PDF - Maltepe Medical Journal

DERLEME
Osteoporozda Tedavi
Yaklafl›mlar›
Pharmacological Therapy in
Osteoporosis
Dr. Nurdan Kotevo¤lu / Maltepe Üniversitesi T›p Fakültesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon ABD
Dr. Betül Toygar / Maltepe Üniversitesi T›p Fakültesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon ABD
ÖZET
Osteoporoz kemik dokusunun dansitesinde azalmayla
k›r›k riskinde art›fla neden olan bir hastal›kt›r. Tedavisi önplanda farmakolojik tedavi olmakla birlikte, egzersiz bir di¤er
kolu olarak düflünülmelidir.Bifosfanatlar k›r›k riskinde azaltt›klar›na dair çok say›da klinik çal›flma ile desteklenen birinci s›rada yer alan ilaçlard›r.Kalsiyum ve D vitamini replasman tedavisi 50 yafl ve üstündeki tüm kad›nlara önerilir,
düflme ve kalça k›r›¤› riskini azalt›r.Menapoz semptomlar›
olan genç kad›nlarda düflük doz hormon tedavisi düflünülebilir. Kalça k›r›¤› riski olamayan genç bifosfanat tolere
edemeyen postmenapozal kad›nlarda SERM tercih edilebilir.Calcitonin di¤ere tedavilere uyum sa¤layamayan ve özellikle k›r›kta akut dönemde iyi seçenektir.Parathormon a¤›r
osteoporozlarda özellikle yeni vertebra k›r›klar›n›n önlenmesinde etkindir. Denosumab yeni bir antirezorbtif olarak
seçenekler aras›nda olacakt›r.
Anahtar kelimeler: Osteoporoz, tedavi
ABSTRACT
Osteoporosis is a disease resulting in an increased risk
of skeletal fractures due to a reduction in the density of
bone tissue. Treatment of osteoporosis typically involves
the use of pharmacological agents in first place, exercise
being the second arm. Bisphosphonates are often considered first-line therapy for osteoporosis due to clinical trials about data showing efficacy for global fracture risk
reduction. Supplementation with calcium and vitamin D is
recommended for all women aged 50 years and older to
reduce the risk of falling, and hip fracture risk. Low-dose
hormone therapy is appropriate for younger women who
are experiencing other menopausal symptoms. In women
for whom bisphosphonates are not appropriate or not tolerated or in younger postmenopausal women who have a
low risk for hip fracture, SERMs are a suitable treatment
option. Calcitonin is a good choice for patients who are
unable or unwilling to tolerate other osteoporosis agents
and have osteoporotic fracure pain. PTH reduces the risk of
new vertebral fracture in severe osteoporosis. Denosumab
will be among the new solutions in inhibition of bone
resorption.
Key words: Osteoporosis, therapy
Kad›n ve erkekte zirve kemik kitlesine 20 yafl civar›nda
ulafl›l›r. Menopozun bafllamas› ile östrojen azal›r, FSH ‘›n
yükselmesiyle kemik h›zla kaybedilir. Menopozdan sonra
yaflam boyu kad›n kemik kaybetmeye devam ederken, k›r›k riski de giderek artar. Önce colles k›r›¤› riski artar, giderek kalça ve omurga k›r›¤› riski artar.
K›r›k prevalans› kad›nda 75 yafl civar›nda, erkekte biraz daha geç olarak artar. Elli yafl civar›ndaki bir kad›n›n
yaflam boyunca k›r›k geçirme riski %50 dir.
Kemik yo¤unlu¤u ölçümünün k›r›k aç›s›ndan risk alt›ndaki hastalar› tan›mlamada tek bafl›na yeterli olup olmad›¤› sorusu da önemlidir.
K›r›k geçirenlerin yaklafl›k yar›s›nda kemik yo¤unluk ölçümleri Dünya Sa¤l›k Örgütünün tan›mlad›¤› de¤erlerin
üzerindedir. Yani -1.0 ile -2.5 aras›ndad›r.
Klinik risk faktörleri ise: önceden k›r›k öyküsü, kalça k›r›¤› olan ebeveynin olmas›, düflük kilo veya kilo kayb›, sigara, steroid kullan›m›, romatizmal hastal›¤›n olmas› veya
sistemik inflamasyonun olmas› fleklinde s›ralanabilir.
Kemi¤in yeniden flekillenmesi iki kademelidir. Kemik
rezorbsiyonu ve kemik formasyonu kemik kitlesini sa¤lamak için dengede olmal›d›r. Postmenapozal dönemde
yüksek h›zl› kemik döngüsü düflük kemik kitlesine neden
Maltepe T›p Dergisi/ Maltepe Medical Journal
olur. (2) Kemik rezorbsiyonunu azaltan ajanlar kemik mimarisini stabilize etmede ve k›r›k insidans›n› azaltmada etkilidirler. Ancak artm›fl remodeling sonucu bozulmufl kemik yap›s›n› tamir edemezler. Kemik kitlesini art›rmak kemik formasyonunu art›ran anabolik ajanlarla bir yere kadar baflar›labilir. Bunlar›n kemik mimarisini normalize edebilecekleri ise bilinmemektedir.
Kotevo¤lu ve Arkadafllar›
Kemi¤in yeniden flekillenmesi (basic multicellular unit)
(BMU) çok hücreli üniteler olan mikroskopik ünitelerde
gerçekleflir. Osteoklastlar kemi¤i rezorbe etme ifllemini tamamlad›¤›nda osteoblastlar oluflan kaviteleri kollajen
matrixle doldurur, sonra mineralizasyon gerçekleflir. Osteklastlar plüripotent hemopoetik hücrelerden kaynaklanan multinükleer hücrelerdir, osteoblastlar ise mezenkimal hücrelerden köken alan mononükleer hücrelerdir.
Antirezorbtif ajanlar›n hedefi osteoklastlard›r, anabolik
ajanlar›n hedefi de osteoblastlard›r. Etkin bir kemik formasyonu sa¤layabilmek için osteoblastik diziden olgun
osteoblastlar oluflturmak daha etkili bir tedavi yolu olabilir. Bone morphogenic protein (BMP) ve (wingles and interlökin -1) Wnt mezenkimal hücrelerden olgun osteoblastlara do¤ru de¤iflimi sa¤larlar. (‹nsülin like growth factor) IGF olgun hücrelerin fonksiyonlar›n›n farkl›laflmas›n›
kolaylaflt›r›r.
50
Osteoblastik Hücrelerin Fonksiyonlar›n›n
Düzenlenmesini Sa¤layan Sinyaller
Wnt hücre farkl›laflmas›ndaki önemli bir protein ailesindendir. Osteoblastik hücre farkl›laflmas› ve kemik formasyonunda Wnt/beta catenin sinyal yola¤› önemli rol
oynar. Wnt aktivitesi ektraselüler antagonistler, transmembran modülatörler, ve hücre içi sinyallerle modüle
edilir. Salg›lanan Wnt antagonistleri ise sklerostin ve Dickkopf (Dkk-1) dir. Sostgenin ürünü olan sklerostin osteoblastlar, osteositler ve osteoklastlar taraf›ndan salg›lan›r.
Sklerostinin Wnt ve BMP antagonistik etkileri vard›r, ba¤lanma özellikleri klasik BMP antagonistlerinden farkl›d›r.
Sklerostinin osteoblastlarda ve osteositlerdeki sentezi devaml› ve intermitan salg›lanan PTH taraf›ndan suprese edilir. Bu aflama Wnt sinyalizasyonu ile kolaylaflt›r›l›rken, böylece PTH’ n›n kemik üzerine anabolik etkisine katk›da bulunulur.
BMP TGF‚ ailesinin üyesidir. Enkondral kemik oluflumuna etkilidir. BMP ile iliflkili protein olan Aktivin ise inhibinin‚ A ve ‚B subünitelerinin oluflturdu¤u homodimer ve
heterodimerlerden oluflur. Aktivin hipofizden FSH sal›n›m›n› stimüle eder. Osteoblastik dizinin hücrelerine mitojenik etki yapar. Osteoblastogenezi destekler, osteoklastogenezi kolaylaflt›r›r. Baz› çal›flmalarda Aktivin’in kemik formasyonuna inhibitör etkisi oldu¤u da ileri sürülmüfltür.Baz› özel flartlar alt›nda Aktivin hem inhibitör hem de anabolik etki gösterebilmektedir (3).
IGF karaci¤erde ve baz› di¤er dokularda sentezlenen
bir peptid olup, karaci¤erde sentezi büyüme hormonuna
ba¤l›d›r ve uzun kemiklerin büyümesine etkilidir (4). Kemik hücrelerinde ise IGF-I PTH ya ba¤l›d›r, kemi¤in PTH ya
anabolik cevap vermesinde etkilidir.
μ kateninin stabilizasyonu ile Wnt sinyalizasyonu kolaylafl›nca IGF osteoblast differansiasyonunda rol al›r. Birçok deneysel çal›flmada dolafl›mdaki IGF-I‘in kortikal kemik bütünlü¤üne katk›s› oldu¤u, öte yandan iskeletteki
IGF-I in trabeküler kemik bütünlü¤ünü sa¤lamada etkili
oldu¤u gösterilmifltir (5)
Sklerostin’in inaktivasyonu veya nötralizasyonu Wnt
sinyalizasyonunu kolaylaflt›rabilir, kemikten anabolik cevap elde edilebilir. ‹nsanlarda yap›lan faz I çal›flmada antisklerostin antikorlar›n›n BMD’yi ve kemik formasyonunun biyokimyasal markerlar›n› art›rd›¤› gösterilmifltir. Yürütülmekte olan bir faz II çal›flmada humanize antisklerostin antikorlar›n düflük kemik kitlesine sahip postmenapozal kad›nlarda BMD üzerine etkisi belirlenmeye çal›fl›lmaktad›r.
Dkk-1’nin fonksiyonu Wnt sinyalizasyonunu inhibe etmek oldu¤undan osteoporoz tedavisinde terapötik hedef
olabilir. Dkk-1 nötralizasyonu BMD’yi, trabeküler kemik
volümünü art›r›r, osteoblast yüzeyini ve kemirgenlerde
kemik formasyonunu artr›r. Sklerostin gibi anabolik bir tedavi yaklafl›m› sunabilir ama henüz insan çal›flmalar› yap›lmam›flt› (6).
Wnt‘nin aktive edilmesi iskelet d›fl› dokularda tümöral
etki yapabilir, spesifik olarak iskelete ait hücrelerde Wnt
antagonistleri nötralize edilebilirlerse, k›sa süre kullan›m
sa¤lanabilirse gelecek vaat eden tedavi yaklafl›mlar›ndan
olabilir.
Düflük dozlarda IGF-I osteoblast foksiyonlar›n› kemik
rezorbsiyonuna hiç etki etmeden art›rabilir. IGF-I kortikal
kemik üzerine etkilidir. Pahal› olmas›, parenteral uygulanmas›, doz takibinin çok dikkatli yap›lmas› k›s›tl›l›klar›d›r.
Ayr›ca (growth hormon) GH eksikli¤i olmad›¤› durumlarda GH’nun kemik üzerine nas›l etki yapt›¤› da net de¤ildir.
fiu anda osteoporoz tedavisinde onaylanm›fl tek anabolik ajan (paratiroid hormon)PTH dir. PTH IGF-I sentezini
art›r›r, sklerostin sal›n›m›n› inhibe eder, Wnt sinyalizasyonunu aktive eder. Oral, transdermal ve intranasal yolla uygulama denemekte olup, henüz etkileri kesin de¤ildir.
Kalsiyum ve D Vitamini
Diyetle veya suplemantasyonla uygun dozda kalsiyum
ve vitamin D al›m› osteoporozun standart tedavisidir. Gerek osteoporozu olan gerekse aday olan kiflilerde kalsiyum ve D vitamini kombinasyonunun suplemantasyon
olarak önerilmesi konusu uzmanlar›n fikir birli¤i içinde olduklar› bir yaklafl›md›r. Bu flekilde sekonder hiperparatiroidiyi önlendi¤i gibi vücudun yürüyüfl sal›n›m›na ve alt ekstremite kas gücüne olumlu etkileri vard›r, böylece düflme
riski azal›r (7).
Maltepe T›p Dergisi/ Maltepe Medical Journal
Osteoporoz tedavisinde bifosfonat kullanan hastalarda da D vitamini ve kalsiyum kullan›m› lomber BMD de
daha fazla art›fl sa¤lamaktad›r. Hem hastalar hem de doktorlar taraf›ndan D vitamini ve kalsiyum polifarmasi gibi
görülüp ihmal edilmektedir. Aksine hastan›n motive edilmesi gereklidir (6).
Hormon Replasman Tedavisi
Osteoporoz geliflmesinde en önemli risk östrojen eksikli¤idir. Women Health Initiative (WHI) çal›flmas›ndan
sonra hormon tedavisinin (HRT) menapoz semptomlar›
olan hastalarda kullan›lmas›, muhtemel yan etkilerin (meme kanseri riski, tromoembolik hastal›klar,inme riski vs.)
anlat›lmas›ndan sonra tercihen k›sa dönemlerde kullan›lmas› fikri benimsenmifltir. Bir süre HRT alm›fl kad›nlarda
tedavi kesildikten sonra postmenapozal kemik kayb› veya
osteoporotik fraktürden korunmak aç›s›ndan sadece birkaç y›l daha iyi durumda olduklar› görülmüfltür (17).
Selektif Östrojen –Reseptör Modülatörleri
Raloksifen’in etkinli¤inin araflt›r›ld›¤› “MORE” çal›flmas› ve onun 3 y›l uzat›lm›fl formu olan “CORE “ çift kör modelleri olan genifl çal›flmalard›r. MORE da 60 mg raloksifen plasebo ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Önce MORE da 120 mg
ile bafllan›p CORE ile 60 mg ile devam edilmifltir. CORE
ana sonlan›m noktas› meme kanser riskini de¤erlendirmekti. Periferik k›r›k olmas› yan etki olarak kaydedilmifltir.Her iki çal›flman›n toplam 8 y›l›n›n sonunda; 60 mg raloksifen alan postmenapozal kad›nlarda ister belirgin klinik osteoporozu olsun, isterse BMD de¤erine göre (T
skor:< -2.5)osteoporozu olsun , vertebral k›r›k riski azalmaktad›r.Belirgin vertebral k›r›¤› olan bir alt grup hastada
post hoc analiz yap›ld›¤›nda nonvertebral k›r›k datas› da
bulunmaktad›r.Bir di¤er olumlu sonuç; tamoksifen’de oldu¤u gibi invasif meme kanseri riskini azaltmas›d›r.Raloksifen herhangibir kardiyovasküler koruma sa¤lamamaktad›r.Tersine fatal inme veya venöz tromboemboliyi provoke etmektedir (18).
Bifosfonatlar
Alendronat, Risedronat, Ibandronat ve Zolendronik
asit flu anda tedavide kullanabildi¤imiz bifosfonatlard›r.
Oral formlar›n gastrointestinal yan etkileri nedeniyle tedavide baz› s›n›rl›l›klar söz konusudur.
Alendronat›n k›r›k önleyici etkisi büyük hasta gruplar›nda gösterilmifltir. Yeni vertebral k›r›k insidans›n› % 47
azalt›r. Vertebra d›fl› k›r›klarda etkili bulunmam›flt›r.
Alendronat›n vertebra d›fl› k›r›klarda etkinli¤i T skoru<2,0 olan postmenapozal kad›nlar›n al›nd›¤› en az 2 y›ll›k
süreli plasebo kontrollü 5 çal›flmay› içeren bir meta-analiz
ile gösterilmeye çal›fl›lm›flt›r. Non-vertebral k›r›k tahmini
kümülatif insidans› 3 y›l sonunda pasebo grubunda
%12.6, alendronat grubunda ise %9 olarak belirlen-
Cilt:4 Say›:1 / Mart 2012
Yetersiz kalsiyum al›m› serum parathormon konsantrasyonunu art›r›r ve kemik kayb›na neden olur. (National
Instute of Health)NIH önerilerine göre hormon tedavisi
gören postmenapozal kad›nlar günde 1000 mg, di¤erleri
ve 65 yafl üzerindeki herkes 1500 mg günlük kalsiyum almal›d›rlar. (8)Kalsiyum sitrat daha iyi emilim sonucu daha
az yan etki ve daha yüksek komplians sa¤lar. Vitamin D
yetmezli¤ini tan›mlamak için belirlenen s›n›r 50 nmol/l
dür(9). Suplemantasyonun hedefi 25(OH) D seviyesini 5075 nmol /l düzeyinde tutmakt›r. Birçok kiflide bu düzey
günlük 800 IU vit D dozuna ulafl›labilir.
Kombine kalsiyum ve D vitamini suplemantasyonunun
non-vertebral k›r›k riskini azaltmada etkinli¤i, üç büyük,
randomize, plasebo kontrolü, çok merkezli çal›flma ile
araflt›r›lm›flt›r. Çal›flmalar›n ikisi kurumlarda yaflayan yafll›
insanlar›n kat›ld›¤›, bir tanesi de toplum içinde yaflam›n›
sürdüren yafll› insanlarla yap›lan çal›flmalard›r
(10,11,12,13).
1200 mg kalsiyum ve 800 IU D vitamini verilen kiflilerde 18 ay sonra kalça k›r›¤› insidans›n›n %43, non-vertebral k›r›k insidans›n›n %32 azald›¤› tespit edilmifltir (10).
Kalça k›r›¤›nda etkinlik 10 ay sonra, non-vertebral k›r›klarda 2 ay sonra k›r›k riskinin azalmas› olarak belirgindi. Plasebo verilen grupta kalça k›r›¤› s›kl›¤› zamanla artarken,
kalsiyum ve D vitamini grubunda stabil kalm›flt›r.
‹kinci çal›flmada randomizasyon 2:1 olarak kalsiyum ve
vitamin D plasebo ile karfl›laflt›r›ld›, çal›flma süresi 2 ise y›ld›. Kalça k›r›¤› s›kl›¤› tedavi grubunda %6,9 iken plasebo
grubunda % 11,1 idi. ‹statistik anlaml›l›k elde edilemese
de tedavi grubunda kalça k›r›¤›ndaki risk azalmas› 9 ayda
tespit edilirken, bu bulgu çal›flma ile uyumlu olarak de¤erlendirilmifltir. Tedavi grubunda biyokimyasal göstergeler 6
ayda normalleflmifltir.
Toplum içinde yaflayan 65 yafl üstü sa¤l›kl›, ambulatuar kad›n ve erkeklerde yap›lan 3 y›ll›k takipli plasebo kontrollü çal›flmada, tedavi grubu 700 IU vitamin D, 500 mg
kalsiyum sitrat malat kullanm›flt›r. Non-vertebral k›r›k ; tedavi grubunda %5.6, plasebo grubunda %13.3 olarak
tespit edilmifltir (13).
Yaln›zca D vitamini verilen çal›flmalarda sonuçlar›n daha kar›fl›k oldu¤u gözlenmifltir. Randomize, çift- kör, plasebo kontrollü çal›flmada 4 ayda bir 100 000 IU vitamin D
verilmesinin kalça ve vertebra k›r›k riskini %33 azaltt›¤›
bildirilmektedir. (14). Yine bir kontrolü çal›flmada y›ll›k
150 000-300 000 IU intramusküler D vitamini enjeksiyonu ile k›r›k riskinin %25 azald›¤› tespit edilmifltir.
Kalsiyum ve vitamin D suplemantasyon tedavisinin
postmenapozal kad›nlarda k›r›k riskini azaltt›¤› meta analizlerle de gösterilmifltir (5). Bu sonuçlara göre uygulaman›n kalça k›r›¤›na etkinli¤inin ancak kombinasyon ile etkili oldu¤u ileri sürülmüfltür. D vitamini etkinli¤i doza ba¤l›d›r. 700-800 IU günlük doz ancak k›r›k riskini azaltmada
etkilidir. Günlük 1000-1200 mg elemental kalsiyum birlikte verilmelidir.
51
Kotevo¤lu ve Arkadafllar›
Maltepe T›p Dergisi/ Maltepe Medical Journal
52
mifl(19). Di¤er bir metanalizde alendronat günlük 5 mg
verildi¤inde vertebral k›r›k insidans›n› %48 azalt›rken, 10
mg verildi¤inde nonvertebral k›r›k riskini %49 azaltmaktad›r. Alendronat› 3 veya 5 y›l kullan›p b›rakan kad›nlarda
5 y›l sonra, devam edenlere k›yaslanarak bak›ld›¤›nda
BMD azalmas› lomberde %3,7, kalçada %2.4 olarak bulunmufltur. (20). Biyokimyasal göstergeler de tedaviyi b›rakanlarda art›fl göstermifltir. (Tip 1 kollajen C terminal telopeptid %55,6, Tip -1 kollagen N-propeptid %59,5) Optimal tedavi süresi bilinmemektedir; on y›ll›k tedavilerde
güvenlik aç›s›ndan veriler olumludur.
Özellikle ilac›n kullan›m› ile ilgili önerilere dikkat edilmedi¤inde ciddi ösofagial ülserler geliflen olgular bildirilmifltir(21).
Alendronat›n 10 mg günlük, 70 mg haftal›k ve 35 mg
haftada 2 kez olan formlar› mevcuttur. Gastorintestinal
tolerans olarak aralar›nda fark bulunmamaktad›r. BMD ve
biyokimyasal göstergelere de etkinlikleri benzerdir.
Risedronat tedavisinde bafllangݍta en az bir vertebra
k›r›¤› olan kad›nlarda yeni k›r›k oluflmas›nda relatif risk
azalmas› %41, nonvertebral fraktürlerde %39 olarak bulunmufltur. En az iki vertebra k›r›¤› olanlarda yeni vertebra k›r›¤› oluflmas› için relatif risk azalmas› %49 olarak tespit dilmifl ama nonvertebral k›r›k hakk›nda veri tespit edilmemifltir. ‹ki çal›flma havuzland›¤›nda bir y›lsonunda yeni
vertebral fraktür riski %62 azal›rken, çoklu yeni vertebral
k›r›k riski %90 azalm›flt›r. K›r›k riskinde azalma tedavinin
6.ay›nda görülebilmektedir(22).
Risedronate kalça k›r›k insidans›n› da azaltmaktad›r.
Belirgin osteoporozu olan 70-79 yafl aras›nda kad›nlarda
3 y›ll›k tedavi ile kalça k›r›k riski %40 azalm›flt›r. Plasebo
kadar güvenli olan ilac›n haftal›k formülleri de etkinlik aç›s›ndan eflittir.
BONE çal›flmas› aral›kl› bifosfonat kullan›m›n›n vertebral k›r›¤›n azalt›lmas›na etkisini araflt›ran ilk çal›flmad›r.
Morfometrik olarak yeni k›r›¤›n takip edildi¤i çal›flmada,
plaseboya göre relatif risk azalmas› günlük ve 3 ayl›k aral›kl› çal›flmalarda % 62 ve %50 olarak benzerdir(23).
MOBILE 150 mg oral ibandronat çal›flmas› 2 y›l süreli,
çok merkezli, çift kör çal›flma olup belirgin serum CTX ve
lomber ve kalça (bone mineral dansite) BMD’ de artma ile
sonuçlanm›flt›r(24).
DIVA oral 2.5 mg günlük ibandronat ile 2mg 2 ayda
bir IV ve 3 mg 3 ayda bir IV dozlar›n› 1 y›l sonunda lomber BMD de¤erlerine göre k›yaslam›flt›r. Art›fl s›ras›yla %
5,1, % 4.8, % 3.8 dir. Kalça BMD art›fl› da IV uygulamada daha fazla olmufltur. (25) 150mg ayl›k veya 3 mg 3 ayda bir IV formu postmenapozal kad›nlarda nonvertebral
k›r›k riskini de azaltmaktad›r.
Üst (gastrointestinal sistem)GIS yan etkileri 70 mg
Alendronat ile ayl›k 150 mg ‹bandronat tedavilerinde
benzer sonuçlar vermifltir(25).
Zolendronik asit parenteral tedavide kullan›lan aminobifosfanatt›r. Kemik yüzeyine yüksek afinitesi vard›r, far-
nesil difosfat sentez aktivitesini inhibe etmektedir (26.)
Y›lda bir kez yap›lan enjeksiyon (HORIZON PFT) 5 mg 15
dakikal›k uygulama olarak plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda
BMD’ nin femur boynunda, kalçada ve lomberde artt›¤›
görülmifltür. Üç y›l sonunda morfometrik vertebral k›r›kta relatif risk azalmas› %70, kalça k›r›¤›nda %41, nonvertebral k›r›kta %25 olarak bulunmufltur. Klinik olarak
vertebral k›r›kta azalma %77, tüm k›r›klarda azalma
%33 olarak saptanm›flt›r. 150 hastaya kemik biyopsisi
yap›ld›. Micro BT ve histolojik analiz sonucunda remodeling siklusta uzama, trabeküler kemik hacminde ve trabekül say›s›nda art›fl, trabeküler seperasyonda azalma görülmüfltür.
Tüm intravenöz bifosfanatlarda görülen infüzyon reaksiyonu hafif olup asetaminofenle kontrol edilebilir(27).
Bildirilen atrial fibrilasyon genellikle geç reaksiyon olup,
yap›lan meta analizde artm›fl risk saptanmam›flt›r(28).
Asemptomatik hipokalsemi serum kreatinin de¤erinde
geçici art›fl olabilir. Renal fonksiyonlarda de¤ifliklik bildirilmemifltir(29).
Osteoporoz tedavisinde tedaviye devam önemli bir sorundur. Bir y›l sonunda hastalar›n %75’ i tedaviye ba¤l›
kalmamakta , %50’si ise kesmektedir. Sadece osteoporoz
tan›s› olan hastalar de¤il, kalça k›r›¤› geçirenler dahi tedaviyi kesebilmektedirler. Ayl›k ibandronat grubunda tedavide kalma olas›l›¤› haftal›k bifosfanat göre daha yüksektir.
(%47.5 a karfl› % 30.4).GIS yan etkilerinden muaf olmak
da intravenöz uygulamada üstünlük sa¤lar (30).
Anabolik Ajanlar:
Osteoporoz tedavisinde esas olarak antiresorbtif ajanlar kullan›lmaktad›r. Etki mekanizmalar› osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe etmek ve global olarak kemik
döngüsünü yavafllatmakt›r. PTH kemik formasyonunu stimüle ederek anabolik etki yapar, stronsiyum ranelat ise
kemik rezorbsiyonunu azalt›rken formasyonu stimüle
eder. Teripeptid olarak da bilinen PTH (1-34) peptidleri
apopitozu inhibe edip, hücre ço¤almas›n› stimüle ederek
osteoblast say›s›n› art›r›r,ayn› zamanda osteoblast aktivitesini de stimüle eder. Ayn› zamanda IGF -1 üretimini de stimüle eder, sklerostini azalt›r. Kortikal kemikten çok trabeküler kemi¤e PTH ve iliflkili peptidlerin etkisi daha belirgindir (31) .
Hastan›n kendisinin enjekte etti¤i günlük (subcutan)
SC 20μg teriparatid uygulamas› 21 ay izlendikten sonra
vertebral k›r›k s›kl›¤›nda azalma ve BMD de¤erinde art›fl
tespit edilmifl. Vertebral yeni k›r›k ilaç grubunda % 5, plasebo grubunda %14, yeni vertebra d›fl› k›r›k ise ilaç grubunda %3, plasebo grubunda %6 s›kl›kta saptanm›fl
olup, histoljik analizde de ilaç grubunda trabeküler kal›nl›kta ve s›kl›kta art›fl saptanm›flt›r . 18 ay sonunda ilaç kesilen grup takip edildi¤inde, BMD de¤eri h›zla düflüfl gösterdi¤inden hemen bifosfanat tedavisine devam etmek
gerekti¤i düflünülmektedir (32).
Stronsiyum ranelat:
Hem osteobalastlara hem de oteoklastlara etkilidir.
Osteoblast ço¤almas›n›, farkl›laflmas›n› ve aktivitesini artt›r›rken, osteoklast farkl›laflmas›n› ve aktivitesi de paralel
olarak azalt›r. Osteokalsitogenezi düzenleyen osteoprotogerin (OPG) ve RANKL düzeyini de modüle eder. Ancak yine de stronsiyum ranelat rezorbsiyonu azaltmada ve formasyonu stimüle etmede bifosfanatlardan ve teriparatidden daha az etkindir(33).
Spinal osteoporoza etkisini araflt›ran SOT‹ ve periferik
k›r›klara etkisi araflt›ran TROPOS çal›flmalar›nda yemeklerden 2 saat evvel 2 gr oral al›nan stronsiyum plasebo ile
karfl›laflt›r›lm›flt›r.
3 y›l sonunda yeni vertebral k›r›klarda plaseboya göre
% 41 azalan SOT‹ çal›flmas›nda, tRPO çal›flmas›nda ise yeni k›r›kta azalma % 16 olarak bulunmufltur(34).
5 y›la devam eden çal›flma sonuçlar›nda; non-vertebral k›r›klarda % 15, vertebral k›r›klarda %24, kalça k›r›¤›nda % 43 azalma bulunurken , güvenlik aç›s›ndan da 5. Y›l
verileri 3. Y›ldan farkl› de¤ildir(35).
Çal›flmaya kat›lanlardan 879 kifli aç›k olarak 3 y›l daha
çal›flmaya devam etti ve 8 y›l verilerine bak›ld›¤›nda kumülatif vertebra k›r›¤› insidans› %13.7 , (orijinal çal›flma %
11.5) nonvertebral k›r›k ise %12.0 (orijinal % 9.6). Bu durumda zaman uzad›kça hastalar›n daha da yafllanmalar›na ra¤men k›r›kta art›fl olmad›¤› gibi ilac›n etkinli¤i de devam etmifltir. (36)
Yan etkiler ilk 3 ayda bulant› diare, bafla¤r›s›, dermatiti, egzema gibi plaseboya göre daha s›k flikayetler olup,
daha sonra bulant› ve diare aç›s›ndan plaseboya benzerlik
gösterir.
kipte (FREEDOM çal›flmas›) plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda
yeni vertebral k›r›k inisdans› %68 azalm›flolup, vertebra
d›fl› k›r›k %20, kalça k›r›¤› % 40 azalm›fl olarak tespit edilmifltir. Alt grup analizde lomber BMD % 9.2 artarken,
kalçada %6 artt›¤› görülmüfltür(38).
Yeni (selektive estrogen releasing modulation) SERM
ler: Lasofoxifen, arzoxifene, bazedoxifene üzerinde al›flmalar devam etmektedir.
Di¤er kemik rezorbsiyon inhibitörleri, katepsin K inhibitörleri, src kinaz inhibitörleri, integrin inhibitörleri,klorid
kanal inhibitörleri, ve PTHrPantikorlar›d›r.
Yeni Tedavi Perspektifleri:
RANKL ve PG osteoblastlar ve kemik ili¤i stromal hücreleri taraf›ndan üretilirler, OPG RANKL ve prekursörleri ile
kompetetif inhibisyona girerek osteoklastlar›n üzerindeki
RANK ‘a ba¤lanmas›n› inhibe etmeye çal›fl›r. Böylece osteoklast prekürsör hücreler inhibe olur, olgun osteoklastlar›n aktivasyonu bloke olur, osteoklast apoptozu indüklenir. Böylece OPG klinik kullan›ma uygun bir kemik rezorbsizyon inhibitörüdür. Ama ayn› zamanda sitotoksik ligand
olan TRAIL ile ba¤land›¤›ndan, TNF ailesinin di¤er üyelerine de ba¤land›¤›ndan RANKL a karfl› tamamen human bir
antikor gelifltirildi. Denosumab isimli bu antikor, yüksek
afinit ile RANKL’ a spesifik olarak ba¤lan›r, RANK ile interaksiyonu engeller. Uzun bir yar› ömrü vard›r.(1-1,5 ay).
Tek doz subkutan uygulama 12 saat gibi k›sa sürede etkilidir,belirgin olarak idrarda NTX %80 oran›nda azal›r, ve
uzun süre (> 6 ay) kemik inhibisyonu yapar(37).Menopozdan sonra RANKL ekpresyonu artar, östrojen ise OPG yap›m›n› stimüle eder.
Faz II bir çal›flmada plasebo ve alendronat le karfl›laflt›r›lm›flt›r. 60mg her 6 ayda bir alan hastalarda alandronate göre daha fazla kemik art›fl› görülmüfltür. Üç y›ll›k ta-
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
1.
2.
3.
ÖZET
Osteoporoz tedavi stratejisinde ilk s›rada kalsiyum ve
D vitamini suplemantasyonu yer almal›d›r. Kalsiyum
1000-1200mg / gün, D vitamini 800-1000 IU /gün
olmal›d›r. 65 yafl üzerinde tüm bireylerde kalsiyum ve
D vitamini kullan›lmal›d›r. Tek bafl›na veya gerekiyorsa di¤er tedavilerle kombine olarak verilmelidir.
(Hormon replasman tedavisi) HRT osteoporoz tedavisinde art›k ilk seçenek de¤ildir. Klimakterik yak›nmalar belirginse k›sa süre ve en düflük dozda tutulmalal›d›r.
SERM ‘ler düflük BMD’ de k›r›k olsun olmas›n› engellemek amac›yla düflünülebilir. Meme aç›s›ndan avantajl›d›r, ama risk /yarar oran› iyi hesaplanmal›d›r.
Bifosfonatlar vertebra ve vertebra d›fl› kalça k›r›klar›
olan osteoporoz hastalar›nda etkilidir. Yafll›larda kalça k›r›klar›na etkinli¤i önemsenmelidir.
Teriparatid yüksek risk grubunda düflünülmelidir.
Stronsiyum renalat vertebra d›fl› ve kalça k›r›klar›nda
5 y›lda etkinli¤i gösterilmifltir.
Bifosfonat ve Stronsiyum ile tedavi edilen hastalarda
y›ll›k BMD takibi önerilir
SERM kullananlarda takip, kemik döngüsü biyokimyasal göstergeleri ile yap›labilir.
Antirezorbtif ajanlar›n kombinasyonu önerilmez.
HRT klimaktrik flikâyetlerle kullanan ve osteoporoz
Tedavisi gereken bir kad›n hastada bifosfanat yan› s›ra düflünülebilir.
PTH ve alendronate birlikte kullan›lmamal›d›r.
Risk faktörlerinin modifiye edilmesi önemsenmelidir.
Denosumab, vertebra, vertebra d›fl› ve kalça k›r›klar›nda etkili olup,‹lk düflünülecek tedavi seçene¤i haline gelebilir.
KAYNAKLAR
Lane N.Osteoporosis. Bulletin of the NYU Hospital
for Joint Diseases: 2006; 64: (1) 67-71
Canalis E.Update in New Anabolic Therapies for Osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab, 2010:95 (4)
1496-1507
Gaddy-Kurten D, Coker JK, Abe E, Jilka RL, Manolagas SC. Inh›bin supresses and activin stimulates oste-
Cilt:4 Say›:1 / Mart 2012
Maltepe T›p Dergisi/ Maltepe Medical Journal
53
Maltepe T›p Dergisi/ Maltepe Medical Journal
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Kotevo¤lu ve Arkadafllar›
14.
54
15.
16.
17.
oblastogenesis and osteoclastogenesisi in murine bone marrow culture. Endocronology 2002: 143; 74-83.
Gazzero E, Canalis E. Skeletal actions of insulin like
growth factors. Exper Rev Endocrinol Metab
2006;1:47-56.
Yakar S, CAnalis E , Sun H,Mejia W, Kawasima Y,
Nasser P et al : Serum IGF-1 determines skeletal
strength by regulating sub-periosteal expansion and
trait interactions. J Bone Miner Res 2009; 24: 14811492.
Li X, Ominsky MS, Warmington KS,Morony S, Gong
J, Cao J et al. Sclerostin antibody treatment increases bone formation, bone mass and bone strength in
a rat model of postmenapausal osteoporosis. J Bone
Min Res 2009; 24: 578-588
Rizzoli R, Boonen S, Brandi ML,. The role of calcium
and vitamin D in th emnagement of osteoporosis.
Bone 2008 ; 42:246-249.
INH Consensus Conference 1994 Optimal calcium
intake . NIH consensus development panel on optimal calcium intake .JAMA 1994;272; 1942-1948.
Deprez X, Fardelloone P. Nonpharmacological prevention of osteoporotic fractures.Joint Bone Spine
2003;70:448-457.
Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, .Vitamin D3 and
calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl J Med 1992;327:1637-42
Chapuy MC, Arlot ME, Delmas PD, Meunier PJ. Effect of calcium and colecalciflferol treament for three years on hip fractures in elderly women. BMJ
1994; 308:1081-1082.
Chapuy MC, Pamphile R, Paris E, .Combined calcium
and vitamin D 3 supplementation in elderly women:cofirmation of reversal of secondary hyperparathyroidism and hip farcture rsik : the Decalyos II
study.Osteoporosis Int 2002;13: 257-264.
Dawson-Hughes B, HArris SS , Krall EA ,Dallal GE .Effect of calcium and vitamin D supplemantation on
bone density in men and women 65 years of age or
older.N Eng J med 1997; 337: 670-676.
Trivedi DP, Doll R, Khaw KT. Effect of four monthly
oral vitamin D3 (cholecalciferol) supplemetation on
fractures and mortality in men and women living in
the community : randomised double blind controlled
trial BMJ 2003; 326-469.
Bischoff-Ferrari HA, Willet WC, Wong JB . Fracture
prevention with vitamin D supplementation: a metaanalysis of randomized controplled trials: JAMA
2005; 292:2257-2264.
Rossini M, Bianchi G, Di MUnno O, .Determinants of
adherence to osteoporosis treatment in clinical practice. Osteoporosis In 2006; 17: 914-921.
Bagger YZ, Tanko LB, Aleksanderson P.: Two to three years of hormone replacement treatment in he-
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
althy women to have long –term preventive effects
on bone mass and osteoporotic fracutes: the PERF
study. Bone 2004; 34:728-735.
Siris ES, Harris ST, Eastell R .Skeletal effects of raloxifene after 8 years:results from the continuing outcomes relevant to Evista (CORE) study.J Bone Miner
Res 2005; 20:1514-1524.
Karpf DB, Shapiro DR, Seeman E.. Prevention of
nonvertebral fractures by alendronate. A metanalysis. Alendronate osteoporosis treatment study groups.JAMA1997; 277:1159-1164.
Black DM, Schwartz AV, Ensrud K.Effects of continuing or stopping alendronte after 5 years of treatment : The Fracture InterventionTrial Long Term Extension (FLEX) N Engl J Med 1996; 296:2927-2938.
De Groen PC, Lubbe DF, Hirsch LJ . Esophagitis associated with the use of alendronate. N Eng J Med
1996; 335: 1016-1021.
Harrington JT,Ste-MArie LG, Brandi ML.. Risedronate rapidly reduces the risk of nonvertebral fractures
in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif
Tissue Int 2004;74: 129-135.
Chesnut IC, Skag A, Christiansen C .Effects of oral
ibandronate administered daily or intermittantly on
fracture risk in postmenopausal osteoporosi. J Bone
Min Res 2004; 19: 1241-1249.
Reginster JY, Adami s, Lakatos P,.Efficacy and tolerability of once monthly oral ibandronate in postmanopausal osteoporosis. 2 year resulst from the MOBILE study. Ann Rheum Dis 2006, 65.654-661.
Cranney A, Wells GA, Yetiflir E .Ibandronate for prevention of nonvertebral fractures: a pooled anaylsis
of individual patient data. Osteoporosis Int 2009; 20:
291-297.
Boonen S, Vanderschueren D, Venken K .Recent developments in the management of postmanopausal
osteoporosis with biphosponates; enhanced efficacy
by compliance : J Intern Med 2008; 23: 544-551.
Recker RR, Lewiecki EM, Miller PD ,Reiffel J. Safety of
biphosphonatesin teratment of osteoporosis. Am J
Med.2009; 122: 22-32.
Loke YK, Jeevanantham V, Singh S. Biphosphonates
and atrial fibrillation: systemic review and metaanalysis.Drug Safety 2009; 32:219-228.
Boonen S, Sellmeyer DE, Lippuner K .Renal safety of
annual zolendronic acid infusion in osteoporotic
postmenopausal women. Kidney 2008; 74;641-648.
Cotte FE, Fardollone P, Mercier F, Gaudin AF, Roux
C. Adherence to monthly or weekly oral biphosphonates in women osteoporosis. Osteoporosis Int
201;21:145-155.
Canalis E, Guistina A, Bilezikian JP. Mechanism of
anaboolic therapies for osteoporosis. N Engl J Med
2007; 357:905-916.
Maltepe T›p Dergisi/ Maltepe Medical Journal
um ranelate phase III program Osteopros Int 2002;
13: 30-38
36. Reginster JY, Sawicki A, Roces-VArela. Strontium ranelate: 8 effeicacy on vertebral and nonvertebral
fractures in postmeanopoausal osteoporotic women. Osteopros Int 2002;19:131-132.
37. Bekker PJ,Holloway DL, RAsmussen AS. A single
–dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully
human monoclonal antibody to RANKL in postmenopausal women.J Bone Min Res 2004;19:10591066.
38. Cummings SR, San Martin J,McClung MR,S‹R‹S ES,
Eastell R, Reid IR.Denosumab for prevention of fractures in posrmenopausal women with osteoporosis.N Engl J Med 2009; 361;756-765.
Cilt:4 Say›:1 / Mart 2012
32. Chen P, Satterwhite JH, Licata AA .Early chenages in
biochemical markers of bone formation predict BMD
response to teriparatide in postmenopausal women
with osteoporosis. J Bone Miner Res 2005; 20: 962970.
33. Bonne LY, Chabadel A, Altel F, Jurdic P. Dual effect
of strontium ranelate:stimulation of osteoblast differantiation and inhibition of osteoclast formation and
resorbtion in vitro. Bone 2008; 42: 129-138
34. Meunier PJ, Roux C, Seeman E. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J
Med 2004; 350;459-468.
35. Reginster JY, Spector T, Badurski J. A short term runin study can significantly contribute to increasing the
quality of lomng term osteoporosis trials. Teh sronti-
55