Hematopatoloji

Folliküler Lenfomalar
Rehberliğinde Patolog-Klinisyen
Ekibinin Gerçeğe Yolculuğu
Dr. Tülay Tecimer
Acıbadem Sağlık Grubu
2. LENFOMA MYELOMA KONGRESİ,
ANTALYA, 16 Nisan 2011
Lenfoma olgularının doğru değerlendirilmesi,
tedavileri ve yaşam beklentilerini
belirlemek için süreçte rol alan biyologlar,
patologlar ve klinisyenler arasında dil birliği
gereklidir.
Lenfomalarda Dil Birliği
• 1991- Harris, Isaacson, Stein
Uluslararası Lenfoma Çalışma
Grubu(ULSG)
• 1994- Uluslararası Lenfoma Çalışma
Grubu(ULSG) “REAL sınıflandırması”
Lenfomalarda Dil Birliği
• 2001- “DSÖ yayını-Hematopoetik ve Lenfoid Doku
Tümörleri”
– Hastalık grupları için 10 komite oluşturuldu, 7 yıl çalışıldı ,
yaklaşık 100 patolog ve klinisyen yer aldı.
– Klinik, morfoloji, immünfenotip, genetik ve klinik seyir ile
antiteler tanımlandı
– Neoplazmların araştırmalarında, tanılarında ve hasta
bakımında yer alan araştırmacılar, klinisyenler ve patologlar
aynı dili kullanmaya başladı.
• 2008- “DSÖ sınıflandırması-Hematopoetik ve
Lenfoid Doku Tümörleri”
• DSÖ-2008 SINIFLANDIRMASI
Folliküler Lenfomalar
Follikül merkez hücrelerinden kaynaklanan,
en azından parsiyel folliküler patern
gösteren B hücreli lenfomalardır.
B hücre diferansiasyonu ve temel
B hücre neoplazileri ile ilişkileri
Jaffe ES, ASH 50. anniversary review. Blood 2008;112
Folliküler Lenfomalar
Folliküler Lenfomada Yenilikler
•
•
•
•
•
Erken/in situ
Gradlama
Transformasyon
Evreleme
Lenf nodu dışı prezantasyonlar
– Gastrointestinal FL
• Prognoz
Folliküler Lenfoma-in situ
• Morfolojik olarak normal çatısı korunmuş lenf
nodunda, en az bir germinal merkezi tutan,
t(14;18)(q32;q21) taşıyan, kuvvetli bcl-2
ekspresyonu yapan B hücrelerin varlığı.
• Preneoplastik bir olay mı? FL’nın erken evresi
mi?
• Bazı FL’lı hastada senkron ya da metakron
görülebilir. Sıklıkla tesadüfen yakalanır.
• Varlığı olgunun FL yönünden incelenmesini
gerektirir.
Cong P Blood 99:3376‐82,2002. Blood 2011 Jan 11 (Epub ahead of print)
Judith AF. Surg Pathol Clin 3(4):877-906,2010
Folliküler Lenfoma-in situ
Klinik takip
• %28 olguda diğer LN FL
• %17 olguda 3-72 aylık takipte FL gelişti
• %55 olguda 15,5 aylık takipte FL
gelişmedi
Cong et al. Blood 99:3376;2002
Folliküler lenfoma-Gradlama
• Grad 1-2(düşük grad’lı) ya da Grad 3a,
3b(yüksek grad’lı)
– Grad 1 -Sentroblast = ya da<5/bba
– Grad 2 –Sentroblast 6-15/bba
– Grad 3a –Sentroblast >15/bba, sentrosit
var.
– Grad 3b –Sentroblast >15/bba, sentrosit
yok.
• FL olguların %80-90’ı düşük grad’lı
• Düşük grad’lı FL’ın yaklaşık %20’si
yüksek proliferatif aktivite(Ki67 >%30)
içerir.
Folliküler lenfoma‐Gradlama
• FL grad 3b %60-80 diffüz büyük B hücreli lenfoma
alanı içerir.
• Grad 3a ile grad 3b arasında fark yok. Klinik seyir
farkı diffüz alanlar ile ilişkili. %50’den fazla diffüz
alan kötü prognozla birlikte. Hans CP Blood 101:2363-67,2003.
• FL grad 3b onkogenezde 3 yol var
– Bcl-2 rearanjmanı-diğer FL ile aynı grupta
– 3q27 anormallikleri ve diğer translokasyonlar- daha
çok DBBHL ile ilişkili Bosga‐Bouver AG ve ark.Blood 101(3):1149‐
54; 2003.
Folliküler lenfoma‐Gradlama
• Lenf nodunun farklı alanları
sentroblastları farklı yoğunlukta
içerebilir. Yeterli örnekleme yapılmalı.
• İğne biyopsisinin yeterliliği klinik bilgi
ile birlikte yorumlanmalı.
• Patologlar arası uyum düşük.
Folliküler Lenfoma-Progresyon ve
Transformasyon
•
•
•
•
•
Yüksek Grad
Diffüz büyük B hücreli lenfoma
Burkitt lenfoma
Lenfoblastik lenfoma
Hodgkin lenfoma
Kompozit lenfoma
FL+KHL
Folliküler Lenfoma-Progresyon ve
Transformasyon
• FL’lı 325 olguluk çalışmada 5, 10, 15
yıllık takipte sırası ile %17, %28, %37
oranında transformasyon saptanmış.
Montoto S. J Clin oncol. 25:2426‐33, 2007.
• Otopsi yapılan 56 FL’lı vakanın 38’inde
transformasyon saptanmıştır.
Transformasyon FL ‘nın doğası ile
bağlantılı biyolojik bir olaydır.
Garvin AJ Cancer 52:393‐98;1983
Folliküler Lenfoma-Progresyon ve
Transformasyon
• Transformasyonda farklı genetik
değişiklikler, farklı moleküler mekanizmalar
rol oynar.
• Transforme FL da saptanan sekonder
sitogenetik-moleküler anormallikler;
– genetik dengesizlik,
– c-myc geninde ya da c-myc in regüle ettiği
genlerin ekspresyonunda değişiklikler,
– p53 ve transloke bcl2’de somatik mutasyonlar,
– p16 ve p15’in delesyon, mutasyon ya da
hipermetilasyonla inaktivasyonu.
Folliküler Lenfoma-Evreleme
• Kemik iliği tutulumu
– %40-70
– Düşük grad’lı olgularda tutulum daha sık
– Kemik iliğindeki gradla primer lezyonun
gradı ile uyumsuz olabilir ve sıklıkla daha
düşüktür.
– Kemik iliğinin yeterliliği
• Biyopsi ve/veya akım sitometri
Folliküler Lenfoma-Evreleme
Folliküler Lenfomada Kİ biyopsisi ve akım sitometrinin değeri:
Akım sitometri(AS)
Akım sitometri(AS)
Kİ tutulum miktarı
n(olgu sayısı) tüm B hücreleri
(tüm hücrelere oranı)
Klonal B hücreleri
(tüm hücrelere oranı)
>%20
11
ort 6,8 (1‐20)
ort 4,9( 0‐18,4)
%10‐19
12
Ort 4,9 (1‐16)
Ort 2,4 (0‐11,3)
<%10
10
Ort 2,1 (1‐5)
Ort 0,2 (0‐0,7)
Tutulum yok
54
Ort 2,2 (0‐7)
‐
Schmidt et al. Leuk&Lymphoma 2006
Folliküler Lenfoma-Evreleme
• Folliküler Lenfomada Kİ biyopsisi ve
akım sitometrinin değeri:
Otör
FL (n)
Kİ+/AS+
Kİ+/AS‐
Kİ‐/AS+
%Kİ yanlış ‐
%AS yanlış ‐
Naughton
69
11
8
0
0 ( 0/19)
42 (8/19)
Dunphy
55
13
12
2
7(2/27)
44(12/27)
Stacchini
70
9
13
1
4((1/23)
56(13/23)
Perea
176
43
26
12
15 (12/81)
32(26/81)
Hanson
58
25
5
0
0(0/30)
17(5/30)
Schmidt
139
41
14
5
8(5/60)
23 (14/60)
toplam
567
142
78
20
8(20/240)
33(78/240)
Schmidt et al. Leuk&Lymphoma 2006
Folliküler Lenfomaekstranodal
•
•
•
•
Gastrointestinal
Kutanöz
Oküler
Testiküler
Folliküler LenfomaGastrointestinal
Kapsül endoskopi ve çift balon endoskopinin yaygın olarak
uygulanması sonucu primer Gİ-FL olgularının sayısı artmaktadır.
• Primer gastrointestinal lenfomaların %1-3,6’sı
• Sıklık sırası ile ileum, jejenum, duodenum, mide, kalın barsak
• Olguların yaklaşık yarısında lenfomatöz polipozis var
• Olguların yarısından çoğunda multipl lezyon
• Düşük dereceli (%81 grad 1)
• CD20+, CD10+, bcl2+, CD5• Erken evre (%68)
• Cerrahi, kemo+/-R, R, radyoterapi, izlem
• Gİ-FL bağlı ölüm nadir
•
Akira T, et al. Digestion 83:191‐97,2011.
Yanai S, et al. Cancer 2011
Yamamato S, et al. J Gastroenterol 45(4):370‐88,2010.
Judith AF. Surg Pathol Clin 3(4):877-906,2010
Folliküler lenfomalar-prognoz
• Klinik prognostik faktörler FLIPI 2
• Biyolojik prognostik faktörler
– Gen profil çalışmaları FL’da prognozun esas olarak
lenfomatöz folliküllerin mikroçevresini oluşturan
immün hücrelerin tipi, sayısı ve aktivasyonu ile
ilişkili olduğunu göstermiştir. Makrofajlar, CD4+ T
hücreler, T-regs, PD-1 hücreleri( programed death1) önemli rol oynar.
– Tanı anında, tümör mikroçevresini oluşturan
folliküler or perifolliküler FOXP3+ hücreler
(Tregs), tümöre karşı rol alan immünsistemde
baskılamaya neden olur. FL’da prognozda ve
transformasyonda önemli rol oynar.
Solal‐Celigny P, et al. Int J Hematol. 92(2):246‐54;2010 Blood 115(2): 289‐295, 2010