HCV Enfeksiyonunda Prognozu Etkileyen Faktörler

HCV Enfeksiyonunda Prognozu Etkileyen Faktörler

HCV Enfeksiyonunda Prognozu
Etkileyen Faktörler:
Konak- Virüs
İmre Altuğlu
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Mikrobiyoloji AD
HCV Enfeksiyonu
• Minimal değişiklikler
kanseri
yaygın fibrozis, siroz, karaciğer
• Dünya nüfusunun % 2.35’nün yaklaşık 160 milyon kişi
• Yakın döneme kadar PEG IFN ve Ribavirin HCV
enfeksiyonunda standart tedavi
• Yeni lisans almış direkt etkili antiviral etkenler
(DAA), kür oranını yükseltmekte
• 2. kuşak DAA
Moleküler viroloji ve konak genetiği
konusundaki gelişmeler spontan klirens ve tedavi
sonucunu öngörmede yararlı
HCV Enfeksiyonu Prognozunu Etkileyen Faktörler
Tedavi sonucunu
etkileyen
faktörler
Viral faktörler
Konak Faktörleri
Viral Klirensi
etkileyen
faktörler
Konak Faktörler
Tedavi sonucunu etkileyebilecek
faktörler
Viral Faktörler
•HCV genotipi ve subtipi
•HCV direnci ile ilişkili varyantlar
•IF duyarlılık belirleyici bölge (ISDR) ve IF/RBV
duyarlılık belirleyici bölge (IRRDR)
Konak Faktörleri
• IL28B polimorfizmi
HCV GENOTİPİ VE SUBTİPİ
International Committee on Taxonomy of Viruses Mayıs 2015
Doğrulamış Subtip sayısı:84
 PEG-IFN/RBV
SVR Genotip 1 SVR %40-50
Genotip 2-3 %75
 İlk kuşak DAA, NS3 proteaz inhibitörleri (2011)
Telaprevir,Boceprevir
Genotip 1 için onaylı
daha kompleks tedavi rejimi ve toksik
tedavi yanıtı yüksek
genotip 2 ve 6 üzerinde invitro etkili
genotip 3,4 ve 5 üzerinde sınırlı etki
Genotip ve tedavi (devam)
• HCV NS5B polimeraz nükleotid inhibitörleri
(örn:sofosbuvir),
• NS5A inhibitörleri (örn daclatasvir),
Pangenotipik antiviral etki
Geçiş dönemi
Farklı genotiplerde farklı ted uygulamaları
Genotip 1 subtipi ve tedavi
• Genotip 1 subtipi
• NS3 Proteaz inhibitörleri ve NS5 inhibitörleri
için önemli bir gösterge
• DAA ve IF içeren tedavi protokollerinde:
• Telaprevir rejimlerde: tedaviye yanıtsızlık 1a
yanıtıx1b (%24x%12 REALIZE çalışması)
• Boceprevirde 1b SVR>1a
De Meyer S ve ark. Hepatology 2012; 56: 2106–2115;
Poordad F ve ark Gastroenterology 2012; 143: 608–618.
Genotip 1 subtipe göre farklı ted protokolleri
HCV Genotiplemede altın
standart
• Dizi analizi
• Bölge: Bilgi verici kodlayıcı bölge
• NS5B veya kor/E1
5’UTR
• Yüksek düzeyde korunmuş bir bölge olmasına
rağmen genotip düzeyinde ayırım genellikle
sorunsuz
• Ancak
Genotip 6 genotip x genotip 1
Subtipleme sorunu: NS5B dizi analizi %20-30
oranında uyumsuzluk
Chen Z ve ,Weck K.Clin. Microbiol. September 2002; 40(9): 3127-3134.
Subtipleme sorunu
• 5’UTR
• 243. POZİSYON
• Tek nükleotid farkı
5’ NCR temelli ticari testlerde 1a olgularının yaklaşık
%25’inde ve 1b olgularının yaklaşık %10’unda tipleme
hatası
EASL 2015
• HCV genotipi ve genotip 1 subtipi yeni tedavi rejimleri
öncesinde saptanmalıdır (Öneri A1)
J Hepatol 2015 vol. 63, 199–236
Tedavi sonucunu etkileyebilecek
faktörler
Viral Faktörler
•HCV genotipi ve subtipi
•HCV direnci ile ilişkili varyantlar
•IF duyarlılık belirleyici bölge (ISDR) ve IF/RBV
duyarlılık belirleyici bölge (IRRDR)
Konak Faktörleri
• IL28B polimorfizmi
HCV direnci ile ilişkili varyantlar
•
•
•
•
Yüksek replikasyon oranı
HCV polimerazın hataya meyilli olması
10-3-10-5 mutasyon/nükleotid/genomik replikasyon
İlk kuşak DAA Monoterapisi
• Direnç ile ilişkili varyantların (RAV) gelişimi
• 1a ve 1b’de dirençle ilgili farklılıklar
• NS3 proteaz geninin anahtar bölgelerindeki mutasyonlara
bağlı
HCV Genotip 1 subtiplerde ilaca dirençli
varyantlar
D. L. Wyles, J. A. Gutierrez.Importance of HCV Genotype 1 Subtypes for Drug Resistance
and Response to Therapy.J Viral Hepat. 2014;21(4):229-140.
• Telaprevir Virolojik yanıtsızlık:
• Genotip 1a: V36M + R155K (beraber veya
tek)
• Genotip 1b: A156T
• Genotip 1b’de
Daha az dirençli varyant
Daha kısa süre persistans
• R155K
•
•
•
Arginin
1a: AGG
1b: CGG
Lizin
AAG
AAG
Sık görülebilen PI dirençli HCV R155K varyantının seçimi için HCV 1a‘da tek
nükleotit, genotip 1b’de 2 nükleotit değişimi gereklidir
Genotip 1 ve 4 için onay almış Simeprevir
HCV NS3-Q80K polimorfizm
NS3 inhibitör Simeprevire
direnç
Tedavi öncesi polimorfizm
1a olgularında fazla
Farklı çalışmalarda %19-48
Ruggiero T ve ark. Arch Virol 2015
Dirençli varyantlar ve subtip
• Nukleozid NS5A inhibitörleri ve
Nonnükleozid NS5:
Subtip direnç oranı farklılıkları var
• NS5b: Subtipin güçlü bir etkisi yok
• Direnç testlerinin klinik pratikte kullanımı için
netleştirilmiş kurallar yok
• HCV Direnç testi tedavi öncesi önerilmiyor.
• *Ancak PegIFN-α, ribavirin ve simeprevir
kullanılacak suptip 1a olgularında Q80K
mutasyonu (Glutamin-Lizin) araştırılmalıdır
(EASL 2015 A1)
• Yeni kuşaklar ile direnç sorunu?
• Şu anda araştırma amaçlı
• Seçilmiş olgularda ileride klinik kullanımı
olabilir.
Tedavi sonucunu etkileyebilecek
faktörler
Viral Faktörler
•HCV genotipi ve subtipi
•HCV direnci ile ilişkili varyantlar
•IF duyarlılık belirleyici bölge (ISDR) ve IF/RBV
duyarlılık belirleyici bölge (IRRDR)
Konak Faktörleri
• IL28B polimorfizmi
• IF duyarlılık belirleyici bölge (ISDR) ve IF/RBV
duyarlılık belirleyici bölge (IRRDR)
•
•
•
•
NS5A multifonksyonel fosfoprt
NS5A bölgesinin 2. bölümünde amino asit değişimleri ile IF veya IF/RBV
yanıtı arasında ilişki
nt2209-2248: 4<mutasyon: SVR ile ilişkili
Nt 2334-2379 mutasyon tedavi yanıtını artırır.
• HCV kor polimorfizmi
•
•
•
HCV kor bölgesinde 70 ve 91. Pozisyonlardaki amino asit değişimleri
PEG-IFN/RBV
Telaprevir
yanıtı ile ilişkilendirilmiş
Kurosaki M ve ark. J Med Virol 2011;83(3):445–52
Tedavi başarısını etkileyen diğer viral
faktörler
• Düşük bazal viral yük (HCV RNA<600000800000IU/ml)
• Tedavi sırasındaki farklı yanıt paternleri veya viral
kinetikler (RVR,EVR ve DVR)
•
.
Zhu Y ET AL . World J Gastroenterol December 21, 2013;19,Issue 47, 8963-73
Tedavi sonucunu etkileyebilecek
faktörler
Viral Faktörler
•HCV genotipi ve subtipi
•HCV direnci ile ilişkili varyantlar
•IF duyarlılık belirleyici bölge (ISDR) ve IF/RBV
duyarlılık belirleyici bölge (IRRDR)
Konak Faktörleri
• IL28B polimorfizmi
Tedavi sonucunu etkileyebilecek
Konak faktörler:IL28B
• HCV tedavi yanıtı ile ilişkilendirilen tek
nükleotit polimorfizmi (single nucleotid
plimorphism,SNP) araştırmaları
• 2009
IL28B polimorfizmi ve IFN yanıtı
ilişkisi
• Afrika kökenlilerde IF tedavi yanıtı daha az.
Kromozom 19 IL28–IL29 lokusu
Kromozom 19 üzerinde bulunur
ve IFN--3’ü kodlar
IFN lambda ISG’nin
indüksiyonu
İki biallelik SNP
rs12979860 (C/T)
rs8099917 (T/G),
IFN-α tedavi yanıtında en önemli SNP’ler
Antiviral etki
Hayes, C. N. et al. (2012) Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.
• rs12979860 SNP
• 2 kopya C alleli (CC genotip) SVR oranı >
CT veya TT
• rs8099917 SNP
• TT genotipi SVR> TG veya GG
IL28B genotipine ve etnik kökene göre
PEGIF/RBV tedavi yanıtı
Ge et al. Nature 2009
CC Oranı
%36
%16
%35
IL28B (devam)
• HCV-HIV koenfeksiyonu
• Genotip 4
• genotip 2/3
• akut HCV
IL28B ve tedavi yanıtı
ilişkisi
IL28B ve tedavi yanıtı ilişkisi
net değil
Türkiye’de IL28B geninde rs12979860 ve rs8099917
genotip oranları
rs12979860 (%)
rs8099917 (%)
C/C
C/T
T/T
T/T
T/G
G/G
Simsek ve ark (HCV, n =130)
31
54
15
50
45
5
Kandemir ve ark, (HCV, n =95)
31
51
18
-
-
-
Kıyıcı ve ark. (HCV, n=96)
38
54
8
-
-
-
Baran ve ark. (HCV, n= 164)
33
50
17
44
47
9
EÜTF genetik Lab
7 olgu: 6 CT, 1 CC (rs12979860)
IFL4
• 2013:
• IFL4 geni rs368234815 dinükleotid
varyantı TT genotipinin tedaviye yanıt ile
rs12979860’dan daha ilişkili olduğu
saptanmış
O’Brien TR ve ark J hepatol 2015;63:1103-1110
DAA VE İL28B İLİŞKİSİ
• Veri yeterli değil
• Boceprevir veya TLP+PEG-IFN/RBV, IL28B CC genotipi
SVR daha yüksek
• CC polimorfizmi (rs12979860) daha kısa süreli ted?
• Geliştirilmekte olan IFN içermeyen tedavi protokollerinde
IL28B CC genotipi olanlarda SVR az da olsa daha iyi
• Gelecekteki yararı ???
Poordad F ve ark. Gastroenterology, 2012 Sep;143(3):608Jacobson IM ve ark Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S542
• IL28B genotiplemesinin yeni DAA’lar ile
hepatit C tedavisinde rolü yok(2015
EASL A1)
• Sadece PegIF/RBV’nin varolduğu veya
ekonomik nedenlerden ötürü sadece bu
tedavi ajanlarının kullanılabileceği
durumlarda uygulanması önerilir.
Lamoury ve ark 2015
Doğal Gidişi (Viral Klirens) Etkileyen
Faktörler
Viral Faktörler
•?
Konak Faktörler
• IL28B polimorfizmi
• KIR
• Belirli HLA allelleri
• Yaş>40
• Cinsiyet
• Alkol kullanımı
• Vücut /ağırlık indeksi,
• İnsülin rezistansı
• HIV koenfeksiyonu
Spontan klirens ve IL28B
•
1008 hasta IL28B genotipinin (rs12979860) spontan klirens 3 kat daha
fazla (etnik fark gözetmeksizin)
Thomas DL ve ark, Nature 2009;461(7265):798–801.
•
•
•
•
•
IL28B’de HCV klirensi ile ilişkilendirilen yedi SNP
en yüksek ilişkinin rs80999917
Uygun genotip spontan klirens ile ilişkili
Rauch A ve ark. Pharmacogenomics 2009;10(11):1819 (19)
IFL4 geni rs368234815 dinükleotid spontan klirenste anlamlı
O’Brien TR ve ark J hepatol 2015;63:1103-1110
Killer-cell immunoglobulin-like
receptors (KIR)
• NK hücrelerin hücre yüzey proteinleri
• Fonksyonlarını düzenler
• HLA ve KIR gen prtleri: Polimorfik genetik lokuslar
•
Birbiri ile etkileşir
• KIR varyantları spontan HCV klirensi ile ilişkili?
• KIR2DL3(inhibitör reseptör geni) ve ligantı HLA-C
homozigotluğu ve spontan HCV klirensi arasında ilişki?
• HCV karşılaşmasında enfeksiyon gelişimini engellediği ?
Prognozu etkileyen diğer faktörler
•
•
•
•
•
•
Yaş
Cinsiyet
Alkol kullanımı
Vücut /ağırlık indeksi,
İnsülin rezistansı
HIV koenfeksiyonu
Fibrozis
gelişimi
%30
Fibrozis ile ilişkilendirilen SNP’ler IL28B
AZIN1, TLR4, TRPM5, AQP2, rs2290351, rs4290029, and
rs17740066
Fibrozis progresyon hızı
IL28B(rs8099917)
TG/GG genotiplerinde progresyon hızı>TT
Yeni ilaçlara acil gereksinim duyanların
belirlenmesi
Tamaki ve ark. Plos One 10(9),2015
IL10
• IL10
MHC 1 ve 2 baskılanması TH1 sitokinlerinin
baskılanması
HCV de kronikleşme,
• Yüksek IL10 düzeyi
inflamatuar faktörlerin sentezi
Sitolitik T lenfositler ve NK hücrelerin çoğalmasının inb
tedaviye yanıtsızlık
• Tedavi öncesi Düşük IP10 düzeyleri SVR ile ilişkili,bazal
>600 pg/ml Tedavi başarısızlığı ile ilişkilendirilmiş
E.J. Pavón-Castillero et al. / Cytokine 61 (2013) 595–601
Cavalcante LN et al World J Hepatol 2015
Sonuç
• Farklı konak ve viral genetik faktörler
• Biyomarkerlar
• DAA rejimlerinin tamamen oturtulması ile konak ve viral
faktörlerin saptanması daha az gerekli olacaktır
Yeni tedavi
yöntemlerinin
optimize edilmesi
Tedavi edilmesi zor
olgularda ilişkili
faktörlerin
belirlenmesi
Prognozu
değerlendirmek
Kişiye özel tedavi
protokollerinin
geliştirilmesi