Fulya İlhan

Transkript

Fulya İlhan

Doğal Bağışıklık
ve Alloantijenler
Doç.Dr.Fulya İLHAN
Fırat Üniversitesi
İmmünoloji A.B.D. Elazığ
Free Powerpoint Templates
Page 1
.
• Doğal bağışıklık elemanları allojenik yabancıyı
nasıl tanımaktadır
Page 2
Görev dağılımı
•
•
•
•
•
•
•
•
NK
NK reseptörleri
NKG2D
MICA ve MICB
HLA-G
Monositler
DC
IFN-γ
Page 3
NK hücreler
•HLA-A
•HLA-B
•HLA-C
•HLA-G
•HLA-E
•MICA
•MICB
Page 4
NK
• Yüzey reseptörleri
• Aktivasyon ve
inhibisyon
düzenleyicileridir.
Page 5
Page 6
NK hücre aktivasyonu
NK hücreler T hücre yanıtından önce aktive olurlar.
Greftte ilk hasar belirtisi; B ve T hücre artışından önce
saptanır.
Doğal immünite edinsel immüniteyi uyarabilir,
şekillendirebilir ve artırabilir
Page 7
NK ve GVHD
KİT sonrası NK hücreler
IL-12 ve IL-18 etkisinde
kalırlarsa;
IFN-γ ve TNF-α salgısını artırır
GVHD’nin gelişiminde de rol
alabilirler.
Page 8
MICA:
Major histocompatibilite kompleksi (MHC) class
I chain-related protein A
Endotel hücrelerde ifade edilir
Etkileştiği hücreler:
Hücrenin stres algaçlarıdır.
NK
Akut, hiperakut ve kronik greft
Tc
atılımlarında etkilidir.
γδ-T
Genetik olarak HLA-B ile ilişkilidir.
NKG2D’nin ligandıdır.
.
Page 9
Page 10
Page 11
MIC Ag’leri, normalde lenfositlerde bulunmaz
ve klasik tiplendirme yöntemleriyle
incelenmemektedir.
Full match düşük riskli transplantlarda görülen
rejeksiyon cevabı MIC Ag’leriyle açıklanabilir
mi??????.
Page 12
Doku tiplendirme şemalarında
MIC yeni bir hedef olabilir
mi???
K.C de iskemi reperfüzyon
hasarını hızlandırır.
Transplant retli hasta
serumlarında MICA alellerine
karşı Ab’lar vardır.
HLA uyumu tam olsa bile
MICA ve MICB Ag’lerine
duyarlı hastalarda greft reddi
daha sıktır.
Page 13
Natural killer group 2, member D
(NKG2D)- MIC ilişkisi
MIC ifadelenmesi normal dokudaki
yok denecek kadar azdır.
Strese yanıt olarak artar.
NK hücrelerini aktive eder.
T hücrede eş uyarı yapar.
Değisime uğramış hücreler
yüzeyinde sayıları artan “self”
proteinleri tanımayla görevlidir
(induced-self recognition)
Page 14
Page 15
MIC ve NKG2D ifadelenmesinin
belirlenmesiyle akut red yanıtı
tanımlanabilir ve bu moleküller yeni
tedavi hedefleri oluşturabilirDD.?
L. Feng et al Expression of NKG2D and Its Ligand in Mouse Heart
Allografts May Have a Role in Acute Rejection Transplantation
Proceedings, 41, 4332–4339 (2009)
Page 16
RAG-/- farelere T hücre aktarımı yapıldığında:
NK hücreler varsa
NK hücreler yoksa
• CD8+ T hücreler, effektör
• Sentral hafıza
yüksekCD62Lyüksek)
yüksek
düşük
(CD44
hafıza (CD44
CD62L
)
tipine farklılaşırlar.
hücrelere dönüşürken;
• NK ve T hücre azalması, hafıza CD8+ T hücre
artışını ve sonuçta rejeksiyon riskini artırır ve
bunun tersi de söz konusudur.
Page 17
HLA G
HLA-G, inhibitör reseptörler aracılığıyla NK ve T
hücrelerle etkileşir, DC olgunlaşmasını düzenler.
Greft uyumu daha iyi olan transplant hastalarında
HLA-G ifadelenmesi gösterilmiştir.
Greft toleransını saptamada bir belirteç olabilir.
Bunun allogenik yanıtı düzenlediği ve dokuyu NK
lizisinden koruduğu düşünülmektedir.
Deschaseaux F, et al. HLA-G in organ transplantation: towards clinical applications.
Cell Mol Life Sci. 2011 ;68(3):397-404.
Page 18
CTLA4-Ig aracılı
allogreft uyumu
• CTLA4-Ig T lenfosit ikincil sinyalini engeller.
• Tedavi ajanı olarak Belatacept™ (CTLA4-Ig) kullanan hastalarda: Renal
transplantasyon sonrası akut ret cevabı baskılanır
• Greft yaşam süresi uzar.
• CNI, bazal sHLA-G düzeylerini bozmaktadır.
• Plazma sHLA-G konsantrasyonları kalsinörin inhibitörleri(CNI)
kullananlardan daha yüksektir.
• CTLA4-Ig’nin in vitro DC’de HLA-G ifadelenmesini
düzenleyerek allojenik yanıtı etkileyebildiği
bildirilmektedir.
Menier C, Freiss R et al Recent advances on the non-classical major
histocompatibility complex class I HLA-G molecule 2009 Tissue Antigens 75, 201–206
Page 19
IFN-γ
IFN-γ, NK hücrelerinden
Th1’lerden sentezlenir.
İskemi-reperfüzyondan kaynaklanan inflamatuar
cevap ile doku hasarı yapar.
Allogreftin yaşam süresini etkiler.
İmmün tolerans ile IFN-γ ilişkisi ise
karmaşıktır’!!!!!!!!!.
Page 20
IFN-γ
•
•
•
•
•
DC’ler IFN-γ etkisinde kalınca;
Olgunlaşma belirteci olan CD83 ifadelenmesi
İnhibitör moleküller ILT2, ILT3, ILT4
IFN-γ, DC olgunlaşmasını durdurur.
Bu etki Treg hücre, HLA-G ve IDO’dan bağımsızdır.
Hoerbelt R. et al The Effects of Tolerance on Allograft Damage Caused by the
Innate Immune System Transplantation. 2008;15; 85(3): 314–322.
Page 21
CD83
Anti CD83 antikorlar aktive DC’leri
azaltır
Kontrolsüz allojenik T hücre
çoğalmasını önler
DC olgunlaşmasını önler
Treg’leri uyarır.
Klasik immün baskılayıcılar gibi
T hücre engraftmentını ve
antimikrobik sitotoksik T hücre
yanıtını önlemez
•
Wilson J.et al Antibody to the dendritic cell
surface activation antigen CD83 prevents
acute graft-versus-host disease J. Exp. Med.
Vol. 206 No. 2 387-398
Page 22
Plazmositoid DC
Plasmastoid DC (pDC) klasik
DC’lerden farklıdırlar.
Tip-1 interferon (IFN)
salgılarlar.
Greftin direne olduğu lenf
nodunda Ag spesifik Treg
uyarısı yaparlar.
Tolerans yanıtını uyarırlar.
Page 23
Sonuç:
• IFN-γ tedavisi monositler
DC’lere farklılaşmadan önce
uygulanırsa T hücre
fonksiyonunu düzenleyen
DC’ler elde edilebilir.
• IFN-gamma DC öncüllerini
etkileyerek alloimmünitenin
düzenlenmesinde rol
oynayabilir.
•
Rojas D, Krishnan R. Immunol Lett.
2010:16;132(1-2):31-7 IFN-gamma
generates maturation-arrested dendritic
cells that induce T cell
hyporesponsiveness independent of
Foxp3+ T-regulatory cell generation.
Page 24
Lenfositten bağımsız alloimmün yanıt
• İlk kez Zecker ve ark. T, B ve NK hücresi
olmayan vertebrasız canlılarda bile allojenik
dokunun reddini gösterdiler.
• Farede MHC bağımsız bir doğal allo tanıma
sistemi olduğu düşünülmektedir.
Page 25
Monositler
Monositler inflamatuar ligandlara cevap olarak
oluşur.
PRR, TLR ve inflamazom aktivasyonu olur.
Monositlerle birlikte nötrofil ve makrofajların da rolü
olduğu düşünülmektedir.
NK’dan bağımsız yanıta monositler aracı
olmaktadır.
İkincil immün yanıtı uyarırlar
•
Zecher D, van Rooijen N, Rothstein DM, Shlomchik WD, Lakkis FG. An innate response to
allogeneic nonself mediated by monocytes.
J Immunol.
2009 15;183(12):7810-6
Free Powerpoint
Templates
Page 26
Ezber bozuluyor mu ?????
.
Doğal bağışıklık yanıtının da hafıza
özelliği olabileceği
düşünülmektedir!!!!!!!
Page 27
Sonuç ve Sorular
1-Doku tiplendirme şemalarında MIC yeni
bir hedef olabilir mi???
2-HLA-G transplantasyonda bir tedavi
yaklaşımı olabilir mi?????
3-MIC Ag’leri bakılmalı mıdır?
4-MIC ve NKG2D molekülleri yeni tedavi
hedefleri oluşturabilir mi????
5- NK hücreler modüle edilebilir mi???
6-IFN-γ etkisinden yararlanılabilir mi???
7- Monositlerde bilinmeyen bir hafıza var
mı?
Page 28
TEŞEKKÜR EDERİM
Page 29

Fulya İlhan

Transkript

Benzer belgeler

Fonksiyonel Adrenal Kitlelerde Ameliyat Öncesi Değerlendirme ve

to - akalafyon.com

PDF - İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi