Ferit Saraçoğlu

Kronik Yetişkin Hastalıklarının Fetal
Kökenleri : Bu Program Geri Çevrilebilir mi ?
Doç.Dr.Ferit Saraçoğlu
FemCARE Kadın Sağlığı Kliniği -Ankara
Erken Hayatta Programlama
• Widdowson ve McCance , 1960
• Ratların erken postnatal dönemdeki beslenme
eksikliği , daha sonra bol gıda verilmesine
rağmen kalıcı olarak vücut ağırlığının ve
kompozisyonunun değişmesine neden
olmaktadır
Dörner G. Perinatal hormone levels and brain organization.
In: Stumpf WE, Grant LD (eds) Anatomical
neuroendocrinology. Basel, Karger 1975:245-52
• Bilimsel Literatür. 1974 Prof Günter Dörner , Charite
Hastanesi Deneysel Endokrinoloji Enstitüsü , Humbold
Üniversitesi , Berlin , Almanya : “Programming”
• Fetal gelişmenin erken dönemlerinde hormonların,
metabolitlerin ve nörotransmitterlerin hayatın
programlaanmasında, beyin gelişiminde, fonksiyonel
sorunların ve yetişkinlikteki üreme ve metabolik
sendromların gelişiminde etkisi olabilir .
• Kişinin genetik yapısı ve çevre koşulları erken çocuklukta
oluşacak etkiyle ileride DM, Kardiyovasküler hastalıklar
vb lerinin gelişmesine neden olabilir
Alan Lucas , Cambridge Ünversitesi
• Lucas ve arkadaşları hem term hemde preterm
bebeklerde erken dönemde verilen değişik diyetlerin
programlanmaya etkisini çalıştılar
• Programlanmayı popüler hale getiren ise David Barker
ve arkadaşlarıdır : “ Barker Hipotezi “
• Doğumdaki antropometrik ölçümlerin kronik hastalıklar
ve mortaliteyle ilişkisini çalışmışlardır
Barker Hipotezi
Doğum Kilosu ve Koroner Arter Hastalığı Riski
Age Adjusted Relative Risk
Rich-Edwards JW, Stampfer MJ, Manson JE, Rosner B, Hankinson SE, Colditz GA et al. Birth weight and risk
of cardiovascular disease in a cohort of women followed up since 1976. Br Med Jr 1997;315:396-400.
Barker Hipotezi
Doğum Kilosu ve Hipertansiyon
Law CM, de Swiet M, Osmond C, Fayers PM, Barker DJP, Cruddas AM, et al. Initiation of hypertension in
utero and its amplification throughout life. Br Med J 1993;306:24-27.
Barker Hipotezi
Doğum Kilosu ve İnsulin Direnci Sendromu
Odds ratio adjusted for BMI
Barker DJP, Hales CN, Fall CHD, Osmond C, Phipps K, Clark PMS. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus,
hypertension and hyperlipidaemia (Syndrome X): Relation to reduced fetal growth. Diabetologia 1993;36:62-67.
• Ponderal Indeksi (PI) düşük 250 çocuk 7 yaşına
geldiğinde yapılan 30 dakikalık glukoz yüklemesi daha
yüksek glukoz konsantrasyonlarına neden olmaktadır.
• Her bir ünite PI (kg/m3) 0.07 mmol/l yükselmeye nden
olmaktadır
Law CM ve ark. Diabet Med 1995
• 4 yaşında 379 Hintli çocukta oral glukoz yüklemesinden
30 dakika sonra kanda glukoz <2400 g doğanlarda 8.1
mmol/l bulunurken >3000 g doğanlarda 7.5 mmol/l
bulunmuştur
• Yaznik CS ve ark. Diabetic Med 1995
Nurses Health Study
(Rich-Edwards ve ark., 1997)
• Doğum kilosu bilinen 70 279 hemşire
• Doğum kilosunun düşmesine bağlı olarak Koroner Arter
Hastalığında % 11, inmede % 23 artma olmaktadır
• Hipertansiyon, hiperlipidemi ve diabet hafifçe
etkilenmektedir
Programlanma
Intrauterine Malnutrisyon
Kritik Dönemler
Kalıcı Metabolik Değişiklikler
Örn. İnsulin rezistansı
Embryo
Fetus Yenidoğan
Hücre Düzeyinde Programlanma
• Hücre düzeyindeki karmaşık mekanizmalar henüz tümüyle
açığa kavuşmamıştır
• Hücre sayısı, tipi, hücre sinyalleri ve hücresel cevaplar
etkilenmektedir
• Hücre sayısındaki etkilenme doku ve organlardaki
fonksiyonel kapasiteyi etkilemektedir
• En iyi örnek gebelik ve laktasyonda aç bırakılan farelerde
pankreas beta hücrelerindeki azalma ve glukoza insulin
cevabındaki bozulmadır (Snoeck ve ark., 1990)
• Hücre tipindeki değişiklikler de fonksiyonel kapasiteyi
etkilemektedir
• Aç bırakılan gebe farelerde böbrek boyut ve hacmi
normal beslenen farelerinkiyle aynı olduğu halde toplam
nefron sayısı belirgin biçimde azalmaktadır (Marchand
ve Langley-Evans, 2001).
• Bu model % 30 nefron azalmasına kadar böbrek
fonksiyonları dengelenebilirken bunun ötesinde
fonksiyonel kapasite etkilenmektedir. Bu immün sistem
maturasyonunda önemi olan B lenfosit serileri için de
geçerlidir (Lucas, 1991, Kwong et al. 2000)
• Organ ve Dokuların sağlıklı çalışması, homeostatik
mekanizma sinirsel ve hormonall sinyallerle
düzenlenmektedir
• Bu düzenleyici mekanizmalar hem hücre sayısının
değişmesinden hemde hücre tipindeki değişikliklerden
etkilenmektedir
• Doku ve organlardaki bu değişiklikler üzerinde prenatal
dönemde, normalde intrauterin gelişmeyi etkileyen
hormonlara (fetal/maternal) veya benzeri maddelere
uygunsuz anlarda yada uygunsuz konsantrasyonlarda
(az yada fazla) karşılaşılaşılmasının da etkisi
olmaktadır (özellikle reseptör sayısına)
• Bu endokrin değişimlerin son ayağı fetal gen
ekspresyonlarındaki değişimdir
• Bu değişimler kısa sürelidir ancak hücre metabolizma ve
sinyalizasyonundaki değişimlerin hayat boyu sürüp
sürmediği üzerinde durulan bir konudur
• Hayvan çalışmaları, prenatal beslenme bozukluklarında
önemli hormonlar için reseptör sayılarının arttığını
göstermektedir (Bertram ve ark.., 2001; Sahajpal ve
Ashton, 2003).
Programlanmaya Duyarlı
Doku ve Organlar
• Özellikle böbrekler ve pankreas (Snoeck ve ark., 1990;
Dahri ve ark., 1991; Hinchcliffe ve ark., 1992; LangleyEvans ve ark., 1999; Manalich ve ark., 2000).
• Gelişimleri sırasında tüm doku ve organlar
programlanabilmektedir. Özellikle hızlı hücre bölünmesi
döneminde , hücrelerin değişikliğe uğradığı, matürleştiği
dönemde etkilenmektedir
• Gebenin kötü beslenmesi fetal beyinde nöron sayısını
azaltmaktadır (Plagemann et al., 2000).
Erken Malnutrisyon Beta Hücre
Programlanmasını etkilemektedir
• Fare fetüslerinde gebelik sonunda pankreatik kanaldaki
öncü hücrelerin seçilme ve replikasyonlarına bağlı
olarak beta hücre kümesi artmaktadır. Doğumu takiben
3-4 gün içerisinde betalar dahil olmak üzere adacık
hücrelerinin yapımı yavaşlamakta ve 2-3. haftalarda bir
apoptozis dalgası oluşmaktadır (Scaglia ve ark., 1997).
• Başlangıçtaki replikasyon nedeniyle beta hücrelerindeki
azalma dengelenebilmektedir. Ancak herhangi bir
nedenle fetal hayatta veya hemen doğum sonrası
replikasyon yetersiz olursa beta hücre yetersizliği ortaya
çıkmaktadır
• Maternal beslenme bozukluğunun beta hücrelerde
azalmaya yol açan etkileri 25 yıldan uzun bir süredir
bilinmektedir (Winick ve Noble, 1966; Weinkoveve ark.,
1974)
• Gebe farelere düşük proteinli diyet verildiğinde ( % 20
protein yerine % 8 protein verilmesi) adacık hücrelerinde,
en çok alfa ve beta hücrelerinde , daha az olarak
somatostatin yapan hücrelerde olmak üzere replikasyon
hızı % 50 azalmakta , toplam adacık hücrelerinde % 3050 azalmaya neden olmaktadır (Snoeck ve ark., 1990;
Petrik ve ark., 1999; Boujendar ve ark., 2002)
Ages 1-17 yrs
Doğum Kilosu
Böbrek Nefron ilişkisi
230,000 nefron / doğum
kilosunda her 1 kg artış
All Ages
Hughson et al,
Kid Internat (2003) 63, 2113
Merlet-Benichou et al, 1999
Manalich et al, 2000
Programlanmanın
Potansiyel Mekanizmaları
Yapısal Bozukluk  Organ
Fonksiyonel Ünitesinde Azalma
Böbrek
 Nefron #
Pankreas  Islet Cell #
Kaslar
 kas kitlesi
Kalp
 myosit #
Karaciğer  hepatosit #
Hipertansiyon
 Insulin salınımı
 Glukoz
 Bazal met hız
 Egzersiz kapasitesi
 Kalp yetmezliği riski
?  lipid metabolizması
Fetal Büyümenin Geri
Kalması
• Kardiyovasküler Hastalıklar
– Kan basıncında yükselme ( Barker ve Martyn 1997)
– Tip II DM (Barker 1999)
– Dislipidemi (Barker 1999)
– Obesite (Fall ve ark. 1995)
– Plazma fibrinojen /F VII ve diğer pıhtılaşma
faktörlerinde yükselme (Martyn ve ark 1995)
– Böbrek Hastalığı ( Garrett ve ark. 1993)
– Yüksek plazma kortizol seviyesi ( Philips ve ark.
2000)
– Arter kompliansında azalma ( Leeson ve ark.1997)
– Artmış Leptin konsantrasyonu (Lissner ve ark.1999)
– Artmış Sempatik Aktivite (Phlips ve Barker 1997)
• Psikolojik Rahatsızlıklar
– Artmış şizofreni riski ( Hoek ve ark. 1996)
– Artmış depresyon riski (Thompson ve ark.2001)
– Artmış intihar riski ( Barker ve ark. 1995)
• Solunum Sistemi Hastalıkları
– Artmış astım riski ( Xu ve ark. 2002)
– Artmış kronik obstruktif Akciğer hastalığı (Barker
ve ark.1991)
• Diğer
– Erken menarş (dos Santo Silva ve ark.2002)
– Erken menapoz (Cresswell ve ark. 1999)
– Over kanseri (Barker ve ark. 1995)
– Osteoporoz (Dennison ve ark.2001)
– Düşük IQ Skoru (Sorenson ve ark.1997)
– Düşük evlenme oranı (Philips ve ark. 2001)
Fetal Büyüme: Yetişkin
Kronik Hastalıkları
• Hücresel Mekanizmalar
• Moleküler Mekanizmalar
GENETİK
• Büyümede temel hormonlardan birisi insulindir
• İntrauterin insulin yapımı azaltıldığında fetal büyüme
durmaktadır
• İnsulin salınımını azaltan herhangi bir gen fetal büyümeyi
yavaşlatabilir ve ileride Diabete neden olabilir
• Pankreatik glukoz sensing gen glukokinaz fetal
büyümede 500 g a kadar azalmaya neden olabilmektedir
• Hattersley AT ve ark. Nat Genet 1998
• İnsulin direncini artıran genin küçük bebeklerde survivalı
artırdığı bu nedenle ölmesi gereken pek çok bebeğin
yaşayabildiği (McCance ve ark.BMJ, 1994)
• 758 çocukta insulin geninde III/III genotipinin
(prevalansı % 9) doğumda ağırlığı 200 g ve daha fazla
artırmaktadır (Dunger DB ve ark. Nat Genet 1998)
• Değişik çalışmalar genotiple insulin direnci ve Tip 2 DM
arasındaki bağlantı ortaya konulmuştur.
MATERNAL ÇEVRE
• Fetal Ağırlığın
% 62 intrauterin çevre
% 20 anne genetiği
% 18 fetal genlere bağlıdır.
• Intrauterin çevre : Daha büyük bir uterusa nakledilen
embryolar daha büyük olmaktadır.
Penrose LS ve ark. Caryologia 1954
Snow MHL. Royal College of Obstet Gynecol 1989
Danimarka İkiz Çalışması
• Diabetik ikizlerde
• DM gelişenlerde doğum ağırlığı 2571 g
• DM gelişmeyenlerde doğum ağırlığı 2841 g
Poulsen P ve ark. Diabetologia 1997
FETAL MALNUTRİSYONUN ETKİSİ
• Bebeğin kötü beslenmesi hem fetal büyümeyi hem de bir
çok organın yapısını ve işlevini etkilemektedir. ( Persson
E, Jannson T. Acta Physiol Scand 1992 )
• Ratlarda tek taraflı uterin arter bağlanması ve düşük
proteinli diyet verilmesi ömür boyu yüksek tansiyona
neden olmaktadır (programlanma) (Langley SC,
Jackson AA. Cli Sci 1994)
• Bazı yağ asitleri nuclear protein peroxismal proliferator
activator reseptörlerini (PPARs) aktive etmektedir
(Fruchart JC, ve ark. Curr Opin Lipidol 1999)
• Diyetin manipulasyonu genleri modüle edebilmektedir .
Örn karbonhidrat / protein oranı fibrinojen (Zhang J ve
ark. Biochem J 1997)
İntrauterin Kötü Beslenme
Karaciğerde
ANABOLİK
glukokinaz azalmakta
glutamin sentaz azalmakta
KATABOLİK
Phosphoenoipyruvate karboksi kinaz artmakta
Karbamil fosfat sentetaz artmaktadır
Burns SP ve ark. J Clin Invest 1997
Fetal Dolaşımdaki Hormonlar
1- Fetal Endokrin Bezler
Pankreas / Tiroid / Hipofiz / Adrenal
2- Uteroplasental Hormonlar
Steroidler / Peptidler / Glikoproteinler / Eicosanoidler
3- Anneden gelen hormonlar
Maternal/Fetal konsantrasyon farkına ve
geçirgenliğe bağlı
4- Fetal hormonların yıkım ürünleri
ANABOLİK HORMONLAR
Insulin / IGF Ive II / Thyroxin(T4) / Epidermal Growth
Faktör / Diğer Growth Faktörler ( fibroblast GF vb)
KATABOLİK HOORMONLAR
Kortizol / Katekolaminler / Growth Hormon /
inflamatuar Sitokinler
HORMONAL CEVAPLAR
• Plasenta pek çok hormona ve büyüme faktörüne
geçirgen değildir
• Beslenme bozukluğu fetal sıkıntıya neden olmaktadır :
insulin salınımında azalmaya neden olma
• Besin ihtiyacı nedeniyle kan akımında değişiklikler,
adrenal bezde büyüme , kortizol yapımında artma
• Katekolaminlerde, endorfinlerde artma , Thyroxin, insulin
IGF lerde düşme
• Hipotalamao Hipofizer adrenal Aksta aktivasyon
• Ratlara prenatal dexamethazon verilmesi plasental ve
fetal 11 beta hidroksisteroid dehidrogenazı inhibe
etmekte, Hipotalamao-Hipofizer –Adrenal aksı daimi
olarak aktive olmaktadır
• Hem bazal hemde stressle salınan kortikosteron
artmaktadır buna bağlı hipokampus (öğrenme/hafıza
bölgesi ) da kortikosteron reseptörleri downregule
olmakta , ve amygdalada ( anksiyete/ korku bölgesi )
upregulasyon olmakta ve negatif feed back
bozulduğundan Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal Aksı sürekli
aktive olmaktadır
• Glukokortikoidler IGF I ve II gen ekspresyonunu suprese
etmektedir (Fowden AL, Placenta 2003)
• Hem endojen kortizol yükselmesi hemde dışarıdan
verilen kortizol bu etkiyi yapmaktadır
• mRNA stabilitesini ve transkripsiyonunu etkilemektedir
• IGF verilmesi fetal kiloyu etkilememekle birlikte belirli
fetal dokularda hücre siklusunda apoptozisi
engellemekte, DNA ve protein sentezini artırmaktadır
• IGF I besin yetrisizliğini belirleyen sinyaldir
• IGF II daha zayıf bir etkiye sahiptir
Fowden AL & Forhead AJ. Reproduction 127:515-526,2004
Anne karnındaki hayatta nasıl bir mekanizma yetişkinlik dönemindeki
hastalıkların gelişmesine neden olabilmektedir ? Genetik , çevre , pre ve post
natal faktörlerin etkileri nelerdir ? Prenatal ve postnatal çevre koşulları
arasında patolojik bir eşleşme mi vardır?
Gluckman PD & Hanson MA Science 305:1733-1736,2004
Fetal büyümenin hormonal
regülasyonu
de Zegher F et al. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2021–6.
IGF-KO Mice
Gen Mutasyonu
Doğum Kilosu
(normal doğum kilosunun %)
IGF-I
60%
IGF-II
60%
IGF-I + IGF-II
30%
Tip I IGF reseptor
45%
Liu JP et al. Cell 75:59-72, 1993
Cianfarani S et al. Pediatr Res 44:374-380, 1998
Kordon kanındaki değeri
*
*
*
*
*
Cianfarani S et al. Pediatr Res 44:374-380, 1998
Doğum sonrası 2. Aydaki değer
Cianfarani S et al. Pediatr Res 44:374-380, 1998
Prenatal
Fetal Malnutrisyon
Sınırlı besin kaynakları
(örn. glükoz)
Azalmış insulin
yapımı
Yaşama ve hayati
organların gelişmesi
(örn. beyin)
IGF sisteminin kapanması
Intrauterine Growth
Retardation
Postnatal
Yeterli Besin Desteği
insulin yapımı
Insulin
Resistance
IGF sisteminin yeniden
aktive olması
Insulin-benzeri etkiler
+
IGFBP-3 fragmentleri
Büyümenin
yakalanması
Cianfarani S et al. Arch Dis Child 81:F71-F73, 1999
Doğum Kilosu mu ? Doğum
Sonrası Büyüme mi ?
• Çevresel ve genetik etkiler nedeniyle doğum kilosuyla
yetişkinlikteki kilo arasındaki ilşiki orta derecededir
• Fetüsün doğum kilosu anne vücut kütlesi, plasental
fonksiyonlar, büyüme faktörleri, enfeksiyon, anne
beslenmesi ve fetal genomla ilişkilidir (Tanner, 1990).
• Makrozomik bebekler yetişkinlikte de iri olmaktadır ancak
çocukluktaki büyüme hızları fetal büyümeyle ters
orantılıdır ( „catch-up‟ ve „catch-down‟ büyüme)(Ong ve
ark., 2000)
Yaşamın İlk Yılı
• ‘catch-up’ growth : Daha çok görülür, annenin fetal
büyümeyi engelleyen mekanizmalarından kurtuluşunu
temsil eder
• ‘catch-down’ growth : Daha az görülür. İntrauterin
hiperglisemik ortamdan normal ortama geçişin etkisidir
• Erken çocuklukta kilo almak demek boyun uzaması ve
kas ve yağ kitlesinin artmasıdır. Yetişkinlikte kişlo
almaksa daha çok yağ dokusunda artıştır ve
kardiovasküler riskleri artırır (Manson ve ark., 1990)
% 1.8
T2DM
Helsinki 19341944
8760 çocukta,
yaşa ve
adipozite
Artışına göre
ortalama BMI,
T2DM gelişimi
(n=290)
%8.6
T2DM
Eriksson JG et al Diabetologia 46:190-194, 2003
Helsinki
doğumlu 4630
kişiden daha
sonra koroner
arter hastalığı
gelişen 357
erkek çocuğun
büyüme eğrileri
Eriksson, J G et al. BMJ 2001;322:949-953
Yetişkinliklerinde koroner
arter hastalığı gelişen
erkek ve kızların , BMI ,
boy ve kiloda, ilk 11
yaştaki büyüme eğrileri
Barker DJP et al. NEJM 353:1802-1809, 2005
Adiponektinin özellikleri
-Adipositlerde yapılır
-Paradoksik olarak şişmanlarda adiponektin seviyesi azalır
-Insuline-hassasiyeti artırır
-Azalmış adiponektin seviyesini tip 2DM gelişmesi takip
eder
-Diabetik farelere verildiğinde insulin
rezistansı düzelir
-Anti-inflamatuar özelliktedir
-Anti-atherojenik etkilidir
CG-SGA ve NCG-SGA çocuklarda
adiponektin düzeyi
*
*
CG: Catch up growth
NCG: Non catch up growth
p<0.01
Cianfarani S et al. JCEM 89:1346-1351,2004
LEPTİN
• Kaynakları
•
•
•
•
Fetal adipoz doku
Plasenta
Memeler
Gastrik peptik hücreler
• Görevi : Hücre proliferasyonunun ve değişiminin
modulasyonu
•
•
•
•
•
•
Yağ dokusu
Pankreas
Mide
Karaciğer
Böbrekler
Arterler
LEPTİN
• Kan-Beyin bariyerini geçerek arcuat nükleusta (ARC)
orexigenic nöronları inhibe ederken anoreksigenic nöronlar
olan pro-opiomelanocortini (POMC) aktive eder.
•
• Kilo almayı ve iştahı artırır, şişmanlıkta leptin direnci söz
konusudur. Leptin blokajı uzun süreli leptin direncine ve
obesiteye yol açar
• Gebelikte leptin seviyesi terme yakın artarken IUGR lı
bebeklerde düşük bulunmaktadır. Annedeki beslenme
yetrsizliğine karşı koruyucu bir etki sağlar
Neonatal dönemde salin yada leptin verilen AD ve UN hayvanlşarında postnatal
170. günde diyete bağlı (yüksek yağlı) kilo alımı. AD hayvanlarla
karşılaştırıldığında UN hayvanlarında leptin verilimi diyetye bağlı kilo alımını
normalleştirmiştir. AD hayvanlarında neonatal leptin veriliminin diyete bağlı kilo
alımına etkisi yoktur.
Vickers, M. H. et al. Endocrinology 2005;146:4211-4216
DEXA ile salin (üstteki) yada leptin (alttaki) verilen , UN yavrularının
doğum sonrası 170. günde total yağ kütlelerinin ölçümü
Vickers, M. H. et al. Endocrinology 2005;146:4211-4216
AD ve UN yavrularında
doğum sonrası 170.
günde , neonatal salin
ve leptin tedavisi sonrası
chow (C) veya yüksek
yağlı (HF) diyet
alanlarda açlık plazma
insulin konsantrasyonu.
Vickers, M. H. et al. Endocrinology 2005;146:4211-4216
Melatonin
• Pineal bezde yapılır
• Circadien ritm
• Etkileri
•
•
•
•
•
Antioksidan
Serbest radikallerden kurtarma
Antiinflamasyon
İmmün sistem stimulasyonu
Prostoglandin inhibisyonu
• Gebeliikte yükselir termde maksimum olur, doğum
sonrası normale döner
• Gebelikte inhibisyonu IUGR ve preterm doğuma neden
olmaktadır.
• Melatonin fetal programlamada redoks regulasyonu ve
epigenetik modifikasyonunda rol almaktadır
Sigara
•
•
•
•
•
HDL-Kolesterolde azalma
Leptinde artma
CRP de artma
IL6 da artma
Adiponektinde azalma
• İnutero sigara ile karşılaşma obesite / hipertansiyon /
glukoz intoleransı artmaktadır
SGA çocuklarda Metabolik Riskleri Azaltma
Stratejileri
Üreme yaşındakilere doğru
beslenme ve sağlıklı olma eğitimi
boy ve kiloda pre- ve post-natal
Büyümenin optimizasyonu
Epigenetik etkilerin tanımlanması
Metabolik riskler
Yeniden programlama?