OLGU SUNUMU BİR OLGU NEDENİYLE GAUCHER

OLGU SUNUMU
BİR OLGU NEDENİYLE GAUCHER HASTALIĞININ GÖZDEN GEÇİRİLMESİ
Hasan Mağın1, Atalay Surerdamar1, Uğur Ersoy1, Murat Gücün1, Saynur Ilgar2, M. Fatih Akdoğan1,
Haluk Şavlı1
1
Haydarpaşa Numune Hastanesi, Dahiliye Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye 2Haydarpaşa Numune
Hastanesi, Patoloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
ÖZET
Gaucher hastalığı, retiküloendotelyal sistem hücreleri içinde glukozilseramid birikiminin neden olduğu,
lizozomal gluko-serobrosidaz enzim eksikliğine bağlı otosomal resesif geçişli bir depo hastalığıdır. Enzim ve
gen tedavilerindeki ilerlemeler ile küratif tedavisi gündeme gelen, ender bir genetik bozukluk olan Gaucher
hastalığı, kliniğimizde saptanan bu olgu ile birlikte yeniden gözden geçirilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Gaucher Hücreleri,Depo Hastalığı,Enzim Tedavisi
GAUCHER DISEASE:A CASE REPORT
ABSTRACT
Gaucher disease is an autosomal ressesive, lysosomal storage disease, characterized by glycosylcerebroside
deposition in reticulo-endothelial cells, due to deficiency of lysosomal glucocerebrosidase. Enzyme and gene
therapy are new curative therapies for Gaucher disease and due to it’s rarity, we present a case report and
reviewed the diasease.
Keywords: Gaucher Cells,Storage Disease,Enzyme Replacement
hücreleri en çok RES (retiküloendotelyal
sistem)’de birikim gösterir ve başlıca
pansitopeni, hepatosplenomegali, kemik
deformiteleri ile seyreder. Hasta yaşına,
enzim eksikliğinin derecesine, bulgulara göre
üç tipe ayrılır. Tip 1 (erişkin veya kronik nonnöropatik tip), tip 2 (akut nöronopatik veya
infantil tip), tip 3 (subakut nöronopatik veya
jüvenil tip)2,3. Tip 1’de hepatosplenomegali,
hipersplenizm, kemik kırıkları görülür. Sinir
sistemi tutulumu görülmez. Tip 2’de
hepatosplenomegali, hipersplenizm, sinir
sistemi tutulumu olur, kemik kırıkları olmaz.
Yaşam beklentisi 2 yıldan azdır. Tip 3’de
hepatosplenomegali, hipersplenism, kemik
kırıkları ve sinir sistemi tutulumu görülür.
Yaşam süresi 20-40 yıldır8. Gaucher
hastalığına
pansitopeni,
sedimentasyon
yüksekliği, karaciğer, dalak veya kemik iliği
GİRİŞ
Gaucher hastalığı nadir, kronik, ailesel olan
ve klinik olarak hepatosplenomegali, deri
pigmentasyonu, kemik lezyonları ile,
laboratuvar olarak ise anemi, lökopeni,
trombositopeni ile kendini gösteren bir
hastalıktır1. İlk kez 1882’de Gaucher
tarafından tanımlanan hastalığın; 1965’de
Brady
ve
arkadaşları
tarafından
‘glukosylseramidase’ denilen bir lizozomal
enzim
eksikliğine
bağlı
olduğu
bulunmuştur2,3. En sık İsveçteki Norbattrian
populasyonu ile İsraildeki Ashkenazi’lerde
görülür4. Genel toplumda insidansı 1/400001/60000 arasındadır5,6. Ülkemizde Hacettepe
eksenli yapılan bir çalışmada, 2,3/1000000
sıklık tespit edilmiştir7. Otozomal resesif
geçiş gösteren Gaucher hastalığında; Gaucher
İletişim Bilgileri:
Dr. Hasan Mağın,
Haydarpaşa Numune Hastanesi, Dahiliye Anabilim Dalı, İstanbul,
Türkiye
e-mail: [email protected]
166
Marmara Medical Journal 2008;21(2);166-170
Marmara Medical Journal 2008;21(2);166-170
Hasan Mağın, ve ark.
Bir olgu nedeniyle Gaucher hastalığının gözden geçirilmesi
biopsi bulguları ile tanı konulmaktadır. Son
yıllarda enzim düzeyinin ölçümü ve gen
mutasyonlarının
tespiti
ile
tanı
ve
tiplendirmede kesinlik kazanılmıştır2,3.
dağılımı parçalı %66, lenfosit %29, monosit
%5 şeklindeydi. Serum demiri 40 µgr/dl,
serum demir bağlama kapasitesi 343 µgr/dl
idi. PTz: 13sn, İNR: 1,0, aPTZ: 35,6 sn olup
diğer biyokimya değerleri normal sınırlarda
idi. Salmonella ve Brucella Aglutinasyon
testi, Rose Bengal testi, periferik kandan
bakılan Leishmania, Malarya negatif olarak
saptandı. Yapılan Batın USG’sinde karaciğer
155 mm olup, diffüz ve homojen saptandı.
Portal doppler akımı fizyolojik üst sınırda
olup tromboz saptanmadı. Dalak 190 mm
olup inguinal bölgeye kadar uzanmaktaydı.
Splenik ven çapı tabii olup, tromboz
saptanmadı. Çekilen PA Akciğer grafisi
normal sınırlarda olup kranial, ekstremite ve
pelvis grafilerinde hafif osteoliz dışında başka
patolojiye rastlanmadı. Hastanın hepatosplenomegalisini açıklamak amacı ile,
retiküloendotelyal sistemi infiltre eden
hastalıklar açısından hastaya kemik iliği
aspirasyonu ve biopsisi planlandı. Yapılan
kemik iliği aspirasyonu normal bulunmasına
karşın, kemik iliği biyopsisinde ilik
mesafesinde hematopoetik dokunun azaldığı
ve yerini geniş eozinofilik sitoplazmalı,
sitoplazmasında bol vaküol ile ince düzensiz
çizgilenmelerin bulunduğu makrofajlar tespit
edildi. Bu bulgular depo hastalığıyla uyumlu
idi. Fakat kesin bir histopatoloji tespit
edilemedi. Bunun üzerine karaciğer biyopsisi
yapıldı. Karaciğer biyopsisinde karaciğer
parankimi içinde ve portal alanlarda diastaz
resistan güçlü PAS (+) ve CD68 (kp1) pozitif
hücresel infiltrasyon ile uyumlu gaucher
hücreleri saptandı.
Nadir görülen bir hastalık olması ve bu
nedenle ilk planda akla gelmeyip ileri
tetkikler
sonucu
belirlenmesi
tanıda
gecikmelere yol açmaktadır. Yazımızda
kliniğimize ileri yaşta başvuran, kemik
iliğinde Gaucher hücreleri saptanamaması
üzerine yapılan karaciğer biopsisi ile Gaucher
tanısı konulan, Türkçe litaretürde 57 yaşında
tanı konulmuş ilk hasta olması nedeni ile
olgumuzu sunmayı uygun gördük.
OLGU SUNUMU
Hasta M.Y. 57 yaşında, erkek. Erzurum
doğumlu ve mesleği imam. Hastanın
şikayetleri arasında en çok halsizlik,
ayaklarda yanma ve son 2 yıldır şişme olması
üzerine kliniğimize başvurmuş. Özgeçmişinde
inguinal herni operasyon öyküsü mevcuttu,
soy geçmişinde bir özellik yoktu. Fizik
muayenesinde genel durumu orta, TA:130/70,
nabız 76/dk, ateş:36,8 oC idi. Karaciğer
midklaviküler hatta vertikal boyutu 16 cm
olarak tespit edildi ve epigastriyumu doldurup
inguinale kadar uzanan splenomegalisi
mevcuttu.
Laboratuvar bulgularında; sedimentasyon 8
mm/ saat, lökosit: 2390/mm3, Hb: 10,9 gr/dl,
Hct:%34,
eritrosit:4370000/mm3,
3
Trombosit:94400/mm
olup
periferik
yaymada
hipokrom
hafif
mikrositer
eritrositler mevcuttu. Beyaz kan hücrelerinin
Resim 1:
Resim 2:
167
Marmara Medical Journal 2008;21(2);166-170
Hasan Mağın, ve ark.
Bir olgu nedeniyle Gaucher hastalığının gözden geçirilmesi
ölçüde kaybolmuştur, kalan dokuda ise atrofi
görülür. Sentral venler genellikle kollabedir.
Portal zonda ve periportal alanlarda az olarak
da santral zonda depo hücrelerine rastlanır.
Karaciğerdeki Gaucher hücrelerinde de PAS
pozitiftir18-20. Hastamıza yapılan batın
USG’de karaciğer 155 mm, dalak 190 mm
olarak saptandı. Büyümüş olan karaciğerde
henüz fonksiyon bozukluğu olmamasına
rağmen, dev dalak ile gelişen hipersplenizm
hastada pansitopeni oluşturmuştu. Yapılan
karaciğer biopsisinde karaciğer parankimi
içinde ve portal alanlarda diastaz resistans
güçlü PAS(+)ve CD68 (kp1) ile pozitif
hücresel infiltrasyon ile uyumlu Gaucher
hücreleri saptandı (Şekil-1).
TARTIŞMA
Gaucher hastalığı otozomal resesif geçişli bir
lipid depo hastalığı olup en sık tip 1 formu
görülmektedir. Adult yada kronik tip de
denilen bu grup, en çok erişkin yaşta olmakla
beraber her yaş grubunda saptanabilir. İlk tanı
6 yaş ile 90 yaş arasında konabilir. Ortalama
klinik semptomların ortaya çıkışı 3.
dekattır9,10,11. Nörolojik bulgular dışında tüm
bulgular değişik düzeylerde bulunur. İnsidansı
1/40000-60000, taşıyıcı sıklığı ise 1/100’dür.
Tip 2 (akut, infantil form) doğumdan ortalama
üç ay sonra başlayıp iki yıl içinde ölümle
sonuçlanan en ağır tiptir. İnsidansı
1/100000’dir. Diğer bulguların yanında
nörolojik bulguların olması başlıca özelliğidir.
Tip 3 ise subakut seyirli jüvenil formdur.
Nörolojik bulgular dahil olmak üzere değişik
derecelerde tüm bulgulara rastlanabilir.
İnsidansı 1/100000 olup isveç toplumunda
insidans daha yüksek bulunmuştur2,3. Bizim
olgumuz yaşı ve klinik bulguları ile tip 1’e
uymaktadır.
İskelet sistemi içinde, distal femur en sık
etkilenen kemik olup, metafizinde bilateral ve
simetrik genişlemeler, erlenmeyer şeklinde
grafilerde izlenir. Ostopeni, osteonekroz,
osteoskleroz ile birlikte zaman içinde kemik
infartları olabilir. İnfarktların intraossöz
basınç artımı ve vasküler bası ile oluştuğu ve
Gaucher krizleri olarak adlandırılan akut
ağrılı kemik krizleri meydana getirdiği
bildirilmektedir. Hastaların % 20-40’ında
görülür ve çocuklarda daha sıktır. En sık
femurda olmak üzere humerusda, Vertabrada
ve iskiyon kolunda görülebilir. 3. dekattan
sonra femurda kırıklar meydana gelmeye
başlar21-23. Alt ekstremite ağrıları olan
hastamızda çekilen direkt grafilerinde hafif
derecede osteoliz dışında başka patoloji
saptanmadı.
Gaucher hastalığındaki bulgular başlıca dalak,
karaciğer, kemik ve kemik iliğinin
infiltrasyonuna bağlıdır. Hematolojk olarak en
sık semptom kanamadır. Trombositopeni,
anemi, lökopeni görülür. Splenomegali hemen
tüm olgularda en erken saptanan bulgudur.
Normalin on katı kadar büyüyebilen dalağın
izlenmesi hastalığın seyri hakkında bilgi verir.
Dalak infiltrasyonu; hipersplenizm, dalak
enfarktı ve fibrozisine yol açabilir.
Hepatomegali her zaman vardır. Daha yavaş
gelişir ve yumuşak kıvamdadır. Karın ağrısı
ve hazımsızlığa neden olabilir. Karaciğer
yüzeyinde infarktüs ve Gaucher hücresi
birikimi ile nodüller görülebilir. Karaciğer
yetmezliği, portal hipertansiyon, siroz ve asit
nadiren gelişir12-17.
Gaucher hücreleri ile kemik iliğinin
infiltrasyonuna bağlı gelişen pansitopeni
tablosunda anemi ve trombositopeni orta
derecede olmakla birlikte, hipersplenizmin
eşlik ettiği durumlarda daha ağır seyredebilir.
Bu hastalarda tedavide total veya parsiyel
splenektomi uygulanabilir24,25. Hastamıza
yapılan kemik iliği aspirasyonu normal
olmasına rağmen kemik iliği biopsisi depo
hastalığı ile uyumlu geldi. Fakat kesin
histopatoloji tespit edilemediğinden karaciğer
biopsisi yapılarak hücresel infiltrasyon ile
uyumlu Gaucher hücreleri saptandı (Şekil-2).
Hastamızda da hipersplenizme bağlı belirgin
pansitopeni mevcuttu. Fakat anemi ve
Karaciğer fonksiyonları ile ilgili testler
içerisinde asit fosfataz ve alkalen fosfataz
sıklıkla yüksek bulunur. 5’nükleotidaz
yüksekliği de sıktır. Transaminaz ve GGT
değerleri hafif orta derecede yüksek olabilir.
Karaciğer
biopsisinde
tipik
gaucher
hücrelerinin
yanısıra,
karaciğerde
bu
hücrelerin etrafında fibrozis ve mumsu
kollojen bantlar bulunur, hepatositler büyük
168
Marmara Medical Journal 2008;21(2);166-170
Hasan Mağın, ve ark.
Bir olgu nedeniyle Gaucher hastalığının gözden geçirilmesi
trombositopenisi
ağır
olmadığı
için
splenektomi şu an planlanmayarak hasta
izlenmeye alındı.
düzeyinin enzim replasman tedavisiyle
düşmesi ve mevcut hematolojik ve visseral
bulguların iskelet bulgularından daha ön
planda düzelmesi, asit fosfataz düzeyinin
Gaucher hastalığının prognozunu göstermesi
açısından iyi bir belirteç olabileceğini
düşündürtmektedir28. Bizim olgumuzda asid
fosfataz düzeyi normal saptandı. Hastamızda
laboratuvar olanaklarının el vermemesi
nedeniyle enzim düzeyi ve DNA analizi
bakılamamıştır.
Gaucher hastalığında nörolojik bulgular
serebral kortekste birikime bağlı olarak
kranial sinirlerin tutulması (genellikle
okülomotor sinir) sonucu oluşmaktadır. Buna
bağlı olarak strabismus, hipotoni, yutma,
konuşma,
sekresyon
bozuklukları,
laringospazm, opistotonus gibi sinir sistemi
bulguları
görülebilmektedir.
Ayrıca
tekrarlayan
aspirasyonlar
nedeniyle
akciğerlerde
kronik
enfeksiyonlar
gelişebilmektedir5,6,26. Hastamızda herhangi
bir
nörolojik
tutuluma
ve
akciğer
enfeksiyonuna rastlanmadı.
Tedavide pansitopenin ağır olduğu olgularda
yada hipersplenizm varlığında parsiyel veya
total splenektomi uygulanabilir29,30. Kemik
problemleri için aktivite sınırlandırılması,
analjezikler ve ağır durumlarda protez
uygulanır. Kemik infarktlarında enfeksiyon
Karaciğer
riski
yüksektir22,25.
transplantasyonu sınırlı sayıdaki hastada
başarılı
bulunmuştur.
Kemik
iliği
transplantasyonunda oldukça başarılı sonuçlar
alınmış olup bu tedavi ile pansitopeni ve
organomegalinin düzeldiği görülmüştür31.
Kalp ve pulmoner tutulum, yüz ve bacakların
alt
kısımlarında
sarı-kahverengi
piğmentasyonlar ve lenfadenopatiler Gaucher
hastalığında
oldukça
nadir
rastlanan
bulgulardır2,3.
Gaucher hastalığının monoklonal, poliklonal
gamapatiler, multipl myelom, hodgkin
lenfoma,
kronik
lenfositik
lösemi,
amiloidozis,
lösemiler,
bronkojenik
karsinoma ve serebral astrositoma gibi
malignitelerle görülme sıklığı artar. Bu durum
makrofajlardaki birikim nedeniyle makrofaj
fonksiyon bozukluğuna sekonder immün
yetersizlikle açıklanmaktadır27. Gaucher
hastalığının
tanısı
genellikle
anemi,
trombositopeni,
eritrosit
sedimentasyon
hızının 100/saat üzerinde olması ve kemik
iliği, karaciğer, dalak biyopsilerinde Gaucher
hücrelerinin saptanması ile konulmaktadır2,24.
Vakamızda, karaciğer biyopsisinde Gaucher
hücrelerinin gösterilmesi ile kesin tanı
konulmuştur. Literatürde sedimentasyon
yüksekliğinden bahsedildiği halde bizim
vakamızda sedimentasyon hızının normal
olması dikkat çekici idi. Son yıllarda lökosit
ve
fibroblast
kültürlerinde
glukosilserebrosidaz
enzim
eksikliğinin
gösterilmesi; bu enzimin düzeyinin ölçülmesi
ve gen mutasyonlarının tespiti ile tanı ve
tiplendirmede kesinlik sağlanmıştır. İlave
olarak anjiotensin konverting enzim ve asit
fosfatazın yüksek bulunması da gaucher
hastalığının
tanısını
destekleyen
parametrelerdir3,24. Literatürde asid fosfataz
Günümüz tedavi protokülünde native
formdaki
glukoserebrosidaz
enziminin
makrofajlara geçişinin zayıf olması nedeniyle
mannoz’a spesifik reseptöre bağlanarak geçişi
on kat arttırılan, modifiye enzim preperatları
üretilmiştir. Human plasentadan elde edilen
ceredase enzimi ile küratif sonuçlar elde
edilmiştir. Bu enzim 2 haftada bir 60İÜ/kg, ya
da günaşırı 2İU/kg veya haftada 3 kere 2,3
İÜ/kg gibi dozlarda kullanılabilir ve altı aylık
replasman tedavisi sonucunda hastalığın
progresyonu yanısıra, organomegali ve
pansitopenide bariz düzelme görülmüştür28,3234
.
Hastamızda anemiye bağlı semptomların
belirgin olmaması ve pansitopeninin çok ağır
seyretmemesi nedeniyle şu an splenektomi
planmadı. Ancak hafif kemik ağrıları
nedeniyle analjezik verildi. Hasta yaşının ileri
olması transplantasyon şansını azalttığından,
enzim tedavisinin ise maliyeti yüksek
olmasından dolayı hastanın şu anki klinik
durumu göz önüne alınarak poliklinik takibi
önerilerek taburcu edildi.
169
Marmara Medical Journal 2008;21(2);166-170
Hasan Mağın, ve ark.
Bir olgu nedeniyle Gaucher hastalığının gözden geçirilmesi
KAYNAKLAR
18. Sales JE, Hunt AH .Gaucher’s disease and portal
hypertension.Br J Surg 1970;57:225-28
1.
19. James SP, Stomayer FW, Chang C, et al..Liver
abnormalities in patients with Gaucher ‘s disease.
Gastroenterology 1981;80:126-133.
Athens WJ. Disorders involving the monocytemacrophage system-The ‘storage disease’.In:Lee
GR,Bithell
CT,Foerster
J,Athens
WJ,Lukens
NJ,editors.Wintrobe’s Clinical Hematology 2 nd
edition.Philadelphia:Lea&Febiger 1993:1628-1638
2.
Beutler E:Gaucher’s disease. Blood Rev 1988;2:59-70
20. Henderson JM,Gilinsky NH,Leo EV,et al.Gaucher’s
disease complicated by bleeding eosphageal varices and
colonic infiltration byGaucher cells.Am j Gastroenterol
1991;86:346-348
3.
Brady RO,Jhonson WG,Uhlendorf BW.Identification of
heterozygous carriers of lipid storage disease.Am J Med
1971;51:423-431
21. Bell RS, Mankin J, Doppelt SH, Osteomyelitis in
Gaucher disease. Am J Bone Joint Surg 1986;68-a:13801388.
4.
Brady
RO.Demonstration
of
adeficiency
of
glucocerebroside cleaving enzyme in Gaucher’ disease.J
Clin Invest 1966;45:1112-1117
22. Goldblatt J,Sacks S,Beighton P.The Orthopedic aspects
of Gaucher disease.Clin Orthop 1978;137:208-214.
5.
Wenger D., Hug G, Rezvani I, et al. Disorders of
mucopolysaccharide metabolism.In: Behrman RE,
Vaughan VC., eds. Nelson Textbooks of Pediatrics,
Philedelphia,WB-Saunders, 1992; 333-334
6.
Buist NRM,Kennaway NG.. Metabolic disorders.In:
Arneil GC.ed. Textbook of Pediatrics, Edinburg,
Churchill and Livingstone. 1984;1200-1287
7.
Ozkara HA, Topcu M. Sphingolipidoses in Turkey.
Brain Dev. 2004 Sep;26(6): 363-366.
25. Rosenthal DJ, Mayo-smith W, Goodsitt MM; et al.Bone
and bone marrow changes in Gaucher disease.
Radiology 1989 ;170:143-146
8.
Fredrickson DS, Sloan HR. Glucosyl ceramide
lipidoses: Gaucher Disease. In: Stanbury JB,
Wyngaarden JB, Fredrickson DJ, editors. The Metabolic
Basis of Inherited Disease, 3rd edition .Newyork:
McGraw-Hill, 1972: 730
26. Hsiaey E,Wolf B. Hereditary metabolic disorders.In:
Avery GB, ed .Neonatology Pathophysology and
Management of the Newborn, Philadelphia, Lipincoth
Company, 1987; 724-751.
9.
Berrebi A, Wishnitzer R, Von der Walde U. Gaucher
Disease: Unexpected diagnosis in three patients over
seventy years old. Nouv Rev Fr Hematol 1984:26:201-3
10. Brinn L, Glabman S. Gaucher disease without
splenomegaly: Oldest patient on record with review. NY
State J Med 1962:62:2346-54
11. Chang-Lo M, Yam LT.Gaucher’s disease: Review of the
literatureand report of twelve new cases. Am J Med Sc
1967:294:303
12. Bowdler AJ. Splenomegaly and hypersplenism. Clin
Haematol 1983:12:467-88
13. Sales JE, Hunt AH. Gaucher’s disease and portal
hypertension.Br J Surg 1970;57:225-28
14. Zimran A, Kay A, Gelbart T, Garver P, Thurston D,
Saven A, Beutler E, Gaucher disease : Clinical,
laboratory radiologic and genetic features of 53 patients.
Medicine (Baltimore) 1992:71:337-53
15. Medoff AS, Bayrd ED. Gaucher’s disease in 29 cases:
Hematologic complcations and effect of splenectomy.
Am Intern Med 1954:40:481-92.
16. James SP, Stomayer FW, Stovens DW, Barranger JA.
Gaucher disease: Hepatic abnormalities in 25 patients.
In. Desnick RJ, Gatt S, Grabowski GA,. editors.
Gaucher disease. A century of delination and research.
Newyork: Alan R. Liss. 1982:::131
23. Goldblatt J, Beighton P. South African variants of
Gaucher disease. In:Desinck RJ, Gatt S, Grabowsky GA,
editors. Gaucher disease: Acentury of Delineation and
Research.New York:Alan R.lis,1982: :95
24. Beutler E, Saven A. Misuse of marrow examination in
the diagnosis of Gaucher disease. Blood 1990 Aug
1;76(3):646-648.
27. Gery I, Zigler JS Jr; Brady RO, Barrener JA, Selective
efects of glucocerebroside (Gaucher storage material) on
macrophage cultures. J Clin Invest 1981;68:1182-9.
28. Barton N W, Brady R O, Dambrosia J M., et al
Replacement therapy for inherited enzyme deficiency-macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher\'s
disease N Engl J Med 1991; 324:1464-1470.
29. Beutler E.Gaucher disease.Blood Rev. 1988;2(1):59-70.
30. Beutler E. The ‘storage disease’ in: Williams WJ,
Beutler E, Erslev AJ, Lichtman MA, eds. Hematology:
4.Edition, New York: Mc Graw Hill, 1991:1510-1513
31. Rappaport JM, Ginns EI. Bone marrow transplantation
in severe Gaucher’s disease. N Engl J Med 1984;311.8488.
32. Whittington R, Goa AL, Alglucerase: A review of its
therapeutic use in Gaucher’s disease.Drugs 1992;44:7293
33. Beutler E, Kay A, Saven A, et al. Enzyme replacement
therapy for Gaucher’s disease.Blood 1991;78:1183-1189
34. Zimran A, Elstein D, Kannai R.Low dose enzyme
replacement therapy for Gaucher’s disease.Am J Med
1994;197:3-13
17. Lee RE.The pathology of Gaucher disease.In:Desnick
RJ,Gatt S,Grabowsky GA.editors .Gaucher disease :A
century of delineation and Research.New York:Alan R
Liss,1882:..177
170