poster

GIDA KATKI MADDESİ OLARAK YÜKSEK POTANSİYELE
SAHİP BİR STILBENE, RESVERATROL
Erkan Karacabey1
1
Food Engineering Department, Engineering and Architecture Faculty, Süleyman Demirel University, Isparta, Turkey,
Özet: Literatürde “French Paradox” olarak tanımlanan olgunun ana nedenlerinin başında bölge insanının gündelik dieti kaynaklı bir stilbene bileşik olan resveratrol alımı
gelmektedir. Bitkiler tarafından çeşitli çevresel faktörlere ve mevsimsel değişikliklere bağlı olarak ikincil bileşikler sınıfında sentezlenmektedir. Bitkilerin savunma
mekanizmalarının bir sonucu olarak sentezlediği resveratrolün muhtemel kaynakları ve bu kaynaklardan özütlenerek veya bu bitkisel kaynakların işlenmesi sırasında
proses koşullarına bağlı olarak son ürüne geçiş mekanizmaları ve miktarları araştırılmıştır. Yapılan çalışmalar farklı bitki türlerinde yukarıda bahsedilen faktörlere ve o
bitkinin organlarına göre farklı miktarlarda sentezlendiğini göstermiştir. Geniş kapsamda yapılan çalışmalar bu bileşiğin başta yaşlanma geciktirici etkisi olmak üzere
antioksidan, anti kanser, anti kardiyovasküler gibi insan sağlığı üzerine bir çok etkisinin olduğunu ortaya koymuştur. Sunulan bu çalışmada farklı kaynaklardan elde
edilen potansiyel gıda katkı maddesi resveratrolün tüketici sağlı üzerine etkilerini içeren çalışmaları bir arada derlenmesine amaçlanmıştır.
Resveratrol
Resveratrol Kaynakları
Resveratrol kimyasal yapısı nedeniyle polifenolik grub içerisinde yer almaktadır. Polifenolik bileşikler flavonoidler,
proantosiyanidinler gibi alt başlıklar içerisinde sınıflandırılmaktadır. Resveratrolde bu alt başlıklardan birisi olan stilbene
grubunun içerisinde yer alan bir fitoaleksindir. Fitoaleksinler antibakteriyel antimantar özellikte kimyasal yapılardır. Bu
yapılar bitkiler tarafından enfeksiyon etmeni patojenlere, yaralanmalara, stress koşullarına, UV radyasyona, kimyasallara
ve iklimsel şartlara karşı defans mekanizmasının parçası olarak sentezlenmektedir [1, 2, 3]. Resveratrol üzüm, fıstık,
yabanmersini, çilek gibi birçok bitkisel kaynakta tespit edilmiştir. Miktar olarak resveratrol içeriği 0.02 mg/L – 6.0 mg/L
aralığında değişim göstermektedir.
Resveratrol daha önce değindiğimiz gibi özellikle üzüm ve üzüm ürünlerinde belirlenmesi ve bunların muhtemel insan
sağlığı üzerine etkilerinin anlaşılması sonucu çalışmaları artmış stilbene grubu bir fenolik bileşiktir. Bu nedenle en
önemli kaynak olarak ve üzerinde ençok çalışılmış bitki türü üzüm ve bunun ürünleridir [15, 16]. Resveratrol ve türevleri
üzüm ve üzüm ürünlerinde yaygın olarak bulunmuştur. Ayrıca üzümün farklı bölümlerinde yapılan çalışmalar özellikle
üzüm kabuğunun önemli miktarda resveratrol ve türevlerini (glikozit bağlı) ihtiva ettiğini göstermiştir [1, 17, 18]. Buna ek
olarak üzüm çekirdeğinde [19] ve üzüm saplarında [20] resveratrol varlığı tespit edilmiştir. Yapılan bir başka çalışmada
da resveratrol üzüm asma dallarından yüksek oranda ekstraksiyon ile elde edilmiştir [21]. Resveratrolün miktarı üzüm
çeşidine, çevresel faktörlere ve hasat sırasındaki uygulamalara bağlı olarak değişiklik göstermektedir [22, 23].
Üzümlerde bazı sezonlar resveratrol içeriği yüksekken bazı zamanlarda düşük kalmıştır. Bunu üzümün bulunduğu
zaman içerisinde maruz kaldığı küf atakları, çevresel stress koşullarıyla açıklamak mümkündür. Bu faktörlerin varlığı
sentezini artırırken, faktörlerin olmadığı durumlarda miktarlar düşük seviyelerde kalmıştır [24, 25]. Ayrıca bazı üzüm
çeşitleri genetik olarak diğerlerine göre daha fazla sentezleme eğilimindedir [26, 27]. İklim koşulları da resveratrol
üretimi üzerine etkilidir. Bunu şu şekilde açıklamak mümkündür. Kurak geçen bir sene mantarlar için hiç de elverişli
değildir. Bunun sonucunda mantar bulaşısı az olmakta, sentezlenen resveratrol miktarı düşmektedir. Tam tersi olarak
mantarlar için elverişli ortam olan nemli bir sezon sonunda ise mantar bulaşısındaki artışa paralel olarak resveratrol
sentezi de artmaktadır. Bu amaçla yapılan bir çalışmada kurak sezonda nemli geçen bir yıla göre resveratrol miktarında
yarı yarıya azalma tespit edilmiştir [28]. Bazı durumlarda bulaşan mantara bağlı olarak normalda beklenen yüksek
mantar bulaşısına bağlı olarak resveratrol ve türevlerinin sentezinin artması beklenirken tam tersi bir durum
gerçekleşmiştir. Bazı çalışmalarda üzüm meyvesinde Botrytis cinerea mantarı bulaşısında resveratrol miktarında
azalma olduğu gözlenmiştir [29, 30]. Bu durum bulaşı etmeni Botrytis cinerea mantarının lakkaz benzeri bir enzim
sentezlemesidir [31]. Bu enzim bir stilbene oksizdazdır ve resveratrol ve diğer stilbene bileşikleri oksidasyona
uğratmaktadır. Oksidasyon sonucu ortaya çıkan bozulma ürünlerinden birisi de resveratrol-dehidrodimerdir. Bu bileşik
yüksek antibakteriyel ve antimantar etki göstermektedir [28]. Resveratrol ve türevi stilbene bileşiklerin miktarlarını
etkileyen bir başka faktörde üzümün üzüm ürünlerine işlenmesi sırasında başvurulan işlemler ve bu işlemlerde
kullanılan proses şartlarıdır. Bu faktörlere bağlı olarakda üzümün ürünlerinde bu bileşiklerin miktarları değişiklik
göstermektedir.
Resveratrol (3,5,4‘-trihydroxystilbene) ilk olarak 1940 yılında akçöpleme (Veratrum grandiflorum O. Loes) bitkisinin
köklerinden [4], daha sonra da 1963 yılında Çin ve Japonya’da geleneksel ilaç yapımında kullanılan Polygonum
cuspidatum bitkisinin köklerinden isole edilmiştir [5]. Özellikle 1992 yılından sonra resveratrolün kalp hastalıklarının
önlenmesinde üzüm ürünlerinin etkisi ile ilişkilendirilmesi ile bu fenoliğe ilgi hızla artmıştır. Bu tarihte yapılan
çalışmalarda Fransa’da yaşayan insanların günlük dietlerinde yüksek oranda yağ içeriği olmasına rağmen kalp ve damar
rahatsızlıklarının beklenenin altında gerçekleştiği belirlenmiştir. Bu oldu literatürde “French Paradox” olarak yer
almaktadır. İncelemelerde bu kişilerin dietlerinde yine yüksek oranda üzüm şarabı tükettikleri belirlenmiştir. Bu olgunun
açıklanmasında şaraptan gelen üzüm içerisindeki bioaktif maddeler üzerinde durulmuş, resveratrolünde bu grup
içerisinde önemli bir yere sahip olduğu belirlenmiştir [6, 7, 8]. Yapılan çalışmalarla günümüzde en az 72 farklı bitki
türünde resveratrolün varlığı tespit edilmiştir [9]. Ayrıca onlarca çalışma ile resveratrolün kanser, kalp rahatsızlıkları,
damar hastalıkları, yaşlanma gibi birçok hastalık üzerinde koruyucu veya yavaşlatıcı etkisi ortaya konulmuştur [9, 10, 11,
12].
Resveratrol yukarıda bahsedilen insan sağlığı üzerine olumlu etkilerinin yanı sıra aynı zamanda doğal bir antioksidandır.
Lipit peroksidasyonunu, bakır çelat oluşumu, serbest radikallerin temizlenmesinde de etkin roller almaktadır.
Resveratrol Sentezi
Resveratrol tüm bitkilerde bulunan 3 molekül malonil CoA ve 1 mokekül 4-kumaroil CoA’nın kondenzasyonu sonucu
oluşmaktadır [13]. Burada önemli husus, resveratrolün sentezi için gerekli olan enzim normalde aktif olmamakla birlikte
dışarıdan gelen uyarılar sonucunda (6 saatlik UV ışınına maruz kalmak, mantar bulaşısı, etc.) aktif hale geçmek, 30 saat
içerisinde maksimum aktivite göstermektedir. Kırkiki ila 72 saat arasında stilbene oksidaz etkisiyle aktivitede azalma
görülmektedir [13]. Resveratrol sentezinden sonraki reaksiyonlarda ise resveratrol glikozil veya sülfat kalıntılarıyla bağ
oluşturur. Özellikle oluşan glikozit resveratrol biyolojik aktivite açısından tek başına resveratrole göre daha dayanıklıdır
ve çözünürlüğü daha yüksektir. Bu nedenle insan bağırsak sisteminden daha kolay tutulur ve emilir. Resveratrol
biyosentezi ekil 1’de gösterilmiştir.
ekil 1. Resveratrolün biosentezi [14]
Resveratrol – Fizyolojik Etkileri
Resveratrol ve türevi stilbene bileşikleri (ekil 2, 3) üzerine yapılmış olan literatür çalışmalarında ağırlık üzüm ve üzüm
ürünleri üzerine yoğunlaşmış olmakla birlikte diğer bitkisel kaynaklarda da bu bileşiklerin varlığı tespit edilmiştir. Kızılcık
bitkisinin üzüme eşdeğer miktarlarda resveratrol içerdiği belirlenmiştir [32]. Yerfıstığıda resveratrol içeriği olarak önemli
bir bitkisel kaynaktır. Bunun yanı sıra fıstık yağıda yüksek oranda stilbene bileşikleri içermektedir [33]. Yerfıstığındaki
reveratrol içeriği fıstığın olgunluk durumuna, kalitesine, mikrobiyel bulaşılara ve hasat sırasında oluşan mekanik zarar
durumuna göre farklılık göstermektedir [32, 34, 35, 36]. Resveratrol içeriği yerfıstığına uygulanan kavurma işlemiyle de
azalma göstermektedir [37]. Yaygın tüketimi olan şamfıstığınında önemli bir resveratrol kaynağı olduğu ve sert kabuğu
sayesinde maruz kaldığı proses koşullarından çok etkilenmediği bununla birlikte diğer kaynaklarda olduğu gibi
mikrobiyel bulaşılardan çevresel stress koşullarından ve UV ışıktan etkilendiği ortaya konulmuştur [38].
Üzüm dışında diğer üzümsü meyvelerde yüksek oranda resveratrol içeriğine sahiptirler. Bu grupta yer alan meyvelerden
birisi de yabanmersinidir [39]. Diğer önemli kaynakta Amerikan yaban mersinidir [40]. Yapılan çalışmalar çileğin ve
pulpının resveratrol içeriğinin de yüksek olduğunu ve miktarın çilek genotipine, olgunluk düzeyine, çevresel faktörlere
bağlı olarak değişim göstermiştir. Yerfıstığından farklı olarak çilek veya pulpında resveratrol miktarı olgunluk durumuna
paralel olarak artış göstermiştir [41].
Literatür çalışmaları resveratrolün bir çok hastalık üzerine koruyucu ve tedavi edici etkiler gösterdiğini ortaya koymuştur.
Kanser
Resveratrolün fareler üzerinde yapılan çalışmalarda cilt kanseri hücrelerinin oluşumunu ve gelişimini önleyici etkileri
olduğu belirlenmiştir [9, 44]. Bir başka invivo çalışmada resveratrolün gündelik dietle alınan miktarının (200µg/ kg vücud
ağırlığı) bazı durumlarda tedaviye katkı sağladığı belirlenmiştir [45]. Öteyandan resveratrolün koruyucu etkisi ilaç
şeklinde yüksek konsantrasyonlarda (40 mg/kg vücud ağırlığı) alındığında tespit edilmiş ve %70 varan oranlarda
farelerin hayatta kaldığı ortaya konulmuştur [46]. Diğer bir çalışmada ise invitro sonuçlar olumlu olmakla birlikte invivo
deneylerde 1-5 mg/kg vücud ağırlı konsantrasyonlarında resveratrolün olumlu sonuç vermediği bulunmuştur [47]. Bu
sonuçlar ışığında resveratrolün kanser üzerine etkisini dozacın, vücuda alınma şeklinin, tümörün tipinin ve diette yer aln
diğer etmenlerin belirlediği anlaşılmaktadır.
Üzümsü meyvelerden farklı olarak siyah çikolata ve kakao liköründe ve bira endüstrisinde mayalanma işleminde
kullanılan şerbetçiotunda resveratrol tespit edilmiştir [42, 43].
Resveratrolün kanser ile şavaşında birden fazla mekanizma yer almaktadır. Bu mekanizmalar ayrı ayrı ya da bir arada
çalışarak kanserli hücrelerin oluşmasını veya gelişmesini engellemektedir.
Resveratrol kanser hücrelerinin oluşmasına neden olan enzimatik aktiviteleri engellemektedir. Kanser etmeni enzim
grubunda siklooksigenaz ve dekarboksilaz yer almaktadır. Yapılan epidemiolojik çalışmalar uzun vadede siklooksigenaz
inhibisyonunun birçok kanser türünün gelişimini azalttığını ve siklooksigenaz-II (COX2) enzimini kodlayan genin
silinmesinin bu enzimin yol açtığı kanser vakalarından koruduğunu göstermiştir [48]. Resveratrol siklooksigenaz-I
(COX1) inhibisyonuna ve siklooksigenaz-II (COX2) enziminin kodlanmasını engellenmesine neden olmaktadır. Bunlara
ek olarak ornithindekarboksilaz (ODC) enzimini dolaylı olarak engellemektedir.
Resveratrolün etkili olduğu diğer bir kanser oluşum etmeni anjiogenezdir. Anjiogenez bir çok tümör çeşidinin gelişimine
destek olmaktadır. Resveratrol düzenli larak belirli bir dozda alındığında anjiogenezi engelleyerek kanserli hücre
oluşumunun önüne geçmektedir [49, 50]. Resveratrol siklooksigenaz ve ornithindekarboksilaz aktivitelerini engelleyerek
bu enzimlerin neden olduğu kanser etmeni anjiogenezi de önlemeiş olmaktadır.
ekil 3. Resveratrol türevleri (glikozidik) [26]
Ayrıca resveratrol kanser tedavisinde kullanılan kimyasal ilaçların etkinliğini kanser hücrelerinin bu ilaçlara karşı
direncini azaltarak geliştirmektedir [51].
Resveratrol – Fizyolojik Etkileri
Bir diğer kanserle mücadele yolu, resveratrolün hücre döngüsünü durdurulmasına ve apoptozise neden olmasıdır.
Invitro ve invivo çalışmalar resveratrolün kanserli hücrelerin yaşam döngüsünü durdurduğu ve apoptosize neden
olduğunu göstermiştir [52, 53, 54, 55, 56, 57].
İltihap ve Bağışıklı Sistemi
Bir çok insan hastalığında iltihap olmaktadır. İltihap romatizma oluşum sürecinin tam ortasında yer almaktadır. Bu
noktada iltihap etmeni maddeler siklooksigenez enzimleri yer almaktadır. Yukarıda belirtildiği gibi bu enzim grubunda
yer alan COX1 enzimini engelleme ve COX2 enziminin aktivitesi üzerine etki sahibi olmakla resveratrol iltihaplanmanın
engellenmesinde de etkin olabilmektedir. Resveratrol akut ve kronik kimyasal kaynaklı ödem oluşumunu [9, 80,
81],lipopolisakkarit kaynaklı iltihap oluşumunu [82] ve osteoromatizma [83] azaltıcı etki gösterdiği belirlenmiştir.
Serbest oksijen radikallerinin kanserin oluşmasında ve gelişmesinde direkt hücre DNA’sını ve diğer makromolekülleri
etkileyerek rol aldığı yapılan çalışmalarla ortaya konmuştur [58, 59]. Resveratrolün antioksidant aktivitesi serbest oksijen
radikalleri üzerinde etkili olabilir. Ancak daha kapsamlı çalışmalar gerekmektedir [60].
Kalp Hastalıkları
Felç ve Beyin Hasarları
Üzüm ve üzüm ürünlerinin kardiyovasküler hastalıklar üzerine etkisi geniş boyutta araştırılmıştır. Yukarıda da
bahsedildiği gibi Fransa’da insanların yüksek doymuş yağ içerikli diet tüketmelerine rağmen kalp rahatsızlıklarının düşük
olması, “French Paradox”, bölge insanlarının düzenli üzüm ürünleri tüketmelerine bağlanmıştır. Epidemiyolojik
çalışmalar düzenli üzüm ve şarap tüketiminin plak oluşumunu azalttığı [61, 62], damar basıncında azalmayı desteklediği
[63, 64], damar tıkanıklığını engellediği [65], lipid peroksidasyonunu azalttığı [66], kolestrol ve trigliserit
konsantrasyonunu geliştirdiği [67, 68] ortaya konmuştur. Üzüm ve üzüm ürünlerinin kalp rahatsızlıklarında koruyucu ya
da iyileştirici etkilerinde resveratrolün payı araştırılmıştır.
Resveratrolün beyinsel iskemi sonrası muhtemel beyin hasarlarına karşı muhtemel koruyucu etkisi araştırılmıştır. Bu
çalışmalar sonucunda resveratrolün beyin-kan akışına dahil olabildiği ve bu sayede düşük dozlarda bile güç koruyucu
etki gösterdiği belirlenmiştir [84, 85, 86, 87, 88].
Yaşlanma
Yaşlanma günümüzde üzerinde en çok çalışılan insanlık problemlerinden birisidir. Çalışmalar yaşlanmayı tamamen
durduramasa bile yavaşlatabilecek bir ilaç geliştirme yönündedir. Bu noktadan yola çıkarak öncelikle sirtuin grubu
proteinlere değinmek gerekir. Son dönemde sirtuin grubu proteinler bilim insanlarının ilgisine mazhar olmaktadır. Bunun
temel nedeni de bu gruptaki proteinlerin memeli fizyolojisi üzerine etkileridir. Özellikle yaşlanma etmeni hastalıklarla
mücadelede ve hatta insan ömrünün uzatılmasında yeni bir çalışma konusu durumundadırlar.
Damar içerisinde aşırı plak oluşumu zamanla pıhtı oluşumuna ve ardından damar tıkanıklığına neden olmaktadır.
Damar tıkanıklığı miyokardial enfaktüse ya da felce neden olabilmektedir. Bir invivo çalışmada resveratrolün düzenli
alındığında farelerde yüksek kolestrollü diet sonucu plak oluşumunu engellemektedir [70]. Resveratrolün plak oluşumu
üzerine koruyucu etkisi COX1 enzimi inhibisyonu ve COX2 enzim aktivitesi üzerine etkileriyle açıklanmaya çalışılmıştır
[9].
Bu noktada resveratrol kalori sınırlamada gözlenen etkileri taklit etmekte, ve sirtuin grubu proteinleri tetiklemektedir [89].
Yapılan çalışmalarda resveratrolün maya, balık ve farede yaşamlarını uzattığı tespit edilmiştir [90, 91].
Resveratrolün damar genişlemesinde de etkili olduğu bulunmuştur. Resveratrolün bu etkiyi kalsiyum (Ca2-) potasyum (K) kanallarını uyararak [71] ve endotel dokuda nitrikoksit sinyalini güçlendirerek [72] ortaya koyduğu belirlenmiştir.
Resveratrolün antioksidan aktivitesi bilenmekle birlikte bu özelliğinin direkt veya dolaylı olarak kalp rahatsızlıklarında
etkisi ortaya konamamıştır. Bu amaçla invitro ve invivo çalışmalar devam etmektedir.
1982 yılında yapılan ve resveratrolün karaciğerde kolestrol ve trigliserit depolanmasını engellediğini ve hepatiktrigiliserit
sentezlenme oranını azalttığını gösteren çalışmaya [73] rağmen ileri ki yıllarda bir kaç istisnai durum dışında benzer
sonuç bulunamamıştır [74, 75, 76].
Östrojen ikamesi ile yapılan terapilerin kardiyovasküller hastalıklarda ve menapoz dönemindeki kadınlarda östroporozis
oluşumunda azalttığı bilinmektedir [77]. Resveratrolün fotoöstrojen gibi davrandığı ve kalp hastalıkları üzerine etkisinde
bu özelliğininde etkin olabilirliği vurgulanmıştır [78, 79].
1. Creasy, L.L.; Coffee, M. Phytoalexin Production Potential of Grape Berries. J. Am. Soc. Hort. Sci., 113, 230–234 (1988).
2. Langcake, P.; Pryce, R.J. The Production of Resveratrol and the Viniferins by Grapevines in Response to Ultraviolet Irradiation. Phytochemistry., 16, 1193–1196 (1977).
3. Dixon, R.A. Natural Products and Plant Disease Resistance. Nature. (2001), 411, 843–847.
4. Takaoka, M. J. Of the phenolic substances of white hellebore (Veratrum grandiflorum Loes. fil.). J. Faculty Sci. Hokkaido Imperial University 3, 1–16 (1940).
5. Nonomura, S., Kanagawa, H. & Makimoto, A. Chemical constituents of polygonaceous plants. I. Studies on the components of Ko-jo-kon (Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.). Yakugaku Zasshi 83, 988–990
(1963).
6. Siemann, E.H.; Creasy, L.L. Concentration of the Phytoalexin Resveratrol in Wine. An. J. Eno. Vitic., 43, 49–52 (1992).
7. King, R.E.; Bomser, J.A.; Min, D.B. Bioactivity of Resveratrol. Comprehensive Reviews. Food Sci. Food Safety., 5, 65–70 (2006).
8. Frankel, E.N.; Waterhouse, A.L.; Kinsella, J.E. Inhibition of Human LDL by Resveratrol. Lancet., 341 (8852), 1103–1104 (1993).
9. Jang, M.; Cai, L.; Udeani, G.O.; Slowing, K.V.; Thomas, C.F.; Beecher, C.W. Cancer Chemopreventive Activity of Resveratrol, A Natural Product Derived from Grapes. Sci., 275, 218–220 (1997).
10. Wolter, F.; Stein, J. Biological activities of resveratrol and its analogs. Drugs Future, 27, 949–959, (2002).
11. Bradamante, S., Barenghi, L. & Villa, A. Cardiovascular protective effects of resveratrol. Cardiovasc. Drug Rev. 22, 169–188 (2004).
12. Heath, M.C. Nonhost Resistance and Nonspecific Plant Defenses. Curr. Opin. Plant Biol., 3, 315–319 (2000).
13. Soleas, G.J.; Diamandis, E.P.; Goldberg, D.M. Resveratrol: A Molecule Whose Time has Come? And Gone? Clin. Biochem., 30, 91–113 (1997).
14. Signorelli, P.; Ghidoni, R. Resveratrol as an Anticancer Nutrient: Molecular Basis, Open Questions and Promises. J. Nutr. Biochem., 16, 449–466 (2005).
15. Nakaune, R.; Hamamoto, H.; Imada, J.; Akutsu, K.; Hibi, T. A Novel ABC Transporter Gene, PMR5, is Involved in Multidrug Resistance in the Phytopathogenic Fungus Penicillium digitatum. Mol. Genet. Genomics.,
267, 179–185 (2002).
16. Soleas, G.J.; Angelini, M.; Grass, L.; Diamandis, E.P.; Goldberg, D.M. Absorption of trans-Resveratrol in Rats. Methods Enzymol., 335, 145–154 (2001).
17. Romero-Pérez, A. I.; Lamuela-Ravento´s, R. M.; Andre´s-Lacueva, C.; Carmen de la Torre-Boronat, M. Method for the quantitative extraction of resveratrol and piceid isomers in grape berry skins. Effect of powdery
mildew on the stilbene content. J. Agric. Food Chem., 49, 210–215, (2001).
18. Roggero, J.P.; Garcia-Parrilla C. Effects of Ultraviolet Irradiation on Resveratrol and Changes in Resveratrol and Various of its Derivatives in the Skins of Ripening Grapes. Sciences des Aliments., 15, 411 (1995).
19. Pezet, R.; Cuenat, P. Resveratrol in Wine: Extraction from Skin During Fermentation and Postfermentation Standing of Must from Gamay Grapes. Am. J. Enol. Vitic., 47 (3), 287–290 (1996).
20. Bavaresco, L.; Cantu, E.; Fregoni, M.; Trevisan, M. Constitutive Stilbene Contents of Grapevine Cluster Stems as Potential Source of Resveratrol in Wine. Vitis., 36 (3), 115–118 (1997).
21 Karacabey and Mazza 2008.
22. Okuda, T.; Yokotsuka, K. trans-Resveratrol Concentrations in Berry Skins and Wines from Grapes Grown in Japan. Am. J. Enol. Vitic., 47 (1), 93–99 (1996).
23. Tosun, İ. & İnkaya, A.N. Resveratrol as a Health and Disease Benefit Agent, Food Reviews International, 26:1, 85-101 (2009)
24. Revilla, E.; Ryan, J.M. Analysis of Several Phenolic Compounds with Potential Antioxidant Properties in Grape Extracts and Wines by High-performance Liquid Chromatography-photodiode Array Detection without
Sample Preparation. J Chromatogr A., 881 (1–2), 461–469 (2000).
25. Adrian, M.; Jeandet, P.; Breuil, A.C.; Levite, D.; Debord, S.; Bessis, R. Assay of Resveratrol and Derivative Stilbenes in Wines by Direct Injection High Performance Liquid Chromatography. Am. J. Enol. Vitic., 51 (1),
37–41 (2000).
26. Burns, J.; Yokota, T.; Ashihara, H.; Lean, M.E.J.; Crozier, A. Plant Foods and Herbal Sources of Resveratrol. J. Agric. Food Chem., 50, 3337–3340 (2002).
27. Kallithraka, S.; Arvanitoyannis, I.S.; Kefalas P.; El-Zajouli A.; Soufleros E.; Psarra, E. Instrumental and Sensory Analysis of Greek Wines; Implementation of Principal Component Analysis (PCA) for Classification
According to Geographical Origin. Food Chemistry., 73 (4), 501–514 (2001).
28. Li, X; Wu, B.; Wang, L.; Li, S.; Extractable Amounts of trans-Resveratrol in Seed and Berry Skin in Vitis Evaluated at the Germplasm Level. J. Agric. Food Chem. 54, 8804–8811 (2006).
29. Jeandet, P.; Bessis, R.; Sbaghi, M.; Meunier, P.; Trollat, P. Resveratrol Content of Wines of Different Ages: Relationship with Fungal Disease Pressure in the Vineyard. Am. J. Enol. Vitic., 46, 1–4 (1995).
30. Roldan, A.; Palacios, V.; Caro, I.; Perez, L. Resveratrol Content of Palomino fino Grapes: Influence of Vintage and Fungal Infection. J. Agric. Food Chem., 51, 1464–1468 (2003).
31. Adrian, M.; Rajaei, H.; Jeandet, P.; Veneau, J.; Bessis, R. Resveratrol Oxidation in Botrytis cinerea conidia. Phytopathol., 88 (5), 472–476 (1998).
32. Sanders T.H.; McMichael R.W.; Hendrix K.W. Occurrence of Resveratrol in Edible Peanuts. J. Agric. Food Chem., 48, 1243–1246 (2000).
33. Ingham, J.L. 3,5,4’-Trihydroxystilbene as a Phytoalexin from Groundnuts (Arachis hypogaea). Phytochem., 15, 1791–1793 (1976).
34. Arora, M.K.; Strange, R.N. Phytoalexin Accumulation in Groundnuts in Response to Wounding. Plant Sci., 78, 157–163 (1991).
35. Sobolev, V.S.; Cole, R.J.; Dorner, J.W.; Yagen, B. Isolation, Purification, and Liquid Chromatographic Determination of Stilbene Phytoalexins in Peanuts. J. Assoc. Off. Anal. Chem. Int., 78, 1177–1182 (1995).
ekil 2. trans- ve cis-Resveratrol [26]
Resveratrolün insan ömrünü uzatmada ikinci bir etki mekanizması vardır. Burada resveratrol hücre enerji organeli
mitokondriyi uyararak enerji üretimini sağlamaktadır [92]. Mitokondriyel enerji üretiminde yaşlanmayla birlikte önemli bir
düşüş olmaktadır [93]. Hayatın devamı için gerekli enerjinin üretimi için mitokondriyi uyaran resveratrol böylece
metabolik hastalıklardan, obeziteden korunmaya yardımcı olduğu düşünülmekte, bu sayede de memelilerin sağlığını
koruyarak ömrünü uzattığı varsayılmaktadır [92].
Diğer bir resveratrol etki mekanizması da bu bileşiğin genetik süreçlerde olan rolüdür. Bu süreçlerden bazılarının ömür
uzatma etkisi vardır. Kalori sınırlamasındakine benzer etkiler gösterdiği için resveratrolünde AMPK aktivitesini artırıcı
etkisi vardır. Bu enzim aktivitesi ömür uzaması üzerine etkilidir [94].
36. Dorner, J.W.; Cole, R.J.; Sanders, T.H.; Blankenship, P.D. Interrelationship of Kernel Water Activity, Soil Temperature, Maturity and Phytoalexin Production in Preharvest Aflatoxin Contamination of Droughtstressed Peanuts. Mycopathologia, , 105, 117–128 (1989).
37. Lee, S.S.; Lee, S.M.; Kim, M.; Chun, J.; Cheong, Y.K.; Lee, J. Analysis of trans-Resveratrol in Peanuts and Peanut Butters Consumed in Korea. Food Res. Internat., 37, 247–251 (2004).
38. Tokusoglu, O.; Unal, M.K.; Yemis, F.; Determination of Phytoalexin in Peanut and Pistachios by HPLC-DAD and GC-MS. J. Agric. Food Chem., 53, 5003–5009 (2005).
39. Lyons, M.M.; Yu, C.; Toma, R.B.; Cho, S.Y.; Reiboldt, W.; Lee, J.; Van Breemen, R.B. Resveratrol in Raw and Baked Blueberries and Bilberries. J. Agric. Food Chem., 51, 5867–5870 (2003).
40. Wang Y.; Ballington J.R. Free Radical Scavenging Capacity and Antioxidant Enzyme Activity in Deerberry (Vaccinium stamineum L.). Food Sci. Technol., 40, 1352–1361 (2007).
41. Wang, S.Y.; Chen, C.; Wang, C.Y.; Chen P. Resveratrol Content in Strawberry Fruit is Affected by Preharvest Conditions. J. Agric. Food Chem., 55, 8269–8274 (2007).
42. Counet, C.; Callemien, D.; Collin, S. Chocolate and Cocoa: New Sources of trans-Resveratrol and trans-Piceid. Food Chem., 98, 649–657 (2006).
43. Jerkovic, V.; Collins, S. Occurrence of Resveratrol and Piceid in American and European Hop Cones. J. Agric. Food Chem., 55, 8754–8758 (2007).
44. Aziz, M.H., Reagan-Shaw, S., Wu, J., Longley, B.J. & Ahmad, N. Chemoprevention of skin cancer by grape constituent resveratrol: relevance to human disease? The FASEB Journal.;19:1193-1195, (2005).
45. Tessitore, L., Davit, A., Sarotto, I. & Caderni, G. Resveratrol depresses the growth of colorectal aberrant crypt foci by affecting bax and p21(CIP) expression. Carcinogenesis 21, 1619–1622 (2000).
46. Chen, Y., Tseng, S. H., Lai, H. S. & Chen, W. J. Resveratrol-induced cellular apoptosis and cell cycle arrest in neuroblastoma cells and antitumor effects on neuroblastoma in mice. Surgery 136, 57–66
(2004).
47. Bove, K., Lincoln, D. W. & Tsan, M. F. Effect of resveratrol on growth of 4T1 breast cancer cells in vitro and in vivo. Biochem. Biophys. Res. Commun. 291, 1001–1005 (2002).
48. Oshima, M. et al. Suppression of intestinal polyposis in Apcδ716 knockout mice by inhibition of cyclooxygenase 2 (COX-2). Cell 87, 803–809 (1996).
49. Kimura, Y. & Okuda, H. Resveratrol isolated from Polygonum cuspidatum root prevents tumor growth and metastasis to lung and tumor-induced neovascularization in Lewis lung carcinoma-bearing mice. J.
Nutr. 131, 1844–1849 (2001).
50. Tseng, S. H. et al. Resveratrol suppresses the angiogenesis and tumor growth of gliomas in rats. Clin. Cancer Res. 10, 2190–2202 (2004).
51. Cal, C.; Garban, H.; Jazirehi, A.; Yeh, C.; Mizutani, Y.; Bonavida, B. Resveratrol and Cancer: Chemoprevention, Apoptosis, and Chemoimmunosensitizing Activities. Curr. Med. Chem- Anti-Cancer Agents, 3,
77–93 (2003).
52. Schneider, Y. et al. Resveratrol inhibits intestinal tumorigenesis and modulates host-defense-related gene expression in an animal model of human familial adenomatous polyposis. Nutr. Cancer 39, 102–107
(2001).
53. Reagan-Shaw, S., Afaq, F., Aziz, M. H. & Ahmad, N. Modulations of critical cell cycle regulatory events during chemoprevention of ultraviolet B-mediated responses by resveratrol in SKH-1 hairless mouse
skin. Oncogene 23, 5151–5160 (2004).
54. Garvin, S., Ollinger, K. & Dabrosin, C. Resveratrol induces apoptosis and inhibits angiogenesis in human breast cancer xenografts in vivo. Cancer Lett. 231, 113–122 (2006).
55. Provinciali, M. et al. Effect of resveratrol on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Int. J. Cancer 115, 36–45 (2005).
56. Zhou, H. B., Chen, J. J., Wang, W. X., Cai, J. T. & Du, Q. Anticancer activity of resveratrol on implanted human primary gastric carcinoma cells in nude mice. World J. Gastroenterol. 11, 280–284 (2005).
57. Yu, L., Sun, Z. J., Wu, S. L. & Pan, C. E. Effect of resveratrol on cell cycle proteins in murine transplantable liver cancer. World J. Gastroenterol. 9, 2341–2343 (2003).
58. Kensler, T. et al. Role of reactive intermediates in tumor promotion and progression. Prog. Clin. Biol. Res. 391, 103–116 (1995).
59. Gromadzinska, J. & Wasowicz, W. The role of reactive oxygen species in the development of malignancies. Int. J. Occup. Med. Environ. Health 13, 233–245 (2000).
60. Collins, A. R. Antioxidant intervention as a route to cancer prevention. Eur. J. Cancer 41, 1923–1930 (2005).
61. Seigneur, M. et al. Effect of the consumption of alcohol, white wine, and red wine on platelet function and serum lipids. J. Appl. Cardiol. 5, 215–222 (1990).
62. Demrow, H. S., Slane, P. R. & Folts, J. D. Administration of wine and grape juice inhibits in vivo platelet activity and thrombosis in stenosed canine coronary arteries. Circulation 91, 1182–1188 (1995).
63. Fitzpatrick, D. F., Hirschfield, S. L. & Coffey, R. G. Endothelium-dependent vasorelaxing activity of wine and other grape products. Am. J. Physiol. 265, H774–H778 (1993).
64. Lekakis, J. et al. Polyphenolic compounds from red grapes acutely improve endothelial function in patients with coronary heart disease. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 12, 596–600 (2005).
65. Wang, Z. et al. Dealcoholized red wine containing known amounts of resveratrol suppresses atherosclerosis in hypercholesterolemic rabbits without affecting plasma lipid levels. Int. J. Mol. Med. 16, 533–540
(2005).
66. Fuhrman, B., Lavy, A. & Aviram, M. Consumption of red wine with meals reduces the susceptibility of human plasma and low-density lipoprotein to lipid peroxidation. Am. J. Clin. Nutr. 61, 549–554 (1995).
67. Frankel, E. N., Kanner, J., German, J. B., Parks, E. & Kinsella, J. E. Inhibition of oxidation of human lowdensity lipoprotein by phenolic substances in red wine. Lancet 341, 454–457 (1993).
68. Zern, T. L., West, K. L. & Fernandez, M. L. Grape polyphenols decrease plasma triglycerides and cholesterol accumulation in the aorta of ovariectomized guinea pigs. J. Nutr. 133, 2268–2272 (2003).
70. Wang, Z. et al. Effects of red wine and wine polyphenol resveratrol on platelet aggregation in vivo and in vitro. Int. J. Mol. Med. 9, 77–79 (2002).
71. Li, H. F., Chen, S. A. & Wu, S. N. Evidence for the stimulatory effect of resveratrol on Ca2+-activated K+ current in vascular endothelial cells. Cardiovasc. Res. 45, 1035–1045 (2000).
72. Orallo, F. et al. The possible implication of transresveratrol in the cardioprotective effects of long-term moderate wine consumption. Mol. Pharmacol. 61, 294–302 (2002).
73. Arichi, H. et al. Effects of stilbene components of the roots of Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. on lipid metabolism. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 30, 1766–1770 (1982).
74. Wilson, T., Knight, T. J., Beitz, D. C., Lewis, D. S. & Engen, R. L. Resveratrol promotes atherosclerosis in hypercholesterolemic rabbits. Life Sci. 59, PL15–PL21 (1996).
75. Turner, R. T., Evans, G. L., Zhang, M., Maran, A. & Sibonga, J. D. Is resveratrol an estrogen agonist in growing rats? Endocrinology 140, 50–54 (1999).
76. Wang, Z. et al. Effect of resveratrol on platelet aggregation in vivo and in vitro. Chin. Med. J. (Engl.) 115, 378–380 (2002).
77. Lobo, R. A. Benefits and risks of estrogen replacement therapy. Am. J. Obstet. Gynecol. 173, 982–989 (1995).
78. Gehm, B. D., McAndrews, J. M., Chien, P. Y. & Jameson, J. L. Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor. Proc. Natl Acad. Sci. USA 94, 14138–14143 (1997).
79. Kopp, P. Resveratrol, a phytoestrogen found in red wine. A possible explanation for the conundrum of the ‘French paradox’? Eur. J. Endocrinol. 138, 619–620 (1998).
80. Bohm, M., Rosenkranz, S. & Laufs, U. Alcohol and red wine: impact on cardiovascular risk. Nephrol. Dial. Transplant. 19, 11–16 (2004).
81. Chen, G. et al. Synthesis and anti-inflammatory activity of resveratrol analogs. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 53, 1587–1590 (2005).
82. Birrell, M. A. et al. Resveratrol, an extract of red wine, inhibits lipopolysaccharide induced airway neutrophilia and inflammatory mediators through an NF-B-independent mechanism. FASEB J. 19, 83–841 (2005).
83. Elmali, N. et al. Effect of resveratrol in experimental osteoarthritis in rabbits. Inflamm. Res. 54, 158–162 (2005).
84. Wang, Y. J., He, F. & Li, X. L. The neuroprotection of resveratrol in the experimental cerebral ischemia. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 83, 534–536 (2003).
85. Gupta, Y. K., Chaudhary, G., Sinha, K. & Srivastava, A. K. Protective effect of resveratrol against intracortical FeCl3-induced model of posttraumatic seizures in rats. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 23, 241–244 (2001).
86. Gupta, Y. K., Briyal, S. & Chaudhary, G. Protective effect of trans-resveratrol against kainic acid-induced seizures and oxidative stress in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 71, 245–249 (2002).
87. Gupta, Y. K., Chaudhary, G. & Srivastava, A. K. Protective effect of resveratrol against pentylenetetrazole-induced seizures and its modulation by an adenosinergic system. Pharmacology 65, 170–174 (2002).
88. Sharma, M. & Gupta, Y. K. Chronic treatment with trans resveratrol prevents intracerebroventricular streptozotocin induced cognitive impairment and oxidative stress in rats. Life Sci. 71, 2489–2498 (2002).
89. Howitz, K.T.; Bitterman, K.J.; Cohen, H.Y.; Lamming, D.W.; Lavu, S.; Wood, J.G.; Zipkin, R.E.; Chung, P.; Kisielewski, A.; Zhang, L.L.; Scherer, B.; Sinclair, D. A. Small Molecule Activators of Sirtuins Extend Saccharomyces
cerevisiae Lifespan. Nature, 425, 191–196 (2003).
90. Holzenberger, M.; Dupont, J.; Ducos, B.; Leneuve, P.; Geloen, A.; Even, P.C.; Cervera, P.; Le Bouc, Y. IGF-1 Receptor Regulates Lifespan and Resistance to Oxidative Stress in Mice. Nature., 421, 182–187 (2003).
91. Blagosklonny, M.V. An Anti-aging Drug Today: From Senescence-promoting Genes to Antiaging Pill. Drug Discovery Today, 12 (5/6), 218–224 (2007).
92. Lagouge, M.; Argmann, C.; Gerhart-Hines, Z.; Resveratrol Improves Mitochondrial Function and Protects Against Metabolic Disease by Activating SIRT1 and PGC-1Alpha. Cell., 127 (6), 1109–1122 (2006).
93. Dourtoglou, V.G.; Makris, D.P.; Bois-Dounas, F.; Zonas, C. trans-Reveratrol Concentration in Wines Produced in Greece. J. Food Composition Analy., 12 (3), 227–233 (1999).
94. Baur, J.A.; Pearson, K.J.; Price, N.L.; Jamieson, H. A.; Lerin, C.; Kalra, A.; Prabhu, V.V.; Allard, J.S. Resveratrol Improves Health and Survival of Mice on a High-calorie Diet. Nature., 444, 337–342 (2006).