docİndir
download 
Şikayet Transkript
İndir
HSK Patogenezi: Hedefe Yönelik Tedavinin Temeli Dr. Hikmet AKKIZ Ç.Ü. Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD. Hepatosellüler Karsinoma – Özgün Kanser • En sık 5. kanser, kanser-ölümlerin 3. sıklıkta nedenidir • 5 yıllık sağ kalım oranı düşüktür – Damar ağı çok zengindir – Agresif growth potansiyeline sahiptir – Metastaz kapasitesi yüksektir: EMT, VETC – Anjiogenez yeteneği hızlıdır • Etkin tedavi için patogenez ve metastaz mekanizmalarının anlaşılması önemlidir El-Serag HB, Hepatology, 2014, Yang et al, Hepatology, 2014 Hilscher et al, Biochimica et Biophysica Acta, 2012 Harley and Fang, Hepatology 2015 Fang et al, Hepatology, 2015 Hepatokarsinogenezde Moleküler Mekanizmalar Kimyasallar: Aflatoksin B1 Alkol/sigara Vinil klorit • Genomik instabilite • Anti-growth faktörlere direnç • Growth otonomisi • Apopitozise direnç Anjiogenez •Senesans •Otofaji •MikroRNA’lar Enzim aktivasyonu Telomeraz aktivasyonu Konjuge enzim Selektif Klonal ekspansiyon Genetik değişiklik Ekskrasyon Hepatosit Aktif hücre Radyasyon HBV HCV Severi et al, Acta Pharmacologica Sinica, 2010 Genetik değişiklik Pre-malign lezyonlar Genetik değişiklik Genetik değişiklik Malign tümör Klinik kanser Nekroinflamatuvar KC hastalığı/Siroz Reaktif oksijen ürünleri/Nitrik oksit ürünleri •Proto-onkogenlerin aktivasyonu (N-ras, c-myc, c-fos) •Growth faktörlerin aktivasyonu (IGF1-2, TGF-ά, TGF-β) •Tümör süpresör genlerin inaktivasyonu (p53, Rb, p16, APC) Metastaz İnvazyon ve metaztaz İntegrin E-cadherin Β-catenin CMAR NM23, KAI1 Hücresel Genlerde Somatik Mutasyonlar • • • Latent dönemin uzun olması – Risk faktörünün alınması ile klinik tanı arasındaki süre – HBV infeksiyonu ile HCC tanı süresi Risk faktörünün farklı genleri hedeflemesi – Aflatoksin B1’in p53 geni kodon 249’u – HBx proteininin transkripsiyon faktörlerini – HCV core proteininin Wnt/β-catenin yolağını hedeflemesi Etiyolojik heterojenite fenotipik heterojenite ile sonuçlanmaktadır El-Serag HB, Hepatology, 2014, Yang et al, Hepatology, 2014, Igor et al, Cancer Letters, 2012 HBV’ye Bağlı Hepatokarsinogenezde Risk Faktörleri Konakla ilgili Faktörler Viral Faktörler Çevresel Faktörler İleri yaş Yüksek HBV DNA Alkol Erkek Cinsiyet Genotip C HBV Aflatoksin B1 Siroz Pre-core stop kodon Sigara HCC aile öyküsü Bazal core promoter A1762T, G1764A Diabetes mellitüs Etnisite (Asya, Afrika) Koinfeksiyon (HCV, HDV) Obezite Hoshida Y J Hepatol 2009 Bazal HBV DNA Seviyesi ve Kümülatif HCC İnsidansı 14 Bazal HBV DNA seviyesi, kopya/ml ≥ 1 milyon 100 000-999 999 10 000-99 999 300-9999 <300 Kümülatif HCC İnsidansı ( %) 12 10 8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 İzlem Süresi (Yıl) 8 9 10 11 12 13 Chen et al JAMA. 2006; REVEAL-HBV Çalışma Grubu HBV’ye Bağlı HCC’nın Moleküler Patogenezi • • • • • • • Kronik inflamasyon Oksidatif stres Hepatosellüler senesans HBV DNA’nın hücresel genlerle entegrasyonu HBV proteinlerinin onkogenik potansiyelleri Moleküler yolakların aktivasyonu/inaktivasyonu Epigenetik mekanizmaların aktivasyonu HBV DNA Entegrasyonunun Fonksiyonel Sonuçları Cellular DNA • • HBV’ye bağlı HCC, %80-90 oranında Potansiyel temel sonuçlar – – – HBV DNA HBV DNA sekanslarının yeniden düzenlenmesi Konak genomik DNA’nın yeniden düzenlenmesi Tümör süpresör genlerin, onkogenlerin ve miRNA’ların ekspresyonunda değişiklikler • Hücre genomunda genetik değişiklikler – – – – – – Genomik instabilite Gen delesyonları Kromozomal delesyonlar Kromozomal translokasyonlar Hücresel DNA amplifikasyonu Füsyon transkriptlerin oluşması Tarocchi et al, World J Gastroenterol, 2014 Guerrero RB et al, J Hepatol, 2005 Kronik HBV İnfeksiyonu ve Hepatokarsinogenezis HBV DNA entegrasyonu Viral proteinlerin ekspresyonu (HBx, L HBsAg) Kanser-ilgili genlerin aktivasyonu HBV Normal karaciğer İnflamasyon Oksidatif stres Genetik instabilite Kronik Hepatit Genetik ve epigenetik alterasyonlar Karsinoma Neuveut et al J Hepatol 2010 HBx Proteini: Viral Onkoprotein Apopitozis Mitokondri Hücre döngüsü-ilgili genlerin transkripsiyonu Protein stabilitesi DNA onarımı Proteazom Viral replikasyon Transkripsiyon Hücre döngüsü Sitoplazma Nükleus Neuveut et al J Hepatol 2010 HBx Proteini - Wnt/-catenin Yolağı Cha et al Hepatology 2004 HBx Proteini miRNA-148a’yı Baskılar Xu et al, The Journal of Clinical Investigation, 2013 Aktif ve İnaktif Genlerde HBx’e Bağlı Epigenetik Değişiklikler Tian et al,Molecular and Cellular Biology,2013 HCV- Hepatokarsinogenez: Mekanizmalar Genetik/Metabolik Yatkınlık HCV infeksiyonu Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu İnsülin direnci Oksidatif stress Fibrozis Steatoz İnflamasyon Genomik instabilite Hücre proliferasyonu Hücre döngüsü kontrolü Bartosch et al, J Hepatol 2009 Siroz Hepatosellüler karsinoma Hepatosellüler Karsinogenez - Wnt/β-Catenin Yolağı Wands & Kim, Hepatology, 2014 HCV - Hepatokarsinogenez: Wnt/β-katenin Yolağı Wnt ligandları Wnt receptörleri (Frizzled) HCV core Ax i C P A n GSK3-β wnt Erk1/2 PI3K β-cat Cyclin D1 c-Myc Wisp2 HBX NS5A β-cat DN-p73 Hücre growth’u Apoptozis KemoRezistans TCF LEF Levrero M Oncogene 2006 HBV TA-p73 wt p53 mt p53 HCV-İlişkili HCC’de β-katenin Mutasyonları Kodon 41 TCT-TGT • HCV’ye bağlı HCC tanılı 35 hastada β-katenin somatik mutasyonları analiz edildi • 14 hastada (% 40) β-katenin mutasyonu belirlendi • Tüm mutasyonlar kodon 41 ve 45’te serin/threonine rezidüsünde lokalize idi • Tümörsüz Kc’de mutasyon belirlenmedi • HCV-ilişkili HCC’de Wnt yolağının aktivasyonu önemli bir mekanizmadır Akkız et al. Annals of Oncology, 2006 HCV, Karaciğer Yağlanması ve Hepatoselüler Karsinogenezis HCV HCV HCV core HCV NS5A Wree et al, Digestion,2010 Hepatokarsinogenez - Lipid Metabolizmasının Rolü • Lipotoksik (indirekt) etkileri HCC’ye ilerleyebilir – – • NF-ќB, AP-1, JNKs, STAT3 ↑ PTEN ↓ Lipid metabolizmasında yer alan genlerin varyantları – • İnsülin direnci → HCC Lipidler sinyal yolaklarını aktive edebilir (e.g, FAs) – – • Lipotoksisite → inflamasyon → HCC Adiponutrin (PNPLA3 rs738409, 148M alleli) HCC’de lipid metabolizmasında değişiklikler – Diagnostik, prognostik, terapötik anlamları Baffy et al, J Hepatol, 2012 Pirazzi et al, J Hepatol, 2012 Torres DM.& Harrison SA, Semin Liv Dis,2012 Saturated FAs Trans-FAs FA peroxides Torres & Harrison., Sem Liver Dis 2012 Pirazzi et al, J Hepatol, 2012 Sirozlu Hastalarda PNPLA3 Geni rs738409 (G) Varyantına ve Klinik Bulgulara Göre HCC Riski Düşük risk (n=58) Orta Derece risk (n=163) Yüksek risk (n=58) Erkek cinsiyet Yüksek BMI PNPLA3 G varyantı HCC’siz Hasta (%) İleri yaş Süre (aylar) Risk 3 yıllık HCC insidansı 6 yıllık HCC insidansı Guyot et al, J Hepatol,2013 Sirozda Hepatokarsinogenezisin Mekanizmaları • Telomer kısalması – Hepatosit proliferasyon kapasitesini sınırlar – Kromozomal instabiliteye neden olur • Hepatosit proliferasyonunda azalma – Kanser oluşmasına katkıda bulunur • Çevre koşullarının değişmesi – Tümör hücre proliferasyonunu artırır Hepatosellülerkarsinogenez: Telomer Kısalması, Mikro ve Makro Çevre Mikroçevre: HSC sitokin sekresyonu İmmün H. İnflam. sinyal Kronik Hepatit Makroçevre: Kc kitle kaybı Toksik Metabolitler↑ Telomer kısalması Hücre döngüsü, apoptozis checkpointleri Siroz Proliferatif stimulus Kromozomal İnstabilite Checkpoint delesyonu Malign klonların seçilimi El-Serag HB&Rudolph KL Gastroenterology 2007 Hepatokarsinogenez – Hücresel Senesansın Rolü Öztürk et al, Cancer Letters, 2009 Hepatokarsinogenez’de Kontrol Noktalarının Rolü Onkojen Nedenli DNA hasarı Telomer disfonksiyonu Kromozom krılması Oksidatif DNA hasarı Onkojen nedenli stress Aktivasyon İnaktivasyon 20-50% 20% ARF p53 50% p27 Hücre döngüsü arrest/apoptozis TGFβ IGF2R MDM2 Rb 45% Gankyrin 100% p16 80% >60% El-Serag HB&Rudolph KL Gastroenterology 2007 Risk Faktörleri ve p53 Mutasyon Varyasyonları Hussain et al, Oncogene,2007 Hepatokarsinogenez’de Onkojenik Yolakların Aktivasyonu 55% Gelişim yolakları Prickle 1 26% Wnt/β katenin >90% Telomeraz 50-60% Hedgehog Hücre proliferasyonu Stemness İmmortalite myc 30-60% 30-40% MET Aktivayon İnaktivasyon PI3K/Akt 38% Onkojenik yolaklar PTEN Farazi&DePinho Nat Rev Cancer 2006 MikroRNA – Hepatosit Nükleer Faktör-4α (HNF-4α) İlişkisi Wang&Gao, Hepatology,2014 Hepatokarsinogenezde Epigenetik Değişikliklerin Rolü Progribny et al, Cancer Letters, 2014 HCC Metastazı: Yeni Vasküler Model • Yüksek mortalite ve sık nüksten sorumludur. • EMT metastazın ilk koşuludur • VETC (Vessels that encapsulate tumor clusters) modeli: • HCC’de yaygındır • EMT olmaksızın da gelişebilir • Anjiopoietin-2, VETC oluşumu için gereklidir • Anjiopoietin-2 inhibisyonu VETC oluşumunu engeller • Ang-2 inhibisyonu HCC metastazını inhibe eder Fang J-H et al, Hepatology, 2015 Hanley and Feng, Hepatology, 2015 Friedl et al, Nat Cell Bio, 2012 Tain D et al, Cancer Res, 2005 HCC Dokusunda Yeni Vasküler Model Fang J-H et al, Hepatology, 2015 Hepatokarsinogenez - Özet • Oldukça karmaşık ve çok basamaklı bir süreçtir • Epigenetik mekanizmaların rolü daha iyi anlaşılmaya başlanmıştır • Moleküler hedefler; – VETC modelinin gelişmesi, Ang-2’nin inhibisyonu ile engellenebilir – VETC modeli Ang-2 inhibisyonu ile inaktive edilebilir – NF-kB ve STAT-3 inhibisyonu amaçlı HNF-4α up-regüle edilebilir – Mir-124, miR-7 up-regülasyonu önemli hedefler olabilir – GPC-3 inhibisyonu hepatokarsinogenezi engelleyebilir Şehitlerimize Allah’tan Rahmet Diliyorum Milletimizin Başı Sağ Olsun HCC’nin Moleküler Sınıflaması Moleküler sınıflama literatur Meta-analiz moleküler sınıflama Agressif HCC Hoshida et al Semin Liver Dis 2010 S1 Ilımlı agressif HCC S2 TGF-β, WNT ↑ S3 MYC, AKT ↑ E2F1 ↑, TP53↓ Hepatosit-fenotip IFN↓ AFP, IGF ↑ Orta/kötü diferansiasyon Geniş tümör İyi diferansiasyon Kötü sağkalım, Met-ilgili İyi sağkalım Küçük tümör TGF-β, Progenitor EPCAM (+) G5,6 G3 G1,2 Proliferasyon, KRT19 (+) Vasküler invazyon Woo et al. Wang et al. Kurowake et al Agressif hepatoblastoma CTNNB1 Polizomi 7 Hepatosellüler Karsinoma İnsidansında Bölgesel Farklılıklar El-Serag, N Engl J Med 2011 HBx Proteini ve p53 Geni • HBx, p53 proteinini bağlar ve inaktive eder in vitro – Hücre profilerasyonu hızlandırır – Hücre ömrünü uzatır – DNA-hasar checkpoint’leri inhibe eder • HBx proteininin hepatokarsinojenik potansiyeli HBx transgenik mice’larda genetik olarak gösterilmişitr – HBx transgenik mice’larda, 90% oranında HCC gelişir Kim et al Nature 1991, Nowak et al Proc Natl Sci USA 2004 Akkız et al, Mol Biol Rep, 2012, Akkız et al, Cancer Epidemiology, 2010 HCC’de Risk Faktörleri • Major risk faktörleri – Kronik HBV infeksiyonu – Kronik HCV infeksiyonu – Alkolik karaciğer hastalığı – Nonalkolik steatohepatit • Minor risk faktörleri – Herediter hemokromotozis – Alfa-1 antitripsin eksikliği – Otoimmün hepatit – Wilson hastalığı Hepatosellüler Karsinomada p53 Mutasyonları • Aflatoksine bağlı HCC’de p53 mutasyonları sıktır – Hastaların >%50’sinden fazlasında p53 mutasyonu • Artmış MDM2 ekspresyonu gözlenmektedir • Hepatosellüler karsinomaların büyük çoğunluğu gankyrin eksprese etmektedir – Rb checkpoint’i – P53 checkpoint’ini inhibe eder Jablkowski et al J Exp Clin Cancer Res 2005, Llovet et al. Gastroenterology 2006 Hepatit C Virüs Genomik Organizasyonu ve Proteinleri Yapısal Proteinler Translasyon, replikasyon Zn2+ Yapısal Olmayan Proteinler metalloproteinaz veya thiol proteaz NS5A’nın Modülasyonu Hiperfosforilasyon? Replikasyon IFN antagonist? İyon kanalı Nükleokapsid RNA etkileşim Ribozom bağlanma Oligomerizasyon Çeper glikoproteinleri Homo- and heterotipik etkileşim Konak sinyal-peptitaz kesim bölgesi NS2-NS3 kesim bölgesi NS3-NS4A kesim bölgesi Serin proteaz ve NTPaz/helikaz Oligomerizasyon Fosfoprotein NS5B için kofaktör? IFN antagonist? NS3-proteaz kofaktör; NS3’ün metabolik stabilitesinin artışı Replikaz RdRp Oligomerizasyon Tan et al Nature 2002 Hepatokarsinogenez – Otofajinin Rolü Açlık Stres Otofaji Anti-kanser ilaçlar Growt faktör ↓ Otofaji defekti Hücre ölümü Apopitoz Nekroz Yeterli Otofaji Aminoasit FFA Nükleotid P62 birikmesi Oksidatif stres yanıtı İnflamasyon Genetik instabilite Otofajik Hücre ölümü Survival Hepatokarsinogenezis Wang et al, Oncology Letter,2014 2011 2011 Kronik Hepatit B – Hepatosellüler Karsinoma • HCC morbidite ve mortalitenin temel nedenidir • Her yıl 350 bin hasta HBV’ye bağlı HCC nedeniyle ölmektedir • Naif hastalarda yıllık HCC insidansı • Nonsirotik hastalarda : %0,3-%0.6 • Sirotik hastalarda : %2.2 - %3.7 oranında • Antiviral tedavi HCC insidansını azaltmaktadır • Sirotik hastalarda 5 yılda HCC insidansı • Tedavi kolunda %7.0 • Kontrol kolunda %38.9 oranında • Avrupalı hastalarda antiviral etkinlik tartışmalıdır Papatheodoridis et al, J Hepatol 2015 Hosaka et al, Hepatology 2013 Sherman et al, Hepatology 2013 Thiele et al, BMJ, 2013 Yang et al, Lancet Oncol, 2011 Yang et al, Lancet Oncol, 2011 Yang et al, Lancet Oncol, 2011 Yang et al, Lancet Oncol, 2011 Papatheodoridis et al, J Hepatol 2015 Papatheodoridis et al, J Hepatol 2015 Papatheodoridis et al, J Hepatol 2015 Papatheodoridis et al, J Hepatol 2015 Papatheodoridis et al, J Hepatol 2015 Hastaların Laboratuvar, Klinik ve Demografik Karakteristikleri Hosaka et al, Hepatology 2013 Hosaka et al, Hepatology 2013 Hosaka et al, Hepatology 2013 Hosaka et al, Hepatology 2013 Hosaka et al, Hepatology 2013 IGF Yolagının Aktivasyonu ve HCC’nin Moleküler Sınıflaması HCC Siroz Tovar et al, J Hepatol,2010 ‘’Tüm çağların en özel günü’’ , Bill CLİNTON, 26 Haziran 2000 HBV DNA Entegrasyonunun Fonksiyonel Sonuçları CSX CSX HBV SX CSX Free HBV DNA Chronic Inflammation Liver Cell Proliferation HBV Dandri et al Hepatology 2002, Jacob et al Hepatology 2004 HCV RNA ve İnterferon Sentezinin Tetiklenmesi Antijen sunucu hücre Hepatosit Gastroenterology 2010 Chloe L. Thio and David L. miRNA-196a2 Polimorfizmi ve Hepatosellüler Karsinoma İlişkisi Hasta (%) n:185 Kontrol (%) n:185 130 (35.1%) 240 (64.9%) 167 (45.1%) 203 (54.9%) 22 (11.9 %) 86 (46.5%) 77 (41.6%) 40 (21.6%) 87 (47.0%) 58 (31.4%) 22 (11.9%) 163 (88.1%) 40 (21.6%) 145 (78.4%) 108 (58.4%) 77 (41.6%) 127 (68.6%) 58 (31.4%) p degeri OR (95% CI) 0.006 1.00 (Reference) 1.82 (1.05-1.33) 0.05 0.005 1.00 (Reference) 1.80 (0.99-3.27) 2.41 (1.30-4.50) 0.013 1.00 (Reference) 2.04 (1.16-3.60) 0.04 1.00 (Reference) 1.60 (1.02-2.40) Allel sıklığı T C Genel Genotip TT TC CC Dominant Genotip TT TC+CC Resesif Genotip TT+TC CC Severi et al,Acta Pharmacologica Sinica,2010 Öztürk et al, Cancer Letters, 2009 Hepatocarcinogenesis 5 Hepatosellüler Karsinogenezis’in Moleküler Mekanizmaları Stellate hücre aktivasyonu İnflamatuar sinyaller Kronik Hepatit Telomer kısalması Growth inhibisyonu: Hücre döngüsü ve apoptozis Checkpoint aktivasyonu Kc kitle kaybı Metabolitler Siroz Proliferasyon sitimulusu Kromozomal İnstabilite Checkpoint delesyonu Malign klonların seçilimi El-Serag HB&Rudolph KL Gastroenterology 2007 Race/Ethnicity-Hepatocellular Carcinoma • The race-related differences reflect different exposure to risk factors, rather than genetic predisposition • HCC incidence may vary among different populations in the same region • In Singapore, – Among Chinese males HCC rates are higher than ethnic Indian and Malay populations • In the United States, – HCC rates are 2 times higher in Asians than in African Americans, – In African americans are 2 times higher than those in whites Parkin DM Lancet Oncol 2001, Parkin DM IARC scientific publications volume VIII [no:155] 2002 Gender-Hepatocellular Carcinoma • Males have higher liver cancer rates than females • Male:female ratios usually averaging between 2:1 and 4:1 • High rate of HCC in males may be related to gender-spesific differences in exposure to risk factors – – – – HBV and HCV Consume alcohol Smoke cigarettes Increase iron stores Yu MW&Chen CJ Cancer Res 1993, Yu MW et al J Natl Cancer Inst 2001 Naturally History of Hepatitis C HCC (1-3%) Cirrhosis 15% (10-30%) Chronic Hepatitis 90% (60-95%) HCV Infection 25-30 years 1% 100% Hassan et al J Clin Gastroenterol 2002 HBV-DNA Entegrasyonunun Hücresel Hedefleri GF HBV NRKT 2 Yeni Genler: •MCM8 Ca+2 Ca+2 Ca+2 IP3 HBV •TRAP 150 •FR7 MAPK1 Cyc A S1T MEVAL KİNAZ RAS IRAK 2 HBV IP3R HBV FR 7 •EMX2-like Ca+2 TRAP150 TRUP Ca+2 HBV Sitoplazma Hedef Genler: hTERT= 4 IP3R= 2 RAR SITA RB NMP E2F Ca+2 Ca+2 TR EMX1/2-Like Ca+2 Ca+2 TRANSKRİPSİYON Ca+2 Ca+2 Ca+2 Ca+2 MCM8 Endoplazmik Retikulum hTERT Paterlini-Brechot et al Oncogene 2003 Wnt/β-katenin Yolağı – HCV-İlişkili Hepatosellüler Karsinoma Wnt ligandları Wnt receptörleri (Frizzled) HCV core Ax i C P A n GSK3-β wnt Erk1/2 PI3K β-cat Cyclin D1 c-Myc Wisp2 HBX NS5A β-cat DN-p73 Hücre growth’u Apoptozis KemoRezistans TCF LEF Levrero M Oncogene 2006 HBV TA-p73 wt p53 mt p53 HCV Proteinleri ve MAPK Yolağı İlişkisi Extrasellüler stimulus Hücre yüzey reseptörü Hücre zarı Sitoplazma RAC RAS Proliferasyon ve/veya farklılaşma CDC42 Stress yanıtı ERK yolağı RAF p38 yolağı TAK JNK yolağı MEKK MKK4 MKK7 P P P p38 P P P SRF TCF P MKK3 MKK6 JNK P Nükleus MAPKKKs P P ERK RHO Stress yanıtı P MEK1 MEK2 Membranilgili olaylar AP1 AP1 P P P MAPKKs MAPKs P ATF2 Transkripsiyon faktörleri The HCV Genome and Encoded Viral Proteins • Apoptosis • Proliferation • Signaling • Transcription • Transformation • Oxidative Stress Tan et al Nature 2002 MicroRNA’lar • Gen düzenleyici RNA’lar olup protein ekspresiyonunu kontrol ederler • Birçok temel biyolojik süreç : – Hücre proliferasyonu – Hücre sinyal iletimi – Apopitozis gibi Mi-RNA’lar tarafından modüle edilmektedir • Mi-RNA’lar kanser biyolojisinde önemli rol almaktadırlar • Mi-RNA’lar tümör süpressör gen ya da onkogen gibi davranabilirler Mott JI,Hepatoloji 2009 Varnholt et al,Hepatoloji 2008 HCC Gelişmesinde Risk Faktörleri • Major nedenler – Kronik HBV infeksiyonu – Kronik HCV infeksiyonu – Alkolik karaciğer hastalığı – Non-alkolik steatohepatit (NASH) – Aflatoksin B1 • Minör nedenler – Herediter hemokromatozis – Otoimmün karaciğer hastalıkları – Alfa-1 antitripsin eksikliği The Wnt pathway is targeted by genetic and epigenetic events in HCV-related HCC Wnt ligands Wnt receptors (Frizzled) HCV core Ax i C P A n GSK3-β wnt Erk1/2 PI3K HBX β-cat NS5A Levrero M Oncogene 2006 β-cat Cyclin D1 c-Myc Wisp2 DN-p73 Cell growth Apoptosis Chemo - Resistance TCF LEF HBV (overt or occult) TA-p73 wt p53 mt p53 Non-Alkolik Steatohepatit - HCC Patofizyolojisi Obezite Diyabet İnsülin Direnci Steatoz İnflamasyon SYA TNF-α IL-6 Leptin Resistin NF-kB Adiponektin Hiperinsülinemi ROS IGF-1 up-regülasyonu IRS-1 aktivasyonu (JNK-1 fosforlanması) P53 tümör süpresör Nrf1 mutasyonları JNK-1 aktivasyonu Hücre proliferasyonu Apoptozis Siroz HCC Starley et al, Hepatol,2010 Gao et al, Hepatology,2014 Wang et al, Oncology Letter,2014 MikroRNA ve Hepatosellüler Karsinogenezis • HCC genetik instabilite ve epigenetik instabilite yolaklarının aktive olduğu kompleks bir hastalıktır • Hem protein kodlayan hem de kodlamayan genlerin, miRNA’lar gibi, anormal ekspressiyonu söz konusu olabilir • miRNA ekspressiyon profili HCC oluşumunda ve ilerlemesinde potansiyel kanser biyomarkırı olabilir • 20 miRNA’dan oluşan metastaz markırı bağımsız sağ kalım prediktörü olarak tanımlanmıştır • Metastatik HCC’de 20 miRNA’nın disregülasyonu metastaz ve nükse katkıda bulunan hedef genlerin ekspressiyonunun değişmesi ile birliktedir Mott JI,Hepatoloji 2009 Varnholt et al,Hepatoloji 2008 HCC’nin Histopatolojik Progresyonu ve Moleküler Özellikleri Telomer kısalması Siroz Kronik Karaciğer Hastalığı • HBV İnjuri • HCV • Alkol • Aflatoksin B1 Hepatosit Proliferasyon arresti Necrosis Stellate hücre aktivasyonu Kollojen Proliferasyon İyi diferansiye Sirotik Nodül • Belirgin genomik instabilite • p53 kaybı Orta derecede genomik İnstabilite Orta derecede diferansiye Kötü diferansiye Hepatocellüler karsinoma Displazik nodül Hiperplastik nodül Telomeraz reaktivasyonu Farazi&DePinho Nat Rev Cancer 2006 miRNA-196a Polimorfizmi ve HCC • miRNA geni polimorfizmi pri-miRNA transkriptinin kopyalanmasını ve miRNA prekürsörlerinin olgun miRNA’ya ilerlemesi prosesini etkileyebilir • miRNA biyogenezis yolağında genetik alterasyonlar kanser gelişmesi ve progressiyonu ile birlikte olabilir • miRNA-196a rs11614913 SNP AC kanseri, meme kanseri gelişme riski ile birliktedir • miRNA-196a rs11614913 SNP’i HBV/HCV’ye bağlı HCC’nin gelişmesinde ve/veya ilerlemesinde genetik bir risk faktörü olabilir Bazal HBV DNA Seviyesi- Geç HCC Nüksü P: 0.001 ISHAK aktivitesi>6 ISHAK aktivitesi≤6 İzlem (yıllar) Riskli hastalar ≤8 51 42 34 20 10 9 6 4 2 >6 27 14 8 4 1 0 Geç Nüks Oranı (%) Geç Nüks Oranı (%) P<0.01 HBV DNA>106cp/ml HBV DNA≤106cp/ml İzlem (yıllar) Riskli hastalar ≤106cp/ml 52 38 29 18 8 6 5 2 1 >106cp/ml 40 27 20 11 5 4 2 2 1 Wu et al,J.Hepatol, 2009 Erkek Popülasyonda Allel ve Genotip Dağılımları Hasta (%), n = 146 Kontrol (%), n = 146 P değeri OR (95% CI) T 97 (33.2%) 136 (46.6%) C 195 (66.8%) 156 (53.4%) TT 16 (11.0%) 33 (22.6%) TC 65 (44.5%) 70 (47.9%) 0.06 1.92 (0.96-3.80) CC 65 (44.5%) 43 (29.5%) 0.002 3.12 (1.53-6.34) Allel sıklığı 1.00 (Reference) 0.001 1.25 (1.10-1.43) Genel Genotip 1.00 (Reference) Hasta ve Kontrol Gruplarında Erkek Popülasyonda Genotip Dağılım Yüzde p: 0.002 IL-28B Polimorfizmi - Kalıcı Virolojik Yanıt İlişkisi KVY (%) İDEAL Çalışması, Genotip1 1600 Hasta, IFN-α 2a, IFN-α 2b Avrupa Kökenli KVY (%) Afrika Kökenli Non-KVY(%) Hispanikler Total rs12979860 Ge et al,Nature 2009 Genotip Analizi-Kronik HCV İnfeksiyonu A Genel Popülasyon Erkek vs Kadın B Kohort çalışma Erkek vs Kadın Uyarlanmış odds ratio (95 % CI) RAUCH ET AL, GASTROENTEROLOGY İL-28B Polimorfizmi-Kalıcı Virolojik Yanıt İlişkisi HCV genotip 1/4 Vs genotip 2/3 İleri fibrozis Vs minimal fibrozis Erkek vs Kadın Yaş> 40 yıl Yaş <40 yıl HCV-RNA > 800K Vs HCV-RNA < 800K Uyarlanmış odds ratio (95% CI) RAUCH ET AL, GASTROENTEROLOGY IL-28B Genotipi ve Bazal Viral Yükte Düşme Haftalar Log10 IU/ml Ortalama HCV RNA azalımı A Haftalar Log10 IU/ml Ortalama HCV RNA azalımı B Afrika Kökenli Amerikalılar Haftalar Log10 IU/ml C Ortalama HCV RNA azalımı Avrupa Kökenli Amerikalılar Hispanikler THOMPSON ET AL, GASTROENTEROLOGY Bazal HBV DNA Seviyesi ve Kümülatif HCC İnsidansı 14 Bazal HBV DNA seviyesi, kopya/ml ≥ 1 milyon 100 000-999 999 10 000-99 999 300-9999 <300 Kümülatif HCC İnsidansı ( %) 12 10 8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 İzlem Süresi (Yıl) 8 9 10 11 12 13 Chen et al JAMA. 2006; REVEAL-HBV Çalışma Grubu Konağın Genetik Polimorfizmi ve HCC Riski Cancer Epidemiology, 2010, in press; doi: 10.1016/j.canep.2010.04.008 HBx Proteini ve p53 Geni • HBx p53 proteinini bağlar ve inaktive eder – Hücre proliferasyonu artar – Hücre sağkalımı uzar – DNA-hasar checkpoint’lerinin aktivasyonu değişir • HBx proteininin hepatokarsinojenik potansiyeli HBx transgenic mice’larda genetik olarak kanıtlanmıştır. • HBx trangenic mice’ların %90’nında HCC gelişir Kim et al Nature 1991, Yu D et al J Hepatol 1999, Nowak et al Proc Natl Sci USA 2004 Hepatosellüler Karsinoma İnsidansında Bölgesel Farklılıklar El-Serag&Rudolph Gastroenterology 2007 Uzun Dönem Komplikasyonların Gelişmesinde Risk Faktörleri Konakla ilgili Faktörler Viral Faktörler İleri yaş Yüksek HCV RNA Alkol Genotip 1b HCV Sigara Uzun süreli infeksiyon Çevresel Faktörler Erkek cinsiyet Diyabet Siroz Obezite Steatoz Etnisite (Afrika) Bartosch et al J Hepatol 2009 Wnt/β-Katenin Yolağı E-kaderin WNT-1 Frizzled DSH -cat APC Axin Hücre membranı -cat -cat -cat GSK3 -cat TCF-4 Carethers JM Gastrointestinal Cancers 2003 Hedef genler (cMyc, PPAR, cyclin D) Nükleus HCC’nin Moleküler Sınıflaması • Genomik instabilite • Kötü diferansiasyon • p53 mutasyonu • IGF-2 mutasyonu • AKT yolağı aktivasyonu
