 kanser hastasının otopsi
çalışmasında %7.1 fungal enfeksiyon saptanmıştır. En sık fungal enfeksiyon etkeni kandidi-
1990-1999
(n= 163 otopsi)
yaz (%52.2), bunu takiben aspergilloz (%31.1)
olarak bildirilmiştir. Japonya’da yapılan benzer
bir çalışmada 1170 otopsiden 40 (%3) olguda
derin mikoz bulunmuş, derin mikozun %23’ü
hematolojik malignite ile, %2’si ise solid tümörler ile ilişkili bulunmuştur. Mikozların %68’i
aspergilloz, %35’i kandidiyaz olarak bildirilmiştir.
Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu
(EORTC)’nun çalışmasında, sistemik kandidiyaz
ile ilişkili ölüm oranı %39 olarak bulunmuştur.
Lin ve arkadaşlarının çalışmasında, hematopoietik kök hücre nakli yapılanlarda, aspergilloz ile
ilişkili olgu ölüm oranı %86.7 olarak bildirilmiştir. Otopsi çalışmaları, sistemik kandidiyaz
enfeksiyonlarının yaklaşık %15’inin yaşam
esnasında teşhis edilemediğini göstermektedir.
Chamilos ve arkadaşlarının çalışmasında hematolojik maligniteli hastalarda 1017 otopsinin
314 (%31)’ünde İFE tespit edilmiş ve İFE’nin
%75’inde yaşam esnasında teşhis konulmamıştır. M.D. Anderson Kanser Merkezinde lösemili
hastaların otopsilerinde İFE’lerin sıklığı ve dağılımına göre son yıllarda aspergilloz daha artan
oranda görülmektedir (Şekil 1).
2000-2008
(n= 57 otopsi)
Pnömosistis %4
Endemik funguslar %1
Fusarium %7
Mucorales
(Zygomycetes) %7
Aspergillus %55
A. fumigatus %1
A. flavus %5
A. terreus %5
Kültür negatif %43.6
Candida %40
C. albicans %11
C. krusei %4
C. glabrata %7
C. tropicalis %6
Diğer %13
Endemik funguslar %5.3
Fusarium %5.3
Mucorales
(Zygomycetes) %9
Aspergillus %58
A. fumigatus %12
A. flavus %9
A. terreus %9
Kültür negatif %32
Candida %26
C. albicans %4
C. krusei %5
C. glabrata %9
C. tropicalis %4
Diğer %13
* note: some patients had multiple pathogens, therefore total % exceeds 100
Şekil 1. Houston, M.D. Anderson Kanser Merkezinde lösemili hastaların otopsilerinde, İFE’lerin epidemiyolojik
değerlendirilmesi.
222
Halil Kurt
Antilla ve arkadaşlarının çalışmasında, 19801993 yılları arasında akut lösemili 562 hastadan
38 (%6.8)’inde hepatosplenik kandidiyaz tespit
edilmiştir. Hepatosplenik kandidiyaz; akut
miyeloid lösemi (AML)’de %5.1, akut lenfoblastik lösemi (ALL)’de ise daha yüksek %11.3 oranında görülmüştür. Bu hastalarda sistemik profilaktik antifungal kullanılmamıştır. Hepatosplenik
kandidiyaz tanısı alan 38 hastanın 11 (%29)’inde
otopsi ile tanı konulmuştur. Çalışmada, ALL
hastalarında kullanılan yüksek doz steroidin,
kandida yayılmasında majör faktör olduğu bildirilmektedir. Akut lösemi ve hepatosplenik
kandidiyazlı hastaların prognozunu iyileştirmek
için, daha etkili profilaktik ve terapötik antifungal tedaviye ihtiyaç duyulduğu vurgulanmaktadır.
Cornely’nin çalışmasında; indüksiyon kemoterapisi almakta olan AML ve miyelodisplastik
sendromlu hastalarda verilen posakonazol profilaksisinin, İFE gelişmesinde flukonazol ve
itrakonazole göre daha etkili olduğu, ampirik
tedavi kullanımını da önemli ölçüde azalttığı
(%34’ten %22’ye) vurgulanmaktadır. Avrupa
Kanser Araştırma ve Tedavi Organizasyonu
(EORTC)’nun çalışmasında, nötropenik ateşli
hastalarda antibiyotik tedavisine rağmen ateşi
düşmeyen nötropenik hastalarda erken başla-
nan ampirik amfoterisin B tedavisinin yararlı
olduğu ortaya konmuştur.
Ampirik tedaviye karşı preemptif tedavinin karşılaştırıldığı bir, tedavi edilmeyen grupla karşılaştırıldığı altı çalışmanın değerlendirildiği
meta-analizde; ampirik antifungal tedavi,
İFE’leri önemli ölçüde azaltmış, ancak mortalitede
önemli
farklılık
görülmemiştir.
Cordonnier’in çalışmasında, ampirik ve preemptif tedavi gruplarında sağkalım açısından
farklılık görülmemiştir. İFE ise preemptif tedavi
grubunda ampirik tedavi grubuna göre önemli
ölçüde yüksek bulunmuştur. Antifungal kullanımı ise preemptif tedavi grubunda önemli
ölçüde düşük bulunmuştur. İndüksiyon tedavisi alan hastaların alt grup analizinde, ampirik
tedavi uygulananlarda preemptif tedavi uygulananlara kıyasla İFE gelişime sıklığının daha az
olduğu, sağkalım açısından ise anlamlı farklılık
olmadığı tespit edilmiştir. Konsolidasyon tedavisi alan grupta ise, hem İFE gelişimi hem de
sağkalım açısından preemptif ve ampirik tedavi
yaklaşımları açısından bir farklılık tespit edilmemiştir. Bunun gerekçesi olarak da konsolidasyon tedavisi alan grupta medyan nötropeni
süresinin 12 gün, indüksiyon tedavisi alan grupta ise 26 gün olması gösterilebilir (Şekil 2).
100
Antifungal ampirik tedavi
90
Antifungal preemptif tedavi
Kümülatif insidans, %
80
Gray test, p< .0001
İFE (preemptif tedavi)
İFE (ampirik tedavi)
70
60
50
40
30
20
10
Gray test, p< .02
0
0
10
20
30
40
Nötropeni süresi, günler
Şekil 2. Nötropeni esnasında antifungal tedavi ve invaziv fungal enfeksiyon insidansı.
223
Febril Nötropeni:
Freemantle’nin meta-analizinde, ampirik ve preemptif antifungal tedavinin etkinliğiyle ilgili iki
çalışmanın analizinde tüm nedenlere bağlı mortalitede ampirik tedavi lehine bir farklılık
olmakla bereber, bu farklılık istatistiksel olarak
anlamlı bulunamamıştır (Şekil 3). Ayrıca, ampirik tedavi yapılan çalışmaların karma analizinde
kaspofungin, sağkalım üzerine etkisi amfoterisin B deoksikolat, lipozomal amfoterisin B,
amfoterisin B lipid kompleks ve vorikonazolden
istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek
bulunmuştur. Fakat hiçbir antifungal ilacın
tedavi yanıtı üzerine birbirine üstünlüğü bulunamamıştır.
IDSA 2008 aspergilloz rehberine göre, antibakteriyel tedaviye rağmen uzamış ateşi olan nötropenik hastalar ve olası invaziv aspergilloz tedavisinde, ampirik antifungal tedavide lipid formülasyonlu amfoterisin B, itrakonazol, vorikonazol veya kaspofungin önerilmektedir (AI).
İFE varlığını gösteren diğer bulgular olmadıkça,
nötropeni süresi kısa olması beklenen (nötropeni süresi < 10 gün) hastalarda ampirik antifungal tedavi önerilmemektedir (BIII). Bu rehberde
lipid formülasyonlu amfoterisin B önerilmesi,
Walsh ve arkadaşlarının randomize, çift-kör,
çok merkezli çalışması kanıtına dayanmaktadır.
Bu çalışmada, nötropeni ve persistan ateşi olan
hastalarda ampirik olarak lipozomal amfoterisin
B (3 mg/kg) ve amfoterisin B deoksikolat (0.6
mg/kg) verildiğinde, lipozomal amfoterisin B
tedavisinin amfoterisin B deoksikolat tedavisi
kadar etkin olduğu, ancak lipozomal amfoterisin B tedavisinde daha az nefrotoksisite olması
ve İFE sıklığının daha az olduğu görülmüştür.
IDSA 2009 kandidiyaz rehberine göre, antibakteriyel tedaviye rağmen dört gün sonra ateşi
devam eden ve invaziv kandidiyaz için riski
olan kritik hastalarda ampirik antifungal tedavi
başlanması önerilmektedir. Lipozomal amfoterisin B 3-5 mg/kg gün, kaspofungin ilk gün 70 mg
yükleme dozu, sonra 50 mg gün (AI) veya vorikonazole ilk gün (6 mg/kg) 2 x 400 mg doz,
ikinci gün (3 mg/kg) 2 x 200 mg dozunda (BI)
önerilmektedir. Flukonazol 800 mg (12 mg/kg)/
gün yükleme dozu, takiben 400 mg (6 mg/kg)/
gün ve itrakonazol solüsyon 200 mg (3 mg/kg)
2 x 1 alternatiftir (BI). Amfoterisin B deoksikolat etkili bir alternatiftir, fakat lipozomal amfoterisin B’den daha yüksek toksisitesi vardır (AI).
Azol profilaksisi alan hastaların ampirik tedavisinde azoller kullanılmamalıdır (BII).
Odds ratio meta-analysis plot (fixed effects)
Cordonnier 2009
1.88 (0.46, 8.93)
Hebart 2009
0.99 (0.56, 1.74)
Combined (fixed)
1.10 (0.68, 1.78)
0.2
0.5
1
2
5
10
Odds ratio (95% confidence interval)
Şekil 3. Preemptif tedaviye karşı ampirik tedavide mortalite.
224
Halil Kurt
Hematolojik hastalarda İFE’ler ciddi morbidite
ve yüksek mortalite ile ilişkilidir. Avrupa
Lösemik Enfeksiyonlar Konferansı-3 (ECIL-3
2009)’te, nötropenik hastalarda ampirik antifungal tedavide lipozomal amfoterisin B ve kaspofungin AI, amfoterisin B lipid kompleks veya
kolloidal dispersiyon, itrakonazol ve vorikonazol BI, amfoterisin B deoksikolat renal toksisite
riski yoksa B/varsa D (başlangıç bozulmuş böbrek fonksiyonu, allojenik hematopoietik kök
hücre nakil (HKHN) hastalarında siklosporin
veya takrolimus kombinasyonu, aminoglikozid
antibiyotik kombinasyonu) olarak önerilmektedir (Tablo 1).
IDSA 2011 rehberine göre, persistan febril nötropenik yüksek riskli hastalarda, ampirik ve
preemptif antifungal tedavi kullanımı algoritması Şekil 4’te özetlenmektedir.
Ampirik antifungal tedavisi ve İFE araştırması,
nötropeni süresi > 7 gün beklenen ve 4-7 gün
antibiyotik tedavisinden sonra devam eden veya
tekrarlayan ateşli hastalarda düşünülmelidir
(AI). Halen küflere etkili antifungal profilaksi
alan hastalarda spesifik bir antifungal ilaç öner-
Doz
Lipozomal
AmB
3 mg/kg
Kaspofungin
ABLC
Etkinlik Güvenlik
I
Öneri
I
A
50 mg
I
I
A1
5 mg/kg
I
I
B2
ABCD
4 mg/kg
I
I
B2
Vorikonazol
2 x 3 mg/
kg IV
I
I
B1,3,4
İtrakonazol
200 mg IV
I
I
B1,4
Mikafungin
100 mg
II
II
B (Yeni)
AmB
deoksikolat
0.5-1 mg/
kg
I
I
B2D5
Flukonazol
400 mg IV
I
I
C1,4,6
1
Mukorale etkili değil.
İnfüzyonla ilişkili toksisite (ateş, titreme, hipoksi).
3 VRC FDA onayı yok, fakat aspergilloz için ilk seçenek, kandidiyazda
etkili, breakthrough İFE'nin önlenmesinde etkili.
4 Azol profilaksisi alan hastalarda etkisi sınırlı olabilir.
5 Renal toksisite riski yoksa B/varsa D (başlangıç bozulmuş böbrek
fonksiyonu, allojenik HKHN hastalarında siklosporin veya takrolimus
kombinasyonu, aminoglikozid antibiyotik kombinasyonu).
6 Aspergillus ve diğer küflere etkisiz.
2
Çoğu uzmanlar, uzamış (> 7 gün süre) ve derin
nötropeni (mutlak nötrofil sayısı ≤ 100 hücre/
mm3) beklenen ve/veya hipotansiyon, pnömoni, yeni başlangıçlı karın ağrısı, nörolojik değişiklikler şeklinde önemli eşlik eden medikal
durumları olanları yüksek riskli hastalar olarak
düşünmektedir Yüksek riskli hastalar başlangıçta IV ampirik tedaviyi hastanede almalıdırlar.
(AII). Resmi risk sınıflandırması, “The
Multinational Association for Supportive Care
in Cancer (MASCC)” skor sistemi kullanarak
yapılabilmektedir. MASCC skoru < 21 olan hastalar yüksek riskli hastalardır. MASCC skoru ≥
21 olan hastalar ise düşük riskli hastalardır (BI).
Ateş ve nötropenisi olan hastalarda aşağıdaki
kriterlerden herhangi biri ciddi komplikasyonlar açısından yüksek riskli olarak düşünülmektedir:
• > 7 gün sürmesi beklenen derin nötropeni
(mutlak nötrofil sayısı ≤ 100 hücre/mm3),
• Aşağıdaki eşlik eden hastalıklardan birisinin
varlığı:
- Hemodinamik bozukluk,
Tablo 1. Ampirik tedavide antifungal ilaçlar
(Update ECIL-3 2009)
Antifungal
mek için çalışmalar yetersizdir, fakat küflere
etkili IV yoldan farklı bir antifungal ilaca geçilmesi düşünülmelidir (BIII).
- Oral veya gastrointestinal mukozit (yutmayı
engeller veya ciddi ishale neden olur),
- Gastrointestinal semptomlar (karın ağrısı,
bulantı ve kusma veya ishal),
- Nörolojik ya da yeni başlangıçlı zihinsel
durum değişiklikleri,
- İntravasküler kateter enfeksiyonu, özellikle
kateter tünel enfeksiyonu,
- Yeni pulmoner infiltrat veya hipoksemi veya
altta yatan kronik akciğer hastalığı.
• Karaciğer (aminotransferaz düzeyleri > 5 x
normal değer) veya böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) bulgusu olanlar.
Preemptif antifungal tedavi, yüksek riskli nötropenik hastalarda ampirik antifungal tedaviye
alternatif olarak kabul edilmektedir. Geniş
spektrumlu antibiyotik tedavisinden 4-7 gün
sonra ateşi devam eden fakat klinik olarak stabil
olanlar, fungal enfeksiyonun klinik veya göğüs/
225
Febril Nötropeni:
Şekil 4. Persistan febril nötropenik yüksek riskli hastalarda, ampirik ve premptif antifungal tedavi kullanımı.
sinüs BT bulguları olmayanlar, İFE’nin delili
serolojik testi negatif olanlar ve herhangi vücut
bölgesinden mantar (Candida veya Aspergillus
türleri) üretilemeyenlere antifungal ilaç verilmeyebilir (BII). Düşük riskli hastalarda İFE
riski düşüktür ve ampirik antifungal tedavi kullanımı rutin olarak önerilmemektedir (AIII).
Azol profilaksisi (primer olarak flukonazol),
bazı yüksek riskli kanser hastalarında İFE sıklığını önemli ölçüde azaltmış fakat azol dirençli
suşlara bağlı ortaya çıkan enfeksiyonlar görülebilmektedir. Flukonazol, invaziv küf enfeksiyonlarına da etkisizdir. İnvaziv küf enfeksiyonlarından aspergilloz (en yaygın invaziv küf
enfeksiyonu), zigomikoz ve fusaryoz, hemen
hemen sadece 10-15 günden daha uzun süren
derin nötropenili (< 100 hücre/mm3) yüksek
riskli hastalarda görülmektedir. En büyük risk,
AML için tedavi edilen hastalardır. AML’de inva-
226
ziv küf enfeksiyonu, lenfoma ve multipl miyelomada görülenden 20 kat daha fazladır.
Kanserli nötropenik hastaların %22-34’ü ampirik olarak bir antifungal ilaç almaktadır, fakat
bunların sadece %4’ünde İFE gösterilmiştir.
Ateş, İFE için özellikle nonspesifik bir özelliktir,
bu nedenle devam eden ateşi olan her nötropenik hastada ihtiyaç duyulan antifungal tedavinin gerçek yararı sorgulanmalıdır. Ampirik antifungal ilacın seçiminde, muhtemel fungal patojenler, toksisite ve maliyet göz önünde bulundurulmalıdır. Eğer hasta antifungal profilaksi
almıyor ise kandidemi başlangıç olarak en
büyük endişedir. Flukonazol profilaksisi alanlarda flukonazole dirençli kandida enfeksiyonları (Candida krusei, Candida glabrata) veya
küfe etkili olmayan ilaçlar nedeniyle invaziv küf
enfeksiyonları daha olası düşünülmelidir.
Halil Kurt
Son 30 yılı aşan sürede amfoterisin B deoksikolat, standart ampirik seçenek olmuştur. Bununla
birlikte diğer antifungal ilaçlar, amfoterisin B
kolloidal dispersiyon, amfoterisin B lipid kompleks, itrakonazol veya vorikonazol ve kaspofunginin rolleri birçok çalışma ile ortaya konmuştur. Bu alternatiflerin hiçbirinin orijinal temel
ilaç olan amfoterisin B deoksikolattan daha az
toksik olmaları dışında yararlı bir avantajı kanıtlanmamıştır. Vorikonazol, lipozomal amfoterisin B ile kıyaslandığında istatistiksel olarak
noninferiorite çalışmasında başarısız bulunmuş
olmasına rağmen, çoğu klinisyen vorikonazole
güvenilir bir alternatif olarak bakmaktadır. Şu
anda küflere karşı profilaksi alan hastalar için
spesifik ampirik antifungal seçimine yönelik
yeterli veri yoktur, fakat farklı antifungal sınıfından küflere etkili IV bir ajana geçilmesi
makul görülmektedir. Bu öneri, vorikonazol
veya posakonazol oral olarak verildiği zaman
yetersiz serum düzeyleri ile ilişkili breakthrough fungal enfeksiyon olabileceği kanıtına
dayanmaktadır. BT’de belirgin değişiklik yok ise
ve küflere karşı verilen azol profilaksisinin
Tablo 2. Ampirik antifungal tedavi maliyeti (70 kg hasta için/Ocak 2011 SUT 2D)
Birim fiyat
Günlük tedavi maliyeti
Fungizone (Amp-B deoksikolat)
50 mg IV
1 mg/kg/gün (70 mg)
11 (7.94)
x2 kutu
22 (15.88)
Amphotec (Amp-B kolloidal dispersiyon)
50 mg
153.59 (118.26)
x6 kutu
921.54 (709.56)
Abelcet (Amp-B lipid kompleks)
100 mg IV
234.92 (153.02)
x4 kutu
939.68 (612.08)
Ambisome (Amp-B lipozomal)
50 mg IV
343.21 (210.26)
x4 kutu
1372.84 (841.04)
70 mg IV
906.99 (808.10)
906.99 (808.10)
50 mg IV
701.2 (624.00)
701.2 (624.00)
Cancidas (kaspofungin)
Vfend (vorikonazol)
200 mg IV
1. gün 2 x 6 mg/kg/gün (2 x 420: 840)
İdame 2 x 4 mg/kg/gün (2 x 280: 560)
200 mg tablet 14 tablet
> 40 kg 2 x 200 mg oral
289.46 (177.33)
x4 kutu
1157.84 (709.32)
x4 kutu
1157.84 (709.32)
1112.06 (856.29)
2x1
158.86 (97.32)
(2 x 48.66)
Sporanox (itrakonazol flakon)
IV 200 mg
242.62 (148.64)
İlk 2 gün 2 x 200 mg yükleme
242.62 (148.64)
485.24 (297.28)
Yüklemeden sonra 1 x 200 mg
242.62 (148.64)
242.62 (148.64)
Yükleme + idame (14 gün) (16 kutu)
İtrakonazol oral solüsyon 150 cc
(Sporanox oral solüsyon) 10 mg/mL
2 x 200 mg (ardışık tedavi) (40 cc)
117.55
47.02 (36.20)
227
Febril Nötropeni:
serum düzeyleri yeterli ise, aynı küfe etkili profilaksiye devam etmek alternatif olarak kabul
edilebilir.
İFE’ler, son 20 yıl içerisinde özellikle HKHN
olgularında ve hematolojik malignansi nedeniyle tedavi gören hastalarda önemli bir morbidite ve mortalite nedeni haline gelmiştir. Bu
enfeksiyonlarda etken olan mantarların epidemiyolojisi çeşitli faktörlere bağlı olarak önemli
değişikliklere uğramaktadır. Bu açıdan, her
merkezde lokal epidemiyolojinin izlenmesi,
tedavi planında lokal epidemiyoloji verilerinin
göz önüne alınması ve mümkün olduğunca
hedefe yönelik antifungal yaklaşımların uygulanması gereklidir.
İFE’lerin erken tanısındaki güçlük nedeniyle,
hastane ile ilişkili epidemiyolojik verilere dayanarak uygun ampirik veya preemptif tedaviyi
seçmek oldukça önemlidir. Preemptif tedavi
yaklaşımlarına artmakta olan odaklanmaya rağmen ampirik antifungal tedavi hala kabul edilen
bir uygulamadır. Antifungal tedaviyi başlarken,
İFE’lerin arka planındaki risk faktörleri, eşlik
eden ilaçlar ile reaksiyonlar ve onların toksisiteleri, önceden antifungal kullanımı ve önerilecek
antifungal ilacın maliyeti dikkate alınmalıdır.
Yapılan çalışmalar ve rehberler ışığında, etkinlik
ve yan etki yanında mevcut antifungal ilaçların
tedavi maliyetleri de, rasyonel antibiyotik kullanımı açısından değerlendirilmesi uygun görülmektedir (Tablo 2). Ampirik tedavide kullanılan bu ilaçların IV günlük tedavi maliyetlerine
göre sıralanması şu şekildedir. Amfoterisin B
deoksikolat 15.88, itrakonazol 148.64, amfoterisin B lipid kompleks 612.08, kaspofungin
624.00, vorikonazol 709.32, amfoterisin B kolloidal dispersiyon 709.56, amfoterisin B lipozomal 841.04. Ülkemizde, perakende satış fiyatı
5.24 TL üzerinde olan ilaçlar, 20 ülkenin perakende ilaç satış ortalamasına göre hesaplanmakta, iki-üç ayda bir güncellenmektedir. Parantez
içindeki fiyatlar hastanelerin eline geçen miktardır. Bu fiyat hesaplanırken, (perakende satış
fiyatı x ilk iskonto%- = x ikinci iskonto%- =)
formülü ile SGK’nın hastanelere ödediği KDV
dahil fiyat ortaya çıkmaktadır (SUT 2011 Ek
2D). Bu ücret üzerinden (%1 maliye katkı payı
+ %5 üniversite fonu kesintisi) düşülünce üniversite hastanelerinin eline geçen miktar ortaya
çıkmaktadır.
228
KAYNAKLAR
1. Anttila VJ, Elonen E, Nordling S, Sivonen A, Ruutu T,
Ruutu P. Hepatosplenic candidiasis in patients with acute
leukemia: incidence and prognostic implications. Clin
Infect Dis 1997;24:375-80.
2. Arıkan Akdağlı S. İnvaziv mantar infeksiyonlarının epidemiyolojisi: Nereden nereye. ANKEM 2010;24(Ek2):132-4.
3. Bodey G, Bueltmann B, Duguid W, et al. Fungal infections
in cancer patients: an international autopsy survey.
European Journal of Clinical Microbiology & Infectious
Diseases 1992;11:99-109.
4. Chamilos G, Luna M, Lewis RE et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year
period (1989-2003). Haematologica, Vol 91, Issue 7,
986-989, Copyright © 2006 by Ferrata Storti Foundation.
5. Cho SY, Choi HY Opportunistic fungal infection among
cancer patients. A ten-year autopsy study. Am J Clin
Pathol 1979;72:617-21.
6. Cordonnier C, Pautas C, Maury S, et al. Empirical versus
preemptive antifungal therapy for high-risk, febrile, neutropenic patients: a randomized, controlled trial. Clin
Infect Dis 2009;48:1042-51.
7. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole
vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients
with neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-59.
8. Freemantle N, Tharmanathan P, Herbrecht R. Systematic
review and mixed treatment comparison of randomized
evidence for empirical, pre-emptive and directed treatment strategies for invasive mould disease. J Antimicrob
Chemother 2011;66 (Suppl 1):i25-35.
9. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in
neutropenic patients with cancer: 2010 update by the
Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis
2011;52:e56-93.
10. Goldberg E, Gafter-Gvili A, Robenshtok E, Leibovici L, Paul
M. Empirical antifungal therapy for patients with neutropenia and persistent fever: systematic review and metaanalysis. European Journal of Cancer 2008:2192-203.
11.Leventakos K, Lewis RE, Kontoyiannis DP. Fungal infections in leukemia patients: how do we prevent and treat
them? Clin Infect Dis 2010;50:405-15.
12.Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case-fatality
rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis
2001;32:358-66.
13.Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R, et al. European
guidelines for antifungal management in leukemia and
hematopoietic stem cell transplant recipients: summary
of the ECIL 3-2009 Update. Bone Marrow Transplantation
2010:1-10.
14. Nikolaos G. Almyroudisa and Brahm H. Segala,b. Prevention
and treatment of invasive fungal diseases in neutropenic
patients. Curr Opin Infect Dis 2009;22:385-93.
Halil Kurt
15.No authors listed. Empiric antifungal therapy in febrile
granulocytopenic patients. EORTC International
Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Am J Med
1989;86:668-72.
19.Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of
Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the
2008;46:327-60.
16. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical Practice
Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009
Update by the Infectious Diseases Society of America.
20.Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent
fever and neutropenia. National Institute of Allergy and
Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med
1999;340:764-71.
17.Tsuta K, Tsubura A, Saiki S, Furukawa K. Analysis of
deep mycoses in autopsy cases. Nippon Rinsho 2000;
58:969-76.
18.Viscoli C, Girmenia C, Marinus A, et al. Candidemia in
cancer patients: a prospective, multicenter surveillance
study by the Invasive Fungal Infection Group (IFIG) of the
European Organization for Research and Treatment of
Cancer (EORTC). Clin Infect Dis 1999;28:1071-9.
229
Febril Nötropeni:
Preemptif Antifungal Tedavi
Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi
İstanbul
231
Febril Nötropeni:
Preemptif Antifungal Tedavi
N
ötropenik hastalarda immün yanıttaki
yetersizlik nedeniyle enfeksiyon geliştiğinde klinik belirtiler ile bulgular tanıda yararlı
olamamaktadır. Genellikle bu olgularda ateş
enfeksiyonun tek bulgusu olarak saptanmaktadır. Ancak ateş varlığının enfeksiyöz kaynaklı
olup olmadığı, şayet enfeksiyöz ise de etkenin
saptanması zordur. Febril nötropeni olgularının
ancak %60 kadarında ateşin nedeni kanıtlanabilmektedir. Özellikle bu olgularda mortalite
nedeni, şayet erken tedavi edilmezse enfeksiyonlardandır. Bu nedenle ateşi yükselen tüm
nötropenik hastalara laboratuvar sonuçları
çıkıncaya kadar geniş spektrumlu antibiyoterapinin hemen başlanması gerekmektedir. Ancak
nötropenik hastalarda ateşin saptanmasından
sonra vakit kaybetmeden başlanmış olan geniş
spektrumlu antibiyotik tedavisine rağmen hala
ateşin devam etmesi ve odak bulunamaması
durumlarında, standart yaklaşım son yıllarda
ampirik antifungal tedavinin otomatik olarak
başlanmasıdır. Ancak invaziv fungal enfeksiyonun erken tanısı kolay değildir. Hastada ateş
dışında klinik bulgu olmayabilir. Bu hasta grubunda nötropeni nedeniyle enflamasyon belirtileri de halen tam değildir. Bu nedenle enfeksiyon odağının tespiti çoğu zaman mümkün olamamaktadır. Hastanın durumu hızla bozulup
tedavideki gecikmeler mortaliteye neden olduğu için ampirik başlanan tedavi yaklaşımı ile
fungal etkene bağlı olmayan ateşlere de tedavi
başlanarak “aşırı tedavi” edilmektedir. Ayrıca,
özellikle yeni antifungal ajanlar ile ampirik yaklaşım tedavi maliyetlerinde artışa yol açmakta
ek olarak yan etki insidanslarında, ilaç etkileşimlerinde de olumsuz sonuçların oluşma riskini artırmaktadır. Bir başka durum da ampirik
yaklaşımdaki kanıtların yetersizliği, özellikle
allojenik kök hücre nakli yapılanlar dışında
invaziv fungal enfeksiyon sıklığının düşük
olması, özellikle son yıllarda tanıya yönelik
tekniklerdeki gelişmeler ampirik yaklaşımı tartışmalı hale getirmiştir.
Hem gereğinden fazla tedavi ya da eksik tedavi
kaygısı yeni bir tedavi yaklaşımını ortaya koymuştur. Bu yaklaşım “preemptif tedavi” yaklaşımıdır. Preemptif antifungal tedavi yaklaşımı da
invaziv fungal enfeksiyonun erken tanınması ve
tedaviye erken başlanması esasına dayanır. Bu
yaklaşımda nötropenik ateşli hastada invaziv
fungal enfeksiyonun başlangıç dönemi ile klinik belirti ve bulguların ortaya çıkışı arasındaki
sürede daha hiçbiri çıkmadan önce hızlıca
232
tanımlama testleri yapılarak erkenden kanıtların toplanarak bu kanıtlara göre tedavinin oluşturulması hedeflenmektedir.
Son yıllarda kültüre-dayanmayan hızlı mikrobiyolojik tanı yöntemlerinin hem geliştirilmiş
olması hem de yaygın kullanıma girmeleri bu
yaklaşımda önemli rol oynamaktadır. Bu tanı
yöntemleri ya fungal DNA’nın polimeraz zincir
reaksiyonu (PCR) ile ya da fungal antijenlerinin
saptanması [galaktomannan antijeni, (1,3)-betaD-glukan] ve radyolojik tanımlanmalara yöneliktir. Ancak preemptif tedavi yaklaşımında birtakım zorluklar mevcuttur. Özellikle ağır nötropenik olgularda klinik ve radyolojik bulguların
geç ortaya çıkması, radyolojik tanımlamada fikir
birliğinin olmaması ve bu bulguların tanımlamada çok tipik olmamasıdır. Mikrobiyoloji bazlı
tanımlama testlerinden fungal antijen testlerinden galaktomannan testinin Aspergillus dışı
fungal etkenleri tanımlayamaması veya bu testin
yalancı pozitiflik oranları ile DNA testlerinin
duyarlılıklarının sınırlı oluşu tanıda zorluk
oluşturmaktadır. Ancak çeşitli çalışmalar sonucunda profilaksi ve ampirik tedavi almadan
kültür, PCR ve antijen testlerinin pozitiflik
sonuçlarına göre preemptif tedavi başlanmış
hastalarda tedavi ve sağkalım oranları incelendiğinde hatta ateş yanıtı olmayan nötropenik hastaların invaziv fungal enfeksiyon tanımlanmasında güvenle uygulanabilecek bir yaklaşm
olduğu saptanmıştır.
KAYNAKLAR
1. Cordonnier C, Pautas C, Maury S, et al. Empirical versus preemptive antifungal therapy for high-risk, febrile, neutropenic
patients: a randomized, controlled trial. Clin Infect Dis
2009;48:1042-51.
2. Kandemir Ö, Şahin E, Tiftik N, Kaya A. Febril nötropenik
kanser hastalarında gözlenen hastalarında gözlenen infeksiyonlar ve tedavi başarısını etkileyen faktörlerin değerlendirilmesi. ANKEM 2006;20:98-102.
3. Lin MT, Lu HC, Chen WL. Improving efficacy of antifungal
therapy by polymerase chain reaction-based strategy among
febrile patients with neutropenia and cancer. Clin Infect Dis
2001;33:1621-7.
4. Maertens J, Theunissen K, Verhoef G, et al. Galactomannan
and computed tomography based preemptive antifungal
therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study, Clin Infect Dis
2005;41:1242-50.
5. Rintala E. Incidence and clinical significance of positive blood
cultures in febrile episodes of patients with hematological
malignancies. Scand J Infect Dis 1994;26:77-84.
6. Uzun Ö. Preemptif antifungal tedavi. ANKEM 2007;21(Ek
2):220-3.
Karın İçi Enfeksiyonlar
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi
İzmir
233
İ
ntraabdominal enfeksiyonlar yoğun bakımlarda ikinci en sık ölüm nedenidir. Özellikle
cerrahi sonrası karşımıza çıktığında mortalitesi
ve morbiditesi son derece yüksektir.
İntraabdominal enfeksiyonlar, antibiyotik kullanımının yanı sıra cerrahi ve/veya radyolojik
prosedürler ile tedavi edilir. Tedavi rehberleri
enfeksiyonun ciddiyetine göre tedavi önerilerinde bulunmak için düzenlenmiştir. 1992
yılında ilk kez Cerrahi İnfeksiyon Derneği
(Surgical Infection Society-SIS) tarafından bir
rehber yayınlanmıştır. 2000 yılında revize edilen bu rehber 2002 yılında yeniden düzenlenerek yayınlanmış, 2009 yılında SIS ve Amerikan
İnfeksiyon Hastalıkları Derneği (Infectious
Diseases Society of America-IDSA) son veriler
ile rehberi yenilemiştir.
Rehberler hastanın tedavisi için birebir uygulanacak reçeteler önermemektedir. Sadece kullanıcı için şu sorulara yanıt vermektedir:
• Hangi hasta intraabdominal enfeksiyon tedavisi gerektirir?
• Tedavi ne kadar devam etmelidir?
• Hangi tedavi rejimi enfeksiyona uygun olacaktır?
• Tedaviyi hangi risk faktörleri etkilemektedir?
Komplike olmayan intraabdominal enfeksiyon,
gastrointestinal kanalın intramural enflamasyonu ile ilişkilidir ve uygun tedavi edilmediğinde
komplike enfeksiyon gelişme olasılığı yüksektir. Komplike intraabdominal enfeksiyon (KİE)
yaygın rastlanan bir sorundur. Amerika Birleşik
Devletleri’nde tek başına apandisit yaklaşık
yılda 300 milyon kişide görülmektedir ve bir
milyondan fazla hastanede yatış gününden
sorumludur. Destekleyici yoğun bakım hizmetleri, tanısal görüntüleme, minimum invaziv
girişimler ve antimikrobiyal tedavi ile ilgili ilerlemeler, bu enfeksiyonlara yönelik yaklaşım
konusunda önemli gelişmeler sağlamıştır. Bu
kılavuz, KİE’lere yaklaşımı kapsayan bir çerçeve
oluşturmak amacıyla tasarlanmıştır.
Tedavi rehberlerinde uygulanan önerilerin gücü
ve kanıt kalitesi Tablo 1’de görülmektedir.
Yazının bu bölümünde IDSA-SIS’ın 2010 yılında
yayınlanan KİE tanı ve tedavisine ilişkin önerilerinden bir kısmı yer almaktadır.
KİE Tanısında Öneriler
1. Rutin öykü, fizik muayene ve laboratuvar
incelemeleriyle, daha ileri değerlendirme tedavi
gerektiren KİE kuşkulu olguların çoğu saptanabilmektedir (A-II).
2. Mental durum bozukluğu ya da omurilik
zedelenmesi, bağışıklığı baskılanmış olgular
gibi fizik muayene bulguları güvenilir olmayan
hastalar ile kaynağı belirsiz enfeksiyon bulguları
ile başvuran hastada KİE olasılığı düşünülmelidir (B-III).
3. Difüz peritonit bulguları bariz olan ve acil
cerrahi girişim düşünülen hastalarda, tanıya
yönelik başka görüntüleme incelemelerine
gerek yoktur (B-III).
4. Hemen laparotomi yapılmayacak olan hastalarda KİE varlığı ve kaynağını belirlemede tercih
edilen görüntüleme yöntemi bilgisayarlı tomografi incelemesidir (A-II).
Tablo 1. Tedavi rehberlerinde uygulanan önerilerin gücü ve kanıt kalitesi
Değerlendirme
Kanıt tipi
Önerinin gücü
Grade A
Kullanım için önerilmesini destekleyen iyi kanıt
Grade B
Kullanım için önerilmesini destekleyen orta derecede kanıt
Grade C
Kullanım için önerilmesini destekleyen zayıf derecede kanıt
Kanıt kalitesi
Düzey 1
Uygun şekilde tasarlanmış, randomize kontrollü en az bir çalışmadan elde edilen kanıt
Düzey 2
Randomize olmayan, iyi tasarlanmış en az bir klinik çalışma, kohort ya da olgu-kontrol analitik
çalışmalarda ya da kontrolsüz deneylerde elde edilen çarpıcı sonuçlar
Düzey 3
Saygın yazarların klinik deneyimleri ya da uzman komitelerinin bildirilerine dayanan kanıt
234
Şebnem Şenol
KİE Kuşkusu ya da Tanının Doğrulanması
Durumunda Antibiyotik Tedavisi Ne Zaman
Başlanmalıdır?
1. Antibiyotik tedavisi, KİE tanısı konulduğunda ya da KİE olasılığı durumunda başlanmalıdır.
Septik şoktaki hastaya mümkün olduğu kadar
çabuk başlanmalıdır (A-III).
2. Toksik görünen ya da bağışıklığı baskılanmış
hastada, bakteremi olup olmadığının bilinmesi,
antibiyotik tedavi süresinin belirlenmesinde
yardımcı olabilir (B-III).
3. Toplum kökenli enfeksiyonlarda, enfekte
materyale rutin Gram boyama yapılmasının
yararı kanıtlanmamıştır (C-III).
2. Septik şok bulgusu olmayan hastada, antibiyotik tedavisi acil biriminde başlanmalıdır
(B-III).
4. Sağlık bakımı kökenli enfeksiyonlarda, Gram
boyama, maya bulunduğunu saptamada yararlı
olabilir (C-III).
3. Kaynak kontrolü girişimi sırasında yeterli
antibiyotik ilaç düzeyi korunmuş olmalıdır
(A-I).
5. Toplum kökenli enfeksiyonu olan düşük risk
altındaki hastalarda, rutin aerop ve anaerop kültür yapılması, isteğe bağlıdır. Ancak bu uygulama, toplum kökenli KİE patojenlerinin direnç
paternlerindeki epidemiyolojik değişikliklerin
saptanmasında yardımcı olabilir (B-II).
Yeterli Kaynak Kontrolü Sağlanmasında
Hangi İşlemler Yapılmalıdır?
1. Enfekte odakların drenajı ya da rezeksiyonu,
süregelen peritoneal kontaminasyonun engellenmesi, anatomik ve fizyolojik fonksiyonun
yeniden sağlanması tüm KİE’li hastalarda önemlidir (B-II).
2. Difüz peritoniti olan hastalarda acil cerrahi
girişim yapılmalıdır (B-II).
3. Apseler ve diğer iyi lokalize sıvı birikintilerinin perkütan drenajı, cerrahi drenaja tercih
edilir (B-II).
4. Akut organ yetmezliği olmayan, hemodinamik açıdan stabil olan hastalarda, uygun antibiyotik tedavisi verilmesi şartı ile girişim 24 saat
ertelenebilir (B-II).
5. Şiddetli peritonit, pasajın kesintiye uğraması,
karın duvarının kapatılmasını engelleyen fasiya
kaybı ya da intraabdominal hipertansiyon
bulunmadığında; yeniden laparotomi yapılması
önerilmez (A-II).
6. Peri apendiküler ya da peri kolonik flegmon
olguları gibi, iyi sınırlanmış enfeksiyon odağı
olan seçilmiş hastalarda, yakın klinik izlem şartı
ile kaynak kontrolü işlemi yapılmadan sadece
antimikrobiyal ilaçlarla tedavi edilebilir (B-II).
Mikrobiyolojik Örnekler Ne Zaman ve
Nasıl Alınmalıdır?
1. Toplum kökenli KİE olgularında kan kültürleri ek bilgi sağlamaz ve rutin önerilmez (B-III).
6. Toplumda yaygın bulunan bir etkende (örn.
Escherichia coli) yerel olarak sık kullanılan bir
antibiyotiğe önemli ölçüde direnç varsa (izolatların %10-20’si dirençli) perfore apandisit ve
diğer KİE hastalarında rutin olarak kültür ve
duyarlılık incelemeleri yapılmalıdır (B-III).
7. Ampirik anaerobik tedavi veriliyor ise toplum
kökenli KİE’de anaerop kültüre gerek yoktur
(B-II).
8. Yüksek risk altındaki hastalarda, daha önceden antibiyotiklere maruz kalmış ise, dolayısıyla
dirençli patojen olasılığı fazla olanlarda, enfeksiyon yerinden rutin kültür yapılmalıdır (A-II).
9. Enfeksiyonun intraabdominal odağından alınan örnek, klinik enfeksiyonla ilişkili olan
materyali temsil edecek nitelikte olmalıdır
(B-III).
Toplum Kökenli Hafif-Orta Şiddetli KİE’de
(TKKİE) Hangi Antimikrobiyaller
Uygulanmalıdır?
1. TKKİE tedavisinde kullanılan antibiyotiklerin, enterik gram-negatif aerop ve fakültatif
basiller ve enterik gram-pozitif streptokoklara
karşı aktivitesi olmalıdır (A-I).
2. İleum, apendiks ya da kolondan kaynaklanan
enfeksiyonlarda, tıkanma ya da paralitik ileus
varlığında, daha proksimaldeki perforasyonlarda zorunlu anaerop basilleri de kapsayan tedavi
uygulanmalıdır (A-I).
235
3. Hafif-orta şiddetli TKKİE’de erişkin hastada
tikarsilin-klavulanik asit, sefoksitin, ertapenem,
moksifloksasin ya da tigesiklinin tekli kullanımı
tavsiye edilir veya metronidazol ile birlikte sefazolin, sefuroksim, seftriakson, sefotaksim, levofloksasin ya da siprofloksasinden birinin kombinasyonu, antipsödomonal tedaviye tercih edilir
(A-I).
4. Toplum kökenli E. coli’de direnç oranı yüksek
olduğundan ampisilin-sulbaktam önerilmez
(B-II).
5. Bacteroides fragilis grubunda artan dirençten
dolayı, sefotetan ve klindamisin önerilmez
(B-II).
6. Aynı derecede etkili olan ve daha az toksik
olan ajanlar kullanılabileceğinden, erişkinlerde
TKKİE’de aminoglikozidlerin rutin kullanımı
önerilmez (B-II).
7. TKKİE olan hastalarda ampirik tedavide enterokoklara karşı aktivitesi olan bir antibiyotik
seçmek gereklidir (A-I).
8. TKKİE’de erişkin ve pediatrik hastalarda
ampirik antifungal tedavi önerilmez (B-II).
9. Yüksek şiddetli TKKİE ya da sağlık bakımı
kökenli enfeksiyonlar için uygun ajanlar, hafiforta TKKİE’de önerilmez. Çünkü toksisite artar
ve daha dirençli mikroorganizma gelişimine
neden olur (B-II).
10. Akut divertikülit ve çeşitli apandisit formları dahil toplum kökenli hafif-orta şiddetli olgularda, kaynak kontrol işlemi yapılmayacak olanlarda, erken oral tedaviye geçiş olanağı sağlayan,
hafif-orta TKKİE olguları için önerilen antibiyotik listesi önerilir (B-III).
11. APACHE II skoru > 15 olan ya da yüksek
şiddetteki TKİAE olgularında; tekli tedavide
meropenem, imipenem-silastatin, doripenem,
piperasilin-tazobaktam ya da metronidazol ile
kombinasyon şeklinde seftazidim, sefepim
dahil, gram-negatif geniş etki spektrumu olan
ampirik tedavi önerilir (A-I).
12. Kinolona dirençli E. coli yaygındır ve hastane sürveyansları E. coli’nin kinolon duyarlılığı >
%90 olduğu gösterilmedikçe, kinolonlar kullanılmamalıdır (A-II).
13. Alternatif bir tedavi, aztreonam + metronidazoldür, ancak gram-pozitif koklara etkili bir
ajan eklenmesi önerilir (B-III).
236
Hangi Hastalara Oral ya da Ayaktan
Antimikrobiyal Tedavi Düşünülmelidir?
1. Enfeksiyon belirti ve semptomlarının giderilmiş olduğu çocuk ve erişkinde, başka antibiyotik tedavisine gerek yoktur (B-III).
2. İntraabdominal enfeksiyonlarda iyileşme
döneminde olan hastalarda moksifloksasin, siprofloksasin, levofloksasin + metronidazol oral
formları ya da metronidazol ile bir oral sefalosporin ya da amoksisilin-klavulanik asit tercih
edilebilir (B-II).
3. Duyarlılık testlerinde sadece intravenöz tedaviye duyarlı mikroorganizma saptandığında, bu
tedavi hastane dışında uygulanabilir (B-III).
4. Çocuklarda; ateşin düşmesi, ağrının azalması,
oral alımın iyi olması ve ayağa kalkabilir durumda olmasına rağmen, intraabdominal enflamasyona ait semptomların devam etmesi durumunda APAT düşünülebilir (B-II).
5. Çocuklarda oral tedavinin basamaklı olarak
azaltılmasında en dar spektrumlu, en iyi tolere
edilen en güvenli oral tedavi uygulanması için
drenaj işlemi sırasında intraabdominal örnekten
kültür yapılması önerilir (B-II).
6. Eğer izole edilirse, gram-negatif aerop ve
fakültatif mikroorganizma duyarlılık sonuçları,
çocuklarda ve erişkinde ilaç seçiminde kullanılmalıdır (B-III).
7. Birincil kaynak kontrolü yapılmayan hastalar
ayaktan tedavi edildiğinde, önerilen oral tedavi,
başlangıçtaki intravenöz tedavinin ardından
basamaklı azaltma tedavisi olarak uygulanabilir
(B-III).
Tedavi Başarısızlığı Düşünülüyorsa
Yaklaşım Nasıl Olmalıdır?
1. Dört-yedi günlük tedaviden sonra persistan
ya da yineleyen KİE klinik kanıtları olması
halinde, bilgisayarlı tomografi ya da ultrasonografi ile tanıya yönelik inceleme yapılmalıdır.
Başlangıçta izole edilen mikroorganizmaya karşı
tedaviye devam edilmelidir (A-III).
2. Başlangıçta verilen uygun ampirik antibiyotik
tedavisine rağmen klinik yanıt elde edilemeyenlerde ekstraabdominal enfeksiyon ya da enfeksiyöz olmayan durumlar araştırılmalıdır (A-II).
Şebnem Şenol
3. Tedaviye yanıt vermeyen ve enfeksiyon odağının ortadan kalkmadığı olgularda anaerop kültürler yapılmalıdır (C-III).
Sonuç olarak; enfeksiyon rehberleri uygulayıcı
hekimi hukuksal olarak koruyan, kanıta dayalı
tıp için önemli araçlardır. Ancak yerel direnç ve
etkenler, yerel tedavi uygulamaları gerektirebilir. Ülkemizde birden fazla kliniği ilgilendiren
rehberleri hazırlamak güç gibi görünmektedir.
Bu nedenle rehberlerin tavsiyelerini dikkate alarak ancak yerel sürveyans sonuçlarını takip
ederek ayrıca cerrahların taleplerini karşılayacak tedavi kararları vermek enfeksiyon hastalıkları uzmanlarının deneyimine kalmaktadır.
KAYNAKLAR
1. Mazuski JE, Sawyer RG, Nathens AB. The Surgical
Infection Society Guidelines on Antimicrobial Therapy for
Intra-Abdominal Infections: an Executive Summary
Surgical Infections Volume 3, Number 3, 2002
2. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in
adults and children: Guidelines by the Surgical Infection
Society and the Infectious Diseases Society of America.
3. Swenson BR, Metzger R, Hedrick TL, et al. Choosing antibiotics for intra-abdominal infections: what do we mean
by “high risk”? Surg Infect (Larchmt) 2009;10:29-39.
237
Kateter İlişkili Enfeksiyonlar
Turgut Özal Tıp Merkezi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
Malatya
239
D
amar içi kateterler modern sağlık bakımı
uygulamalarında giderek artan sıklıkta
kullanılan araçlardan olup, sıvı replasman tedavileri, ilaç uygulamaları, kan ve kan ürünlerinin
transfüzyonu, parenteral beslenme, hemodinamik izleme ve hemodiyaliz uygulamaları gibi
pek çok yararlar sağlamaktadır. Bununla birlikte kateter uygulamaları mekanik (tromboemboliler, kanama, pnömotoraks vb.) ve enfeksiyöz
pek çok soruna neden olabilmektedir. Damar
içi kateterlerin en önemli enfeksiyöz komplikasyonları selülit, septik trombofilebit, apse
oluşumu, kateterle ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu (KİKDE), endokardit ve metastatik enfeksiyonlardır. Damar içi kateterlerle ilişkili enfeksiyonlar için risk, kateterin tipine, kullanım
amacına, yerleşim bölgesine, kalış süresine;
hastanenin büyüklüğüne, üniteye; kateteri
takan kişinin eğitimi ve tecrübesine, kateter
takma girişimindeki sıklığa, kanıtlanmış önleyici stratejilere uyuma göre değişir. Kateterle
ilişkili enfeksiyonlar morbidite ve mortalitenin
önemli bir nedeni olarak karşımıza çıkar.
Ayrıca, hastanede kalış süresinde uzama ve
tedavi maliyetinde artış ile de ilişkilidir.
Perkütanöz yerleşimli, kafsız kateterlerde sıklık
sırasına göre koagülaz-negatif stafilokoklar,
Staphylococcus aureus, Candida türleri ve enterik gram-negatif basiller en sık sorumlu mikroorganizmalardır. Cerrahi olarak implante edilen
kateterler ve periferik yerleşimli santral venöz
kateterlerde ise koagülaz-negatif stafilokoklar,
enterik gram-negatif basiller, S. aureus ve
Pseudomonas aeruginosa en sık etkenlerdir.
Kateterle İlişkili Enfeksiyonların Tedavisine
Genel Yaklaşım
Kateterle ilişkili enfeksiyonların tedavisinde,
kan ve kateter örneklerinin uygun kültürleri
yapıldıktan sonra klinik ipuçları, akut hastalığın şiddeti, altta yatan hastalık, enfeksiyon için
risk faktörleri ve etken olabilecek mikroorganizmalar göz önüne alınarak ampirik antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Bununla birlikte
belirli bir ampirik tedavi seçimini destekleyen
veri bulunmamaktadır. Gram-pozitif bakterilerdeki direnç artışı nedeniyle sıklıkla bir glikopeptid antibiyotik tercih edilmektedir. Eğer
minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) ≥ 2
µg/mL ise vankomisin metisiline dirençli S.
aureus (MRSA) bakteremisinin tedavisinde
240
düşük bir klinik başarı oranına sahiptir. Bir
kurumda MRSA izolatlarının çoğunluğunda
vankomisin için MİK değerleri ≥ 2 µg/mL ise
tedavide daptomisin gibi alternatif ilaçlar kullanılmalıdır. KİKDE’den şüphelenilen, fakat
kanıtlanmamış hastalarda ampirik tedavide
linezolid kullanımı önerilmez.
Nötropenik hastalarda, sepsisle birlikte ciddi
hastalığı olanlarda ya da çok ilaca dirençli gramnegatif bir basil ile kolonize olduğu bilinen
hastalarda gelişen KİKDE’de ampirik antibiyotik kombinasyonu P. aeruginosa gibi gramnegatif basilleri de kapsamalıdır. Bu durumlarda
kültür ve duyarlılık sonuçları elde edilince antibiyotik tedavisinin de-eskalasyonu yapılabilir.
Gram-negatif basiller için ampirik tedavi lokal
antimikrobiyal duyarlılık verilerine ve hastalığın şiddetine dayanmalıdır (bir aminoglikozid
ile birlikte ya da tek başına dördüncü kuşak
sefalosporin, karbapenem ya da beta-laktam/
beta-laktamaz kombinasyonu).
Kritik bir hastada femoral kateter ile ilgili
KİKDE’den şüpheleniliyorsa ampirik tedavi
gram-pozitif etkinlik yanında, gram-negatifbasiller ve Candida türlerine etkinliği de içermelidir. Total parenteral beslenme, geniş spektrumlu antibiyotiklerin uzun süreli kullanımı,
hematolojik malignite, kemik iliği ya da solid
organ nakli, femoral kateterizasyon ya da pek
çok bölgede Candida türlerinin neden olduğu
kolonizasyon gibi risk faktörlerinden birisinin
olduğu septik hastalarda kateterle ilişkili kandidemi için, ekinokandinler ya da son üç ayda
azol maruziyeti olmayan ve Candida krusei ve
Candida glabrata riski çok düşük olan hastalarda flukonazol ampirik tedavide uygulanmalıdır.
Kateter çıkarıldıktan sonra, 72 saatten daha
uzun süre fungemi ya da baktereminin devam
ettiği hastalarda antibiyotik tedavisi dört-altı
hafta uygulanmalıdır. Enfektif endokardit,
süpüratif trombofilebit, pediatrik hastalarda
osteomiyelit varlığında dört-altı hafta tedavi
verilirken, erişkin hastalardaki osteomiyelitte
tedavi altı-sekiz hafta olmalıdır.
KİKDE’lerin yönetiminde, kateteri çıkarma ya
da koruma kararının verilmesi; süpüratif trombofilebit, endokardit, osteomiyelit, olası metastatik odaklar içeren komplike KİKDE ile komplike olmayan KİKDE ayırımının yapılması esas-
Funda Yetkin
tır. Aşağıdaki durumlardan birisi ile ilişkili
KİKDE’de uzun süreli kateterler çıkarılmalıdır:
Ciddi sepsis, süpüratif trombofilebit, endokardit, etken olan mikroorganizmanın duyarlı
olduğu antimikrobiyal ile tedavi süresinin 72
saatten daha uzun olmasına rağmen kan dolaşımı enfeksiyonunun devam etmesi; S. aureus, P.
aeruginosa, mantar ya da mikobakterilerin
neden olduğu enfeksiyonlar. Kısa süreli kateterler ise gram-negatif basil, S. aureus, enterokok,
mantar ya da mikobakterilerin neden olduğu
KİKDE’de çıkarılmalıdır. Kateterin kurtarılmaya
çalışıldığı KİKDE olan hastalarda, ilave kan kültürleri alınmalıdır ve eğer uygun tedavinin başlanmasından 72 saat sonra alınan kan örneklerinde kan kültür sonuçları pozitif kalmaya
devam ediyorsa kateter çıkarılmalıdır. Daha
düşük virülanslı mikroorganizmaların (Bacillus
türleri, Micrococcus türleri ya da Propionibacteria)
neden olduğu KİKDE’yi ortadan kaldırmak zordur. En az bir kan kültür örneğinin periferik
venden alındığı çok sayıda pozitif kültür sonuçlarına dayanarak, kan kültür kontaminasyonu
dışlandıktan sonra kateter çıkarılmalıdır. S.
aureus, P. aeruginosa, Bacillus türleri, Micrococcus
türleri, Propionibacteria, mantar ve mikobakterilerin dışındaki diğer patojenlerin neden olduğu,
uzun süreli kateterlere bağlı komplike olmayan
KİKDE’de kateter çıkarılmadan tedavi denenebilir. Ayrıca, ürokinaz ve diğer trombolitik ilaçlar
KİKDE’de ek tedavi olarak önerilmemektedir.
Kısa Süreli Periferik Venöz Kateter İlişkili
Enfeksiyonlarda Tedavi
Periferik intravenöz kateterlerde ağrı, endürasyon, eritem ya da eksüda varsa kateter çıkarılmalıdır. Böyle kateterlerde gelişen filebit sıklıkla
kateter ilişkili enfeksiyona neden olmaz ve
süpüratif trombofilebit olsun ya da olmasın
KİKDE riski çok düşüktür.
Tünelli Olmayan Santral Venöz Kateterler
ve Arteryel Kateterler ile İlişkili
Yoğun bakımda yatan, yeni başlayan ateşi olan
fakat ciddi sepsis ya da kan dolaşımı enfeksiyonu kanıtı olmayan hastalarda, rutin kateter çıkarılması gerekmez. Bu hastalarda kateterden kan
kültürü örneği, eğer varsa kateterin “hub” kısmından ve yerleşim yerinden kültür için örnek-
ler alınmalıdır. Açıklanamayan sepsis ya da
kateter yerleşim yerinde aşırı derecede eritem ya
da giriş yerinde pürülans varsa kateter çıkarılmalı ve kültüre gönderilmelidir. Açıklanamayan
ateşi olan bir hastada kan kültür sonuçları pozitif ise kateter bir rehber tel üzerinden değiştirilebilir. Çıkarılan kateterin ucu kültüre gönderilmeli ve kateter uç kısmında anlamlı bir üreme
varsa, yeni yerleştirilen kateter de sıklıkla bakteriyel kolonizasyon gelişeceğinden değiştirilmelidir.
Hemodiyaliz Kateterleri Dışındaki Uzun
Süreli Santral Venöz Kateterler ya da
İmplante Kateterler ile İlişkili
Tünel enfeksiyonu ya da port apsesi olan hastalarda kateterin çıkarılması, eğer endikasyon
varsa insizyon ve drenaj gereklidir. Eşlik eden
bakteremi ya da kandidemi yoksa 7-10 gün süre
ile antibiyotik tedavisi yeterlidir. Sistemik bulguların, pozitif kan kültür sonuçlarının ya da
pürülansın olmadığı komplike olmayan çıkış
yeri enfeksiyonlarında kültür sonuçlarına dayanarak topikal antimikrobiyal tedavi verilebilir
(S. aureus enfeksiyonu için mupirosin merhem,
Candida enfeksiyonu için ketokonazol ya da
lotrimin merhem). Topikal tedavi ile iyileşme
başarısız olursa ya da pürülan drenaj varsa,
etkenin duyarlılığına göre sistemik antibiyotikler uygulanmalıdır. Sistemik antibiyotiklerle de
tedavi başarısız olursa kateter çıkarılmalıdır.
Diğer vasküler bölgeler kullanılamaz olduğunda
ve/veya hastalarda kanama diyatezleri için artmış bir risk varsa, komplike olmayan KİKDE’de
enfekte kateter bir rehber tel üzerinden değiştirilebilir.
Pediatrik Hastalarda Kateterle İlişkili
Küçük çocuklarda kateterlerin yerleştirilmesi ya
da rehber tel üzerinden değiştirilmesi güçtür ve
tanısal amaçla kateterin çıkarılması venöz girişin kaybedilmesi sorununu doğurmaktadır. Bu
nedenle çocuklarda başka bir venöz girişin elde
edilmesinin zorluğuna karşın, kateterin çıkarılmasının yararları değerlendirilmelidir. Kateter
çıkarılmadan tedavi edilen çocuklar ek kan kültürleri ve klinik değerlendirme ile yakından
izlenmeli, klinikte bir bozulma olduğunda ya da
241
inatçı, tekrarlayan KİKDE varsa kateter çıkarılmalıdır. İnfant ve çocuklar için uygun antimikrobiyal ilaçlar hastanın yaşına ve ağırlığına göre
doz
ayarlaması
yapılarak
uygulanır.
Antibiyotikler etkilenen kateter içerisinden
uygulanmalıdır. Antifungal tedavi, bir kan kültüründe maya izole edildiğinde ya da yüksek
fungemi şüphesinde başlanmalıdır. Uygun bir
antifungal ilacın seçimi, izole edilen mikroorganizma, ilacın pediatrik doz bilgilerinin bulunması, toksisitesi, uygulanma yolu ve formülasyonlarını içeren özelliklere dayanmalıdır.
Kateterle ilişkili enfeksiyonu olan, kateteri çıkarılan ya da çıkarılmayan çocuklarda kabul edilen optimal bir tedavi süresi yoktur. Bu nedenle
KİKDE olan pediatrik hastalarda tedavi süresi
önerileri erişkin hastalarınkinin yansımasıdır.
Kateter Yoluyla Hemodiyaliz Uygulanan
Hastalarda Gelişen Kateterle İlişkili
Enfeksiyonların Tedavisi
KİKDE olan ve diyaliz uygulanan hastaların
önemli bir kısmı ayaktan başarılı bir şekilde
tedavi edilebilir. Hastaneye yatış sadece ciddi
sepsisi ya da metastatik enfeksiyonu olan hastalarda endikedir. Uzun süreli kateterlere bağlı
KİKDE olan hemodiyaliz hastalarında dört tedavi seçeneği vardır:
1. Tek başına intravenöz antibiyotikler,
2. Kateterin derhal çıkarılması ve yeni, uzun
süreli bir kateterin yerleştirilmesinin ertelenmesi,
3. Enfekte kateterin bir rehber tel aracılığı ile
yenisiyle değiştirilmesi,
4. Sistemik antibiyotiklerin kullanımı ve mevcut kateterde antibiyotik kilit tedavisi.
İntravenöz antibiyotiklerin tek başına uygulanması yeterli bir yaklaşım değildir, çünkü antibiyotik tedavisinin tamamlandığı hastaların
çoğunda kan dolaşımı enfeksiyonu tekrarlar.
Hemodiyaliz hastalarında S. aureus, Pseudomonas
türleri ya da Candida türlerinin neden olduğu
KİKDE’de enfekte kateter her zaman çıkarılmalıdır ve tünelli olmayan, geçici bir kateter başka
bir anatomik bölgeye yerleştirilmelidir. Kan
kültürlerinde negatif sonuçlar elde edildiğinde
uzun süreli bir hemodiyaliz kateteri takılabilir.
Kateter yerleştirmek için başka bir alternatif
bölge yoksa enfekte kateter bir rehber tel üzerinden değiştirilebilir. Koagülaz-negatif stafilo-
242
koklar, Pseudomonas türleri dışındaki gramnegatif basiller gibi diğer patojenlerin yol açtığı
hemodiyaliz KİKDE olan hastalarda, kateter
çıkarılmadan ampirik intravenöz antibiyotik
tedavisi başlanabilir. Eğer semptomlar devam
ederse ya da bir metastatik enfeksiyon kanıtı
varsa kateter çıkarılmalıdır. Semptomlar antibiyotik tedavisi başladıktan sonraki iki-üç gün
içinde hızla düzeliyorsa ve metastatik enfeksiyon yoksa, enfekte kateter yeni, uzun süreli bir
hemodiyaliz kateteri ile bir rehber tel üzerinden
değiştirilebilir. Kateter çıkarılma endikasyonu
olmayan hastalarda, ek olarak antibiyotik kilit
tedavisi 10-14 gün süre ile her diyaliz seansından sonra uygulanabilir. Kateterin kaldığı
KİKDE’de antibiyotik tedavisinin tamamlanmasından bir hafta sonra kontrol kan kültürleri
alınmalıdır. Eğer kan kültürlerinde pozitif
sonuçlar varsa kateter çıkarılmalıdır ve alınan
ilave kan kültürlerinde negatif sonuçlar alındıktan sonra yeni, uzun süreli bir diyaliz kateteri
yerleştirilmelidir.
Antibiyotik seçimi farmakokinetik özelliklere
dayanarak yapılmalıdır, özellikle her bir diyaliz
seansından sonra uygulanmaya izin veren (vankomisin, seftazidim ya da sefazolin gibi) ya da
diyalizden etkilenmeyen antibiyotikler (seftriakson gibi) kullanılmalıdır. Ampirik antibiyotik
tedavisi vankomisini ve lokal verilere dayanarak
gram-negatif basillere etkili ilaçları (üçüncü
kuşak sefalosporin, karbapenem, beta-laktam/
beta-laktamaz kombinasyonu) kapsamalıdır.
Ampirik vankomisin verilen hastalarda metisiline duyarlı S. aureus’un etken olduğu saptanırsa,
tedavi sefazolin ile değiştirilmelidir. Vankomisine
dirençli enterokokların yol açtığı KİKDE olan
diyaliz hastaları daptomisin (her diyaliz seansı
sonrasında 6 mg/kg) ya da oral linezolid (12
saatte bir 600 mg) ile tedavi edilebilir.
Hemodiyaliz kateteri çıkarıldıktan sonra > 72
saat geçmesine rağmen bakteremi ya da fungemi
devam ediyorsa; endokardit ya da süpüratif
trombofilebit varsa antibiyotikler dört-altı hafta
boyunca verilmelidir. Erişkinlerde osteomiyelit
tedavisinde ise altı-sekiz hafta tedavi uygulanmalıdır. Şüpheli KİKDE için kan kültürleri alınan ve antibiyotik tedavisi başlanan hastalarda,
kan kültürleri negatif olarak sonuçlanırsa ve
tanımlanmış başka bir enfeksiyon odağı yoksa
antibiyotik tedavisi sonlandırılabilir.
Funda Yetkin
Nötropenik Hastalarda Kateterle İlişkili
Enfeksiyonların Tedavisi
S. aureus, P. aeruginosa, mantar ya da mikobakterilerin neden olduğu KİKDE’de en az 14 gün
sistemik antimikrobiyal tedaviye ek olarak kateterin çıkarılması önerilir. Ayrıca tünel enfeksiyonu, port enfeksiyonu, septik tromboz, endokardit, hemodinamik bozukluğun eşlik ettiği
sepsis, uygun antibiyotik tedavisinde ≥ 72 saat
geçmesine rağmen kan dolaşımı enfeksiyonunun devam etmesi durumlarında da kateterin
çıkarılması gereklidir. Koagülaz-negatif stafilokokların neden olduğu KİKDE’de antibiyotik
kilit tedavisi ile birlikte ya da tek başına sistemik tedavi uygulanarak kateter korunabilir.
Derin doku enfeksiyonu, endokardit, septik
tromboz, uygun antibiyotik tedavisi alan hastalarda kateter çıkarıldıktan sonra 72 saat geçmesine rağmen bakteremi ya da fungeminin devam
etmesi durumları komplike KİKDE olarak
tanımlanır ve bu durumlarda dört-altı hafta
kadar uzamış tedavi önerilir.
Antibiyotik Kilit Tedavisi
Çıkış yeri enfeksiyonu ya da tünel enfeksiyonu
bulguları olmayan, uzun süreli kateterlere bağlı
KİKDE’de kateteri kurtarmak için antibiyotik
kilit tedavisi endikasyonu vardır. İki haftadan
daha kısa süreli kateterler sıklıkla ekstraluminal
yolla enfekte olur ve bu durumda antibiyotik
kilit tedavisinin etkinliği söz konusu değildir. S.
aureus ve Candida türlerinin neden olduğu
KİKDE’de de kateterin kalması ve antibiyotik
kilit tedavisinin yerine, kateterin çıkarılması
önerilir. Antibiyotik kilit tedavisi etken mikroorganizmanın duyarlı olduğu bir antibiyotiğin
kateter lümeninde yüksek konsantrasyonda yerleştirilmesiyle sağlanır. Antibiyotik kilit solüsyonlarının kalış süreleri 48 saati aşmamalıdır,
tercihan femoral kateteri olan ayaktan hastalarda her 24 saatte yeniden yerleştirme yapılmalıdır. Hemodiyaliz hastalarında ise kilit solüsyonları her diyaliz seansı sonrasında yenilenmelidir.
KİKDE için antibiyotik kilit tedavisi tek başına
kullanılmamalı, sistemik antibiyotik tedavisi ile
birlikte kullanılmalıdır. Her iki rejim 7-14 gün
uygulanmalıdır. Kan kültürleri negatif olduğunda, sepsis bulguları düzeldiğinde, bazı hastalarda sistemik antimikrobiyal tedavi oral olarak
verilebilir. İyi emilen oral bir antibiyotik (florokinolon ya da linezolid gibi) ile 24-48 saat kate3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
ter içinde bırakılabilen bir antibiyotik kilit
tedavisinin kombinasyonu, koagülaz-negatif
stafilokokların neden olduğu KİKDE olan hastalarda ayaktan tedavide kullanışlı olabilir.
Kateteri olan semptomatik hastalarda kateterden
alınan çok sayıda kan kültürü koagülaz- negatif
stafilokoklar ya da gram-negatif basiller için
pozitif olup, aynı zamanda alınan periferik kan
kültürleri negatif olabilir. Böyle hastalarda intraluminal kolonize kateter düşünülmelidir. Bu
kolonize kateter çıkarılamıyorsa, sistemik tedavi
olmaksızın antibiyotik kilit tedavisi 10-14 gün
süre ile etkilenmiş kateter içine uygulanabilir.
KAYNAKLAR
1. Allon M. Treatment guidelines for dialysis catheter-related
bacteremia: an update. Am J Kidney Dis 2009;54:13-7.
2. Beekmann SE, Henderson DK. Infections caused by percutaneous intravascular devices. In: Mandell GL, Bennett
JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious
Diseases. 7th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone,
2010:3697-715.
3. Bishop L, Dougherty L, Bodenham A, et al. Guidelines on
the insertion and management of central venous access
devices in adults. Int Jnl Lab Hem 2007;29:261-278.
4. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice
guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious
Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56e93.
5. Glover S, Brun-Buisson C. Infections associated with intravascular lines, grafts and devices. In: Cohen J, Powderly
WG, Opal SM (eds). Infectious Diseases. 3rd ed. MOSBY.
2010:492-503.
6. Mermel LA, Allon M, Bouza E, et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 update by the
2009; 49:1-45.
7. Mermel LA, Farr BM, Sherertz RJ, et al. Guidelines for the
management of intravascular catheter-related infections.
8. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Guidelines for
the managements of candidiasis: 2009 update by the
2009;48:503-35.
9. Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, et al. Vancomycin
therapeutic guidelines: a summary of consensus recommendations from the Infectious Diseases Society of
America, the American society of health-system pharmacists, and society of infectious diseases pharmacists. Clin
Infect Dis 2009;49:325-7.
243
Nozokomiyal Pnömoni
SB Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi
İstanbul
245
Nozokomiyal Pnömoni
H
astane kökenli pnömoni (HKP), ikinci en
sık nozokomiyal enfeksiyondur. HKP’ye
sebep olan patojenler artan şekilde eski ilk
seçenek antibiyotiklere direnç kazanmaktadır.
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. gibi
çoklu antibiyotik dirençli (MDR) gram-negatif
bakteriler ve metisiline dirençli Staphylococcus
aureus (MRSA) artan şekilde önemli patojenler
haline gelmektedir. HKP ve ventilatörle ilişkili
pnömoni (VİP), yüksek morbidite ve mortalite
ile ilişkilidir. Mortaliteyi antibiyotik kullanımı
ile en az %29 azaltmak mümkündür. Bu yüzden
en uygun tedaviyi başlamak ve olgu yönetimini
doğru yapmak büyük önem taşımaktadır.
Uygun tedaviyi yönlendirecek çeşitli uluslararası rehberler yayınlanmıştır.
TANIMLAR
Amerikan Toraks Derneği (American Thoracic
Society; ATS) ve Amerika İnfeksiyon Hastalıkları
Derneği (Infectious Disease Society of America;
IDSA)’nin ortak hazırladıkları 2005 rehberinde
üç farklı tanım yer almaktadır. Hastaneye yatıştan 48 saat sonra gelişen pnömoni HKP; endotrakeal entübasyondan 48 saat sonra gelişen
pnömoni VİP olarak adlandırılmaktadır.
Hastanede yatmayan ancak aşağıdaki özelliklerden birine sahip kişilerde gelişen pnömoni
sağlık bakımı ile ilişkili pnömoni olarak adlandırılmaktadır: Son 30 gün içinde intravenöz
tedavi, yara bakımı veya intravenöz kemoterapi
uygulaması; uzun süreli bakımevinde kalma;
son 90 gün içinde iki gün veya daha fazla hastanede yatma öyküsü; son 30 gün içinde bir
hastane veya hemodiyaliz merkezine devam
etme. Kanada (2008) ve İngiliz (2008) rehberlerinde sağlık bakımı ile ilişkili pnömoni tanımı
kullanılmamaktadır. Türk Toraks Derneğinin
2009 rehberinde bir önceki rehberinden farklı
olarak HKP terminolojisi yerine Hastanede
Gelişen Pnömoni terimi tercih edilmektedir.
KANITA DAYANMA
ATS/IDSA, Kanada ve İngiliz rehberlerinde
kanıta-dayalı derecelendirme sistemi bulunmaktadır.
TANI
HKP ve VİP tedavisinde genel yaklaşımlar tüm
rehberlerde benzerdir; erken, uygun antimikrobiyal tedaviye başlanması ve mikrobiyolojik
246
kültür sonuçları ve klinik yanıta göre başlangıç
tedavide deeskalasyon yapılması önerilmektedir.
Tanı koymada kantitatif kültüre mutlak ihtiyaç
olduğunu önermek için yeterli kanıt bulunmamakla beraber genel eğilim kantitatif kriterin
gerçek pnömoniyi tanımada daha özgül olduğudur. Tedavi başlanmadan veya değiştirilmeden
önce kültür için alt solunum yolu örneği alınması, klinik seyrin sürekli izlenmesi ve kültür
sonuçlarına göre hareket edilmesi konusunda
bir konsensus vardır. Ancak, kültür için örnek
alınması antibiyotik başlanmasını geciktirmemelidir.
Yeni veya progresif pulmoner infiltratla birlikte
ateş, lökositoz veya pürülan balgamdan en az
ikisinin varlığı klinik tanı kriteri olarak tanınmaktadır. Bu kriteri daha iyileştirmek için
potansiyel tedbirlerden biri “Klinik Pulmoner
İnfeksiyon Skoru (KPİS)”nda olduğu gibi tüm
özelliklerin tek bir skorun içine birleştirilmesidir. Bu skorlama mekanik ventilasyon alan pnömonili hastaları pnömonisi olmayanlardan ayırmada kesindir. Bu skorlamada ateş, lökositoz,
solunum sekresyonlarının pürülansı, radyolojik
anormallikler ve oksijenizasyon bulgu ve parametrelerinden her biri bir skala (0’dan 2’ye)
üzerinde ölçülmektedir. Bu yaklaşımla, KPİS ≥ 6
olanlarda pnömoni daha olasıdır.
ANTİMİKROBİYAL TEDAVİ
Tedaviye başlamadan önce klinik prezentasyon,
başvuruya göre başlangıç zamanı ve önceden
antibiyotik kullanımı, hastane yatışı ve sağlık
bakımı verilen bir yerle temas gibi çoklu antibiyotik dirençli patojenler için potansiyelini
değerlendiren risk sınıflaması yapılır. Hastanın
dirençli bir patojenle enfekte olma riski ve lokal
direnç paternleri dikkate alınarak tedavi başlanır. Çoklu ilaç direnci riski yoksa monoterapi,
varsa kombinasyon tedavisi önerilir. Genelde
İngiliz rehberlerinde daha dar spektrumlu
rejimler önerilmektedir. Hastanede kalış süresi
beş günden kısa, önceden antibiyotik kullanımı
yok ve komorbidite yoksa İngiliz rehberi amoksisilin-klavulanik asit veya sefuroksim önermekteyken, diğer rehberlerde üçüncü veya dördüncü kuşak sefalosporinler, piperasilin-tazobaktam, karbapenemler veya florokinolonlar
önerilmektedir. Çoklu ilaç direnci için risk
varsa İngiliz rehberinde sefotaksim veya sefu3. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
Serap Gençer
roksim, florokinolon veya piperasilin-tazobaktam önerilmekte ancak o ünitenin direnç paternleri dikkate alınmalıdır derken, diğer rehberlerde antipsödomonal beta-laktam + antipsödomonal florokinolon veya aminoglikozid, MRSA
riski de bulunuyorsa linezolid veya glikopeptid
ilavesi önerilmektedir.
Tüm rehberler 48-72. saatte klinik yanıtın
değerlendirilmesi ve uygun kültürlerin sonuçlarından sonra deeskalasyon yapılarak başlangıç
spektrumun daraltılmasını önermektedir.
Rehberlerdeki standart tedavi süresi birçok
patojen için iyi bir klinik yanıt alınmış olması
şartıyla yedi-sekiz gün, nonfermentatif gramnegatif basiller için daha uzun olup sıklıkla 14
gündür.
KAYNAKLAR
1. Brink A, Feldman C, Duse A, et al; South Aftrican
Thoracic Society. Guideline for the management of nosocomial infections in South Africa. S Afr Med J 2006;
96:642-52.
2. Froes F, Paiva JA, Amaro P, et al; Portuguese Society of
Pulmonology and Intensive Care Society. Consensus
document on noscomial pneumonia [in Portuguese].
Revisia Portuguisa de Pneumologia 2007;13:419-86.
3. Kılınç T, Ece T, Arman D, et al. Türk Toraks Derneği
Erişkinlerde Hastanede Gelişen Pnömoni Tanı ve Tedavi
Uzlaşı Raporu. Türk Toraks Derg 2009;10(Ek 6).
4. Masterton RG, Gaooloway A, French G, et al. Guidelines
for the management of hospital-acquired pneumonia in
the UK: report of the working party on hospital-acquired
pneumonia of the British Society for Antimicrobial
Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2008;62:5-32.
5. Niederman MS, Craven DE, Bonten MJ, et al. American
Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of
America Guidelines for the management of adults with
hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcareassociated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005;
171:388-416.
6. Rotstein C, Evans G, Born A, et al. Clinical practice guidelines for hospital-acquired pneumonia and ventilatorassociated pneumonia in adults. Can J Infect Dis Med
Microbiol 2008;19:19-53.
7. Thomas M. File, Jr. Recommendations for treatment of
hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia:
review of recent international guidelines. Clin Infect Dis
2010;51(S1):S42-S7.
247
Direnç Epidemiyoloji
Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi
Düzce
249
EPİDEMİYOLOJİ
Acinetobacter türleri; üremesi için gerekli olan
şartların basit olduğu, canlı ve cansız objelerde
uzun süre yaşayabilen bakterilerdir. Toprak ve
su örneklerinin hemen hemen tamamında bu
bakteri ürer. Pastörize süt, dondurulmuş gıdalar, dondurulmuş kümes hayvanları, dökümhane ve hastane havaları, buhar aygıtlarının
buharları, su muslukları, peritoneal diyalizatlar,
yatak başı idrar kapları, havlular, anjiyografi
kateterleri, ventilatörler, laringoskoplar, duodenoskoplar, multidoz medikasyonlar, plazma
protein fraksiyonları, hastane yastıkları ve
sıvı
sabunluklardan
izole
edilebilir.
Acinetobacter’ler cilt, balgam, idrar, dışkı ve
vajinal sekresyonlarda üreyebilir. Ayaktan yetişkin insanların %25 kadarında cilt kolonizasyonu, yetişkin ve çocukların %7’sinde geçici
farengeal kolonizasyon olabilir. Hastane personelinin elinde en sık persistan olan gramnegatif bakteridir. Yatan hastaların trakeostomi
kenarlarında kolonizasyon sık görülür.
Günümüze kadar 31 veya 33 genotür tanımlanmıştır. Genotür 1 Acinetobacter calcoaceticus,
genotür 2 Acinetobacter baumannii’dir. Genotür
1, 2, 3 ve 13 sensu Tjenberg ve Ursing (13TU)
A. calcoaceticus-A. baumannii komplex olarak
adlandırılır. Genotür 3 doğal ortamlarda ve klinik örneklerde bulunur. Bu tür Hong Kong,
İsveç ve İrlanda’da Acinetobacter türleri arasında en sık görülen türdür. Genomik tür 1 hariç
diğerleri nozokomiyal enfeksiyon etkeni olabilir. Genomik tür 1 genelde ortam bakterisidir ve
ciddi enfeksiyonlara neden olmaz. İnsanda en
sık A. baumannii hastalık yapar. Diğer
Acinetobacter türlerine göre Acinetobacter lwoffii
menenjite daha çok neden olur.
Acinetobacter bakterileri sıklıkla; immünsüprese, altta yatan hastalığı olan, invaziv girişim
yapılan, geniş spektrumlu antibiyotik kullanmış, yoğun bakımda yatan hastalarda enfeksiyona neden olabilen fırsatçı patojenlerdir.
Yoğun bakımlarda ventilatörle ilişkili pnömoni
(VİP), üriner sistem enfeksiyonu, bakteremi ve
daha az sıklıkla komplike deri ve yumuşak
doku enfeksiyonları, abdominal ve santral sinir
sistemi enfeksiyonlarına neden olur. Kolonize
veya enfekte hasta rezervuardır. A. baumannii’nin
asıl geçiş yolu başlıca vektör olan hastane çalışanlarının elleri ve direkt temastır. Ayrıca, hava
250
yoluyla da geçiş gösterilmiştir. Son zamanlarda
savaş yaralarında majör etken olarak karşılaşılmaktadır. Kore ve Vietnam Savaşı sonrası
Amerikan askerlerinde kan dolaşımı ve yara yeri
enfeksiyonu etkeni olarak Acinetobacter’ler
tanımlanmıştır. Yakın zamanda Irak ve
Afganistan’da yaralanan askerlerde de enfeksiyon etkeni olarak görülmüşlerdir. Bunlarda
sadece %35 imipenem duyarlılığı bulunmuştur.
Griffith ve arkadaşları Irak’taki 102 askerden
303 deri kültürü almış bunlarda yaralanma
öncesi kolonizasyona ait bulguya rastlamamıştır. Bir salgın araştırmasında Irak’taki yedi sahra
hastanesinde çevreden bakteri izole edilmiş,
enfekte askerlerden sekiz farklı klon 16 direnç
geni bulunmuştur.
Savaş yanında doğal felaketlerin görüldüğü, tropikal veya ılıman yerlerde de bu enfeksiyonlar
sık görülmektedir. Tsunami sonrası Güneydoğu
Asya’dan, Bali’deki bombalama sonrası buradan
Avrupa’ya götürülen hastaların yaralarında
Acinetobacter spp. tespit edilmiştir. 1999
Marmara depremi sonrası Gülhane Askeri Tıp
Akademisi Haydarpaşa Eğitim ve Araştırma
Hastanesine yatırılan 220 hastada hastane
enfeksiyonu etkeni olarak en sık Acinetobacter
spp. izole edilmiştir. Mc Donald ve arkadaşları,
1987-1996 yılları arasında tespit edilen 3447
asinetobakter enfeksiyonunun %50’den fazlasının temmuz-ekim ayları arasında ortaya çıktığını rapor etmişlerdir. Bu muhtemelen bakterinin
sıcak ve nemli havayı tercih etmesinden kaynaklanmaktadır. Uzun süre hastanede kalmak,
cerrahi yaralar, daha önceki enfeksiyon (önceki
antibiyotik
kullanımından
bağımsız),
Acinetobacter türleri ile fekal kolonizasyon,
geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, santral
venöz kateter ve üriner kateter yerleştirilmesi,
yanık ünitesi ve yoğun bakıma yatış, parenteral
nütrisyon, mekanik ventilasyon, enfeksiyon
kontrol önlemlerine uymama nozokomiyal
enfeksiyonlar için başlıca risk faktörleridir.
Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde yapılan
bir çalışmada, asinetobakter bakteremilerinin
yatıştan sonra ortalama 26. günde ortaya çıktığı
ve sürenin diğer bakterilerle oluşan bakteremi
sürelerinden daha uzun olduğu bulunmuştur. A.
baumannii dışındaki asinetobakter bakteremilerinin mortalitesi yüksek değildir. Mortaliteyi, altta
yatan hastalıklardan dolayı A. baumannii’ye de
bağlamak zordur.
Davut Özdemir
Avustralya, ABD ve Asya’dan nadiren toplum
kökenli enfeksiyonlar bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar; farengeal taşıyıcılığı olan, kanser olan,
alkol ve sigara kullanan, diabetes mellitus ve
kronik karaciğer hastalığı olan, dökümhanelerde çalışma hikayesi olan kişilerde ortaya çıkmış
ve yüksek mortalite ile seyretmiştir. Bu enfeksiyonlar pnömoni şeklinde seyretmiştir. Hastaların
önemli bir kısmında bakteremi, akut solunum
sıkıntısı sendromu (ARDS) ve dissemine intravasküler koagülopati (DİK) tabloları görülmüştür.
Acinetobacter’in klinik izolatlardaki prevalansı
ülkelere ve örneklere göre değişmekle birlikte
son iki dekaddır dünya genelinde artmaktadır.
Gerek ülkemizde, gerekse Avrupa ve Asya
Pasifik ülkelerinde; merkezler ve ülkeler arası
klonal farklılıklar bakterinin epidemik potansiyelini göstermektedir. 2002-2005 yılları arasında, ülkemizden hastanemiz de dahil 12 merkezden (11’i üniversite hastanesi) 13 yoğun bakım
ünitesinin dahil edildiği ve alet ilişkili yoğun
bakım enfeksiyonlarının incelendiği bir çalışmada; VİP’lerin %29.2, santral venöz kateter
(SVK) ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonlarının
%23.2, kateter ilişkili üriner sistem enfeksiyonlarının %5.3 nedeninin Acinetobacter spp. olduğu tespit edilmiştir. VİP ve SVK ilişkili kan
dolaşımı enfeksiyonlarında etken olarak birinci
sıradadır.
“Centers for Disease Control and Prevention
(CDC)” “National Nosocomial Infection
Surveillance” verilerine göre ABD’de 2003 yılında yoğun bakım kan dolaşımı enfeksiyonlarının
%2.4’ünden, cerrahi alan enfeksiyonlarının
%2.1’inden, nozokomiyal üriner sistem enfeksiyonlarının %1.6’sından, nozokomiyal pnömonilerin %6.9’undan (1975 yılında %3) Acinetobacter
spp. sorumludur.
1992 yılında Avrupa’daki yoğun bakım ünitelerinde üçüncü sıklıkta karşılaşılan patojen A.
baumannii olmuştur. Aynı çalışmanın 2007
yılında beş kıtada 75 ülkede yapılan EPIC II
ayağında A. baumannii beşinci sırada yer almıştır. Daha uzun süre yoğun bakım ünitesinde
kalanlarda asinetobakter enfeksiyonu oranları
daha yüksek bulunmuştur.
Bir defa bakteri hastaneye girdikten sonra çeşitli suşlarla, çeşitli defalar salgınlar olur. Bazen
aynı hastanede birkaç klon da beraber görülebilir. Ancak bunlardan bir tanesi baskındır. Bazen
de tek bir klonla pek çok hastaneyi tutan salgınlar olabilir. Bu klonlar genellikle yüksek antibiyotik direnci gösterir. Belli bir klon içinde bile
antibiyotik duyarlılıkları farklılık gösterebilir.
ABD’de Chicago ve komşularında OXA karbapenemaz üreten monoklonal suşla salgın rapor
edilmiştir. Farklı hastanelerde aynı klonla salgın
olması; hasta, personel veya gıda ve ekipman ile
bakterinin hastaneler arası taşındığını düşündürmektedir.
DİRENÇ
Türler arasında antibiyotik duyarlılığı açısından
fark olabilir. A. lwoffii diğer türlerden daha
duyarlıdır. Acinetobacter türlerinde iki tip intrensek beta-laktamaz vardır: TEM1 beta-laktamaz klinik izolatların %16’sında, AmpC sefalosporinaz suşların %98’inde bulunur. AmpC betalaktamaz kromozomal bir sefalosporinazdır ve
bazal seviyede salgılanır. Klinik olarak anlamlı
bir dirence neden olmaz. Seftazidime direnç
olurken, karbapenemlere direnç olmaz. Ancak
ampC genine ISAAba1 dizisinin girmesi sefalosporinlerle tedaviyi kısıtlayan dirence neden olan
beta-laktamazlarda artışa neden olur.
Acinetobacter spp. genetik değişime yatkın bir
türdür ve gram-negatif bakteri sınıfının doğal
olarak transforme olma özelliği olan tek üyesidir. Bu nedenle Acinetobacter’ler pek çok farklı
mekanizma ile pek çok antibiyotiğe karşı direnç
gösterebilir. Türe, izolasyon yapılan bölge ve
ülkeye göre direnç değişmekle birlikte genel
olarak Acinetobacter’lere karşı direnç artmaktadır ve bu direncin önemli bir kısmı çok antibiyotiğe direnç (MDR) şeklindedir. Pek çok farklı
tanım kullanılmakla beraber bir tanıma göre;
MDR A. baumannii, karbapenemler hariç pek
çok antibiyotiğe dirençli olmasıdır. Bu suşlar
kolistin ve tigesikline duyarlıdır. Ancak nadiren
kolistin direnci de olabilir. Sulbaktama duyarlılık değişkendir. Başka bir tanımda; MDR kavramı, farklı mekanizmalarla etki eden kinolon,
sefalosporin, karbapenem gibi antibiyotik sınıfından üç veya daha fazla sınıfa direnci ifade
eder. Panrezistan kavramı ise kolistin hariç standart tüm antibiyotiklere direnç için kullanılır.
Başka bir tanımda ise tigesiklin ve kolistin dışındaki tüm antibiyotiklere direnç için “extreme-
251
resistance, extensive resistance (XDR)” terimi
benimsenmiştir. Tigesiklin ve kolistin dahil var
olan tüm antibiyotiklere direnç için ise panrezistan (PDR) terimi kullanılmaktadır.
Hastane kaynaklı MDR A. baumannii salgınları
ile ilgili yayınlar Avrupa, Kuzey Amerika,
Arjantin, Brezilya, Çin, Tayvan, Hong Kong,
Japonya, Kore gibi ülkeler ve Güney Pasifik’teki
Tahiti gibi bölgelerden yapılmıştır. Bu suşlar
şehirler, ülkeler ve kıtalar arasında salgınlara
neden olabilir. MDR A. baumannii suşlarının
yüksek antibiyotik direnci olan ülkelerden,
düşük direnç olan İspanya, Norveç gibi ülkelere
girdiği gösterilmiştir. Son zamanlarda ABD ve
İngiltere’de Irak ve Afganistan’dan dönenlerde
görülen Acinetobacter’lerde, MDR gözlenmektedir.
Acinetobacter türleri klorheksidin gibi biyosidlere; uygunsuz dilüsyonda ve uygunsuz süre bunların kullanılması, ortamda biyolojik debris
bulunması veya bakterinin multipl dirençli
Acinetobacter olması durumunda dirençli olabilir.
BAZI ANTİBİYOTİKLERE DİRENÇ
MEKANİZMALARI
Beta-Laktamlara Direnç
Beta-laktamazla hidroliz, penisilin bağlayan
proteinler (PBP)’de değişiklik, antibiyotiğin
bakteri içine girmesini sağlayan porinlerin yapı
ve sayısında değişim (sonuçta antibiyotiğin bakteri içine girmesinde azalma) ve efluks pompası
aktivitesiyle olur.
A Sınıfı Beta-Laktamazlar
TEM-1 beta-laktamazların A. baumannii’de
olduğu bilinmekle beraber, genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL)’lar son zamanlarda
bulunmuştur. A. baumannii suşları PER-1 adı
verilen, GSBL taşır. Bu penisilinlere ve geniş
spektrumlu sefalosporinlere yüksek düzey
dirence neden olur. Neyse ki PER-1 A.
baumannii’de karbapenem direncine neden
olmaz. PER-1 Türkiye, Kore, Fransa, Belçika ve
Bolivya’daki A. baumannii suşlarında yaygındır.
Son zamanlarda ABD’de de tanımlanmıştır.
Diğer GSBL’lerden integron kaynaklı olan VEB-1
Fransa ve Belçika, SHV-12 ESBL Çin ve
Danimarka, TEM-116 Danimarka, TEM-92
252
İtalya, CTX-M-2 (seftriakson ve sefotaksimi
hidrolize eden bir GSBL) Japonya ve Bolivya’daki
A. baumannii suşlarından izole edilmiştir. A.
baumannii’deki GSBL’ler standardize edilmemişlerdir ve kromozomal sefalosporinazlarla birlikte bulunmaları direnci karışık hale getirmektedir. Klinik izolatların pek çoğu seftazidim ve
sefepime dirençlidir.
B Sınıfı Beta-Laktamazlar
Metallo-beta-laktamazlar (MBL) diğer beta-laktamlar (aztreonam hariç) kadar karbapenemleri
de hidrolize eden B sınıfı beta-laktamazlardır.
Bunlar A ve D sınıfı beta-laktamazlardan iyon,
özellikle de çinko taşımaları ile ayrılır. MBL’lerin
sayısının artması, A. baumannii suşlarında betalaktamlara karşı dünya çapında artmış dirence
neden olmaktadır.
A. baumannii’deki IMP MBL’ler genelde sınıf 1
integronun parçası olarak bulunur. MBL’ler A.
baumannii’deki predominant karbapenemazlar
olmamakla birlikte pek çok (IMP-1, IMP-2,
IMP-4, IMP-5, IMP-6 ve IMP-11) MBL tanımlanmıştır. MBL’ler ilk defa Hong Kong’da bulunsa da, Japonya’da A. baumannii’de pek çok IMP
beta-laktamaz tanımlanmıştır. IMP tip MBL
kaynaklı karbapenem direnci Kore ve Pasifik
ülkelerindeki Acinetobacter’lerde büyük problemdir. İngiltere ve Brezilya’da IMP MBL bildirilmiştir. Verona integron kodlanmış MBL (VIM2) A. baumannii’de rapor edilmiştir. Seul’de yeni
bir MBL olan Seul imipenemaz (SIM-1) tanımlanmıştır.
C Sınıfı Beta-Laktamazlar
Bunlar kromozomal beta-laktamazlardır.
Acinetobacter spp.’deki kromozomal ampC genlerinin birbirleriyle yakınlığı diğer bakterilerde
olanlardan daha çoktur. Bunlara beta-laktamazların farklı bir ailesi Acinetobacter derived sefalosporinaz denmesi önerilmektedir. Bu beta-laktamazlar; penisilinleri, dar ve geniş spektrumlu
sefalosporinleri hidrolize ederken, sefepim ve
karbapenemleri hidroliz etmez.
D Sınıfı Beta-Laktamazlar
Acinetobacter’lerde en sık bulunan karbapenemazlar sınıf D beta-laktamazlardır. Bu sınıfta
OXA beta-laktamazlar vardır. Bunlar genelde
dirençli beta-laktamazlar (oksasilinaz)’dır. Bazı
Davut Özdemir
OXA’lar GSBL, bazıları karbapenemazdır. Böyle
bir karbapenemaz klinik izolatlardan ilk defa
İskoçya’da 1985 yılında, karbapenemler henüz
kullanıma girmeden OXA-23 olarak bulunmuştur. Genetik analizlerde OXA karbapenemazlar
sekiz farklı gruba ayrılmıştır. OXA karbapenemazların bir kısmı kromozomal, bir kısmı plazmid kaynaklıdır. OXA-51 ve OXA-58 çoğunlukla plazmid kaynaklıyken, OXA-23 ve OXA-24
hem plazmid kaynaklı hem de kromozomaldir.
Bunlar genelde A. baumannii’de tanımlanmakla
birlikte genomik tür 3’te, genotür 13TU ve
Acinetobacter phenon 6/ct13TU’da da tanımlanmıştır. Ancak A. calcoaaceticus’ta İspanya’dan
bildirilene kadar tanımlanmamıştır. İspanya’daki
bir salgın sırasında plazmidler aracılığı ile
blaOXA-24’ün A. baumannii’den A. calcoaceticus’a
geçtiği, karbapenemaz genlerinin hastane ortamında Acinetobacter türleri arasında yayılabileceği belirtilmiştir. OXA-58 taşıyan plazmidlerin
OXA-51 taşıyan klonlar arasında kolayca yayılabileceği gösterilmiştir. OXA-58; Fransa,
İngiltere, Arjantin, İspanya, Türkiye, Romanya,
Avusturya, Yunanistan, İskoçya ve Kuveyt’te
bulunmuştur. ABD’de OXA-40 ve OXA-58 taşıyan Acinetobacter’ler ile salgın oluşması bu karbapenemazların batı yarım küreye yayıldığını
göstermektedir. İtalya’daki bir salgında daha
önce (2004-2005) en sık OXA-58 salgılayan suş
baskınken daha sonra (2005-2009) aynı bölgedeki salgında OXA-23 salgılayan suş baskın
olmuştur. OXA-58 enzimi imipenemi meropenemden daha iyi hidrolize eder. Bu çalışmada
OXA-58 salgılayan suşlarının %35’inde meropenem aktivitesi imipeneme üstün bulunmuştur.
Salgınlardaki suş değişiminin nedeni olarak
meropenemin daha fazla kullanımı gösterilmiştir. CDC verilerine göre A. baumannii’de karbapenem direnci 1995 yılında %9 iken, 2004
yılında %40’a çıkmıştır. “Meropenem Yearly
Susceptibility Test Information Collection
(MYSTIC)”
2007
sonuçlarına
göre;
Acinetobacter’lerde karbapenem duyarlılığı
%74.1, tobramisin duyarlılığı %73.3’tür.
Duyarlılıklar 2006 sonuçlarına göre artmış
görünmektedir. Bunun nedeni olarak Türkiye
ve Yunanistan’ın son araştırmaya dahil edilmemesi görülmektedir. Ülkemiz dahil beş kıtadan
25 ülkeden 173 yoğun bakım ünitesinin (ülkemizden bizim merkezin yoğun bakımları dahil
29 ünite) katıldığı 2003-2008 yıllarını içeren
çalışmada; Acinetobacter spp.’de imipenem veya
meropenem direnci; santral kateter ilişkili bakteremide %46.3, VİP’de %52.4, kateter ilişkili
üriner sistem enfeksiyonlarında %38.9 bulunmuştur. ABD’de santral kateter ilişkili bakteremide Acinetobacter spp.’deki imipenem veya
meropenem direnci %29.2’dir. 2007 yılındaki
HİTİT çalışmasında ülkemizde, sefoperazonsulbaktama %52, imipeneme %55.5 direnç tespit edilmiştir. Merkezimizdeki 2008 ve 2009
yılları yoğun bakım enfeksiyonlarının karşılaştırıldığı araştırmada; 2009 yılında yoğun bakım
enfeksiyonu etkeni olan Acinetobacter spp.’de
imipenem direnci %35.3, amikasin direnci
%54.5, sefoperazon-sulbaktam direnci %50
bulunmuş, bir önceki yıla göre amikasin duyarlılığında anlamlı artış, imipenem ve sefoperazon-sulbaktam duyarlılığında anlamlı düşüş tespit edilmiştir (yayınlanmamış veri).
OMP ve PBP’LERDE DEĞİŞİKLİK
Pek çok faklı “Opening of the outer-membrane
protein (OMP)” ve PBP vardır. OMP kaybını
kesin olarak anlamak zor olduğundan OMP
kaybının Acinetobacter’lerdeki antibiyotik direncine katkısını anlamak da zordur. Bakteriyel
porinler çok bulunmasalar da, porinlerde azalmaya neden olan mutasyonlar da dirence neden
olur. New York’taki epidemik karbapeneme
dirençli A. baumannii suşlarında 37, 44, 47
kDa’luk OMP’lerin az olduğu, sınıf C sefalosporinazların fazla olduğu bulunmuştur. İspanya’da
22 ve 33 kDa’luk OMP kaybı ile OXA-24 üretiminin birlikte olması karbapenem direnciyle
sonuçlanmıştır.
Karbapeneme dirençli A.
baumannii’de PBP-2 ekspresyonunda da düşme
vardır. Son zamanlarda A. baumannii’de OprD
(sıklıkla P. aeruginosa’da imipenem direncine
neden olan porin) a homolog 43 kDa’luk protein tanımlanmıştır. CarO kanal formasyonu, 29
kDa’luk OMP A. baumannii’de imipenem ve
meropenem direncine neden olmaktadır.
EFLUKS POMPALARI
Bu mekanizma ile birkaç farklı antibiyotik sınıfına direnç gelişir. Bu pompalar antibiyotikler
de dahil bakteri hücre duvarına toksik maddeleri bakteri dışına atarlar. Farklı bakteri türlerinde
farklı efluks pompası aileleri bulunur. A. baumannii’deki AdeABC efluks pompası; aminogli-
253
kozidler, sefotaksim, tetrasiklinler, eritromisin,
kloramfenikol, trimetoprim ve florokinolonları
dışarı atar. Efluks pompalarıyla uyum içinde
çalışan ilave direnç mekanizmaları da vardır.
Efluks pompaları genelde ampC beta-laktamaz
veya karbapenemazlarla birlikte etki gösterir.
AdeABC efluks pompalarının aşırı ekspresyonu
karbapenem hidrolize eden enzimlerle birlikte
yüksek seviyede karbapenem direncine neden
olur. Bu pompaların ekspresyonu adeR ve adeS
genleri kontrolündedir. Bunlardaki tek bir nokta
mutasyonu efluks pompalarının ekspresyonunda artışa neden olur. Son zamanlarda AbeM adı
verilen yeni bir MDR efluks pompası bulunmuştur. Bu pompa, antibiyotik substrat olarak sadece florokinolonları kullanıyor görünmektedir.
Multidrug efluks pompası periplazmik aralıkta
dezenfektanlar ve tigesiklin seviyelerini de
düşürebilir.
AMİNOGLİKOZİDLERE DİRENÇ
AdeABC efluks pompasına ilave olarak aminoglikozid modifiye edici enzimlerle (AMEs) direnç
gelişebilir. Bu enzimler aminoglikozid fosfotransferaz, aminoglikozid asetiltransferaz, aminoglikozid nükleotidil transferazdır. Bu enzimler dünyanın farklı yerlerinde görülebilir.
Birbirleriyle ilişkisiz A. baumannii suşlarında
benzer AMEs bulunabilir. Günümüze kadar A.
baumannii’de birden çok aminoglikozid sınıfını
modifiye edebilen fonksiyonel enzim bulunmamıştır.
KİNOLONLARA DİRENÇ
DNA girazdaki yapısal değişikliğe ve efluks
pompasına bağlı olarak direnç gelişir.
Klinafloksasin, gatifloksasin, gemifloksasin,
moksifloksasin gibi bazı kinolonların siprofloksasine göre A. baumannii’ye biraz daha fazla
etkisinin nedeni aydınlatılamamıştır.
TETRASİKLİNLERE DİRENÇ
Tetrasiklinlere ya efluks pompası ya da tetrasiklin etkisinden korunmuş ribozomal proteinler
aracılığıyla direnç gelişir. TetA ve TetB transpozon aracılıklı efluks pompalarıdır. TetB hem
tetrasiklinler hem de minosiklin efluksuna
neden olurken, TetA sadece tetrasiklin efluksuna neden olur. Koruyucu protein ribozomları
tetrasiklin, minosiklin ve doksisiklinin etkisin-
254
den korur. Tigesiklin tetrasiklinlerle akraba bir
glisiklindir. Bu ilaca karşı yüksek oranda olmasa
da gerek ülkemizde gerekse dünyadaki A. baumannii klinik izolatlarında direnç vardır. Ruzin
ve arkadaşları AdeABC efluks pompasının tigesikline dirençte rol aldığını doğrulamışlardır. Bu
pompa substrat olarak tigesiklin, gentamisin,
levofloksasin ve kloramfenikolü kullanır.
AdeABC ekspresyonunu regüle eden AdeRS sistemine ISAba1 girerek bunun yapısını bozar. Bu
durum tigesikline dirençli suşlarda varken tigesikline duyarlı suşlarda sistem intaktır. Tigesiklin
TetX (plazmid kaynaklı flavin bağımlı
monooksidaz)’in substratı olmasına rağmen bu
enzim A. baumannii klinik izolatlarında bulunamamıştır. Koruyucu proteinler tigesiklin direncine neden olmamaktadır.
POLİMİKSİNLERE DİRENÇ
2001 yılında polimiksine dirençli A. baumannii
rapor edilmiştir. Heterorezistans da bildirilmiştir ve bu izolatların tespiti de zordur. Kolistin
direncinde dış membran lipopolisakkaridlerinde değişim, ilacın proteolitik yıkılması ve geniş
spektrumlu efluks pompası sorumlu tutulmaktadır. Polimiksin kullanımının artması ile kolistin direncinin artmasından korkulmaktadır.
İtalya’da 2004-2009 yılları arasında kolistin
duyarlılığının %100 olarak devam ettiği bulunmuştur. Ülkemizde ve dünyada az da olsa kolistin direnci bildirilmektedir. Nadiren kolistine
dirençli, diğer antibiyotiklere duyarlı suşlar da
olabilmektedir.
KAYNAKLAR
1. Allen DM, Hartman BJ. Acinetobacter species. In: Mandell
GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Mandell, Douglas, and
Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases.
7th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2010:2881-5.
2. Çalışkan A. Acinetobacter’lerde Direnç ve Klonal İlişkinin
Araştırılması Uzmanlık Tezi. T.C. İnönü Üniversitesi Tıp
Fakültesi. Malatya 2008.
3. D'Arezzo S, Principe L, Capone A, Petrosillo N, Petrucca
A, Visca P. Changing carbapenemase gene pattern in an
epidemic multidrug-resistant Acinetobacter baumannii
lineage causing multiple outbreaks in central Italy. J
4. Garnacho-Montero J, Amaya-Villar R. Multiresistant
Acinetobacter baumannii infections: epidemiology and
management. Curr Opin Infect Dis 2010;23:332-9.
Davut Özdemir
5. Gur D, Hascelik G, Aydin N, Telli M, Gultekin M, Ogulnc
D, et al. Antimicrobial resistance in gram-negative hospital isolates: results of the Turkish HITIT-2 Surveillance
Study of 2007. J Chemother 2009;21:383-9.
6. Huang LY, Lu PL, Chen TL, Fung CP, Siu LK. Molecular
characterization of beta-lactamase genes and their genetic structures in Acinetobacter genospecies 3 isolates in
Taiwan. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:2699703.
14.Oh JY, Jeong YW, Joo HS, Chong WS, Lee JC, Tamang
MD, et al. Distribution of genomic species and antimicrobial susceptibility in Acinetobacters isolated from Gangjin
Bay, Korea Journal of Bacteriology and Virology
2009;39:247-56.
15.Oncul O, Keskin O, Acar HV, Kucukardali Y, Evrenkaya R,
Atasoyu EM, et al. Hospital-acquired infections following
the 1999 Marmara earthquake. J Hosp Infect 2002;51:
47-51.
7. Kuşcu F, Öztürk DB, Tütüncü EE, Uslu M, Gürbuz Y, Gülen
G, Şencan İ. Çoğul antibiyotik dirençli Acinetobacter baumannii izolatlarında tigesiklin duyarlılık oranlarının E-TestR
yöntemiyle araştırılması. Klimik Dergisi 2009;22:48-51.
16. Özdemir M, Erayman İ, Gündem NS, Baykan M, Baysal B.
Hastane infeksiyonu etkeni Acinetobacter suşlarının çeşitli antibiyotiklere duyarlılıklarının araştırılması. ANKEM
2009;23:127-32.
8. Leblebicioglu H, Rosenthal VD, Arikan OA, Ozgültekin A,
Yalcin AN, Koksal I, et al.; Turkish Branch of INICC.
Device-associated hospital-acquired infection rates in
Turkish intensive care units. Findings of the International
Nosocomial Infection Control Consortium (INICC). J Hosp
Infect 2007;65:251-7.
17.Perez F, Hujer AM, Hujer KM, Decker BK, Rather PN,
Bonomo RA. Global challenge of multidrug-resistant
Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother
2007;51:3471-84.
9. Lim YM, Shin KS, Kim J. Distinct antimicrobial resistance
patterns and antimicrobial resistance-harboring genes
according to genomic species of Acinetobacter isolates. J
Clin Microbiol 2007;45:902-5.
10.Mansur A, Kuzucu Ç, Ersoy Y, Yetkin F. İnönü Üniversitesi
Turgut Özal Tıp Merkezinde 2008 yılında yatan hastalardan izole edilen Acinetobacter suşlarının antibiyotik
duyarlılıkları. ANKEM 2009;23:177-81.
11.Mendes RE, Bell JM, Turnidge JD, Castanheira M, Jones
RN. Emergence and widespread dissemination of OXA23, -24/40 and -58 carbapenemases among Acinetobacter
spp. in Asia-Pacific nations: report from the SENTRY
Surveillance Program. J Antimicrob Chemother
2009;63:55-9.
12.Merino M, Acosta J, Poza M, Sanz F, Beceiro A, Chaves F,
et al. OXA-24 carbapenemase gene flanked by XerC/
XerD-like recombination sites in different plasmids from
different Acinetobacter species isolated during a nosocomial outbreak. Antimicrob Agents Chemother
2010;54:2724-7.
13. Munoz-Price LS, Weinstein RA. Acinetobacter infection. N
Engl J Med 2008;358:1271-81.
18.Turner PJ. MYSTIC Europe 2007: activity of meropenem
and other broad-spectrum agents against nosocomial
isolates Diagn Microbiol Infect Dis 2009;63:217-22.
19.Rosenthal VD, Maki DG, Jamulitrat S, Medeiros EA, Todi
SK, Gomez DY, et al.; INICC Members. International
Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) report,
data summary for 2003-2008, issued June 2009. Am J
Infect Control 2010;38:95-104.
20.Saltoğlu N. A. baumannii İnfeksiyonları ve Tedavisi. XIII.
Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları
Kongresi kitabı. Antalya, 2007:204-7.
21.Vahaboglu H, Ozturk R, Aygun G, Coskunkan F, Yaman
A, Kaygusuz A, et al. Widespread detection of PER-1-type
extended-spectrum beta-lactamases among nosocomial
Acinetobacter and Pseudomonas aeruginosa isolates in
Turkey: a nationwide multicenter study. Antimicrob
Agents Chemother 1997;41:2265-9.
22.Vahaboglu H, Budak F, Kasap M, Gacar G, Torol S,
Karadenizli A, et al. High prevalence of OXA-51-type
class D beta-lactamases among ceftazidime-resistant clinical isolates of Acinetobacter spp.: co-existence with
OXA-58 in multiple centres. J Antimicrob Chemother
2006;58:537-42.
23.Vahaboğlu H. Acinetobacter infeksiyonları. ANKEM
2008;22(Ek 2):44-45.
255
Korunma
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Eskişehir
257
Korunma
A
cinetobacter türleri sıklıkla çoklu dirençli
olup, son yıllarda artan oranlarda birçok
salgın rapor edilmiştir. Salgın türleri hastanede
endemik olabilmektedir. Acinetobacter’ler hem
kuru yüzeylerde hem de suda uzun süre yaşayabilir. Salgınlarda çevresel kontaminasyon %3-50
oranında rapor edilmiştir. Kolonize yüzeyler
yatak parmaklıkları, komidinler, ventilatör
yüzeyleri, lavabolar, küvetler, vakum ekipmanı,
yataklar, resüsitasyon ekipmanı, perdeler, hastanın tutunduğu askılar, paspaslar, kovalar,
kapı kolları, stetoskoplar, inkübatörler ve bilgisayar klavyelerini içermektedir. Formika yüzeylerde bir-iki hafta ve daha uzun süre canlılığını
koruyabilir. Respiratör sistem ekipmanının
kolonizasyonu sıktır. Sağlık çalışanlarının ellerinde de kolonizasyon gösterilmiştir (Tablo 1).
Hastane ortamındaki bu mikroorganizmanın
persistansı ve geçişi; seçici antibiyotik baskısı,
kolonize ya da enfekte çok sayıda hastadan
geçiş potansiyelinde artma (kolonizasyon
basıncı), korunma önlemlerine uyumsuzluk ve
duyarlı hastaların var olmasıyla mümkündür.
Kolonize ya da enfekte hasta olduğunda çevresel kolonizasyon artar. Hastalar taburcu edildikten 13 gün sonra bile çevresel kontaminasyonun devam ettiği gösterilmiştir. Özellikle
altta yatan medikal durumun konak defansını
bozduğu ciddi hastalığı olanlar, yoğun antimikrobiyal kullanımı olan, yakın zamandaki cerrahi girişim veya santral-üriner kateter, endotrakeal tüp, mekanik ventilasyon gibi medikal
araçların kullanıldığı hastalar kolonizasyon ve
enfeksiyona duyarlı hastalardır (Tablo 2).
Tablo 1. Acinetobacter baumannii salgınlarında
çevresel kontaminasyon göstergeleri
Vakum ekipmanı
Lavabolar
Yatak baş ucu
Yatak ayak ucu
Masa
Ventilatör
İnfüzyon pompaları
Küvet
Su tutan/nem çeken bandajlar
Yastıklar
Yatak
Hasta duş yatağı
Resüsitasyon ekipmanı
Paslanmaz çelik servis arabası
258
Tablo 2. Acinetobacter baumannii enfeksiyon/
kolonizasyon risk faktörleri
Prematürite
Girişimler (cerrahi, kateterizasyon, mekanik ventilasyon ve süresi)
Önceki antimikrobiyal tedavi öyküsü (karbapenemler, florokinolonlar, üçüncü kuşak sefalosporinler,
aminoglikozidler)
Kan ürünleri alımı
Kontamine parenteral solüsyonlar
Enteral beslenme
Hastane koşulları (yatış uzunluğu, fazla iş yükü,
enfekte/kolonize hastaların yoğun bulunduğu
kliniklere yatma)
Literatür kayıtlarına bakıldığında başlıca yoğun
bakımlarda çok sayıda asinetobakter salgını
rapor edilmiştir. Bu çalışmalarda genel anlamda
risk faktörleri araştırılmış olup enfeksiyon kontrol önlemleri bu risk faktörlerine odaklanmıştır.
Romanelli ve arkadaşlarının çalışmalarında kültür sürveyansı, temas önlemleri, kohortlama,
kaynak saptama ve çevresel kontrolün önemli
olduğu, salgın süresince hastane enfeksiyon
kontrol komitesi tarafından sistematik olarak
önlemlerin uygulanıp uygulanmadığının izlenmesi gerektiği vurgulanmıştır. Bir ‘‘yardımcı
takım’’ salgın verileri, mikrobiyolojik sonuçlar
ve kontrol önlemleri konusunda direkt bilgi
sahibi olmalıdır. Sağlık çalışanlarının önlemlere
uyumu en önemli konudur. Enfeksiyon kontrol
önlemleri asla kesintiye uğramamalıdır. Konu
ile ilgili ve önerileri içeren broşürler hazırlanarak tüm uzmanlara dağıtılmalı, ayrıca hastane
enfeksiyon kontrol komitesi antimikrobiyal kullanımını denetlemeli, mikroorganizmanın
direncinin ortaya çıkmasını önlemek amacıyla
A-I kanıt düzeyinde antimikrobiyal tedavi protokolleri hazırlamalıdır. Araştırmacılar en önemli
korunma yollarından birinin karbapenem kullanımından kaçınmak ve endikasyonu olduğunda
mümkünse alternatif olarak polimiksin kullanılmasını önermişlerdir.
Rose ve arkadaşlarının yakın zamanda yapmış
oldukları bir çalışmada asinetobakter salgınında, yoğun bakıma özel olarak tahsis edilmiş
enfeksiyon kontrol hemşiresi liderliğinde, çoklu
önlemlerin salgın kontrolünde etkisi araştırılmıştır. Ölçüm parametreleri; asinetobakter
kolonizasyon oranı, el hijyenine uyum ve el
Elif Doyuk Kartal
hijyeni solüsyon kullanımı miktarları ve diğer
nozokomiyal enfeksiyonların laboratuvar saptamasıdır. Salgının ilk 12 ayında aylık kolonizasyon oranı 3.1 olgu/100 yatış günü iken (önceki
ayda 0.5 iken artmıştı), kontrol programını
takip eden 20 ayda aylık kolonizasyon oranı 1.5
olgu/100 yatış gününe düşmüştür. İlk altı ayda
el hijyeni uyumu %33’ten %49’a çıkarılmış,
ancak ikinci 12 ay sonunda tekrar %39’a düşmüştür. Ortalama el antiseptiği kullanım miktarı 1000 yatış günü için 24 L’den 148 L’ye çıkmıştır. Çalışmanın sonucunda asinetobakter kolonizasyonunun azaltılmasında haftanın yedi
günü yoğun bakıma tahsis edilmiş enfeksiyon
kontrol hemşiresinin liderliğinde çoklu biçimli
enfeksiyon kontrol programları en etkili strateji
olarak belirlenmiştir.
ile ilgili kılavuz hazırlamıştır. Buna göre çoklu
dirençli mikroorganizmalardan korunma ve
kontrolün ana başlıkları şu şekildedir:
La Forgia ve arkadaşları 38 aylık periyotta sunulan raporlarında, bir yoğun bakımda ortaya
çıkan çoklu dirençli Acinetobacter baumannii
salgınını haftada bir sodyum hipokloridle püskürtme protokolü ile çevresel dezenfeksiyon
uygulayarak durdurabildiklerini belirtmişlerdir.
Yazarlar A. baumannii salgınında çevresel rezervuarın sistematik olarak araştırılması ve takiben
dekontaminasyonun önemini vurgulamışlardır.
g. Dekolonizasyon.
Bir cerrahi kliniği ve bir yoğun bakımdaki eş
zamanlı salgının araştırmasında ise tek kullanımlık aletlerin (respiratuar ekipman) standartların altında iyi temizlenmeden tekrar kullanıldığı fark edilip salgın kaynağı olarak gösterilmiştir. Birçok kontrol önleminin birlikte uygulanımı ile salgın kontrol altına alınabilmiştir.
Enoch ve arkadaşları araştırmalarında yoğun
bakımda karbapeneme dirençli bir A. baumannii
salgınında alınan çevresel örneklerde yoğun
kontaminasyon olduğu gözlenmiştir. İdarenin
erken katılımı, hastaların ayrılması, çevre ve
hastaların taranması, çevresel temizlik ile el hijyeninde artma, klinik olarak teyakkuzda olma
sayesinde salgın kontrol altına alınabilmiştir.
Yazarlar salgının kontrol altına alınmasında
multidisipliner yaklaşımın zorunlu olduğunu
vurgulamışlardır.
Yoğun bakımın kapatılması ile kontrol altına
alınabilen salgın olguları da bulunmaktadır.
“Centers for Disease Control and Prevention
(CDC)” 2006 yılında sağlık bakım kurumlarında çoklu dirençli mikroorganizmaların yönetimi
1. Enfeksiyonların önlenmesi,
2. Çoklu dirençli mikroorganizmaların geçişinin
kontrolü ve önlenmesi,
3. Kontrol müdahaleleri. Yedi kategoride toplanmıştır:
a. İdari önlemler,
b. Akılcı antimikrobiyal kullanımı,
c. Sürveyans (rutin ve artırılmış),
d. Standart ve temas önlemleri,
e. Çevresel önlemler,
f. Eğitim,
Yönetim desteği, ana hatları ile;
1. Daha etkin bir iletişim sistemi ve sistemde
gerekli değişiklikleri hızla yapmak (daha önceden çoklu dirençli bakterilerle kolonize ya da
enfekte olan hastaları tekrar yatışta tanımlayan
bilgisayar uyarı sistemi),
2. Yeterli alkol bazlı en dezenfektanları-dispersırları sağlamak ve gerekli yerlere, gerekli sayıda
lavabo yerleştirmek,
3. Yeterli personeli sağlamak,
4. Çoklu dirençli mikroorganizmalar için önerilen enfeksiyon kontrol uygulamalarına uyumun
artırılması (el hijyeni, standart ve temas önlemleri) ve sağlık personelinin uyumunun kontrol
edilmesini (gözle izlem, kamera yerleştirme,
denetleyici ekip) içermektedir.
Eğitimde hedeflenen çoklu dirençli mikroorganizma probleminin kavranması ile ilgili davranışsal değişiklikleri sağlamaktır. İlgili ünitelerle
birlikte rehberler hazırlamak, ortak-sık toplantılar yapmak, birebir ve sürekli eğitim çalışmaları
sağlamak önerilmektedir. Verilen eğitimin
ölçme, değerlendirme ve geri bildirimi yapılmalıdır.
Akılcı antibiyotik kullanımı; eğitim, kısıtlı formüller, önceki onaylı programlar, otomatik sonlanan orderler, ilaç firmalarının baskısına karşı
akademik girişimler, dönüşümlü antibiyotik
kullanımı, bilgisayar destekli programlar ve
259
Korunma
gereksiz kombinasyonların önüne geçmek gibi
konuları içermektedir.
tekrar negatif gelmesi durumunda temas önlemleri bırakılabilir.
Sürveyans; çoklu dirençli mikroorganizma üreyen hastaların listesi çıkarılmalı, antibiyotik
duyarlılık paternleri izlenmelidir. Dirençli mikroorganizmaların sıklığı (organizma spesifikalet ilişkili insidans dansite hızı, organizma
spesifik, girişim spesifik insidans dansite hızı)
takip edilmelidir. Kültür sonuçları enfeksiyon,
kolonizasyon sıklığı açısından değerlendirilmelidir. Çoklu dirençli izolatların moleküler tiplemesi klonal geçişi doğrulamak için yapılabilir.
Çevresel önlemler; bu mikroorganizmalar çevresel yüzeylerde ve medikal aletlerde sıklıkla
bulunmaktadır. Ancak rutin çevresel kültür
önerilmemektedir. Ancak salgın durumunda
kaynak araştırılması durumunda uygulanabilir.
Kültür almak için en uygun zaman; kültür
intervalleri henüz tam olarak tanımlanmamıştır.
Birçok raporda kültürler hastaneye başvuru
zamanında veya müdahale odasında veya belirlenmiş ünitelerden başka bir üniteye ya da tam
tersi transfer zamanında elde edilmiştir. Bazı
hastanelerde periyodik (haftalık) kültürler tercih edilmektedir. Diğerleri ise çoklu dirençli
bakteriyle kolonize hasta ile temas, antibiyotik
teması, yüksek riskli ünitede uzun süre yatma
gibi risk faktörleri varlığında izlem kültürleri
almaktadır. Gram-negatif bakterilerin saptanmasında perirektal ya da rektal sürüntü tek
başına ya da orofarengeal, endotrakeal, inguinal
veya yara kültürleri ile birlikte kullanılır. Ancak
birçok gram-negatif basil için standardize edilmiş besiyeri olmaması bir dezavantajdır.
Standart ve temas önlemleri; CDC 1996 yılından beri çoklu dirençli bakteriler için standart
ve temas önlemlerinin kullanımını önermektedir. Çoklu dirençli gram-negatif mikroorganizmalar ile kolonize olgularda temas önlemlerinin
uygulama süresi VRE ve MRSA’da olduğu gibi
henüz çözümlenmemiş bir konudur. Çünkü
çoklu dirençli gram-negatif mikroorganizmalar
ile enfeksiyon ya da kolonizasyon sıklıkla bir
salgın ile ilişkilidir. Yapılan çalışmalardan elde
eldilen bazı ipuçlarına göre bir salgın durumunda alınan tedbirler bilinen kolonize olgular ve
daha önceden enfekte tüm olgular için süresiz
devam etmelidir. Hedef çoklu dirençli mikroorganizmalar için bir haftayı aşan izlem süresinde
üç ya da daha fazla alınan kültür negatif gelirse
veya özellikle akıntılı yarası, yoğun solunum
sekresyonu olmayan, çoklu dirençli mikroorganizma pozitifliği devam eden bir hasta ile temas
delili olmayan ve birkaç haftadır antimikrobiyal
tedavi almayan bir hastada iki kültürün tekrar
260
Dekolonizasyon MRSA gibi bası spesifik çoklu
dirençli mikroorganizmalarda kullanılmaktadır.
Ancak rutin kullanımda önerilmemektedir.
Çoklu dirençli gram-negatif mikroorganizmalar
için bir öneri bulunmamaktadır.
Aktif ve Pasif Bağışıklama
Çok az virülans faktörü tanımlanmış olması
nedeniyle A. baumannii için bir aşı gelişimi çok
zor görünmekle birlikte yakın zamanda yapılan
bir çalışmada A. baumannii inaktive tam hücre
(IWC) aşısı aktif ve pasif immünizasyonu bir
fare sepsisi modelinde değerlendirilmiştir.
Aşının çoklu A. baumannii’ye karşı korumayı
gösteren antikor yanıtını güçlü bir şekilde sağladığı gösterilmiştir. Ayrıca, serum ile yapılan
pasif immünizasyonla antikor düzeyinin artırılması ile takip eden enfeksiyona karşı koruma
sağladığı gösterilmiştir. Sonuçta inaktive tam
hücre aşısı kullanılarak yapılan aktif ve pasif
immünizasyonun A. baumannii enfeksiyonlarından korunmada etkili bir yaklaşım olabileceği
rapor edilmiştir. Başka bir çalışmada A.
baumannii’nin bakteriyel membranından elde
edilen çoklu yüzey antijenlerini içeren bir dış
membran kompleks aşısı yine fare sepsis modelinde denenmiştir. Aşılama postenfeksiyon bakteriyel yükü azaltabilen, serumda postenfeksiyon proenflamatuvar sitokin düzeylerini azaltabilen hümoral ve hücresel yanıtı sağlamıştır ve
insan klinik izolatlarından elde edilen A. baumannii ile oluşturulan enfeksiyondan fareleri
koruyabilmiştir. Tek bir doz aşı immünizasyon
sonrası sadece altı gün koruyucu immünite sağlayabilmiştir. İlave olarak antiserum enfeksiyonlu naiv farelerin terapötik olarak kurtarılmasında başarılı bir şekilde kullanılmıştır. Bu çalışmanın sonucu göstermiştir ki profilaktik aşılama
ve dış membran kompleks aşı temelinde oluşturulan antikor temelli tedaviler bu patojenin
neden olduğu morbidite ve mortalitenin önlenmesinde uygulanabilir yaklaşımlar olabilir.
Elif Doyuk Kartal
Sonuç olarak; Acinetobacter özellikle yoğun
bakımlarda çevresel yüzeylerde uzun süre yaşama kapasitesine sahip bir mikroorganizma olup
tüm dünyada özellikle yoğun bakımlarda yatan
hastalar için önemli bir tehdit olmaya devam
etmektedir. Ulusal ve uluslararası koruma,
önlem önerilerinin yanı sıra bu mikroorganizmaların epidemiyolojik özellikleri ve risk faktörleri her hastane ve her yoğun bakımda tekrar
tekrar gözden geçirilerek korunma için gerekli
önlemler alınmalıdır. Bu önlemlerin başında
sürveyans, kaynağın erken saptanması, el hijyeninin iyileştirilmesi ve çevresel kontaminasyonun önlenmesi ve alınacak önlemlerin uygulanımının denetlenmesi ve devamlılığının sağlanması gelmektedir. Aşı çalışmaları henüz yeni
başlamış olup sonuçları yakından izlenmelidir.
KAYNAKLAR
1. Aygün G, Demirkan O, Utku T, et al. Environmental contamination during a carbapenem-resistant Acinetobacter
baumannii outbreak in an intensive care unit. J Hosp
Infect 2002;52:259-62.
2. Castro Romanelli RM, Jesus LA, Clemente WT, et al.
Outbreak of resistant Acinetobacter baumannii-measures
and proposal for prevention and control. The Brazil J
Infect Dis 2009;13:341-7.
3. Cohen AL, Calfee D, Fridkin SK, et al. Recommendations
for metrics for multidrug-resistant organism in healthcare
settings: SHEA/HICPAC position paper. Infect Control
Hosp Epidemiol 2008;29:901-13.
4. Enoch DA, Summers C, Brown NM, et al. Investigation
and management of an outbreak of multidrug-carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii in Cambridge,
UK. J Hosp Infect 2008;70:109-18.
5. Falagas ME, Koterides P. Risk factors for the isolation of
multidrug-resistant Acinetobacter baumannii and
Pseudomonas aeruginosa; a systematic review of the
literature. J Hosp Infect 2006;64:7-15.
6. Fournier PE, Richer H. The epidemiology and control of
Acinetobacter baumannii in health care facilities. Clin
Infect Dis 2006;42:692-9.
7. Garcia-Ortega L, Arch O, Perez-Canosa C, et al. Control
measures for Acinetobacter baumannii: a survey of
Spanish hospitals. Eferm Infecc Microbiol Clin
2010;29(Epub ahead of print).
8. La Forgia C, Franke J, Hacek DM, et al. Management of a
multidrug-resistant Acinetobacter baumannii outbreak in
an intensive care unit using novel environmental disinfection: a-38-month report. Am J Infect Control 2010;38:
259-63.
9. McConnell MJ, Doniguez-Herrera J, Smani Y, Lopez-Rojas
R, Docobo-Perez F, Pachon J. Vaccination with outher
membrane complexes elicits rapid protective immunity to
multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Infect
Immun 2011;79:518-26.
10.McConnell MJ, Pachon J. Active and passive immunization against Acinetobacter baumannii using an inactivated
whole cell vaccine. Vaccine 2011:1-5.
11.Pimentel JD, Low J, Styles K, Haris OC, Hughes A, Athan
E. Control of an outbreak of multidrug-resistant
Acinetobacter baumannii in an intensive care unit and a
surgical ward. J Hosp Infect 2005;59:249-53.
12. Rose L, Rogel K, Redl L, Cade JF. Implementation of a multimodal infection control program during an Acinetobacter
outbreak. Intens Crit Care Nurs 2009;25:57-63.
13. Siegel JD, Rhinehard E, Jackson M, Chiarelllo L; Healthcare
Infection Control Practices Advisory Commitee.
Management of multidrug-resistant organism in healthcare setting, 2006. http//www.cdc.gov/ncidod/dhqp/
pdf/ar7mdroGuideline2006
14.Towner KJ. Acinetobacter: an old friend, but a new
enemy. J Hosp Infect 2009;73:355-63.
15.Villegas MV, Harstein AI. Acinetobacter outbreaks, 10772000. Infect Control Hosp Epidemiol 2003;24:284-95.
16. Wilks M, Wilson A, Warwick S, et al; Healthcare Infection
Control Practices Advisory Commitee. Control of an outbreak of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii-calcoaceticus colonization and infection in an intensive care
unit (ICU) without closing the ICU or placing patients in
isolation. Infect Control Hosp Epidemiol 2006;27:654-8.
261
Tedavi
Ankara
263
Tedavi
A
cinetobacter türleri gram-negatif, nonfermentatif, oksidaz negatif kokobasiller olup
dış ortamda günlerce canlı kalabilirler ve kuruluğa dirençlidirler. Acinetobacter baumannii sıklıkla bakteremi, hastane kökenli pnömoni veya
ventilatörle ilişkili pnömoni (VİP), kateter ilişkili enfeksiyonlar, üriner sistem enfeksiyonları
ve nadiren de endokardite yol açar. Hastane
enfeksiyon etkenleri arasında sıklığı giderek
artmaktadır. Birçok çalışmada A. baumannii’nin,
başta yoğun bakım üniteleri (YBÜ) olmak
üzere, birçok salgının tespit edilen etkeni olduğu gösterilmiştir. Asinetobakter enfeksiyonları
için YBÜ’de yatma, mekanik ventilasyon ve
geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı en
önemli risk faktörleridir. Bütün dünyada hastane kökenli enfeksiyon etkeni olarak gittikçe
daha büyük bir problem haline gelen ve yüksek
mortalite ile seyreden enfeksiyonlara yol açan
A. baumannii, birçok antibiyotiğe karşı geliştirdiği direnç ile tedavi konusunda da biz hekimleri oldukça zor durumda bırakmaktadır.
Hastalardan izole edilen her Acinetobacter,
enfeksiyon etkeni olarak kabul edilmemeli,
kolonizasyon olabileceği mutlaka değerlendirilmelidir. Kolonize hastada tespit edilen
Acinetobacter tedavi gerektirmez ancak diğer
taraftan A. baumannii’ye bağlı gelişen herhangi
bir nozokomiyal enfeksiyon da hızla patojenin
duyarlı olduğu antibiyotiklerle tedaviyi gerektirir.
A. baumannii ile gelişen enfeksiyon tedavisinde
sıklıkla kullanılan ve etkin olan tedavi seçenekleri içinde seftazidim, karbapenemler, sulbaktam, piperasilin-tazobaktam, kinolonlar (örn.
levofloksasin), sefepim, polimiksin E ve B, minosiklin, doksisiklin ve tigesiklin bulunmaktadır.
Diğer taraftan A. baumannii suşlarının birçoğunun penisilinler, ampisilin, karbenisilin, makrolidler, ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporinler,
siprofloksasin ve kloramfenikol gibi birçok antimikrobiyal ajana dirençli olduğu bilinmektedir.
Dahası, tüm aminoglikozidlere karşı da hızla
direnç gelişmektedir. Asya ve Avrupa ülkelerinde
Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nden çok
daha fazla olarak Acinetobacter’lerde aminoglikozid ve piperasilin-tazobaktam direnci bildirilmektedir. Tedavi sırasında gelişen florokinolon
direnci de bildirilmektedir. Bu durum efluks
pompasının aktivasyonu sonucu direnç gelişen
diğer antibiyotik gruplarında da direnç gelişme-
264
sine yol açmaktadır. Antibiyotik kullanımı ile de
ilişkili olan ve gittikçe artan oranda karşımıza
çıkan çoklu ilaca dirençli (ÇİD) A. baumannii
enfeksiyonlarının tedavisi için kullanabileceğimiz antibiyotiklerden çok az seçenek kalmıştır.
Sulbaktam
Beta-laktamaz inhibitörü olan sulbaktam ÇİD
asinetobakter enfeksiyonlarında bir seçenek
olarak karşımıza çıkmaktadır. Sulbaktam, penisilin bağlayan proteine olan afinitesi sonucu
birçok ÇİD Acinetobacter tipine “in vitro” spesifik intrensek bakterisidal aktiviteye sahip bir
beta-laktamaz inhibitörüdür. Sulbaktamın yarılanma ömrü ortalama bir saattir. Sulbaktamın
orta düzeyde imipeneme dirençli A. baumannii
izolatlarına karşı etkin olduğu gösterilmiştir.
Beraberinde beta-laktam bulunması sulbaktam
aktivitesini artırmamaktadır. Birçok ülkede
piyasada bulunan, ampisilin ile kombinasyon
formudur. Normal böbrek fonksiyonu olan kişilerde 2/1 oranda ampisilin/sulbaktam, altı saatte
bir kullanılmaktadır. İlk yapılan çalışmalarda
ÇİD olanlar dahil olmak üzere A. baumannii
izolatlarında sulbaktam veya sulbaktam ampisiline yüksek düzeyde duyarlılık bildirilmekteydi.
Sulbaktam/ampisilin kombinasyonu nozokomiyal A. baumannii enfeksiyonlarında hem etkin
hem de ucuz olması nedeniyle öne sürülmüştür.
Ancak son çalışmalarda başta karbapeneme
dirençli izolatlar olmak üzere sulbaktamın A.
baumannii’ye karşı antimikrobiyal duyarlılığının
azaldığı bildirilmektedir. Yine de sulbaktam,
karbapeneme dirençli A. baumannii suşlarının
bir kısmına karşı sahip olduğu antimikrobiyal
etkinlik nedeniyle tedavi seçeneklerinden biridir.
Karbapenemler
Karbapenemler (imipenem, meropenem, doripenem) son yıllarda karbapeneme dirençli A.
baumannii izolatlarının bildirilmesine kadar A.
baumannii enfeksiyonları tedavisinin en önemli
tedavi ajanları idi. Ancak tüm dünyada hızla
artan karbapeneme dirençli suşların bildirilmesi
ile tedavide seçenekler büyük ölçüde azalmıştır.
Polimiksinler
Diğer tedavi seçenekleri arasında polimiksinler,
tigesiklin ve aminoglikozidler bulunmaktadır.
Nurcan Baykam
Polimiksin E (kolistin) ve polimiksin B, ÇİD A.
baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde sıklıkla kullanılan ajanlardır. Birçok klinik çalışma
polimiksin B’den ziyade kolistinin bu enfeksiyonlardaki etkinliğini araştırmaktadır.
ÇİD A. baumannii izolatları büyük oranda polimiksinlere duyarlı bulunmaktadır. Bu nedenle
yıllar önce kullanımda olan ancak yan etkileri
nedeniyle gündemden düşen polimiksinler, ÇİD
gram-negatif enfeksiyon problemi nedeniyle
günümüzde tekrardan gündeme gelmiştir. Tüm
dünyada yoğun bakımlardaki hastane kökenli
ÇİD A. baumannii enfeksiyonlarında intravenöz
kolistin yaygın olarak kullanılmaktadır. Kolistin,
katyonik bir polipeptid olup birçok gramnegatif basile karşı aktivitesi olan güçlü bir antimikrobiyal ajandır.
Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda 2.55.0 mg/kg/gün dozunda, günde genellikle üçe
bölünerek önerilmektedir.
Nozokomiyal ÇİD A. baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde intravenöz kolistinin etkinliğine
ve güvenilirliğine yönelik çok sayıda çalışma
bulunmaktadır. Retrospektif olarak yoğun
bakımda edinilmiş ÇİD A. baumannii veya
Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu (çoğunluğu VİP ve bakteremi) olan 43 ağır seyirli hastanın irdelenmesinde olguların %74.4’ünde iyi
klinik yanıt alındığı gösterilmiştir. Bu seride
kolistin tedavisi süresince %18.6 olguda böbrek
fonksiyon bozukluğu geliştiği bildirilmiştir. Bu
olguların çoğunluğunun da öncesinde böbrek
yetmezliği öyküsü olduğu tespit edilmiştir.
Nedene bağlı mortalite %27.9 olarak bildirilmiştir. Son çalışmalar muhtemelen daha düşük doz
kullanımı, farklı ilaç formülasyonları ve dikkatli
yoğun bakım monitörizasyonu nedeniyle daha
düşük oranda toksisite bildirmektedir.
Kolistinin en önemli yan etkileri nefrotoksisite,
nörotoksisite ve solunum yetmezliğine yol açabilen nöromusküler blokajdır. Ancak birçok
yeni klinik çalışma geçmişte bildirildiğinden
çok daha az nefrotoksisite ve nöroroksisite bildirmektedir.
Tigesiklin
ÇİD A. baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde
etkin bir tedavi ajanı olan tigesiklin, yeni bir
glisilsiklin olarak dikkatleri üzerine toplamıştır.
Geniş sürveyans çalışmaları sonucu in vitro olarak A. baumannii’nin tigesikline büyük oranda
duyarlı olduğu gösterilmiş olmasına rağmen
klinik çalışmalar çok tatmin edici değildir.
Tigesiklin; minosiklin ve imipeneme dirençli
izolatlar da olmak üzere birçok A. baumannii
klinik suşlarına mükemmel in vitro aktivite göstermektedir. Tigesiklin, nozokomiyal ÇİD A.
baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde genellikle kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak
yer almaktadır. Unutulmaması gereken şey, tigesiklinin sadece komplike intraabdominal enfeksiyonlar, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ve toplum kökenli pnömoni tedavisi
için “Food and Drug Administration (FDA)”
onayı almış olmasıdır. Etkene in vitro olarak
duyarlı olsa da endikasyonu dışı kullanımlarda
klinik başarısızlık olasılığının yüksek olabileceği unutulmamalıdır.
Son zamanlarda imipeneme dirençli Acinetobacter
izolatlarında tigesiklinin etkin olabileceği gösterilmiştir. Ancak tigesikline dirençli Acinetobacter
izolatlarını bildiren çalışmalar da mevcuttur.
Tigesikline dirençli Acinetobacter suşlarının bildirilmesi, tigesiklinin öncelikle Acinetobacter’in
duyarlı olduğu diğer ajanlarla birlikte kombine
olarak kullanılması gerektiğini düşündürmektedir. Tigesiklinin ÇİD A. baumannii enfeksiyonlarında kullanılmasını önerebilmek için daha
fazla klinik veriye ihtiyaç vardır.
Kombinasyon Tedavisi
Birçok çalışma ile ÇİD A. baumannii’nin çeşitli
antimikrobiyallerin sinerjistik kombinasyonlarına olan in vitro duyarlılığı araştırılmış ve
sonuçlar bildirilmiştir. Bu kombinasyonlarda
öncelikle karbapenemler, kolistin, rifampisin,
ampisilin-sulbaktam kullanılmış ve test edilmiştir. Çalışmalar sonucunda ÇİD A. baumannii
izolatlarının karbapenemler, kolistin, rifampisin
ve piperasilin-tazobaktam gibi çeşitli sinejistik
kombinasyonlara in vitro duyarlı oldukları gösterilmiştir.
Karbapenemler birlikte sinerjistik etki gösterdiklerinden genellikle aminoglikozidler ve
kolistin ile kombinasyon halinde kullanılmaktadırlar. Karbapenem, sulbaktam, tigesiklin gibi
antimikrobiyaller aminoglikozid, kolistin veya
rifampisin ile kombine edildiklerinde bakterisi-
265
Tedavi
dal sinerji gelişmektedir. A. baumannii’ye karşı
bildirilen bu sinerji in vitro çalışmalarda gösterilmiştir. Beta-laktam ajanların kombinasyonu
ile sinerji artışı gösterilmemiştir. Ancak, asinetobakter enfeksiyonlarının tedavisinde kombinasyon tedavisinin monoterapiden daha etkin
olup olmadığı kesin değildir. Hastanın belirgin
bir komorbiditesi yoksa monoterapi yeterli olabilir.
Bakteriyofaj Tedavisi
Son raporlar A. baumannii’nin faj tedavisine
duyarlı olduğunu göstermektedir. Acinetobacter
türlerine yönlendirilen bakteriyofaj, in vitro ve
in vivo belirgin litik aktivite göstermektedir.
Ancak ÇİD asinetobakter enfeksiyon tedavisine
yönelik randomize, kontrollü çalışma bulunmadığı bilinmelidir.
KAYNAKLAR
1. Bassetti M, Righi E, Esposito S, et al. Drug treatment for
multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections.
Future Microbiol 2008;3:649-60.
2. Bassetti M, Repetto E, Righi E, et al. Colistin and rifampicin in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter
baumannii infections. J Antimicrob Chemother
2008;61:417-20.
3. Dauner DG, May JR, Steele JCH. Assessing antibiotic therapy for Acinetobacter baumannii infections in an academic medical center. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
2008;27:1021-4.
266
4. Falagas ME, Karveli EA, Siempos II. Acinetobacter infections: a growing threat for critically ill patients. Epidemiol
Infect 2008;136:1009-19.
5. Falagas ME, Kasiakou SK. Toxicity of polymyxins: a systematic review of the evidence from old and recent studies.
Crit Care 2006;10:R27.
6. Jones RN, Ferraro MJ, Reller LB, et al. Multicenter studies
of tigecycline disk diffusion susceptibility results for
Acinetobacter spp. J Clin Microbiol 2007;45:227-30.
7. Kallel H, Bahloul M, Hergafi L, et al. Colistin as a salvage
therapy for nosocomial infections caused by multidrugresistant bacteria in the ICU. Int J Antimicrob Agents
2006;28:366-9.
8. Michalopoulos A, Falagas ME. Treatment of Acinetobacter
infections. Expert Opin Pharmacother 2010;11:779-88.
9. Michalopoulos A, Tsiodras S, Rellos K, et al. Effectiveness
and safety of colistin treatment in patients with ICUacquired infections due to multiresistant gram-negative
bacteria: the renaissance of an old antibiotic. Clin
Microbiol Infect 2005;11:115-21.
10. Murray CK, Hospenthal DR. Treatment of multidrug resistant Acinetobacter. Curr Opin Infect Dis 2005;18:502-6.
11.Mushtaq S, Ge Y, Livermore DM. Comparative activities
of doripenem versus isolates, mutants, and transconjugants of Enterobacteriaceae and Acinetobacter spp. with
characterized beta-lactamases. Antimicrob Agents
Chemother 2004;48:1313-9.
12.Zhanel GG, DeCorby M, Nichol KA, et al. Antimicrobial
susceptibility of 3931 organisms isolated from intensive
care units in Canada: Canadian National Intensive Care
Unit Study, 2005/2006. Diagn Microbiol Infect Dis
2008;62:67-79.
Sözlü Bildiriler
267
S01-S07
269
S01
Bir Üniversite Hastanesinde Yatan Hastalarda Antibiyotik
Tüketimi ve Maliyeti
Şerife Akalın1, Selmin Çaylak1, Güneş Özen1, Hüseyin Turgut1
1
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Denizli
AMAÇ: Bu çalışmada Pamukkale Üniversitesi Hastanesinde yatan hastalarda antibiyotik kullanımının tek günlük maliyeti ve tüketimini değerlendirmeyi amaçladık.
GEREÇ ve YÖNTEM: Hastanede yatmakta olan ve antibiyotik kullanan tüm hastalar 28 Ocak 2010 tarihinde enfeksiyon hastalıkları araştırma görevlileri tarafından ziyaret edilerek kişisel bilgiler, hastalıklarına ait bilgiler, çalışma günü
kullanmış oldukları antibiyotikler ve dozları hasta dosyası ve hemşire gözlem kağıtları incelendikten sonra bir forma
kaydedilmiştir. Bir hafta sonra ikinci kez ziyaret edilerek eksik bilgiler tamamlanmıştır. Hastaların antibiyotik kullanım maliyetleri Türk Lirası olarak hesaplanmış ve daha sonra çalışma gününe ait merkez bankası kuru esas alınarak
Amerikan Dolarına çevrilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü tarafından belirlenmiş tanımlanmış gün-doz (TGD) değerleri baz
alınarak çalışma gününe ait TGD miktarı ve antibiyotik kullanım oranı Antibiyotik Tüketim İndeksi (ATİ) hesaplanmıştır.
BULGULAR: Çalışma gününde 316 hastanın 167 (%52.8)’sinin antibiyotik kullandığı saptanmıştır. Antibiyotikler 80
(%47.9) hastada ampirik, 18 (%10.8) hastada kanıta dayalı, 61 (%36.5) hastada cerrahi profilaksi ve 8 (%4.8) hastada medikal profilaksi amaçlı kullanılmıştır. Çalışma gününde hastanede yatmakta olan hastaların %25.9’una hastane
enfeksiyonu tanısı konulmuştur. En sık kullanılan antibiyotiklerin sırasıyla sefalosporinler, beta-laktamaz inhibitörlerinin de dahil olduğu penisilin kombinasyonları, karbapenemler ve glikopeptidler olduğu görüldü. Bu antibiyotiklerin
tüketim indeksleri sırasıyla 24.14 TGD/100 hasta-gün, 14.34 TGD/100 hasta-gün, 7.1 TGD/100 hasta-gün ve 4.75
TGD/100 hasta-gün olarak hesaplandı. Pamukkale Üniversitesi Hastanesinde bir günlük TGD 222.66 ve ATİ değeri
70.46 TGD/100 hasta-gün bulunmuştur. Antibiyotik kullanımı servislere göre değerlendirildiğinde yoğun bakım ünitelerinde 100.28, cerrahi servislerde 97.98 ve medikal servislerde 47.58 TGD/100 hasta-gün olarak bulundu. Hastane
günlük antibiyotik kullanım maliyeti 6077.92 dolar (enfekte hasta başına 36.4 dolar), antifungal kullanım maliyeti
1319.65 dolar (enfekte hasta başına 131.97 dolar) olarak hesaplanmıştır.
SONUÇ: Hastanelerin antibiyotik tüketim oranı ve maliyetinin hesaplanması diğer hastanelerle karşılaştırma olanağı
sağlayacaktır. Böylece antibiyotik kullanım politikaları yeniden gözden geçirilebilecektir.
S02
Beyin Cerrahisi Operasyonu Sonrası Metisiline Dirençli
Stafilokokal Menenjitin Tedavisinde Linezolidin Etkinliği: 17 Olgu
Selin Bardak Özcem1, Oğuz Reşat Sipahi1, Tuncer Turhan2, Bilgin Arda1, Hüsnü Pullukçu1,
Mete Ruksen2, Şöhret Aydemir3, Tayfun Dalbastı2, Taşkın Yurtseven2, Mehmet Zileli2,
Sercan Ulusoy1
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Beyin Cerrahisi Anabilim Dalı, İzmir
3
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir
1
2
AMAÇ: Linezolid, beyin omurilik sıvısı (BOS)’na geçişi iyi olan bakteriyostatik bir antibiyotiktir. Bu çalışmanın amacı metisiline dirençli stafilokokal [metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) veya koagülaz-negatif stafilokok
(MRKNS)] menenjitin tedavisinde linezolidin etkinliğini değerlendirmektir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Ocak 2006 ve Eylül 2010 tarihleri arasında, hastanemizde BOS kültüründe MRSA veya MRKNS
üreyen, tedavide linezolid kullanılmış olan metisiline dirençli stafilokok menenjitli erişkin (> 18 yaş) hastaların verileri
kullanılmıştır. Demografik, klinik ve laboratuvar bilgileri, predispozan faktörler, tedaviye yanıt, tedavi sonu sonuçlar
düzenli olarak yapılan vizitlerde kaydedilmiştir. MRKNS menenjiti için BOS direkt muayenesinde 250 hücre/mm3 olması
ve iki ayrı BOS örneğinde aynı etkenin üremesi kriterleri kullanılmıştır.
BULGULAR: Linezolid ile tedavi edilmiş ve yukarıdaki kriterlere uyan toplam 17 hastada etkenler 9’unda MRKNS,
7’sinde MRSA, bir hastada MRKNS ile birlikte MRSA şeklindeydi. Tüm hastalar, beyin cerrahisi operasyonu geçirmişti ve
270
CDC kriterlerine göre hastane kaynaklı menenjit olarak değerlendirildi. On hastada şant enfeksiyonu vardı ve bunlara
antibiyotiğin yanında ekstraventriküler drenaj ve tekrar şant operasyonu da uygulandı. Linezolit ile tedavinin beşinci
gününde mikrobiyolojik başarı oranı %88 (MRSA için 7/8, MRKNS için 9/10) olarak saptandı. Linezolide yanıtsız
MRKNS menenjiti vankomisin ve rifampisin kombinasyonu ile başarılı şekilde tedavi edilirken, yanıtsız MRSA menenjiti
daptomisin eklenmesine rağmen kaybedildi. Linezolid ile ilişkili ciddi yan etki olmadı. Altı aylık sağkalım MRSA menenjitinde 2/8, MRKNS menenjitinde 5/10’du. Takipte tekrarlayan menenjite rastlanmadı.
SONUÇ: Hayati tehlikesi olan, beyin cerrahisi girişimleri sonrası gelişen hastane kaynaklı MRSA ve MRKNS’ye bağlı
merkezi sinir sistemi enfeksiyonlarının tedavisinde linezolid başarıyla kullanılabilir.
Mukormikoz: 12 Olgunun Değerlendirilmesi
S03
Bilgin Arda1, Aytaç Erdem1, Oğuz Reşat Sipahi1, Meltem Işıkgöz Taşbakan1,
Hüsnü Pullukçu1, Mehmet Sezai Taşbakan2, Naim Ceylan3, Dilek Yeşim Metin4,
Raşit Midilli5, Tansu Yamazhan1, Sercan Ulusoy1
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir
3
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalı, İzmir
4
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir
5
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kulak Burun Boğaz Anabilim Dalı, İzmir
1
2
AMAÇ: Mukormikoz nadir görülen ve sıklıkla yüksek mortalite ile seyreden invaziv bir mantar enfeksiyonudur. Pulmoner mukormikoz ve yaygın formu bağışıklığı baskılanmış olgularda, rinoserebral formu ise diyabetli olgularda daha sık
görülmektedir. Bu makalede hastanemizde izlenen mukormikoz olgularının değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde 2007 ile 2010 yılları arasında takip edilen erişkin
(yaş > 18) mukormikoz olguları retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Mukormikoz tanısı “European Organization
for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group (EORTC/MSC)” kriterlerine göre konulmuştur. Olgular,
demografik özellikler, altta yatan hastalıklar, laboratuvar, klinik ve tedavi sonuçları açısından değerlendirilmiştir.
BULGULAR: Toplam 12 mukormikoz (6 kadın, 6 erkek yaş ortalaması 50.83 ± 18.27) olgusu değerlendirilmiştir.
EORTC/MSG kriterlerine göre on olgu kesin, iki olgu ise yüksek olası mukormikoz tanısı almıştır. Klinik olarak altı olgu
rinoorbital, dört olgu rinoserebral, bir olgu pulmoner, bir olgu ise hem rinoserebral hem de pulmoner formda idi. Altta
yatan hastalıklar açısından değerlendirildiğinde altı olguda hematolojik hastalık, üç olguda ise diyabet bulunmaktaydı.
Hematolojik hastalığı bulunan üç olguda vorikonazol profilaksisi risk faktörü olarak saptanmıştır. Yüksek ateş, yüzde
ve gözde ödem en sık görülen semptom ve bulgulardır. Çalışmaya katılan olgularda mortalite oranı %50 olarak bulunmuştur. Olguların tümüne sistemik antifungal tedavi uygulanmasına karşın ancak beş olguda cerrahi girişim uygulanabilmiştir. Ortalama antifungal tedavi süresi 60.8 ± 47.4 gündür. Cerrahi tedavi alan olgularda mortalite oranları
daha düşük olmakla beraber fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (2/5 vs. 4/7, p> 0.05).
SONUÇ: Çalışmamızda mukormikozlu olgularda hematolojik hastalıklar ve diabetes mellitus en sık altta yatan hastalık
olarak dikkati çekmektedir. Hematolojik hastalığı bulunan 3 olguda vorikonazol profilaksisi altındayken mukormikoz
gelişmesi ilgi çekicidir. Mukormikoz hızlı ve yüksek oranda mortaliteye sebep olan bir enfeksiyon olduğundan özellikle
risk gruplarını iyi değerlendirmek, erken tanı ve tedavi için tüm imkanları kullanmak gereklidir. Çalışmamız, ülkemizden bildirilen tek merkezden sunulan en geniş seri olması ve posakonazol ile tedavi edilen ilk mukormikoz olgularını
içermesi nedeniyle önemlidir.
271
S04
Yeni Kurulan Bir Üniversite Hastanesinde Cerrahi Antibiyotik
Profilaksisinin Değerlendirilmesi
İlknur Erdem1
1
Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Tekirdağ
AMAÇ: Antibiyotiklerin en sık kullanıldığı alanlardan birisi cerrahi antibiyotik profilaksisidir. Cerrahi antibiyotik profilaksisi, antibiyotiklerin veya antimikrobiyal ajanların perioperatif dönemde enfeksiyon olmadan veya gelişmeden önce
enfeksiyon gelişmesini önlemek amacıyla uygulanmasıdır. Temiz-kontamine ve protez uygulanan temiz girişimlerin
tümünde profilaksi endikasyonu vardır. Cerrahi antibiyotik profilaksisinde yapılan yanlış uygulamalar hastaya gereksiz
yere antibiyotik verilmesine, antibiyotik direnci gelişmesine ve maliyet artışına neden olmaktadır. Bu bildiride hastanemizde cerrahi antibiyotik profilaksisinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Namık Kemal Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesinde 01 Ekim-31 Aralık 2010 tarihleri
arasında topikal antibiyotik uygulaması yapılan ve kontamine veya kirli operasyonlar dışında, opere edilen 235 hastanın cerrahi antibiyotik profilaksi uygulaması değerlendirilmiştir. Hastanemizde ameliyathaneler açılmadan önce Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı ve Enfeksiyon Kontrol Komitesi olarak tüm cerrahi birimlere
cerrahi antibiyotik profilaksi uygulaması ile ilgili bilgilendirme yapılmıştır. Opere edilen tüm hastalar Enfeksiyon Kontrol
Komitesi tarafından düzenlenmiş olan cerrahi girişim günlük takip formu ile izlenmektedir.
BULGULAR: Çalışmaya dahil edilen 235 hastanın 158 (%67)’ine cerrahi antibiyotik profilaksisi uygulanmıştı. Operasyonların 45 (%19.2)’i baş-boyun, 44 (%18.8)’ü jinekolojik-obstetrik, 44 (%18.8)’ü genel (gastrointestinal, tiroid, meme, fıtık), 34 (%14.5)’ü ürolojik, 28 (%11.9)’i ortopedik, 20 (%8.6)’si pediatrik, 9 (%3.9)’u nöroşirürjikal, 9
(%3.9)’u plastik ve rekonstrüktif, 1 (%0.4)‘i oftalmik cerrahi idi. Operasyonların 106’sı temiz, 129’u temiz-kontamine;
profilaksi uygulama süresi ortalama 1.8 gün idi. 24 (%15) hastada tek doz, 53 (%34) hastada 24 saat, 47 (%30)
hastada 2 gün, 18 (%11) hastada 3 gün, 13 (%8) hastada 4 gün, 2 (%0.9) hastada 5 gün, 1 (%0.4) hastada 6 gün
antibiyotik uygulanmış idi. En uzun profilaksi süresi bir hasta ile 6 gün idi. En sık kullanılan antibiyotik sefazolin (%84)
olup, bu antibiyotiği seftriakson (%5.7), sulbaktam-ampisilin (%5), metronidazol (%2.5), sefuroksim aksetil (%1.2),
amoksisilin-klavulanik asit (%1.2), klindamisin (%0.6), siprofloksasin (%0.6) izlemekte idi. 232 (%98.7) hastada tek
antibiyotik kullanılmış iken, 3 (%1.3) hastada birden fazla antibiyotik kullanılmıştı. Tüm hastalarda antibiyotikler parenteral yolla ve ameliyattan 30-60 dakika önce veya anestezi indüksiyonu esnasında, uygun dozlarda verilmişti. 146
(%92) hastada profilaktik antibiyotik seçimi uygun idi. 25 (%16) hastada endikasyonu olmayan cerrahi antibiyotik
profilaksi uygulaması vardı.
SONUÇ: Hastanemizde cerrahi antibiyotik profilaksi uygulamasında bazı hatalar olduğu görülmektedir. En sık yapılan hatalar %21 oranı ile cerrahi antibiyotik süresinin uzunluğu ve %16 oranı ile gereksiz profilaksi uygulamasıdır.
Uygunsuz profilaksiyi önlemek için cerrahi birimlerde “Antibiyotik Profilaksi Talimatı”nın oluşturulması ve antibiyotik
profilaksisinin endike olduğu durumlarda uygulanması sağlanmalıdır.
S05
Toplum Kökenli Komplike Olmayan Selülit Olgularının
Tedavisinde Ampisilin-Sulbaktam, Klindamisin ve Sefazolinin
Etkinliğinin Karşılaştırılması
İsmail Yunus Çelebi1, Meltem Avcı1, Onur Özgenç1
1
SB İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İzmir
AMAÇ: Kliniğimizde yatarak tedavi edilen selülit olgularının demografik özelliklerinin, eşlik eden predispozan faktörlerin, fizik bakı ve laboratuvar bulgularının ve sık kullanılan antibiyotiklerden ampisilin-sulbaktam, klindamisin ve
sefazolinin etkinliğinin irdelenmesi amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: 2007-2009 yılları arasında hastanemiz acil servis ve enfeksiyon hastalıkları polikliniğine başvuran hastalardan, toplum kökenli, komplike olmayan, selülit tanısı alan ve enfeksiyon hastalıkları ve klinik mikrobiyoloji
servisine yatırılan 104 hasta retrospektif olarak incelendi. Klinik ve laboratuvar olarak enflamasyon bulguları 3-5. günlerde düzelen veya gerileyen olgular, tedaviye yanıtlı olarak değerlendirildi.
272
BULGULAR: Olguların %65’i erkek olup, yaş ortalaması 54.2 ± 17.5 (16-98) idi. En sık başvuru yakınmaları ağrı,
şişlik, kızarıklık ve hassasiyetti. Alt ekstremite (%87) en sık saptanan yerleşim bölgesiydi. Tinea pedis (%49), diabetes mellitus (%25), travma (%17) ve venöz yetmezlik (%16) predispozan faktörlerin çoğunluğunu oluşturmaktaydı.
Başlangıç ateş ortalaması 37.5 ± 1.01ºC olup, olguların %42’sinde ateşin 38ºC ve üstünde olduğu saptandı. Elli bir
olguya ampisilin-sulbaktam (4 x 1.5 g IV), 32 olguya klindamisin (3 x 600 mg IV) ve 21 olguya sefazolin (3 x 1 g IV)
başlandı. Başlangıç ampirik antibiyotik tedavisine yanıt değerlendirildiğinde; ampisilin-sulbaktam başlanan hastaların
36 (%71)’sının, klindamisin başlanan hastaların 24 (%75)’ünün, sefazolin başlanan hastaların 15 (%71)’inin tedaviye
olumlu yanıt verdiği görüldü. Tedavi etkinliği açısından gruplar arasında fark saptanmadı (p> 0.05). Ampirik antibiyotik
tedavilerine, toplamda %28 oranında yanıt alınamadı. Başlangıç tedavisine klinik iyileşme yanıtı vermeyen hastalarda;
ateş, CRP, kan lökosit ortalamalarının, tedaviye yanıt veren hastalara göre, daha yüksek olduğu gözlendi (p< 0.05).
SONUÇ: Bu veriler ışığında ampisilin-sulbaktam, klindamisin veya sefazolin ile tedaviye başlanan ve özellikle başlangıç
ateş, CRP, kan lökosit değerleri yüksek olan hastaların tedaviye yanıt yönünden yakından izlenmesi ve olumlu tedavi
yanıtı alınamayan hastalarda, tedavi değişikliğine gidilmesinin uygun olacağı sonucuna varıldı.
S06
Pandrug Dirençli A. baumannii ve P. aeruginosa
Enfeksiyonlarında Doripenem Deneyimi
Şaban Esen1, İsmail Hakkı Horoz1, Ahmet Dilek1, Fatma Ülger1, Hava Yılmaz1,
Mustafa Sünbül1, Hakan Leblebicioğlu1
1
Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Samsun
AMAÇ: Dirençli gram-negatif bakterilerin etken olduğu enfeksiyonlar yoğun bakımlarda tedavi güçlüğüne ve mortaliteye neden olmaktadır. Ülkemizde yeni kullanıma giren bir karbapenem olan doripenemin nozokomiyal pnömoni ve
bakteriyemi olgularındaki kullanımına ait deneyimin paylaşılması amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Mayıs 2010-Ocak 2011 arası yoğun bakımda gelişen enfeksiyonlar nedeni ile doripenem kullanılan 18 erişkin hastanın verileri retrospektif olarak değerlendirildi.
BULGULAR: Hastaların 10’u erkekti, 17’si nozokomiyal pnömoni (16’sı ventilatör ilişkili pnömoni), 1’i bakteriyemi,
1’i de nozokomiyal pnömoni tanısı almıştı. Ventilatör ilişkili pnömonili olguların 7’sinde aynı zamanda bakteriyemi
mevcuttu. Hastaların 6’sında Pseudomonas aeruginosa, 6’sında Acinetobacter baumannii, 6’sında da P. aeruginosa
ile birlikte A. baumannii etken olarak izole edildi. A. baumannii izolatlarının hepsi pandrug dirençli (sadece kolistin
duyarlı), P. aeruginosa izolatlarının da 6 tanesi pandrug dirençli idi. Tedavide doripeneme ilave olarak 9 hastaya kolistin, 3 hastaya amikasin, 1 hastaya tigesiklin, 1 hastaya sefoperazon-sulbaktam, 1 hastaya da levofloksasin verildi.
Doripenem intravenöz yolla 4 saatlik infüzyon şeklinde verildi. On sekiz hastanın 7’si öldü (%39), bu hastaların 4’ünde
P. aeruginosa (3’ü pandrug dirençli), 2’sinde A. baumannii (hepsi pandrug dirençli), birinde de her iki mikroorganizma
birlikte etkendi. Ölenlerden sadece birinde duyarlı P. aeruginosa etkendi. Ölen hastaların 3’ünde kan kültür pozitifliği
vardı. Pandrug dirençli olan 14 olgunun 6 (%43)’sı öldü.
SONUÇ: Pandrug dirençli A. baumannii ve P. aeruginosa’nın etken olduğu yoğun bakım enfeksiyonlarında doripenem
diğer antibiyotikler ile kombine olarak kullanılabilecek bir ajandır.
273
C Grubu Streptokok Enfeksiyonlarının Değerlendirilmesi
S07
1
Meltem Avcı1, Onur Özgenç1, Seher Ayten Coşkuner1, Altan Gökgöz1
AMAÇ: C grubu streptokoklar sıklıkla hayvanlarda hastalık oluşturmakla birlikte, insanlarda nadiren fırsatçı ve hastane
kaynaklı enfeksiyon etkenidirler. Bu çalışmada C grubu streptokok enfeksiyonlarında, epidemiyolojik, klinik ve mikrobiyolojik özelliklerin, tedavi ve prognozunun değerlendirilmesi amaçlandı.
GEREÇ ve YÖNTEM: Hastanemize 2005-2010 yılları arasında başvuran, C grubu streptokok enfeksiyonu tanısı alan
14 erişkin hasta retrospektif olarak incelendi. Streptokok izolatları Lancefield grup lateks aglütinasyon testi ile (Streptococcal Grouping Kit; BD BBL, ABD) karşılaştırıldı. API Rapid ID 32 Strep sistemi (bioMérieux, Fransa) kullanılarak suşlar
tanımlandı.
BULGULAR: Çalışmaya alınan hastaların yaş ortalaması 64.21 ± 19.17 (26-87) olup, %71’i erkekti. Olguların %43’ü
enfeksiyon hastalıkları ve klinik mikrobiyoloji kliniğinde, %29’u diğer dahili kliniklerinde yatmaktaydı. Olguların beşi
deri ve yumuşak doku enfeksiyonu, ikisi yüzeyel cerrahi alan enfeksiyonu ve ikisi farenjitti. Diğer olgular menenjit,
prepatellar bursit, solunum sistemi enfeksiyonu, kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu ve peritonit olarak belirlendi.
Hastane kaynaklı enfeksiyon oranı %21 olarak saptandı. Olguların tümünde altta yatan hastalık vardı. En sık saptanan
altta yatan hastalık; kalp hastalığı (%79) olarak bulundu. Hastalık oluşturan türlerin sıklık sırasıyla S. equisimilis (%86),
S. zooepidemicus (%7) ve S. equi (%7) olduğu saptandı. Menenjit olgusu dışında tüm olgular iyileşme ile sonuçlandı.
C grubu streptokok türlerinde penisiline, ampisiline, üçüncü kuşak sefalosporinlere ve vankomisine direnç gözlenmedi.
SONUÇ: C grubu streptokok enfeksiyonları çoğunlukla yaşlı, erkek ve altta yatan hastalığı olan hastalarda görüldü.
Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları, en sık saptanan enfeksiyon tipi, S. equisimilis en sık izole edilen tür olarak gözlendi. Menenjit gibi invaziv ve mortalitesi yüksek enfeksiyonlara yol açan C grubu streptokokların önemi vurgulandı.
274
Hastane Enfeksiyonları 1
S08-S13
275
S08
Mustafa Kemal Üniversitesi Araştırma Hastanesi
Hastane Enfeksiyonları Sürveyansı 2010 Yılı Sonuçlarının
Değerlendirilmesi
Ömer Evirgen1, Vicdan Köksaldı Motor1, Yusuf Önlen1, Melek İnci2, Şule Şahin1
1
2
Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Hatay
Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Hatay
AMAÇ: Bu çalışmada Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma ve Uygulama Hastanesinde hastane enfeksiyonlarının izlenmesi ve uygun önlemlerin alınması amacıyla yapılan sürveyans çalışmalarının 2010 yılı sonuçları değerlendirildi.
GEREÇ ve YÖNTEM: 1 Nisan 2010-31 Aralık 2010 tarihleri arasında 12 yataklı karma yoğun bakım ünitesinde hasta temelli, aktif,
prospektif sürveyans yapıldı. Hastane enfeksiyonları tanılarının konulmasında Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (CDC) tanı kriterleri kullanıldı. İzole edilen mikroorganizmaların antibiyotik duyarlılıkları Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü (CLSI) kriterlerine
göre disk difüzyon yöntemi ve VİTEK 2 Compact (bioMérieux, Fransa) otomatize tanımlama sistemi ile incelendi.
BULGULAR: 2010 yılı Nisan-Aralık ayları arasında toplam 292 hasta yatırılarak 2942 hasta günü izlendi. Bu sürede 74 hastane enfeksiyonu tanısı konuldu ve hastane enfeksiyonu insidans dansitesi binde 25.15 olarak hesaplandı. Ventilatör kullanım oranı %64,
ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) hızı binde 7.94; üriner kateter kullanım oranı %92, kateter ilişkili üriner sistem enfeksiyon (Kİ-ÜSE)
hızı binde 8.88, santral venöz kateter (SVK) kullanım oranı %42 idi. Kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu (Kİ-KDE) saptanamadı.
Tüm hastane enfeksiyonlarının %41.9’u kan dolaşımı enfeksiyonu (KDE), %32.4’ü Kİ-ÜSE, %20.3’ü VİP ve %5.4’ü de pnömoniydi.
Hastane enfeksiyonu tanısı konulan hastalardan 74 mikroorganizma izole edildi. Bunların sırasıyla %35.1 Acinetobacter baumannii,
%21.6 Candida spp., %16.2 Escherichia coli, %8.1 Pseudomonas aeruginosa, %6.8 koagülaz-negatif stafilokok (KNS), %6.8 Enterococcus faecalis, %5.4 Staphylococcus aureus idi. S. aureus suşlarında metisilin direnci %50, KNS’lerde metisilin direnci %100, E.
coli suşlarında genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) pozitifliği %66.7, P. aeruginosa suşlarında karbapenem direnci %33.3 ve
A. baumanni suşlarında karbapenem direnci %80.8 olarak bulunurken, enterokok suşlarında vankomisin direnci görülmedi. Candida
spp.’lerde çalışılan antifungallere direnç saptanmadı.
SONUÇ: 2010 verilerimiz Türkiye Hastane Enfeksiyonları Sürveyans sonuçları ile karşılaştırıldığında üriner kateter enfeksiyon oranlarımızın çok yüksek olduğu, ayrıca SVK ve ventilatör kullanım oranlarımızın yüksek olmasına karşın Kİ-KDE ve VİP hızlarımızın daha
düşük olduğu görülmektedir. Yoğun bakımımızda Acinetobacter türleri ise en fazla görülen etkendir. Bu sonuçlar hastane enfeksiyonu tanısı koymada eksiğimiz olduğunu ve hastanemiz yoğun bakım ünitesinde enfeksiyon kontrol önlemleri konusunda yetersizlik
olduğunu düşündürmektedir.
S09
Yeni Açılan Bir Otelde Görülen Lejyoner Hastalığı
Salgınının Analizi
Haluk Erdoğan1, Hande Arslan1
1
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara
AMAÇ: Bu çalışmada Alanya’da yeni açılan bir otelde görülen lejyoner hastalığına bağlı küçük bir salgının analizi
yapılmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Altı yüz yatak kapasiteli yeni bir otel 15 Mayıs 2009 tarihinde açılmıştır. İlk Lejyoner hastası tanısı 21
Mayıs’da konmuştur. Hastane kayıtlarımızda aynı otelde konaklayan ve toplum kaynaklı pnömoni tanısıyla izlenen başka
bir hasta olduğu öğrenilmiş ve bu hastanın da lejyoner hastası olduğu doğrulanmıştır. Antalya Sağlık İl Müdürlüğü ve Otel
yöneticileri Lejyoner hastalığı kümeleşmesi hakkında bilgilendirilmiştir. Yeni olguları erken tespit etmek ve erken tedavilerini
başlamak için olgu bulma çalışmaları yanında otelde lejyoner hastalığını önlemek için T.C. Sağlık Bakanlığı Lejyoner hastalığı
kontrol programının uygulanması sağlanmıştır. Lejyoner hastalığının kesin tanısında idrarda Legionella antijen testi kullanılmıştır. Balgam alınabilen hastalarda Legionella kültürü yapılmış ve serumlarında Legionella pneumophila serogrup 1-6 karşı
antikor araştırılmıştır.
BULGULAR: Salgın süresince toplam 5 kesin ve 1 olası Lejyoner hastası tespit edilmiştir. Hastalardan birisi hayatını kaybetmiştir. Salgın süresince hastanemizde yüksek ateşi olup pnömoni saptanmayan 26 olgunun daha tedavisi yapılmıştır. Otelin
su sistemlerinde Legionella bakterisi araştırmak için alınan 13 su örneğin 11’inde L. pneumophila serogrup 1 izole edilmiştir.
SONUÇ: Bu salgın yeni açılan otellerin su sisteminin de Legionella kolonizasyonu açısından risk taşıdığını göstermektedir. Bu
nedenle, otellerin açılmasından önce Legionella bakterisine yönelik bir kontrol programı mutlaka uygulanmalıdır.
276
S10
Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesinde 2010
Yılında Saptanan Hastane Enfeksiyonları
M. Arzu Yetkin1, Dilek Kanyılmaz2, Pınar Öngürü1, Ayşe But1, Esragül Akıncı1,
Şenol Kurşun3, Nebahat Avcı2, İffet Çınarbaş2, Neriman Aksu3, Hürrem Bodur1
1
SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara
SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Kontrol Komitesi, Ankara
3
SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara
2
AMAÇ: Sağlık kuruluşlarında etkili enfeksiyon kontrol programları oluşturmak için güvenilir sürveyans sonuçlarına
ihtiyaç vardır. Çalışmamızda 1180 yataklı hastanemizde 2010 yılında saptanan hastane enfeksiyonları, sık karşılaşılan
etkenler ve antibiyotik direnci değerlendirilmiştir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Hastanemizde yoğun bakım ünitelerinde hastaya dayalı, dahili ve cerrahi kliniklerde laboratuvara dayalı aktif sürveyans yöntemi ile hastane enfeksiyonları izlenmektedir. Hastane enfeksiyonlarının tanımlanmasında
“Centers for Disease Control and Prevention (CDC)” kriterleri kullanılmıştır. Etken mikroorganizmaların tanımlanmasında konvansiyonel yöntemler ve otomatize sistem (Vitec-2 /Biomerioux, Fransa) kullanılmıştır.
BULGULAR: Hastanemizde 2010 yılında 29.146 hasta toplam 201.293 hasta gününde yatmıştır. Bu hastalarda 835
hastane enfeksiyonu saptanmıştır. Hastane enfeksiyon dansitesi bin hasta gününde 4.15 olarak hesaplanmıştır. Hastane enfeksiyonlarının %72.9’u yoğun bakımda yatan hastalarda saptanmıştır. Sistem tutulumuna göre ilk sırada
solunum sistemi (%30.6), ikinci sırada üriner sistem (%25.9) ve üçüncü sırada kan dolaşımı enfeksiyonları (%22.2)
geldiği görülmüştür. Hastane genelinde 2010 yılında 957 etken saptanmış; bunların arasında ilk sırada Acinetobacter
spp. (%29.4), ikinci sırada Pseudomonas spp. (%17.7) ve üçüncü sırada kandidalar (%12.3), daha sonra Klebsiella
spp. (%11.1) ve Staphylococcus spp. (%9.8) yer almıştır. Hastane enfeksiyonu etkeni Acinetobacter suşlarında çeşitli
antibiyotiklere karşı direnç oranları şöyledir; netilmisin %33.3, piperasilin-tazobaktam %99.6, imipenem ve meropenem direnci %95.3’tür. Bu suşların hiçbirinde kolistin direnci saptanmamıştır. Staphylococcus aureus suşlarında metisilin direnci %85.1 olarak bulunmuştur. İzole edilen Klebsiella spp.’de genişlemiş spekturumlu beta-laktamaz direnci
%83.9’da görülmüştür.
SONUÇ: Hastanemizde görülen gram-negatif mikroorganizmalardaki direnç yüksekliği enfeksiyon kontrol programlarının oluşturulması ve yürütülmesinin önemini ortaya koymaktadır.
S11
Nozokomiyal Acinetobacter spp. Enfeksiyonları: Dört Yıllık
Değerlendirme
M. Arzu Yetkin1, Dilek Kanyılmaz2, Pınar Öngürü1, Selim Sırrı Eren1, Esragül Akıncı1,
Şenol Kurşun3, Nebahat Avcı2, İffet Çınarbaş2, Neriman Aksu3, Hürrem Bodur1
1
3
2
AMAÇ: Son yıllarda nozokomiyal Acinetobacter spp. enfeksiyonlarının sayısında artış bildirilmektedir. Bu çalışmada
sağlık sistemi ilişkili Acinetobacter baumannii enfeksiyonlarının epidemiyolojik özellikleri ve antibiyotik duyarlılık değişikliklerinin incelenmesi planlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Ocak 2007 ile Aralık 2010 tarihleri arasında Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesinde
yatan hastalardan hastane enfeksiyon etkeni olan Acinetobacter spp. çalışmaya alınmıştır. Hastanemizde servislerde
aktif prospektif laboratuvara dayalı ve yoğun bakım ünitelerinde hastaya dayalı aktif sürveyans yapılmaktadır. Nozokomiyal enfeksiyonların tanısı CDC kriterlerine göre konulmuştur. İzole edilen Acinetobacter suşlarının tanımlanmasında
konvansiyonel yöntemler ve otomatize sistem (Vitec-2 /Biomerioux, Fransa) kullanılmış ve antibiyotik duyarlılık testleri
disk difüzyon yöntemiyle ve otomatize sistemde yapılmıştır.
277
BULGULAR: Çalışmamızda 2007 yılında hastane enfeksiyonu etkeni olarak toplam 1006 mikroorganizma izole edilmiş olup bunların %15.2’si Acinetobacter spp. oluşturmaktadır. Acinetobacter spp.’nin 2008, 2009 ve 2010 yıllarındaki izolasyon oranları sırasıyla; %15.1, %29.1 ve %29.8’dir. Hastane enfeksiyon etkeni Acinetobacter spp.’nin
izolasyon oranları yıllar içerisinde istatistiksel olarak anlamlı artış gözlenmiştir (p< 0.05). Hastane enfeksiyonu etkeni
Acinetobacter spp. arasında A. baumannii’nin oranı %68’dir. Etkenin bölgelere göre dağılımı incelendiğinde ilk sırada
solunum sistemi enfeksiyonu (%47), daha sonra cerrahi alan enfeksiyonu (%20.5) ve üçüncü sırada kan dolaşımı
enfeksiyonu (%14.6) görülmüştür. İzole edilen Acinetobacter spp.’nin %73.9’u yoğun bakımda yatan hastalardan
üremiştir. İzole edilen suşlara karşı 2007 yılında en etkili antibiyotiklerin netilmisin, gentamisin ve karbapenemler iken
2010 yılında karbapenemlere karşı istatistiksel olarak da anlamlı direnç artışı bulunmuştur (p< 0.001).
SONUÇ: A. baumannii hastanemizde yoğun bakım hastalarında öncelikli sorun mikroorganizmadır. Bu suşlarda görülen karbapenem direnci hastaların tedavi seçeneklerini kısıtlamaktadır.
S12
Bir Eğitim ve Araştırma Hastanesinde Yoğun Bakım
Ünitelerinde Alet İlişkili Enfeksiyon Hızlarının
Değerlendirilmesi
M. Arzu Yetkin1, Dilek Kanyılmaz2, Pınar Öngürü1, Ayşe But1, Esragül Akıncı1,
Feride Alaca Coşkun3, Nebahat Avcı2, İffet Çınarbaş2, Neriman Aksu3, Hürrem Bodur1
1
3
2
AMAÇ: Sağlık sistemi ilişkili enfeksiyonlarının en çok görüldüğü bölümlerin başında yoğun bakım üniteleri (YBÜ)
gelmektedir. Bu çalışmada hastanemizde bulunan YBÜ’lerde görülen invaziv alet ilişkili enfeksiyonları saptamak amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Bu çalışma hastanemizde bulunan üç ayrı YBÜ’de 2007 ile 2010 yılları arasında gerçekleştirilmiştir. Hastanemizde yoğun bakım ünitesinde yatan hastalara aktif prospektif hastaya dayalı sürveyans uygulanmaktadır. Hastalara nozokomiyal enfeksiyon tanısı CDC kriterlerine göre konulmuş ve alet ilişkili enfeksiyon hızları ve alet
kullanım oranları hesaplanmıştır.
BULGULAR: Dört yıllık çalışma süresince YBÜ’lerde 7646 hasta, toplam 60.529 yoğun bakım hasta gününde yatmıştır.
Bu hastalarda 1207 invaziv araç ilişkili enfeksiyon saptanmış ve enfeksiyon dansitesi 1000 yoğun bakım hasta günü
için 19.94 olarak hesaplanmıştır. Karma YBÜ, Cerrahi ve Dahili YBÜ’de saptanan ventilatör ilişkili pnömoni (VİP), üriner
katater ilişkili üriner sistem enfeksiyon (ÜK-ÜSE), santral venöz kateter ilişkili kan dolaşım enfeksiyonu (SVK-KDE) hızları Tablo 1’de sunulmuştur. Yoğun bakımlar birbirleri ile karşılaştırıldığında VİP hızı açısından karma YBÜ, cerrahi YBÜ
ve dahili YBÜ arasında fark saptanmamışken, ÜK-ÜSE hızı ve SVK-KDE hızı karma YBÜ’de cerrahi YBÜ’ye göre daha
yüksek saptanmıştır (p< 0.05). Alet kullanım oranları incelendiğinde; ventilatör kullanım oranının en yüksek karma
YBÜ, üriner kateter kullanım oranının en yüksek cerrahi YBÜ ve santral venöz katater kullanım oranının en yüksek
karma YBÜ’de olduğu görülmüştür (p< 0.05). Bu hızlar NHSN verileri ile karşılaştırıldığında özellikle VİP hızının bütün
YBÜ’lerde yüksek olduğu görülmüştür.
Tablo 1. YBÜ’lerde saptanan VİP, ÜK-ÜSE, SVK-KDE hızlarının karşılaştırılması
Karma YBÜ
Cerrahi YBÜ
Medikal YBÜ
p
VİP Hızı
20.92
19.84
17.24
0.403
ÜK-ÜSE Hızı
7.68
5.13
5.42
0.007
SVK-KDE Hızı
3.95
2.24
2.03
0.042
SONUÇ: Hastanemizde bulunan YBÜ’lerde saptanan alet ilişkili enfeksiyon hızlarını incelediğimiz bu çalışmamız sonucunda alet ilişkili enfeksiyon hızlarının bütün YBÜ’lerde yüksek olduğu görülmüştür. Bu sonuçlar enfeksiyon kontrol
önlemlerine uyumun artırılması gerektiğini göstermektedir.
278
S13
Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesinde
2007-2010 Yılları Arasında Hastane Enfeksiyon Etkeni
Enterokok İzolatlarının Değerlendirilmesi
Dilek Kanyılmaz1, M. Arzu Yetkin2, Pınar Öngürü2, Selim Sırrı Eren2, Esragül Akıncı2,
Feride Alaca Coşkun3, Nebahat Avcı1, İffet Çınarbaş1, Neriman Aksu3, Hürrem Bodur2
3
1
2
AMAÇ: Enfeksiyon oluşturma potansiyeli düşük bir mikroorganizma olan enterokoklar günümüzün önemli hastane enfeksiyonu
etkenleri arasında yer almaktadır. Bu çalışmada hastanemizde enterokok türlerinin sorumlu olduğu hastane enfeksiyonlarının (HE)
epidemiyolojik özellikleri ve antibiyotik dirençlerinin incelemesi amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Ocak 2007 ile Aralık 2010 tarihleri arasında Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesinde yatmış olan
hastalarda gelişen enterokok türlerinin etken olduğu HE retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Hastanemizde servislerde aktif prospektif laboratuvara dayalı ve yoğun bakım ünitelerinde hastaya dayalı aktif sürveyans yapılmaktadır. Bu enfeksiyonların tanımlanmasında “Centers for Disease Control and Prevention (CDC)” kriterleri kullanılmıştır. Enterokok türlerinin izolasyon ve identifikasyonu
konvansiyonel yöntemler ve otomatize sistem (Vitec-2,Biomerioux, Fransa) ile yapılmıştır. İzole edilen enterokokların ampisilin, gentamisin, vankomisin, teikoplanin ve linezolid duyarlılıkları incelenmiştir.
BULGULAR: Çalışmamızda 2007 ve 2010 yılları arasında hastanemizde, toplam 131.701 hasta yatarak tedavi görmüştür. Hastane
enfeksiyon dansitesi izlenen yıllara göre 1000 hasta gününde sırasıyla 4.51, 4.30, 3.48 ve 4.13 olarak ölçülmüştür. 2007 yılında hastane enfeksiyonu etkeni olarak toplam 1006 mikroorganizma izole edilmiştir. Toplam izole edilen mikroroganizma sayısı diğer yıllar
için sırasıyla, 1248, 932 ve 939’dur. Bu hastalarda 2007 yılında gelişen HE’lerin %11.67’si enterokoklar etken olarak saptanırken
bu oran 2010 yılında %8.68 olarak tespit edilmiştir (p< 0.05). Dört yıllık süre içerisinde izole edilen toplam 338 enterokok suşunun
%53.3’ü yoğun bakımlarda yatan hastalarda üretilmiştir. Etkenin bölgelere göre dağılımı incelendiğinde ilk sırada kan dolaşımı enfeksiyonunun geldiği (%44.7), bunu üriner sistem (%26.9) ve cerrahi alan enfeksiyonunun (%26.4) izlediği görülmüştür. 2008-2010
yılları arasında izole edilen enterokok suşlarının %29.8’i Enterococcus faecium, %18.9’u Enterococcus faecalis’dir. 2007 yılında izole
edilen suşların hepsi glikopeptid grubu antibiyotiklere duyarlı iken 2010 yılında izole edilen 12 suşta vankomisine direnç saptanmıştır
(p< 0.005).
SONUÇ: Hastanemizdeki HE olarak enterokok enfeksiyonlarında azalma olmasına karşılık bu suşlardaki vankomisin direncinin artışı
dikkat çekicidir.
279
Olgu Sunumları
S14-S27
281
S14
Kronik Hepatit B Olgusunda Arı Poleni Kullanımına Bağlı
Olduğu Düşünülen Toksik Hepatit
Aynur Engin1, Hatice Özer1, D. Sema Arıcı2, Ersin Tuncer2, Mustafa Gökhan Gözel1,
Nazif Elaldı1, Mehmet Bakır1, İlyas Dökmetaş1
1
2
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Sivas
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, Sivas
AMAÇ: Bitkisel ürünlere hekimin dikkatini çekmek. Bilgilere dosya kayıtlarından ulaşıldı.
OLGU: Kronik hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu önemli bir sağlık sorunudur. Günümüzde çeşitli antiviral tedaviler
mevcut olmasına rağmen halen HBV eradikasyonunu sağlayan kesin tedaviler bulunmamaktadır. Bu durum bazı hastaları bitkisel ürünler gibi alternatif tedavi seçeneklerine yöneltebilmektedir. Sık kullanılan bitkisel ürünlerden birisi de
arı polenidir. Sekiz yıldır HBsAg pozitifliği olan ancak doktor kontrolünde olmayan 42 yaşında erkek hasta, yapılan
tetkiklerinde alanin aminotransferaz (ALT) 409 IU/L ve aspartat aminotransferaz (AST) 138 IU/L bulunuyor. Serolojik
testlerinde Anti-HAV IgM negatif, Anti-HDV total negatif, Anti-HCV negatif, Anti-HBc total pozitif, HBsAg pozitif,
Anti-HBs negatif, HBeAg negatif ve Anti-HBe pozitif saptandı. HBV DNA değeri 91.483 IU/mL olan hastaya kronik
hepatit B nedeniyle karaciğer biyopsisi yapıldı. Karaciğer biyopsisinin histopatolojik incelenmesinde modifiye histolojik
aktivite indeksi 8/18 (İSHAK), fibrozis evre 2/6 (İSHAK) olarak saptanırken, %20 oranında makroveziküler yağlanma
tespit edildi. Bunun dışında özellikle sentrlobüler lokalizasyonlu konfluent nekroz, submasif nekroz ve yaygın lobüler
inflamasyonun varlığı B hepatitine ek olarak toksik karaciğer hasarını düşündürdü. Hastanın anamnezi derinleştirildi;
herhangi bir ilaç kullanımının olmadığı ve alkol almadığı, ancak son 2-3 aydır günde yaklaşık 1 tatlı kaşığı arı poleni
yediği öğrenildi ve arı poleni kullanımına bağlı olarak toksik hepatit gelişmiş olabileceği düşünüldü. Hasta arı poleni
kullanımına son verdi. Yaklaşık 20 gün sonra AST değeri 29 IU/L, ALT değeri ise 81 IU/L düzeyine indi. Bu arada hastaya
kronik hepatit B tedavisi için pegile interferon alfa 2a 180 mg/haftada bir SC başlandı. Bir yıl ilacını kullanan hastada
tedavi sırasında yapılan izlemde karaciğer enzimlerinin normal seyrettiği tespit edildi. Literatürü incelediğimizde, arı
poleni içerisinde hepatotoksik etki gösteren pyrrolizidine alkaloidinin bulunduğu ve arı poleni kullanımına bağlı olarak
akut hepatit geliştiğini bildiren yayınlar saptadık. Toksik hepatitle uyumlu bulguları olan hastada, literatürde benzer
hastaların olması ve toksik tabloya sebep olacak başka bir nedenin saptanmaması üzerine mevcut tablonun arı poleni
kullanımına bağlı olabileceği düşünüldü.
SONUÇ: Doğal olduğu düşündüğünden bu ürünlerin kullanıldığı genellikle hekimine söylenmemektedir. Kronik hepatit hastalarında bitkisel ürün kullanımına bağlı olarak gelişen karaciğer enzim yüksekliği zaman zaman kronik hepatitin
akut alevlenmesi şeklinde değerlendirilebilmektedir. Ancak bu hastalarda bitkisel ürün kullanımı mutlak sorgulanmalıdır.
S15
İleri Yaş Hastada Nedeni Bilinmeyen Ateşe Sebep Olan
Pansitopeni Yapan ve Anjioödemin Eşlik Ettiği Mediastinal
Tbc Lenfadenit Olgusu
Gürkan Mert1, Ümit Savaşçı1, Serhat Keşcioğlu1, Ömer Deniz2, Bülent Kurt3,
Can Polat Eyigün1
GATA, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara
GATA, Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı, Ankara
3
GATA, Patoloji Anabilim Dalı, Ankara
1
2
AMAÇ: Tüberküloz lenfadeniti akciğer dışı tüberkülozların 1/3’ünü, tüm tüberküloz olgularının ise %5’ini oluşturmaktadır. Bu çalışmamızda sebebi bilinmeyen ateş ile prezente olan bir primer mediastinal tbc lenfadenit olgusu sunmayı amaçladık. Güncel literatürü taradığımızda NBA ile prezente olan pansitopeni yapan mediastinal mtb lenfadenit
olgusuna rastlamadık. Bu yönü ile bakıldığında olgumuz NBA nedeni olarak literatüre sunulan ilk mediastinal mtb
lenfadenit olgusu özelliğini taşımaktadır. Biz bu çalışma ile nedeni bilinmeyen ateş ile prezente olan bir mtb lenfadenit
olgusunu ortaya koyduk.
282
OLGU: Yetmiş beş yaşında erkek hasta; 3 aydır 39°C’nin üzerinde seyreden ateş, kollarda ve bacaklarda döküntüleri
olan hastaya anjioödem tanısı konuldu. Beyaz küre: 1700 %52 PMNL, kırmızı küre: 3.35, hb: 8.1, hct: 26.9, platelet
78.000, sedim: 92, pansitopeni mevcuttu. PET, lenfoproliferatif sistemin malign infiltrasyonu ile uyumlu sonuçlandı.
Yüksek rezonanslı toraks tomografisinde; mediastinal reseslerde pretrakeal ve paratrakeal alanlarda en büyüğü 1.5
cm çok sayıda lenf nodları izlendi. Göğüs hastalıkları, lenf nodu eksizyonu önerdi. Göğüs cerrahisi hastaya, mediastinoskopi ile sağ paratrakeal lenf nodu eksizyonu uyguladı. Patoloji sonucu kazeifiye granülomatöz lenfadenit, aside
dirençli basil izlendi. Morfolojik bulgular tüberküloz ile uyumlu saptandı. Hastaya anti-tbc tedavisi başlandı. Tedavi
sonucu hastanın hiç ateşi olmadı.
SONUÇ: Güncel literatürü taradığımızda NBA ile prezente olan pansitopeni yapan mediastinal mtb lenfadenit olgusuna rastlamadık. Bu yönü ile bakıldığında olgumuz NBA nedeni olarak literatüre sunulan ilk mediastinal mtb lenfadenit
olgusu özelliğini taşımaktadır. Ülkemizdeki mtb lenfadenit olgularının daha çok genç ve orta yaşta ortaya çıkmasını
beklemekteyiz. Olgumuzun 75 yaşında olduğu göz önünde bulundurulduğunda mediastinal mtb lenfadenit tanısının
dikkat çekici olduğu düşünülmektedir. Sonuç olarak; bu çalışma bize mediastinal mtb lenfadenitin ileri yaşlarda da
görülebileceğini ve NBA nedeni olabileceğini göstermektedir.
S16
Otoimmün Hepatit: Farklı Klinik Özellikleri Olan İki Olgu
Sunumu
Şua Sümer1, Nebahat Dikici1, Ertuğrul Kayaçetin2, Eda Katlanır1, Onur Ural1
1
2
Selçuk Üniversitesi Selçuklu Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Konya
Selçuk Üniversitesi Selçuklu Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı, Konya
AMAÇ: Otoimmün hepatit (OİH) kronik progresif bir karaciğer hastalığıdır. Bu bildiride, nadir olarak görülse de ayırıcı
tanıda unutulmaması gereken, OİH tanısı almış, farklı klinik özellikleri bulunan iki olgu sunulmuştur.
OLGU 1: Karın ağrısı, ateş, bulantı, kusma ve baş ağrısı şikayetleri olan 56 yaşındaki kadın hasta, batın USG ve MRG
sonuçlarına göre, akut kolelitiyazis ön tanısı ile yatırıldı. Sağ üst kadranda hassasiyet ve hepatosplenomegalisi vardı.
Karaciğer enzimlerinde 8-10 kat, ALP, GGT ile bilirubin düzeylerinde 1-2 kat yükseklik mevcuttu. Yatışından itibaren PT
değerleri 1-2 kat yüksek olup trombositopenisi vardı. Seftriakson 2 g/gün tedavisi başlanan hastanın ateşi düştü fakat
karaciğer enzimleri, ALP, GGT ve bilirubin yüksekliği devam etti. Karaciğer enzim yüksekliğine yönelik ayırıcı tanı yapıldı. Hastanın IgG düzeyi 3 kat yüksek ve ANA 1/100 (+) saptandı. AMA negatif olduğu için OİH ve primer biliyer siroz
overlap sendromu düşünülmedi. Hastaya uluslararası OİH çalışma grubunun belirlediği skorlama sistemi ile tip 1 OİH
tanısı konularak, gastroenteroloji kliniğine devredildi. PT yüksekliği ve trombositopeni nedeniyle biyopsi yapılamayan
hastaya kombine tedavi başlandı. Takiplerinde klinik yanıt alındı.
OLGU 2: Dış merkezde 5 aydır ara ara karaciğer enzimlerinde artış saptanan 54 yaşındaki kadın hasta, halsizlik, bulantı
ve idrar renginde koyulaşma şikayetleriyle başvurdu. Hashimoto troiditi tanısı olan ve hormon replasman tedavisi alan
hastanın karaciğer enzimlerinde 10-12 kat ve bilirubin düzeylerinde 2-3 kat artış saptandı. Hepatit etiyolojisi araştırılan
hastanın, hepatit markırları ve ayırıcı tanıda değerlendirilen parametreleri negatif bulundu. Hastanın IgG düzeyi 3 kat
yüksek, ANA 1/100 (+) ve ASMA (+) tespit edildi. Uluslararası OİH çalışma grubunun belirlediği skorlama sistemi ile tip
1 OİH tanısı konulan ve gastroenteroloji kliniğine devredilen hastanın, karaciğer biyopsisi OİH ile uyumlu geldi. Tanısı
kesinleşen hastaya başlanan kombine tedavi ile klinik düzelme saptandı.
SONUÇ: OİH’nin kliniği genellikle ikinci olgumuzda olduğu gibi viral hepatite benzemekle birlikte, bazen birinci olgumuzda olduğu gibi kolestaz ile karakterize atipik seyir şeklinde görülebilmektedir. OİH tanısı, diğer kronik karaciğer
hastalıklarının dışlanması ve OİH’yi destekleyici bulgular varlığında konulabilir. Nadir görülen bir karaciğer hastalığı
olan OİH’nin, her zaman klasik klinik seyir göstermeyebileceği, bazen kolestaz ile karakterize bulgular ile karşımıza
çıkabileceği unutulmamalı, kronik karaciğer hastalıklarının ayırıcı tanısında düşünülmelidir.
283
Florokinolon Tedavisine Bağlı Deliryum: 3 Olgu
S17
1
Filiz Sürücü1, Üner Kayabaş1, Sibel Toplu1, Şirvan Elmas Dal1, Serhat Murat Hopoğlu1,
Funda Yetkin1, Yaşar Bayındır1
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Malatya
AMAÇ: Sentetik olarak elde edilen kinolonlar, bakterilerdeki DNA giraz ve topoizomeraz IV enzimlerini inhibe eden
ve oldukça yaygın kullanılan antimikrobiyallerdir. Birçok sistemi ilgilendiren yan etkileri vardır. Santral sinir sistemi (SSS)
yan etkileri ikinci sıklıkta saptanır. En sık SSS yan etkileri baş ağrısı, baş dönmesi ve sersemlik hissidir. Daha ender olarak, ajitasyon, deliryum, konfüzyon, psikoz ve görme bozukluğu gibi yan etkiler bildirilmiştir.
Kinolonlarla ilişkili deliryum gelişen 3 olgu sunulmaktadır. Hastalara ait tıbbi bilgiler hasta kayıtlarından elde edilmiştir.
OLGU 1: Pnömoni tanısı ile intravenöz moksifloksasin tedavisi başlanan 78 yaşındaki erkek hastada tedavinin ikinci
günü deliryum gelişti. Hastanın moksifloksasin tedavisi kesilerek, aspirasyon pnömonisi ekarte edilemediğinden klindamisin ve seftriakson tedavisine geçildi. Tedavi kesildikten sonra deliryum tablosu gerileyen hastada GSBL pozitif E.
coli’ye bağlı nozokomiyal üriner sistem enfeksiyonu geliştiği için antimikrobiyal tedavi meropenem olarak değiştirildi.
Klinik ve laboratuvar bulguları düzelen hastanın tedavisi 14 güne tamamlanarak taburcu edildi.
OLGU 2: Hipertansiyon, diabetes mellitus, diyabete bağlı nefropatisi olan 85 yaşındaki erkek hasta sol ayakta selülit
ve pnömoni ön tanıları ile yatırıldı. Ampisilin/sulbaktam ve siprofloksasin tedavisi başlandı. Antibiyoterapinin 3. günü,
klinik bulgularda düzelme olmaması nedeni ile klindamisin ve levofloksasin tedavisine geçildi. Bu tedavi ile hastanın
ateşi geriledi, bacaktaki selülit bulgularında azalma saptanmasına karşın hastada deliryum gelişti. Levofloksasin tedavisi yerine seftriakson tedavisine geçilen hastanın deliryum tablosu düzeldi. Hasta bu tedavinin 8. günü oral klindamisin
ve sefiksim başlanarak taburcu edildi.
OLGU 3: KOAH ve pnömoni tanıları ile bir devlet hastanesinin göğüs hastalıkları kliniğine yatırılan ve levofloksasin
paranteral tedavisi başlanan 69 yaşındaki kadın hasta, deliryum ön tanısı ile sevk edilmişti. PA akciğer grafisinde infiltrasyon saptanmayan hastada santral sinir sistemi enfeksiyonu açısından lomber ponksiyon yapıldı. Beyin omurilik
sıvısı bulguları normal olan hastada santral sinir sistemi enfeksiyonu ekarte edildi. Göğüs hastalıkları kliniği tarafından
sadece KOAH için önerilen tedavi verilen hasta yatışının üçüncü gününde taburcu edildi.
SONUÇ: Florokinolon kullanımı sırasında özellikle yaşlı hastalarda santral sinir sistemi yan etkileri yönünden dikkatli
olunmalıdır. Florokinolon kullanan bir hastada gelişen deliryum tablosunun ayırıcı tanısında, deliryumun ilaç yan etkisi
olabileceği akılda bulundurulmalıdır.
Pnömoni ve Spondilodiskit ile Seyreden Bir Bruselloz Olgusu
S18
1
Sibel Toplu1, Yaşar Bayındır1, Filiz Sürücü1, İnci Yılmaz1, Funda Yetkin1, Yusuf Aydın1,
Üner Kayabaş1
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Malatya
AMAÇ: Bruselloz, dünya çapında en sık görülen zoonotik enfeksiyonlardan biridir. Vücutta herhangi bir organ sistemi
tutulabilir. Brusellozda solunum sisteminin tutulumu ise nadirdir. Bruselloza bağlı solunum sistemi ve vertebra tutulumu olan bir olgu sunulmaktadır. Hastaya ait veriler hastanın tıbbi kayıtlarından elde edilmiştir.
OLGU: Yetmiş dört yaşında kadın hasta, iki aydır süren bel ağrısı, halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı ve ateş şikayetleri ile
başvurdu. Taze peynir yeme öyküsü vardı. Fizik muayenesinde dinlemekle akciğer solda daha belirgin olmak üzere iki
taraflı krepitan raller dışında patolojik bulgu saptanmadı. PA akciğer grafisinde sol bazalde heterojen dansite artışı
vardı. Hastanın klinik ve radyolojik bulguları lumbal spondilodiskit varlığını da destekledi. Brusella tüp aglütinasyonu
1/1280 saptanan hastaya kan kültürleri alındıktan sonra rifampisin ve doksisiklin tedavisi başlandı. İlk gün alınan iki
kan kültüründe üreme olmazken tedavinin üçüncü gününde alınan kan kültüründe Brucella spp. üredi. Ayrıca, tedavinin üçüncü gününde akciğer dinleme bulgularında artış olması üzerine yüksek rezolüsyonlu akciğer BT çekildi. Sol alt
segmentlerde milimetrik nodüller ve konsolidasyona gidiş gösteren alveoler infiltrasyon saptandı. Hastanın tedavisine
seftriakson eklendi. Tedavinin 18. gününde gastrik yan etkiler nedeni ile doksisiklin, yerine trimetoprim-sülfametoksa-
284
zole geçildi. Seftriakson ile birlikte uygulanan tedavisinin 14. gününde klinik bulguları düzelen hasta trimetoprim-sülfametoksazol ve rifampisin tedavisi ile taburcu edildi. Poliklinikten takip edilen hastanın klinik ve laboratuvar bulguları
tedavinin devamını gerektirdi. Tedavinin 4. ayında hastada öksürük ve bel ağrısı şikayetlerinde tekrar artış gözlendi.
Bu sırada 2-merkapto etanollü brusella tüp aglütinasyonunun 1/320’den 1/1280’e yükselmesi nedeni ile tedaviye
ofloksasin eklendi. Rifampisin, trimetoprim-sülfametoksazol ve ofloksasin tedavine iki ay daha devam edildi. Şikayetleri düzelen hastanın kontrol toraks BT’de akciğerdeki lezyonların tamamen düzelmesi ve spondilodiskit bulgularının
düzelmesi üzerine tedavi kesildi.
SONUÇ: Brusellozda en sık tutulan sistem iskelet sistemidir ve brusellozda vertebralar ikinci sıklıkta tutulan kemikeklem bölgesidir. Brucella spp. ile kontamine aerosollerin inhalasyonu veya başka bir odaktan hematojen yolla yayılım
sonucu bruselloza bağlı solunum sistemi tutulumu gelişebilmektedir. Bu hastalarda tedavi süresi tutulan organ ya da
sistemlere ve klinik yanıta göre hasta temelli belirlenmelidir.
S19
1
2
Bir Nedeni Bilinmeyen Ateş Olgusu: Erişkin Still Hastalığı
İbak Gönen1, Mustafa Yıldırım1, Mehmet Faruk Geyik1, Ali Kutlucan2, Hülya Coşkun2,
Gökhan Celbek2
Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Düzce
Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Düzce
AMAÇ: Erişkin Still hastalığı (ESH) etyolojisi ve patogenezi tam olarak bilinmeyen sistemik enflamatuvar bir hastalıktır.
Bu yazıda ateş etyolojisi araştırılmak üzere yatırılan ve ESH tanısı konan bir olgu sunulmuştur.
OLGU: Yirmi üç yaşında kadın hasta yaklaşık 15 gün önce başlayan ateş, el parmakları ve dizlerinde ağrı, her iki alt
ekstremite proksimalinde döküntü ve boğaz ağrısı şikayetleriyle yatırıldı. Hastanın 15 gün içerisinde 2 kez bu şikayetlerle başka merkezlerde hekime müracaat ettiği, moksifloksasin ve parasetamol türü ilaçlar kullandığı ancak şikayetlerinin gerilemediği öğrenildi. Ateşinin özellikle akşamları yükseldiği ve 40°C’ye kadar çıktığı, sabah saatlerinde ise
daha düşük seyrettiği tespit edildi. Başvuru esnasında her iki alt ekstremite proksimalinde olan döküntüler gövde, üst
ekstremiteler ve yüze yayıldı. Makülopapüler döküntüler özellikle ateş çıkınca artıyordu. Her iki diz ve el parmaklarında
ağrı şikayetinin yanında sağ dizde şişlik mevcuttu. Yapılan laboratuvar tetkiklerinde; WBC: 19.400/µL (%92 nötrofil),
CRP: 16.2 mg/dL, AST: 81 IU/L, ALT: 87 IU/L, ferritin: 1823 ng/mL ve eritrosit sedimentasyon hızı: 95 mm/saat olarak
saptandı. Kan kültürlerinde ve idrar kültüründe üreme olmadı. Boğaz kültüründe normal boğaz florası üredi. ANA,
anti-dsDNA ve RF negatif idi. Monospot test, brucella tüp aglutinasyon testi, hepatit ve diğer enfeksiyon hastalıklarına
ait serolojik testler negatif bulundu. Yamaguchi kriterlerine göre hastaya ESH tanısı kondu ve steroid (prednizolon 60
mg/gün) ve indometazin tedavisi başlandı. Tedaviyle birlikte ateşleri düşme eğilimine girdi ve eklem şikayetleri azaldı.
Tedavinin 3. gününde şikayetlerinde belirgin düzelme oldu. Döküntüleri ve eklem bulguları kayboldu.
SONUÇ: ESH nadir görülen bir hastalık olmakla beraber, bu olguda olduğu gibi döküntü ve eklem bulguları olan ve
nedeni açıklanamayan ateş olgularında akla gelmeli ve gerekli incelemeler yapılarak uygun tedavi verilmelidir.
285
S20
Behçet Hastalığı Seyrinde Gelişen Multisistemik Bir Tüberküloz
Olgusu
İbak Gönen1, Mustafa Yıldırım1, Davut Özdemir1, Leyla Yılmaz Aydın2, Mustafa Özşahin3,
Ahmet Şahin1
Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Düzce
Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Düzce
3
Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Düzce
1
2
AMAÇ: Behçet hastalığı multisistemik enflamatuvar bir hastalıktır. Gerek hastalığının seyrinde görülen immünolojik
değişiklikler gerekse tedavi amacıyla kullanılan immünsüpresif ajanlar bu hastaları çeşitli enfeksiyonlara duyarlı hale
getirmektedir. Bu yazıda Behçet hastalığı nedeniyle immünsüpresif tedavi alan bir hastada gelişen multisistemik (miliyer tüberküloz, tüberküloz menenjit, testis tüberkülozu ve Pott hastalığı) bir tüberküloz olgusu sunulmuştur.
OLGU: Yirmi üç yaşındaki erkek hasta ateş, baş ağrısı, halsizlik, sağ testis bölgesinde ağrı ve şişlik şikayeti ile başvurdu.
Ateş ve baş ağrısının yaklaşık 10 gündür, testis bölgesindeki ağrı ve şişliğin 3 aydır devam ettiği öğrenildi. Hastanın öz
geçmişinde 3 yıldır Behçet hastalığı olduğu ve prednizolon, azatioprin ve siklosporin-A gibi immünsüpresif ilaçlar kullandığı belirlendi. Fizik muayenede ateş: 39.8°C, ense sertliği minimal pozitif, sağ testiste şişlik ve hassasiyet mevcuttu.
Laboratuvar tetkiklerinde; lökosit: 7400/mm3, ESH: 87 mm/saat, CRP: 13.4 mg/dL, BOS incelemesinde; hücre: 20/
mm3, protein: 200 mg/dL, glukoz: 27 mg/dL (kan glu: 94) ve BOS kültüründe üreme yoktu. Hastaya bakteriyel menenjit ön tanısıyla seftriakson 2 x 2 g IV tedavisi başlandı. Tedavinin 7. günü şikayetlerinde gerileme olmadı ve antibiyotik
tedavisi kesildi. Testis ultrasonografisinde; testislerde multipl hipoekoik görünümler, sol epididim lokalizasyonunda 46
x 16 mm boyutunda heterojen lezyon ve sağ epididim boyutlarında artış ve heterojen görünüm izlendi (epididimit?).
Testisten aspire edilen materyalde bol lökosit görüldü (%90 lenfosit karakterinde) ve EZN boyamada ARB 3+ idi ve
kültürde Mycobacterium tuberculosis üredi. Hastaya izoniazid, rifampisin, pirazinamid ve streptomisin tedavisi başlandı.
HRCT’de her iki akciğer parankimini tamamen kaplayan milimetrik boyutlarda simetrik nodüller izlendi (miliyer tüberküloz?). T9-12 vertebra korpuslarında yaygın litik lezyonlar ve T9-10 vertebra komşuluklarında sağda yumuşak doku şişliği
gözlendi (Pott hastalığı?). Beyin MR postkontrast incelemede serebral ve serebellar multipl milimetrik kontrast tutan
nodüler lezyonlar saptandı (Tbc granülom?). Hastada bu bulgularla Behçet hastalığı ve multisistemik tüberküloz (miliyer
tüberküloz, tüberküloz menenjit, testis tüberkülozu ve Pott hastalığı) birlikteliği düşünüldü. Anti-tüberküloz tedavinin 8.
gününde ateşleri düşen ve genel durumu düzelme eğilimine giren hastanın tedavisine devam edilmektedir.
SONUÇ: Behçet hastalığı seyrinde tüberküloz enfeksiyonu görülebilmektedir. Hatta olgumuzda olduğu gibi miliyer
tüberküloz, meningeal tüberküloz, testis tüberkülozu ve Pott hastalığı gibi ciddi tüberküloz formları ortaya çıkabilir. Bu
tür enfeksiyöz komplikasyonların Behçet hastalığının organ tutulumları ile ayrılması, mikrobiyolojik incelemelerin ve
ileri görüntüleme tetkiklerinin ivedilikle yapılmasının uygun tedavinin gecikmeden başlanması açısından gerekli olduğu
kanaatindeyiz.
S21
Sternoklavikuler Artrit ve Biceps Tenosinoviti ile Seyreden Bir
Bruselloz Olgusu
Yeşim Alpay1
1
Avukat Cengiz Gökçek Devlet Hastanesi, Gaziantep
AMAÇ: Bruselloz, ülkemizde sık görülen zoonotik bir hastalıktır. Büyük eklem tutulumu sık gözlenmekte ise de, farklı
tutulumları ile de karşımıza çıkabilmektedir. Burada sternoklavikuler eklem tutulumuyla seyreden; tendinit (supraspinatus) ve tenosinovit (biceps) ile komplike olmuş bir bruselloz olgusu sunulmaktadır.
OLGU: Kırk üç yaşında erkek, boyun sol tarafında şişlik, zaman zaman olan ateş, terleme şikayetleriyle polikliniğe
başvurdu. Şikayetleri 6 ay önce başlamış, sonrasında omuz hareketlerinde kısıtlılık ve ağrı eklenmiş. Ortopedi başta
olmak üzere çeşitli polikliniklere başvuruları olmuş ve nonsteroid antienflamatuvar ve kas gevşetici ilaçlar kullanmış,
şikayetlerinde düzelme olmamış. Muayenesinde; sol sternoklavikuler eklem düzeyinde 4 x 4 cm boyutlarında, ödemli,
fluktuasyon vermeyen, hiperemik alan ve sol omuz hareketlerinde kısıtlılık mevcuttu. Hayvancılıkla uğraşan hastanın
286
ateşi 37°C, hepatosplenomegalisi yoktu. Laboratuvar testlerinde; Rose-bengal testi pozitif, Standart tüp aglütinasyon
testi 1:160, CRP: 14.7, WBC: 7500, Sedim: 20 mm/saat olarak saptandı. Kan kültüründe Brucella spp. üredi. Yüzeyel
USG: Cilt, cilt altı dokularda ödem, Sol omuz MR: Supraspinatus tendiniti ve biceps tendonu boyunca tenosinovit,
Boyun MR: Sol sternoklavikuler sternal uçta kalınlaşma, sinyal kontrast madde tutan enflamatuvar proces belirlendi.
Doksisiklin 200 mg/gün + Rifampisin 600 mg/gün kombinasyonu ile tedavisi başlanan hastanın 10 gün sonrasında
şikayetlerinde gerileme olmaması üzerine tedaviye siprofloksasin 1000 mg/gün eklendi. Bu tedaviye hızla yanıt veren
hastada, 6 gün sonrasında lezyonun tamamen gerilediği ve semptomlarının belirgin olarak azaldığı gözlendi. Tedavi 6
haftaya tamamlanarak kesildi.
SONUÇ: Brusellozda daha çok büyük eklem tutulumu gözlenmekte olup, olgumuzda olduğu gibi küçük eklem tutulumu ile seyreden olgularda tanı alana kadar uzun süreler geçebilmekte, enfeksiyon komplike hale gelerek tedavi
güçleşebilmektedir. Küçük eklem tutulumu mevcut olgular özellikle anamnez ve klinik bulgular ile de destekleniyorsa
bruselloz açısından dikkatle değerlendirilmelidir.
Hepatoselüler Karsinomu Taklit Eden Fasciola Hepatica Olgusu
S22
1
2
Derya Seyman1, Nefise Öztoprak Çuvalcı1, Tülün Temizkan1, Ayhan Hilmi Çekin2
SB Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Antalya
SB Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği, Antalya
AMAÇ: Fasciola hepatica insanlarda nadiren hastalık oluşturan bir trematottur. Enfeksiyon metacercaria ile kontamine
olmuş yeşilliklerin yenilmesi veya suların içilmesiyle insana bulaşır. Hastalığın klinik belirtileri hepatik ve kronik bilier faz
evrelerine göre değişmektedir. Burada hepatosellüler karsinom (HCC) ön tanısı ile birçok tetkik ve invaziv müdahale
uygulanan bir fasiola hepatica olgusu sunulmuştur.
OLGU: Öyküsünde bilinen bir hastalığı olmayan 55 yaşındaki erkek hasta yaklaşık 2 aydır sağ üst kadranda ağrı, kilo
kaybı ve gece terlemesi şikayetleriyle dış merkeze yatırılmış. Başvurduğu merkezde yapılan laboratuvar tetkiklerde
beyaz küre 10.900/mm3 (%45 nötrofil, %34 eozinofil), ALP 166 U/L, CRP 108 mg/L ve sedimentasyon hızı 102 mm/
saat saptanmış. Batın ultrasonografi ve bilgisayarlı tomografisi incelemesinde karaciğer (KC) sağ lobda saptanan yaygın, düzensiz sınırlı, multipl kistik lezyonlar radyolojik olarak kolanjit veya mikro-apse olarak yorumlanmış ve hastaya
seftriakson 2 x 1 g 10 gün verilmiş. Bu tedaviden fayda görmeyen hasta KC’de kitle ön tanısı ile onkoloji kliniğine sevk
edilmiş. Burada yapılan ileri incelemelerde üst ve alt endoskopi normal, dinamik KC manyetik rezonans görüntülemede ise KC sağ lobda çevresinde kontrastlanmanın izlendiği yaygın nodüler lezyonlar saptanmış buradan biyopsi yapılarak hasta taburcu edilmiş. Karın ağrısı şikayeti artan hasta hastanemiz gastroenteroloji servisine yatırılmış. Burada vital
bulguları stabilmiş, fizik muayenede sağ üst kadranda hassasiyet dışında özellik yokmuş. Laboratuvar incelemelerde
beyaz küre 13.070/mm3 (%36 PNL, %41 eozinofil), CRP 46.9 mg/L, sedimentasyon hızı 62 mm/saat, ALP 148 U/L (53128) AST ve ALT normal sınırlarda olması üzerine kliniğimizce değerlendirildi ve KC tutulumu yapan paraziter enfeksiyonlar yönünden incelenmek üzere devir alındı. Dışkı parazit incelemelerinde özellik saptanmadı. KC’deki lezyondan
alınan biyopsinin patolojik incelemesinde nekrotizan eozinofilik apse, parazitik granülom tespit edildi. Kist hidatik HA
ve Toxocara canis IgG testleri negatif, Fasciola hepatica İHA 1/5120 pozitifti. Fasciola hepatica tanısı konan hastaya
triklabendazol 10 mg/kg/gün PO iki gün süreyle uygulandı. İlaca bağlı bir yan etki gelişmeyen hastada tedavinin birinci
ayında şikayetleri kaybolmuş, tam kan sayımında eozinofil düzeyi normale ulaşmıştı.
SONUÇ: Fasciola hepatica enfeksiyonu tanısı için en önemli basamaklar; tam kan sayımında eozinofil hakimiyetinin olması, deneyimli radyolog tarafından spesifik radyolojik bulguların saptanması ve serolojik incelemedir. Özellikle hastalığın endemik olduğu bölgelerde KC’de kistik lezyonları olan hastalarda Fasciola hepatica ayırıcı tanıda düşünülmelidir.
287
Nedeni Bilinmeyen Ateş Etyolojisinde Temporal Arterit
S23
1
2
Tennure Ceylan1, Onur Kaya1, Füsun Zeynep Akçam1, Mehmet Şahin2
Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Isparta
Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı, Isparta
AMAÇ: Ateş enfeksiyon hastalıklarının en sık görülen bulgularından birisi olup haftalarca süren nedeni bilinmeyen
ateş tablolarında tanıda zorluklar yaşanabilmektedir. Burada nedeni bilinmeyen ateş tanısı ile izlenip temporal arterit
tanısı konulan bir olgu sunulmuştur.
OLGU: Altmış sekiz yaşında erkek hasta yüksek ateş, iştahsızlık, halsizlik, sırt ve omuz ağrısı yakınması ile başvurdu.
Başvurusundan yaklaşık 21 gün önce aralıklı olarak yükselen ateş yakınması vardı. Ateşi son 4 gündür özellikle akşam
saatlerinde olan hastanın iştahsızlık, halsizlik ve miyalji dışında sistem sorgulamasında özellik yoktu. Hasta başvurusundan 9 gün önce dış merkezde yatarak ismini bilmedikleri bir antibiyotik tedavisi almıştı. Dış merkezde yapılan tetkiklerinde herhangi bir patoloji saptanmayan hasta ateş etyolojisi araştırılmak üzere interne edildi. Öz geçmişinde özellik
saptanmayan hastanın başlangıçta fizik muayenesinde ateş dışında patolojik bulgu yoktu.
BULGULAR: Hastanın kabulünde WBC: 6900 mm3, Hg: 11.7 g/dL, platelet: 305.000/mm3, eritrosit sedimentasyon
hızı (ESR): 102 mm/saat, C-Reaktif Protein (CRP): 188 mg/dL, AST: 58 IU/L, ALT: 66 IU/L, kan üre azotu, serum kreatinini, elektrolitleri normal değerlerdeydi. Olgudan kan ve idrar kültürleri alındı. Yatışından 2 gün sonra baş ağrısı yakınması başladı. Fizik muyenesinde her iki temporal arterde kalınlaşma ve palpasyonla minimal hassasiyet saptandı. Eritrosit sedimentasyon hızının yüksekliğinin de eşlik etmesi nedeni ile temporal arterit ön tanısı ile temporal arter doppler
ultrasonografisi istendi. Temporal arter damar cidarında yaygın kalsifikasyonlar saptanması üzerine geçirilmiş temporal
arteritle uyumlu bulundu. Romatoloji bölümü tarafından değerlendirilen hastaya temporal arter biyopsisi planlandı.
Temporal arter biyopsisi alınan hastaya 1 mg/kg dozunda prednizolon tedavisi başlandı. Göz tutulumu açısından göz
konsültasyonu istendi, vaskülitik bulguya rastlanmadı. Patoloji sonucu dev hücreli arterit olarak değerlendirilen hastanın steroid tedavisinin 1 ay süreyle kullanılmasına ve doz azaltılarak kesilmesine karar verildi. Taburculuk öncesi yapılan
tetkiklerinde CRP: 8.6 mg/dL, ESR: 32 mm/saat düzeylerine geriledi.
SONUÇ: Sonuç olarak temporal arterit özellikle yaşlı popülasyonda akılda tutulması gereken ve tanı konulamadığında
görme ile ilgili ciddi morbiditeye yol açması nedeni ile erken tanının önemli olduğu bir hastalıktır.
S24
İntravenöz Drug Kullanımı Olan AIDS Olgusunda Mortal
Seyreden Sağ Kapak Endokarditi
Kadriye Kart Yaşar1, Filiz Pehlivanoğlu1, Sevtap Gürsoy1, Gönül Şengöz1
1
SB Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul
AMAÇ: İntravenöz (IV) drug alışkanlığı bulunan AIDSli hastalarda enfektif endokardit, en önemli kardiyak komplikasyondur. Bu çalışmada, ülkemizde kaçak sığınmacı olarak bulunan ve ilerlemiş AIDS tablosundaki sağ kapak endokarditli erkek olgu sunulmuştur.
OLGU: Türkmenistan uyruklu 30 yaşındaki erkek olgu, yüksekten düşmeye bağlı sağ ayakta kırık ve 20 gün sonra
gelişen şuur değişikliğiyle başvurduğu sağlık kuruluşunda anti-HIV ve anti-HCV antikorları pozitif bulunarak kliniğimize sevk edilmiştir. Fizik muayenesinde; ateş, kaşeksi, yaygın peteşiyal döküntüler, hepatomegali, splenomegali ve
akciğer bazallerinde krepitan raller mevcuttu. Laboratuvar tetkiklerinde; WBC: 19.500/mm3, Hb: 6.8, Htc: %19.2, PLT:
67.000/mm3, ALT: 59 U/L, AST: 114 U/L, kreatin: 1.9, Na: 128 mmol/L, albumin: 1.9 g/dL, CD4 sayısı 99 hücre/mm3,
HIV-RNA: 9.220.000 kopya/mL idi. Seftriakson ve siprofloksasin tedavisi başlanan ve IV ilaç kullanımı nedeniyle enfektif endokardit düşünülen olgunun ekokardiyografisinde, triküspit kapakta 16 x 12 mm’lik vejetasyon saptandı. Elektif
şartlarda operasyon düşünülen hastanın tedavisine, sağ kapak endokarditi nedeniyle daptomisin eklendi. HRCT’de,
yaygın pnömonik infiltrasyon, bilateral plevral efüzyon ve apikallerde kaviter lezyonları saptandı ve bu lezyonlar septik
emboli olarak değerlendirildi. Batın USG’de ileri derecede hepatomegali (210 mm) ve splenomegali (180 mm) saptan-
288
dı. Kan kültürlerinde üreme olmadı. Genel durumunda kısmen düzelme saptanan olguda, tedavinin 12. gününde üre,
kreatin artışı ve asit gelişti. Albumin tedavisine rağmen, bilateral plevral sıvısı ve asiti gerilemeyen hastada günde 3 g’ı
aşan proteinüri, HIV ile ilişkili nefrotik sendrom ve fokal segmenter glomerüloskleroza bağlandı. Hemodinamisi giderek
bozulan ve hematokriti %16 saptanan hastada; idrar çıkışında azalma, asit ve plevral sıvıda masif artma (anazarka
tarzı ödem), karaciğer enzimlerinde 10 katı geçen artış, hematüri ve solunum sıkıntısı gelişti. Multiorgan yetmezliği
sonucu hasta kaybedildi.
SONUÇ: Enfektif endokardit, IV ilaç kullanımı olan HIV enfeksiyonlularda sık görülür ve sıklıkla triküspit kapakla ilişkilidir. HIV enfeksiyonlularda sağ kapak endokarditinin seyri iyi olsa da; ilerlemiş AIDS tablosu olan ve düşük CD4 T
lenfosit sayısı olan olgularda mortal seyredebileceği unutulmamalıdır.
S25
Parapnömonik Efüzyonun Eşlik Ettiği
Brusella Pnömonili Bir Olgu
Serdar Berk1, Aynur Engin1, Ömer Tamer Doğan1
1
Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Sivas
AMAÇ: Brusella hastalığının pnömoni formunda seyredebileceğine dikkati çekmek. Polikliniğimize başvuran ve hastanemize yatan hastanın dosya kayıtlarına ulaşıldı.
OLGU: Bruselloz, tüm dünyada yaygın olarak görülen gram-negatif bakterilerden Brucella türleri ile oluşan zoonotik
bir hastalıktır. Genellikle multisistemik tutulum gösterir. Hastalık esas olarak kaynatılmadan veya pastörize edilmeden
tüketilen süt ve süt ürünlerinin tüketilmesiyle bulaşır. Bulaşma yollarından biri de inhalasyon yolu olmasına rağmen akciğer tutulumu nadirdir. Köyde çobanlık yapan 20 yaşında erkek hasta askerlik hizmetinin 1. ayında yaklaşık 10 gündür
devam eden öksürük, balgam çıkarma, batıcı tarzda sol göğüs ağrısı, gece terlemesi, iştahsızlık, aralıklı olarak yükselen
ateş ve nefes darlığı yakınmaları nedeniyle göğüs hastalıkları kliniğimize başvurdu. Hastanın fizik muayenesinde ateş
38.4ºC, solunum sayısı 22/dakika idi, oskültasyonda iki taraflı akciğer bazallerinde inspiratuar raller tespit edildi. Diğer
sistem muayenelerinde patoloji saptanmadı. Hastanın PA akciğer grafisinde; sağ orta zonda pnömonik infiltrasyon, sol
alt zonda homojen dansite artışı saptandı. Toraks BT’de; her iki hemitoraksta 2 cm kalınlığa ulaşan plevral efüzyon,
sağ akciğer üst lob anterior ve orta lob medial segment ile sol akciğer alt lobda pnömonik infiltrasyon izlendi. Balgam
kültüründe üreme olmadı. Serumda M. pneumoniae IgM, C. pneumoniae IgM ve Legionella IgM antikorları negatif
bulundu. İdrarda Legionella antijeni saptanmadı. Pnömoni ve parapnömonik efüzyon ön tanısıyla uygulanan nonspesifik antibiyotik tedavisinin 6. gününde düzelme olmadı. Kan kültürlerinde Brucella spp. üremesi üzerine bruselloza
yönelik spesifik antibiyoterapi başlandı. Altı haftalık doksisiklin + rifampisin kombinasyonu tedavisinden sonra hastada
klinik ve radyolojik olarak düzelme gözlendi.
SONUÇ: Sonuç olarak, klinik bulguların fazla ve nonspesifik olması nedeniyle bruselloz pek çok hastalıkla karışabilmektedir. Nadiren de olsa brusellozun pulmoner tutumlumla seyredebileceği unutulmamalıdır.
289
S26
Miyelofibrozis ve Akut Miyeloblastik Lösemi Kliniğini Taklit
Eden Bruselloz Olgusu
Osman Turgut Ertem1, Saygın Nayman Alpat1, Nurettin Erben1, İlhan Özgüneş1,
Elif Doyuk Kartal1, Gaye Usluer1
1
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Eskişehir
AMAÇ: Bu yazıda miyelofibrozis ve akut miyeloblastik lösemi (AML) kliniğini taklit eden bruselloz olgusu sunulmaktadır.
OLGU: Yetmiş iki yaşında kadın hasta ateş, bel ağrısı, halsizlik şikayetleri ile Ocak 2011’de kliniğimize yatırıldı. Hastaya 4 ay
önce anemi tanısı konmuş, miyelodisplastik sendrom (MDS) ön tanısı ile fakültemize yönlendirilmiş. Hastanın ateşi olması,
MDS ön tanısı olması ve muayene bulgularında hepatomegali, splenomegali dışında patoloji saptanmaması nedeniyle ampirik piperasilin-tazobaktam 3 x 4.5 g tedavisi başlanmış. Kemik iliği incelemesinde promiyelosit hakimiyeti saptanan hastada
ön tanı olarak akut miyeloblastik lösemi (AML) düşünülmüş. Febril nötropeni olarak değerlendirilen hastaya akciğer mantar
enfeksiyonu açısından HRCT çekilmiş, mantar enfeksiyonu düşünülmemiş. Tekrar kemik iliği biyopsisi yapılan hastanın flow
ve periferik yaymasında promiyelosit miktarında artış saptanmış, enfeksiyona sekonder olabileceği düşünülerek brusella aglütinasyonu çalışılmış, 1/640 bulunan hastanın tüm tedavisi kesilerek doksisiklin 2 x 100 mg ve rifampisin 1 x 600 başlanarak
enfeksiyon hastalıkları kliniğine devir alındı. Kan kültüründe Brucella spp. ürediği öğrenildi. Tedavisinin 3. gününde ateşleri
39.5°C olarak ölçülen hastanın tedavisine seftriakson 2 x 1 g eklendi. Rifampisin ve doksisiklin tedavisinin 10., seftriakson
tedavisin 7. gününde ateş yanıtı alındı. Periferik yaymasında promiyelositleri devam eden hasta hematoloji bölümünce değerlendirildi. Öncelikle hematolojik malignansi düşünülmeyen hastanın bruselloz tedavisi sonlandığında tekrar değerlendirilmesi
planlandı.
SONUÇ: Brusella enfeksiyonlarının endemik olduğu bölgelerde, miyelofibrozisi olan olgularda, brusella enfeksiyonu birlikteliğinin araştırılmasının tanı ve tedavide yararlı olacağı düşünülmektedir.
S27
Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesinde 2010-2011
Sezonunda Mortal Seyreden İlk H1N1 Olgusu
Derya Seyman1, Veli Günay1, Nefise Öztoprak Çuvalcı1, Ayhan Hilmi Çekin2
1
2
SB Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği, Antalya
AMAÇ: İlk kez Nisan 2009 tarihinde Meksika’da izole edilen ve Pandemik İnfluenza A (H1N1) olarak adlandırılan influenza tipi tüm
dünyaya hızla yayılmıştır. 2009-2010 yılında laboratuvar olarak doğrulanmış ve 16.000’e yakın ölümle sonuçlanan pandemik influenza olgusu bildirilmiştir. Ülkemizde de 2009-2010 yılında birçoğu ölümle sonuçlanan ciddi hastalık tabloları gelişmiştir. Burada 2011
Ocak ayı itibariyle yeni tanı konulan diabetes mellitus dışında altta yatan başka bir hastalık öyküsü bulunmayan ve mortal seyreden
ilk H1N1 olgusu sunulmuştur.
OLGU: Kırk yaşında kadın hasta yaklaşık 3 gün önce başlayan üşüme-titreme, halsizlik, iştahsızlık, tüm vücut genelinde kas, eklem
ağrısı ve öksürük şikayeti ile farklı günlerde olmak üzere iki kez hastanemiz acil servisine başvurmuş. Burada yapılan değerlendirmede
bilinci açık, koopere ve bitkin görünümde olan hastanın TA 85/60 mmHg, ateş 37.5ºC, solunum sayısı 20/dakika olarak saptanmış,
fizik muayenede patolojik muayene bulgusu yokmuş. Laboratuvar incelemesinde ise beyaz küre 14.590/mm3, Hgb 10 g/dL, glukoz
585 g/dL, total protein 4.4 g/dL, albumin 2.5 g/dL, tam idrar tetkikinde bol PNL, 7-8 eritrosit, glukoz (+), aseton (+), lökosit (+++)
dışında bir patoloji saptanmamış. Hasta diyabetik ketoasidoz ve üriner sistem enfeksiyonu tanısı ile dahiliye servisine yatırılmış. Sıvı
elektrolit replasmanı, insülin infüzyonu ve ampirik seftiakson 2 x 1 g başlanan hastanın ateş yüksekliği devam etmiş. Yatışının ikinci
günü hipotansif seyreden hastada akut dispne tablosu gelişince entübe edilerek dahiliye yoğun bakım ünitesine (YBÜ) alınmış. Burada aynı gün sepsis ön tanısıyla kliniğimiz tarafından değerlendirilen hastada bilateral alt zonlarda ral ve akciğer grafisinde bilateral
difüz infiltrasyon saptandı. İnfluenza pnömonisi, atipik pnömoni ön tanılarıyla uygun kültür örnekleri alınarak oseltamivir, piperasilin-tazobaktam ve klaritromisin başlandı. Hastaya solunum izolasyonu da uygulandı. Bakteriyolojik kültürlerinde üreme olmayan
hastanın nazal sürüntü örneğinde RT-PCR yöntemi ile H1N1 pozitif saptandı. Hasta YBÜ’ye yatışının 32. saatinde solunum arresti
nedeniyle kaybedildi.
SONUÇ: İnfluenza halen mortal seyredebilen bir hastalık olmaya devam etmektedir. İnfluenza salgını sırasında akut solunum yetmezliği gelişen hastalarda erken tanı ve tedavi influenza pnömonisine bağlı mortalitenin önlenmesi yönünden önemlidir. Bu olguda diyabet
gibi altta yatan bir hastalık olmasına rağmen geç tanı konulmasının mortal seyir açısından önemli bir etken olduğunu düşünüyoruz.
290
Mikrobiyolojik Testler ve
S28-S37
291
S28
Mycobacterium tuberculosis Suşlarının Antitüberküloz İlaçlara
Direnç Oranlarının İki Farklı Dönemde Karşılaştırılması
Tuba Turunç1, Şule Çolakoğlu2, Y. Ziya Demiroğlu1, Ebru Kurşun1, H. Eda Aliskan2
1
2
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara
AMAÇ: Çalışmamızda hastanemiz mikrobiyoloji laboratuvarında izole edilen Mycobacterium tuberculosis kompleks suşlarının ikişer
yıllık dönemlere ayrılarak son 4 yıllık ilk kuşak antitüberküloz ilaçlara in vitro duyarlılık durumlarının karşılaştırılması amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Aralık 2006-Aralık 2010 tarihleri arasında hastanemiz mikrobiyoloji laboratuvarına gönderilen 4775 örnekten
izole edilen 145 M. tuberculosis kompleks suşu çalışmaya alındı.
BULGULAR: Aralık 2006-Ocak 2008 tarihleri arası yani 1. dönemde toplam 1460 örnekten 45 (%3.08)’inde (26 balgam, 8 bronkoalveoler lavaj, 5 apse, 3 plevral mayii, 1 beyin omurilik sıvısı ve 2 idrar) örneklerinden M. tuberculosis kompleks izole edildi. Bu
suşlardan 1 (%2.2)’inde izoniazid direnci, 2 (%4.4)’sinde rifampisin direnci, 5 (%11.1)’inde etambutol direnci, 1 (%2.2)’inde streptomisin direnci tespit edilirken ilk dönemde çok ilaca dirençli (ÇİD) suşa rastlanmadı. Ocak 2008-Aralık 2010 tarihleri arası yani 2.
dönemde ise toplam 3315 örnekten, 100 (%3.01)’ünde (56 balgam, 13 bronkoalveoler lavaj, 18 apse, 6 plevral mayii, 3 periton, 2
idrar, 2 beyin omurilik sıvısı) örneklerinden M. tuberculosis kompleks izole edildi. İkinci dönemde, ilk dönemden farklı olarak 4 suşta
(%4) ÇİD saptanırken, izoniazid direnci (n= 3, %3), rifampisin direnci (n= 1, %1), etambutol direnci (n= 4, %4), streptomisin direnci
(n= 4, %4) olarak bulundu.
SONUÇ: Çalışmamız da M. tuberculosis kompleksin örneklerden izole edilme oranları benzer olmasına rağmen ilk dönemde gözlenmeyen ÇİD suşlar maalesef 2. dönemde tespit edilmiştir. Ayrıca izoniazid ve streptomisin direnç oranlarında da artış saptanmıştır.
Bu nedenle merkezlerin kendi M. tuberculosis direnç oranlarını düzenli olarak belirlemesi, tüberküloz enfeksiyonu tedavisinde uygun
stratejilerin belirlenmesine ve tüberküloz kontrol programlarının etkinliğinin değerlendirilmesine önemli katkıda bulunacaktır.
S29
Poliklinik Hastalarının İdrar Örneklerinden İzole Edilen
Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae Suşlarındaki GSBL
Oranı ve Antibiyotik Direnci
Vildan Demiray1, Engin Karakeçe1, Oğuz Karabay2
1
2
SB Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Sakarya
SB Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Sakarya
AMAÇ: Üriner sistem enfeksiyonları en sık karşılaşılan toplum kaynaklı enfeksiyonlardır. Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL)
sıklığı, poliklinik hastalarında artmakta ve tedavinin planlanmasında sorun oluşturmaktadır. Bu çalışmada Kasım 2009-Mayıs 2010
tarihleri arasında hastanemize üriner enfeksiyon ön tanısıyla başvuran hastaların idrar kültürlerinden izole edilen E. coli ve Klebsiella
pneumoniae kökenlerindeki GSBL oranı ve antibiyotik dirençleri araştırıldı.
GEREÇ ve YÖNTEM: Veriler mikrobiyoloji laboratuvarına gönderilen poliklinik hastalarına ait idrar örneklerinden izole edilen mikroorganizmalardan ve hastaların bilgi formlarından elde edilmiştir. GSBL varlığı disk difüzyon ve çift disk sinerji yöntemleri ile araştırıldı.
GSBL pozitifliği tespit edilen bakterilerin gerçekten toplum kökenli olup olmadıklarını anlamak için hasta kartlarındaki anamnez bilgileri taranarak son 6 ay içerisindeki hastane yatış öyküsü araştırıldı. Bakteriler tanımlamada konvansiyonel yöntemler ve ticari hazır
kitler kullanıldı, antibiyotik duyarlılıkları CLSI göre disk difüzyon yöntemi ile yapıldı.
BULGULAR: İdrar örneklerinden 413 E. coli ve 23 K. pneumoniae olmak üzere toplam 436 köken elde edildi. İzole edilen 436 kökenin 43 (%10.4)‘ünde GSBL tespit edildi. 413 E. coli’nin 36 (%8.7)’sında, 23 K. pneumoniae’nın 7 (%30.4)’sinde GSBL pozitifliği
tespit edildi. Alınan dosya verilerinde 43 GSBL pozitif kökenin 18 (%4.12)’inde son altı ayda hastaneye yatış öyküsü yokken, 25’inde
son altı ayda hastane yatışı öyküsü vardı. Saf toplum kökenli GSBL üreten E. coli sıklığı 16 (%3.8), saf toplum kökenli GSBL üreten K.
pneumoniae sıklığı 2 (%8.6) olarak değerlendirildi.
SONUÇ: Hastanemize ayaktan idrar yolu enfeksiyonu şikayeti ile başvuran hastalardan üretilen E. coli ve K. pneumoniae kökeninlerinde GSBL sıklığı %10.4 olarak tespit edilmiştir. Sonuçlarımıza göre GSBL üreten kökenlerde tedavi seçenekleri oldukça sınırlıdır.
Sonuçlarımız yakın bir gelecekte üriner enfeksiyonların tedavisinde problemler yaşanacağını göstermektedir. Bunu önlemek akılcı
antibiyotik kullanımını sağlayacak antibiyotik politikaları ile mümkündür.
292
S30
Klinik Candida krusei İzolatlarının Vorikonazol, Kaspofungin
ve Amfoterisin B Duyarlılığının Üç Farklı Yöntemle
Değerlendirilmesi
Yasemin Öz1, Filiz Akşit1, Nuri Kiraz2, Abdurrahman Kiremitçi1
1
2
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Eskişehir
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul
AMAÇ: Candida krusei intrensek olarak flukonazol dirençlidir ve birçok merkezden C. glabrata ve C. krusei gibi non-albicans Candida
enfeksiyonlarının sıklığında artış bildirilmektedir. Amfoterisin B ve vorikonazol fungal hücre membran sterolü üzerinden etki göstermekteyken, kaspofungin farklı bir mekanizmayla, fungal hücre duvarı 1,3-β-D-glucan sentezini inhibe ederek etki göstermektedir. Bu
çalışmanın amacı, vorikonazol, kaspofungin ve amfoterisin B’nin C. krusei izolatlarına etkinliğini üç farklı yöntemle değerlendirmekti.
GEREÇ ve YÖNTEM: Toplam 30 klinik C. krusei izolatı ve C. parapsilosis ATCC 22019 referans suşu çalışmaya alındı. Bütün izolatlar
CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) M27-A2 kılavuzuna göre sıvı mikrodilüsyon, CLSI M44-A klavuzuna göre disk difüzyon ve Etest yöntemiyle duyarlılık testine alındı. Disk difüzyon testi için Whatman no 1 kağıtları ve besiyeri olarak glukoz ve metilen
mavisi eklenmiş Mueller-Hinton agar kullanıldı, sonuçlar hem 24 hem de 48 saatlik inkübasyonda değerlendirildi. Etest yöntemi
üreticinin önerilerine göre MOPS’la tamponlanmış RPMI 1640 agar kullanılarak yapıldı.
BULGULAR: İzolatların minimal inhibitör konsantrasyon (MİK) değerleri sıvı mikrodilüsyon ve Etest ile sırasıyla vorikonazol için 0.250.50 µg/mL ve 0.094-0.5; amfoterisin B için 1.0-2.0 µg/mL ve 0.50-2.0 µg/mL; kaspofungin için 0.25-1.0 µg/mL ve 0.047-0.50 µg/
mL arasında bulundu. Disk difüzyon yöntemi ile tüm izolatların zon çapları vorikonazol için ≥ 18 mm, amfoterisin B için ≥ 18 mm ve
kaspofungin için ≥ 25 mm tespit edilmiştir. Buna göre çalışmaya alınan C. krusei izolatlarının tümü her üç yöntemle vorikonazol ve
kaspofungine duyarlı olarak saptandı. Amfoterisin B için izolatların %50’sinin MİK değeri 2 µg/mL olarak sonuçlandı. Sıvı mikrodilüsyon ve Etest yöntemleri arasındaki ±2 dilüsyon içinde gerçekleşen uyum oranı vorikonazol ve amfoterisin B için %100, kaspofungin
için %83.3; üç yöntem arasındaki kategorik uyum vorikonazol ve kaspofungin için %100 olarak gerçekleşmiştir.
SONUÇ: Sonuç olarak vorikonazol ve kaspofungin C. krusei izolatlarına karşı in vitro şartlarda etkili bulunmuştur, ancak amfoterisin
B için elde edilen yüksek MİK değerleri dikkat çekicidir. Duyarlılık yöntemleri arasındaki yüksek uyum oranları nedeniyle agar testleri
referans yönteme alternatif olabilir.
S31
Üropatojen Escherichia coli İzolatlarında Kinolon Direncinin
Yıllar İçerisindeki Değişimin Araştırılması
Sibel Doğan Kaya1, Serap Gençer2, Bülent Kaya1
1
2
SB Niğde Devlet Hastanesi, Niğde
SB Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İstanbul
AMAÇ: Üropatojen Escherichia coli izolatlarının hızla artan antibiyotik direnci karşısında her merkezin kendi direnç oranlarını takip
etmesi önem kazanmaktadır. Hastanemiz üropatojen E. coli izolatlarının kinolon grubu antibiyotiklere direnç oranını 6 yıl içindeki
değişimi ve diğer antibiyotik dirençleriyle korelasyonunu araştırmak amacıyla bu çalışma yapılmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvarında Ocak 2003-Aralık 2008
tarihleri arasında üropatojen olarak izole edilen E. coli izolatlarının antibiyotik duyarlılıkları retrospektif olarak değerlendirildi. Her
hastanın ilk izolatı çalışmaya alındı.
BULGULAR: Çalışmayı oluşturan 5543 izolatın %27’si siprofloksasine, %26.5’i ofloksasine, %21.4’ü gentamisine, %15.4’ü amikasine dirençli olup %11.9’u genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üretmekteydi. Siprofloksasin ve ofloksasin dirençleri 2003
yılında sırasıyla %22.1 ve %21.6, 2004’te %20.4 ve %20.8, 2005’te %21.9 ve %22, 2006’da %25.5 ve %26.2 iken 2007 yılında
%34.3 ve %35.5’e (her ikisi içinde p< 0.001), 2008’de %30.3 ve %30.6’ya yükselmiştir. GSBL oranlarıda 2003’te %4.3, 2004’te
%4.2, 2005’te %5.9, 2006’da %10.1, 2007’de %19.8 ve 2008’de %19’a yükselmişti (p< 0.001). Ofloksasin dirençli izolatların
%31’i siprofloksasin dirençli izolatların %32’si GSBL üretmekteydi. Florokinolon direnci ile diğer antibiyotik dirençleri arasında korelasyon mevcuttu. Poliklinik hastalarına ait izolatların direnç oranı yatan hastalara ait direnç oranından belirgin olarak daha düşüktü
(p< 0.001).
SONUÇ: Üropatojen E. coli izolatlarında florokinolonlar başta olmak üzere tüm antibiyotiklere karşı direnç oranlarında yıllar içersinde
anlamlı artış görülmektedir. Gereksiz ve uygun olmayan florokinolon kullanımından kaçınmak ve endikasyon durumunda direnç
verileri ışığında ampirik tedavileri yönlendirmek gerekmektedir.
293
Endemik Sahada Brusella Serolojik Tanı Testlerinin Analizi
S32
1
2
Filiz Arabacı1, Mehmet Oldacay2
SB Çorlu Devlet Hastanesi, Çorlu
SB Çanakkale Devlet Hastanesi, Çanakkale
AMAÇ: Çanakkale yöresinden 131 semptomatik hastanın serumları altı test ile (Rose Bengal test, Standard tüp Agglutinasyon testi, Brucella Coombs Test, BrucellaCapt, Brucella IgG ang IgM ELISA) brusella antikor pozitifliği için araştırılmıştır. Bu testlerin sensitivite, spesifitesi ile tanı koydurucu değerleri analiz edilmiştir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Semptomatik 131 hasta ve nonsemptomatik 105 kan donöründe serolojik testler ile brusella
araştırılmıştır. Semptomatik hastaların 49’u hospitalize edilmiş ve bunlardan alınan kan kültürlerinin 9’unda Brucella
spp. izole edilmiştir. Tüm serum örnekleri Rose Bengal aglutinasyon, Standart tüp aglutinasyon, Brusella Coombs test,
BrucellaCapt ve ELISA IgG -IgM testleri ile brusella antikor seropozitifliği yönünden araştırılmıştır.
BULGULAR: BrucellaCapt testinin sensitivitesi en yüksek olarak bulunmuştur (%74.04). Coombs test sonuçları da
buna benzerdir (%72.51). Rose Bengal testinin sensitivitesi %48.09 olarak bulunmuştur. ELISA IgG testi, ELISA IgM’ye
göre bruselloz için daha sensitif bulunmuştur (%65.64 ve %49.61). İncelenen tüm testler brusella için %100 spesifik
bulunmuş, sadece Rose Bengal test diğerlerinden daha az spesifik bulunmuştur (%96.19).
SONUÇ: Tüm testlerin pozitif prediktif değeri 1 civarında bulunmuştur. Buna karşın negatif prediktif değerler (NPV)
sadece Coombs ve Brucellacapt için anlamlı bulunmuştur (sırasıyla 0.744 ve 0.755). Diğer serolojik testler için NPV
0.50’nin altında olup, negatif sonuçlar için kanıt değerleri düşük bulunmuştur. ELISA IgG ve IgM testleri diğer testlerden üstün bulunmamıştır. ROC analizi uygulandığında, Brucella Coombs ve Brucellacapt testleri endemik sahalarda
brusellozisin serolojik tanısı için en değerli testler olarak saptanmıştır.
S33
Dört Farklı Bölgeden İzole Edilen Streptococcus pyogenes
Suşlarının İn Vitro Antimikrobiyal Duyarlılığın Agar Dilüsyon
Yöntemi ile Değerlendirilmesi
Haluk Erdoğan1, Füsun Can2, Müge Demirbilek3, Şule Çolakoğlu3, Hale Turan1,
Özlem Kurt Azap1, Hande Arslan1
Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul
3
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara
1
2
AMAÇ: Streptococcus pyogenes suşlarında penisilin direnci bildirilmemesine rağmen makrolidler, kinolonlar gibi betalaktam dışındaki antimikrobiyallere direnç oranları son yıllarda artmaktadır. Sürveyans çalışmaları antimikrobiyal direnç
değişikliğini saptamak için önemlidir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Bu çalışma Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Alanya, Ankara, Adana ve Konya Araşatırma ve
Uygulama Merkezlerinde Ocak 2007 ile Mayıs 2009 tarihleri arasında yürütülmüştür. Hastalardan izole edilen, PYR
ve/veya lateks aglutinasyonu ile tiplendirilen ardışık 395 S. pyogenes suşu çalışmaya dahil edilmiştir. Tüm suşlar çalışılana kadar -86°C saklanmıştır. Penisilin, seftriakson, vankomisin, eritromisin, azitromisin, klindamisin ve levofloksasin
duyarlıklık testi “Clinical and Laboratory Standards Institute” kritelerine göre agar dilüsyon yöntemi ile çalışılmıştır.
BULGULAR: Penisilin, seftriakson, vankomisin, eritromisin, azitromisin, klindamisin ve levofloksasin MİK90 düzeyi sırasıyla 0.03, 0.25, 0.5, 0.25, 0.5, 0.25 ve 2 mg/L bulunmuştur. Penisilin, seftriakson ve vankomisin direnci saptanmamıştır. Eritromisin, azitromisin, klindamisin ve levofloksasin direnç oranları ise sırasıyla %6.4, %3.1, %5.6 ve %5.1
olarak bulunmuştur.
SONUÇ: Bu sonuçlar S. pyogenes suşlarında saptanan antimikrobiyal direncin ülkemiz için henüz sorun olmadığını
göstermektedir. Bununla birlikte S. pyogenes suşların antimikrobiyal direnç değişikliğini saptamak için epidemiyolojik
sürveyans çalışmalarının periyodik aralıklarla yapılması gerekmektedir.
294
S34
Kan Kültürlerinden Soyutlanan Streptococcus milleri Grubu ve
Klinik Önemi
Onur Özgenç1, Seher Ayten Coşkuner1, Meltem Avcı1, Melis Güngör1,
Nalan Gülenç1, Fatma Bal1
1
AMAÇ: Streptococcus milleri grubu (SMG), solunum, bağırsak ve ürogenital traktüs kommensalidir. Steril bölgelerde translokasyon
sonucu, pürülan enfeksiyon oluşturabilirler. Bu organizmalarla kan dolaşımı enfeksiyonları seyrektir. Bakteremilerden soyutlanan S.
milleri grubu üyesi ile oluşan enfeksiyonların klinik önemine dikkat çekilmesi amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: BACTEC ve/veya BacT/ALERT kan kültür sistemi ile 2005-2010 yılları arasında kan kültürü örneklerinden soyutlanan sekiz SMG izolatı klinik mikrobiyoloji laboratuvarı kayıtlarından araştırıldı. Kan kültür pasajları %5 koyun kanlı agarda %5
CO2’li ortamda 48 saat enkübe edildi. İzole edilen streptokoklar koloni morfolojisi, kokusu ve büyüklüğü (< 0.5 mm) göz önüne
alınarak incelendi. İzolatlar Lancefield grup lateks aglütinasyon testi ile (Streptococcal Grouping Kit; BD BBL, ABD) karşılaştırıldı. API
Rapid ID 32 Strep sistemi (bioMérieux, Fransa) kullanılarak, suşlar tanımlandı. S. milleri grubu olarak tanımlanan izolatlara ait hasta
dosyaları değerlendirildi.
BULGULAR: Sekiz kan kültürü SMG izolatına ait hasta bilgileri incelendi. Kan kültürlerinde SMG üreyen iki hasta enfeksiyon hastalıkları kliniğinde izlenmiş olup, biri enfektif endokardit, diğeri pürülan bakteriyel meningoensefalit tanısı almıştı. Üç olgu immünsüpresifti; hemodiyaliz, kronik miyelositer lösemi hastası ve solid organ transplant alıcısıydı. Bir olgu intraserebral hematom tanısıyla
izlenmişti. Bir hastada trafik kazası sonucu multipl kraniyel fraktür mevcuttu. Anorektal bölgede apse saptanan bir olguya drenaj
uygulanmıştı.
SONUÇ: S. milleri grubu izolatları ile gelişen bakteremi, süpüratif enfeksiyon odağı araştırılması açısından klinisyeni uyarmalıdır.
Streptococcus milleri grubu üyeleri ender olarak endokardit etkenidir. Bu etken ile oluşan enfeksiyonlarda immünsüpresyon ve komorbidite sıktır.
S35
E-Test Yöntemi ile 97 Brusella Suşunun Yıllar İçinde
Duyarlılıklarında Oluşan Eğilimin Araştırılması
Filiz Pehlivanoğlu1, Mehtap Şimşek1, Kadriye Kart Yaşar1, Mehmet Bakar1, Gönül Şengöz1
1
AMAÇ: Son yıllarda ülkemizde sıklığı artan, tanısı güç olabilen, tedavisi uzun ve kombine ilaç rejimleri gerektiren zoonotik bir hastalık olan brusellozda klasik tedavi rejiminde yer alan ilaçların E-test yöntemiyle duyarlılıklarının yıllar içindeki eğilimi araştırılarak MİK
değerlerinde yükselme olup olmadığı irdelendi.
GEREÇ ve YÖNTEM: 2003-2010 yılları arasında kan kültüründe üreyen brusella suşlarının antibiyotik duyarlılıkları E-test (AB Biodisk,
Sweden) yöntemiyle araştırıldı. Kan kültürleri için BacT/ALERT 3D (BioMerieux, Fransa) otomatize kan kültür cihazı kullanıldı. İzole
edilen suşların identifikasyonu klasik yöntemler ile yapıldı. Rifampisin, tetrasiklin, streptomisin ve siprofloksasin için antibiyotik duyarlılıkları, E-test yöntemi kullanılarak “Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI)” tarafından Haemophilus spp. için belirlenen
sınırlara göre değerlendirildi.
BULGULAR: İzole edilen brusella suşlarının MİK aralıkları rifampisin için 0.125-1.5, streptomisin için 0.025-4.0, tetrasiklin için 0.014.0 ve siprofloksasin için 0.019-3.0 mg/L saptandı. Suşlardan 2 tanesinin rifampisine, 1 tanesinin tetrasikline, 2 tanesinin siprofloksasine dirençli olduğu bulunurken suşların tamamının streptomisine duyarlı olduğu belirlendi. İzole edilen suşların 2003 ve 2009-2010
yılı MİK değerlerine bakıldığında rifampisin için fark görülmezken streptomisin ve tetrasiklin için fark saptandı (sırasıyla RİF MİK90: 1.0,
1.0; SM MİK90: 0.75, 4.0; TE MİK90: 0.032, 0.64). Siprofloksasin E-testi 2003 yılında bakılmadığından 2004 yılı ile 2009-2010 yıllarındaki suşların MİK değerleri karşılaştırıldı ve yükselme olduğu görüldü (sırasıyla CİP MİK90: 0.38, 2.0). Tetrasiklin ve siprofloksasine
önceki yıllarda direnç görülmezken 2010 yılında izole edilen suşlarda direnç belirlenmiştir.
SONUÇ: Brucella cinsi bakterilerde duyarlılık testlerine yönelik standartlar bulunmamaktadır. Ancak kısa zamanda ve kolay uygulanabilir bir yöntem olan E-test yöntemi duyarlılık araştırmalarında kullanılmaktadır. Çalışmamızda MİK değerleri kıyaslandığında streptomisin, tetrasiklin ve siprofloksasin için duyarlılığının azaldığı görülürken rifampisin duyarlılığında değişiklik görülmemiştir. Ülkemiz için
sık görülen bir zoonoz olan Brucella enfeksiyonunda tedavi seçenekleri yanında hastalığın insanlara bulaşmasının önlenebilmesi için
hayvanlarda ortadan kaldırılmasının gerekliliği kadar korunmaya yönelik eğitimler de ihmal edilmemesi gereken konulardır.
295
S36
Son İki Dekatta Salmonella ve Shigella Cinsi Bakterilerle
Oluşan Enfeksiyonlarda Saptanan Değişimler; Mevsimsel
Dağılım, Direnç ve Tür Geçişleri
Filiz Pehlivanoğlu1, Kadriye Kart Yaşar1, Mehmet Bakar1, Gönül Şengöz1
1
AMAÇ: Gastrointestinal patojenler arasında salmonella ve shigella bakterilerine bağlı olarak gelişen diyarelerdeki
etkenin saptanması tedavi açısından önem taşımaktadır. Özellikle yıllar içinde tüm dünyada bu patojenlerde saptanan
giderek artan direnç oranları tedavi başarısızlıklarını da birlikte getirmiştir. Bu çalışma ile son iki dekatta bu patojenlerde saptanan direnç eğilimleri incelenmiştir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Laboratuvarımıza gönderilen dışkı kültürlerinden izole edilen laktoz negatif bakteriler konvansiyonel biyokimyasal ve serolojik yöntemlerle identifiye edilmiştir. Bakterilerin duyarlılıkları Mueller Hinton besiyerinde
disk difüzyon yöntemi ile araştırılmıştır.
BULGULAR: 1993-2010 yılları arasındaki dönemde 44.037 gaita örneğinden 1486 salmonella ve shigella cinsi bakteri izole edilmiş, 962’si salmonella, 524’ü shigella cinsi olarak isimlendirilmiştir. Başlangıçta eşit sayıda izole edilirken
1998’den sonra hep salmonella cinsi bakterilerin hakimiyeti izlenmiş sadece 1994 yılında shigella izolasyonu öne
geçmiştir. Shigella cinsi bakterilerin tür dağılımları incelendiğinde 322 S. flexneri, 157 S. sonnei, 27 S. boydii ve 18
S. dysenteriae saptanmıştır. Süreç incelendiğinde S. flexneri hakimiyeti görülmüştür. 2005-2007 yılları arasında onlu
rakamlara düşen izolasyon sayısı baskın tür S. Typhi olmak üzere 2008’den sonra tekrar artmıştır. Ancak bu artış shigellada görülmemiştir. Salmonella cinsi bakterilerde en sık S. Typhi (281 suş) ve ikinci olarak da S. Typhimurium (231 suş)
görülmüştür. Birinci tedricen artarken ikinci azalmıştır. Mevsimsel dağılım izlendiğinde shigella bakterilerinin temmuz,
ağustos ve eylül aylarında pik yaptığı, salmonellaların ise nisan-aralık arasında plato çizdiği saptanmıştır. S. Typhi, S.
Typhimurium ve S. flexneri suşlarında ampisilin, ampisilin-sulbaktam ve kloramfenikol için direnç oranları sırasıyla;
%13, %3, %2; %69, %49, %69; %61, %35 ve %64 olarak saptanmıştır.
SONUÇ: Şehirlerin gelişmişlik ölçütleri içinde yer alan temiz su sunumu, tek rezervuarı insan olan ve gastrointestinal bir
patojen olan S. Typhi gibi patojenlerin hastalık oluşturabilmesi ile de ölçülebilir. İstanbul’da son 2 yılda gözlenen aşırı
yağışlar ve sellerin ardından görülen salmonella enfeksiyonları şehrin altyapısında sıkıntılar olduğunu göstermektedir.
S37
Yeni Break Point Değerlerine Göre BOS İzolatı Pnömokoklarda
Penisilin Direnci Eğiliminin Son 15 Yıl İçin Araştırılması
Filiz Pehlivanoğlu1, Kadriye Kart Yaşar1, Mehmet Bakar1, Gönül Şengöz1
1
AMAÇ: S .pneumoniae insanlardaki en önemli bakteriyel patojendir ve antibiyotik çağından sonra dahi hayatı tehdit
eden enfeksiyonlara neden olabilmektedir. Son yıllarda pnömokok bakterilerinin direnci ve break point değerlerinde
büyük değişimler yaşanmıştır. Bu değişimler ışığında son 15 yılın BOS izolatlarının MİK değerleri incelenmiştir. Bu
çalışmada; 1997-2011 yıllarında, menenjit şüpheli hastaların beyin omurilik sıvısı (BOS) örneklerinden izole edilen
pnömokok suşlarında penisilin duyarlılıklarının araştırılması amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Pnömokokların identifikasyonları konvansiyonel yöntemlerle yapılmıştır. Tüm suşlarda penisilin
G için MİK değerleri E test yöntemiyle araştırılmıştır. Tümü menenjitli hastalardan izole edilen pnömokok suşlarının MİK
değerleri, 2008 yılından sonra CLSI’nın BOS izolatları için belirlediği değerlere göre (≤ 0.06 μg/mL duyarlı ve ≥ 0.12
μg/mL dirençli) yorumlanmıştır.
BULGULAR: Çalışma kapsamında 57 suş çalışılmıştır. 2000 ve 2002 yılları arasında pik yaptığı gözlenen S. pneumoniae suşlarında, penisilin için MİK aralığı 0.016-0.75 μg/mL arasında bulunmuştur. Suşların %75’i duyarlı olup sekiz
suşta (%14) direnç tespit edilmiştir. 0.016 μg/mL olan MİK50 değeri duyarlı, 0.19 μg/mL olan MİK90 değeri ise dirençli
saptanmıştır. İlk dirençli suş 2000 yılında saptanmış son yıl ise suşların üçü dirençli bulunmuştur.
SONUÇ: Yaşamı tehdit eden bir enfeksiyon olan pnömokok menenjitlerinde penisilin direncinin bilinmesi ve takip
edilmesi ampirik tedavi açısından büyük önem taşımaktadır.
296
Viral Hepatitler ve İnfluenza
S38-S44
297
S38
İnfluenza Tedavisinde Oseltamivir ve Zanamivir Etkinlik ve
Yan Etkilerinin Karşılaştırılması
Nazan Tuna1, Oğuz Karabay1, Mehmet Yahyaoğlu1
1
SB Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Sakarya
AMAÇ: 2009 yılında ülkemizin de etkilendiği grip pandemisi yaşanmış, hastalarda yaygın olarak oseltamivir ve zanamivir kullanılmıştır. Bu iki ilacın etkinlik ve yan etkilerini karşılaştıran araştırma sayısı sınırlıdır. Bu çalışmayla iki ilacın
etkinlik ve yan etkilerinin retrospektif olarak karşılaştırılması amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: 2009 ekiminde pandemik influenza nedeniyle hastanemiz enfeksiyon hastalıkları polikliniğine
başvuran pandemik influenza tanısı alan hastalar çalışmaya dahil edildi. Oseltamivir veya zanamivir tedavisi başlanmış
toplam 80 (40/40) hastanın bilgileri retrospektif derlenerek ilaçların etkinlik ve yan etkileri karşılaştırıldı. Çalışmaya
kabul edilme kriterleri; ateşin ≥ 38˚C veya son üç gündür ateş öyküsünün olması ve boğaz ağrısı, baş ağrısı, miyalji,
halsizlik, ishal, bulantı, kusma, öksürük, burun akıntısı, solunum sıkıntısı gibi semptomlardan en az birinin varlığı
arandı. Hastalığın ilk 48 saati içinde oseltamivir ve zanamivir başlanan semptomatik ek tedavi verilmemiş (örn. antienflamatuvar, antipiretik, öksürük şurubu vs.) hastalar dahil edildi. Oseltamivir veya zanamivir alan hastaların 2. ve 5. gün
kan testleriyle kontrol edildi. Çalışmaya alınma kriterleri;
• Pandemik influenza tanısı almış ve yaşı 17 -70 yaş arasında olan,
• Hastaneye yatması gerekmeden ayaktan takip edilebilen,
• Ağırlaştırıcı risk faktörleri olmayan,
• Obez olmayan (BMI < 30),
• Gebe olmayan,
• Astım bronşiyale, diabetes mellitus gibi kronik hastalığı olmayan hastalar çalışmaya kabul edildi.
BULGULAR: Pandemi döneminde 44 erkek 36 kadın olmak üzere 80 hasta çalışmaya dahil edildi. E/K oranı 1.22
idi. Hastaların yaş ortalaması 30.8 ± 11.6 (min: 17, ort: 28 max: 65) idi. Hastaların %96.2 sinde ateş, %97.5’inde
halsizlik,%93.8’inde miyalji, %46.3’ünde bulantı, %23.8’inde ishal saptandı. Oseltamivir grubunda baş ağrısı olan
hasta sayısı daha fazlaydı (p< 0.01). İlaçların etkinlik değerlendirilmesinde semptomların kaybı, işe başlama süresi,
komplikasyon gelişimi açısından oseltamivir ve zanamivir arasında etkinlik farkı görülmedi. Her iki ilacın da etkinlikleri benzerdi (p> 0.05). Oseltamivir grubunda ateş düşmesi 50.4 saat iken, zanamivir alan hasta grubunda 43.2 saat
idi (p< 0.01). Yan etkiler açısından karşılaştırıldığında en sık rastlanan yan etki her iki ilaçta da uyku bozukluğuydu.
Zanamivir kullanan hastaların 5 (%13)’inde solunum sıkıntısı varken oseltamivir kullanan hastalarda solunum sıkıntısı
gözlenmedi (p= 0.027).
Parametre
Ateş düşme süresi
Semptomların kaybı
İşe başlama süresi
Komplikasyon gelişimi
Parametre
Solunum sıkıntısı
Bulantı
Baş ağrısı
Uyku bozukluğu
Baş dönmesi
Psikiyatrik sorunlar
Oseltamivir
(saat)
50.4
157.2
158.4
0
Oseltamivir
(saat)
n
%
0
%0
10
%25
11
%27.5
15
%37.5
9
%22.5
3
%7.5
Zanamivir
(saat)
43.2
163.2
145.2
0
p
= 0.01
> 0.05
> 0.05
> 0.05
Zanamivir
(saat)
n
%
5*
%12.5
6
%15
8
%20
9
%22.5
5
%12.5
2
%5
p
= 0.027
> 0.05
> 0.05
> 0.05
> 0.05
> 0.05
SONUÇ: Zanamivir ve oseltamivirin etkinliklerinin benzer olduğu, ciddi yan etkilerinin gözlenmediği, ancak zanamivir alanlarda solunum sıkıntısı açısından dikkat edilmesi gerektiği sonucuna varıldı. Zanamivir kullanan hastalarda ateş daha hızlı düşmüştü.
298
S39
Kronik Hepatit B Enfeksiyonunda Fibrozis ve
Trombositopeni İlişkisi
Oğuz Karabay1, Ali Tamer1, Tayfun Temiz1, Nazan Tuna1, Mehmet Yahyaoğlu1,
Yusuf Durmaz1
1
AMAÇ: Çalışmamızda, kronik hepatit B hastalarının histopatolojik bulgularının hematolojik ve biyokimyasal parametrelerle ilişkisi araştırılmış ve fibrozisle ilişkili olabilecek parametrelerin ortaya konulması amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları Kliniğinde 2009-2011 yılları arasında kronik viral hepatit B tanısı ile takip edilen ve karaciğer biyopsisi yapılan çalışmaya alınma kriterlerini karşılayan
69 ardışık hastanın verileri retrospektif olarak dosya verilerinden elde edildi.
Çalışmaya alınma kriterleri
• Kronik HBV enfeksiyonu tanısı almış olmak,
• Karaciğer biyopsisi yapılmış olmak,
• 17-70 yaş arasında olmak,
• HIV negatif olmak,
• HCV negatif olmak,
• Eşlik eden hepatit, delta hepatit olmamak,
• Gebe olmamak,
• Siroz, hepatoselüler kanser olmamak,
• Hematolojik hastalığın olmaması,
• Kolelitiyazis olmaması,
• Alkolik hepatit olmaması,
• Otoimmün, toksik hepatit olmamak.
Dışlanma kriterleri:
• 17 yaş altı,
• 70 yaş üstü hastalar,
• Akut hepatit B olmak,
• HCV pozitif olmak,
• Alkolik, toksik hepatit olmak,
• Otoimmün hepatit olmak,
• Siroz olmak,
• Hepatoselüler kanser tanısı almak,
• Hematolojik hastalık olmamak,
• Kolelitiyazis olmaması,
• Gebelik varlığı.
Tüm hastaların hepatit belirteçleri, HBV DNA düzeyi, tam kan sayımı, biyokimya tetkikleri gözden geçirildi. Hastaların
biyopsileri kliniğimizde yapıldı. Karaciğer histopatolojisine (Knodell sınıflaması ile) göre hastalar düşük (evre 0-3) ve
yüksek (4 ve üzeri) fibrozis grubu olarak ikiye ayrıldı.
Gruplar kendi aralarında serum ALT, GGT, HBV-DNA, MCV, RDW, ALBUMİN, TOTAL PROTEİN, PLATELET, WBC, HEMOGLOBİN, PROTROMBİN ZAMANI, TOTAL BİLİRUBİN, HAİ SKORU düzeyleri temel alınarak karşılaştırıldı.
BULGULAR: Olgularımızın 44 (%63.8)‘ü erkek, 25 (%36.2)‘i kadın, yaş ortalaması 35.98 (min: 24, max: 66) idi.
Olgularımızın 3’ü HBeAg pozitif ve 66’sı Anti-HBe pozitifti. Olgular fibrozis skorlarına göre < 4 (64 olgu) ve ≥ 4 (5
olgu) diye ayrıldığında her iki grup arasında GGT, MCV, RDW, bilirubin, lökosit ve hemoglobin, protrombin zamanı ve
HBV DNA düzeyleri açısından anlamlı fark saptanmadı (p> 0.05). Ancak fibrozis skoru büyük grupta ALT yüksekliği,
trombositopeni, yüksek HAİ skoru ve düşük albumin düzeyleri anlamlı oranda fazlaydı (p< 0.05). Olguların laboratuvar
bulguları Tablo 1’de sunulmuştur.
299
Tablo 1. Olguların fibrozis gruplarına göre laboratuvar bulguları
Parametre
Düşük fibrozis
grubu (n= 64)
Yüksek fibrozis
grubu (n= 5)
p değeri
GGT IU/L
30.40
57.4
0.10
HBV-DNA IU/mL
33.301.757
32.668.350
0.49
MCV fl
87.7
85.98
0.24
RDW %
15.4
15.3
0.46
T. protein g/dL
7.1
7.1
0.41
Lökosit K/uL
6543
6172
0.34
HB g/dL
13.7
13.46
0.46
PT sec
11.9
12.98
0.08
T. Bilirubin mg/dL
0.89
0.92
0.44
HAİ SKORU
5.26
11.2
0.000000416
ALT IU/L
38.50
65.6
0.016
Trombosit K/uL
241.126
155.460
0.019
Albumin g/dL
4.0
3.6
0.01
SONUÇ: Kronik hepatit B nedeniyle izlenen hastalarda serum ALT yüksekliği, trombositopeni, düşük albumin düzeyi ve biyopside saptanan yüksek HAİ düzeyleri karaciğerde ilerlemiş fibrozisin habercisi olabileceği düşünüldü. Kronik hepatit B’li bir
hastada bu parametrelerde bozukluk varsa erkenden tedavi için değerlendirilmesi gerektiği düşünüldü.
S40
Sağlık Personelinde İnfluenza Aşısı Yaptırma Konusundaki
Tutumları ve Sonuçları (Anket Çalışması)
Vedat Turhan1, Ergenekon Karagöz1, Gökhan Karahmetoğlu1, Levent Görenek1
1
GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi, İstanbul
AMAÇ: İnfluenza aşıları influenza komplikasyonları açısından riskli gruplarda yapılma endikasyonu olan bir aşı olmakla birlikte yüksek riskli kişilere influenza bulaştırma risklerinin olması nedeniyle doktor, hemşire ve yardımcı sağlık personeli için
de önemli aşılardandır. Çalışmamızda asli ve yardımcı sağlık personelinin grip aşısına karşı tutumlarının belirlenmesi ve bu
tutumlarının gripe yakalanıp yakalanmama hususundaki etkilerinin ortaya konulması amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: 2011 yılı 31 Ocak ve 8 Şubat tarihleri arasında hastanemizde bir anket çalışması gerçekleştirilmiş ve bu
çalışmaya hekimler, hemşireler ve yardımcı sağlık personelleri davet edilmiştir.
BULGULAR: Çalışmamıza 65’i hekim, 92’si hemşire ve 58’i yardımcı sağlık personeli olmak üzere toplam 215 personel denek
olarak katılmıştır. Deneklerin %88’inin 2010-2011 influenza aşısını yaptırmadıkları (olumsuz) buna karşılık sadece %12 kadarının aşıyı yaptırdıkları (olumlu) saptanmıştır. İnfluenza aşısını (2010-2011) yaptıran personelin ise %30.75’i gripe yakalandığını ve buna karşılık %69.25’i gripe yakalanmadıklarını bildirmişlerdir. İnfluenza aşısını (2010-2011) yaptırmayan personel
grubunda ise %67.72’sinin gribe yakalandığı ve buna karşılık %32.28’inin gribe yakalanmadığı belirtilmiştir. Deneklerin
%62.32’si bir önceki sezonda (2009 H1N1) aşı olmadıkları, bunların da hemen tamamının (%94.77’sinin) 2010-2011 grip sezonunda da aşı olmadıkları kaydedilmiştir. Deneklerin %37.67’si ise 2009 H1N1 sezonunda aşı yaptırdıklarını ancak bunların
da 2010-2011 sezonunda da aşı yaptıranlarının sadece %23.45 oranında olduğu dikkat çekmiştir. Sonuçta mevcut çalışma
sonuçlarına göre iki yıl üst üste grip aşısı yaptırma oranı %8.83 gibi oldukça düşük bir oran olarak saptanmıştır. Aşı olmayan
deneklerin ise %37.03’ünün influenza aşısının etkinliğine inanmadığı için, %20.63’ünün ise yan etkilerinden çekindikleri için
(toplam %58) influenza aşısını yaptırmadıklarını beyan ettikleri görülmüştür.
SONUÇ: Sağlık personeli arasında influenza aşısı yaptırma oranının beklenene göre son derece düşük olduğu görülmüştür.
Bu oranın artırılması için öncelikle aşının etkinliği ve güvenilirliği konuları da dahil olmak üzere eğitim faaliyetleri ile sağlık
merkezlerindeki yerinde aşı uygulamalarının tüm personele zamanında ve etkin bir şekilde duyurulmasının gerekliliği ortaya
çıkmıştır.
300
21. Yüzyılın İlk Pandemisi ve İstanbul Haseki Hastanesi Verileri
S41
1
Kadriye Kart Yaşar1, Gülten Çiçek1, Filiz Pehlivanoğlu1, Gönül Şengöz1
AMAÇ: 21. yüzyılın ilk grip pandemisi olan H1N1 pandemisi, ülkemiz dahil dünyanın hemen her bölgesini etkilemiştir. Bu
çalışmada; Nisan 2009 ile Mart 2010 arası dönemde, kliniğimizde H1N1 gribi şüphesi ile yatırılarak izlenen olgulardan tanısı
kesinleşmiş bulunan 46 olgunun klinik, laboratuvar ve radyolojik özellikleri değerlendirilmiştir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Hastanemize, İstanbul Atatürk Havalimanından kendi bildirimi veya termal kamarada saptanarak gönderilen ya da toplumdan başvuran, ateşli ve “olası olgu” tanımına uygun olanlar yatırılarak izlendi. Alınan burun sürüntüsü örneğinde real time PCR ile influenza A H1N1 RNA pozitif saptanan 46 olgu, retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Olguların tamamına,
5 gün oseltamivir ve bakteriyel süperenfeksiyon düşünülenlere nonspesifik antibiyotik tedavisi verilmiştir.
BULGULAR: Olası olgu tanımına uygun olup yatırılarak izlenen 226 hastadan 46’sı kesin tanımlanmış olgu olarak kabul edildi.
Kesin tanılı olguların 30’u kadın (%65), 16’sı erkek ve 10’u import olguydu (%22). Yaş aralığı 17-58 olan olgularda median yaş
30.65 ± 10.21 idi. Altısı gebe (%13) olan olgularımızda; ateş, öksürük, boğaz ağrısı ve miyalji en sık saptanan bulgulardı. Tüm
olgularda hastaneye başvurana dek geçen semptom süresi ortalama 3 gün, yatışla beraber toplam hastalık süresi ise ortalama 9
gündü. Radyolojik bulgu olarak olguların büyük bir kısmında bilateral yaygın interstisyel pnömoni bulguları, buzlu cam görünümü vardı. Süperenfeksiyonun eşlik ettiği olgularda lober konsolidasyon ve plörezi gözlendi. Altta yatan hastalığı bulunan ve ağır
seyirli olgulardan dördü, yoğun bakım ünitesine (YBÜ) sevkedildi (%9) ve üçü kaybedildi (%7). Hastaların tümünde oseltamivir
kullanıldı. Bunun yanında antibiyotiğin de kullanıldığı hasta sayısı 23 (%50) idi.
SONUÇ: Yeni bir influenza A H1N1 virüsüyle gelişen, akut solunum yolu enfeksiyonu beş kıtada 160 ülkeyi etkileyen bir H1N1
pandemisine dönüşmüştür. Hastalık ülkemizde de en çok çocuk ve genç erişkin popülasyonda, normal erişkinler ve gebelerde
görülmüştür. Ciddi pnömoni ve YBÜ ihtiyacı nedeniyle hastanelere başvuru ve yatış oranları artmış, altta yatan hastalığı bulunanlarda ciddi seyir ve ölüm gözlenmiştir. Bu nedenle riskli grupların aşılanması şarttır. Ancak daha önceki deneyimlere göre hastalığın mortalitesinin düşük olması, toplumsal aşılamada aşının halk tarafından reddine yol açmıştır ve aşı oranları tüm dünyada
düşük seyretmiştir. Hastalığın bulaş zincirinin kırılmasında el yıkama gibi basit önlemler açısından toplum bilinçlendirilmelidir.
S42
Kronik Aktif Hepatit C Tedavisinde Kullanılan Pegile
İnterferon-a2a + Ribavirin, Pegile İnterferon-a2b + Ribavirin
ve Klasik İnterferon + Ribavirin Kombinasyon Tedavilerinin
Yan Etkilerinin Karşılaştırılması
Saygın Nayman Alpat1, Fatma Nilgün Can1, İlhan Özgüneş1, Nurettin Erben1,
Elif Doyuk Kartal1, Gaye Usluer1
1
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Eskişehir
AMAÇ: Klasik interferon ve pegile interferon alfa (PEG-IFN-α2a ve PEG-IFN-α2b) ile ribavirin kombinasyon tedavisi
grip benzeri belirtilere, hematolojik, nöropsikiyatrik, otoimmün yan etkilere sebep olabilir. Bu çalışmada; kronik C hepatitli hastalarda tedavide kullanılan üç farklı tedavinin yan etkilerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Kliniğimizde izlenen 115 kronik hepatit C hastası çalışma kapsamına alındı. Kırk hastaya PEGIFN-α2a ile ribavirin kombinasyonu, 51 hastaya PEG-IFN-α2b ile ribavirin kombinasyonu, 24 hastaya klasik interferon
ile ribavirin kombinasyonu 48 hafta süre ile verildi. Hastalar tedavi sonrası retrospektif olarak değerlendirildi.
BULGULAR: Her üç tedavi grubunda en sık grip benzeri belirtiler gözlendi. PEG-IFN-α2a ile ribavirin kombinasyon
tedavisi alan hastalarda %10, PEG-IFN-α2b ile ribavirin kombinasyon tedavisi alan hastalarda %13.7, klasik interferon
ile ribavirin kombinasyon tedavisi alan hastalarda %20.8 oranında yan etkiler nedeni ile tedavi erken sonlandırıldı.
SONUÇ: Üç tedavi arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Döküntü (p= 0.03), farenjit (p= 0.02), anemi (p=
0.01), kaşıntı (p= 0.004) ve lökopeni (p= 0.003) yan etkisi PEG-IFN-α2a ile ribavirin kombinasyon tedavisinde diğer
tedavilere göre istatistiksel olarak anlamlı daha fazla bulundu Bunun yanı sıra ateş (p= 0.02), bulantı (p= 0.00), karın
ağrısı (p= 0.03) ve kilo kaybı (p= 0.00) yan etkisi PEG-IFN-α2b ile ribavirin kombinasyon tedavisinde diğer tedavilere
göre istatistiksel olarak anlamlı daha fazla bulundu.
301
S43
Ülkemizde Genç Erkek Hasta Popülasyonunda HBV
Enfeksiyonunun Demografik ve Sero-Klinik Bazı Özellikleri
Vedat Turhan1, Hüsrev Diktaş1, Mustafa Hatipoğlu1, Ali Acar1, Abdullah Haholu2,
Oral Öncül1, Levent Görenek1
1
2
GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Patoloji Servisi, İstanbul
AMAÇ: Bu çalışmada, kronik aktif HBV enfeksiyonu bulunan genç erkek hastaların epidemiyolojik, serolojik, histopatolojik ve
tedavi kullanım ile ilgili bazı özellikleri araştırılmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Bu çalışmaya Ekim 2008 ile Mayıs 2010 tarihleri arasında 18-40 yaş aralığında 309 olgu dahil edilmiştir. Bu
olgular doğum yerlerine göre ve Türkiye coğrafik olarak doğu, batı, kuzey, güney ve merkez (İç Anadolu Bölgesi) olacak şekilde
beş bölgeye ayrılarak sınıflandırılmış ve incelenmiştir. Olguların HBsAg, HBeAg, Anti-HBe seropozitifliği ile karaciğer iğne biyopsi
sonuçları ve hastanemize başvurmadan önceki kullanılan tedavi rejimleri gözden geçirildi.
BULGULAR: Ortalama yaş 24.74 olarak saptandı. Coğrafik olarak ise olguların %6.1 (19 olgu)’i Kuzey, %12.62 (39 olgu)’si
merkez, %11.65 (36 olgu)’i güney, %30.74 (95 olgu)’ü doğu ve %38.83 (120 olgu) ise batı bölgesinden tespit edildi. Bu olguların %66 (204 olgu)’sı naif olgulardı. Naif olgularda ise HBeAg pozitif olgu sayısı %52 (107 olgu) iken Anti-HBe pozitif olgu
oranı %48 (97 olgu) olarak tespit edildi. Tüm hastalar içindeki oral antiviral veya interferon kullanım oranı ise %34 (105 olgu)
idi. Oral antiviral kullanım oranı %65 (68 olgu) iken interferon kullanım oranı ise %35 (37 olgu) olarak saptandı. Ortalama AST
düzeyi 43.712 ortalama ALT düzeyi ise 77.35 idi (normal değerler 5-40 U/L). Biz hastalarımızda karaciğerdeki hasar derecesini ve
histolojik aktivite indeksini göstermek için Knodell klasifikasyon sistemini kullandık. Karaciğer iğne biyopsisi hastaların 177’ine
uygulandı. Ortalama Knodell histolojik aktivite indeksi 4.04/18 iken fibrozis derecesi ise 1.16/6 idi.
SONUÇ: Bu çalışma kronik aktif hepatit B virüs enfeksiyonlu genç erkek olguların demografik ve önemli sero-klinik özelliklerini
yansıtmayı amaçlamıştır. Bu çalışma sonucunda Türkiye’nin doğu (%31) ve batı (%39) bölgelerindeki (İstanbul ve göç etkisi?)
HBV insidansı açısından fark olmadığı gözlendi. Olguların 2/3’ü daha önce tedavi kullanmamış naif hastalar idi ve HBe-Ag ile
Anti-HBe seropozitivite oranları birbirine çok yakındı. En çok kullanılan tedavi rejimi ise oral antiviral tedavi (tedavi alanların
2/3’ü) idi.
S44
Kronik Hepatit B Virüs Enfeksiyonlu Olgularda “SeroSonografik Skorlama Sistemi-GATA”nın Karaciğer
Histopatolojisi ile Karşılaştırılması
Vedat Turhan1, Burak Kalaycıoğlu2, Hüsrev Diktaş1, Onur Sıldıroğlu2, Ali Acar1,
Oral Öncül1, Eşref Kızılkaya1, Levent Görenek1
1
2
GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Radyoloji Servisi, İstanbul
AMAÇ: Bu çalışmada hepatik inflamasyon ve fibrozisin değerlendirilmesinde karaciğer iğne biyopsisine alternatif, noninvaziv
bir yöntem olarak uygun ultrasonografik ve biyokimyasal yöntemlerin seçimi ve bir skorlama sistemi (sero-sonoğrafik skorlama
sistemi)’nin geliştirilmesi amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Prospektif olarak yapılan çalışmamızda kronik HBV enfeksiyonu ve kronik HCV enfeksiyonu bulunan
28 olgu dahil edilmiştir. Doppler ultrason yöntemi kullanılarak üç ultrasonografik parametre analiz edilmiştir. Bu parametreler
“portal ven çapı, hepatik parankimal eko paterni ve dalak büyüklüğü”dür. Bu veriler aynı zamanda “serum albumin düzeyi ve
trombosit sayımı” ile kombine edilerek kullanılmıştır. Sonuçta bu parametreler kullanılarak yapılan puanlama sistemi ile histolojik
aktivite indeksinin ve fibrozis düzeyinin tespit edilmesi amaçlanmıştır.
BULGULAR: Çalışmamızda ilk kez uygulamaya başladığımız “sero-sonografik skorlama sistemi”nden elde ettiğimiz “olası HAİ
ve fibrozis skorları” olgu serimizin total HAİ ve fibrozis skorları ile büyük benzerlik ve korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Ancak
her bir olgunun karaciğer histopatolojik incelemelerinin sonuçları ile bireysel olarak karşılaştırıldığında bazı olguların HAİ sonuçları ile uyumsuzluklar gösterdiği bulunmuştur.
SONUÇ: Hem ultrasonografik yöntemlerin hem de biyokimyasal tetkiklerin karaciğerdeki fibrozisi tahmin etmekte kendi avantajları ve dezavantajları vardır. Bu iki metodun kombine edilerek kullanılması ümit vadetmektedir. Çalışmamızdakine benzer
sero-sonografik metodların modifikasyonları ile yapılacak geniş olgu serili çalışmalar viral hepatit tedavisi ve takibi ile ilgilenen
klinisyenleri daha güvenilir, kolay ve non-invazif bir tanısal seçeneğe ulaştırabilir.
302
Diğer Enfeksiyon Hastalıkları
S45-S51
303
Kene Isırması Nedeniyle Başvuran 57 Olgunun İrdelenmesi
S45
Mesut Ortatatlı1, Ramazan Gümral2, Murat Eroğlu3, Hüseyin Üçkardeş3, Levent Kenar1
GATA KBRN Bilim Dalı, Ankara
GATA Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara
3
Mareşal Çakmak Asker Hastanesi, Erzurum
1
2
AMAÇ: Çalışmamızda, intaniye ve acil polikliniklerine başvuru sayısı her yıl artış gösteren kene ısırması olgularının
takibi ve dikkat edilmesi gereken hususların irdelenmesi amaçlandı.
GEREÇ ve YÖNTEM: Hastanemize 01 Ocak-31 Aralık 2008 tarihleri arasında kene ısırması ile başvuran 57 kişinin
ayaktan, on gün boyunca, günaşırı klinik ve laboratuvar (lökopeni, trombositopeni, AST, ALT, GGT, LDH, CK, PTZ
yüksekliği) yönden takibi yapıldı. Kişilerin cinsiyeti, yaşları, ısırılan bölge ve kenenin kim tarafından çıkarıldığı bilgileri
kayıt edildi.
BULGULAR: 2008 yılında hastanemiz intaniye ve acil polikliniğine 10 (%18)’u kadın, 47 (%82)’si erkek olmak üzere
57 kişi kene ısırması şikayeti ile başvurdu. Aylara göre dağılım; mart ayında bir, nisan 4, mayıs 12, haziran 10, temmuz
7, ağustos 15, eylül 4, ekim 4 olup, ocak, şubat, kasım ve aralık aylarında başvuru olmadı. Olguların 10 (%18)’u çocuk
(< 10 yaş), 47 (%82)’si erişkin (> 15 yaş) idi. Başvuruların 21 (%37)’i şehir merkezinden, 36 (%63)’sı kırsaldan olup,
ısırılanların 12 (%21)’sinde kene kendi imkanları ile, 25 (%44)’inde ise hastanede sağlık personeli tarafından çıkarıldı.
Yirmi (%35) kişi ise üzerinde kene gördüğünü, ısırıp ısırmadığını bilmediğini ifade etti. Isırıkların 5 (%14)’i baş-boyun,
9 (%24)’u gövde, 10 (%27)’u üst ekstremite, 13 (%35)’ü alt ekstremitede tespit edildi. Takip edilen hastaların hiçbirinde klinik olarak ateş, halsizlik, karın ağrısı, baş ağrısı, bulantı-kusma, ishal, yaygın vücut ağrısı, hemorajik semptomlar
ve laboratuvar olarak lökopeni, trombositopeni, AST, ALT, GGT, PTZ yüksekliği görülmedi. On beş olguda (%26) CK
yüksekliği ölçülürken, LDH yüksekliği tespit edilenlerin beşi de çocuktu. Takip edilen 57 kişide KKKA tablosu gelişmedi.
SONUÇ: Ülkemizde 2002 yılından itibaren KKKA hastalığı çok sayıda kişiyi etkilemiş, ölümlere neden olmuş, toplumda
kene ısırması konusunda büyük bir endişe yaratmıştır. Bu durum kene ısırması nedeniyle acil servislere başvuran hasta
sayısını artırmıştır. Kreatinin fosfokinaz değerleri yüksek ölçülen 15 olgunun diğer laboratuvar ve klinik incelemesinde
patoloji saptanmamış olup, yaptıkları ağır spor nedenli CK yükselmesi olarak değerlendirilmiştir. Kene ısırıklarının takibinin inkübasyon süresi göz önüne alınıp, on gün süreyle hem klinik hem de laboratuvar yönden beraber değerlendirilerek yapılması ile gelişecek KKKA erken tanımlanıp mortalitenin azaltılabileceği gibi, gereksiz ribavirin kullanımının
da önleneceği değerlendirilmiştir.
Türk Toplumunda Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi Hastalığı ile
S46 HLA Antijenleri Arasındaki İlişkinin Araştırılması
Hürrem Bodur1, Esragül Akıncı1, Uğur Muşabak2, Rahşan I. Sağkan2
1
2
GATA İmmünoloji ve Allerji Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara
AMAÇ: Kırım-Kongo Kanamalı Ateşi (KKKA), ülkemizde endemik olan kene kaynaklı zoonotik bir enfeksiyondur. Hastalığın etkeni, Bunyaviridae ailesinden Nairovirus genusuna ait bir RNA virüsüdür. Etkene maruz kalan kişilerde farklı
şiddetlerde seyredebilen KKKA hastalığına karşı insanların genetik duyarlılığı henüz daha bilinmemektedir. İnsan lökosit antijen sistemi [the human leukocyte antigen (HLA) system], 6. kromozomun kısa kolu üzerinde bulunan oldukça
polimorfik bir gen grubudur ve mikroorganizmalara karşı immün yanıtta anahtar rol oynar. Bu çalışmada, KKKA hastalığına karşı duyarlılıkta ve hastalığın şiddetinde HLA sisteminin bir rolü olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Çalışma, Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji Kliniğinde KKKA tanısıyla takip edilen hastalarda yapıldı. Hasta grubu olarak KKKA tanısı konulan 57
erişkin hasta (31 erkek, 26 kadın), kontrol grubu olarak organ vericisi olan 43 sağlıklı erişkin (22 erkek ve 21 kadın) ça-
304
lışmaya alındı. Organ vericileri GATA’da organ nakli için tetkik edilen erişkinler arasından seçildi ve hastaların yaşadığı
bölgelerden olmalarına dikkat edildi. HLA testleri (HLA-A, -B, -Cw, -DQ ve -DR) GATA İmmünoloji ve Allerji Hastalıkları
Bilim Dalı Doku Tipleme Laboratuvarında polimeraz zincir reaksiyonu-sekans spesifik oligonükleotid (PCR-SSO) tekniği
kullanılarak yapıldı. Tüm hastalarda HLA alellerinin, haplotiplerin ve genotiplerin sıklığı belirlenerek kontrol grubu ile
karşılaştırıldı. Daha sonra çalışmaya alınan hastalar, kliniği ağır olmayanlar (n= 37) ve kliniği ağır olanlar ya da ölen
hastalar (n= 20) olmak üzere iki gruba ayrılarak karşılaştırıldı. Hastalık ağırlık kriterleri kliniğimizde yapılan bir çalışmaya göre belirlendi. Trombosit sayısı ≤ 20.000/mm3, melena, APTT ≥ 60 sn ve somnolans kriterlerinden birinin olması
halinde ağır hasta olarak kabul edildi. Verileri karşılaştırmak amacıyla, Chi-square testi ve Yates düzeltmeli Fisher’s
exact testi istatistik yöntemleri kullanıldı. p< 0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
BULGULAR: HLA-A lokusunda, hasta grubunda HLA-A*02 (%31.6) en sık alel iken, kontrol grubunda HLA-A*24
(%17.4) en sık alel idi. Hasta ve kontrol grubunda diğer sık görülen HLA alelleri, HLA-B*35 (%15.8, %16.3), HLACw*04, (%16.7, %24.4), HLA-DQB1*03 (%45.6, %52.3) ve HLA-DRB1*11 (%21.9, %29.1) idi. Hasta grubunda
kontrol grubuna göre, HLA-A*02 alel sıklığı anlamlı derecede yüksek, HLA-B*27 alel sıklığı ise anlamlı derecede düşüktü (sırasıyla p= 0.021 ve p= 0.010). HLA-A*02 aleli için relatif risk (RR) 1.93 95% CI: 1.11
SONUÇ: Bu çalışma göstermektedir ki KKKA hastalığında, HLA-A*02 hastalığa duyarlılığı sağlayan gen ve HLA-B*27
hastalıktan koruyucu gen olabilir. Ayrıca hastalığın seyrinde de HLA gen polimorfizmi önemli rol oynayabilir. Nitekim,
HLA-A*23 alel sıklığı ile hastalığın ağırlığı arasında anlamlı bir ilişkili bulunmuştur.
S47
Kliniğimizde 2005-2008 Yılları Arasında Takip Edilen
161 Bruselloz Olgusunun Analizi
Bircan Ünal Kayaaslan1, Esragül Akıncı1, Aliye Tanrıcı Baştuğ1,
Selim Sırrı Eren1, Hürrem Bodur1
1
AMAÇ: Bruselloz ülkemizde endemik olan zoonotik bir enfeksiyon hastalığıdır. Bu çalışmada Ocak 2005-Aralık 2008
tarihleri arasında kliniğimizde takip edilen bruselloz olgularının değerlendirilmesi amaçlandı.
GEREÇ ve YÖNTEM: Ocak 2005-Aralık 2008 tarihleri arasında kliniğimizde takip ve tedavi edilen bruselloz olguları
prospektif olarak izlendi. Bruselloz tanısı klinik bulguların varlığında yüksek Brusella aglütinasyon titresi ve/veya kültürde etkenin üretilmesi ile konuldu.
BULGULAR: Toplam 161 hasta takip edildi. Hastaların %39.8’i kadın, %60.2’si erkek, yaş ortalaması 47 ± 17 idi.
Olguların %71.4’ünde hayvancılık öyküsü, %79.5’inde taze peynir yeme öyküsü mevcuttu. En sık semptomlar ateş
(%77.7), terleme (%57.8) ve halsizlik (%56.5) idi. Hastaların %60.8’inde anemi, %18.6’sında lökopeni, %14.9’unda
trombositopeni, %83.2’sinde CRP yüksekliği ve %62.1’inde sedimentasyon yüksekliği mevcuttu. Brusella standart tüp
aglütinasyonu (STA), %97.5 hastada 1/160 ve üzerinde pozitifti. Hastaların 70’inde kan kültüründe üreme oldu. Kan
kültürü pozitifliği ile STA yüksekliği, ateş ve akut bruselloz kliniği arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı idi. Bruselloza bağlı komplikasyon %41 oranında tespit edildi. En çok gelişen komplikasyon osteoartiküler tutulum (%31.1) idi.
Sekiz hastada (%4.9) nörobruselloz, 7 hastada (%4) orşit, 1 hastada (%0.6) hepatit saptandı. Spondilit en sık görülen
osteoartiküler tutulum olup, 37 hastada (%74.0) tespit edildi. Lomber bölge en fazla tutulan vertebra seviyesi idi.
Komplikasyonlar, akut enfeksiyonda daha düşük oranda bulunurken subakut enfeksiyonda, relaps ve reenfeksiyonlarda daha yüksek oranda idi. Çok değişkenli analizde, ateş ve kan kültür pozitifliği ile komplikasyonlar arasındaki ilişki
anlamlı bulundu. Tedavide en çok kullanılan kombinasyon %67.7 oranı ile rifampisin + doksisiklin kombinasyonu idi.
Tedavisi tamamlanan hastalardan kontrole gelenlerde bir yıllık izlemde nüks görülmedi.
SONUÇ: Ülkemizde endemik olan ve özellikle çiftçilik ile uğraşan kişilerde görülen bruselloz olgularının yaklaşık yarısında komplikayon gelişmektedir. Komplikasyonların akut dönemde daha az görülmesi, relaps ve reenfeksiyonlarda ise
daha fazla tespit edilmesi erken ve uygun tedavinin önemini ortaya koymaktadır.
305
S48
Kesin ve Klinik Tanılı Tüberküloz Menenjitli İki Grupta
Thwaites Diagnostik Skorlamasının Karşılaştırılması
Kadriye Kart Yaşar1, Filiz Pehlivanoğlu1, Mehmet Bakar1, Gönül Şengöz1
1
AMAÇ: Tüberküloz menenjitte (TBM) hızlı tanı ve erken tedavi, hastalığın prognozunu büyük ölçüde etkileyebilir.
Ancak laboratuvara dayalı tanı yöntemleri bu konuda yetersizdir. Bu nedenle, klinik ve laboratuvar özelliklerinin kullanıldığı tanı kılavuzları ve standardizasyonu çabaları hala sürmektedir. Bu çalışmada, tüberküloz menenjit tanısında
2002 yılında geliştirilmiş olan Thwaites’e ait diagnostik skorlama (TDS); kültür pozitif 59 olgu ile klinik olarak tanı
alan 89 TBM’li olguya uygulanarak aralarında fark olup olmadığı ve ülkemiz verileri açısından bu skorlamanın değeri
irdelenmiştir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Löwenstein-Jensen besiyerinde Mycobacterium tuberculosis izole edilen kesin tanılı 59 TBM’li
olgu ile TBM’yi tanımlayıcı klinik, laboratuvar ve radyolojik özelliklere sahip klinik tanılı 89 TBM’li olgu bu çalışmaya
dahil edilmiştir. Yaş, semptom süresi, kan lökositi, BOS lökosit sayısı ve nötrofil oranının kullanıldığı bir skorlama sistemi
olan TDS, her iki gruba uygulanmış ve sonuçlar değerlendirilmiştir.
BULGULAR: Kültür pozitif 59 TBM’li olgunun tamamı, TBM için gerekli sınır değerin altındaydı. Olguların %68’inde
skor değeri en anlamlı değer olan (-5), %95’inde ise ≤ 0 idi. Klinik tanılı 89 olgunun da tamamı sınır değer olan 4 ve
altında bulunmuştur. Bu grupta (-5) değeri alanların oranı %58 iken, skor değeri 0 ve altında olanlar %89 idi.
SONUÇ: TBM, klinik varyasyonlara sahip, tanısı zor bir klinik tablodur. Tedavi gecikmesi TBM için en önemli prognostik
faktör olduğundan, erken tanıya yönelik faydalı bir yöntem olduğunu gözlemlediğimiz Thwaites skorlamasının, TBM
tanısında kullanılabilecek rutin incelemeler arasında olabileceğini düşünmekteyiz.
S49
1
Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesinde Kum Sineği Ateşi
Nedeniyle Takip Edilen Olguların Değerlendirmesi
Nefise Öztoprak Çuvalcı1, Derya Seyman1, Ahmet Özsancak1, Mustafa Yorulmaz1,
Senay Dodanlı1, Veli Günay1, Figen Sarıgül1, Tülün Temizkan1
AMAÇ: Bunyaviridae ailesinin bir üyesi olan filebo virüsler, tatarcık humması (Phlebotomus fever), 3 gün ateşi veya
kum sineği ateşi (sandfly fever) olarak adlandırılan klinik tablonun etkenidir. Enfeksiyon birkaç milimetre büyüklüğündeki küçük dişi tatarcık sineklerinin kan emmesi ile bulaşır. Hastalık özellikle ülkemizin Akdeniz bölgesinde endemik
olmakla birlikte son yıllarda İç Anadolu bölgesinde de salgınlara neden olmuştur. Bu çalışmada kum sineği ateşi tanısı
konulan 23 olgunun klinik ve laboratuvar özellikleri değerlendirilmiştir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniğine
2010 yılı içinde sandfly fever -kum sineği ateşi tanısı ile yatırılan 23 olgunun verileri retrospektif incelenmiştir.
BULGULAR: Olguların 12’si erkek, yaş ortalaması 29.4 (18-41) idi. Olguların tümünde ani başlayan ateş, baş ağrısı,
halsizlik şikayeti vardı. Mevcut şikayetlere ek olarak olguların %60’ında bulantı-kusma, %26’sında karın ağrısı, %39
‘unda gözlerde kızarma vardı. Baş ağrısı genellikle retroorbital ve frontal bölge yerleşimliydi. İki hastada ise çok şiddetli
ve oksipital bölge yerleşimli baş ağrısı saptandı. Olgularda ateş ortalama 4 günde, bulantı- kusma 6 günde, halsizlik ise
9 günde düzelmiştir. Hepsinde tatarcık ile temas öyküsü olmasına rağmen sadece %60’ında ısırık izi saptandı. Olguların laboratuvar incelemelerinde ortalama lökosit sayısı 3080/mm3 (1230-5420), ortalama trombosit sayısı 122.000/
mm3 (119.000-221.000), ortalama ALT 264 U/L (15-833) ve ortalama AST değerleri 238 U/L (5-845) olarak saptandı.
Akut faz reaktanları (CRP, sedimentasyon) normal sınırlardaydı.
SONUÇ: Sandfly fever virüsünün dört alt türü bulunmakta ve ülkemizde dört tür de görülmektedir. Özellikle yaz aylarında tatarcık ile temas öyküsü olan, ateş, miyalji-artralji ve baş ağrısı şikayetleri ile başvuran hastalarda kum sineği
ateşi akla gelmelidir.
306
S50
Batı Nil Ensefaliti (BNE) Olgularının Klinik ve Laboratuvar
Özelliklerinin Araştırılması
Oğuz Karabay1, Nazan Tuna1, Mehmet Yahyaoğlu1, Gökçen Öztürk1
1
AMAÇ: Batı Nil virüsü (BNV) Amerika ve Avrupa’da insanlarda ve bazı memelilerde görülen Flaviviridae ailesine ait zarflı, tek
sarmal RNA’lı bir virüstür. Hastalık son yıllarda bölgemizde Yunanistan ve Rusya’da görülmüş, ülkemizde de 2010 yılı içinde
çeşitli illerden olgular saptanmıştır. Bu çalışmada ülkemizde birçok özelliklerini yeni öğrendiğimiz, Batı Nil ensefaliti tanısı
laboratuvar verileriyle doğrulanmış beş olgunun retrospektif analizi yapılmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: Çalışmaya alınan olgular hastanemize 2010 eylül-ekim arasında başvuran ve > 17 yaş , ateşi 38.5°C’nin
üzerinde seyreden ve ELISA ile IgM pozitifliği veya IgG titresinde 4 kat artış (15 ile 20 gün içinde) saptanan ve ensefalit veya
menenjit klinik bulguları olan hastalardan seçildi. Çalışmaya alınan beş olgudan dördüne lomber ponksiyon (LP) yapıldı.
BULGULAR: Beş erkek olgu 1 Eylül -5 Ekim 2010 arasında BNE tanısı aldı. Bir olgu hariç (34 yaş) diğerleri 60 yaşın üzeri idi
(min: 34, maks: 82).Olguların hiçbirinde ölüm gözlenmedi. Olguların hepsinde ateş ve genel durum bozukluğu görülürken,
baş ağrısı ve bilinç bulanıklığı 4 (%80) olguda gözlendi. Hastaların %60’ının anamnezinde sivrisinek ısırığı vardı. Olgularımıza
ait klinik ve laboratuvar bulguları Tablo 1’de, BOS bulguları Tablo 2’de özetlenmiştir.
Tablo 1. Batı Nil ensefalitli olguların klinik ve laboratuvar bulguları
Parametre
Yaş
Cinsiyet (erkek/kadın)
Olgu 1
Olgu 2
Olgu 3
Olgu 4
Olgu 5
Ortalama
(min-maks)
65
78
34
82
72
66.2
34-82
E
E
E
E
E
9.3
2.9-12.9
Köy/şehir
Ş
K
Ş
Ş
Ş
WBC K/uL
2.9
12.9
11.4
8.1
11.3
Hgb g/dL
12.9
15.4
14.6
14
12.6
13.9
12.6-15.4
PLT K/uL
58.4
242
132
241
145
163.6
58.4-242
6
24.3
37.9
13.6
84.2
33.2
6-84.2
Sedimentasyon
9
47
21
33
57
33.4
9-57
% Lenfosit
22
28
20
14
34
23.6
14-34
% Nötrofil
68
60
60
80
62
66
60-80
CRP mg/dL
Glukoz mg/dL
137
95
84
236
121
134.6
84-236
T. protein g/dL
6.30
7.50
6.40
VY
6.40
6.65
6.30-7.50
Albumin g/dL
3.6
3.4
3.5
3.7
3
3.4
3-3.7
Na mmol/L
126.3
137.6
138.2
130.2
137
132.7
126.3-137.6
Cl mmol/L
97.6
94.1
105
91
100
97.54
91-105
AST IU/L
28
27
38
15
29
27.4
15-38
ALT IU/L
22
11
27
11
28
19.8
11-28
CK IU/L
VY
2341
231
VY
124
898.6
124-2341
GGT IU/L
21
11
VY
28
18
19.5
11-28
Bilirubin mg/dL
0.9
0.9
2
0.9
1.4
1.22
0.9-2
PT sn
11.3
11.1
12
11.6
VY
11.5
11-12
Baş ağrısı
Var
Var
Var
Yok
Var
Miyalji
Yok
Var
Var
Yok
Var
Bilinç bulanıklığı
Var
Var
Var
Var
Var
Ateş
Var
Var
Var
Var
Var
Titreme
Yok
Var
Yok
Var
Yok
Farenjit
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Konjunktival batma
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
307
Tablo 1. Batı Nil ensefalitli olguların klinik ve laboratuvar bulguları (devamı)
Parametre
Olgu 1
Olgu 2
Olgu 3
Olgu 4
Olgu 5
İshal
Yok
Yok
Var
Yok
Yok
Kusma
Yok
Yok
Var
Yok
Yok
Bulantı
Yok
Yok
Var
Yok
Yok
Sivrisinek ısırığı
Var
Yok
Yok
Var
Var
Diabetes mellitus
Var
Yok
Yok
Var
Var
Ense sertliği
Yok
Var
Var
Yok
Var
Ölüm
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Ortalama
(Min-Maks)
VY: Veri yok.
Tablo 2. Batı Nil ensefalitli olguların beyin omurilik sıvısı bulguları*
BOS bulguları
Olgu 1
Olgu 2
Olgu 3
50
80
570
180
Hücre karakteri
Lenfosit
Lenfosit
Lenfosit
Lenfosit
Protein mg/dL
687
666
681
148
Glukoz
87
45
59
113
Hücre
Olgu 5
Na mmol/L
147.6
148.7
139.9
142
Cl mmol/L
111.5
119.6
114.3
122
* OLGU 4: Hastanın onayı olmadığı için LP yapılamadı.
SONUÇ: BNE’li olgularda en dikkat çekici bulgu BOS sıvısında protein yüksekliği idi. Belirgin ensefalit tablosu olan
olguların hepsinde ateş ve genel durum bozukluğu vardı. Yaz sonu ateş ve ensefalit tablosuyla başvuran hastaların
ayrıcı tanısında, BNE düşünülmeli ve bu etkene yönelik testler yapılması gerektiği düşünülmüştür.
S51
1
2
Kronik Hepatit C Tedavisi Sırasında Tiroid Fonksiyon
Bozukluğu Gelişmesi Kalıcı Viral Yanıt Şansını Artırıyor
Şener Barut1, Özgür Günal1, Ünal Erkorkmaz2, Feyza Yıldız1
Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Tokat
Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Anabilim Dalı, Tokat
AMAÇ: Günümüzde ribavirinle kombine pegile interferon (PEG-IFN) kronik hepatit C (KHC) hastalığının standart tadavisini oluşturmaktadır. Ancak bu tedavi uzun sürelidir ve birçok yan etkileri vardır. İnterferon-alfa’nın immüniteyi indüklemesi sonucu otoimmüniteyle ilgili sorunlar ortaya çıkmakta; en sık da tiroid beziyle ilgili yan etkiler görülmektedir. Ancak
tiroidle ilgili yan etkiler çoğu zaman hastanın antiviral tadavisini kesmeyi gerektirmemektedir. Bu çalışmada retrospektif
olarak PEG-IFN ve ribavirin tedavisi alan hastalarda tiroidle ilgili yan etki gelişmesinin kalıcı viral yanıtla (KVY) ilişkisi araştırılmıştır.
GEREÇ ve YÖNTEM: 2005 ve 2010 yılları arasında KHC nedeniyle PEG-IFN ve ribavirin verilen hastalar retrospektif olarak incelendi. Tedavi sırasında hastaların tiroid fonksiyon testleri düzenli olarak izlenmişti. Tedavi bitiminden 6 ay sonra
HCV-RNA negatif bulunan hastalar KVY oluşmuş kabul edildi.
BULGULAR: Hastaların ortalama yaşı 54.3 yıl ve %82.2’si kadın idi. Yüz on dokuz hastadan KVY ile ilgili verisi olan 103
hastanın verileri analiz edildi. Bu hastaların 68 (%66)’inde KVY sağlandı ve 18 (%17.5)’inde tedavi sırasında tiroid fonksiyon bozukluğu gelişti. Tiroid fonksiyon bozukluğu gelişen hastaların %88.9’unda KVY elde edilmiştir, bu oran tiroid
fonksiyon bozukluğu gelişmeyenlere göre istatistiksel olarak önemli derecede yüksektir (p< 0.05).
SONUÇ: Bu bulgu, interferonun immüniteyi artırıcı etkisinin yararlı ve zararlı sonuçlarının bir arada oluşabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, tiroid yan etkisinin uygun şekilde tedavi edilerek hastanın yeterli antiviral tedavi almasının sağlanması hem hasta hem hekim için yüz güldürücü sonuçlar verecektir.
308
Hastane Enfeksiyonları 2
S52-S58
309
S52
Sağlık Çalışanlarının Kesici-Delici Tıbbi Aletleri Güvenli
Kullanımına Yönelik Tutum Ölçeği
Nilüfer Uzunbayır Akel1, Aynur Esen2
1
2
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, İzmir
Ege Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu İç Hastalıkları Hemşireliği Anabilim Dalı, İzmir
AMAÇ: Bu çalışmada; sağlık çalışanlarının kesici-delici tıbbi aletleri kullanımına yönelik tutumlarını ölçmek amacıyla geliştirilen “Sağlık Çalışanlarının Kesici-Delici Tıbbi Aletleri Güvenli Kullanımına Yönelik Tutum Ölçeği”nin aşamaları verilmiştir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Bu ölçeği geliştirmek için konu ile ilgili literatür taraması yapılarak 54 maddelik beş dereceli likert tipi tutum
ölçeği oluşturulmuştur. Kapsam geçerliği için ölçek 8 uzman görüşüne sunulmuştur. Uzman görüşünde, Waltz ve Bausell (1981)
tarafından geliştirilmiş Kapsam Geçerlik İndeksi (Content Validity Index) kullanılmıştır. Görüş alınan uzmanlardan ikisi tıp fakültesi
mikrobiyoloji alanında uzman olan öğretim üyesi, dördü hemşirelik alanında uzman olan öğretim üyesi, biri ölçme değerlendirme
alanında uzman öğretim üyesi ve biri de uzman enfeksiyon kontrol hemşiresidir. Öneriler doğrultusunda maddeler değiştirilerek 54
maddeden oluşan denemelik ölçek hazırlanmıştır. Ölçek Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma ve Uygulama Hastanesinde çalışan
(hekim, hemşire, tıbbi teknisyen, laborant) 414 sağlık çalışanına uygulanmıştır. Verilerin analizi SPSS 16.0 paket programı kullanılarak
yapılmıştır. Doğrulayıcı Faktör Analizi için ise Lisrel 8.54 programı kullanılmıştır. Madde seçimi için yapılan açımlayıcı faktör analizi
sonuçlarına göre madde-faktör yükü 0.40’tan küçük olan 29 madde ölçekten çıkarılmıştır. Böylece 25 maddelik nihai ölçek oluşturulmuştur. Ölçeğin kararlı ölçmeler yaptığının belirlenmesi için test-tekrar test güvenirliği için yeni oluşturulan 25 maddelik ölçek 12-14
gün arayla 51 sağlık çalışanına tekrar uygulanmıştır.
BULGULAR: Test-tekrar test güvenirliği için yapılan iki uygulamadan elde edilen puanlar arasında pearson korelasyon katsayısı hesaplanarak (0.96, p< 0.00) test-tekrar test güvenirliği yüksek bulunmuştur. Bölünmüş test güvenirliği için yapılan split-half testiyle ölçeğin
iç tutarlılık katsayısı (Spearman-Brown) 0.74 bulunmuştur. İç tutarlılık güvenirliği ise Cronbach Alfa (α) katsayısı ile hesaplanmıştır.
Cronbach Alfa değeri 0.80 bulunmuştur. Analizler ölçeğin yeterli derecede güvenilir bir ölçek olduğunu göstermiştir. Yapı geçerliliği
için 25 maddelik nihai ölçeğe yapılan açımlayıcı faktör analizi ile maddelerin öz değerleri bulunmuştur. Birinci boyut varyansın %20
.95’ini açıklamaktadır. Bu değer geliştirilen ölçek geçerliliği için yeterli ve yüksek bir değerdir. Ölçek tek boyutlu bir ölçektir. Uygulanan
doğrulayıcı faktör analizi sonuçları da yapı geçerliliğinin sağlandığını göstermektedir.
SONUÇ: Geliştirilen “Sağlık Çalışanlarının Kesici-Delici Tıbbi Aletleri Güvenli Kullanımına Yönelik Tutum Ölçeği” adlı ölçek sağlık
çalışanlarının tıbbi alet kullanım tutumlarını ölçen geçerliği ve güvenirliği yüksek bir ölçektir.
S53
Renal Transplantasyon Uygulanan Hastalarda, GSBL Pozitif
E. coli’ye Bağlı Gelişen Üriner Sistem Enfeksiyonlarının Risk
Faktörleri
Onur Özalp1, Ayşe Hande Arslan1, Özlem Kurt Azap1, Sema Aktaş1, Agah Tekindal1,
Mehmet Haberal1
1
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara
AMAÇ: Üriner sistem enfeksiyonu (ÜSE) renal transplantasyonlu hastalarda en sık karşılaşılan enfeksiyondur. Bu çalışmanın amacı
genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten Escherichia coli ile gelişen ÜSE’lerin risk faktörlerini belirlemektir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Çalışma 01 Ocak 2009 ile 01 Aralık 2010 tarihleri arasında ÜSE tanılı erişkin 51 renal transplantasyonlu hastanın demografik özellikleri, klinik ve laboratuvar değerleri, antibiyogram sonuçları retrospektif değerlendirilmiştir. GSBL pozitif E. coli
suşları ile gelişen ÜSE risk faktörleri belirtilmiştir.
BULGULAR: Elli bir hastada 61 ÜSE atağı tanısı konulmuştur. Yaşları 18-60 arası aralığa sahip hastaların %69’u kadın olup, 8 hastada
birden fazla ÜSE atağı görülmüştür. En sık tespit edilen üç üropatojen E. coli, Klebsiella spp. ve enterokoktur. Kırk bir (%67) atakta
E. coli tespit edilmiştir. Klebsiella spp. 11 (%18) atakta ve enterokok 5 (%8) atakta tespit edilmiştir. Yirmi bir (%51) E. coli izolatı
GSBL pozitiftir. Tespit edilen risk faktörleri; son 1 ay içerisinde hastaneye yatmış olmak, tanı esnasında hastanede yatıyor olmak, yakın
zamanda (son 1 ay içerisinde) antibiyotik kullanmak, üriner kateterizasyondur.
SONUÇ: Renal transplantasyonlu hastalarda, GSBL üreten bakteriler ile meydana gelen ÜSE’lerin risk faktörleri diğer hasta grupları ile
benzerdir, ama renal transplantasyonlu hastalarda üropatojen olarak tespit edilen E. coli suşlarının yarısına yakını GSBL pozitiftir. Bu
yüksek oranda gözlenen dirençli patojen oranı, renal transplantasyonlu hastaların tedavisinde zorluklara neden olmaktadır.
310
S54
Alet İlişkili Hastane Enfeksiyonlarının Takibinde Aktif ve Pasif
Sürveyans Yöntemlerinin Karşılaştırılması
Salih Hoşoğlu1, Saim Dayan1, Mustafa Kemal Çelen1, Muhammed Bekçibaşı1,
İrem Akdemir1, Celal Ayaz1
1
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır
AMAÇ: Alet ilişkili enfeksiyon sürveyansında aktif ve pasif sürveyans metotları kullanılabilir. Pasif sürveyans daha kolay ve az
zaman gerektirmektedir ancak duyarlılığı daha düşüktür. Bu çalışmada her iki yöntemin duyarlılığını karşılaştırmayı amaçladık.
GEREÇ ve YÖNTEM: Dicle Üniversitesi Hastanesinde alet kullanma sıklığı ve alet ilişkili hastane enfeksiyonları (AİHE) sürveyansı “pasif sürveyans” yöntemiyle yapılmaktadır. 2010 yılı Kasım ayında alet kullanımı ve alet ilişkili hastane enfeksiyon
(AİHE) sürveyansı 16 yoğun bakım ünitesinde, Yanık ve Yenidoğan Ünitelerinde aktif ve pasif olarak yapıldı ve sonuçlar
karşılaştırıldı. AİHE tanıları “Centers for Diseases Control and Prevention” kriterleri kullanılarak konuldu. AİHE hızları 1000
alet-gün sayısına göre hesaplandı. Toplam olarak bir ayda 38 hastada AİHE tanısı konuldu.
BULGULAR: Pasif sürveyans verilerine göre çalışılan bölümlerdeki toplam hasta gün sayısı idi 3780, üriner kateter (ÜK) kullanma oranı 0.55, ventilatör (V) kullanma oranı 0.16 ve santral venöz kateter (SVK) kullanma oranı 0.17 idi. Aktif sürveyans
verilerine göre toplam hasta gün sayısı 3992, ÜK kullanma oranı 0.54, ventilatör kullanma oranı 0.20, SVK kullanma oranı
0.19 idi. Pasif sürveyans sonucunda; 1000 alet kullanım gününe göre kateter ilişkili üriner enfeksiyon (KİÜE) hızı 3.7, ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) hızı 15.0 ve santral venöz kateter ilişkili bakteriyemi (SVKİB) 24.1 idi. Aktif sürveyans sonucunda;
1000 alet kullanım gününe göre KİÜE hızı 3.8, VİP hızı 19.8 ve SVKİB 27.3 idi.
SONUÇ: Sonuç olarak alet ilişkili hastane enfeksiyon hızlarının takibinde aktif sürveyans yapılması düşük oranda duyarlılık
artışına neden olmaktadır. Hastane imkanları kısıtlı ise alet ilişkili hastane enfeksiyonları pasif sürveyans ile takip edilebilirler.
S55
Eğitim ve Araştırma Hastanesinde Beş Yıllık Hastane Kökenli
Santral Sinir Sistemi Enfeksiyonlarının Değerlendirilmesi
Pınar Öngürü1, M. Arzu Yetkin1, Dilek Kanyılmaz1, Ayşe But1, Selim Sırrı Eren1,
Esragül Akıncı1, Deniz Belen2, Hürrem Bodur1
1
2
SB Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Beyin Cerrahisi Kliniği, Ankara
AMAÇ: Santral sinir sistemi (SSS) enfeksiyonlarının etkenleri, risk faktörleri, tedavisi, mortalite ve morbiditesi; hastane veya toplum
kökenli olmasına göre değişmektedir. Bu çalışmanın amacı, hastane kökenli SSS enfeksiyonlarının klinik görünümü, patojenleri ve
mortalite için risk faktörlerinin belirlenmesidir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Bu çalışmaya Ankara Numune Hastanesi, beyin cerrahisi kliniğinde 2006-2010 yılları arasında nozokomiyal
SSS enfeksiyonu nedeni ile yatan hastalar alınmıştır. Retrospektif olarak Enfeksiyon Kontrol Komitesi (EKK) tarafından tutulan kayıtlar
incelenerek hastalar belirlenmiş, hastaların dosyaları hastane içi elektronik kayıt sistemi ile yaş, cinsiyet, tanı, altta yatan hastalık,
operasyon süresi, profilaktik ve ampirik antibiyotik kullanımı; ekstra ventriküler araç (EVA) ve dren uygulanması, beyin omurilik sıvısı
(BOS) kaçışı, ateş, mikroorganizma tipi, eşlik eden enfeksiyon ve bilinç durumu formlara kaydedilmiştir.
BULGULAR: Nozokomiyal SSS enfeksiyonu nedeni ile takip edilen 46 hastanın yaş ortalaması 41.6 (3-80) olup 21 (%45.7) hasta kadın, 25 (%54.3) hasta erkektir. Hastaların 24 (%52.2)’ü intrakraniyal kitle, 10 (%21.7)’u intrakraniyal kanama, 8 (%17.4)’i travma,
4 (%8.7)’ü ise diğer nedenlerle hastanede yatmaktadır. Hastaların 23 (%59)’ünde altta yatan komorbid hastalık mevcut olup en sık
saptanan hastalık (17 hasta, %37) tümördür. Ortalama operasyon süresi 5.1 (1-11) saattir ve opere edilen tüm hastalara profilaktik
antibiyotik başlanmıştır. Profilaksi verilen 45 hastanın 36 (%80)’sına seftriakson ile metronidazol kombinasyonu verilmiştir. Hastaların
23 (%50)’ünde EVA, 13 (%28.3)’ünde dren, 26 (%56.5)’sında da BOS kaçışı mevcuttur. En sık izole edilen mikroorganizma Acinetobacter baumannii’dir (18 hasta, %39.1). Ölen 28 (%60.9) hastanın 7’sinin bilinci açık ve mobil, 4’ünün bilinci açık ama mobil
değil, 17’sinin ise bilinci kapalıdır. Ölenler ve sağkalanlar bilinç durumu açısından karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark
saptanmıştır (p= 0.027). Diğer predispoze faktörlerle prognozun karşılaştırılmasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.
SONUÇ: Nozokomiyal SSS enfeksiyonlarında mortalite oranı yüksek olup özellikle bilinci kapalı hastalarda mortalite oranı artmaktadır.
311
S56
Genel Cerrahi Servisinin Cerrahi Alan Enfeksiyonları,
Enfeksiyon Hızı ve Dansitesi, Etken Dağılımı ve Antibiyotik
Duyarlılıkları
Bülent Durdu1, Yasemin Durdu2
1
2
Bakırköy Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul
Esenyurt Devlet Hastanesi, İstanbul
AMAÇ: Hastane enfeksiyonları (HE), gerek hasta açısından, gerekse ülke ekonomisi açısından radikal önlemlerin alınması gereken bir konudur. Sürveyans bize bu konuda yol göstericidir. 2009 yılında Bakırköy Sadi Konuk Eğitim ve
Araştırma Hastanesinde yapmış olduğumuz sürveyans sonucu elde ettiğimiz verilerden, cerrahi alan enfeksiyonu (CAE)
hızı ve dansitesini, etken dağılımını ve antibiyotik duyarlılıklarını, ampirik tedavide yol gösterici olması açısından paylaşmayı uygun gördük.
GEREÇ ve YÖNTEM: CAE tanımlamaları, sınıflaması CDC’ye uygun olarak yapıldı. Enfeksiyon hızı hesaplanmasında
(enfeksiyon sayısı/yatan hasta) x 100 formülü, enfeksiyon dansitesi hesaplanmasında (enfeksiyon sayısı/ hasta günü) x
1000 formülü kullanıldı.
BULGULAR: Genel cerrahi servisindeki HE’nin %83’ünü CAE oluşturmaktadır. CEA, yüzeyel, derin ve organ/boşluk
olarak incelendiğinde; derin CAE’nin daha fazla olduğu bulunmuştur.
Tablo 1. CAE’ın irdelenmesi
Genel cerrahi
CAE
Yatan hasta
Hasta günü
Enfeksiyon sayısı
Enfeksiyon hızı
(%)
Enfeksiyon
dansitesi
Yüzeyel
3018
10.474
21
0.70
2.00
Derin
3018
10.474
24
0.80
2.29
Organ/boşluk
3018
10.474
4
0.13
0.38
Etken dağılımına bakıldığında ise CAE’de gram-negatif basillerin (%82) ağırlıklı olduğu görülmektedir. E. coli başta
olmak üzere diğer etkenlerin dağılımı Tablo 2’de gösterilmiştir.
CAE etkeni olarak izole edilen 4 S. aureus suşundan 3’ü metisiline dirençli (%75) olup, gram-negatif basillerin genel
antibiyotik duyarlılıkları Tablo 3’te gösterilmiştir.
Tablo 3. Gram-negatif basillerin genel antibiyotik duyarlılıkları
Tablo 2. Etken dağılım
CAE
n
%
Gram-negatif basil
n
%
Sefotaksim
7/20
35
E. coli
22
49
Klebsiella spp.
8
18
Pseudomonas spp.
5
11
S. aureus
4
9
Enterokok
3
7
Proteus spp.
2
4
Candida /diğer
1
2
Seftazidim
14/24
58
Sefoperazon-sulbaktam
14/22
64
Sefepim
15/20
75
Piperasilin-tazobaktam
22/23
96
İmipenem
21/21
100
Amikasin
25/26
96
Gentamisin
24/25
96
Siprofloksasin
12/22
55
SONUÇ: Yapmış olduğumuz sürveyans sonucunda elde edilen etken dağılımı ve antibiyotik duyarlılıkları incelendiğinde hastanemizde CAE’lerinin ampirik tedavisinde piperasilin-tazobaktam veya karbapenem, vankomisin veya teikoplanin kombinasyonlarının uygun seçenekler olduğu görülmüştür.
312
S57
Eğitim ve Araştırma Hastanesinde Sağlık Çalışanlarının
Yaralanma Durumlarının Değerlendirilmesi
Pınar Öngürü1, Meltem Arzu Yetkin1, Dilek Kanyılmaz2, Esragül Akıncı1,
Gül Ruhsar Yılmaz3, Selim Sırrı Eren1, Asuman Ceylan2, Nebahat Avcı2, Hürrem Bodur1
3
SB Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ankara
1
2
GİRİŞ: Sağlık çalışanlarında görülen mesleki kazalar en sık karşılaşılan sağlık problemi olup gelişmekte olan ülkelerde
mesleki kaza oranının yüksek olması, çalışma koşullarının önemli göstergesidir. Bu çalışmanın amacı; hastanemizdeki
üç yıllık kesici-delici alet ve mukozal yaralanmaların özelliklerini, neden ve sonuçlarını değerlendirmektir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Hastanemiz üçüncü basamak eğitim ve araştırma hastanesi olup 2008-2010 yılları arasında
enfeksiyon kontrol komitesi tarafından takip edilen hastane içi yaralanmaların kayıtları retrospektif incelenmiştir. Yaş,
cinsiyet, meslek, çalıştığı birim, yeterli sağlık bilgisinin olup olmaması, yaralanmanın tipi, nöbet değişimine olan süre,
aşılanma durumu değerlendirilmiştir. Hemşire, asistan doktor, uzman doktor ve sağlık memurunun yeterli sağlık bilgisi
olduğu varsayılmıştır.
BULGULAR: 2008-2010 yılları arasında yaralanan toplam 188 sağlık çalışanının 104 (%55.3)’ü kadın, 84 (%44.7)’ü
erkektir. Yaş ortalaması 31 (16-61)’dir. Yaralanan sağlık çalışanlarının 57 (%30.3)’si dahili, 85 (545.2)’i cerrahi, 46
(%46.5)’sı ise diğer kliniklerde çalışmaktadır. Yaralananların 49 (%26.1)’u hemşire, 29 (%15.4)’u öğrenci hemşire, 65
(%34.6)’i temizlik personeli, 27 (%14.4)’si asistan doktor, 6 (%3.2)’sı uzman doktor, 6 (%3.2)’sı teknisyen, 6 (%3.2)’sı
sağlık memuru olarak çalışmaktadır. Otuz yaşın altındaki 93 sağlık çalışanının 77’si perkütanöz yaralanırken, 30 yaşın
üzerindeki 95 sağlık çalışanının 90’ı perkütanöz yaralanmıştır. Yaralanan kişilerin yaşları ile yaralanma tipleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p= 0.01). Seksen sekiz (%46.8) kişinin yeterli sağlık bilgisi mevcutken 100
(%53.2) kişinin sağlık bilgisi yeterli değildir. Yeterli sağlık bilgisi olmayan 100 çalışanın 93’ünde perkütanöz yaralanma
mevcutken yeterli sağlık bilgisi olan 88 çalışanın 74’ünde perkütanöz yaralanma mevcuttur. Yapılan istatistiksel analizde her ikisi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktur (p= 0.65). Yaralanan sağlık çalışanlarının yaralanma anının
görev şiftine olan uzaklığının ≤ 4 saat olduğu 97 yaralanmanın 88’i perkütanöz yaralanma iken 9’u mukozal yaralanmadır. Bu sürenin > 4 saat olduğu 73 yaralanmanın 62’si perkütanöz yaralanma iken 11’i mukozal yaralanmadır. Her
iki durum karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (p= 0.33). Yeterli sağlık bilgisi
olmayan 100 sağlık çalışanının 52’si daha önce hepatit B aşısı ile aşılı iken yeterli sağlık bilgisi olan 88 sağlık çalışanının
ise 63’ü aşılıdır. Her iki grup karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p= 0.001).
SONUÇ: Bu veriler ile sağlık çalışanlarının yaralanmalardan korunmasında eksiksiz aşılanmasının sağlanması ve yaralanma oranının düşürülmesi için farkındalık artırılmalı, verilen eğitimin devamlılığı sağlanmalıdır.
313
S58
Karaciğer Transplantasyonu Sonrası Erken Dönemde
Hande Arslan1, Onur Özalp1, Funda Timurkaynak1, Özlem Kurt Azap1, Sema Aktaş2,
Mehmet Haberal2
1
2
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Ankara
AMAÇ: Karaciğer transplantasyonu uygulanan hastaların, transplantasyon sonrası erken dönemde karşılaştıkları bakteriyel enfeksiyon ajanlarının etyolojisini ve dağılımını belirlemektir.
GEREÇ ve YÖNTEM: Retrospektif çalışmamıza, Başkent Üniversitesi Hastanesinde Ocak 2008-Ekim 2010 arası yapılan 90 ortotopik karaciğer transplantasyonu hastası dahil edilmiştir. Çalışmada karaciğer transplantasyonu sonrası ilk
ayda görülen bakteriyel enfeksiyonlar mikrobiyolojik olarak dokümante edilmiştir.
BULGULAR: Transplantasyon operasyonu sonrası ilk 30 gün içerisinde 20 hastada 28 bakteriyel enfeksiyon atağı
tanısı konulmuştur. On iki (%13) intraabdominal enfeksiyon (9 gram-negatif ve 3 gram-pozitif), 8 (%9) kateter ilişkili
enfeksiyon (4 gram-negatif, 4 gram-pozitif), 6 (%6) üriner sistem enfeksiyonu (5 gram-negatif, 1 gram-pozitif), 2
ventilatörle ilişkili pnömoni (1 gram-negatif, 1 gram-pozitif) izlenmiştir. Toplam olarak 19 gram-negatif bakteriye bağlı
atak ve 9 gram-pozitif bakteriye bağlı atak izlenmiştir. Sadece kolistin ve tigesikline duyarlı suşlar ekstensif ilaç direncli
(XDR) olarak tanımlanmıştır. İzole edilen gram-negatif bakterilerin 7 tanesi Klebsiella pneumoniae (2 GSBL pozitif, 2
XDR suş), 6 tanesi Escherichia coli (4 GSBL pozitif suş), 4 tanesi Acinetobacter baumannii (3 XDR suş), 1 tanesi Pseudomonas aeruginosa şeklinde tespit edilmiştir. Gram-pozitif patojen dağılımı; 4 Enterococcus faecium (2 vankomisine
dirençli suş), 3 metisiline dirençli koagülaz-negatif stafilokok, 1 metisiline duyarlı S. aureus ve 1 metisiline dirençli S.
aureus şeklindedir. Sekiz (%40) adet primer ve 12 (%60) adet sekonder olmak üzere toplamda 20 adet bakteremi
atağı tespit edilmiştir.
SONUÇ: Tüm dünyada çoklu antibiyotik dirençli bakteriler (özellikle gram-negatif suşlar) ile meydana gelen kolonizasyon ve enfeksiyon insidansı giderek artmaktadır. Transplantasyon hastalarını gösteren veriler sınırlıdır, ama şüphesiz bu
hastalarda preoperatif ve postoperatif dönemde geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı zor tedavi edilen enfeksiyonları
predispoze etmektedir. Çalışmada gösterilen erken postoperatif periyod enfeksiyon oranları önceki diğer çalışmalar ile
karşılaştırılabilir ama yüksek çoklu ilaç dirençli suş oranları alarm verici sorundur.
314
Akılcı İlaç Kullanımı
S59
315
S59
Türkiye’de Akılcı İlaç Kullanımının Yaygınlaştırılması
Faaliyetleri
Ahmet Akıcı1,*, Zafer Güney2,*
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, İstanbul
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara
* Akılcı İlaç Kullanımı Ulusal Programı, Bilimsel Danışmanı
1
2
Dünya Sağlık Örgütü’nün tanımlamasına göre akılcı ilaç kullanımı (AİK); “hastaların ilaçları klinik ihtiyaçlarına uygun
şekilde kişisel gereksinimlerini karşılayacak dozlarda, yeterli zaman diliminde, kendilerine ve topluma en düşük maliyette almalarını gerektiren kurallar bütünüdür”. İlaca erişim ve onun akılcı kullanımı, günümüzde en temel insan haklarından birisi sayılan sağlıklı yaşama hakkının kazanılmasında önemli bir araçtır. Bu aracın, sayılan kurallara uyulmadan
kullanılmaya çalışılması ise, akılcı olmayan ilaç kullanımı (AOİK) olarak anılmaktadır. AOİK’nin, tedavi amacına ulaşılamaması, ilaca bağlı istenmeyen etkilerle sık karşılaşılması, sağlık sistemine duyulan güvenin azalması, kemoterapötik
ilaçlara karşı direnç gelişmesi, tedavi maliyetinin gereksiz artması, hastalıkların kontrol altına alınamaması veya etkin
tedavi edilememesi gibi çok değişik sonuçları bulunmaktadır. AOİK evrensel bir sorun olmakla beraber, yaşandığı ülke
veya bölgede çok değişik sebeplere bağlı olarak sorunun boyutları da farklılık göstermektedir. Birçok ülkede olduğu
gibi son yıllarda Türkiye’de de AOİK sıkça tartışılmaya başlanmıştır. Bu sorunun çözümü için Sağlık Bakanlığı “Akılcı
ilaç kullanımının Türkiye’de yaygınlaştırılması programı” çerçevesinde 2010 yılı itibariyle bir dizi faaliyeti başlatmıştır.
Önümüzdeki günlerde bu kapsamda yapılacak faaliyetlere hız verilmesi ve Türkiye genelinde yaygınlaştırılması planlanmaktadır. Bu ulusal kampanyanın amacına ulaşması için AİK’nin önemli muhatapları arasında sayılan tıp mesleği ile
ilgili derneklere ciddi sorumluluklar düşmektedir. Meslek örgütlerinden AİK’nin yaygınlaştırılmasına yönelik istenenlerin karşılanmasında başarılı olabilmenin yolu, şüphesiz muhataplarını bu faaliyetler ve beklentiler konusunda yeterince
bilgilendirmekten geçmektedir. Bu oturumda AİK’nin yaygınlaştırılmasına yönelik ülkemizde yürütülen ve planlanan
faaliyetlerden söz edilecek, ardından enfeksiyon hastalıkları özelinde başta akılcı antibiyotik kullanımı olmak üzere
kemoterapötiklerin akılcı kullanımı üzerinde durulacak, bu uzmanlık alanının ülkemizde AOİK sorununun çözümünde
gelecekte yapacağı katkılar tartışılacaktır.
316
Yazar İndeksi
317
Yazar İndeksi
A
Acar A , 151, 302
Akalın Ş, 270
Akçam FZ, 288
Akduman D, 107
Akıcı A, 316
Akıncı E, 113, 277, 278, 279, 304, 305, 311,
313
Akşit F, 293
Aksu N, 277, 278, 279
Aktaş S, 310, 314
Alaca Coşkun F, 278, 279
Aliskan HE, 292
Alpay Y, 286
Arabacı F, 294
Arda B, 270, 271
Arıcı DS, 282
Arslan AH, 310
Arslan F, 27
Arslan H, 39, 276, 294, 314
Avcı N, 277, 278, 279, 313
Avcı İY, 139
Avcı M, 272, 274, 295
Aydemir Ş, 270
Aydın Y, 284
B
Bakar M, 282, 295, 296, 306
Bakır M, 282
Bal F, 295
Bardak Özcem S, 270
Barut Ş, 308
Bayındır Y, 43, 284
Baykam N, 263
Belen D, 311
Berk S , 289
Bodur H, 277, 278, 279, 304, 305, 311, 313
But A , 277, 278, 311
C-Ç
Can F, 294
Can FN, 301
318
Candevir A, 197
Celbek G, 285
Ceylan N, 271
Ceylan A, 313
Ceylan T, 288
Coşkun H, 285
Coşkuner SA, 274, 295
Çaylak S, 270
Çekin AH, 287, 290
Çelebi İY, 272
Çınarbaş İ, 277, 278, 279
Çiçek G, 301
Çolakoğlu Ş, 292, 294
D
Dal ŞA, 284
Dalbastı T, 270
Demiray V, 292
Demirbilek M, 294
Demiroğlu YZ, 292
Deniz Ö, 282
Dikici N, 283
Diktaş H, 302
Dilek A, 273
Dodanlı S, 306
Doğan ÖT, 289
Doğan Kaya S, 293
Dökmetaş İ, 282
Doyuk Kartal E, 257, 290, 301
Durdu B, 312
Durdu Y, 312
Durmaz Y, 299
E
Elaldı N, 99, 282
Engin A, 282, 289
Erben N, 290, 301
Erdem A, 271
Erdem H, 117
Erdem İ, 19, 272
Erdinç FŞ, 167
Erdoğan H, 276, 294
Yazar İndeksi
Eren SS, 277, 279, 305, 311, 313
Erkorkmaz Ü, 308
Eroğlu M, 304
Erol S, 163
Ertem OT, 290
Ertürk A, 173
Esen A, 310
Esen Ş, 189, 273
Evirgen Ö, 276
Eyigün CP, 282
G
Gençer S, 245, 293
Geyik MF, 285
Gökgöz A, 274
Gönen İ, 285, 286
Görenek L, 129, 300, 302
Gözel MG, 282
Gül HC, 51
Gülenç N, 295
Gümral R, 304
Günal Ö, 308
Günay V, 290, 306
Güner R, 193
Güney G, 316
Güngör M, 295
Gürsoy S, 288
H-I-İ
Haberal M, 310, 314
Haholu A, 302
Hatipoğlu M, 302
Hızel K, 35
Hopoğlu SM, 284
Horoz İH, 273
Işıkgöz Taşbakan M, 271
İnan D, 157
İnci M, 276
K-L
Kalaycıoğlu B, 302
Kanyılmaz D, 277, 278, 279, 311, 313
Karabay O, 87, 292, 298, 299, 307
Karagöz E, 300
Karahmetoğlu G, 300
Karakeçe E, 292
Kart Yaşar K, 288, 295, 296, 301, 306
Katlanır E, 283
Kaya O, 288
Kaya B, 293
Kayaaslan BC, 305
Kayabaş Ü, 59, 284
Kayaçetin E, 283
Kaygusuz S, 217
Kenar L, 304
Keşcioğlu S, 282
Kiraz N, 293
Kiremitçi A, 293
Kızılkaya E, 302
Kocagöz S, 231
Köksal İ, 1
Köksaldı Motor V, 276
Kurşun E, 292
Kurşun Ş, 277
Kurt Azap Ö, 294, 310, 314
Kurt B, 282
Kurt H, 221
Kurtaran B, 65
Kutlucan A, 285
Leblebicioğlu H, 273
M-N
Mert G, 282
Metin DY, 271
Midilli R, 271
Muşabak U, 304
Nayman Alpat S, 290, 301
O-Ö
Oldacay M, 294
Ortatatlı M, 304
Otlu B, 7
Öncül O, 302
Öngürü P, 277, 278, 279, 311, 313
319
Yazar İndeksi
Önlen Y, 276
Öz Y, 293
Özalp O, 310, 314
Özdemir D, 249, 286
Özden M, 75
Özen G, 270
Özer H, 282
Özgenç O, 272, 274, 295
Özgüneş İ, 290, 301
Özşahin M, 286
Özsancak A, 306
Öztoprak Çuvalcı N, 213, 287, 290, 306
Öztürk G, 307
P-R
Pehlivanoğlu F, 288, 295, 296, 301, 306
Pullukçu H, 179, 270, 271
Ruksen M, 270
S-Ş
Sağkan RL, 304
Sarıgül F, 306
Savaşçı Ü, 282
Seyman D, 287, 290, 306
Sıldıroğlu O, 302
Sipahi OR, 270, 271
Sümer Ş, 283
Sünbül M, 273
Sürücü F, 284
Şahin A, 286
Şahin M, 288
Şahin Ş, 276
Şencan İ, 83
Şengöz G, 125, 288, 295, 296, 301, 306
Şenol Ş, 233
Şimşek M, 295
T
Tamer A, 299
Tanrıcı Baştuğ A, 305
Taşbakan MS, 271
320
Tekindal A, 310
Temiz T, 299
Temizkan T, 287, 306
Timurkaynak F, 314
Toplu S, 284
Tosun S, 203
Tuna N, 298, 299, 307
Tuncer E, 282
Turan H 294
Turgut H, 270
Turhan T, 270
Turhan V, 61, 131, 300, 302
Turunç T, 13, 292
Tünger Ö, 93
Tütüncü E, 177
U-Ü
Ulusoy S, 270, 271
Ural O, 283
Usluer G, 290, 301
Uzunbayır Akel N, 310
Üçkardeş H, 304
Ülger F, 273
Y-Z
Yahyaoğlu M, 298, 299, 307
Yamazhan T, 31, 271
Yetkin F, 239, 284
Yetkin MA, 71, 277, 278, 279, 311, 313
Yıldırım M, 285, 286
Yıldız F, 308
Yılmaz GR, 313
Yılmaz İ, 284
Yılmaz Aydın L, 286
Yılmaz G, 171
Yılmaz H, 273
Yılmaz M, 3
Yılmaz N, 121
Yorulmaz M, 306
Yurtseven T, 270
Zileli M, 270

3. ekmud platformu

Transkript

Benzer belgeler

Alt solunum yolu infeksiyonlar›nda do¤ru antibiyotik

dünyadan sektörel haberler

gbpusd, eurjpy ve xauusd güniçi yorum

XAUUSD Altın 4 saatlik periyotta kısa vadeli düşüş kanalını kırarken

XAUUSD Altın 4 saatlik periyotta kısa vadeli yükseliş kanalının

XAUUSD Altının 4 saatlik periyotta kısa vadeli düşüş

clostrıdıum dıffıcıle toksin a, b

Teknik Bülten

Teknik Bülten

Hastane Kökenli Dirençli Bakterilerin Kontrolünde HIZLI TANI

Sıkça Sorulan Sorular - Gammex PF AMT Antiviral Bariyerli