Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması ile İlgili Acil Durumlar

Kalsiyum ve Fosfor Metabolizması ile İlgili Acil Durumlar
Dr. Neşe ÇOLAK
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, İstanbul
Kalsiyum Metabolizmasını İlgilendiren Acil Durumlar
Serum kalsiyum konsantrasyonu 8.5-10.5 mg/dL (2.1-2.5
mM) arasında tutulmaktadır. Normal koşullarda serum kalsiyum konsantrasyonu, gastrointestinal sistem, kemikler ve
böbrekten ekstrasellüler sıvıya karışan kalsiyum ile, iskelet
sistemine çöken ve idrarla atılan kalsiyum arasındaki dengeye
bağlıdır. Hiperkalsemi, kemikler, gastrointestinal sistem ya da
böbreklerden ekstrasellüler sıvıya karışan kalsiyum miktarı,
plazmadan uzaklaştırılan kalsiyum miktarından fazla olduğunda gelişen patolojik bir durumdur Tablo 1).
Tablo 1. Hiperkalsemi nedenleri
Primer Hiperparatiroidi
Maligniteler
Maligniteye bağlı humoral hiperkalsemi
PTHrP e bağlı (solid tümörler, erişkin T hücreli lösemi sendromu)
1,25 (OH)2 D vitaminine bağlı (lenfomalar)
Ektopik PTH sekresyonuna bağlı (çok nadir)
Lokal osteolitik hiperkalsemi (multipl myelom, lösemi ve lenfomalar)
Granülomatöz hastalıklar
Sarkoidoz
Berilyoz
Wegener granülomatozu
Tüberküloz
Histoplazmoz
Koksidiyoidomikoz
Kandidiyaz
Nokardiyoz
Kedi tırmığı hastalığı
Eozinofilik granülom
Crohn hastalığı
Endokrinopatiler
Tirotoksikoz
Feokromositoma
Sürrenal yetersizliği
VIPoma
İlaçlar
A vitamini intoksikasyonu
D vitamini intoksikasyonu
Tiazid grubu diüretikler
Lityum
Süt-alkali sendromu
Östrojenler, androjenler, tamoksifen
Teofilin
İmmobilizayon
Akut böbrek yetersizliği
Parenteral nütrisyon
Familyal hipokalsürik hiperkalsemi
Bebeklikte görülen idiyopatik hiperkalsemi
Williams sendromu
PTHrP: parathormon ile ilişkili protein (parathormon-related protein)
1,25 (OH)2 D: 1,25 dihidroksi D vitamini
Hiperkalsemiye bağlı nöropsikiatrik semptomlar başlangıçta, konsantrasyon güçlüğü ve uyku süresinin artışı şeklindedir. Hiperkalsemi derecesi arttıkça, depresyon , konfüzyon
ve nihayet koma gelişebilir. Kas güçsüzlüğü sıktır. Gastrointestinal sistem bulguları kabızlık, iştahsızlık, bulantı ve kusma
şeklindedir. Klinik bulgular genellikle serum kalsiyumu 12
mg/dL den yüksek olduğunda ortaya çıkmaktadır.
Hiperkalsemide EKG de QT aralığında kısalma, bradikardi
ve birinci derece AV blok görülebilir.
Hafif hiperkalsemisi (< 12 mg/dL) olan hastalarda genellikle semptomlar gelişmez. Bu nedenle acil tedavi gerekli değildir.
Fakat kalsiyum > 14 mg/dL ise, tedavi hemen başlatılmalıdır.
Kalsiyumun orta derecede yüksek olduğu hastalarda (12-14
mg/dL) özellikle semptomların varlığında yoğun şekilde tedavi
gereklidir. Genellikle serum kalsiyumu > 12 mg/dL olduğunda
semptomlar beklenmelidir. Serum kalsiyumunun <12 mg/dL
olduğu hastalar, oral hidrasyon, tuz alımı ve immobilizasyondan kaçınılması gibi önlemlere cevap verirler.
Tedavide ilk aşama, hastanın dehidratasyon derecesinin
belirlenmesi ve sıvı açığının izotonik sodyum klorür ile yerine
konmasıdır. Glomerüler filtrata geçen kalsiyumun çoğu proksimal tubuluslarda sodyum klorürle birlikte geri emilir. Bu durumda sodyum klorür diürezi renal tubuler kalsiyum atılımını
da artıracaktır. Bu nedenle hiperkalsemi tedavisinde seçilecek
sıvı izotonik sodyum klorür olmalıdır. Sodyum ve dolayısıyla
kalsiyum atılımını artırmada “loop” diüretiklerden “furosemid”
kullanılır. Furosemid Henle kulbunun çıkan kalın bacağında
sodyum ve kalsiyum emilimini engeller. Tiazid grubu diüretikler
distal tubuluslardan kalsiyum geri emilimini artırdıklarından
hiperkalsemi tedavisinde seçilmemelidirler. Sodyum diürezi ve
furosemid idrarla potasyum ve magnezyum kaybını artırır. Bu
elektrolitlerin serum konsantrasyonu yakından takip edilmeli ve
gerektiğinde eksiklikleri yerine konulmalıdır. İzotonik sodyum
klorür genellikle 200-400 mL/saat miktarında verilmelidir. Böylece serum kalsiyumu 1.5-2.5 mg/dL azaltılmış olur. Furosemid
20-80 mg/gün dozunda kullanılabilir. Furosemidin tedaviye
eklenmesinden önce hastanın dehidratasyonunun giderildiğinden emin olunmalıdır. Yoksa furosemidin kolaylaştırdığı renal
sıvı kaybı ile dehidratasyon ve hiperkalsemi daha da ağırlaşır.
Hiperkalsemi tedavisinde yüksek furosemid dozları ile (80-100
mg/1-2 saate bir) yoğun tedavi nadiren gerekli olur.
İzotonik sodyum klorür ile hastanın dehidratasyonunun
giderilmesi ve furosemid tedavisine başlanması sonrasında ikinci aşamada kronik tedavide kullanılabilecek ilaçların
seçimi gelir. Pek çok hastada ilk seçenek bifosfonat grubu
ilaçlardan pamidronat olmaktadır. Pamidronat osteoklastik
kemik resorbsiyonunu inhibe ederek etki gösterir. İkinci kuşak
bifosfonattır. Başlangıç dozu 4-24 saat içinde infüze edilen 6090 mg pamidronattır. Maligniteye bağlı hiperkalsemisi mevcut
olan hastaların % 90 ında 90 mg lık doz uygulanmasından
sonra, serum kalsiyumu ortalama 4-5 gün içinde normale gelir.
33
34
Hipokalsemik etki 1-6 hafta sürer. Ardından serum kalsiyum
düzeyine göre 2. doz uygulanabilir. Bu tedavi serum kreatinin
düzeyi > 2.5 mg/dL olan hastalarda azaltılmış dozda uygulanmalıdır. En sık rastlanan yan etki ilk infüzyonda görülen,
infüzyondan 24-48 saat sonra başlayan ve 3 gün içinde gerileyen ateş ve influenzada görülenlere benzer semptomlardır. Bu
semptomlar daha sonraki infüzyonlarda görülmezler. Nadiren
ilk dozdan sonra lökopeni, lenfopeni gelişebilir. Hipofosfatemi,
hipomagnezemi ve hafif hipokalsemi ortaya çıkabilir. Diğer bifosfonatlardan etidronat ve zolendronat da hiperkalsemi tedavisinde kullanılabilirler. Etidronat 7.5 mg/kg dozunda 2-4 saat
içinde günlük olarak intravenöz yolla verilir. Kalsiyum 2. günde azalmaya başlar. Maksimum etki 7. günde ortaya çıkar. Tedavinin 7 gün sürdürülmesi ya da tek bir 24 saatlik infüzyonun
20-25 mg/kg olarak uygulanması önerilmektedir. Zolendrat
yeni geliştirilmiş bir bifosfonattır. İntravenöz olarak uygulanan
4 mg zolendronatın, maligniteye bağlı hiperkalsemide intravenöz pamidronat kadar etkili olduğu bildirilmektedir. Parenteral yolla kullanılan bu preparatlar dışında oral klodronatın da
maligniteye bağlı hiperkalsemide özellikle meme kanserinde
başarıyla kullanıldığı ifade edilmektedir.
Ciddi hiperkalsemisi olan hastalarda pamidronatın etkisi
ortaya çıkana dek, ya da böbrek yetersizliği varlığında osteoklastik kemik resorbsiyonunu inhibe eden bir başka ilaç kullanılabilir. Sentetik somon kalsitonini bu amaçla her 8-12 saatte
bir 4-8 IU/kg dozunda verilebilir. Alerjik yan etkiler nedeniyle
uygulamadan önce deri testi yapılması önerilmektedir. Kalsitoninin ciddi yan etki riski yoktur. Fakat hipokalsemik etkisi
geçicidir ve bifosfonatlar kadar güçlü değildir. “Plicamycin”
sitotoksik bir antibiyotiktir. Osteoklastik kemik resorbsiyonunu baskılayan bir başka ilaçtır. İntravenöz yolla 15-25 μg/kg
dozunda 4-6 saat içinde verilecek şekilde uygulanabilir. Bu
tedavi ile serum kalsiyumu 24 saat içinde azalır. Maksimum
etkinin ortaya çıkışı 48-72 saati bulabilir. Tedavi gerektiğinde
haftalık aralıklarla tekrarlanır. “Plicamycin” in hepatotoksisite,
nefrotoksisiste ve myelotoksisite riski vardır. Bu nedenle ilk
seçenek olarak pamidronat (gerekiyorsa kalsitoninle birlikte)
uygulanması, ancak cevap alınamadığı taktirde “plicamycin” in
kullanılması düşünülmelidir. Hiperkalsemi tedavisinde resorbsiyonu baskılayıcı etkileri nedeniyle kullanılacak diğer bir ilaç
“gallium” nitrat olarak belirtilebilir.
Glukokortikoid kullanımı, multipl myeloma, lenfomaya,
sarkoidoza ve A ve D vitamini intoksikasyonuna bağlı hiperkalsemide ilk seçenek olmalıdır. Doz genellikle 3-5 gün
için 200-300 mg hidrokortizon ya da eşdeğeri şeklindedir. D
vitamini intoksikasyonunda, 1,25 dihidroksi D vitamininin
artışına bağlı hiperkalsemilerde, diette kalsiyum (< 400 mg/
gün) ve D vitamini kısıtlanması, güneş ışığından korunma da
unutulmamalıdır.
Tedaviye dirençli hastalarda periton dializi ya da hemodializ, kalsiyumdan fakir dializat kullanılarak gerçekleştirilebilir.
Hipokalsemi, serum albumin konsantrasyonuna göre düzeltilmiş kalsiyum konsantrasyonunun <8.5 md/dL bulunması
olarak tanımlanır. Nedenleri Tablo 2’de özetlenmiştir. Hipokalseminin semptom ve bulguları nöromüsküler irritabilite artışına ve yumuşak dokularda kalsiyumun depolanmasına bağlıdır.
Ciddi hipokalseminin klinik bulgusu tetanidir. Hipokalsemide
ağız çevresinde ve parmak uçlarında uyuşmalar görülür. Tetaninin tipik bulgusu ise karpopedal spazmdır. İstemli kas
gruplarını içeren karpopedal spazm ağrılıdır. El kaslarını tutan
karpopedal spazm yanında tetanide diğer kas gruplarında da
spontan ağrılı kontraksiyonlar gelişebilir. Larinks kasları tutulduğunda tablo laringeal spazm olarak adlandırılır ve yaşamı
tehdit eder. Tetaninin hipokalsemiye özgü olmadığı, metabolik
alkaloz ve hipomagnezemide de gelişebileceği bilinmelidir.
Respiratuvar alkaloza bağlı tetaninin tipik örneği, hiperventilasyon sırasında gelişen karpopedal spazmdır.
Serum kalsiyumu sınırda düşük olduğunda (7-8 mg/dL),
latent tetani olarak adlandırılan Chvostek ve Trousseau belirtilerinin pozitif olması söz konusudur. Hipokalsemide fokal ve
generalize epileptik nöbetlere eğilim artmıştır. Hipokalsemide
ayrıca psödotümör serebri, papilödem ve mental konfüzyon
gelişebilir.
Hipokalsemide EKG de QT aralığı uzar. Bazen tedaviye
refrakter konjestif kalp yetersizliği gelişebilir. Hipoparatiroidiye bağlı hipokalsemide yumuşak doku kalsifikasyonu sonucu
lenste subkapsüler katarakt gelişebilir. Cilt kurudur, tırnaklar
kolay kırılır. Erken yaşta başlayan vakalarda diş gelişiminde
bozukluklar görülür.
Kalsiyum homeostazında bir problem olmamasına rağmen
bazı patolojiler akut hipokalsemi gelişimine yol açabilirler. Değişik nedenlere bağlı akut hiperfosfatemi, ciddi semptomatik
hipokalsemiye yol açabilir. Serumda fosfor konsantrasyonları
yükseldiğinde yumuşak dokularda kalsiyum fosfat tuzlarının
çöküşüne bağlı hipokalsemi gelişir. Normalde serumda kalsiyum (mg/dL) x fosfor (mg/dL) < 60 olmalıdır. Sitratli kan
transfüzyonu kalsiyumun sitratla kalsiyum sitrat bileşiği oluşturması sonucu akut hipokalsemiye yol açabilir. Bu durumda
serum total kalsiyumu normalken iyonize kalsiyum azalmıştır.
Akut pankreatitte kötü prognoz işareti olan hipokalsemi,
pankreatik lipaz etkisi ile retroperitoneumdan açığa çıkan yağ
asitlerinin kalsiyum ile bileşik oluşturmasına bağlıdır. İskelet
mineralizasyonu, çok hızlı ve yoğun olduğunda hipokalsemiye
neden olabilir. Bu durum tipik olarak hiperparatiroidizm ne-
Tablo 2. Hipokalsemi nedenleri
Hipoparatiroidi
Cerrahi girişimler
Otoimmün
İdyopatik
Neonatal
Ailevi
Metal birikimine bağlı (demir, bakır, alüminyum)
Radyoterapi sonrasında
İnfiltratif
Fonksiyonal (hipomagnezemide)
PTH etkisine direnç
Psödohipoparatiroidizm
Böbrek yetersizliği
Osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe eden ilaçlar (bifosfonatlar, kalsitonin gibi)
1,25 dihidroksi D vitaminine bağlı
D vitamini eksikliği (osteomalasi, raşitizm)
Herediter D vitaminine bağımlı tip I raşitizm (renal 1-α hidroksilaz enzim eksikliği)
D vitamini etkisine direnç [herediter D vitaminine bağımlı tip II raşitizm (D vitamini
reseptör defektine bağlı)]
Akut hipokalsemi nedenleri (kalsiyum içeren bileşiklerin oluşumuna bağlı)
Akut hiperfosfatemi
“Crush” sendromu
“Tumor lysis” sendromu
Parenteral fosfat uygulanması
Oral aşırı fosfat alımı
Akut pankreatit
Sitratlı kan transfüzyonu
Hızlı ve yoğun iskelet mineralizasyonu
Aç kemik sendromu
Osteoblastik metastazlar
35
5-9 Eylül 2007, Antalya
deniyle opere edilen hastalarda operasyon sonrasında görülen
aç kemik sendromunda, seyrek olarak da prostat karsinomunun yaygın osteoblastik kemik metastazlarına bağlı olarak
görülebilir.
Tetani ile başvuran hastalar intravenöz kalsiyum ile tedavi
edilmelidirler. Kalsiyum glukonat ampüllerinin 10 mL sinde 90
mg elemental kalsiyum mevcuttur. Akut hipokalsemide yaklaşık 200 mg kalsiyum ( 2 ampül), 50 –100 mL % 5 dekstroz içinde intravenöz olarak yavaşca (5-10 dakikada) verilir. Ardından
hemen oral kalsiyum ve kısa etkili bir D vitamini ile tedavi başlamalıdır. Oral tedavinin etkisi görülene dek kalsiyum 24 saat
süre ile 400-1000 mg/ 24 saat dozunda infüze edilebilir. Genel
olarak 15 mg/kg elemental kalsiyum 4-6 saat içinde infüzyon
şeklinde verildiğinde serum kalsiyumu 2-3 mg/dL yükselir.
Pratik bir yaklaşım da 10 ampül kalsiyum glukonatın 1 litre
% 5 dektroz içine karıştırılması sonrasında bu karışımın 50
mL/saat (45 mg elemental kalsiyum/saat) dozunda intravenöz
yolla verilmesidir. İnfüzyon hızı serum kalsiyumunu normalin
alt sınırında tutacak şekilde ayarlanır. Kalsiyum içeren sıvılar
venler ve –damar dışına kaçış söz konusu olduğunda- yumuşak
dokular için irritandır. Bu nedenle infüzyoın sırasında dikkatli
olunmalıdır. Ayrıca digital preparatları kullanan hastalarda
kalsiyumun parenteral kullanımı konusunda fatal aritmileri
tetikleyebileceği için çok dikkatli olunmalıdır.
Kronik hipokalseminin tedavisinde amaç, serum kalsiyumunu hastanın semptomlarının olmadığı 8.0-9.0 mg/dL dolayında tutmaktır. Tedavide kalsiyum ve D vitamini kullanılir.
Oral kalsiyum (günde 1-2 g elemental kalsiyum sağlanacak
şekilde), uzun etkili D2 vitamini (ergokalsiferol) ya da D3 vitamini (kolekalsiferol) 1.25-5 mg/gün dozunda, daha kısa etkili
25 hidroksi D3 vitamini 25-200 μg/gün, 1,25 dihidroksi D3 vitamini ise 0.5-2.0 μg/gün dozunda kullanılabilir.
Fosfat Metabolizmasını İlgilendiren Acil Durumlar
Akut hiperfosfatemi nedenleri Tablo 2 de özetlenmiştir. Ayrıca, farmakolojik dozlarda D vitamini kullanımı, fosfat içeren
enemalar ve oral fosfat içeren preparatların aşırı kullanımı da
akut hiperfosfatemiye yol açabilir. Akut hiperfosfatemi, akut
hipokalsemi gelişimine yol açmaktadır. Kronik hiperfosfateminin en sık ratlanan nedeni, kronik böbrek yetersizliğidir.
Bunun dışında, hipoparatiroidi ve psödohipoparatiroidi, tümöral kalsinoz sendromu, akromegali, bifosfonat tedavisi sırasında normal renal fonksiyonu olan hastalarda da gelişebilir.
Hiperfosfatemi uzun dönemde, sekonder hiperparatiroidi ve
yumuşak doku kalsifikasyonlarına neden olmaktadır. Tedavide, oral fosfat alımının sınırlanması ve fosfat bağlayan ajanlar
kullanılmaktadır. Renal yetersizlikte de, diyalize ek olarak , oral
fosfat kısıtlaması ve fosfat bağlayan oral preparatlar ile tedavi
edilmektedir.
Hipofosfatemiye yol açan durumlar, gastrointestinal sistemden fosfat emilimi ve absorpsiyonunu bozan patolojiler
(malabsropsiyon sendromları gibi), renal fosfat kaybı, ekstrasellüler alandan intrasellüler alana kaymaya neden olan
durumlar (respiratuvar alkaloz, diabetik ketoasidoz, glukoz ve
insülin tedavisi gibi) ve ekstrasellüler alandan kemik dokusuna
kaymaya neden olan durumlar (osteoblastik metastazlar ve
aç kemik sendromu gibi) olarak özetlenebilir. Serum fosfat
konsantrasyonunun 1 mg/dL bukunmasi ciddi hipofosfatemi
olarak tanımlanır. Bu durumda, metabolik ensefalopati tablosu, miyokard disfonksiyonu, hemolitik anemi, kas güçsüzlüğü
ve hatta rabdomiyoliz gelişebilir. Semptomatik fosfat eksikliği,
oral fosfat preparatları ile tedavi edilir. İntravenöz tedavi,
semptomatik hipokalsemi ve iskelet dışı kalsifikasyonların
oluşma riski nedenyle çok dikkatli olarak, ancak ciddi bulguların varlığında ve serum fosfat düzeyi < 1mg/dL iken uygulanabilir. Bu durumda sodyum veya potasyum fosfat içeren
parenteral sıvılar 2.5 mg fosfat/kg dozunda yavaş olarak infüze
edilir. İnfüzyon sırasında serum kalsiyum, fosfor ve kreatinin
duzeyleri yakından takip edilir.
Kaynaklar
1. Davidson TG. Conventional treatment of hypercalcemia of malignancy.
Am J Health Syst Pharm 15(suppl 3): S8-S15, 2001.
2. Jan De Beur SM, Streeten EA, Levine MA. Hypoparathyroidism and other
causes of hypocalcemia. “Principles and Practice of Endocrinology and
Metabolism, editör: Becker KL, 3. baskı, Lippincot Williams and Wilkins,
Philadephia, 2001” kitabından sayfa: 586-602.
3. Steward AF. Nonparathyroid hypercalcemia. “Principles and Practice of
Endocrinology and Metabolism, editör: Becker KL, 3. baskı, Lippincot
Williams and Wilkins, Philadephia, 2001” kitabından sayfa: 574-586.
4. Shoback D, Marcus R, Bikle D, Strewler G. Hypercalcemia. “Basic and
Clinical Endocrinology, editörler: Greenspan FS, Gardner DG, 6. baskı,
McGraw Hill, 2001”kitabından, sayfa 289-300.
5. Shane E. Hypercalcemia: pathogenesis, clinical manifestations and
differential diagnosis. “Primer on the Metabolic Bone Diseases and
Disorders of Mineral Metabolism, editör: Favus MJ, 2. baskı, LippincottRaven, Philadelphia, 1993” kitabından, sayfa: 153-155.
6. Bruder JM, Guise TA, Mundy GR. Mineral Metabolism. “Endocrinology
and Metabolism, editör: Felig P, Frohman LA, 4. baskı, McGraw Hill,
2001” kitabından. Sayfa: 1152-1157.