İrfan ÇİÇİN - Açık Erişim Sistemi

Transkript

T.C
TRAKYA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI
ANABİLİM DALI
TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM
DALI
Tez Yöneticisi
Doç. Dr. Hakan KARAGÖL
HORMON RESEPTÖRÜ NEGATİF VE HER-2
NEGATİF MEME KANSERLİ HASTALARLA
HORMON RESEPTÖRÜ NEGATİF VE HER-2 POZİTİF
MEME KANSERLİ HASTALARIN DEMOGRAFİK,
PATOLOJİK VE KLİNİK ÖZELLİKLERİNİN
KARŞILAŞTIRILMASI
(Yan Dal Uzmanlık Tezi)
Dr. İrfan ÇİÇİN
EDİRNE–2008
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimime katkı sağlayan tüm İç
Hastalıkları Anabilim Dalı öğretim üyelerine;
tez danışmanım Doç. Dr. Hakan Karagöl'e,
eğitimimdeki katkılarından dolayı Doç. Dr.
Kazım Uygun'a, çalışmaktan zevk aldığım tüm
çalışma arkadaşlarıma katkılarından dolayı
teşekkür ederim. Her zaman minnet borçlu
olduğum Prof. Dr. Özden VURAL'a teşekkürü
borç bilirim. Ayrıca her zaman katkı ve
desteklerini gördüğüm İstanbul Üniversitesi
Onkoloji
Enstitüsü
öğretim
personeline teşekkür ederim.
üyeleri
ve
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ.....................................................................................................
1
GENEL BİLGİLER...............................................................................................
2
EPİDEMİYOLOJİ...........................................................................................
2
RİSK FAKTÖRLERİ........................................................................................
3
MEME KANSERİ BİYOLOJİSİ...................................................................
5
HİSTOPATOLOJİ............................................................................................
6
MEME KANSERİNDE YENİ SINIFLAMA.................................................
7
EVRELEME......................................................................................................
8
PROGNOSTİK FAKTÖRLER......................................................................
11
MEME KANSERİNDE TEDAVİ....................................................................
13
GEREÇ VE YÖNTEMLER................................................................................
18
BULGULAR...............................................................................................................
20
TARTIŞMA.................................................................................................................
37
SONUÇLAR................................................................................................................
43
ÖZET.............................................................................................................................
44
SUMMARY.................................................................................................................
46
KAYNAKLAR...........................................................................................................
48
EKLER
SİMGE VE KISALTMALAR
BRCA
: ‘‘Breast Cancer’’
CK
: ‘‘Cytokeratin’’
EGFR
: ‘‘Epidermal growth factor receptor’’
GSK
: Genel sağkalım
HER
: ‘‘Human epidermal growth factor receptor’’
HSK
: Hastalıksız sağkalım
ÖR
: Östrojen reseptörü
PgR
: Progesteron reseptörü
GİRİŞ VE AMAÇ
Meme kanseri, tüm dünyada kadınlar arasında kanser olgularının %28-32'sinden ve
kanser ölümlerinin %17.6’sinden sorumludur (l,2).Etkin tarama yöntemleri ve gelişen tedavi
yöntemleri ile meme kanserinden ölüm oranlarında belirgin azalma olmuştur (3). Meme
kanserinde yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesinde, bu tümörün özelliklerinin iyi
anlaşılması önemli rol oynamaktadır. Meme kanserinin farklı davranışlarını ve farklı tedavi
seçeneklerine yanıtlarını belirleyen çok sayıda özellik ortaya konmuştur. Tümör çapı, tümör
gradı, hasta yaşı, aksiler lenf nodlarının tutulması ve hormon reseptörlerinin durumu temel
prognostik faktörler olarak saptanmıştır. Son yıllarda lenfovasküler invazyon durumu ve
‘‘Human Epidermal Growth Factor Receptor–2’’ (HER–2) durumu da önemli prognostik
faktörler olarak ortaya konmuştur (4). HER–2 pozitifliği olumsuz bir prognostik faktör iken
hormon reseptör negatif ve HER–2 negatif tümörler meme kanserleri arasında en kötü seyirli
gruplar arasındadır. ‘‘Triple’’ negatif grup olarak tanımlanan bu tümörlerin diğer tüm meme
kanserlerinden temel farklılıklar gösterdiğine dair artan veriler vardır (5). Hem hormon
reseptör negatifliği hem de HER–2 negatifliği nedeniyle tedavi seçeneklerinin de sınırlı
olduğu bu grupta yeni tedavi yaklaşımları için tümör özelliklerinin daha iyi anlaşılması
gerekmektedir. Bu çalışmanın amacı benzer davranış göstermesi beklenen hormon reseptör
negatif hastaları HER–2 durumuna göre karşılaştırarak, HER–2 negatifliğinin, temelde daha
kötü seyirli olması gereken HER–2 pozitif hastalardan demografik, klinik, patolojik ve
tedaviye yanıt farklılıklarını ortaya koymaktır. Olası farklılıkların saptanması durumunda
klinik uygulamada bu hasta gruplarına yaklaşımda farklı takip ve tedavi stratejileri
uygulanabilecektir. Ayrıca olası farklılıklar, ek klinik ve laboratuvar çalışmalarına olanak
sağlanacaktır.
1
GENEL BİLGİLER
Kadın meme kanseri önemli bir halk sağlığı ve sosyal sorundur. Bu hastalığın klinik ve
biyolojik doğasının anlaşılmasında son 35 yılda önemli ilerlemelere, tedavilerindeki büyük
gelişmelere rağmen sorun devam etmektedir. Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsü'nün
hesaplarına göre Amerika Birleşik Devletleri'nde halen 2 milyondan fazla meme kanserli
hasta yaşamaktadır. Kadınlar için yaşam boyu meme kanserine yakalanma riski yaklaşık
1/8'dir. Bu risk güçlü aile hikayesi olanlarda ve ‘‘Breast Cancer’’ (BRCA)-l ya da BRCA–2
gen mutasyonu taşıyanlarda daha yüksektir (6). Bununla beraber, bu istatistikler sorunun
sadece bir yönünü yansıtmaktadır. Ortaya çıkan bilgi birikimi ve yeni bilgilerin ortaya
konması, meme kanserinin heterojen bir hastalık grubu olduğu ve farklı alt gruplar için
farklı yaklaşımlar gerektiğini ortaya çıkarmıştır.
EPİDEMİYOLOJİ
Meme kanseri, kadınlarda en sık görülen kanserdir. Geçen 40 yıl boyunca meme
kanseri sıklığı özellikle gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde sürekli şekilde artmaktadır.
Amerika Birleşik Devletlerinde kadınlardaki bütün kanserlerin %32'sini meme kanseri
oluşturmaktadır. Amerikan Kanser Birliği, 2008 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde
182460 yeni meme kanserli hasta ve 40480 meme kanserinden ölüm olacağını
hesaplamaktadır (7). Meme kanserindeki artış, tarama yöntemlerinin daha sık ve düzenli
kullanılmasına bağlı tanı oranındaki artışa ve toplumların ortalama yaşam sürelerinin
uzamasıyla hastalığın ileri yaş grubunda daha sık görülmesi ile açıklanmaktadır (3). Bununla
beraber meme kanseri sıklık oranları dünyada coğrafik değişikliler göstermektedir.
Mozambik, Gambiya ve Japonya gibi ülkelerde meme kanseri sıklığı en düşük iken
2
Amerika Birleşik Devletleri'nde ve Kuzey Avrupa ülkelerinde meme kanseri sıklığı en
yüksektir. Bu durum, beslenme alışkanlıkları ile birlikte endüstrileşmiş modern yaşamda
kadınların mensturasyonun daha erken yaşta başlaması, daha ileri doğum yaşı, oral
kontrasptif ve hormon replasman tedavisi, menapoz yaşının gecikmesi, uzamış yaşam
beklentisi gibi değişikliklerin etkisinde kalmasına bağlanmaktadır (6).
Meme kanserine bağlı mortalite Amerika Birleşik Devletleri'nde 1950 ile 1989 yılları
arasında aynı oranda kalmıştır. Meme kanserinden ölüm oranı 1990 ile 1999 yılları arasında
belirgin şekilde azalmıştır. Bu azalma, erken tanı oranında artma ve tedavilerdeki gelişmelere
bağlanmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri'nde meme kanseri, akciğer kanserinden sonra
kadınlarda kanser ölümlerinden sorumlu ikinci hastalık olmasına rağmen, 5 yıllık sağ kalım
oranı beyaz kadınlarda %63’den %89'a, siyah kadınlarda %46'dan %79'a yükselmiştir (6).
Sağlık Bakanlığının verilerine göre Türkiye'de 1999 yılında toplam 9919 hastaya
kanser tanısı konulmuştur ve kanser insidansı yüz binde 30.38 olarak saptanmıştır. Kanser
vakalarının 239O'ı meme kanserli hastalardan oluşmuştur. Tüm kanserli hastaların %24.1'ini
oluşturan meme kanseri kadınlardaki en sık meme kanseri olarak tespit edilmiştir. Türkiye'de
meme kanser insidansı 1999 yılında yüz binde 7.32 olarak hesaplanmıştır. (8).
RİSK FAKTÖRLERİ
Yaş
Meme kanseri sıklığı yaşla belirgin ve sürekli şekilde artmaktadır. Bütün meme
kanserli hastaların %75'ine postmenopozal dönemde tanı konmaktadır. Meme kanseri gelişme
riski 25 yaşında 1/19608, 55 yaşında 1/33, 75 yaşında 1/11, 80 yaşında 1/8'dir (9).
Memenin Benign Hastalıkları
Fibrokistik meme hastalığı, meme kanseri ile ilişkili değildir. Ailesinde meme kanseri
öyküsü olmayan kadınlarda atipi içeren hiperplazi meme kanseri için %8 risk oluştururken bu
oran ailesinde meme kanseri öyküsü olan kadınlarda %20'dir (10).
Kanser Öyküsü
Kendisinde daha önce endometrium ya da over kanseri olan hastalarda meme kanseri
riski 2 kat artmıştır. Meme kanserli hastalarda karşı memede meme kanseri gelişme riski yılda
(%l–20) arasındadır (11).
3
Fiziksel Aktivite
Özellikle fiziksel aktivitenin meme kanserinin ortaya çıkması üzerine etkisini araştıran
çalışmalar olmamasına rağmen, kohort çalışmaları daha aktif bir yaşamanın meme kanseri
riskini azaltabileceğini desteklemektedir (12).
Radyasyon
Otuz yaşından önce iyonizan radyasyona maruz kalmak meme kanseri riskini
artırmaktadır. Kırk yaşından sonra iyonizan radyasyona maruz kalanlarda meme kanseri
riskinde artma gözlenmemiştir. Bu nedenle 30 yaşın üzerindeki kadınlarda mamografi meme
kanseri riskini artırmamaktadır. Atom bombasına maruz kalmış kadınlarda meme kanseri riski
3 kat artmıştır. Lenfoma nedeniyle radyoterapi alan kadınlarda da özellikle 10. yıldan sonra
meme kanseri sıklığı artmaktadır (11).
Alkol
Alkol tüketimi meme kanseri riskini artırmaktadır. Alkolün meme kanseri üzerine
etkisi diyetle düşük folat alımı ile ilişkili olabilir. Diyette bulunan folat alkolün olumsuz
etkisini azaltabilir (13).
Doğurganlık, Emzirme ve Hormonlar
Endojen östrojen ve progesterona maruziyet meme kanseri riskinin en önemli kısmını
oluşturmaktadır. Otuz yaşından sonra tek doğun yapan kadınlarda meme kanseri riski 18
yaşından önce doğum yapan kadınlara göre 2 ile 5 kat fazladır. Erken adet görme (<12 yaş) ve
geç adetten kesilme (>55 yaş) meme kanseri riskini artıran faktörlerdir. Emzirme üzerine
veriler çelişkilidir. Uzun süreli emzirmeler riski azaltabilir (9,14).
Oral kontraseptiflerin meme kanserini gelişme riskini küçük oranda (1.24 kat)
artırmaktadır. Oral kontraseptif kullanımının bırakılması ile bu risk azalmakta ve 10 yıl sonra
ortadan kalmaktadır (15). Menopoz sonrası hormon replasmanı meme kanseri riskini
artırmaktadır. Bu risk östrojen ve progesteronun birlikte kullanımı ile daha da artmaktadır. Bu
risk bu ilaçların bırakılmasıyla azalmakta ama küçükte olsa risk devam etmektedir (16).
Aile Öyküsü
Birinci dereceden akrabalarda meme kanseri varlığı riski 2 kat artırmaktadır. Birinci
dereceden akraba iki kişide meme kanseri varsa risk 4–6 kat artmıştır. Bu kişilerden biri 50
yaşından genç veya bilateral meme kanserine sahipse yaşam boyu risk %50’ye
4
ulaşabilmektedir (11).
Genetik Yatkınlık
Meme kanserlerinin %5-10'u kalıtımsaldır. Özellikleri en iyi belirlenmiş genetik risk
faktörleri BRCA–1 ve BRCA-2'deki gen mutasyonlarıdır. Bu genler, tümör supressör
genlerdir ve DNA hasarının onarılması ile ilişkili rolleri vardır. Bu gen mutasyonunu
taşıyanlarda meme kanseri ortanca 45 yaşında gelişmektedir. Otuz-beş yaşın altında meme
kanseri gelişen hastalarda bu mutasyonlar daha sık görülür. BRCA–1 taşıyıcılarında ömür
boyu meme kanseri gelişme riski %40–80, över kanseri gelişme riski %40'dır. BRCA–1 gen
mutasyonu ile ilişkili meme kanserleri sıklıkla hormon reseptör ve HER–2 negatiftir. İnvaziv
duktal karsinom tipindedirler. Yüksek mitotik oran, yüksek tümör gradı ve yüksek oranda P53
mutasyonu özelliklerine sahiptirler. BRCA–2 gen mutasyonlu hastalarda ömür boyu meme
kanseri gelişme riski %40–70, över kanseri gelişme riski %20'dir. Erkek meme kanserleri
sıklıkla BRCA–2 gen mutasyonu ile ilişkilidir. Bu mutasyonla ilişkili meme kanserleri
sporadik meme kanserlerine benzer oranda östrojen reseptörü (ÖR) pozitiftir. BRCA–2 gen
mutasyonu aynı zamanda endometrium, prostat, pankreas ve mide kanseri gelişme riski de
artmıştır. Ataksia-telenjiektazi, Li-Frumani, Peutz-Jeghers ve Cowden sendromlarında da
meme kanseri gelişme riski artmıştır (11).
KANSER BİYOLOJİSİ
Meme kanseri büyümesi ve gelişmesi karışık birçok hormon ve büyüme faktörü etkisi
altında oluşur. Büyüme faktörlerinin bir kısmı meme hücrelerinin kendileri tarafından salınan
otokrin etkili faktörlerdir. Östradiol, meme hücresi büyümesine etki eden peptit ve
proteinlerle etkileşim içinde olan çok sayıda gen ekspresyonunu düzenler. Bu faktörlerin
spesifik reseptörlerine bağlanması etkilerinin ortaya çıkmasını tetikler. Sitokinler, büyüme
faktörleri ve hormonların hücre membranındaki ve içindeki reseptörlerine bağlanması ile
ortaya çıkan etkileşim değişik gen gruplarını baskılayan ya da aktifleştiren hücre içi iletişim
sisteminin tetiğini çeker. Hormonlar ve onların reseptörleri normal meme dokusunu
düzenledikleri için, meme dokusundan ortaya çıkan malign hücrelerin bu hormon
reseptörlerinin birçoğunu eksprese etmesi ve onların belli derecede hormon duyarlı kalmaları
şaşırtıcı olmayacaktır. Östrojen kontrolü altında meme kanseri hücreleri ile östrojenden
bağımsız kanser hücrelerinin farklı büyüme ve davranış özellikleri göstermesi muhtemeldir
(17). Örneğin, ÖR pozitif meme kanserlerinde ‘‘tumor growth factor-beta’’ ve ‘‘insulinlike growth factor–2’’ gibi otokrin büyüme faktörleri östrojen tarafından uyarılıp
5
antiöstrojenler tarafından inhibe edilirken, bu faktörlerin sekresyonu ÖR negatif meme
kanserlerinde östrojenden bağımsızdır. Benzer şekilde östrojen bağımlı meme kanserinde
‘‘Epidermal Growth Factor Receptor’’ (EGFR) ekspresyonu %8 iken hormon reseptör
negatif hastalarda bu oran %60'a kadar ulaşmaktadır (18).
Meme kanserinde en çok incelenen ve meme kanseri patogenezinde hormon
reseptörleri ile birlikte en etkin olan EGFR (HER) ailesi olarak bilinen reseptörlerdir. EGFR
ailesi 4 adet reseptörden oluşur. Hücre membranında monomer olarak bulunan bu reseptörler
HER–1 (EGFR–1), HER–2 (EGFR–2), HER–3 (EGFR–3) ve HER–4 (EGFR–4) olarak
isimlendirilir. Transmembran yapıda olan bu reseptörler hücrenin dış yüzeyinde bir ligand
bağlayıcı bölüm, bir lipofilik transmembran bölüm ve hücrenin iç yüzeyinde tirozin kinaz
içeren bir bölümden (HER–3 hariç) oluşur (19,20). Ligandlar bağlandıklarında reseptörler
birbirleriyle homodimer veya heterodimer oluşturarak aktive olurlar. Daha sonra hücre içinde
bulunan bölümündeki tirozin kinaz fosforillenir. Bu fosforillenme ile bir dizi ileti yolu
çalışmaya başlar. HER–2, kendiliğinden dimerize olup sinyal ileti yolunu uyarabilir (21).
EGFR–1, HER-2'ye en sık eşlik eden ikinci reseptördür. EGFR–1 ekspresyon artışı veya
amplifikasyonu ÖR ile ters orantılıdır. EGFR–1 ekspresyonu invaziv duktal karsinomda kötü
prognozla ilişkilidir (22).
‘‘Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)’’ tarafından başlatılan en önemli ileti
yolları, fosfotidil inozitol–3 kinaz ve mitojenlerle aktifleşen protein kinaz yollarıdır.
Sitozoldeki çeşitli sinyal ileti yolları EGFR yolunu çeşitli basamaklarda uyarabilir veya
engelleyebilir. Sonuçta, ilerleyen sinyalin net etkisi, hücre içindeki sinyal ileti yolu
arasındaki etkileşime bağlıdır (23). Östrojen, EGFR–1 ve HER–2 yolları bazen kesişerek
aditif ya da sinerjik etki gösterebilir. Bazen de EGFR–1 yolunun antiöstrojenik tedaviye
direnç oluşturması gibi bu reseptörler üzerinden uygulanan tedavilere diğerleri direnç
oluşturur (24). Diğer yandan bu reseptörlerin herhangi biri diğerlerinin yokluğunda
tümör gelişimi, büyümesi, çoğalması ve metastaz sürecini yönetebilir. Örneğin, ‘‘triple’’
negatif meme kanserlerinde başlıca yol EGFR–1 iken, hormon reseptör pozitif meme
kanserlerinde östrojendir. HER–2, hormon reseptör negatif kanserlerin bir kısmında tümör
davranışını belirlemektedir (5).
HİSTOPATOLOJİ
Kadın memesinde her biri meme başından başlayan, giderek daha ince dallara ayrılan
ve terminal duktus lobul birimlerini oluşturarak sonlanan 6–10 adet kanallar sistemi bulunur.
Terminal duktus lobul birimleri, tek bir duktusa açılan üzüm salkımı gibi keseciklerden
6
oluşur. Bu kesecikler arasında hormona duyarlı stroma vardır. Her bir kesecik, bazal membran
üzerinde miyoepitelyal hücreler ve bunlar üzerinde lümene bakan epitel hücrelerinden oluşur.
Bugün kabul edilen histopatolojik sınıflama, tümör özelliklerine ve kaynak hücrelere göre
yapılmaktadır. Meme tümörlerinin %90’ı invaziv duktal ya da invaziv lobuler karsinomdan
oluşur. Duktal tip, meme kanserlerinin %80’ini oluşturur ve tubuler, mikropapiller, medüller
gibi alt tiplere ayrılır. Bununla birlikte duktal karsinomaların %80’i hiç bir alt tipe uymayan
‘‘not otherwise specified-NOS’’ olarak isimlendirilen tipten oluşur. Lobular karsinomalar
meme kanserlerinin %10-15'ini oluşturur. Duktal karsinomadan farklı olarak duktus yapısı
oluşturmazlar (25). Dünya Sağlık Örgütü 2003 Sınıflaması'na göre epitelyal meme
kanserlerinin alt tipleri Tablo 1'de gösterilmiştir (26).
Tablo 1. Dünya Sağlık Örgütü 2003 sınıflamasına göre invaziv meme
kanseri sınıflaması (26)
İnvaziv duktal karsinoma, NOS tip
Tubular karsinoma
Medüllar karsinoma
Müsin oluşturan karsinomlar
İnvaziv papiller karsinom
İnvaziv mikropapiller karsinom
Apokrin karsinom
Lipitten zengin karsinom
Sekretuar karsinom
Adenokistik karsinom
Glikojenden zengin berrak hücreli karsinom
Asinik karsinom
Sebase karsinom
Metaplastik karsinom
İnvaziv lobuler karsinoma
Nöroendokrin karsinomlar
MEME KANSERİNDE YENİ SINIFLAMA
Terminal duktus lobul birimleri, ünite patolojinin en çok gözlendiği yapıdır. Yukarıda
bahsedildiği gibi iki temel hücre grubundan oluşan bu yapının iç kısmında sekretuar luminal
hücreler varken, dış kısmında miyoepitel/bazal hücreler yer alır (27). Bazal/miyoepitel
7
hücreler heterojen özellik gösterirler. Cytokeratin (CK)5/6, CK14, CK17, düz kas aktini,
S-100 pozitiftirler. CK5/6 ve CK14 gibi yüksek moleküler ağırlıklı sitokeratinler, bazal
tabaka hücrelerinde saptandığı için bazal sitokeratinler olarak bilinmektedirler (28–30). Bu
nedenle meme kanserinin bu grubu bazal/miyoepitelyal fenotip gösteren grup olarak
adlandırılır. Bu alt grubun diğer özelliği hormon reseptör negatif ve HER–2 negatif
olmasıdır. Ayrıca CK5/6 pozitif tümörlerin hormon reseptör ve HER–2 pozitif tümörlerden
farklı bir grup olduğunu gösterilmiştir. Bu grubun p53, EGFR–1 ve yüksek proliferatif
indeks eksprese ettikleri saptanmıştır (31). Yapılan bazı çalışmalarda CK5/6 ve CK17'nin
pozitifliğinin nod negatiflerde tümör boyutu, grad ve ÖR ve HER-2'den bağımsız prediktif
faktör olduğu iddia edilmektedir (32,33). Bu tümörler, daha genç hastalarda görülmekte ve
daha saldırgan seyretmektedir (34). Yapılan çalışmalarda EGFR–1 pozitiflik oranı %50–70
oranında bulunmuştur (35–37). Meme kanseriyle ilgilenen konsorsiyum tarafından bazaloid
özelliğin BRCA–1 mutasyonu ile ilişkili olabileceği bildirilmekte olup, seçilmiş vakalarda
BRCA–1 testinin yapılması önerilmektedir. BRCA–1 germline mutasyonu ile bazal tip
meme
kanserinin
benzer
profil
gösterdiği
saptanmıştır.
Genç
yaşta
görülen
bazaloid/medüller morfolojik ve immunfenotipik özellik, ailesel yatkınlık olabileceği
yönünde uyarıcı olmalıdır (38–39).
Moleküler ve İmmunohistokimyasal Sınıflama
Çalışmalarda bu sınıflama 5 kategoride incelenmektedir;
1.Luminal A (hormon
2.Luminal
reseptör pozitif ve HER–2 negatif),
B (hormon reseptör pozitif ve HER–2 pozitif),
3.HER–2 pozitif,
4.Basal-like/bazal/bazaloid
(hormon reseptör negatif ve HER–2 negatif, CK5/6 ve/veya
EGFR–1 pozitifliği),
5.Null tip veya sınıflandırılamayanlar.
Yapılan çalışmalarda bu grupların prognozunun farklı olduğu gösterilmiştir. Bazaloid
ve HER–2 pozitif grubun en kısa hastalıksız ve genel sağkalıma sahip olduğu, luminal özellik
taşıyan tümörlerin ise daha iyi prognoza sahip olduğu bildirilmiştir (5).
EVRELEME
Evreleme sisteminde tümörleri sınıflamak için kullanılan kriterler, tümör boyutu (T),
aksiller lenf nodlarına (N) ve uzak bölgelere yayılımdır (M). Tümör evresi meme kanserli
hastalarda tedaviye yön veren önemli bir prognostik faktördür (40).
8
PrimerTümör (T)
Patolojik ve klinik sınıflamalarda primer tümör tanımlaması aynıdır.
TX:
Primer tümör saptanamamaktadır
T0:
Primer tümör yok
Tis:
Karsinoma in situ
Tl:
Tümörün en büyük boyutu 2 cm veya daha az
Tlmic: En büyük boyutu 0.1 cm veya daha az olan mikroinvazyon
Tla:
En büyük boyutu 0.1 cm'den büyük olan ancak 0.5 cm'yi geçmeyen tümör
Tlb:
En büyük boyutu 0.5 cm'den büyük olan ancak 1 cm'yi geçmeyen tümör
Tlc:
En büyük boyutu 1 cm'den büyük olan ancak 2 cm'yi geçmeyen tümör
T2:
En büyük boyutu 2 cm'den büyük olan ancak 5 cm'yi geçmeyen tümör
T3:
En büyük boyutu 5 cm'den büyük olan tümör
T4:
Herhangi bir boyutta ancak (a) göğüs duvarına veya (b) cilde direkt yayılım
T4a:
Pektoral kasa ulaşmamış göğüs duvarı yayılımı
T4b:
Meme cildinde ödem veya ülserasyon veya aynı memede satellit deri nodülleri
T4c:
T4a ve T4b birlikte
T4d:
İnflamatuar karsinom
Bölgesel Lenf Nodülleri (N) Klinik sınıflandırma:
NX:
Bölgesel lenf nodları saptanamamaktadır
NO:
Bölgesel lenf nodu metastazı yok
Nl:
İpsilateral lenf nodlarına metastaz (fikse değil)
N2:
Fikse veya gruplaşmış ipsilateral aksiller lenf nodlarında metastaz veya klinik olarak
belirgin aksiller lenf nodu metastazı olmadığı durumlarda, klinik olarak belirgin
ipsilateral internal mammaryal lenf nodlarında metastaz
N2a:
Fikse ipsilateral aksiller lenf nodlarında metastaz
N2b: Sadece klinik olarak aksiller lenf nodu metastazı olmadığında, klinik olarak
belirgin ipsilateral internal mammaryal nodlarda metastaz
N3:
Aksiller lenf nodu tutulumu olsun ya da olmasın ipsilateral infraklavikular lenf nodları
metastazı veya klinik olarak belirgin ipsilateral internal mammaryal lenf nodları
metastazı ile birlikte klinik olarak belirgin aksiller lenf nodu metastazı; veya aksiler ya
da internal mammaryal lenf nodu metastazı olsun ya da olmasın ipsilateral
supraklavikular lenf nodlarında metastaz
N3a:
İpsilateral infraklavikular lenf nodlarında metastaz
9
N3b: İpsilateral internal mammaryal lenf nodlarında veya aksiller lenf nodlarında
metastaz
N3c:
İpsilateral supraklavikular lenf nodlarında metastaz
Patolojik sınıflama (pN):
pNX: Bölgesel lenf nodları saptanamamakta
pN0: Histolojik olarak bölgesel lenf nodu metastazı yok, izole tümör hücreleri için ek
inceleme yok
Not: İmmunohistokimyasal ya da moleküler yöntemlerle saptanabilen, 0.2 mm'den
daha geniş olmayan tek tümör hücreleri veya küçük hücre kümeleri izole tümör
hücreleri olarak tanımlanır. İzole tümör hücreleri proliferasyon veya stromal reaksiyon
gibi malign aktivite kanıtlarını genellikle göstermez.
pN0(i-):
Bölgesel lenf nodu metastazı yok, immunhistokimya negatif
pN0(i+):
Histolojik bölgesel lenf nodu metastazı yok, İmmunohistokimyasal
yöntemle pozitif <0.2 mm tümör varlığı
pN0(mol-):
Lenf nodu metastazı yok, negatif polimeraz zincir reaksiyonu
pN0(mol+): Histolojik bölgesel lenf nodu metastazı yok, pozitif polimeraz
zincir reaksiyonu
pNl:
1–3 arası aksiller lenf nodlarında ve/veya internal mammaryal nodlarda sentinel
lenf nodu diseksiyonu ile saptanan mikroskobik hastalıkla birlikte metastaz
pNlmi: Mikrometastaz (0.2 mm’den geniş, 2.0 mm'den geniş değil)
pNla: 1–3 adet aksiller lenf nodunda metastaz
pNlb: Sentinel lenf nodunda internal mammaryal nodlarda mikroskobik metastaz
pNlc: 1–3 adet aksiller lenf nodunda ve internal mammaryal nodlarda sentinel
lenf nodu diseksiyonu ile mikroskobik olarak saptanan metastaz
pN2: 4–9 aksiller lenf nodunda metastaz veya aksiller lenf nodu metastazı
olmadığında internal mammaryal lenf nodlarında klinik olarak belirgin metastaz
pN2a: 4–9 aksiller lenf nodunda metastaz (2.0 mm'den büyük en az bir tümör odağı)
pN2b: Aksiller lenf nodu metastazı yok iken, internal mammarial lenf
nodlarında klinik olarak belirgin metastaz
pN3:
10 veya daha fazla aksiller lenf nodunda veya infraklavikular lenf nodlarında
veya bir ya da daha fazla aksiller lenf nodu pozitif olduğunda klinik olarak belirgin
ipsilateral internal mammaryal lenf nodlarında metastaz veya internal mammaryal lenf
nodlarda klinik olarak negatif mikroskobik metastaz ile birlikte 3'ten daha fazla
10
aksiller lenf nodunda metastaz veya ipsilateral supraklavikular lenf nodlarında
metastaz
pN3a: 10 veya daha fazla aksiller lenf nodunda metastaz (2.0 mm’den büyük en az bir
tümör odağı) veya infraklavikular lenf nodlarına metastaz
pN3b: Bir veya daha fazla pozitif aksiller lenf nodu varlığında ipsilateral internal
mammaryal lenf nodu metastazı veya sentinel lenf nodu diseksiyonuyla
saptanan fakat klinik olarak belirgin olmayan mikroskobik hastalıkla
birlikte üç veya daha fazla aksiller lenf nodunda veya internal mammaryal
lenf nodlarında metastaz
pN3c: İpsilateral supraklavikular lenf nodlarında metastaz
Uzak metastaz (M):
MX: Uzak metastaz bulunamıyor
M0: Uzak metastaz yok
MI: Uzak metastaz var
"The American Joint Committee on Cancer" 2003 yılında aşağıdaki sınıflamayı
önermiştir (40),
Evre 0
: Tis N0 M0
Evre I
: Tl N0 M0
Evre IIA
: T0 Nl M0, Tl Nl M0, T2 N0M0
Evre IIB
: T2 N1M0, T3 N0 M0
Evre IIIA
: T0 N2 M0, Tl N2 M0, T2 N2 M0, T3 Nl M0, T3 N 2M0
Evre IIIB
: T4, herhangi N M0. Herhangi T N3 M0
Evre IV
: T ve N ne olursa olsun M1 içeren tüm hastalar
PROGNOSTİK FAKTÖRLER
Hastalıksız sağkalım (HSK) ve genel sağkalım (GSK) ile ilişkili her türlü parametre
prognostik faktör olarak adlandırılır. Prognostik faktörler bir tümörün doğal seyrini önceden
belirlemek amacıyla kullanılır.
Tümöre Bağlı Özellikler
Aksiller nod tutulumu: Klinik olarak tespit edilebilen meme kanserli hastaların
%50'sinde aksiller nod tutulumu saptanır. Aksiller lenf nodlarında metastatik tutulum, primer
11
meme kanserli hastalarda bilinen en güçlü prognostik faktördür. Birçok klinik çalışmada
hastalar nod (-), 1 -3 nod (+) ve > 4 nod (+) olarak gruplanmakla birlikte, tutulan nod sayısı
ile klinik seyir arasında doğrudan ilişki olduğu belirlenmiştir (41).
Tümör büyüklüğü: Nod negatif hastalık alt grubunda en güçlü ve tutarlı prognoz
belirleyici tümör büyüklüğüdür. Tümör çapı ve sağkalım arasında ters bir ilişki vardır (42).
Tümör çapı, tutulan aksiller lenf nodu sayısı ile korelasyon göstermekle birlikte bağımsız
olarak da önemli prognostik faktördür (43).
Tümör gradı: Nükleer grad, tümörün çekirdek özelliklerini ve atipi derecesini
yansıtır. Histolojik grad hücresel ve dokuyla ilişkili kriterlere dayanır. Grad I iyi, grad II orta
ve grad III kötü derecede diferansiye olmuş tümörleri tanımlar (44).
Lenfovasküler ve perinöral invazyon: Primer meme tümörünün etrafındaki
lenfatiklerin, kan damarlarının ve perinöral dokunun invazyonun prognostik önemi konusunda
da çalışmalar mevcuttur. Meme tümörlerinin üçte birinde lenfatik invazyon mevcuttur.
Lenfatik invazyon kötü bir prognostik faktördür. Birçok çalışmada lenfatik invazyon, lenf
nodu pozitifliğini arttırıcı bir risk faktörü olarak bildirilmiştir (45).
Kan damarı invazyonu, 4 veya daha fazla lenf nodu tutulanlarda veya lenfatik
invazyon olanlarda daha sık görülür. Perinöral invazyon da çoğunlukla lenfatik invazyonla
birlikte bulunur (46).
Östrojen ve progesteron reseptörleri: Uzun yıllardan beri ileri evre meme
kanserinde steroid reseptör durumu tedavi kararlarını vermede kullanılmaktadır. Büyük
çalışmalarda ÖR pozitif hastalarda hastalıksız sağkalımın ÖR negatif hastalara göre daha
uzun olduğu gösterilmiş olup, San Antonio ve ‘‘National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project’’ verilerine göre hastalıksız sağkalım avantajı 5 yılda %10'dur (47). Progesteron
reseptörü (PgR) teorik olarak östrojen uyarılması ile oluştuğu için PgR, ÖR işleme yolunun
sağlam olduğunun bir göstergesidir. Çok değişkenli analizlerde ER veya PgR klinik seyirle
ilişkili bulunmaktadır. Hem ÖR, hem de PgR düzeyleri proliferasyon ölçümleri ile ters
ilişkilidir. ÖR düzeyleri yaş ile doğrusal olarak artar; PgR düzeyleri ise daha çok menopoz
durumu ile ilişkilidir (48).
Proliferasyon ölçümleri: Meme kanserinin gelişiminde büyüme fraksiyonu ya da
yüksek proliferasyon yeteneği gösteren mitotik indeks, timidin işaretleme indeksi ve Kİ67
yüksek oranları olumsuz prognostik faktörlerdir. Ek olarak diploid tümörler, anaploid DNA
dağılımına sahip tümörlerden daha iyi prognoza sahiptirler (49).
HER–2: HER–2 normal meme epitelyal ve miyoepitelyal dokusunda %15–30
oranında eksprese olur. Diğer prognostik faktörlerden bağımsız ve olumsuz bir prognostik
12
faktördür. Tümör proliferasyonu, metastaz yeteneği ve ilaç direnci ile ilişkilidir (50,51).
Hastaya Ait Özellikler
Tanı sırasında yaş: Otuz beş yaş altındaki olguların prognozu kötü seyretmektedir. Bu
durumun, hastanın yaşı ile ilişkili olmadığı, bu yaşta görülen tümörlerin hızlı büyüyen,
bölünme hızı fazla tümörler olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Doğal seyirleri zaten
saldırgan olan bu tümörlerin klinik olarak belirgin hale gelmesi daha çabuk olmakta ve bu
nedenle tanı daha genç yaşta konulmaktadır (52).
Etnik özellikler: Siyah ırkta ve Latin Amerikalılarda meme kanseri tanısından sonra
sağkalım beyaz ırktan daha kötüdür (53).
MEME KANSERİNDE TEDAVİ
Cerrahi Tedavi
Meme kanserinin erken evrelerde küratif tedavisi cerrahi rezeksiyondur. En sık
kullanılan yöntem modifiye radikal mastektomidir. Son yıllarda meme koruyucu cerrahi
gittikçe önem kazanmaktadır. Yaşam süreleri bakımından mastektomi ile meme koruyucu
cerrahi ve radyoterapi uygulanan erken evre meme karsinomlu olgular arasında anlamlı bir
fark yoktur (54,55). Metastatik evrede ise yaklaşım palyatiftir. Ancak, meme kanserinin
soliter organ metastazlarında seçilmiş olgularda ilk tedavi yaklaşımının metastazektomi
olması yönündeki görüşün günümüzde gittikçe artan sayıda taraftar kazandığı görülmektedir
(56).
Radyoterapi
Radyoterapi, erken evre meme kanserinde adjuvan tedavide önemli yer tutmaktadır.
Radyoterapinin hem lokal kontrolü arttırdığı, hem de genel sağkalımı uzattığı bildirilmektedir
(57). Meme koruyucu cerrahi yapılmış tüm hastalarda postoperatif meme ışınlaması yapılması
standart bir uygulamadır. Erken evre meme kanserinde sadece meme koruyucu cerrahi
uygulanmış randomize olmayan vakaları içeren serilerde meme içi yineleme oranı % 10–54
arasında değişmekteyken bu oran radyoterapi uygulanmış serilerde %0–20 arasında
değişmektedir (58,59). Memede koruyucu cerrahi ve mastektomi sonrası radyoterapinin
lokal kontrol ve sağkalıma olan katkısı randomize çalışmalarla da gösterilmiştir (60,61). Ek
olarak, cerrahi uygulanamayan erken evre meme kanserli hastalarda cerrahinin alternatifi
olarak radikal radyoterapi uygulanabilmektedir. Metastatik meme kanserli hastalarda beyin ve
13
kemik metastazlarının tedavisinin ana parçasını oluşturmaktadır.
Hormonal Tedavi
Hormon reseptör pozitifliği saptanan metastatik evredeki hastalarda antiöstrojen
ajanlarla ya da östrojen sentezinin engellenmesi ile %60–70 yanıt elde edilebilmektedir.
Tamoksifen, ‘‘Gonadotropin-releasing hormone’’ analogları, aromataz inhibitörleri en sık
kullanılan ajanlardır. Menopoz öncesi dönemde hormon reseptör pozitif hastalarda tamoksifen
ve ‘‘Gonadotropin-releasing hormone’’ analoglarının hem adjuvan hem de metastatik
hastalarda etkinliği gösterilmiştir. Menopoz sonrası dönemde aromataz inhibitörleri
(anastrozol, letrozol, eksamestan) ve tamoksifen kullanılabilmektedir. Postmenopozal
hastalarda aromataz inhibitörleri hem metastatik hastalıkta ve hem de adjuvan tedavide
tamoksifenden daha etkin gözükmektedir (4).
Meme Kanserinde Kemoterapi
Adjuvan kemoterapi: Adjuvan kemoterapide amaç, klinik ve radyolojik olarak
saptanamayan mikroskobik hastalığı yok etmektir. Son yıllarda meme kanseri
mortalitesindeki azalmada adjuvan tedavilerin gelişimine de bağlıdır. Erken evre meme
kanserinde %50 ile %95 arasında 5 yıllık sağ kalım sağlanabilmektedir. Özellikle hormon
reseptör negatif meme kanserli hastalar adjuvan kemoterapiden daha fazla fayda görmektedir.
50 yaş altı hormon reseptör negatif meme kanserli hastalarda 5 yılda yineleme oranında %13,
hormon reseptör pozitiflerde ise %8 oranında mutlak azalma bildirilmiştir. 50 yaşın
üzerindeki hormon reseptör negatif meme kanserli hastalarda 5 yılda yineleme oranında %10,
hormon reseptör pozitiflerde ise %5 oranında mutlak azalma bildirilmiştir Adjuvan
kemoterapiden elde edilen fayda lenf nodu durumundan da etkilenmektedir. Lenf nodu pozitif
meme kanserli hastalar adjuvan kemoterapiden daha fazla fayda görmektedir (62). HER–2
durumu da kemoterapi etkinliğinde rol oynamaktadır. HER–2 pozitif hastalarda antrasiklin
temelli adjuvan tedaviler siklofosfamit/metotreksat/flourourasil rejiminden daha etkili iken
HER–2 negatiflerde benzer etkinlik gözlenmiştir (63).
Taksanların (dosetaksel ve paklitaksel) antrasiklin temelli tedavilere eş zamanlı veya
ardışık olarak eklenmesi de 5 yıllık yineleme oranında %4–7 oranlarında mutlak azalma
sağlamıştır (64). HER–2 pozitif meme kanserli hastalarda IgG1 yapısında HER-2'ye karşı
humanize bir monoklonal antikor olan trastuzumabın adjuvan tedaviye girmesiyle ek olarak
yineleme oranlarında %4 mutlak azalma sağlanmıştır (65,66).
Son yıllarda adjuvan kemoterapiden fayda görecek hastaları belirlemekte kullanılacak
gen ekspresyonları üzerine çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bunlardan biri olan Oncotype DX
14
yönteminde 16 meme kanseri ile ilişkili gen araştırılmakta ve hastalar düşük, orta ve yüksek
Bu yöntem kemoterapi seçiminde diğer prognostik faktörlere belirgin ek katkı sağlamaktadır
(67). Güncel olarak kullanılan adjuvan kemoterapi rejimleri Tablo 2’de gösterilmiştir.
Tablo 2. Adjuvan kemoterapi seçenekleri
Kemoterapi rejimi
Uygulama dozları
Uygulama sayısı ve süresi
6 kür CMF
21 günlük aralarla 6 kür
Siklofosfamit 500mg/m2
Metotreksat 50mg/m2
5-Flourourasil 500mg/m2
4 kür AC
Doksombisin 60 mg/m2
Siklofosfamit 600 mg/m2
5-Flourourasil 500 mg/m2
Doksombisin 50 mg/m2
6 kür FEC
5-Flourourasil 500 mg/m2
Epirubisin 50 mg/m2 ya da 100mg/m2
6 kür TAC
Dosetaksel 75 mg/m2
Doksorubisin 50 mg/m2
4 kür AC + 4 kür T
4 kür AC takiben
21 günlük aralarla 4 kür AC
4 kür Paklitaksel 80mg/m2/hafta x 3
sonrasında 4 kür taksan
4 kür AC + 4 kür T
4 kür Dosetaksel 100 mg/m2
4 kür AC + 4 kür T takiben
4 kür AC sonrasında 4 kür
+ 1 yıl H
Herceptin (trastuzumab) 2mg/kg/hafta
taksan ve 52 hafta süreyle
ya da 6mg/kg/3 hafta
trastuzumab
Günümüzde adjuvan tedavi uygulamalarında iki önemli grubun önerileri rehber olarak
kullanılmaktadır (4,68). Uluslar arası Konsesus Paneli (St Gailen Konsensüsü) tümör ve hasta
özelliklerine göre risk gruplarını belirlemiş ve orta-yüksek riskli gruplara adjuvan tedavi
önermektedir (4). National Comprehensive Cancer Netvvork (NCCN) farklı olarak aksiller lenf
nodu tutulumu olan veya 1 cm'den büyük tümörü olan her hastaya adjuvan kemoterapi
15
önermektedir. Yine, prognozu daha iyi olan tubular ve kolloid tip meme kanserli hastalara 3
cm’ye kadar aksiller lenf nodu tutulumu yoksa kemoterapi önermemektedir (Tablo 3) (68).
Tablo 3. St Gailen Konsensüsü erken evre meme kanseri risk grupları
Risk grupları
Özellikler
Düşük risk
Nod negatif ve aşağıdaki özelliklerin hepsi
Patolojik tümör çapı <2 cm
Grad 1 ve
Yaygın peritümoral vasküler invazyonun olmaması ve
Östrojen reseptörü ve/veya progesteron reseptörü pozitifliği ve
HER–2
negatifliği
(gen
amplifikasyonunun
olmaması,
asın
ekspresyonunun olmaması) ve
Yaş > 35 olması
Orta dereceli risk
Nod negatif ve aşağıdaki özelliklerinden az birinin pozitifliği
Patolojik tümör çapı >2 cm veya
Grad 2–3 veya
Yaygın peritümoral vasküler invazyonun olması veya
Östrojen reseptörü ve progesteron reseptörü negatifliği veya
HER–2 pozitifliği (gen amplifikasyonunun olması veya asın
ekspresyonunun olması) veya Yaş <35 olması
1–3 Nod pozitif ve
Östrojen reseptörü ve/veya progesteron reseptörü pozitifliği ve
HER–2 negatifliği
Yüksek risk
1–3 Nod pozitif ve
Östrojen reseptörü ve progesteron reseptörü negatifliği veya
HER–2 pozitifliği (gen amplifikasyonunun olması veya asın
ekspresyonunun olması) veya
>4 Nod pozitif
Metastatik meme kanseri: Metastatik meme kanseri kemoterapiye en duyarlı
kanserlerden biridir. Son yıllarda metastatik meme kanserinin kemoterapisi konusundaki
16
gelişmeler ek olarak lapatinib (HER–2 ve EGFR–1 tirozin kinaz inhibitörü), bevasizumab
(vasküler endotelyal büyüme faktörüne karşı antikor) gibi hedefe yönelik tedavi ajanları da
kullanıma girmiştir (69,70). EGFR yolunun özellikle ‘‘triple’’ negatif meme kanserli
hastalarda etkili bir yol olması ve yüksek oranda ekspresyonu nedeniyle EGFR–1
antagonistleri ile bu hastalarda çok sayıda çalışma yapılmaktadır. Tablo 4’de metastatik meme
kanserinde sık kullanılan kemoterapi ilaçları verilmiştir.
Tablo 4. Metastatik meme kanserinde sistemik tedavi seçenekleri
Antrasiklinler
Vinka alkaloidleri
Doksorubisin
Vinorelbin
Epirubisin
Vinblastin
Liposomal doksorubisin
Vinkristin
Taksanlar
Diğerleri
Paklitaksel
Gemsitabin
Dosetaksel
Mitomisin C
Flouroprimidinler
Platinler
Kapesitabin
Karboplatin
5-Flourourasil
Sisplatin
Alkilleyici ajanlar
Siklofosfamit
Antimetabolitler
Metotreksat
17
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Çalışma, 1999–2006 yılları arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları
Anabilim Dalı Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı ve Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı
polikliniklerine meme kanseri tanısı ile başvuran erken ve ileri evre meme kanserli hastalarda
yapıldı. Çalışmaya, bu hastalar arasından hormon reseptörü negatif ve HER–2 durumu
bilinenler alındı. Olguların yaşı, ilk adet görme yaşı, çocuk sayısı, menopoz durumları, beden
kitle indeksi, tanı tarihi, cerrahi tarihi, kemoterapi tarihi, adjuvan radyoterapi şekli ve tarihi,
hastaların son durumu ve son kontrol tarihleri poliklinik dosya kayıtlarından; tümörün
histolojik tipi, çapı, hormon reseptör durumu, lenfovasküler invazyon durumu, aksiller lenf
nodu tutulumu, gradı (Scharf-Bloom-Richardson gradına göre) patoloji raporlarından
belirlendi. Evreleme, The American Joint Committee on Cancer 2003 Sistemi esas alınarak
yapıldı (40).
Hastalığın yineleme durumu, yineleme tarihi, yineleme yeri, tüm metastaz yerleri,
metastatik durumda kemoterapiye yanıtları, hastaların hastalıksız ve genel sağkalımları dosya
kayıtlarından belirlendi. En son takipleri 6 aydan önce olanlara telefon ile ulaşılarak son
durumları hakkında bilgi alındı. Tüm hasta grubunda belirtilen prognostik faktörlerin
belirlenebildiği ölçüde dağılımları incelendi. Çalışma, Helsinki Deklerasyonu kararlarına,
hasta hakları yönetmeliğine ve etik kurallara uygun olarak planlandı. Çalışma öncesinde
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı alındı (Ek-1).
KANSER YANITININ DEĞERLENDİRMESİ VE TAKİP
Metastatik hastalarda yanıt değerlendirmesinde Dünya Sağlık Örgütü ölçütleri
kullanıldı (71). En az 4 hafta süreyle tümörün tamamen kaybolması tam yanıt; ölçülebilir
18
lezyonların en büyük çaplarının toplamında %50'den fazla gerileme ve yeni lezyonların
ortaya çıkmaması kısmi yanıt; ölçülebilir lezyonların çaplarında toplam %50'den az küçülme,
%25'den az büyüme ve yeni lezyonların ortaya çıkmaması stabil hastalık, lezyonun herhangi
bir çapında %25'den fazla büyüme ve/veya yeni lezyonların ortaya çıkması progresyon olarak
değerlendirildi. Tam yanıt ve kısmi yanıtı her ikisi birden objektif yanıt olarak tanımlandı.
Metastatik hastalarda yanıt değerlendirilmesi 2–3 kür arayla yapıldı. Erken evre meme
kanserli hastaların uygulanan tedaviler sonrasındaki takipleri, ilk 2 yıl 3 ay, sonraki 3 yıl 6 ay
aralarla ve 5. yıldan sonra yıllık olarak yapılmıştı. Her üç aylık takiplerde anamnez, fizik
muayene yapılmıştı. Yıllık mamografi ve jinekoljik muayene tüm hastalarda düzenli
uygulamıştı. Akciğer, karaciğer ve kemik metastazlarının araştırılması, tümör belirteçlerinin
ölçülmesi hekimlere ve zamanla değişen uygulamalara göre farklılık göstermekteydi.
İSTATİSTİKSEL YÖNTEMLER
Tümörün ilk patolojik tanısı ile hastalığın ilk yineleme (lokal/bölgesel, uzak) arasında
geçen süre HSK, ilk tanı ile ölüm tarihine kadar geçen süre genel GSK süresi olarak
hesaplandı. Takip süresi ilk tanı tarihi ile son kontrol veya ölüm tarihi arasındaki süreler
dikkate alınarak belirlendi. Sağkalım hesapları Kaplan-Meier yöntemi ile yapıldı. Log-rank
testi ile sağkalım ile ilişkili prognostik öneme sahip histopatolojik, klinik ve tedavi özellikleri
belirlendi. Cox-regresyon testi ile p değeri 0.15'in altında olan faktörlerin bağımsız
prognostik faktör olup olmadıkları belirlendi. Yineleme ile ilişkili olabilecek faktörler tek
değişkenli analizle araştırıldı. P değeri 0.15'in altında olan faktörlerin yineleme ile ilişkili
bağımsız değişken olup olmadığı çok değişkenli analizde incelendi. Parametrik olmayan
değişkenlerin birbiri ile ilişkileri Ki-kare test ile araştırıldı. Parametrik değişkenlerin gruplar
arası karşılaştırılması student testi ile yapıldı. İstatistiksel analizler 'Stastistica' paket programı
kullanılarak yapıldı. P<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
19
BULGULAR
Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı ve Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı polikliniklerine
1999–2006 yılları içinde 584 meme kanserli hasta başvurmuştu. Bu hastalar arasında 552
hastanın östrojen ve progesteron reseptör durumu, 293 hastanın HER–2 durumu
bilinmekteydi. HER–2 durumu bilinen hastaların 222'si (%75.8) HER–2 negatif, 71'i (%24.2)
HER–2 pozitifti. Hormon reseptör durumun bilinen hastaların 121'i (%22) hem östrojen hem
progesteron reseptörü negatifti. Bu hastalar arasında da 91 hastanın HER–2 durumu
bilinmekteydi ve çalışmamıza bu hastalar alındı. Hormon reseptör durumu ve HER–2 durumu
bilinen bu 91 hastanın 68'si (%74.7) ‘‘triple’’ negatif ve 23’ü (%25.3) hormon reseptör
negatif ancak HER–2 pozitifti.
DEMOGRAFİK ÖZELLİKLER
Ortalama takip süresi 47 ay (17 ile 188 ay arası) idi. On iki hasta, 1999 öncesi başka
merkezlerde başlangıç tanısı konmuş ve tedavileri düzenlenmiş hastalardı. Çalışmaya alınan
tüm hastaların tanı sırasında ortanca yaşı 48 yıl (29 ile 75 yıl arası) idi. Hastaların 48'i
(%52.7) premenopozal, 43'ü (%47.3) postmenopozal idi. Yetmiş beş hastanın kayıtlarında
östrojen ya da progesteron içeren ilaç kullanımı ile ilgili veri bulundu. Altmış dokuz hastada
herhangi bir hormon içeren ilaç kullanma öyküsü yoktu. Yalnız 6 hastanın menopoz sonrası
dönemde hormon replasman tedavisi öyküsü vardı. Bu ilaçları kullanma süresi ve tam
içeriklerine ait dosya kayıtlarından ayrıntılı bilgi elde edilemedi. Ortanca adet görme yaşı 13
yıl (11 ile 24 yıl arası) idi. Sadece 3 hasta ilk doğumunu 30 yaşından sonra yapmıştı.
Hastaların ortalama beden kitle oranları ortalama ± standart sapma, 30.6 ± 6 kg/m 2 idi. Ailede
meme kanseri öyküsü 81 hastada değerlendirilebildi ve 9 hastanın ailesinde meme
20
kanseri öyküsü vardı. Dosya kayıtlarından meme kanserli aile üyelerine ait ayrıntılı bilgiler
saptanamadı. Hastaların HER–2 durumuna göre karşılaştırmalı demografik sonuçları Tablo
5’de verilmiştir. HER–2 negatif hastalarda aile öyküsünde meme kanseri varlığı HER–2 pozitif
hastalardan daha fazla olma eğiliminde idi (p=0.091). İki grup arasında diğer bulgular
açısından fark saptanmadı.
Tablo 5. Hormon reseptör negatif hastaların demografik özellikleri
Hormon reseptör negatif
HER–2 negatif
HER–2 pozitif
Yaş
P değeri
n:68
n:23
50 (29-70)
48 (36-75)
n:68
n:23
Premenopozal
35 (%51.5)
13 (%56.5)
Postmenopozal
33 (%48.5)
10 (%43.5)
n:56
n:16
2.6 ± 1.5
n:63
2.8 ± 2.3
n: 19
0.67*
[yıl, ortanca (min-maks)]
Menopoz yaşı
13 (12-16)
n:68
14 (11–24)
n:23
0.11*
48 (32-55)
48 (37-52)
0.77*
Beden kitle indeksi
n:68
n:23
(kg/m2, ortalama ±)
31.0 ± 6.3
29.0 ± 4.8
n:63
n: 18
Yok
54 (%86)
18 (%100)
Var
9 (%14)
0(%0)
n:58
n:18
Yok
52 (%89.7)
18 (%100)
Var
6(%10.3)
0 (%0)
Menopoz durumu
Çocuk sayısı
(ortalama ± ss)
Menarş yaşı
Ailede meme kanseri öyküsü
Hormon kullanımı
0.32*
0.81†
0.19*
0.091†
0.32†
n: İlgili veri için değerlendirilebilen hasta sayısı, *: student-t testi, †: Ki-kare, min: minimum, maks: maksimum,
ss: standart sapma.
TÜMÖR ÖZELLİKLERİ
Tüm grupta yalnız 3 (%.3.3) hasta metastatik evrede başvurmuştu. Tanı sırasında
ortanca tümör çapı 3.5 cm (0.8-15 cm arası) saptandı. Hastaların 11’i (%12.1) Tl, 55’i
(%60.4) T2, 15’i (%16.5) T3, 10’u (%11) T4 idi. Lenf nodu durumu için 81 hasta
21
değerlendirilebildi. Çıkarılan ortanca lenf nodu sayısı 13 (1-29 arası) adetti. Tümör metastazı
saptanan lenf nodu sayısı ortanca 2 (0-27 arası) adetti. Otuz bir hasta N0, 21 hasta Nl, 16 N2,
18 hasta N3 idi. Nükleer grad için değerlendirilebilen 78 hastanın 9'u (%11.5) grad 1, 30'u
(%38.5) grad 2 ve 39'u (%50) grad 3 idi. Histolojik grad için değerlendirilebilen 80 hastanın
9'u (%11.3) grad 1, 30'u (%37.5) grad 2 ve 41'i (%51.2) grad 3 idi. Lenfovasküler invazyon
için sadece 65 hastanın verisi bulunabildi ve 46 (%70.8) hastada invazyon saptanırken 19
(%21.2) hastada invazyon olmadığı görüldü. Perinöral invazyon için değerlendirilebilen 52
hastadan 28’inde (%53.8) invazyon saptanırken 24’ünde (%46.2) invazyon saptanmadı.
Tümörün lenf nodunda kapsül dışına yayılması değerlendirilebilen 74 hastanın 29'unda (%39)
yayılım varken, 45'inde (%61) yayılım yoktu.
HER–2 durumuna göre hasta grupları, tümör özelliklerinden ölçülebilir parametreler
student-t testi ile nonparametrik testler Ki-kare testi ile karşılaştırıldı. HER–2 negatif
hastalarda ortanca tümör çapı 3.5 cm (0.8 ile 15 cm arası) ve ortanca tutulmuş aksiler lenf
nodu sayısı 1 (0 ile 27 arası) idi. HER–2 pozitif hastalarda ise ortanca tümör çapı 4 cm (2 ile
10 cm arası) ve ortanca tutulmuş aksiler lenf nodu sayısı 5 (0 ile 20 arası) idi. Her iki grup
arasında tümör çapı ve tutulmuş lenf nodu sayısı açısından istatistiksel fark yoktu (sırasıyla,
p=0.3 ve p=0.13). HER–2 negatif grupta T evresine göre hastaların dağılımı Tl: 10 (%14.7)
hasta, T2: 41 (%60.3) hasta, T3: 11 (%16.2) hasta, T4: 6 (%8.8) hasta idi. HER–2 pozitif
grupta T evresine göre hastaların dağılımı Tl: 1 (%4.3) hasta, T2: 14 (%60.9) hasta, T3: 4
(%17.4) hasta, T4: 4 (%17.4) hasta idi. İki grup arasında T evresine göre istatistiksel fark
yoktu (p=0.44). Lenf nodu durumuna göre HER–2 negatif ve pozitif gruplarda hastaların
dağılımı sırasıyla NO: 24'e (%37.5) karşı 7 (%31.8) hasta, Nl: 19'a (%29.7) karşı 2 (%9.1)
hasta, N2: 10'a (%15.6) karşı 6 (%27.3) hasta ve N3: 11'e (%17.2) karşı 7 (%31.8) hasta ile
benzerdi (p=0.12). Lenfovasküler invazyon HER–2 negatif hastaların %74'ünde, HER–2
pozitif hastaların %63.2'sinde vardı (p=0.28). Perinöral invazyon HER–2 negatif ve pozitif
grupta sırasıyla %54 ve %53.3 ile benzerdi (p=0.43). Histolojik grada göre HER–2 pozitif
grupta hastaların dağılımı grad 1: 9 (%14.5) hasta, grad 2: 23 (%37.1) hasta ve grad 3: 30
(%48.4) hasta şeklinde idi. HER–2 pozitif grupta ise histolojik grada göre hasta dağılımı
grad 1: (0 (%0) hasta, grad 2: 7 (%38.9) hasta ve grad 3: 11 (%61.1) hasta ile farklı olma
eğiliminde idi (p=0.081). HER–2 negatif ve pozitif gruplarda nükleer grada göre hasta
dağılımı sırasıyla grad 1: 9'a (%15.2) karşı 0 (%0) hasta, 22'ye (%37.3) karşı 8 (%42) hasta
ve grad 3: 28'e (%47.5) karşı 11 (%58) hasta ile farklı olma eğiliminde idi (p=0.067).
Tutulmuş lenf nodlarında kapsül dışına yaydım oranı HER–2 negatif hasta grubunda %33.9 ile
%55.5 olan HER–2 grubundan daha az olma eğilimde idi (p=0.088). Tanı sırasında metastaz
22
Tablo 6. Hormon reseptör negatif hastalarda tanı sırasında tümöre ait özellikler
HER–2 negatif
HER–2 pozitif
P değeri
Tümör çapı (cm)
n:68
n:23
3.5 (0.8-15)
4 (2-10)
n:68
n:23
Tl
10 (% 14.7)
1 (%4.3)
T2
41 (%60.3)
14 (%60.9)
T3
11 (%16.2)
4 (%17.4)
T4
Tutulan ortanca lenf nodu
6 (%8.8)
n:64
4(%17.4)
n:22
sayısı
1 (0-27)
5 (0-20)
n:64
n:22
N0
24 (%37.5)
7 (%31.8)
Nl
19 (%29.7)
2(%9.1)
N2
10 (%15.6)
6 (%27.3)
11 (%17.2)
n: 46
7 (%31.8)
n: 19
Var
34 (%74)
12(%63.2)
Yok
12 (%26)
7 (%36.8)
n:37
n: 15
Var
20 (%54)
8 (%53.3)
Yok
17(%46)
7 (%46.7)
n:62
n: 18
Grad 1
9 (%14.5)
0 (%0)
Grad 2
23 (%37.1)
7 (%38.9)
Grad 3
30 (%48.4)
11 (%61.1)
Nükleer grad
n: 59
n: 19
Grad l
9 (%15.2)
0 (%0)
Grad 2
22 (%37.3)
8 (%42)
Grad 3
28 (%47.5)
11 (%58)
n: 56
n: 18
Var
19 (%33.9) 37
10 (%55.5)
Yok
(%66.1)
8 (%44.5)
T durumuna göre evreleme
N durumuna göre evreleme
N3
Lenfovasküler invazyon
Perinöral invazyon
Histolojik grad
Kapsül dışı yayılım
n: İlgili veri için değerlendirilebilen hasta sayısı, *: student-t test, †: Ki-kare.
23
0.3*
0.44†
0.13*
0.12†
0.28†
0.43†
0.081†
0.067†
0.088†
HER–2 negatif grupta 1 (%1.5) hastada, HER–2 pozitif grupta 2 (%8.7) hastada vardı
(p=0.16). HER–2 durumuna göre tümör özelliklerinin karşılaştırmalı sonuçlan Tablo 6'da
verilmiştir.
CERRAHİ TEDAVİ
Tanı sırasında uzak metastazı olan 3 hastaya herhangi bir cerrahi tedavi uygulanmadı.
Geriye kalan 88 hastanın 9'una neoadjuvan kemoterapiden sonra cerrahi yapıldı. Sadece 14
(%15.4) hastada meme koruyucu cerrahi yapıldı. HER–2 negatif hastaların 11'ine (%16.2),
HER–2 pozitif hastaların 3'üne (%13) meme koruyucu tedavi uygulandı. Diğer tüm hastalara
mastektomi yapıldı. Her iki grupta toplam 10 (%11) hastaya sentinel lenf örneklemesi
yapılmıştı. Meme koruyucu cerrahi ve sentinel lenf nodu örneklemeleri iki gruba ayrıldığında
hasta sayıları çok azaldığından karşılaştırmalı değerlendirmeler yapılmadı.
ADJUVAN TEDAVİ
Beş hastaya kendi istekleri üzerine herhangi bir adjuvan tedavi uygulanmadı. Ek
olarak, 3 hasta metastatik aşamada tanı konabildiği için palyatif sistemik kemoterapi ve
radyoterapi aldı. Geriye kalan 82 hastanın 9'una neoadjuvan kemoterapi (5 hastaya 4 kür AC,
4 hastaya 6 kür FAC) uygulandı. Neoadjuvan kemoterapi uygulanan hastaların 8'i ‘‘triple’’
negatifti ve 3 tam yanıt, 4 kısmi yanıt ve 1 stabil yanıt gözlendi. Hormon reseptör negatif
ve HER–2 pozitif neoadjuvan kemoterapi uygulanan tek hastada ise kısmi yanıt gözlendi.
Hasta sayısının yetersiz olması nedeniyle iki grup arasında neoadjuvan tedavinin etkinliği
karşılaştırılamadı.
Adjuvan kemoterapi 73 hastaya uygulandı. Adjuvan tedavi planlamaları ilerleyen
zaman içinde değişen uygulamalara göre değişiklik göstermekteydi. 2002 yılına kadar aksiller
lenf nodlarında tümör metastazı olmayan hastalara 4 kür AC rejimi verilmesi yönünde eğilim
varken daha sonraki yıllarda evre 1 hastalar dışında kalan hastalara 6 kür FEC/FAC rejimleri
ağırlıklı olarak verilmeye başlanmıştı. 2005 yılından sonra ise hormon reseptör negatif ve
aksiller lenf nodlarına metastazı olan hastalara antrasiklinlerle eşzamanlı ya da ardışık taksan
grubu ilaçların uygulanmasına eğilim gözlenmiştir. Sonuç olarak neoadjuvan ve adjuvan
olarak 19 hastaya 4 kür AC, 2 hastaya 6 kür CMF, 6 hastaya 6 kür TAC ve 56 hastaya 6 kür
FEC/6FAC tedavi rejimleri uygulandı. Ek olarak neoadjuvan tedavi verilen hastaların 2'si
postoperatif dönemde tek ajan dosetaksel ve paklitaksel şeklinde adjuvan tedavi aldı.
Göğüs duvarı ve/veya aksiler bölgeye adjuvan radyoterapi 65 hastaya uygulandı. Beş
hastaya önerilen herhangi bir tedaviyi kabul etmemeleri nedeniyle 3 hastaya metastatik
24
hastalığa sahip olmaları nedeniyle adjuvan radyoterapi verilmedi. Geriye kalan 18 hastanın ise
adjuvan radyoterapi endikasyonu konmadığı görüldü.
KLİNİK SEYİR
Yineleme ile İlişkili Faktörler
Tüm grupta 41 (%45) hastada yineleme gelişti. Yinelemenin ortaya çıkması ile
ilişkili faktörler tek değişkenli analiz ile incelendi. Aksiller tutulmuş lenf nodu sayısı
(p<0.001), tutulmuş lenf nodlarında kapsül dışı yayılmanın varlığı (p=0.001) ve tümör çapı
(p=0.014) yineleme ile ileri derecede ilişkili bulundu. Menopoz durumu (p=0.64), nükleer grad
(p=0.94), histolojik grad (p=0.97), lenfovasküler invazyon (p=0.15) ve perinöral invazyon
(p=0.92) ise yineleme ile ilişkili bulunmadı. Kemoterapi rejimlerinin yineleme üzerine
etkisi yoktu (p=0.92). Bununla beraber taksanlı rejimler anlamlı şekilde daha ileri hastalık
aşamasında kullanılmıştı (p=0.007). HER–2 durumu yineleme ile ilişkili saptanmadı
(p=0.22).
Çok değişkenli analizle p değerleri 0.15 ve altında olan faktörler irdelendi. Tutulan
aksiller lenf nodu sayısı (p=0.01) ve tümör çapı (p=0.042) çok değişkenli analizde bağımsız
prognostik faktörler olarak ortaya çıktı. Lenf nodlarında kapsül dışı yayılım anlamlılığını
kaybetti (p=0.15). Lenfovasküler inazyon anlamlı prognostik faktör olarak saptanmadı
(p=0.33). Tablo 7'de yineleme için risk faktörlerinin detayı verilmiştir.
Hastalıksız Sağkalım Sonuçları
Yinelemeye kadar geçen zaman ortanca süre 25 ay (%95 güven aralığı [GA],
9.91-40.09) idi. Menopoz durumu, tutulmuş aksiler lenf nodu sayısı, lenf nodunda kapsül dışı
yayılım, tümör çapı, HER-2 durumu, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, nükleer
grad ve histolojik grad HSK üzerine etkili prognostik faktörler olarak log-rank testi ile
araştırıldı. Tutulmuş aksiler lenf nodu sayısı (p=0.00l) ve tümör çapı (p=0.033) ile HSK
arasında anlamlı ilişki saptandı. Lenfovasküler invazyon (p=0.52) ve perinöral invazyon
(p=0.078) ile HSK arasında anlamlı olmaya eğilimli bir ilişki vardı (Tablo 8). Rakamsal
belirgin gözüken farklar oluşsa da menopozal durum, tutulmuş lenf nodlarında kapsül dışı
yayılım, histolojik grad ve nükleer grad ile HSK arasında istatistiksel ilişki saptanmadı.
HER-2 durumu HSK ilişkili değildi (p=0.22). Olası prognostik faktörlerin HSK ile ilişkisi
Tablo 8’de ayrıntılı olarak verilmiştir
25
Tablo 7. Yineleme ilişkili risk faktörleri
Yineleme durumu
Var
Yok
Premenopozal
22 (%47.8)
24 (%52.2)
Postmenopozal
18 (%42.9)
24 (%57.1)
24 (%37.5)
40 (%62.5)
16 (%75)
8 (%25)
N0/N1
15 (%34.9)
38 (%65.1)
N2/N3
23 (%71.9)
9 (%38.1)
Var
19 (%7L4)
8 (%28.6)
Yok
14 (%31.8)
30 (78.2)
Negatif
28(%49.1)
39 (%50.9)
Pozitif
12 (%57.1)
9 (%42.3)
Var
25(%55.6)
20 (%54.4)
Yok
6 (%35.3)
11 (%64.7)
Var
19 (%70.4)
8 (%29.6)
Yok
13 (%52)
12 (%48)
Grad l
4 (%44.4)
5 (%55.6)
Grad 2
14 (%46.6)
16 (%53.4)
Grad 3
19 (%48.7)
20 (%41.3)
Grad l
4 (%44.4)
5 (%55.6)
Grad 2
14 (%46.6)
16(%53.4)
Grad 3
19 (%50)
19 (%50)
Faktör
Menopoz durumu
P değeri*
0.64
Tümör çapı
T1/T2
T3/T4
Lenf nodu durumu
0.014
<0.001
Kapsül dışı yay ılım
0.001
HER-2 durumu
0.22
0.15
Perinöral inazyon
0.92
Histolojik grad
0.97
Nükleer grad
*: Tek değişkenli analiz.
26
0.94
Tablo 8. Hastalıksız sağ kalım üzerine etkili prognostik faktörlerin değerlendirilmesi
Faktör
Hastalıksız sağkalım süresi ortanca (ay)*
P değeri†
Menopoz durumu
Premenopozal
30 (%95GA, 15.91-44.09)
Postmenopozal
Tümör çapı
17 (%95GA, 8.75-25.25)
T1/T2
T3/T4
Lenf nodu durumu
N0/N1
0.95
32 (%95GA, 7.83-56.17)
0.033
16 (%95GA, 11.97-20.03)
47 (%95GA, 29.89-64.11)
N2/N3
<0.001
17 (%95GA, 9.30-18.69)
Var
19 (%95GA, 10.47-27.53)
Yok
13 (%95GA, 9.49-16.51)
0.9
HER-2 durumu
Negatif
29 (%95GA, 10.21-47.29)
Pozitif
22 (%95GA, 3.75-40.25)
Var
14 (%95GA, 7.63-20.36)
Yok
Perinöral inazyon
0.67
0.052
32 (%95GA, 18.14-45.86)
Var
19 (%95GA, 4.13-33.87)
Yok
Histolojik grad
0.078
32(%95GA, 12.58-51.42)
Grad 1
47 (%95GA, 10.74-83.26)
Grad 2
10 (%95GA, 0.83-19.17)
Grad 3
Nükleer grad
18 (%95GA, 13.56-22.44)
Grad l
47 (%95GA, 10.74-83.26)
Grad 2
19 (%95GA, 0.06-37.93)
Grad 3
17 (%95GA, 1.32-32.67)
0.4
0.32
*: Kaplan-Meier, †: log-rank, GA: Güvenlik aralığı
Cox-regresyon testi ile p değerleri 0.15 ve altında olan faktörler çok değişkenli analize
alındı. HSK ile ilişkili bağımsız tek prognostik faktörün tutulmuş lenf nodu sayısı olduğu
27
belirlendi (p=0.04). Tümör çapı (p=0.94), perinöral invazyon (p=0.13) ve lenfovasküler
invazyon (p=0.53) bağımsız prognostik faktörler olarak saptanmadı.
Metastaz ve Genel Sağkalım Sonuçları
Üçü metastaz aşamasında saptanan hasta ve 40'ı yineleme gelişen erken evre meme
kanserli toplam 43 metastazlı hastanın 14'ünde (%32.5) ilk nüks sırasında akciğer, 10'unda
(%23.23) karaciğer, 19'unda (%44.2) kemik, 5'inde (%11.6) beyin metastazı vardı. Ek olarak
4 (%9.3) hastada bölgesel olmayan lenf nodlarına, 3 (%7) hastada cilt metastazı ve 1 (%2.3)
hastada surrenal metastazı geliştiği görüldü. HER–2 negatif grupta 1 (%1.5) hastada karşı
memede, 1 (%1.5) hastada endometriumda 2. primer tümör; HER–2 pozitif grupta 1
(%4.3) hastada karşı memede, 1 (%4.3) hastada overde 2. primer tümör gelişti. İlk yineleme
sırasında metastaz ortaya çıkan yerlerin HER–2 durumu ile ilişkisi saptanmadı (Tablo 9).
İlk yineleme ve sonraki tedavi süresince toplam 20 hastada (%46.5) akciğer metastazı, 13
(%30.2) karaciğer metastazı, 22 (%51.2) kemik, 15 (%36.8) beyin metastazı saptandı. Sadece
beyin metastazının HER–2 ile ilişkili olma eğilimi vardı (p=0.052) (Tablo 10).
Metastazlı toplam 43 hastada uygulanan tedavi seçenekleri ve yanıt durumları Tablo
11’de verilmiştir. Uygulanan kemoterapi seçeneklerine en iyi yanıt durumuna göre
değerlendirilme yapıldığında taksanlara objektif yanıt oranı HER–2 pozitif hastalarda
daha kötü olma eğiliminde idi (p=0.071). Ayrıca kapesitabine yanıtlar tüm hastalar içinde
Tablo 9. İlk yineleme sırasında metastaz yerleri
Metastaz yeri
HER–2 negatif
HER–2 pozitif
P değeri*
Akciğer (n: 14)
11
0.32
Karaciğer (n: 10)
6
4
0.71
Kemik (n: 19)
11
8
0.35
Beyin (n: 5)
2
5
0.31
Lokal (n: 4)
4
0
0.28
Cilt (n: 3)
1
2
Bölgesel olmayan lenf nodu (n: 4)
3
1
Surrenal (n:l)
1
-
Over(n:l)
-
1
Asit (n: 2)
2
-
Diğer (n:8)
*: Ki-kare.
28
-
Tablo 10. Yineleme ve tedavi süresince ortaya çıkan metastaz yerleri
Metastaz yeri
HER–2 negatif
HER–2 pozitif
P değeri*
Akciğer (n:20)
15
5
0.35
Karaciğer (n: 13)
10
4
0.74
Kemik (n: 22)
13
9
0.33
Beyin (n: 15)
8
7
0.052
*: Ki-kare
taksanlardan daha kötü gözükmekteydi (p=0.052). Trastuzumab, tüm hastalarda sitotoksik
ilaçlarla birlikte kullanılmıştı. Trastuzumab kullanılan 10 hastanın 9'unda stabil hastalık,
1'inde progressif hastalık saptandı. Diğer tek ajan ya da kombine kemoterapi seçimlerinin
uygulandığı hasta sayıları ve yanıt durumları istatistiksel değerlendirme için yetersizdi (Tablo
11).
Tablo 11. Metastatik hastalara uygulanan tedavi seçenekleri ve HER–2 durumuna göre
yanıt sonuçları
HER–2 negatif
HER–2 pozitif
n/(yanıt durumları)
Kemoterapi seçeneği
P†
Taksanlar
Dosetaksel
12/(6O +5S + 1P)
4/(3O + 1S)
0.43
Paklitaksel
6/(3O + 2S + 1B)
5/(4S + 1P)
0.056
18/(9O + 7S + 1P +1B)
11/(3O +5S + 1P)
0.071
Kapesitabin
8/(1O + 4S + 3P)
4/(1O + 2S + 1P)
0.83
Gemstabin
5/(5S)
2/(1S + 1P)
0.28
Vinorelbine*
2/(2S)
1/(1S)
--
10/(4O + 2K + 3P + 1B)
2/(1O + 1S)
0.57
Dosetaksel + kapesitabin*
2/(2O)
--
--
Paklitaksel + gemsitabin*
2/(1P + 1B)
1/(1O)
--
10/(9S + 1P)
--
Toplam
FAC
Trastuzumab*
Taksanlarla birlikte
Diğer ajanlarla birlikte
2/(2S)
n: ilacın uygulandığı hasta sayısı, B: yanıt bilinmiyor, O: objektif yanıt, P: progressif hastalık, S: stabil
hastalık, FAC: 5-flourourasil/adriamisin/siklofosfamit, *: bir veya her iki kolda hasta sayısının yetersizliği nedeni
ile değerlendirme yapılmadı. †: Ki-kare.
29
Tüm grupta ortanca sağkalım 81 ay (%95GA, 63.88-98.12) idi. Menopoz durumu,
tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı, lenf nodunda kapsül dışı yayılım, tümör çapı, HER-2
durumu, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, nükleer grad ve histolojik grad GSK
üzerine etkili prognostik faktörler olarak log-rank testi ile araştırıldı. Menopozal durum
(p=0.52) ile GSK arasında bir ilişki ortaya çıkmadı. Artmış tümör çapı (p=0.25), lenf nodunda
kapsül dışı yayılım varlığı (p=0.38) yüksek histolojik grad (p=0.44), yüksek nükleer grad
(p=0.49) ve perinöral invazyon varlığı (p=0.13) sonuçları rakamsal olarak kötü gözükmesine
rağmen istatistiksel olarak GSK ile ilişkili bulunmadılar. Lenfovasküler: invazyon ile GSK
arasında anlamlı olmaya eğilimli bir ilişki vardı (p=0.064), (Tablo 12) Tutulmuş aksiler lenf
nodu sayısı ile GSK arasında güçlü bir ilişki saptandı (p=0.004), (Şekil 1). HER–2 pozitif
hastaların ortanca sağ kalımı 48 ay (%95GA, 32.65–63.35) ile HER–2 negatif hastaların
ortanca sağkalımından (84 ay, %95GA, 66.23-101.77) belirgin şekilde daha kısa idi (p=0.043)
(Şekil 2). Cox regresyon testi ile HER–2 durumunun GSK ile ilişkili olma eğiliminde olduğu
görüldü (p=0.08). Lenfovasküler invazyon ve tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı bağımsız
prognostik faktörler olarak ortaya çıkmadı.
Şekil 1. Tanı sırasında tutulmuş aksiller lenf nodu sayısının genel
sağkalımla ilişkisini gösteren sağkalım eğrisi.
Beyin metastazı sonrası ortanca sağkalım 11 ay (%95GA, 3.32-18.67) idi. HER–2
pozitif hastalarda beyin metastazı sonrası sağkalım 7 ay (%95GA, 3.1-10.0) ile HER-2
30
negatif hastalardan kısa (20 ay; %95GA, 0.32-39.68, p=0.08) idi.
Tablo 13’de tüm hastaların demografik ve patolojik özellikleri verilmiştir.
Tablo 12. Genel sağ kalım üzerine etkili prognostik faktörlerin değerlendirilmesi
Faktör
Genel sağkalım süresi (ay)*
P değeri†
Menopoz durumu
Premenopozal
Postmenopozal
Tümör çapı
T1/T2
T3/T4
Lenf nodu durumu
N0/N1
N2/N3
Var
Yok
HER–2 durumu
Negatif
Pozitif
Var
Yok
Perinöral inazyon
Var
Yok
Histolojik grad
79 (%95 GA, 62.46-95.54)
0.52
81 (%95 GA, 31.17-130.83)
81 (%95 GA, 63.80-98.20)
0.25
53 (%95GA, 25.86-80.14)
98 (%95GA, 54.33-141.67)
0.004
53 (%95GA, 29.83-76.17)
68 (%95 GA, 48.80-87.20)
0.38
98 (%95GA, 60.90-135.10)
84 (%95 GA, 9.92-24.08)
0.043
48 (%95 GA, 32.65-63.35)
68 (%95GA, 25.94-110.06)
0.064
142 (%95 GA, 20.57-263.43)
53 (%95 GA, 29.34-76.66)
0.13
142 (%95GA, 42.29-241.71)
Grad l
98 (%95 GA, 53.09-142.91)
Grad 2
66 (%95GA, 31.44-100.56)
Grad 3
Nükleer grad
78 (%95GA, 42.26-115.74)
Grad l
98 (%95 0,53.09-142.91)
Grad 2
66 (%95 GA, 42.66-89.34)
Grad 3
55 (%95 GA, 29.32-80.68)
*: Kaplan-Meier ve †: log-rank.
31
0.44
0.49
Şekil 2. HER-2 durumunun genel sağkalım üzerine etkisini
gösteren sağkalım eğrisi.
32
Tablo 13. Çalışmaya alınan tüm hastaların demografik ve patolojik özellikleri
Sıra
No
Onkololoji
dosya
numarası
Yaş
(yıl)
Beden
kitle
oranı
(kg/m2)
Mens.
durumu
İlk
mens.
Yaşı
(yıl)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
1999005
1999015
1999024
1999061
2000004
2000006
2000044
2000308
2000384
2000402
2001058
2001062
2001067
2001094
2001102
2001110
2001271
2001294
2001338
2001392
2001439
2001450
2001162
2001475
2001511
2002017
2002021
2002090
43
29
36
60
34
47
52
42
39
65
46
60
57
70
44
45
61
54
42
50
44
47
57
56
50
47
55
49
37.20
34.04
.24.40
46.66
32.40
29.68
28.8
32.50
33.49
30.70
24.09
33.30
29.88
24.00
37.20
34.04
.27.80
27.60
38.20
35.50
26.60
30.00
29.60
27.55
21.11
27.10
29.60
31.80
Pre
Pre
Pre
post
Pre
Post
Pre
Pre
Pre
Post
Pre
Post
Post
Post
Pre
Pre
Post
Post
Pre
Pre
Pre
Post
Post
Post
Post
Pre
Post
Post
14
15
13
14
13
15
12
14
Menopoz
yaşı
(yıl)
40
44
14
46
12
12
12
12
13
12
12
12
13
13
13
13
14
13
14
14
14
32
46
50
50
48
43
50
50
46
32
50
Çocuk
sayısı
1
0
.
2
2
2
2
3
3
2
2
3
4
4
2
0
1
2
5
2
2
0
0
Ailede
meme
kanseri
Yok
Yok
Yok
Var
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Var
Yok
Yok
Yok
Yok
Hormon
kullanımı
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Var
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Var
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Var
T
(cm)
N
HER–2
durumu
2
6
2
6
5
3.5
0. 8
7
5
4
6
7
4
2
3
4
5
3.5
2.5
5
2
2
3.5
3
7
5
4.5
6
0
0
0
6
6
2
0
11
16
3
4
3
0
1
1
0
1
5
13
7
1
0
1
5
15
6
1
14
Negatif
Negatif
Pozitif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Pozitif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Pozitif
Negatif
Negatif
Pozitif
Negatif
Negatif
LVİ
Yok
Yok
Var
Yok
Var
Yok
Var
Yok
Var
Yok
Yok
Var
Var
Var
Var
Var
Var
Var
Yok
Var
Var
Var
KDY
Yok
Yok
Yok
Var
Var
Yok
Var
Var
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Var
Var
Yok
Yok
Var
Var
Yok
Var
NG
HG
Pİ
3
3
1
3
1
3
Yok
Yok
Var
1
2
3
3
1
2
3
3
3
3
3
3
2
3
2
3
2
1
3
2
2
2
2
1
2
2
3
3
3
2
2
3
3
3
1
3
3
2
2
3
1
2
Yok
Yok
Yok
Var
Yok
Var
Yok
Yok
Var
Var
Var
Var
Yok
Var
Var
mens: mensturasyon, pre: premenopozal, post: postmenopozal, T: tümör çapı, N: tutulan lenf nodu sayısı, LVİ: lenfovasküler invazyon, KDY: kapsül dışı yayılım, NG:
nükleer grad, HG: histolojik grad, Pİ: perinöral invazyon
33
Tablo 13. Çalışmaya alınan tüm hastaların demografik ve patolojik özellikleri (devamı)
Sıra
No
Onkololoji
dosya
numarası
Yaş
(yıl)
Beden
kitle
oranı
(kg/m2)
Mens.
durumu
İlk
mens.
Yaşı
(yıl)
Menopoz
yaşı
(yıl)
Çocuk
sayısı
Ailede
meme
kanseri
Hormon
kullanımı
T
(cm)
N
HER–2
durumu
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
2002096
2002147
2002209
2002275
2002292
2002313
2002387
2002388
2002402
2002441
2002449
2003055
2003076
2003124
2003132
2003146
2003183
2003332
2003501
2003629
2004068
2004202
2004212
2004258
2004265
2004427
31773
2004451
2004459
59
63
54
62
48
52
37
41
44
67
53
41
34
34
40
69
58
42
62
63
48
39
35
54
43
64
75
43
40
34.40
25.70
36.00
26.20
29.20
32.40
33.30
30.20
29.60
30.20
29.20
32.00
33.30.
24.00
29.20
38.28
25.00
47.50
20.00
33.33
25.00
29.41
24.20
29.60
32.00
24.30.
32.00
38.00
32.00
Post
Post
Post
Post
Pre
Post
Pre
Pre
Pre
Post
Post
Pre
Pre
Pre
Pre
Post
Post
Pre
Post
Post
Pre
Pre
Pre
Post
Pre
Post
Post
Pre
Pre
15
13
14
14
13
15
14
49
52
44
50
4
3
2
0
4
2
2
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
3.5
3
4
2.5
2.5
5.5
1.5
1.4
2.5
3
6
15
2.5
4
3
3
2.5
4
6.5
3
2
8
5
4.5
3
5
4
2
4
0
1
0
0
3
10
4
0
15
0
0
27
1
3
0
5
0
2
12
2
1
10
4
17
0
20
0
0
0
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Pozitif
Pozitif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Pozitif
Negatif
Negatif
Negatif
Pozitif
Pozitif
Negatif
Pozitif
12
13
16
13
14
12
14
16
14
13
14
13
13
11
14
24
16
12
12
48
43
48
45
54
50
50
50
0
5
4
2
1
2
6
4
3
3
3
2
2
3
3
0
52
49.
2
2
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Var
Yok
Yok
Var
Var
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Var
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
LVİ
KDY
NG
HG
Yok
1
2
2
1
1
2
1
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
2
3
2
3
2
3
3
2
3
3
1
2
2
1
1
3
1
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
2
2
2
3
2
3
3
3
3
3
3
3
Var
Yok
Var
Yok
Var
Var
Var
Var
Var
Var
Var
Var
Var
Var
Yok
Var
Yok
Var
Var
Yok
Var
Var
Var
Yok
Yok
Yok
Var
Yok
Var
Yok
Var
Var
Yok
Var
Var
Var
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Pİ
Var
Yok
Var
Yok
Var
Var
Var
Var
Var
Yok
Yok
Yok
Var
Var
Var
34
Sıra
No
Onkololoji
dosya
numarası
Yaş
(yıl)
Beden
kitle
oranı
(kg/m2)
Mens.
durumu
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
2004510
2004533
2004601
2004650
2005077
2005156
2005178
2005249
2005268
2005288
2005296
2005340
2005420
2005521
2005584
2005748
2005762
2005830
2005891
2006063
2006067
2006104
2006106
2006243
2006249
2006253
2006268
2006307
2006419
68
48
54
58
32
40
54
45
53
40
70
36
63
41
48
36
55
71
74
35
44
54
52
50
59
43
32
44
66
28.50
23.00
27.57
41.45
22.40
26.40
40.00
28.50
37.50
26.10
33.30.
25.80
32.00
28.50
23.00
29.88
27.57
36.36
37.70
23.00
28.50
21.88
32.92
26.50
31.60
24.00
25.73
25.39
34.18
Post
Pre
Post
Post
Pre
Pre
Post
Pre
Pre
Pre
Post
Pre
Post
Pre
Pre
Pre
Pre
Post
Post
Pre
Pre
Post
Post
Pre
Post
Pre
Pre
Pre
Post
İlk
mens.
Yaşı
(yıl)
Menopoz
yaşı
(yıl)
Çocuk
sayısı
50
13
14
12
12
12
16
16
14
52
45
48
2
3
2
4
1
50.
12
16
15
14
14
15
14
13
15
12
13
13
15
13
13
13
13
53
5
2
0
55
3
6
7
2
2
1
3
2
2
40
4
2
3
45
48
48
37
Ailede
meme
kanseri
Hormon
kullanımı
T
(cm)
N
HER–2
durumu
LVİ
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Var
3.5
3
3
3.2
1
7
3
2.5
6
2.5
4
3.5
3
2.8
5.5
1
13
3
5
3
4
3.5
4
1.5
2.7
5
6.5
1
4
0
5
0
2
0
13
2
0
0
5
0
8
0
0
11
8
0
0
14
0
0
1
11
0
0
6
1
Negatif
Pozitif
Negatif
Negatif
Negatif
Pozitif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Pozitif
Pozitif
Negatif
Negatif
Pozitif
Pozitif
Negatif
Pozitif
Pozitif
Negatif
Negatif
Pozitif
Pozitif
Negatif
Negatif
Pozitif
Negatif
Pozitif
Negatif
Yok
Var
Var
Yok
Var
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Var
Yok
Yok
Var
Yok
Var
Var
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
3
Var
Var
Var
Var
Yok
Yok
Var
Yok
Var
Var
Var
Var
Yok
Var
Var
Yok
Yok
KDY
Yok
Yok
Var
Yok
Yok
Yok
Var
Var
Yok
Yok
Var
Var
Yok
Yok
Var
Yok
Yok
Yok
Var
Yok
Yok
Yok
Var
Yok
Yok
NG
3
3
HG
3
3
2
2
3
2
3
3
2
2
3
3
2
2
3
3
3
3
3
3
3
2
2
3
3
2
3
1
2
3
2
3
2
2
3
2
3
1
3
2
2
3
3
Pİ
Yok
Var
Var
Yok
Yok
Yok
3
Yok
Var
Var
Yok
Var
Yok
Yok
Yok
Yok
35
Sıra
No
Onkololoji
dosya
numarası
Yaş
(yıl)
Beden
kitle
oranı
(kg/m2)
Mens.
durumu
İlk
mens.
Yaşı
(yıl)
87.
88.
89.
90.
91.
2006476
2006483
2006551
2006615
20051023
43
58
47
0
66
32.09
24.25
26.60
45.40
33.30
Pre
Post
Pre
Post
Post
15
12
12
12
13
Menopoz
yaşı
(yıl)
40
34
49
Çocuk
sayısı
Ailede
meme
kanseri
Hormon
kullanımı
T
(cm)
N
HER–2
durumu
LVİ
KDY
NG
HG
Pİ
3
4
7
3
7
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
Yok
5
3.5
2.5
8
2.5
17
5
13
4
3
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Pozitif
Var
Var
Var
Var
Yok
Var
Yok
Yok
2
2
3
3
2
2
Var
Var
Var
Yok
Var
2
2
Yok
36
TARTIŞMA
Meme kanseri sık görülen ve sıklığı sürekli artış gösteren hastalıktır. Bununla beraber
tarama programlarının düzenli uygulanması ve erken evre meme kanserli hastalarda adjuvan
tedavi stratejilerindeki gelişmelere bağlı olarak son 3 dekattır gelişmiş ülkelerde mortalite
oranı azalmaktadır. Hedefe yönelik tedavilerde hızla ortaya çıkan gelişmeler de bazı meme
kanseri alt tiplerinin tedavisinde yer bulmaya başlamıştır.
Benign hücrelerden malign tümör hücrelerini ayıran, kanserin büyüme ve
progresyonunda önemli moleküllere yönelik tedavi stratejileri hücre yüzey ve nükleer
reseptörlerini (tamoksifen, trastuzumab gibi) hedef almaktadır. Hormon reseptör pozitif ve
HER–2 pozitif meme kanserleri, meme kanserli hastaların sırasıyla %75–80 ve %15-20'sini
oluşturmaktadır. HER–2 pozitif meme kanserlerinin yarısından fazlası aynı zamanda hormon
reseptör pozitiftir. Geriye kalan meme kanserli hastaların %10-15'i hem hormon hem de
HER–2 negatif hasta grubunu oluştur. ‘‘Triple’’ negatif olarak adlandırılan bu grup güncel
hormonal ve trastuzumablı hedefe yönelik tedavilerden fayda görmezler. Hormon reseptör
pozitif meme kanserlerine zıt olarak kötü prognozlu bu grupta daha az tedavi seçeneği vardır
(5). Bu nedenle ‘‘triple’’ negatif meme kanserlerinde yeni tedavi arayışları araştırmacıları
meme kanserlerinin bu türü üzerinde çalışmaya yöneltmiştir. Örneğin diğer tiplerden farklı
olarak ‘‘triple’’ negatif meme kanserlerin yarısında %50–70 EGFR–1 pozitifliği
saptanması, bu reseptörün tedavide hedef olabileceğini ortaya konmuştur (35–37). Bununla
beraber hormon reseptör negatif meme kanserlerinin % 15-30'unu (tüm meme
kanserlerinin %5-10'u) oluşturan HER–2 pozitif hastalarda yeterince çalışma yoktur. Tümör
büyümesi, proliferasyonu ve metastaz yapma yeteneğinde önemli rol alan HER–2
pozitifliği, zaten kötü prognostik gruptaki hormon reseptör negatif meme kanserlerinin
37
seyrini daha da kötüleştirebilir. ‘‘Triple’’ negatif meme kanseri hastalarla hormon reseptör
negatif ve HER–2 pozitif meme kanserli hastalar arasında klinik ve patolojik özellikleri
daha iyi anlamamıza neden olabilecek az sayıda karşılaştırmalı çalışma vardır (72,73).
Bu çalışmalarda sağkalım sonuçları ve sitogenetik özellikler değerlendirilmiş, ancak
sistemik
tedavilere
yanıt,
demografik
özellikler
ve
klinik
davranışlar
birebir
karşılaştırılmamıştır.
Bizim çalışmamızda ‘‘triple’’ negatif hasta grubu ile hormon reseptör negatif-HER2
pozitif hasta grubu arasında yaş, menopoz durumu, menarş yaşı, parite, beden kitle indeksi,
hormon kullanım öyküsü açısından herhangi bir fark saptanmadı. ‘‘Triple’’ negatif hasta
grubun ailede meme kanseri öyküsü anlamlı olarak daha fazla idi. Bu durum BRCA–1 gen
mutasyonu ile ilişkili ailesel meme kanserlerin ‘‘triple’’ negatif özellik göstermesiyle ilişkili
olabilir. Ek olarak ‘‘triple’’ negatif meme kanserlerinde BRCA–1 sıklığı diğer meme
kanserlerine göre 9 kat daha sıktır (74). Benzer ilişki HER–2 pozitif tümörlerde
gösterilememiştir. Çalışmamızda HER–2 pozitif hasta grubun aile öyküsünün ‘‘triple’’
negatif gruptan zayıf olması literatür verileri ile birlikte değerlendirildiğinde bu iki grubun
tümoregenez sürecinin farklı işlediğinin bir işareti gibi gözükmektedir. Dolayısıyla hormon
reseptör negatif hastalarda HER–2 durumu karsinogenez, metastaz yeteneği ve ilaç direnci
gibi süreçlerde farklı davranışların belirleyici bir göstergesi olabilir. Örneğin ‘‘triple’’
negatif meme kanserlerinde özellikle BRCA–1 mutasyonuna bağlı olarak DNA onarımının
bozuk olması bu ilaçların sisplatin gibi DNA hasarlayıcı ilaçlara daha duyarlı kılabilirken,
HER–2 pozitif hastaların HER–2 negatif hastalara göre antrasiklinlerden ve paklitakselden
daha fazla yarar gördükleri bilinmektedir (75–78). Dolayısıyla hormon reseptör negatif
hastalarda HER–2 durumu (trastuzumab ya da lapatinib gibi HER-2'yi hedef alan tedavi
seçenekleri dışında) meme kanserinin adjuvan ve metastatik hastalık tedavisinde belirleyici
olabilir. Diğer yandan yaklaşık %10'u genetik nedenlere bağlı olan meme kanserli hastalar
arasında özellikle ‘‘triple’’ negatif hastalar değerlendirilirken aile öyküsünün ayrıntılı
alınmasına dikkat edilmelidir. Bizim çalışmamızda ‘‘triple’’ negatif hastaların %13.2'si ailede
meme kanseri öyküsüne sahipti. Maalesef hiçbir hastamız tarama yöntemleri ile tanı
almamıştı. ‘‘Triple’’ negatif hasta grubu ve yakınları için genetik danışmanlık hizmeti rutin
takip-tedavi sürecinin bir parçası olabilir.
Tümör özelliklerinden ortalama tümör çapı, ortalama lenf nodu sayısı, lenfovasküler
invazyon, perinöral invazyon ve tanı sırasında metastazlı hasta oranı açısından iki grup
arasında fark saptanmadı. Bununla birlikte histolojik ve nükleer grad HER–2 pozitif hasta
grubunda daha yüksek olma eğiliminde idi. Genel olarak HER–2 pozitifliği HER–2 negatif
38
tümörlere göre daha yüksek grad ve hormon reseptör negatifliği ile ilişkilidir (79).
‘‘Triple’’ negatif meme kanserleri de yüksek tümör gradı ile ilişkilidir (5). Liu ve
arkadaşları (72), hormon reseptör negatif meme kanserlerinin alt tiplerini karşılaştırıldığı
çalışmada basal tip meme kanserlerinin HER–2 pozitif meme kanserlerinden daha yüksek
gradlı olduğunu göstermiştir. Bununla beraber basal tip meme kanserleri ‘‘triple’’
negatiflerin %30'unu oluşturmaktadır ve "null tip" ‘‘triple’’ meme kanserleri ile HER–2
pozitif meme kanserlerinin tümör gradı benzer bulunmuştur. Bizim sonuçlarımız Liu ve
arkadaşlarının sonuçları ile uyumsuzdur. Bu durum bizim çalışmamızda ‘‘triple’’ negatif
hastaların alt gruplara ayrılmadan değerlendirilmesi ve coğrafik-etnik farklılıkla ilişkili
olabilir. Tutulmuş lenf nodunda kapsül dışı yayılım da HER–2 kolunda daha fazla olma
eğiliminde idi. Literatürde bu konuya dair veri bulunamadı. ‘‘Placenta insulin-like growth
factor’’ ve ‘‘urokinase-type plasminogen activator’’ gibi doku invazyon faktörlerinin HER–2
pozitifliği ile ilişkili olması, bizim hastalarımızda kapsül dışı yayılımın daha sık olması ile
ilişkili olabilir (80,81). Bizim bulgularımız istatistiksel anlamlılığa ulaşmasa da hormon
reseptör negatif meme kanserleri arasında HER–2 pozitif hastaların tanı sırasında daha
olumsuz özelliklerle ortaya çıktığını işaret etmektedir.
Tüm grupta yineleme oranı %45.5 olarak saptandı. Oysa hormon pozitif meme
kanserlerinde 5 yıllık hastalıksız sağ kalım oranı %74 ve hormon negatif hastalarda %66
bildirilmektedir (82). Bizim hastalarınızda yineleme oranı belirgin olarak yüksekti. Bunun en
önemli sebebi, tüm hastalarımıza meme kanserinin ancak semptomatik aşamada saptanmış
olması ile ilişkili olabilir. Hiçbir hastamız tarama yöntemleri sayesinde asemptomatik iken
erken aşamada yakalanamamıştır.
Çok değişkenli analizde, tutulan aksiller lenf nodu sayısı ve tümör çapı yineleme ile
ilişkili bağımsız faktörler olarak ortaya çıktı. Tutulmuş lenf nodlarında kapsül dışı invazyon,
lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, tümör gradları ve HER–2 durumu bağımsız
değişkenler olarak saptanmadı. Prognostik önemi birçok çalışmada gösterilmiş bu
faktörler çalışmamızdaki hasta sayısının azlığı nedeniyle anlamlılığa ulaşmamış
olabilir. Diğer yandan birçok çalışmada erken evre meme kanserinde lenf nodlarına
metastaz durumu zaten en güçlü prognostik faktör olarak ortaya çıkmıştır (49).
‘‘Triple’’ meme kanserleri ile HER–2 pozitif hastalar arasında ilk yineleme yerleri
arasında fark saptanmadı. Bununla birlikte tedavi sürecinde HER–2 pozitif hastalarda beyin
metastazı görülme oranı daha yüksek olma eğiliminde idi. Çok sayıda çalışmada genç yaş,
yüksek tümör gradı, hormon reseptör negatifliği, akciğer ve/veya karaciğer metastaz varlığı
gibi faktörlerin meme kanserinin beyine metastaz eğilimini artırdığı gösterilmiştir (82–84).
39
Son yıllarda özellikle HER–2 pozitifliğinin de beyine metastaz eğilimini artırdığını gösteren
çok sayıda çalışma yayınlanmıştır (85–87). HER–2 pozitif hastalarda beyine metastaz
bu çalışmalarda üç nedene bağlanmaktadır: 1) Kötü klinik seyirli HER-2 pozitif meme
kanserli hastaların modern tedavilerle daha uzun yaşadıkları ve geç bir klinik sonuç olan
beyin metastazının sistemik hastalığın kontrol altına alınmasıyla ortaya çıkmaya fırsat
bulması, 2) HER-2 pozitifliğinin tohum toprak ilişkisi ile beyine metastaz eğilimini artırması,
3) Modern tedavilerle sistemik hastalık kontrol altına alınabilirken kullanılan güncel ilaçların
kan-beyin
bariyerini
geçememesi
ve
beyindeki
mikroskobik
hastalığın
kontrol
edilememesi (88). Çalışmamızın önemli bir sonucu özellikle zaten kötü prognozlu ve
beyine metastaz eğilimi olan hormon reseptör negatif meme kanserli hastalarda HER-2'nin
beyine metastaz eğilimini daha da artırabileceğini göstermesidir. ‘‘Triple’’ negatif meme
kanserlerinde beyne metastaz eğilimini gösteren çalışmamalar vardır (89). HER-2
pozitifliğinin ‘‘triple’’ negatif gruba karşı beyne daha fazla metastaz yapma eğilimi
oluşturduğunun gösterilmesi çalışmamızın önemli bir bulgusudur. Bu güne kadar meme
kanseri tedavisinde kullanılan sistemik ajanların hiç birinin beyin metastazları üzerine etkisi
gösterilmemiştir (82). Bir EGFR–1 ve HER–2 reseptör tirozin kinaz inhibitörü olan ve kan
beyin bariyerini geçebilen lapatinib, HER–2 meme kanserli hastalarda beyin metastazının
tedavisi için ümit olmuştur (69). Ancak bir faz II çalışmada objektif yanıt oranı yalnızca %3
bulunmuştur (90). Dolayısıyla bugün için beyin metastazlarına yönelik etkin sistemik tedavi
yöntemi yoktur. Kraniyal radyoterapi beyin metastazlarının güncel etkin tedavisidir. Birçok
araştırmacı küçük hücreli akciğer kanserinde etkin şekilde uygulanan profilaktik beyin
radyoterapisinin meme kanserli hastalarda da uygulanabilirliğini tartışmıştır. Bizim
sonuçlarımız meme kanserinde profilaktik radyoterapi için en uygun adayların HER–2 pozitif
ve hormon reseptör negatif meme kanserli hastaların olabileceğini düşündürmektedir.
Çalışmamızda dikkat çeken diğer bir sonuç taksan grubu kemoterapi ilaçlarına HER–2
pozitif metastatik meme kanserli hastaların ‘‘triple’’ negatif hastalardan daha az duyarlı
olduğudur. ‘‘Triple’’ negatif hastaların sistemik ajanlara dirençli olduğunu gösteren
çalışmalara rağmen bizim bu sonucumuz dikkat çekicidir (91). Kemoterapi ajanlarına dirençle
HER–2 arasında bir ilişkinin olup olmadığı açık değildir. Deneysel çalışmalarda
HER-2'nin antrasiklinlere, taksanlara, 5-flourourasile, sisplatine direnç oluşturabileceğine
dair veriler ortaya konmuştur. Klinik çalışmalarda da HER–2 pozitif hastalarda
trastuzumab kullanılmasının kemoterapi ajanlarına duyarlılığı artırdığının saptanması
HER–2 ile ilaç direnci arasında ilişki olabileceğine dair bulguları desteklemektedir. Başka
çalışmalarda HER–2 ile kemoterapi ilaçlarına karşı direnç arasında ilişki gösterilememiştir
40
(92). Klinik çalışmalarda antrasiklinlerin ve paklitakselin HER–2 pozitif hastalarda diğer
ilaçlara göre daha etkin olduğunu gösteren bulgular saptanmıştır (75–78). Bu çalışmalarda
birçok tedavi rejiminin HER–2 pozitif hastalarda negatiflere göre daha etkisiz olduğu ortaya
çıkmıştır. Çalışmamızda belirlediğimiz HER–2 pozitifliğinin ilaç direnci ile ilişkili
olabileceğine ilişkin sonuç, adjuvan tedavide trastuzumabın hormon reseptör negatif
hastalarda özellikle düşünülmesi gerektiğini göstermektedir. Trastuzumabla yapılan adjuvan
tedavi çalışmalarında trastuzumabın hormon reseptör durumundan bağımsız şekilde sağkalım
sonuçlarını artırdığını göstermiştir (65,66). Bu çalışmalarda ayrıca trastuzumabın adjuvan
tedavide sitotoksik ajanlarla eş zamanlı verilmesinin sonuçları daha da iyileştirebileceğini
gösteren bulgular ortaya çıkmıştır (93). Bizim çalışmamız, olası sitotoksik ilaç direncini
kırmak için adjuvan tedavide trastuzumabın sitotoksik ajanlarla eşzamanlı uygulanmasının
makul bir seçenek olduğunu düşüncesini desteklemektedir. Ek olarak çalışmamız,
hormon negatif meme kanserli hastalar arasında HER–2 pozitif grubun en az ‘‘triple’’
negatif grup kadar yeni tedavi seçenekleri ve stratejilerine ihtiyacı olduğunu ortaya
çıkarmıştır. Yineleme gelişen HER–2 pozitif 11 hastamızın 10'unda trastuzumab kullanılmış
ve yalnızca bir hastada objektif yanıt gözlenmiştir. Trastuzumabın diğer sitotoksik ajanlarla
kombine kullanılmasına rağmen objektif yanıtın %10 olması dikkat çekicidir. Faz III
çalışmalarda kemoterapi ile birlikte trastuzumaba birinci basamakta objektif yanıt oranları
%50, daha sonraki basamaklarda yaklaşık %35 bildirilmektedir. Trastuzumabın hormon
reseptör durumundan bağımsız olarak etkin bir ilaç olarak bilinmesine rağmen hormon
reseptör negatifliği kısmi bir dirence neden olabilir (94).
Genel sağkalım üzerine bağımsız prognostik faktörleri belirlemek için yapılan çok
değişkenli analizde anlamlılığa ulaşan faktör saptanmadı. Bu durum hasta sayımızın azlığı ile
ilişkili olabilir. Tek değişkenli analizde tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı genel sağkalımla ileri
derecede ilişkili bulundu. Zaten çok sayıda çalışmada ortaya konmuş bu sonuç bizim
çalışmamızda da doğrulanmıştır. HER–2 pozitifliği hastalıksız sağkalım kalımla ilişkili
olmamasına rağmen genel sağkalımla ilişkili bulundu. Bu durum yine hasta sayısının
azlığından kaynaklanabilir. Çok sayıda çalışma HER–2 pozitifliğinin bağımsız bir prognostik
faktör olduğunu göstermiştir (95–99). HER–2 tümör büyümesi, çoğalması ve metastaz
kapasitesini artırmaktadır. Metastatik hastalık durumunda HER–2 pozitifliğin sağkalımı
azaltması hem olası ilaç direnci hem de daha sık beyin metastazı gelişmesi ile ilişki olabilir.
Beyin metastazı sonrası meme kanserli hastalarda ortanca sağ kalım 6 aydır (82). Bizim
çalışmamızda da beyin metastazı sonrası ortanca sağkalım 11 ay bulundu. HER–2 pozitif
hastalarda beyin metastazı sağkalım HER–2 negatiflerden daha iyi bildirilmektedir (100).
41
Bizim bulgularımız literatürle uyumsuzdur. Bu durum hasta sayışımızın azlığından
kaynaklanabilir. Nitekim kliniğimizin de katıldığı bir çalışmada daha çok hasta sayısı ile HER2 pozitif hastaların beyin metastazı sonrası sağkalım sonuçları HER–2 negatif hastalardan iyi
bulunmuştur (101). Aynı çalışmada beyin metastazı sonrası sağkalım 6 aydı. Bu bulgular da
hormon reseptör negatif hastalar arasında HER–2 pozitif metastatik meme kanserli hastaların
profilaktik beyin ışınlamasına aday olabilecekleri düşüncesini desteklemektedir.
Çalışmamızın önemli zayıf noktaları retrospektif olması ve hasta sayısının azlığıdır.
Bununla beraber hormon reseptör negatif hastalarda HER–2 durumuna göre karşılaştırma
yapan literatürdeki büyük çalışmalarda bile HER–2 pozitif hasta sayısı 50 ile 60 arasında
değişmektedir. Daha açık ve daha güvenilir sonuçlar için tek merkezde hasta birikimi ülkemiz
büyük merkezlerinde dahi güç olacaktır. Çok merkezli benzer bir çalışma ile kolay ve hızlı
şekilde çalışmaya alınan hasta sayısı artırılabilir. Bulgularımız kesin bir şekilde böyle bir
çalışmaya ihtiyaç olduğunu göstermektedir. Ek olarak çalışmamızda ortaya çıkan sonuçlar
biyokimyasal, genetik ve patolojik araştırmalarla değerlendirilmelidir.
42
SONUÇLAR
Trakya Üniversitesi, Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim
Dalı’nda yapılan çalışmanızın amacı, hormon negatif meme kanserli hastalarda HER–2
negatif (‘‘triple’’ negatif) ve HER–2 pozitif olanların demografik ve klinik özelliklerini
karşılaştırmalı değerlendirerek, belirlenecek farklılıklara göre stratejiler geliştirmekti.
Çalışmamız ile şu sonuçlara ulaştık;
1. ‘‘Triple’’ negatif hastalarda ailede meme kanseri görülme oranı daha yüksek olma
eğiliminde idi.
2. HER–2 pozitif hastalar daha yüksek tümör gradına sahip olma eğilimde idi.
3. HER–2 pozitif hastalarda tutulmuş lenf nodlarında kapsül dışı yayılım daha sık
görülmekte idi.
4. Hormon reseptör negatif hastalarda tümör çapı ve tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı
yineleme ile ilişkili bağımsız faktörlerdi. HER–2 durumu yineleme ile ilişkili
faktör belirlenemedi.
5. Hormon reseptör negatif hastalarda tümör çapı ve tutulmuş aksiller lenf nodu sayısı
hastalıksız sağkalımla ilişkili bağımsız faktörlerdi. HER–2 durumu hastalıksız
sağkalımla ilişkili saptanmadı.
6. HER–2 pozitif hastalar daha fazla beyin metastazı yapma eğiliminde idi.
7. HER–2 pozitif hastalar taksan grubu sitotoksik ilaçlara karşı daha dirençli
gözükmekte idi.
8. HER–2 pozitif hastalarda trastuzumab ile sitotoksik ilaç kombinasyonlarına objektif
yanıt oranı literatürde bildirilenden daha düşük bulundu.
9. HER-2 pozifliği hormon reseptör negatif hastalar arasında kısa genel sağkalımla
ilişkili olma eğiliminde idi.
43
ÖZET
Meme kanseri heterojen bir hastalıktır ve halen bazı alt gruplar kötü klinik seyre
sahiptir. Bu retrospektif çalışmanın amacı hormon reseptör negatif hastalar arasında HER–2
pozitif ve negatif meme kanserli hastaların farklı demografik, patolojik ve klinik seyire sahip
olup olmadığını araştırmaktır.
Bin dokuz yüz doksan dokuz ve 2006 yılları arasında, hormon reseptör negatif meme
kanserli hastalara içinde HER–2 durumu bilinen 91 hastanın demografik, patolojik, klinik
özellikleri ve sağkalım sonuçları incelendi.
Yaş, çocuk doğurma yaşı, çocuk sayısı, menopoz yaşı ve beden kitle oranı gibi
demografik özellikler iki grup arasında farklı değilken, HER–2 negatif hastalar HER–2 pozitif
hastalardan daha fazla meme kanserli aile öyküsüne sahipti (sırasıyla, %13.2' karşı 0%,
p=0.091). Sadece 3 hastada tanı sırasında ileri evre hastalık vardı. Altı hasta cerrahiden sonra
başka tedavi seçeneklerine onay vermedi. Toplam 83 hasta neoadjuvan (n:9) ve adjuvan
(n:83) kemoterapi aldı. Kırk bir (%46.6) hastada yineleme gelişti. Tümör çapı, tutulmuş
aksiller lenf nodu sayısı erken evre meme kanserli hastalar arsında yinelemeyle anlamlı
ilişkiye sahipti. HER–2, tümör gradı, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon ve
menopozal durum yineleme ile ilişkili bulunmadı. Tümör çapı (p=0.042) ve tutulmuş aksiller
lenf nodu sayısı (p=0.001) hastalıksız sağkalım için bağımsız prognostik faktörlerdi, diğer
faktörler prognostik faktör olarak bulunmadı. İleri evre HER–2 pozitif hastalarda daha sık
beyin metastazı oluşmasına eğilim vardı (p=0.052). Taksanlara objektif yanıt HER–2
pozitif hastalarda daha düşük olma eğiliminde idi (p=0.071). Genel sağkalım için çok
değişkenli analizde bağımsız prognostik faktör saptanmadı. Tek değişkenli analizde tutulmuş
aksiller lenf nodu sayısı (p=0.004) ve HER–2 durumu (p=0.043) genel sağkalım üzerine etkili
44
faktörler olarak bulundu.
Sonuç olarak, hormon reseptör negatif meme kanserli hastalardan HER–2 pozitif ve
negatif hastalar arasında bazı farklar vardır. Bu grup hastalar farklı stratejilerle takip ve tedavi
edilmelidir. HER–2 negatif hastalar rutin genetik danışmanlık almalıdır. HER–2 pozitif
hastalar profilaktik kraniyal radyoterapi için aday olabilir. HER–2 pozitif hastalar en az HER–
2 negatif hastalar kadar sistemik tedavilere dirençlidir. Her iki grubun yeni etkin tedavi
stratejilerine ihtiyacı vardır.
Anahtar Kelimeler: Meme kanseri, hormon reseptör negatifliği, HER–2
45
DEMOGRAPHIC, PATHOLOGIGAL AND CLINICAL FEATURES OF
PATIENTS WITH HORMON RECEPTOR NEGATIVE AND HER–2
NEGATIVE BREAST CANCER COMPARED WITH PATIENTS WITH
HORMON RECEPTOR NEGATIVE AND HER–2 POSITIVE BREAST
CANCER
SUMMARY
Breast cancer is a heterogeneous disease and some subgroups have stili poor clinical
coure. The aim of this retrospective study was to investigate whether HER-2 positive and
negative patients among hormon receptor negative breast cancer patients have different
demographic and pathologic features, and different clinical course.
Demographics, pathologic and clinical features and survival results were reviewed in
91 hormon receptor negative breast cancer patients with known HER-2 status between 2001
and 2006. Sixty-eigth patients were HER-2 negative and 23 patients were HER-2 positive.
While demograpfıcs such as age, childbearing-age, parity, menoposal age, body-massindex were not dififerent among groups, HER-2 negative patients have more family history
with breast cancer than HER-2 positive patients (13.2% versus 0%, P = 0.091, respectively)
Only three patients have advanced disease at diagnosis. Six patients did not give consent to
other modalities after surgery. Totally 83 patients received neoadjuvant (n: 9) or adjuvant (n:
74) chemotherapy. Forty-one (46.6%) patients recurred. Tumor size and involved axillary
lymph node number have a significant association with recurrence in early breast cancer
patients (p=0.042 and p=0.001, respectively). HER-2, tumor grade, lymphovascular invasion,
perineural invasion and menoposal status were not found associated with recurrence. involved
46
axillary lymph node number (p=0.04), but other factors were independent prognostic factors
for disease-free survival. There was a trend for more brain metastasis in HER-2 positive
patients than HER-2 negtive patients (p=0.052). There was a trend toward significantly low
objective response to taxanes in HER-2 positive patients (p=0.071). independent prognostic
factors were not obtained with multivariate analysis for overall survival; but involved
axillary lymph node number (p=0.004) and HER status (p=0.043) were obtained as factors
affecting on overall survivalin univariate analysis.
In conclusion, there are some differences between HER-negative and HER positive
breast cancer patients. These groups’ patients should be followed and treated with
different strategies. ‘‘Triple’’ negative patients should be routinely received genetic
counselling. HER-2 positive patients may be candidate for prophylactic cranial radiotherapy.
HER-2 positive patients are at least as resistant as to systemic therapy in HER-2 negative
patients. Both groups need to new effective therapy strategies
Key Words: Breast Cancer, Hormon receptor negativity, HER-2
47
KAYNAKLAR
1.Ferlay
J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the Cancer
incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18:581-92.
2.Jemal
A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. Cancer Statistics, 2007. CA Cancer J
Clin 2007;57;43-66.
3.Ravdin
PM, Cronin KA, Howlader N, Berg CD, Chlebowski RT, Feuer EJ, et al. The
decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the United States. N Engl J Med
2007;356(16): 1670-4.
4.Cinieri
S, Orlando L, Fedele P, Cusmai A, D'Amico M, Rizzo P, et al. Adjuvant strategies in
breast cancer: new prospectives, questions and reflections at the end of 2007 St Gailen
International Expert Consensus Conference. Ann Oncol 2007;18 Suppl 6:63-5.
5.Cleator
S, Heller W, Coombes RC. Triple-negative breast cancer: therapeutic options.
Lancet Oncol 2007;8(3):235-44.
6.Hortobagyi
GN, Esserman L, Buchholz TA. Neoplasm of the breast. In: Holland JF, Frei E
(Eds.). Cancer medicine. 7th ed. London: BC Decker Inc; 2006. p. 1584-1643.
7.American
Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2008. Atlanta, Ga: American Cancer
Society, 2008. http://www.cancer.org/downloads/STT/2008CAFFfinalsecured.pdf
8.Sağlık Bakanlığı
Türkiye Sağlık İstatistikleri. http://www.saglik.gov.tr/TR/Belge Göster.
BA, Russel CA. Breast Cancer. In: Casciato DA (Ed.). Manual of clinical oncology. 5th ed.
Philedelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2004. p233-53.
9.Box
10.Dupont
WD, Parl FF, Hartmann WH, Brinton LA, Winfıeld AC, Worrell JA, et al. Breast
cancer risk associated with proliferative breast disease and atypical hyperplasia. Cancer
1993;71(4):1258-65.
48
J. Risk Factors. in: Silva EO, Zumda S (Eds.). Breast cancer. 3dh ed. Oxford:
Elsevier Saunders; 2005. p26-53.
11.Garber
12.Courneya
KS, Katzmarzyk PT, Bacon E. Physical activity and obesity in Canadian Cancer
survivors: population-based estimates from the 2005 Canadian Community Health Survey. Cancer
In pres 2008.
13.Longnecker
MP, Newcomb PA, Mittendorf R, Greenberg ER, Clapp RW, Bogdan GF, et al.
Risk of breast cancer in relation to lifetime alcohol consumption. J Natl Cancer Inst
1995;87(12):923-9.
14.Collaborative
Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding:
collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries,
including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet
2002;360(9328): 187-95.
15.Collaborative
Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal
contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with Breast cancer
and 100 239 women vvithout breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet
1996;347(9017):1713-27.
16.Collaborative
Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone
replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705
vvomen with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet
1997;350(9084):1047-59.
17.Klauber-DeMore
N. Tumor biology of breast cancer in young women. Breast Dis
2006;23:9-15.
18.Nielsen
TO, Hsu FD, Jensen K, Cheang M, Karaca G, Hu Z, et al. Immunohistochemical and
clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res
2004; 10:5367-74.
19.de
Bono JS, Rowinsky EK. The ErbB receptor family: a therapeutic target for cancer.
Trends Mol Med 2002;8(4): 19-26.
20.Yarden
Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Celi
Biol2001;2(2):127-37.
21.Brennan
PJ, Kumagai T, Berezov A, Murali R, Greene MI. HER2/Neu: mecanisms of
dimerization/oligomerization. Oncogene 2000; 19: 6093-101.
22.Torregrosa
D, Bolufer P, Lluch A, Löpez JA, Barragân E, Ruiz A, et al. Prognostic
signifıcance of cerbB2/neuamplifıcation and epidermal growth factor receptor (EGFR) in
primary breast cancer and their relation to estradiol receptor (ER) status. Clin Chim Acta 1997;
262: 99-119.
23.Prenzel
N, Fischer OM, Streit S, Hart S, Ullrich A. The epidermal growth factor family as a
central element for cellular signal transduction and diversifıcation. Endocr Relat Cancer
2001;8:11-31.
49
24.Klijn
JG, Look MP, Portengen H, Alexieva-Figusch J, van Putten WL, Foekens JA. The
prognostic value of epidermal growth factor receptor (EGF-R) in primary breast cancer: results
of a 10 year follow-up study. Breast Cancer Res Treat 1994 ;29(l):73-83.
25.Yoder
BJ, Wilkinson EJ, Massoll NA. Molecular and morphologic distinctions between
infıltrating ductal and lobular carcinoma of the breast. Breast J 2007; 13(2): 172-9.
26.Tavasolli
FA, Devilee P (eds). Pathology an genetics tumours of the breast and female
genital organs WH0 Classifıcation of tumours IARC Pres Lyon, 2003.
MHRW. Female reproductive system. Histology. A text and atlas. 5 th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins, 2006: 804-6.
27.Pawlina
28.Moll
R, Franke WW, Schiller DL, Geiger B, Krepler R. The catalog of Human
cytokeratins: patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells. Cell
1982;31(l):ll-24.
29.Dairkee
SH, Blayney C, Smith HS, Hackett AJ. Monoclonal antibody that defines Human
myoepithelium. Proc Natl Acad Sci U S A 1985;82(21):7409-13.
30.Moll
R, Krepler R, Franke WW. Complex cytokeratin polypeptide patterns observed in
certain human carcinomas. Differentiation 1983;23(3):256-69.
31.Korsching E, Packeisen J, Agelopoulos K, Eisenacher M, Voss R, Isola J, et al.
Cytogenetic alterations and cytokeratin expression patterns in breast cancer: integrating a new
model of breast differentiation into cytogenetic pathways of breast carcinogenesis. Lab
Invest 2002; 82:1525-33.
32.van
de Rijn M, Perou CM, Tibshirani R, Haas P, Kallioniemi O, Kononen J, et al.
Expression of cytokeratins 17 and 5 identifıes a group of breast carcinomas with poor clinical
outcome. Am J Pathol 2002; 161:1991-96.
33.Nielsen
TO, Hsu FD, Jensen K, Cheang M, Karaca G, Hu Z, et al. Immunohistochemical and
clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer
Res 2004; 10: 5367-74.
34.Fulford
LG, Reis-Filho JS, Ryder K, Jones C, Gillett CE, Hanby A, et al. Basal-like grad III
invasive ductal carcinoma of the breast: patterns of metastasis and long-term survival. Breast
Cancer Res 2007;9(l):R4.
35.Brenton
JD, Carey LA, Ahmed AA, Caldas C. Molecular classifıcation and molecular
forecasting of breast cancer: ready for clinical application? J Clin Oncol 2005;23:7350-60.
36.Perou
CM, Serlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, et al. Molecular
portraits of human breast tumours. Nature 2000;406(6797):747-52.
37.Sorlie
T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, et al. Gene expression
patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl
Acad Sci U S A2001;98(l9): 10869-74.
50
38.Lakhani
SR, Reis-Filho JS, Fulford L, Penault-Llorca F, van der Vijver M, Parry S, et al.
Prediction of BRCA1 status in patients with breast cancer using estrogen receptor and basal
phenotype. Clin Cancer Res 2005;11(14):5175-80.
39.Foulkes
WD, Stefansson İM, Chappuis PO, Begin LR, Goffin JR, Wong N, et al.
Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer
Inst 2003;95:1482-5.
40.Woodward
WA, Strom EA, Tucker SL, McNeese MD, Perkins GH, Schechter NR, et al.
Changes in the 2003 American Joint Committee on Cancer staging for breast Cancer
dramatically affect stage-specifıc survival. J Clin Oncol 2003;21(17): 3244-8.
41.Fisher
B, Bauer M, Wickherman DL. Relation of number positive axillary lymph nodes to the
prognosis of patients with primary breast cancer: an NSABP update. Cancer
1983;52:1551-8.
42.Henson
DE, Ries L, Freedman LS, Carriaga M. Relationship among outcome, stage of
disease and histologic grad for 22616 cases of breast cancer. Cancer 1991;68:2142-9.
43.Seidman
JD, Schnaper LA, Aisner SC. Relationship of the size of the invasive component of
the primary breast carcinoma to axillary lymph node metastasis. Cancer 1995;75:65-71.
44.Bath
A, Craig PH, Silverstein MJ. Predictors of axillary lymphnode metastases in patients with
Tl breast carcinoma. Cancer 1997;79.1918-22.
45.Fischer
ER, Sass R, Fisher B. Pathologic findings from National Surgical Adjuvant Breast
Project (protochol 6): Relation of local breast recurrence to multicentricity. Cancer
1986;57:1717-24.
46.Mansour
EG, Rravdin PM, Dressler L. Prognostic factors in early breast cancer. Cancer
1994;74:381-400.
47.Clark
GM, McGuire WL. Steroid receptors and other prognostic factors in primary Breast
cancer. Semin Oncol 1988;15:20-5.
48.Clark
GM, Osborne CK, McGuire WL. Correlations between estrogen receptor, progestrone
receptor and patient characteristics in human breast cancer. J Clin Oncol 1984; 2:1102-9.
49.Cianfrocca
M, Goldstein LJ. Prognostic and predictive factors in early-stage breast cancer.
Oncologist 2004;9(6):606-16.
50.Winstanley
J, Cooke T, Murray GD, Platt-Higgins A, George WD, Holt S, et al. The long- term
prognostic signifıcance of c-HER-2 in primary breast cancer. Br J Cancer 1991;63:447-50.
51.Tetu
B, Brisson J. Prognostic signifıcance of HER-2/neuoncoprotein expression in nodepositive breast cancer: The influence of the pattern of immunostaining and adjuvant
therapy. Cancer 1994;73:2359-65.
52.Elledge
RM, Clark G, Chamnes GC, Osbome C. Tumor biologic factors and Breast cancer
prognosis among white women in the United States. J Natl Cancer Inst 1994;86:705-12.
53.Swanson
GM, Ragheb NE, Lin C-S, Hankey BF, Miller B, Horn-Ross P, et al. Breast
51
cancer among black and white women in the 1980's. Cancer 1993;72:788-98.
54.Fisher
B, Anderson S, Redmond CK, Wolmark N, Wickerham DL, Cronin WM.
Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total
mastectomy with lumpectomy with or vvithout irradiaton in the treatment of Breast cancer. N
Engl J Med 1995;333: 1456-61.
55.Veronesi
U. Conservation surgery and irradiation in stages 1 and 2 disease. European
experience. In: Bland KI, Copeland EM (Eds.) The Breast: Comprehensive management of
benign and malignant diseases. 2nd ed. Philedelphia: W.B. Saunders; 1998. p. 1191-6.
56.Hortobagyi GN. Treatment of breast cancer. N Eng J Med 1998;339(14):974-84.
57.Cuzick
J, Stewart H, Peto R, Houghton J, Edwards R, Redmond C, et al. Cause spesifıc
mortality in long term survivors of breast cancer who participated in trials of radiotherapy.
JClinOncoll994;12:447-53.
58.Fowble
M. Local-regional treatment options for early invasive breast cancer, in: Fowble B,
Goodman RL, Glick JH (Eds.). Breast cancer treatment-A comprehensive guide to
management. St Louis: Mosby Yearbook; 1991.
59.Perez
CA, Garcia DM, Kuske RR, Levitt SH. Breast: Stage Tl and T2 Tumors, In: Perez CA,
Brady LW (Eds.). Principles and practice of radiation oncology Philadelphia: JB Lippincott;
1992. p.877-947.
60.Veronesi
U, Luini A, Galimberti V, Zurrida S. Conservation approaches for the management
of stage I-II carcinoma of the breast. Milan Cancer Instute Trials. World J Surg 1994; 18:70-5.
61.Upsala-Orebro
Breast Cancer Study Group: Sector resection with or without postoperative
radiotherapy for stage I breast cancer. A randomised trial. J Natl Cancer Inst 1990;82:277-82.
62.Early
Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and
hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overvievv
of the randomised trials. Lancet 2005;365(9472):1687-717.
63.Pritchard
Ki, Shepherd LE, O'Malley FP, Andrulis IL, Tu D, Bramvvell VH, et al; National
Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. HER2 and responsiveness of Breast cancer
to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2006;354(20):2103-11.
64.De
Laurentiis M, Cancello G, D'Agostino D, Giuliano M, Giordano A, Montagna E, et al.
Taxane-based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a metaanalysis of randomized trials. J Clin Oncol 2008;26(l):44-53.
65.Piccart-Gebhart
MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, et al:
Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in
HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353(16):1659-72.
66.Romond
EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr, Davidson NE, et al.
Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J
Med 2005;353(16):1673-84.
67.Paik
S, Tang G, Shak S, Kim C, Baker J, Kim W, Cronin M, et al. Gene expression and
benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive Breast
52
cancer. J Clin Oncol 2006;24(23):3726-34.
68.National
Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf
69.Geyer
CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, et al. Lapatinib plus
capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355(26):2733-43.
70.Miller
K, Wang M, Gralow J, Dickler M, Cobleigh M, Perez EA, et al. Paclitaxel plus
bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med
2007;357(26):2666-76.
71.Miller
AB, Hogestraeten B, Staquet M, Winkler A. Reporting results of cancer treatment.
Cancer 1981;47:207-14.
72.Liu
H, Fan Q, Zhang Z, Li X, Yu H, Meng F. Basal-HER2 phenotype shows poorer
survival than basal-like phenotype in hormone receptor-negative invasive breast cancers. Hum
Pathol 2008;39(2): 167-74.
73.Kim
MJ, Ro JY, Ahn SH, Kim HH, Kim SB, Gong G. Clinicopathologic signifıcance of the
basal-like subtype of breast cancer: a comparison with hormone receptor and Her2/neuoverexpressing phenotypes. Hum Pathol 2006;37(9): 1217-26.
74.Turner
NC, Reis-Filho JS, Russell AM, Springall RJ, Ryder K, Steele D, et al. BRCA1
dysfunction in sporadic basal-like breast cancer. Oncogene 2007;26(14):2126-32.
75.Kennedy
RD, Quinn JE, Mullan PB, Johnston PG, Harkin DP. The role of BRCA1 in the
cellular response to chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1659-68.
76.Bhattacharyya
A, Ear US, Koller BH, Weichselbaum RR, Bishop DK. The breast Cancer
susceptibility gene BRCA1 is required for subnuclear assembly of Rad51 and survival
follovving treatment with the DNA cross-linking agent cisplatin. J Biol Chem 2000; 275:
23899-903.
77.Pritchard
Ki, Shepherd LE, O'Malley FP, Andrulis İL, Tu D, Bramwell VH, et al; National
Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. HER2 and responsiveness of Breast
cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2006;354(20):2103-11.
78.Hayes
DF, Thor AD, Dressler LG, Weaver D, Edgerton S, Cowan D, et al; Cancer and
Leukemia Group B (CALGB) Investigators. HER2 and response to paclitaxel in node-positive
breast cancer. N Engl J Med 2007;357(l5): 1496-506.
79.Lal
P, Tan LK, Chen B. Correlation of HER-2 status with estrogen and progesterone
receptors and histologic features in 3,655 invasive breast carcinomas. Am J Clin Pathol
2005;123(4):541-6.
80.Brandt
B, Kemming D, Packeisen J, Simon R, Helms M, Feldmann U, et al. Expression of
early placenta insulin-like growth factor in breast cancer cells provides an autocrine loop that
predominantly enhances invasiveness and motility. Endocr Relat Cancer 2005;12:823-37.
81.Zemzoum
I, Kates RE, Ross JS, Dettmar P, Dutta M, Henrichs C, et al. Invasion factors
uPA/PAI-1 and HER2 status provide independent and complementary information on patient
53
outcome in node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2003;21(6): 022-8.
82.Lin
NU, Bellon JR, Winer EP. CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol
2004;22:3608-17.
83.Ryberg
M, Nielsen D, Osterlind K, Andersen PK, Skovsgaard T, Dombernovvsky P.
Predictors of central nervous system metastasis in patients with metastatic breast cancer. A
competing risk analysis of 579 patients treated with epirubicin-based chemotherapy. Breast
Cancer Res Treat 2005;91(3):217-25.
84.Tham
YL, Sexton K, Kramer R, Hilsenbeck S, Elledge R. Primary breast Cancer
phenotypes associated with propensity for central nervous system metastases. Cancer 2006;
107:696-704.
85.Gabos
Z, Sinha R, Hanson J, Chauhan N, Hugh J, Mackey JR, et al. Prognostic
signifıcance of human epidermal growth factor receptor positivity for the development of brain
metastasis after newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:5658-63.
86.Palmieri
D, Bronder JL, Herring JM, Yoneda T, Weil RJ, Stark AM, et al. Her-2
overexpression increases the metastatic outgrowth of breast cancer cells in the brain. Cancer
Res 2007;67:4190-8.
87.Gori
S, Rimondini S, De Angelis V, Colozza M, Bisagni G, Moretti G, et al. Central
nervous system metastases in HER-2 positive metastatic breast cancer patients treated with
trastuzumab: incidence, survival, and risk factors. Oncologist 2007; 12:766-73.
88.Carey
LA, Ewend MG, Metzger R, Sawyer L, Dees EC, Sartor CI, et al. Central nervous
system metastases in women after multimodality therapy for high risk breast cancer. Breast
Cancer Res Treat 2004;88:273-80.
89.Nam
BH, Kim SY, Han HS, Kvvon Y, Lee KS, Kim TH, et al. Breast cancer subtypes and
survival in patients with brain metastases. Breast Cancer Res 2008;10(l):R20.
90.Lin
NU, Carey LA, Liu MC, Younger J, Come SE, Ewend M, Harris GJ, et al. Phase II trial
of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2positive breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26(l2): 1993-9.
91.Banerjee
S, Reis-Filho JS, Ashley S, Steele D, Ashvvorth A, Lakhani SR, et al. Basal-like
breast carcinomas: clinical outcome and response to chemotherapy. J Clin Pathol
2006;59(7):729-35.
92.Chen
JS, Lan K, Hung MC. Strategies to target HER2/neu overexpression for Cancer
therapy. Drug Resist Updat 2003;6(3):129-36.
93.Hudis
CA. Trastuzumab—mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med 2007
Jul 5;357(1):39-51.
94.Burstein
HJ, Keshaviah A, Baron AD, Hart RD, Lambert-Falls R, Marcom PK, et al.
Trastuzumab plus vinorelbine or taxane chemotherapy for HER2-overexpressing metastatic
breast cancer: the trastuzumab and vinorelbine or taxane study. Cancer 2007;110:965-72.
95.Slamon
DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human Breast
54
cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.
Science 1987;235:177-82.
96.Borg
A, Tandon AK, Sigurdsson H, Clark GM, Fernö M, Fuqua SA, et al. HER-2/neu
amplification predicts poor survival in node-positive breast cancer. Cancer Res 1990;50:4322-27.
97.Winstanley
J, Cooke T, Murray GD, Platt-Higgins A, George WD, Holt S, et al. The long term
prognostic significance of c-erb-2 in primary breast cancer. Br J Cancer 1991 ;63:447-50.
98.Paterson
MC, Dietrich KD, Danyluk J, Paterson AH, Lees AW, Jamil N, et al. Correlation
between c-erb-2 amplification and risk of recurrent disease in node-negative breast cancer. Cancer
Res 1991 ;51:566-67
99.Clark
GM, McGuire WL. Follow-up study of HER-2/neu amplification in primary Breast
cancer. Cancer Res 1991 ;51:944-948.
100.Eichler
AF, Kuter I, Ryan P, Schapira L, Younger J, Henson JW. Survival in patients with
brain metastases from breast cancer: the importance of HER-2 status. Cancer 2008;112:2359-67.
101.Saip
P, Cicin I, Eralp Y, Kucucuk S, Tuzlalı S, Karagol H, et al. Factors affecting the
prognosis of breast cancer patients with brain metastases. Breast. In press 2008.
55
EKLER

İrfan ÇİÇİN - Açık Erişim Sistemi

Transkript

Benzer belgeler

meme davetiye son+son - Prof. Dr. Yeşim Eralp

Bu görüntüleme sayesinde, tüm yetişkin bayanlara, herhangi bir yaş

Prof. Dr. Erkin Arıbal kimdir? - e

Meme Sağlığı Farkındalığı Mesajları