Dosyayı İndirin - çocuk göğüs hastalıkları derneği

Kistik Fibrozis’de Tedavi
Doç.Dr.Arif KUT
Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hasta ve Ailesi
Çocuk Göğüs Hastalıkları Uzmanı
Erişkin Göğüs
Hastalıkları
Uzmanı
Kistik Fibrozis Merkezi
Fizyoterapist
Ç.Endokrinoloji
Uzmanı
Ç.Gastroenteroloji
Uzmanı
Diyetisyen
Mikrobiyolog
K.B.B. Uzmanı
Ruh Sağlığı Uzmanı
TransplantasyonÜnitesi
Ürolog,Jinokolog
Kistik Fibroziste akciğer tutulumu
DEĞİŞMİŞ HAVA YOLU SEKRESYONLARI
ENFEKSİYON
ENFLAMASYON
DOKU HASARI
BRONŞİEKTAZİ
Normal AC
KF
Knowles & Boucher 2002;109:571
KF Akciğer Hastalığının Patofizyolojisi
KF Gen Mutasyonu
Tekrarlayan ASYE
Bronşiektazi
Kronik Solunum Yetmezliği
Ölüm
Sağlıklı kişide sağ alt lob
KF hastasında sağ alt lob
Kistik Fibroziste Solunum Yolu Tedavisi
HAVA YOLU TEMİZLİĞİ
ENFEKSİYONLARIN TEDAVİSİ
ENFLAMASYONUN TEDAVİSİ
HAVA YOLU TEMİZLİĞİ
• Göğüs fizyoterapisi
–
–
–
–
Postural drenaj-perküsyon
Nefes egzersizleri
P.E.P valve, Flutter valve
Fizyoterapi yelekleri
• Bronkodilatör (Salbutamol-İpratropium)
– Bronkodilatör etki
– Siliyer fonksiyonlarda düzelme
• Mukolitik tedavi
– Dornase alpha/recombinant DNase
– Hipertonik salin nebulizasyonu
– Mannitol
Postural drenaj-perküsyon
Flutter - P.E.P
Fizyoterapi yelekleri
KF’de inhale bronkodilatör
kullanımı
14 çalışma, 6-39 yaş, 257 kişi
•SFT iyileşmesi sağlar
•Alevlenme riskini azaltır
•Kısa ve uzun vadede kullanımı önerilmektedir.
KF’de hava yolu klirensinin sağlanması
MUKOLİTİK TEDAVİLER
1.HİPERTONİK SALİN
2.PULMOZYME (rhDNa’se)
3.MANNİTOL
Hipertonik Salin (7%)
• 1 saatteki mukus klirens hızını arttırır
• Bazal değere göre 24 saatteki mukus klirens
hızını arttırır
• Bronkospazm yapabilir (öncesinde
bronkodilatör)
• Infantlarda izotonik saline göre ek fayda
sağlamamıştır
Elkins MR, et al. 2006
Donaldson SH, et al. 2006
Rosenfeld M, et al. 2012
Hipertonik Salin (7%)
• FEV1 ‘de artış sağlar (ortalama % 4-6)
n=146,
randomize çift kör,
%7 NaCl vs %0.9 NaCl
Elkins MR, et al. 2006
Hipertonik Salin (7%)
• Enfeksiyonları azaltır
• FEV1 veya FVC düşüşünü önlemez
• Havayolu enflamasyonunu ve enfeksiyon
yükünü azaltmaz.
Elkins MR, et al. 2006
Dornase Alfa (Pulmozyme, recombinant
human DNAse1, rhDNAse)
• Mukustaki DNA’yı parçalar
– Bakteri biyofilmindeki DNA’yı parçalayarak
antibiyotiklere karşı hassasiyeti arttırdığı
düşünülmektedir
• Alevlenme riskini % 28 azaltır
Fuchs HJ, et al.1994
Shak S, et al. 1995
Jones AP, et al. 2010
Wagener JS, et al. 2012
Kaplan JB, et al. 2012
Sawicki GS, et al. 2012
Dornase Alfa (Pulmozyme, recombinant
human DNAse1, rhDNAse)
• Akciğer fonksiyonlarında düzelme sağlar ve bu
düzelme en az 2 sene devam etmiştir
• Uzun dönem kullanımı mortalite oranını %15’e
kadar azaltmaktadır
Fuchs HJ, et al.1994
Shak S, et al. 1995
Jones AP, et al. 2010
Wagener JS, et al. 2012
Kaplan JB, et al. 2012
Sawicki GS, et al. 2012
KF’de Enfeksiyonların Tedavisi
• Gerçek enfeksiyon mu? Kolonizasyon mu?
• Enfeksiyonu eradike etmek güçtür:
–
–
–
–
Antibiyotik dirençleri
Sekresyon içine yetersiz antibiyotik girişi
Alginate üretimi ile mukoid Psödomonas (biofilm)
KF-ilişkili mukozal savunma defektleri
KF hastalarında yaşa göre enfeksiyon prevalansı
100
P. aeruginosa
80
60
%
S. aureus
40
H. influenza
MRSA
20
B. cepacia
S. maltophilia
0
0-1
2-5
6 - 10
11 - 17
18 - 24
25 - 34
35 - 44
>45
Yaş (yıl)
Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Data. 2005
İnhale
Antibiyotik
Tedavisi
Inhaled
Antibiotics
• Genellikle inhale tobramisin (nebul veya kuru
toz)
• Antibiyotik direncini azaltmak için 1 ay
kullanılır, 1 ay kullanılmaz
• Nebulize form günde 2 defa (uzun zaman alır)
• Diğer seçenekler
– aztreonam,
– vancomycin
– kolimisin
İnhale
Antibiyotik
Tedavisi
Inhaled
Antibiotics
• İnhale tobramisinin SFT üzerine olumlu
etkisi vardır (FEV1’de %8-12 artış ve
hastaneye yatış oranlarında da %26 azalma.)
Hodson ME et al 2002
Ramsey BW et al1999
Yaşa göre Pulmoner Alevlenme sıklığı
70
60
63,0
50
48,0
40
30
32
20
10
23
0
< 6 yaş
6-12 yaş
13-17yaş
> 18 yaş
Moskowitz ,2005
Pulmoner Alevlenmenin Sonuçları
•
•
•
•
•
Azalmış 2-5 yıllık yaşam süresi
Azalmış SFT
KF ilişkili diabet
Uyku bozuklukları
Azalmış yaşam kalitesi
Chest 2002,
Thorax 2007
Pulmoner Alevlenme İçin Risk Faktörleri
•
•
•
•
•
•
•
•
İdame tedavisine uyumsuzluk
İlerlemiş yaş
Düşük FEV1
Hava kirliliği
Bronşiyal hiperreaktivite (astım)
Düşük sosyo-ekonomik durum
Viral enfeksiyonlar: (RSV, Influenza A)
P.Aeruginosa ile kolonizasyon
Ferkol T 2006
Akut alevlenme ile SFT arasındaki ilişki
Yıllık ortalama alevlenme
Ortalama % FEV1
Alevlenmenin Tanımı
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Balgamda değişiklik
Yeni ya da artmış hemoptizi
12 bulgudan ≥ 4 olan
Öksürükte artma
hastalar alevlenme
olarak kabul edilip
Dispnede artış
parenteral antibiyotik
Halsizlik, yorgunluk
tedavisi uygulanmıştır
Ateş> 38 C
İştahsızlık,kilo kaybı
Sinuslerde ağrı ,hassasiyet
Solunum sistemi muayenesinde değişiklik
SFT’de ≥%10 azalma
Pulmoner enfeksiyonu düşündüren radyolojik değişiklikler
Fuchs HJ, et al 1994.
Alevlenmenin derecesine göre tedavi
Hafif atak
•Öksürük ve balgamda hafif artış
•Genel durum iyi
•SFT %10 dan fazla düşme yok
•SpO2 normal
• PO Antibiyotik
tedavisi
• Hastanın
yakın izlemi
Ağır atak
•Öksürük& balgamda artış
•Genel durum kötü
•SFT ≥% 10 düşme var
•SpO2 düşük
• İV Antibiyotik
tedavisi
• Hastane yatışı
• Evde tedavi ?
Alevlenme Tedavisi Prensipleri
• Önerilen standart tedavi 2-3 hafta IV antibiyotik
• Direnç gelişimini önlemek için 2 ilaç kombinasyonu
verilmelidir
• Aminoglikozitler günde tek doz verilebilir
• Tedaviye yanıtın izlenmesi gerekir
–
–
–
–
semptom,
SFT,
Tartı alımı,
Enflamasyon parametreleri
KF’de Enflamasyon
• Erken süt çocukluğunda başlar
– KF tanılı infantların BAL sıvılarında:
• Artmış nötrofil
• Artmış proenflammatuvar mediatörler
• Artmış nötrofil elastaz
– Bakteri yükünden daha fazla enflamasyon
• Nötrofil ağırlıklı enflamasyon tipi
• Spesifik bakteriler ile enfeksiyon
Khan TZ, et al. 1995
Balough K, et al. 1995
Konstan MW, et al. 1997
Armstrong DS, et al. 1997
Noah TL, et al. 1997
Muhlebach MS, et al. 1999
Sly PD, et al. 2009
Stick SM, et al. 2009
KF’de Enflamasyonun Tedavisi
• İdeal ilaç
– Erken başlanabilmeli
– Hastalığın ilerlemesini engellemeli
– En az yan etki
– Bakteri yükü ve kolonizasyonuna en az etki
• İlaç seçenekleri
– Kortikosteroidler
– Ibuprofen
– Azitromisin
Sistemik Kortikosteroid Tedavisi
• Akciğer fonksiyonlarını düzeltir
• Ciddi yan etkiler:
– Glukoz toleransında bozulma
– Büyümede yavaşlama
– Katarakt
• İlaç kesildikten sonra bile yan etki riski devam eder
• Steroidin kesilmesi FEV1’de daha hızlı düşmeye yol
açar ve plaseboyla olan fark kaybolur
• Diğer riskler: osteopeni/osteoporoz
Auerbach HS, et al. 1985
Matthews WJ, et al. 1980
Rosenstein BJ, et al. 1991
Lai HC, et al. 2000
İnhale Kortikosteroid Tedavisi
• NFĸB (nükleer faktör kappa B) aktivasyonunu
inhibe eder
• LPS (lipopolisakarit)-ilişkili IL-6 ve IL-8 salınımını
engeller
• KF hastalarına verilmesinin faydası veya zararı
yönünde yeterli kanıt yoktur
• İngiltere’de İKS tedavisinin kesilmesine bağlı kısa
dönemde zarar bildirilmemiştir
• Eğer astım (BHR) ve KF birlikteliği varsa Escotte S, et al. 2003
Escotte S, et al. 2002
Ren CL, et al. 2002
verilmelidir
Balfour-Lynn IM, et al. 2006
İbuprofen Tedavisi
• 50-100 mikrogram/ml plazma düzeyi sağlayacak
yüksek doz (20-30 mg/kg)
• SFT’de, kilo kaybında daha az düşme,
• Daha az hastane yatışı
• Daha az grafi bulgusu
• Yan etki sorunu (GIS kanama, böbrek yetm)
• Hafif hastalarda kullanılabilir
Konstan MW, et al. 1995
Lands LC, et al. 2007
Konstan MW, et al. 2007
Oermann CM, et al. 1999
Konstan MW, et al. 2008
• Anti-enflamatuvar
özellikleri hem
antimikrobiyal hem de
immünomodülatör
etkilerine bağlıdır
• Pulmoner alevlenme
sayısını azaltır
• SFT’yi arttırır
• Pseudomonas yokluğunda
kullanımı tartışmalıdır
FEV1 değişim (%beklenen)
Azitromisin Tedavisi
5
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
-4
Azitromisin
Plasebo
0
4
8
12 16 20 24 28
Hafta
Jaffe A, et al.
Wolter J, et al.
Equi A, et al.
Saiman L, et al.
Hoffmann N, et al.
Clement A, et al.
Southern KW, et al.
1998
2002
2002
2003
2007
2006
2012
Tedaviye dirençli solunum problemleri
•
•
•
•
Dirençli Pseudomonas
Atipik mikobakteri
Allerjik bronkopulmoner aspergillozis (ABPA)
Burkholderia Cepacia kompleks
KFTR Defekt Tipleri
IV
VI
III
Golgi
II
Proteosome
I. yok
II. prematür parçalanma
III. regulasyon bozuk
IV. Cl iletimi bozuk
V. azalmış sayı
VI. artmış yıkım
ER
I
V
Rowe S et al. NEJM. 2005; 352.
Mutasyon tipine özel yeni tedaviler
• Altta yatan bozukluğun tedavisi
• Ne kadar KFTR işlevi gerekli?
– Taşıyıcılar sıklıkla asemptomatik ( %50 işlev)
– <%10--vas deferens yokluğu
– <%5– Diğer KF bulguları
• KFTR işlevini % 20-25’e çıkarırsak  tedavi?
Zhang L, et al. 2009
Pettit RS, 2012
Hanrahan JW, et al. 2012
Potansiyatör İlaçlar
• Plazma memranında zaten varolan ancak işlevi
bozuk olan KFTR kanallarını çalışmasını arttırılar
• FDA onaylı (Şubat 2012)—ivacaftor (VX-770)
–
–
–
–
–
G551D mutasyonlu > 6 yaş (Tip III mutasyon)
SFT’de artış
Kilo alımı
Terde Cl azalması
Azalmış pulmoner alevlenme
Ramsey BW, et al. 2011
McKone EF, et al. 2011
Pettit RS, 2012
Hanrahan JW, et al. 2012
Düzeltici İlaçlar
• Hareketi düzeltir – KFTR kanalını hücre yüzeyinin
dışına taşır
– En sık görülen mutasyonlarda etkilidir (F508del gibi)
• Lumacaftor (VX-809) ve ivacaftor (VX-770)
kombinasyonu ile çalışmalar sürmektedir
• 2. Faz çalışma
– Azalmış ter Cl
– SFT’de belirgin değişme yok
Clancy JP, et al. 2012
Van Goor F, et al. 2011
Boyle MP, et al. 2011
Pettit RS, 2012
Hanrahan JW, et al. 2012
Premature Stop Codon’a etkili ilaçlar
• Duchenne’s müsküler distrofide kullanılıyor
• İlk gentamisin (yan etki kullanımını sınırlıyor)
• Ataluren (PTC-126) çalışmaları devam ediyor
– CFTR işlevinde artış
– SFT’de artış eğilimi
– Tartı alımında artış eğilimi
Pettit R, 2012
Wilschanski M, et al. 2011
Kerern E, et al. 2008
Hirawat S, et al. 2007
GEN TEDAVİSİ
VEKTÖRLER
KISITLAMALAR
- Virusler;
.Adenovirus
.AAV
- Sentetik
vektorler;
.Liposom
.Plazmid
- Mukosiliyer klirens
- Kalın mukus örtüsü
- Kolonizasyon
SORULAR
- Hedef hücreler?
- Ekspresyon miktarı?
- Uzun süreli ekspresyonun
sağlanmasi için gerekli şartlar?
KF’de Akciğer Transplantasyonu
• Bilateral akciğer transplantasyonu
• KF dışı nakillere benzer prognoz
• Sorunlar
– Uzun bekleme listesi
– Çok sayıda dışlama kriterleri
• Canlı donör nakli ?
1988-2005 yılları arası KF’de Akciğer
Transplantasyonu Sayıları
200
178
Nakil olan hasta sayısı
180
153
146 137
135
160
140
120
92
100
161
151 142
134 141
131
104
80
55 53
60
40
20
13
5
6
0
88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05
Yıl
Kistik Fibrozisli çocuklarda aşılanma
• KF’li hastalar ulusal aşılama programlarını
takip etmelidir
• Suçiçeği aşısı seronegatif olan adolesanlar ve ve
transplant adayları için yapılmalıdır
• Influenza aşısı > 6 ay olan KF’li hastalara yıllık
olarak önerilmektedir
• Çift-kör, randomize plasebo kontrollü yapılan
faz 3 çalışmaları Antipseudomonal aşının etkin
olmadığı göstermiştir.
J Cyst Fibros 2005
Thorax 2007
Pankreas yetersizliğinde nutrisyonal tedavi
• Enzim replasmanı (Kreon)
• KF’li hastalar yüksek kalorili diyete
ihtiyaç duyarlar (yaşıtlarının %120150’si kadar kalori)
• Yağda eriyen vitamin desteği, eser
elementler
• Yetersiz alımlarda:
– NG, ND besleme, Gastrostomi
6-19 yaş arası KF tanılı çocuklarda
SFT-BMI ilişkisi
KF Hastasının Bir Günü (stabilken)
•
•
•
•
•
•
+
Bronkodilatör (5–15 dk) 15 dk bekle
Hipertonik salin (15-20 dk)
Göğüs Fizyoterapisi (30 dk)
Dornase alfa (5 dk)
Inhale Kortikosteroid (5-15 dk)
Inhale Antibiyotik (15-20 dk)
Toplam 1 ½ saat
• Yüksek kalorili ana öğün ve ara öğünler
• Pankreatik enzim
• Vitaminler .....
KF’de yıllar içinde yaşam süresi
35
Yaş/yıl
30
25
20
15
10
5
0
1940
1950
1960
1970
1980
1990
2000