Belge No 10

Transkript

Belge No 10

Karbonhidrat
Metabolizması
Dr. Serkan SAYINER
[email protected]
 Gıdalar ile alınan besin
maddelerinin sindirilmesi ve
absorbe edilmesi gereklidir.
 Bu süreç metabolizmanın
temel unsurudur ve çeşitli
organ ve dokular görev alır.
 Gastrointestinal kanaldan
başlıca monosakkaritler, yağ
asitleri ve amino asitler
emilir.
 Uçucu yağ asitleri ???
Kaynak: Engelking 2014
Karbonhidrat Metabolizması
 Çoğu temel sindirim ürünleri emildikten sonra ilgili
oldukları hücresel metabolik yollara sevk edilir.
 Bu yolları çoğunlukla asetil-KoA üzerinden geçmektedir.
 Asetil-KoA üzerinden oksaloasetat reaksiyona dahil olur
ve oksitlenmesi sonucunda, H2O, CO2 ve ATP üretim ile
sonuçlanmaktadır.
 Asetil-KoA ve Oksaloasetat;
• Glikoneojenezis, üre siklüsü, aminoasit sentezi, yağ asiti
sentezi, sitrik asit siklüsünde kilit maddelerdir.
Karbonhidrat Metabolizması
Gıdalarla alınan karbonhidratlar
organizmanın yakıtı olarak kullanılır.
Hızlıca parçalanarak enerji kaynağı olarak
kullanılabilirler.
Glikojen olarak depo edilebilirler.
Depo edilmek üzere yağlara
dönüştürülebilirler.
Sindirim ve Emilimi
 Memelilerin sindirim sistemleri türler arasında bazı farklılıklar
gösterir.
 Sindirim organları yapı ve fonksiyon itibarı ile düşünüldüğünde
ruminantlar ile tek mideliler (monogastrikler) farklı
değerlendirmeye tabi tutulurlar.
 İnsan ve domuzlarda,tükrükteki α-amilaz (Ptyalin) etkisi ile
karbonhidrat sindirimi ağızda başlar.
• Diğer türlerde bu enzimin olmadığı, bazılarında da olmasına rağmen aktif
bulunmadığı bilinir.
 Monogastriklerde midedeki HCl’ in karbonhidrat sindirimine katkısı
olduğu farzedilir ve karbonhidratların büyük oranda sindirildiği yer
ince barsaklardır.
Polisakkaritlerin Sindirimi
 Polisakkaritler oligo-, di- ve monosakkaritlere kadar
yıkımlanarak sindirime tabi tutulur.
 Doğada en yaygın bulunan polisakkaritlerin başında nişasta
(amiloz+amilopektin) gelir.
• Bunun haricinde bitkisel hücre duvarı yapısında bulunan sellüloz da
diğer bir büyük karbonhidrat ünitesidir.
 Nişasta bütün canlı türlerinde sindirilebilirken sellüloz
sindirimi monogastriklerde yoktur. Ruminantlarda ise
sellüloz rumen florası tarafından sindirilir.
• Selülaz enzimi monogastriklerde yokdur.
Polisakkaritlerin Sindirimi
Çok kısa özetlenecek olursa karbonhidratların
sindirimi;
• İnsan ve domuzda amilazla ağızda başlar,
• Midede hidroklorik asit etkisiyle kısmen devam
eder,
• Tam sindirim ince barsaklarda tamamlanır.
Disakkaritlerin Sindirimi
 Disakkaritlerin sindirimi ince barsakta bulunan ve genel
olarak disakkaraz olarak isimlendirilen enzimlerce
gerçekleştirilir.
• Maltaz; Nişastanın hidrolizi sonucu açığa çıkan maltozu
tamamen glikoz ünitelerine dönüştürür.
• Sakkaraz; Çay şekeri olarak bilinen sakkarozu glikoz ve fruktoz
ünitelerine dönüştürür.
• Laktaz; Süt şekeri olarak bilinen laktozu glikoz ve galaktoz
ünitelerine dönüştürür.
Disakkaritlerin Sindirimi
 Laktoz Intolerans
• İnsanlarda kalıtsal olarak laktaz noksanlığı tesbit edilmiştir.
• Çocuklarda ve özellikle siyahlarda daha belirgin olan bu
kalıtsal noksanlıkta laktoz sindirimi gerçekleştirilemez ve buna
bağlı olarak süt içmeyi takiben ishal,karın ağrısı,kramp ve gaz
gibi belirtiler ortaya çıkar.
o Başka bir deyişle; Laktaz enzimi yokluğu ya da yetersizliği nedeniyle
laktozun sindirilememesi ve bağırsaklarda gaz birikimi, sancı, yumuşak
dışkı gibi belirtilerle karakterize sindirim bozukluğudur.
o Genetik, B vitamini eksikliği, Uzun süre süt tüketilmemesi, Uzun süreli
antibiyotik tedavileri, Bağırsaklarda patolojik bozukluk, Bağırsak
operasyonları nedenleri arasındadır.
Ruminantlarda Karbonhidrat Sindirimi
 Ruminantlardaki karbonhidrat sindiriminin temelinde
rumen florası yer alır.
 Ruminantlardaki ön mideler hariç(rumen,retikulum ve
omasum) 4. mide olarak bilinen abomasum,
monogastriklerdeki midenin karşılığıdır ve gerekli
salgılar için bez hücrelerine sahiptir.
Ruminantlarda Karbonhidrat Sindirimi
 Ruminantlarda sindirim sistemine giren suda çözünür
ve çözünmez karbonhidatların (başta selüloz) floral
sindirimi neticesinde büyük oranda uçucu yağ asitleri
(U.Y.A) olan;
•
•
•
•
Asetoasetik asit (asetoasetat),
Propiyonik asit (propiyonat) ve
Bütirik asit (bütirat)
Az miktarlarda da laktik asit, karbondioksit ve metan gazı
şekillenir.
Sindirim ve Emilim
 Sindirimi takiben karbonhidratlar;
• Tek midelilerde ince barsaklardan (duodenum, jejunum)
monosakkaritler halinde emilirken,
• Ruminantlarda U.Y.A. leri halinde rumen epitellerinden emilir.
Ruminantlar enerji ihtiyaçlarının yaklaşık %70’ini U.Y.A.’lerinden
sağlar.
 Rumende mikrobiyal sindirimin devamı için uygun rumen pH’
sının korunması gereklidir. pH düşmesinin doğal olarak
önlenmesi, günlük olarak büyük hacimlerde tükrük salgısı ile
mümkün olmaktadır. U.Y.A.’ lerinin hızla emilmesi de
pH’nın korunmasında önemlidir.
Monogastriklerde Karbonhidrat Sindirimi
 İnsan ve diğer monogastrik türlerde karbonhidratlar
enzimatik yolla monosakkaritlere hidrolize edilir.
 Sindirimi takiben monosakkaritler ince barsak mukozal
hücrelerince emilerek kan dolaşımına verilirler.
 Monosakkaritler içerisinde en hızlı emileni galaktozdur.
Bunu sırasıyla glikoz ve fruktoz izler.
 Emilim hızındaki bu farklılık,barsak mukozasının
emilimde seçici bir özelliğe sahip olduğunu akla
getirmektedir.
Monogastriklerde Karbonhidrat Sindirimi
 Karbonhidrat emilimi büyük oranda aktif transport, az
oranda da pasif transportla olmaktadır.
 Aktif emilimde Na, K, Mg gibi elementler ile tiyamin,
pridoksal gibi vitaminler rol oynar.
 Emilen monosakkaritlerin büyük çoğunluğu vena porta,
az bir kısmı da lenf yoluyla kan dolaşımına verilir.
 Emilimi takiben kan şekerinin yükselmesine emilim
hiperglisemisi denir.
 Karbonhidrat sindiriminin
son aşamasında/emilimde
rol alan enzimler ince
barsak (duedenum,
jejenum) epitel
mikrovillüslarında yer
alır.
 Burda yer alan enzimlerin
bazılarının birden fazla
substratı vardır.
Kan Glikoz Düzeyinin Regülasyonu
 Her canlı türünde kan şeker düzeyleri fizyolojik olarak
belirli sınırlar içerisinde tutulur.
 Kan şeker düzeylerinin bu sınırların üstüne çıkmasına
hiperglisemi, altına düşmesine ise hipoglisemi adı verilir.
 Kan şeker düzeylerinin belirli sınırlar içerisinde tutulması
için en önemli sistem hormonal regülasyondur.
 Temel olarak kan glikoz seviyelerinin ayarlanmasında rol
alan hormonlar insülin ve glukagon hormonlarıdır.
 Bunların haricinde diğer birçok hormon da direkt veya
indirekt yolla kan şeker düzeyini etkiler.
• Örneğin korku,stres ve benzeri durumlarda adrenal medulladan
salınan adrenalin, glukagon benzeri etki yaparak kan şekerini
yükseltir (Glikogenoliz).
 Adrenal korteks hormonlarından kortikosteroidler ve
hipofiziyel adrenokortikotropin(ACTH) de
glikoneogenetik yolla kan şekerinin yükselmesine neden
olur.
 Karaciğer, barsak ve böbrekler de kan şeker düzeyinin
sabit tutulmasına ilişkin sistemlere sahiptir.
 İNSULİN;
• Kan şekerinin yükselmesi insülin salınımını uyarır.
• Bu hormonun etkisi ile;
o
o
o
o
Glikozun hücre içine girişi artar,
Dokularda glikojen sentezi artar,
Karaciğerde glikoz sentezi inhibe edilir,
Yağ depolarında yağ asidi ve trigliserid sentezi ile
depolanması artar.
 GLUKAGON;
• Kan şekerinin düşmesi glukagon salınımını uyarır. Bu
hormonun etkisi insülinle tamamen zıttır.
• Bu hormonun etkisi ile;
o
o
o
o
Glikojen sentezi inhibe edilir,
Glikojenin hidrolizi ve kana glikoz verilmesi hızlanır,
Yağ asidi sentezi inhibe edilir,
Glikoneogenetik yoldan glikoz sentezi hızlanır.
 EPİNEFRİN VE NOREPİNEFRİN
• Adrenal medulladan salınan hormonlar cAMP aracılığı
ile trigliserid ve glikojen hidrolizini artırırlar.
• Epinefrin ayrıca insülin salınımını bloke ederken
glukagon salınımını ise stimüle eder.
• Böylece epinefrinin etkisi ile kan şekeri yükselir.
 GLİKOKORTİKOİDLER
• Glikoneojenezis yoluyla kan şekerinin yükselmesini
sağlayarak,günün değişen saatleri içerisinde beyin
hücrelerinin glikozdan mahrum kalmasının
önlenmesinde önemli rol oynarlar.
• Ruminantlarda sindirim sistemlerinden monosakkarit
emilimlerinin önemsiz düzeyde az olmasından dolayı
plazma glikoz düzeylerinin hemen hemen tamamı
glikoneogenetik yoldan tedarik edilmektedir.
Glikoz Metabolizması
 Hücrelere alınan glikoz, organizmanın durumu ve
stimulasyonlara göre değişik metabolizma yollarına
girer;
• Glikolizis: Glikozun enerji üretimi için yıkımlanması
yoludur.
o Aerobik veya anaerobik şekillenebilir.
o Anaerobik yolda son ürünler pirüvat ve laktik asittir.
o Aerob yolda pirüvattan, asetil-KoA sentezlenir ve buda
mitokondrilerde sitrik asit siklusuna katılır. Son ürünler CO2, H2O ve
oksidatif fosforilasyon neticesinde ATP’dir.
• Glikojenezis: Glikozdan glikojen sentezlenmesi. Depo
polimeridir.
o Özellikle karaciğer, böbrekler, adipositler, iskelet ve kalp kasında
gerçekleşir.
• Heksoz-Monofosfat Yolu (HMS) veya Pentoz-Fosfat
Geçidi: Glikolizis ara ürünlerinden kaynaklanmaktadır.
o
o
o
o
Lipid biyosentezinde gerekli olan NADPH’ ların,
Nükleik asit sentezinde kullanılan riboz’ un sentez edildiği yoldur.
Laktasyonda özellikle süt yağlarının sentezi için aktivitesi yüksektir.
Eritrositlerde çok yüksek oranda cereyan eder. NADPH glutatyon
üretimi için kullanılır.
• Üronik Asit Geçidi: Glikolizis haricinde glikoz kullanım
yollarından biri de glikozun direkt oksidasyonudur.
o Glikolitik ara metabolitler üzerinden gerçekleşir.
o Uridine difosfat glikuronik asit (UDP-glikuronat) sentezi G-6-P
üzerinden gerçekleşir.
o Glikozun 3 farklı yoldan direkt oksidasyonu vardır. Glikozun;
o 1.karbondan oksidasyonu ile glonik asit,
o 6. karbondan oksidasyonu ile glikuronik asit, 1. ve 6. Karbonlardan
birarada oksidasyonu ile de glikarik asit şekillenir.
o HMS bağlantısı var.
o Mukopolisakkaritler sentez edilir.
o Bazı canlılarda askorbik asit sentez yoludur.
• Trioz fosfatlar Sentezlenir: Glikozun yıkılması ile
gliserol-3-fosfat artışı olur. Bu da trigliseritlerin ve
çoğu fosfolipidlerin ana çatısını oluşturur.
• Pirüvat ve sitrik asit siklüsü ara metabolitleri, amino
asitlerin sentezinde kullanılır.
• Asetil-KoA, uzun zincirli yağ asitleri ve kolesterolun
sentezinde kullanılır.
• Glikojenezis: Glikozdan glikojen sentezlenmesi. Depo
polimeridir.
o Özellikle karaciğer, böbrekler, adipositler, iskelet ve kalp kasında
gerçekleşir.
• Glikojenoliz: Glikojenden glikoz moleküllerinin
ayrılması.
• Glikoneojenezis: Karbonhidrat olmayan moleküllerden
karbonhidrat
GLİKOZ sentezlenmesi
 Memelilerdeki bu glikoz kullanım yollarından farklı
olarak bazı bakteri ve mayalarda, alkolik
fermentasyon adı verilen yolla glikoz, etil alkol
ve karbondioksite kadar parçalanır.
Glikozun hücrelere girişi ve Fosforilasyonu
 Glikozun hücrelere girişinde özel transport proteinler
(GLUT’lar) rol alır.
 Çeşitli dokularda iki tane Na-bağımlı glikoz transportler
(SGLT) izoformu ve 5 tane GLUT izoformu
tanımlanmıştır.
 Hücrelerde iki tip transport protein bulunur;
• İNSÜLİNE BAĞIMLI ve BAĞIMSIZ.
 Karaciğer, beyin hücreleri ve eritrositlerde bulunan
insüline bağımsız glikoz transport proteinleri,
konsantrasyon farklılığına göre glikozun hücrelere
alınmasında rol alırlar.
 Ancak insülin bu gibi durumlarda indirekt etki ile glikoz
girişini artırır.
 Hücre içi glikoz metabolizmasındaki bazı enzimler
örneğin glikojen sentetaz aktivitesindeki artış
neticesinde sitoplazmadaki serbest glikozun
kullanılması, hücre içi glikoz konsantrasyonunu düşük
tutacağından glikozun girişinde süreklilik sağlanır.
• Karaciğer, eritrosit ve beyin hücrelerinin haricinde kas
hücreleri ve adipositlerde de insüline bağımlı transport
proteinler bulunur.
 SGLT 1, iki Na/glikoza ihtiyaç
duyar.
 SGLT 2, bir Na/glikoz ihtiyaç
duyar ve insulin bağımlıdır.
 SGLT’ ler simportdurlar ve
glikozun böbrek ile barsakda
ikincil aktif transportunda,
konsantrasyon meyilinin
tersine çalışırlar.
 GLUT 1, 2, 3, insulin
bağımlı değildir.
 GLUT 1; proksimal renal
tübüllerde glikoz geri
emilimi, eritrositler, kolon,
plasenta ve beyinde
glikozun hücre içine
alınmasında rol oynar.
 GLUT 2; pankreasda βhücrelerinde (sensör),
intestinal kanalda,
karaciğerde ve böbreklerde
glikozun alımı ve
atılmasında rol alır.
 GLUT 3; Nöronlar, plasenta
ve diğer organlarda bazal
glikoz alımından
sorumludur.
 GLUT 4; tek insulin-bağımlı
transporterdır ve primer
olarak kas ile yağ dokuda
bulunur.
 c-Kinaz geçidi üzerinen
uyarılır.
 Golgi aparatında inaktif
havuz şeklinde bulunduğu
düşünülmektedir (özellikle
adipoz dokuda).
 Hücre içi ve dışı glikoz konsantrasyonlarının eşitlenmesi
durumlarında hücrelere glikoz girişi durur.
 **Hücreye giren serbest glikoza fosforilasyonla bir
fosfat bağlanarak glikoz-6-fosfat (G-6-P) oluşturulur.
Bu fosforilasyon;
• Hücre içi serbest glikoz konsantrasyonunun düşük tutularak
girişin devam etmesinde,
• Glikozun metabolik yollara girebilmesinde ve
• Glikozun membranı geçerek hücre dışına çıkmasının
engellenmesinde önemlidir.
 Glikozun fosforilasyonu hekzokinaz ve glikokinaz
enzimlerince katalize edilir.
Hekzokinaz
Glikokinaz
 Sadece glikozu değil diğer
monosakkaritleri de substrat
olarak kabul eden bir enzimdir.
 Karaciğer, iskelet kası ve birçok
dokuda bulunur.
 İnsulinden direkt etkilenmez.
 Km değeri düşük. 0,9 mg%
 Ürün (G-6-P) tarafından inhibe
edilebilir.
 Sadece glikoza karşı spesifiktir.
 Karaciğer ve pankreas βhücrelerinde bulunur.
 İnsulin tarafından artırılır,
diabetojenik hormonlar azaltır.
 Km değeri yüksektir.180 mg/%
 Ürün (G-6-P) tarafından inhibe
edilemez.
 Kas, adipoz ve karaciğer
hücrelerinde glikozun net
akışını insulin belirler.
 İnsulin karaciğerde glikokinaz
sentezini artırmasına rağmen,
GLUT2 transporter
aktivitesine etki
yapmamaktadır.
Kas hücrelerine glikoz
Alım hızı
İnsulin ile
İnsulin’ siz
Glikoz
 Hücreye alınan glikozun fosforilasyonunu takiben
şelillenen glikoz 6-fosfat molekülleri bir çok metabolik
yolda kullanılırlar.
 Glikojenezis (glikojen sentezi), glikolizis ve pentoz
fosfat geçidi (heksoz monofosfat shunt) olarak bilinen
metabolik yollar glikozun uğradığı metabolizma
yollarından en yaygın olarak bilinenleridir.
 Glikoz-6-fosfataz (G-6-Paz), Glikoz-6-fosfatın serbest
glikoz ve inorganik fosfata parçalanmasına ve böylece
dolaşıma glikoz verilmesini sağlar.
 Bu enzim karaciğer, böbrek ve limitli olarak barsakda
bulunur. Kas ve yağ dokuda bulunmamaktadır.
 Dolayısı ile sadece bu G-6-Paz enzimini içeren dokular
dolaşıma glikoz verebilmektedir.
 Karaciğerde hepatik G-6-Paz enzimi özellikle
diabetojenik hormonlar tarafından uyarılır, insulin
tarafından inhibe edilir.
 Kas’ da G-6-Paz olmadığı için kas glikojeni kana klikoz
veremez.
 Kas hücreleri heksozları sadece kendi ihtiyacı için
kullanılır.
 Bunun yanında kasda anaerobik glikoliz sonucunda
üretilen laktat, dolaşım ile karaciğere gönderilip glikoza
çevrilebilir.
 Omnivorlarda, karaciğer yüksek hepatik portal kan
glikoz konsantrasyonu (gıda tüketimi sonrası) ve
gerektiğinde (gıda tüketilmediğinde veya diyet
aralarında) glikojenolizis veya glikoneojenezis yoluyla
glikoz sentezi için çalışmaktadır.
 Dolayısı ile karaciğer kandaki glikoz değişimlerine karşı
büyük bir tampon görevi görür.
 Karaciğerde glikojenolizis yolu elde edilen glikoz 12-28
saate kadar açlıkda glikoz ihtiyacını karşılayabilir.
 Ruminantlarda ve carnivorlarda karaciğer glikojen
rezervleri önemsizdir.
 Glikojen sentezi önemsiz düzeydedir.
 Dolayısı ile doku glikoz ihtiyaçlarını karşılamak için
glikoneogeneziz yoluyla plazmaya glikoz verilmekte ve
doku ihtiyaçları karşılanmaktadır.
Glikojenezis - Glikojenolizis
Glikojen
 Glikojen, hayvanların major karbonhidrat depo
formudur.
 Bitkilerdeki nişasta’ nın karşılığıdır.
 Başlıca karaciğer (% 6-8yaş ağırlık) ve kasta (% 1 yaş
ağırlık) depo edilir.
• Kas kütlesi daha çok olduğu için karaciğere göre göre 3-4 kat
fazla depo edilir.
 Hücrelerin sitozolünde bulunur ve ortalama 60.000
glikoz rezidüsü bulundurur.
Glikojen
 Hidrofilikdir ve yapısının % 65’ i sudur.
• Trigliseritler, yağların depo formudur ve yapısında çok az su
bulunur. Çünkü hidrofobikdirler.
• Örneğin bir köpek yağ depolayabildiği kadar glikojen
depolayabilse ağırlığı yaklaşık 2 kat daha fazla olurdu.
• Bu nedenle canlılar enerjiyi yağlarda depo etmeyi tercih eder.
 Glikojen yıkımlanması (Glikojenolizis) karaciğerde
eksersiz ve açlık durumunda, kasda ise eksersiz sırasında
gerçekleşir.
Glikojen
 Karaciğer glikojenoliz yoluyla dolaşıma glikoz vererek
vücut ihtiyacını karşılar. Kas’lar ise sadece kendi ihtiyacı
için kullanabilir (G-6-Paz kasda yokdur).
 Glikojenezis, glikoz, glikoz metabolitleri ve glikozun
metabolik prekürsorlerinden glikojen sentezidir.
 Glikojen Depolama Hastalıkları, kalıtsal olarak gelişen
metabolik bozukluklar sonucu glikojenin mobilizasyonu,
anormal formlarda depo edilmesi, kas zayıflığı, eksersiz
intolerans ve bazende ölümle karakterize bir durumdur.
Glikojen
 Glikojenolizis, glikojenin kullanılmak üzere glikoza
yıkımlanmasıdır.
 Glikojenolizis ve glikojenezis ayrı metabolik geçitler
üzerinden gerçekleşir.
 Her iki süreçte fizyolojik ve dinamik olarak gerçekleşip,
çeşitli hormon ve nörotransmitterler tarafından regüle
edilmektedir.
Glikojenezis
 Glikojen dallı yapıya sahiptir ve yaklaşık her 10 glikoz
rezidüsü sonunda dallanma olur.
• Dallanma sayesinde çözünürlüğü ve glikozun hem depo edilmesi
hemde geri alınması daha hızlı olur.
 Her glikojen molekülü glikogenin/glikojenin adı verilen
proteine kovalent olarak bağlıdır.
 Linear glikojen molekülünde glikozlar α-1,4 glikozidik
bağlar ile bağlanır.
 Her dallanma noktasında ise iki glikoz molekülü α-1,6
glikozidik bağlar ile bağlanır.
 Redükte olmayan dal uçları ise glikozun bağlandığı veya
koparıldığı bölgelerdir.
Glikojenezis
Glikojen’ in Yapısı
Glikojenezis
 Hücrelere giren glikozlardan glikojen sentezlenmesi 4
basamaklı reaksiyon dizisini takip ederek sentezlenir.
1. Hücreye giren glikoz fosforile edilerek glikoz-6-fosfat (G-6P)’ a çevrilir.
2. G-6-P, fosfoglikomutaz (PGM) enzimi ile Glikoz-1-fosfat’ a
(G-1-P) çevrilir. Kofaktör olarak Mg++ gereklidir.
3. G-1-P, UDP-Glikoz pirofosforilaz enzimi ile UDP-glikoz’ a
(Üridin difosfat-glikoz/UDP-Glc) dönüştürülür.
o
UDP-Glikoz bu noktada hepatik üronik asit geçidine, meme bezinde
laktoz sentezine (UDP-galaktoz ile) veya çeşitli dokularda glikojen
sentezine sevk edilebilir.
Glikojenezis
4. UDP-glikoz, Glikojen sentaz enziminin etkinliği glikojen
molekülüne bir mol glikoz eklenir.
 Glikojen sentaz, glikojeneziste kilit enzimdir.
Aktivitesi fosforilasyon ile inhibe edilir veya
defosforilasyon ile aktif hale geçilir.
 Postprandial koşullar glikojen sentazı aktive edecek
mekanizmaları tetikler.
•
•
Yüksek kan glikoz düzeyi pankreasdan insulin salınımını
tetikler.
İnsulin, protein fosfataz-1 aktive eder ve bu enzimde
glikojen sentazı defosforile ederek aktivleştirir.
Glikojenezis
 En yakın dallanma noktasından itibaren α-1,4 zinciri
yaklaşık 11-15 glikoz molekülüne ulaştığı zaman yeniden
dallanma gerçekleşir.
 α-1,4 zincirindeki son 6-7 glikoz rezidüsü bir zincirden
öteki zincire aktarılır.
 α-1,4  α-1,6 glukan transferini, regüle edilmeyen
Dallanma enzimi gerçekleştirerek, glikojen sentaz
enziminin glikojen molekülünü büyütmesine yardımcı
olur.
Glikojenolizis
 Glikozun, glikojenden mobilize olması iki reaksiyonla
gerçekleşir.
1. Regüle edilebilen fosforilaz ile α-1,4 glikozidik bağları nonredükte uçlarından glikozun koparılması ve
2. α-1,6 glikozidik bağları yani dallanma noktalarından, regüle
edilemeyen dal kırıcı enzim ile glikozun koparılması şeklinde.
 İlk reaksiyonda sonucunda ortama inorganik fosfat verilir ve
Glikoz-1-fosfat (G-1-P) oluşur ki daha sonra fosfoglikomutaz
enzimi ile Glikoz-6-fosfata (G-6-P) çevrilir.
Glikojenolizis
 İkinci reaksiyon glikojenden bir adet serbest kalan glikoz
rezidüsünü hızlıca fosforile edilerek G-6-P serbest
bırakılır ve Embden-Meyerhof geçidinde kullanılabilir
veya karaciğerden kana salınır.
 Kana salınmasında G-6-P, G-6-Paz enzimi ile defosforile
edilir ve serbest glikoz olarak kana verilir.
 % 90 glikojen parçalanması 1. reaksiyon üzerinden, %
10 ise 2. reaksiyon üzerinden gerçekleşir.
Glikojenolizis
 Kas dokuda bulunan glikojen fosforilaz yapı olarak
karaciğerdekinden farklıdır.
• Kasdaki dimer yapılıdır ve her bir monomerde 1 mol pridoksal
fosfat bulunur. Bu vitamin vücutta % 70-80 oranında bu enzim
yapısında bulunur.
• Enzim aktif-fosforile ve inaktif-defosforile formlarda bulunur.
• Aktifleşmesi c-AMP haberci sistemi üzerinden olur. Sistemi
adrenalin (β2-reseptörler) ve glukagon uyarır. Bu sistemde
aktifleşen fosforilaz kinaz, glikojen fosforilazı aktive
ederken, glikojen sentazı inhibe eder.
Glikojenolizis
• Fosforilaz kinaz ayrıca allosterik olarak c-AMP’den bağımsız
olarak Ca++ ile de aktive edilebilir.
• Karaciğer ve kasda α1-reseptörlerin katekolaminlerle uyarımı
neticesinde glikojenoliz stimüle edilmektedir.
• Bu mekanizma özellikle iskelet kasında önemlidir. Çünkü kas
kontraksiyonu sarkoplazmik retikulumdan Ca++ salınımı ile
başlamaktadır.
Glikojenolizis
• Bu durum glikojen yıkımlanmasına neden olur. Kontraksiyon
başlangıcında birkaç yüz kat glikojen yıkımı artmaktadır. Amaç
kontraktil işleme ayak uydurabilmektir.
• Fosforila kinaz 4-alt ünite içeren kompleks enzimdir (α, β, γ,
Δ) ve Δ subünitesi kalmodulin’dir.
• Kalmodulin, Ca++-bağlayan bir proteindir ve küçük miktarda
Ca++ değişimlerine hassasiyet göstererek bazı enzimleri stimüle
etmektedir.
Glikojen Depo Hastalıkları
 Özellikle bazı köpek ırklarında (küçük ırk yavrularında),
kedilerde, atlarda ve primatlarda görülmektedir.
 Glikojenin normal metabolik yollardan sentez
edilemediği veya yıkımlanamadığı bir rahatsızlıktır.
• Tip I Von Gierke-benzeri rahatsızlık: G-6-Paz noksanlığı
vardır.
• Tip II Pompe-benzeri rahatsızlık: Glikojen dallanma enzimi
noksanlığı sonucu glikojen depolanması minimal düzeydedir.
• Tip III Cori-benzeri rahatsızlık: Köpeklerde özellikle görülür.
Dal kırıcı enzim noksanlığıdır.
 Tip II klinik olarak; gastrik reflü, megaözafagus, sistemik
kas zayıflığı ve kardiak anomaliler ile karakterizedir.
 Genel olarak etkilenen hastalarda;
•
•
•
•
•
Eksersiz intolerans,
Hipoglisemi,
Hiperlipidemi,
Hepatomegali ve
Ketonemi görülür.
 Etkilenen hayvanlarda hipoglisemiye yanıt olarak
hormonlar devreye girer ve lipoliz ve glikoneogenezisi
aktive eder.
 Sonuç olarak çok miktarda G-6-P sentez edilir ve bu
daha sonradan glikojen olarak depo edilebilir.
 Kesin teşhis için etkilenen dokulardan enzim analizleri
yapılmalıdır.
• Tip I için karaciğer, kas, barsak; Tip II için iskelet kası, WBC, deri
fibroblastları, Tip III için karaciğer, kas, deri fibroblastları).
 Hastalığın prognozu kötüdür.
 Köpeklerde görülen bir diğer glikojen depolama
anomaliside steroidler (ör. Glikokortikoidler) nedeniyle
gelişmektedir.
 Etkilenen hayvanlarda, aşırı glikojen
depolanmasına/birikmesine bağlı olarak hepatomegali
(vakuoler hepatopati) gelişir.
Embden-Meyerhof-Parnas
(EMP) Geçidi
Glikoliz
Gustav Embden
Otto Fritz Meyerhof
Jakub Karol Parnas
Alman fizyokimyacı
Alman hekim ve biyokimyacı
Yahudi-Polonyalı-Sovyet
Biyokimyacı
1874-1933
1881-1951
1884-1949
x2
Glikoliz
 Memeli hücrelerde glikozun primer katabolik yoludur ve
sitoplazmada cereyan eder.
 Yolun son ürünü PİRÜVAT’ tır.
• Mitokondrilarda devam eden oksidasyon yoluda TCA
siklüsüdür. Bu yol için mitokondria içinde asetil-KoA veya
oksalasetata çevrilir.
 Glikoliz ayrıca fruktoz ve galaktozunda major katabolik
yoludur.
• Başlıca; Fruktoz sakkarozdan, galaktoz laktozdan elde edilir.
Glikoliz
 O2 noksanlığında/yokluğunda hücrelere ATP sağlayabilme
özelliği nedeniyle glikolitik yol biyokimyasal açıdan ayrıca
önemlidir.
• İskelet kası, aerobik oksidasyon yetersiz geldiği durumlarda dahi
kasılmaya devam edebilir.
• Anaerobik glikoliz sayesinde düşük perfüzyonu olan dokular veya
mitokondriası olmayan hücreler (olgun eritrositler gibi) hayatta
kalabilir.
• Kalp kası ise anaerobik glikolize adapte değildir ve iskemik
koşullarda işlevini yeterli düzeyde gerçekleştiremez.
• Ayrıca evcil hayvanlarda bazı glikolitik enzimlerin (pirüvat kinaz,
fosfofruktokinaz-PFK gibi) aktivitesinin düşmesine/noksanlığına
bağlı olarak kalıtsal hemolitik anemiler görülebilir.
Glikoliz
 Glikoliz, regüle edilen bir süreçtir.
• Öyleki herhangi bir anda sadece gereken kadar glikoz metabolize
edilerek, gereken enerji (ATP) elde edilir.
 Glikoz’dan pirüvat oluşumuna kadar geçen yolda ortaya
çıkan ara metabolitler fosforile bileşiklerdir ve böylece
sitoplazma içinde retensiyonları sağlanmış olunur.
 Anaerobik glikolizde substrat seviyeli 4 molekül ATP
sentezlenir;
• 2 ATP oluşumu fosfogliserat kinaz enzimi,
• 2 ATP oluşumu pirüvat kinaz enzimi tarafından katalize edilir.
Glikoliz
 Ayrıca glikolizin ilk basamaklarında 2 molekül ATP’ de
harcanmaktadır.
• İlki heksokinaz enzimi tarafından,
• İkinciside fosfofruktoz kinaz-PFK tarafından kullanılır.
 Dolayısı ile glikozdan başlayan anaerobik glikolizde net 2
molekül ATP (substrat seviyeli) elde edilir.
 Glikojenden başlayan süreçte ise G-1-P üzerinden devam
ederse net 3 molekül ATP (substrat seviyeli) elde edilir.
x2
Glikoliz
 Hücreler için O2 yetersizliği söz konusu ise, glikoz
tamamen CO2 ve H2O’ya kadar okside olamaz.
 Bu durumda glikoz, hücreler tarafından 2 molekül laktik
aside fermente edilir.
• Bu durumda da her bir glikoz molekülünden net 2 molekül ATP
daha elde edilir.
• Hızlı gelişen/büyüyen kanser hücrelerinde bu yol daha yüksek
oranda kullanılır.
• Çoğu tümörde vaskülarizasyon zayıftır ve dolayısı ile O2 miktarı
azdır. Bu durumda mitokondride metabolize edilebilecek
miktarın fazlası pirüvat üretilir ve bu fazlalıkla laktik asidin
aşırı üretilmesine neden olur. Sonuçta laktik asidoz şekillenir.
Glikoliz
 Anaerobik glikoliz denklemi;
Glikoz + 2 ADP + 2Pi
2 Laktat- + 2 ATP + 2 H2O + 2 H+
 Laktat (CH3-CHOH-COO-), laktik asidin (CH3-CHOHCOOH) anyonudur.
 Laktik asit vücut sıvıları içinde disosiye olduğu için
laktat terimini kullanmak daha doğrudur.
Glikoliz
 Anaerobik glikoliz sonucu oluşan laktatın çoğu
dolaşım yoluyla karaciğere taşınır.
 Burada pirüvata dönüşür ve okside olur veya glikoz
sentezinde kullanılır (Cori siklüsü).
 Kalp kası hücrelerinde pirüvata dönüşür ve
mitokondria içinde okside olarak enerji
üretiminde kullanılır.
Glikoliz
 Anaerobik glikoliz tüm hücre tipleri içinde evrensel bir
süreçtir. Sadece son ürünler fark edebilmektedir.
• Memelilerde Laktat
• Bakterilerde propiyonat,
• Mayalarda etanoldür.
 Pirüvatın laktata (veya etanol) dönüşümünde, glikolizin
ilk basamaklarında elde edilen NADH kullanılır (NAD+
yeniden oksitlenir). Böylece anaerobik glikoliz devam
eder.
• Mayalarda karbonhidratların bu çeşit anaerobik fermentasyonu
bira ve şarap endüstrisinin temelidir.
Glikoliz
NADH
Mayalarda;
Pirüvat
Pirüvat
dekarboksilaz
Asetaldehit
NAD+
Alkol
dehidrogenaz
Etanol
 Etanol tüketimi gerçekleştiğinde,
i. Alkol dehidrogenaz reaksiyonu tersden şekillenir.
ii. Hepatositlerin sitozolünde asetaldehite çevrilir.
iii. Asetaldehit mitokondrilerde asetaldehit dehidrogenaz
enzimi ile asetata çevrilir.
iv. Asetat, asetil-KoA çevrilir ve CO2 ile H2O’ ya okside olur.
Glikoliz
 Redükte NADH her iki dehidrojenasyon reaksiyonunda
üretilir.
 Yüksek miktarda etanol tüketiminde dolayısı ile
intrasellüler NADH:NAD+ oranı kayda değer oranda
artar.
 Bu durumda, NAD koenzimine gereksinim duyan bir çok
metabolik reaksiyon etkilenir. Örneğin;
• Glikoneogenetik yolda laktat dehidrogenaz, malat
dehidrogenaz,
• Yağ asitlerinin β-oksidasyonunda açil-KoA dehidrogenaz.
Glikoliz
 Bu geçitler fazla alkol alımına bağlı olarak inhibe
edilebilir.
 Sonuçta açlık hipoglisemisi, aşırı hepatik trigliserid
akümülasyonuna bağlı olarak yağlı karaciğer
infiltrasyonu gelişebilir.
 Glikoneogenetik yollar inhibe edilir. Buna ek olarak
glikojen rezervleride bitince, hipoglisemi daha da
şiddetlenir.
 Etanol ayrıca ADH salınımını da inhibe eder ve diürezisi
tetikler ve hipertonik dehidrasyon görülür.
Glikoliz
 Asetaldehit ayrıca yüksek reaktif kapasiteye sahiptir.
Proteinler, nükleik asitler ve diğer moleküller ile ilave
bileşikler oluşturabilir. Bu özelliği toksik etkisi olarak
kabul edilmektedir.
 Etanol ayrıca biyolojik membranların arasında katılarak,
genişlemelerine ve akışkanlıklarının artmasına neden
olur.
• Nöronlarda aksiyon potansiyeli değişir, aktif transport zayıflar,
nörotransmitter salınımı etkilenir. Serebral fonksiyonlar
zayıflar. Yeterince şiddetli ise solunum paralizi neticesinde
koma ve ölüm şekillenir.
Glikoliz
Glikoz katabolizmasında yer alan anaerobik
glikoliz ihtiyaç duyulan ATP’ nin yaklaşık %
5’ ni karşılamaktadır.
Peki neden gereklidir ?
• 4 neden sayılabilir.
Glikoliz
1. Hayvanların çok hızlı enerjiye ihtiyaç duydukları anlar
vardır.
• Aerobik oksidasyon için O2 sağlanmasına ihtiyaç duyar ki bu kan
dolaşımının artırılmasıyla sağlanır. Bu işlem 1-2 saniye alır.
• Dinlenme halinde iken aniden sprinte geçen bir hayvan için anlık
ihtiyaç anerobik glikolizden sağlanır.
2. Hızlı O2 sağlanması için gelişmiş dokularda iyi gelişmiş
vasküler ağ olması gereklidir.
• Bazı durumlarda gelişmiş damar yapısı olsada kan desteği yeterli
gelmeyebilir. Ör. Büyük kas kütlelerinde (av kuşlarının pektoral
kasları.
• Patolojiler nedeniyle kan desteği sınırlanmış olabilir (tümörler gibi)
Glikoliz
3. İskelet kas lifleri iki ana gruba ayrılır.
• Tip I kırmızı (yavaş kasılan oksidatif lifler)
(hızlı kasılan glikolitik lifler)
• Tip I, yüksek aerobik kapasiteye sahiptir. Makul ölçüde
yorgunluğa dayanıklıdırlar.
• Tip IIB, genellikle anaerobiktir.
• Bir çok balık esasen Tip IIB liflerine sahiptir. Tip I ince bir
bölüm halinde Tip IIB’ya lateral bulunmaktadır. Tip I normal
yüzme periyodunda, tip IIB ise hızlı ani patlamalarda kullanılır.
Glikoliz
• İskelet kası dinlenme halindeyken, vücudun diğer yüksek
perfüzyon ve oksijen bağımlı organları (karaciğer, böbrek,
beyin ve kalp) ile kıyaslandığında açık bir fark göze çarpar.
• Bu 4 organ total vücut kütlesinin yaklaşık % 7’ sine sahip
olmasına rağmen dinlenme halindeyken kardiyak çıkışın
yaklaşık % 70’ ini alır ve O2’ nin yaklaşık % 58’ sini tüketir.
• İskelet kası total vücut kütlesinin yaklaşık % 50’ sini
oluşturmasına rağmen dinlenme halinde kardiyak çıkışın
yaklaşık %16’ sını alır ve O2’ nin yaklaşık % 20’ sini tüketir.
Glikoliz
4. Karbonhidratların, yağların ve amino asitlerin
aerobik oksidasyonu mitokondrilarda gerçekleşir.
• Mitokondriyalar büyük organellerdir.
• Bazı durumlarda sayılarını azaltmak gerekebilir. Bu durumda
hücre anaerobik glikolize daha bağımlı hale gelecektir.
• Göz (cornea ve lens), ışığı yüksek etkinlikle iletmelidir. Optik
yoğun olan mitokondria ve kapillerler bu etkinliği azaltır.
• Bu nedenle cornea ve lensde, glikoz yaklaşık % 80 oranında
anaerob yoldan metabolize edilir.
• Olgun eritrositlerde mitokondria yoktur. Tüm enerji
ihtiyaçlarını anaerob glikolizden karşılanır.
• Kalp kasında ise mitokondria çoktur. Aerobik kapasitesini korur.
Anaerobik Glikoliz; İlk Reaksiyonlar
 Yaşayan birçok prokaryotik ve ökaryotik canlıda
glikolitik yolun ilk reaksiyonları ortakdır ve bu
reaksiyonlar hücrelerin canlılığı için çok
önemlidir.
 İlk Reaksiyonlar; Glikoz’un, Fruktoz-1,6bifosfata dönüştürülmesini kapsar.
• Çoğu hücrede glikoz alınımından sonra 3 adımda bu
dönüşüm gerçekleşir.
1. Fosforilasyon
2. İzomerizasyon
3. Fosforilasyon
 Bazı hücre tiplerinde ise glikoz alternatif yollara
sapabilir.
• Ör. Sorbitol üzerinden fruktoz oluşumu ve ordan Fruktoz-1,6bifosfat oluşabilir.
 Glikolizde ilk adımda glikoz fosforile olarak hücre içinde
tutulur ve F-1,6-biP üzerinden, fosforile-3-karbon
atomundan (gliseraldehit-3-fosfat/GI-3-P ve
dihidroksiaseton fosfat/DHAP) oluşan birimlere kolayca
parçalanabilir.
 GLİKOZ, heksokinaz/glikokinaz enzimi etkinliği ile fosforile
edilir ve G-6-P oluşur.
 GALAKTOZ, portal dolaşım üzerinden karaciğere alınır ve bir
dizi reaksiyon ile önce G-1-P’ a (Galaktokinaz) sonrada G-6P’ a (Fosfolikomutaz) dönüşür.
 Karaciğer aynı zamanda galaktozu glikozdan sentez edebilir.
Farklı hücre tipleride G-1-P kullanarak galaktoz
sentezleyebilir.
• Meme bezinde laktoz üretimi,
• Serebrotistlerin sentezi, glikoprotein sentezi gibi.
2
1
 G-6-P’un, Fruktoz-6-fosfata dönüşümünü
katalizleyen enzim bir fosfoheksoz
izomerazdır (glikofosfat izomeraz).
 Bu reaksiyon geri dönüşümlüdür ve bir
aldoheksoz, ketoheksoza dönüşmüş olur.
• Bu dönüşümün regülasyonu sıkı kontrol altında
değildir.
• Bu noktada G-6-P, HMS’ye girerse, ürünler F-6P veya GI-3-P üzerinden EMP’ ye tekrardan
geri dönebilir.
 FRUKTOZ, F-6-P üzerinden glikolitik yola girebilir ve F1,6-biP sentezlenir. Bu reaksiyonu heksokinaz
katalizler.
 Lakin, Fruktozun büyük bir kısmı yüksek spesifitesi olan
bir karaciğer enzimi –Fruktokinaz- tarafından Fruktoz1-fosfat’ a (F-1-P) çevrilir.
• Fruktokinazın Km değeri heksokinaz gibi çok düşüktür.
• Varlığı böbrek ve barsakta gösterilmiştir.
• İnsulin veya açlık-toklukdan etkilenmez.
 Fruktoz ve Sorbitol (glusitol-poliol) lensde bulunur ve
diabetik hastalarda konsantrasyonları artar. Diabetik
kataraktın patofizyolojisinde rol alırlar.
 Sorbitol geçidi (Poliol Geçidi), glikozdan başlar ve
fruktoz oluşumu ile sonlanır.
 Diabetes mellituslu hastalarda insulin bağımlı olmayan
dokularda (lens, sinir doku, barsak mukozası,
eritrositler, renal tubüller, glomerulusalar) hücre içine
giren glikozun bu yola girmesi artar.
 Poliol geçidinde glikoz, aldoz redüktaz enziminin katalizlediği
reaksiyon ile sorbitol’a dönüşür.
• Bu reaksiyonda NADPH redüktan olarak kullanılır.
 NAD+ varlığında, sorbitol dehidrogenaz enzimin etkinliği ile
sorbitol, fruktoza çevrilir.
 Fruktoz bu noktada glikolitik ara yola girebilir, ki bu yavaş bir
süreçtir.
 Sorbitol kolayca diffüze olamaz ve akümülasyonu ozmotik
dengeyi bozarak hücrelerin şişmesine neden olur, sonunda
lensde katarakt olur.
 Bir diğer poliolde galaktisol/dulsitol’
dur. Galaktoz, NADPH ve aldoz redüktaz
tarafından redükte edildiğine oluşur.
• Lensde akümüle olabilir ve kataraktın
patofizyolojisine katılır. Özellikle hepatik
galaktoz katabolizması defektlerinde
(galaktosemi).
• Lensda dulsitolün akümüle olması daha
dramatik sonuçlar doğurur. Çünkü sorbitol
gibi lensde daha ileri metabolize edilemez.
 Diabetik ratlarda yapılan çalışmalarda kataraktın aldoz
redüktaz inhibitörleri ile engellenebildiği gösterilmiştir.
 Aldoz redüktaz ayrıca koyunların plasentasında bulunur
ve fötal kana sorbitol sentezini sağlar.
 Sorbitol dehidrogenaz enzimi memelerin fötal karaciğeri
dahil özellikle karaciğerde bulunur. Sorbitolün fruktoza
çevrilmesinden sorumludur.
• Plazma aktivitesindeki artış özellikle büyük hayvan türlerinde
karaciğer hücre hasarına işaret eder.
• Poliol geçidi ayrıca seminal vezikülde, seminal sıvınında ihtiyaç
duyduğu fruktozun sentezlenmesinde kullanılır.
 F-6-P, Fruktoz-1,6-bifosfata (F-1,6-P)
çevrilir. Bu reaksiyonu fosfofruktokinaz
(PFK) katalizler ve kofaktör olarak Mg++
ile K+ kullanılır. Reaksiyonda ayrıca 1
molekül ATP kullanılır.
• Bu basamak glikolizin kilit regülatör
noktalarındandır.
• Hepatik glikoneogenezde reaksiyonu tersine
çevirmek için PFK inhibe edilir ve fruktoz1,6-bifosfataz enzimi aktive edilir
(diabetojenik hormonlar tarafından).
Fosfofruktokinaz (PFK) inhibitörler
• ATP, Fosfokreatin, Sitrat, Glukagon
(Karaciğerde), H+
Fosfofruktokinaz (PFK) aktivatörleri
• AMP ve ADP, Fruktoz-6-fosfat, İnorganik fosfat
(Pi), Ammonium iyonu (NH4+), Epinefrin (Kasda),
İnsulin
 İntrasellüler pH düşüşü ([H+] artışı), PFK aktivitesini
düşürür.
• Böylece fazla laktik asit oluşumu ve olası asidimi engellenir.
 İntrasellüler ATP miktarı normalda AMP miktarına göre
yaklaşık 50 kat daha fazladır. Dolayısı ile küçük miktar
ATP’den ADP üretimi önemli derecede AMP miktarını
artırır.
• PFK, AMP tarafından allosterik aktivasyona karşı oldukça
hassastır. Hücrenin enerji dengesindeki küçük değişimler dahi
etkilemektedir. Böylece kıymetli olan karbonhidratların glikoliz
ile harcanmaları doğru şekilde kontrol edilir.
 ATP ve sitrat, PFK üzerine güçlü inhibitör etki gösterir.
• Yağ asitlerinin oksidasyonu neticesinde yüksek miktarda ATP ve
sitrat elde edilir. Bu durumda kas doku içinde enerji bol
bulunur ve PFK inhibisyonu ile çoğu glikoz molekülü glikolitik
yola sokulmadan yedeklenebilir.
• Kas içinde; yağ asitlerinin aerobik β-oksidsayonu sırasında, TCA
siklüsünün kesintiye uğramadan devam edebilmesi için gerekli
oksalasetat miktarının sağlanabilmesi adına yinede bir miktar
glikoz okside edilir.
 Fosfokreatin, ATP için kısa süreli bir tampon gibidir ve
gereken ani enerji ihtiyaçları için ATP’ nin belli bir
seviyede muhafaza edilmesine yardım eder.
• Dinlenme halinde kasdaki fosfokreatin miktarı ATP miktarına
göre 2-3 kat daha fazladır. Eksersiz başlangıcında bu seviye
farkı azalır. PFK’ nın aktive edilmesi gerektiğinde ATP’ nin
inhibisyon potansiyeli fosfokreatin tarafından ortadan kaldırılır.
Eksersiz sırasında artan AMP degradasyonu ile inorganik fosfat
(Pi) ve ammonium iyonu (NH4+) oluşumu şekillenir ve bunlarda
PFK’ yı stimüle ederler.
 Eksersiz sırasında adrenal medulladan sentezlenen
epinefrin (sempatik sinir sistemi uyarımı ile), kas
dokuda PFK’ yı aktive eder.
 Epinefrin karaciğerde ise PFK aktive etmez.
Karaciğer eksersiz sırasında glikoneojenetik yolu
çalıştırır.
 Özetle;
• Sitoplazmik glikolitik yolun ilk reaksiyonları galaktoz, fruktoz,
glikojen ve daha sıklıkla glikozu substrat olarak kullanır.
• Hiperglisemik hastalarda, insulin-bağımsız dokularda poliol
geçidi önem arz eder.
• Fosfofruktokinaz anaerobik glikolizin kilit enzimidir ve
aktivitesi çeşitli faktörlerce düzenlenir.
o İnhibitörler: ATP, Fosfokreatin, Sitrat, Glukagon (Karaciğerde), H+
o Aktivatörler: AMP ve ADP, Fruktoz-6-fosfat, İnorganik fosfat (Pi),
Ammonium iyonu (NH4+), Epinefrin (Kasda), İnsulin
Anaerobik Glikoliz; Ara Reaksiyonlar
 Fruktoz-1,6-bifosfat (F-1,6-biP)’ tın 2 molekül trioz
fosfata yıkımlanması ile başlar. Son ürün PİRÜVATtır.
• Gliseraldehid-3-fosfat (GI-3-P) ve Dihidroksiaseton fosfat
(DHAP).
• Bu fosforile ara ürünlerden devam eden reaksiyonlardan ATP
üretilir ve son ürün olarak PİRÜVAT elde edilir.
• F-1,6-biP’ un GI-3-P ve DHAP’a yıkımlanmasını Zn içeren
Aldolaz enzimi sağlar. Bu yıkımlanma EMP geçidindeki tek CC bağının koparıldığı basamaktır.
• GI-3-P ve DHAP, triozfosfat izomeraz enzimi ile birbirine
dönüşebilir.
o Bu reaksiyon GI-3-P lehine gelişir.
 Poliol geçidinden elde edilen Fruktoz-1-fosfat’ da
aldolaz enzimi ile DHAP ve Gliseraldehid’ e
yıkımlanabilir.
• Gliseraldehid daha sonra karaciğerde triokinaz ismi verilen
enzim ile GI-3-P’ ye dönüştürülerek EMP geçidine devam eder.
• Gliseraldehid, gliseraldehid dehidrojenaz enzimi ile gliserata
ve gliseratta gliserat kinaz ile 3-fosfogliserata dönüşerek EMP’
ye girebilir.
• DHAP aynı zamanda gliserol-3-fosfatın öncülüdür. Gliserol-3fosfat’ tan gliserol sentezlenebilir veya trigliseritler ile
fosfolipidlerin yapısına katılır (omurga).
 Glikoliz GI-3-P’nin 1,3-bifosfogliserat (1,3-biPG)’ a
okside olmasıyla devam eder. Reaksiyonu GI-3-P
dehidrojenaz katalizler.
• Reaksiyon inorganik fosfat (Pi) ve NAD+ kullanılır. NADH elde
edilir.
• DHAP’da triozfosfat izomeraz ile GI-3-P’ye ordan da 1,3bifosfogliserata okside olur.
• EMP’ nin devam etmesi ve bu reaksiyonun şekillenmesi için
NAD+ devamlı olarak üretilmelidir.
 Böylece üretilen NADH;
o Sitozolde pirüvat  laktat
o DHAP  Gliserol-3-fosfat
o Oksalasetat  Malat reaksiyonlarında kullanılabilir.
 Unutulmamalıdır ki 1 molekül glikozdan 2 molekül 1,3bifosfolgliserat (1,3-biPG) oluşur. Bu reaksiyon
karaciğerde geri dönüşümlüdür ve hem glikoliz hemde
glikoneojenezisde kullanılır.
 1,3-bifosfogliserat (1,3-biPG),
fosfogliserat kinaz enziminin
katalizörlüğünde 3-fosfogliserat (3-PG)’ a
dönüşür.
• Bu sırada 1 mol fosfat ADP’ ye aktarılarak 1
mol ATP sentez edilir. EMP’ deki ilk ATP
üretimi (substrat seviyeli) bu reaksiyonla
gerçekleşir.
• 2 mol GI-3-P’ den sürecin devam ettiği
gerçeğiyle 2 mol ATP üretimi gerçekleşir.
• Bu reaksiyon substrat seviyeli
fosforilasyon olarak isimlendirilir.
o Çünkü yüksek enerjili fosfat aktarımı substrat
üzerinden gerçekleşir. Mitokondri iç
membranında cereyan eden elektron transfer
zincirindeki gibi nükleotidler üzerinden
olmamaktadır.
o Bu reaksiyon glikoneojenezisde ters yönde de
olabilir. Bu defa ATP kullanılır.
 Memeli ve kuş türlerinin eritrositlerinde,
difosfogliseromutaz enzimi önemli bir ara metabolitin
oluşumunu katalizler; 2,3-bifosfogliserat. Bu madde
hemoglobinin oksijene bağlanma afinitesini düşürür,
böylece oksijenin dokulara salınmasını düzenlemiş olur.
 Rapoport Shunt ile bu basamak bypass edilmiş olunur ve
dolayısı ile ATP üretilmez.
 2,3-bifosfogliserat defosforile edilerek tekrar EMP’ ye sevk
edilir.
 Bu durum eritrositlere ekonomik olmak için avantaj
sağlayabilir. ATP ihtiyacı az olduğunda glikoliz bu yoldan
devam edecektir.
 3-fosfogliserat (3-PG) bir sonraki adımda, 2-fosfogliserat
(2-PG)’ a dönüşür. Reaksiyonu fosfogliseromutaz enzimi
katalizler.
• Enzim kofaktör olarak Mg++ ihtiyaç duyar.
 Enolaz enzimi 2-fosfogliseratın dehidrasyonunu katalizler
ve fosfoenolpirüvat (PEP) oluşur.
• Bu reaksiyon geri dönüşümlüdür. Yüksek enerjili fosfat bağı elde
edilir.
• Enolaz F- taradından inhibe edilebilir.
o Özellikle eritrositlerde glikolizisi inhibe etmek için kan alma tüplerinde
kullanılır.
 Glikolizin devamında
fosfoenolpirüvat (PEP)’ in yüksek
enerjili fosfatı pirüvat kinaz enzimi
ile ADP’ya aktarılır ve ATP ile
PİRÜVAT oluşur.
• Böylece 1 mol glikozdan bu basamakta da 2 mol ATP elde edilir.
• Bu da bir diğer substrat seviyeli fosforilasyondur.
• Bu reaksiyon geri dönüşümlü değildir.
 Hepatik pirüvat kinaz;
• Fruktoz-1,6-bifosfat tarafından aktive edilir (feedforward activation),
• Alanin ve ATP tarafından inhibe edilir.
 Kas pirüvat kinazı;
• Fruktoz-1,6-bifosfat tarafından etkilenmez,
• Fosfokreatin inhibe eder, ATP/ADP oranındaki düşüş
aktive eder.
 Enerji bilançosu; /1 mol Glikoz için
•
•
•
•
Glikoz
Frukoz-6-P
1,3-biPG
PEP
• NET
 Glikoz-6-P
 F-1,6-biP
 3-PG
 Pirüvat
:
:
:
:
- 1 ATP
- 1 ATP
+ 2 ATP
+ 2 ATP
:
+ 2 ATP
 Enerji bilançosu; /1 mol G-6-P (Glikojenden gelirse)
•
•
•
•
Glikoz
Frukoz-6-P
1,3-biPG
PEP
• NET
 Glikoz-6-P
 F-1,6-biP
 3-PG
 Pirüvat
:
:
:
:
- 1 ATP
- 1 ATP
+ 2 ATP
+ 2 ATP
:
+ 3 ATP
 Aerobik koşullar mevcutsa; pirüvat mitokondria içine
alınır ve oksalasetat ile asetil-KoA sentezinde kullanılır.
 Aynı zamanda GI-3-P’ den 1,3-biPG dönüşümünde
üretilen 2 mol NADH’ da mitokondria içine gönderilir ve
ATP üretilir.
 Solunum zincirinde her bir NADH’ dan 3 ATP üretilir.
 Glikoz oksidasyonunun sitoplazmik kısmından (1 mol
glikozdan) 2 mol NADH elde edildiği için de toplam 6
mol ATP üretilmiş olunur.
 Enerji bilançosu; /1 mol Glikoz için
•
•
•
•
Glikoz
Frukoz-6-P
1,3-biPG
PEP
• GI-3-P
• NET
 Glikoz-6-P
 F-1,6-biP
 3-PG
 Pirüvat
:
:
:
:
- 1 ATP
- 1 ATP
+ 2 ATP
+ 2 ATP
 1,3-biPG
:
Oksidatif
fosforilasyonunun
glikolitik
+ 6 ATP (NADH) ayağından gelen.
:
+ 8 ATP
 Enerji bilançosu; /1 mol G-6-P (Glikojenden gelirse)
•
•
•
•
Glikoz
Frukoz-6-P
1,3-biPG
PEP
• GI-3-P
• NET
 Glikoz-6-P
 F-1,6-biP
 3-PG
 Pirüvat
:
:
:
:
- 1 ATP
- 1 ATP
+ 2 ATP
+ 2 ATP
 1,3-biPG
:
Oksidatif
fosforilasyonunun
glikolitik
+ 6 ATP (NADH) ayağından gelen.
:
+ 9 ATP
 Mitokondriada aerobik glikozun tüketimi
neticesinde;
• Pirüvat, Asetil-CoA üzerinden TCA’ ya girerse 30 ATP
üretilir (2 mol pirüvattan).
• Bu durumda glikolitik yolla birlikte 1 mol glikozdan 38
ATP üretilir.
• Pirüvat, okzalasetat üzerinden TCA’ ya girerse (ör. Kas
dokuda yağ oksidasyonu sırasında) 30 ATP üretilir.
 1 mol glikoz yaklaşık 700 kcal enerji içerir.
 1 ATP’ nin yüksek enerjili fosfat bağı 7.6 kcal enerji
barındırır.
 Aerobik oksidasyon sonucu glikozun toplam enerjisinin %
42’ si ATP tarafından alınır.
 Geri kalanı ısı olarak salınır ki buda vücut sıcaklığı
dengesinde önemlidir.
 Çeşitli reaksiyonlarda ATP kullanımı sonucun ile de ısı
salındığını düşünürsek, glikoz oksidasyonu ile tüm enerji
ısı olarak salınır.
Pirüvat’ ın Metabolik Kaderi
 Anaerob Glikoliz sonucunda; glikozda mevcut metabolik
enerjinin yaklaşık % 90’ ı 2 molekül pirüvat (3 karbonlu)
içinde tutulur.
 Anaerob koşullar hüküm sürerse, pirüvat CO2 ve H2O’ ya
kadar oksitlenemez ve laktata dönüştürülür. Bu durumda
NAD+ rejenere edilir ve sitoplazmada glikoliz ile ATP
üretiminin devam edilmesi için kullanılır.
 Anaerobik koşullarda sitoplazma içinde pirüvattan laktat
oluşumu, organizma için NADH’ ın en önemli
reoksidasyon sürecidir.
• Bu reaksiyonu Laktat dehidrogenaz (LDH) enzimi katalizler.
 NAD+’ ın rejenere edildiği diğer mekanizmalar;
• Pirüvatın alanine dönüştürülmesi ve
• Aerobik koşullarda gliserol-3-fosfat ve malat mekik sistemin
çalıştırılmasıdır.
 LDH bir çok dokuda izoenzimler şeklinde bulunmaktadır.
 İzoenzimler farklı doku spesifiteleri nedeniyle ayırıcı
tanıda kullanılabilir. Ör. Miyokart infartüsü, hepatitis
gibi.
 LDH’ yı iki farklı gen kodlar. Bir kas formu (M formu),
birde kalp formu (H formu) vardır. Dört adet de alt
birimleri vardır ve bunlar varyasonları sonucunda 5
izoenzim oluşur.
 LDH; M4, M3H, M2H2, MH3 ve H4
• İskelet kası çoğunu içersede baskın form M4’ dür.
• Kalp kasında da H4.
• İzoenzimleri karaciğer, böbrek ve eritrositlerde de bulunur.
 Kalp kası izoenzimi pirüvat tarafından inhibe edilmesine
rağmen, iskelet kası edilmez.
 Pirüvattan  Alanin dönüşümünü katalizleyen enzim alanin
amino transferazdır (ALT).
• Glutamat-pirüvat transaminaz (GPT)
 L-glutamat + pirüvat ⇌ α-ketoglutarat + L-alanin
 Bu reaksiyon karaciğer genellikle alanin  pirüvat yönünde
(glikoneogenezis); kas dokuda ise genellikle pirüvat 
alanin yönünde (özellikle eksersiz durumunda) cereyan
etmektedir.
• Alanin protein sentezinde transaminasyon reaksiyonlarına katılır.
• Yüksek miktarda amonyak kas dokudan (daha az diğer dokulardan)
karaciğere alanin formunda taşınır.
• N’ nin karaciğere taşınmasında mekik görevi görür. N yeniden
kullanılabilir veya üre sentezinde kullanılır.
• Diğer glikojenik amino asitler; triptofan, glisin, serin, sistein, treonin.
 Sitoplazmada pirüvata duyarlı bir diğer enzimde malik
enzimdir.
Malat’ ın pirüvata dönüşümünü katalizler.
Dekarboksilazdır ve lipojenezisde ek NADPH kaynağı sağlar.
Ruminantlarda malik enzim aktivitesi düşüktür.
Diğer memeliler glikozu bu yoldan lipogenezde kullanabilir.
Özellikle karaciğerde ekstramitokondrial NADH redükleyici
ekivalanslar NADP’ ye aktarılır. Bu işlem sonucunda oluşan pirüvat
alanine dönüşebilir veya tekrar mitokondriaya girip oksalasetat veya
asetil-KoA’ ya dönüşebilir.
• Malat ayrıca pirüvata dönüşmeden direkt mitokondriaya girebilir
(sitrat veya α-ketoglutarat ile değişerek) veya oksalaasetata
dönüşebilir.
•
•
•
•
•
 Piruvatın mitokondria içinde asetil-KoA’ ya dönüşümü
canlılar için son derece önemli ve irreversibl bir
reaksiyondur.
• Asetil-KoA üzerinden geriye doğru glikoneogenetik yol
işlememektedir.
 Bu oksidatif dekarboksilasyon reaksiyonunu pirüvat
dehidrojenaz (PDH) enzim kompleksi katalizler.
• Tiyamin, Koenzim A ve NAD bu reaksiyonun koenzimleridir.
 Oluşan Asetil-KoA temelde iki yola girer;
1. TCA döngüsü üzerinden CO2 ve H2O’ ya kadar oksidasyonu.
o Böylece oksidastif defosforilasyon ile ATP sentezlenir.
2. Diğer bileşiklerin oluşumuna katılır.
o Asetilkolin, sitrat, keton cisimcikleri gibi.
• Sitrat oluşumundan sonra ya TCA’ ya devam eder veya
sitoplazmaya geçerek çeşitli lipidlerin oluşumuna (yağ asitleri,
steroidler...) katılır.
 Pirüvat dehidrojenaz enzimi sıkı regülasyona
tabiidir.
• Mitokondrial NADH/NAD+ , ATP/ADP ve/veya GTP/GDP
konsantrasyon oranlarındaki artış enzimi inhibe eder.
• İnsulin etkisi ve artmış pirüvat konsantrasyonu da enzimi
stimüle eder.
• Arsenik veya civa iyonları enzimi inhibe eder.
• Tiamin, niasin, pantotenik asit eksiliğinde enzimi inhibe eder.
o Bu koenzim ve kofaktör eksiklikleri α-ketoglutarat dehidrojenazı
(dekarboksilaz) da etkiler.
 PDH yetersizliği özellikle aerobik glikoz oksidasyonuna
bağımlı olan organlarda ciddi sonuçlara yol açabilir.
 Kas, karaciğer, beyin ve periferal sinir doku başlıca
etkilenmektedir.
 Bazı spino-serebral ataksilerin PDH yetersizliği
neticesinde oluştuğu bilinmektedir.
 Pirüvat karboksilaz, Zn içeren bir enzimdir ve pirüvat
üzerinden CO2 kopartmak suretiyle oksalasetat (OAA)
oluşumunu sağlar.
• Bu reaksiyon için 1 mol ATP kullanılır. Ayrıca Mg++, Mn++ ve
biotin (CO2 koparmak için) gereklidir.
• Bu enzimin aktivitesi özellikle karaciğer ve böbreklerde
yüksektir (temel glikoneogenezis noktaları).
• OAA üretimi ile;
1. Önemli bir TCA ara metabolitinin ortamdaki sürekliliği sağlanır.
2. Pirüvat ve pirüvata dönüşen metabolitler (laktat, amino asitler,
dikarboksilik asit mekik sistemi [DCA]) üzerinden glikoneogenezis yolu
açılır.
 Asetil-KoA, pirüvat dekarboksilazın allosterik
aktivatörüdür.
• Enzimin optimal aktivitesi için mitokondria içinde yüksek
Asetil-KoA miktarı bulunmalıdır. Özelikle yağ asitlerinin
oksidasyonu sırasında miktar artar ve bu sırada enzim etkisi ile
pirüvattan OAA takviyesi yapılarak TCA devam ettirilir.
o Asetil-KoA (2 C’lı), OAA (4 C’lı) ile birleşerek sitrat (6 C’lı) oluşur ve
TCA devam eder.
o Bu durum özellikle ekseriz yapan aerobik kas dokusundaki enerji
ihtiyacının % 66’sı yağ asidi oksidasyonu, %33’ününde glikoz
oksidasyonundan elde edildiğini düşünürsek enzim son derece
önemlidir.
 Karaciğer ve böbreklerdeki glikoneogenetik önemi
dışında; pirüvat karboksilazın eksersiz sırasında kas
dokuda enerji üretiminde önemli rol oynadığı açıktır.
• TCA ara metabolitleri başka metabolik yollarda da
kullanılmaktadır ve bunların devamlılığın sağlanmasında
enzimin aktivitesi önemlidir.
• Bu etkisi nedeniyle enzim «anaplerotik/yerine koyan» olarak
anılır.
Pentoz-Fosfat/Fosfoglukonat Geçidi/Döngüsü/Şantı
Heksoz-Monofosfat Geçidi (HMS)
 Glikozun, glikoz-6-fosfat üzerinden takip edebileceği
sitoplazmada cereyan eden alternatif metobolik yoldur.
 Bir çok dokuda glikoz oksidasyonu % 80-90 EMP
üzerinden gerçekleşir. % 10-20 ise HMS üzerinden
gerçekleşir.
 Bu geçitte substrat seviyeli ATP sentez edilmez. CO2 ise
üretilir.
 HMS geçidi üzerinden iki ana fonksiyon
gerçekleşmiş olur.
1. Lipid biyosentezinde kullanılmak üzere NADPH
sağlanması.
o Yağ asitleri, kolesterol, steroidler gibi...
2. Nükleotid ve nükleik asit biyosentezi için ribozun
sağlanması.
o ATP, NAD, FAD, RNA ve DNA gibi.
 HMS, sitoplazmik NADPH elde edilen 3 yoldan biridir.
• Diğerleri sitoplazmik izositrat dehidrogenaz ve malik enzimin
katalizlediği reaksiyonlardır.
 İntestinal riboz emilimi düşük seviyede olduğu için HMS
geçidi ve hepatik üronik asit geçidi metabolik pentoz
ihtiyacının karşılanmasında önemlidir.
 HMS’ nin hayvanlarda, oksidatif (geri dönüşümsüz) ve
non-oksidatif (geri dönüşümlü) olmak üzere iki evresi
vardır ve her ikiside riboz-5-fosfat verir.
 NADPH ve CO2 sadece oksidatif fazdan elde edilir.
 Non-oksidatif faz 3, 4, 5, 6 ve 7 karbonlu şekerlerin
birbirilerine dönüştüğü fazdır.
 Çoğu dokuda her iki fazda olabilir. Sadece kas dokuda G6-P’ un 6-fosfoglukonata dönüşümünü katalizleyen
glikoz-6-fosfat dehidrogenaz enzimi bulunmamaktadır.
• Dolayısı ile kas dokuda NADPH, HMS üzerinden az oranda elde edilir ve
lipid biyosentez kapasitesi sınırlıdır.
 Kas doku, riboz-5-fosfatı non-oksidatif faz üzerinden elde
eder. DNA ihtiyacı bu fazdan karşılanır ve dolayısı ile protein
sentezi karşılanabilir.
 HMS aktivitesi karaciğer ve adipoz dokuda en yüksek
düzeydedir.
• Çünkü bu iki doku lipid biyosentezinde başı çeker ve NADPH gereklidir.
 Endokrin dokularda da HMS aktivitesi vardır.
• Steroid sentezi, yada protein yapılı hormon sentezinde gerekli
RNA’lar.
 Laktasyon sırasında meme bezinde de yüksek HMS aktivitesi
artar.
• Süt yağlarını karşılamak için NADPH gereksinimi artar.
 HMS ayrıca olgun eritrositlerde, lens ve korneada yüksektir.
• Tümüde redükte glutatyon üretimi için NADPH ihtiyaç duyar.
 Glikoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği ve takibe eritrosit
NADPH üretiminin bozulması Weimaraner ırkı köpeklerde
bildirilmiştir ve insanlarda da en sık görülen enzimopatidir.
• Özellikle akdeniz, asya ve afrika kökenli insanlarda.
 Eritrositlerde, Glikoz-6-fosfat dehidrogenaz
eksikliğinde methemoglobin miktarı artar, redükte
glutatyon düşer ve H2O2 miktarı artar. Sonuç olarak
eritrosit membran frajilitesi artar ve hemoliz şekillenir.
• Aspirin ve sulfanomid antibiyotik gibi oksidan ajanların fazla
alınması ile de şiddetlenir.
• Diğer yandan da enzimin rölatif eksikliği belli parasitik
hastalıklara karşı koruma sağlar. Ör. Malarya (Sıtma) etkeni
Plasmodium falciparum’ un gelişmesi için HMS geçidine ve
redükte glutatyona ihtiyacı vardır.
 HMS’ nin genel formülü;
• 3 G-6-P + 6 NADP+  3 CO2 + 2 G-6-P + GI-3-P + 6 NADPH
 HMS, glikolize göre çok daha karmaşıktır.
• Multisiklikdir.
 HMS’ nin ilk irreversibl reaksiyonu Glikoz-6-fosfat
dehidrogenaz tarafından katalizlenir ve aktivitesi
NADP+/NADPH oranına bağlıdır.Oran düştüğünde
aktivite artar. Ayrıca insulin tarafından da uyarılabilir.
• HMS’ nin non-oksidatif evresi primer olarak substrat varlığı ile
kontrol edilmektedir.
 İlk reaksiyon sonucunda 6-fosfoglukonat ve 1 mol
NADPH oluşur.
 İkinci reaksiyonda dehidrojenaz enzimi etkisi ile tekrar
bir mol NADPH oluşur ve dekarboksile olması ile ribuloz5-fosfat şekillenir
 Ribuloz-5-fosfat, iki farklı enzimin substratıdır.
• Nükleotid sentezi için gerekli olan riboz-5-fosfata izomerize
edilebilir veya,
• 3 nolu C atomu üzerinden ksiluloz-5-fosfat epimerize olabilir.
 Bu iki beş karbonlu fosfatlı karbonhidratlar, nonoksidatif evrede transketolaz ve transaldolaz
enzimlerince katalizlenen reaksiyon serilerinin
başlangıcını oluştururlar.
 Transketolaz; bir ketozdan bir aldoza 2-C birimi
transfer eder.
• Reaksiyon için tiamin pirofosfat ve Mg++ gereklidir.
• Tiamin noksanlığından ciddi şekilde etkilenir.
• Eritrositlerde transketolaz aktivite ölçümü bazen
tiamin yetersizliği için bir kriter olarak kullanılabilir.
 Transaldolaz; bir aldozdan bir ketoza 3-C birimi
transfer eder.
 HMS üzerinden glikozun CO2 oksidasyonunun
tamamlanması için GI-3-P’ un G-6-P’ a dönüştüren
enzimlerin varlığı gereklidir.
 Bu enzimler glikolitik yolun tersine çalışır.Buna ek olarak
glikoneogenetik bir enzim olan F-1,6-bifosfataz da F1,6-bifosfatı, F-6-P’a çevirir.
 Karaciğerde ise bu olası değildir. Çünkü insulin etkisi ile
G-6-P dehidrojenaz aktive olurken, F-1,6-bifosfataz
inhibe olur.
 Özetle;
• HMS geçidinde heksoz karbon zinciri her
seferinde bir birim degrede olur.
• Mitokondriak TCA döngüsünün aksine, glikozun
6 mol CO2’ ye oskide olması ile sonuçlanmaz.
• Geri dönüşümsüz oksidatif fazda heksoz
pentoza dekarboksile olur ve 2 mol NADPH
elde edilir.
• Non-oksidatif evrede 3,4,5,6,7 C’ lu
karbonhidratlar biribirileri arasında
dönüştürülür.
• NADPH ve Riboz bir çok amaç için dokularda
kullanılır.
o
o
NADPH: Yağ asidi, kolesterol, lipidler....
Riboz: Nükleotid, nükleik asit (NAD, FAD, ATP, DNA...)
• HMS üzerinden heksozlar glikolitik yola yeniden
girebilir, ksiluloz-5-fosfat’ da uronik asit geçidine
girebilir.
Üronik Asit Geçidi
 Bu geçit, Glikoz-6-fosfat’ ın (G-6-P) bir diğer
sitoplazmik alternatif rotasıdır.
 G-6-P bu yolda üridin difosfat glukuronata (UDPglukuronat) dönüştürülür.
 G-6-P, UDP-glukuronata dönüşerek;
• Vitamin C sentezi
• Glikoprotein sentezi
• Endojen ve eksojen maddelerin hepatik detoksifikasyon gibi
metabolik görevleri üstlenir.
 Bu geçitte de HMS’ de olduğu gibi substrat seviyeli
fosforilasyon ile ATP üretilmemektedir.
 Fakat NADH elde edilmekte ve buda mitokondriada
oksidatif fosfarilasyon üzerinden ATP üretiminde
kullanılabilir.
 Geçidin ilk reaksiyon G-6-P’ nin Glikoz-1-fosfata (G-1P) dönüşmesidir.
 Daha sonra G-1-P, UTP ile reaksiyona girerek UDP-glikoz
oluşur.
• Bu reaksiyonlar glikojenezisde de olmaktadır.
 UDP-Glikoz, NAD+-bağımlı dehidrojenaz
enzimi tarafından UDP-glukuronata
dönüştürülür.
 Karaciğer ve daha oranda böbrekde steroid
hormonlar, lipofilik ilaçlar ve gıdalarla
alınan toksik maddeler UDP-glukuronat ile
konjuge edilir.
 Böylece bu iki organ sayesinde bu maddeler
suda çözünebilen konjugatlarına çevrilerek
safra/idrar ile vücuttan atılır.
UGT
R-OH + UDP-Glukuronat  R-O-Glukuronid + UDP
Çözünmez
Çözünür
 Konjugasyon reaksiyonlarında görev alan enzim UDPglukuronoziltransferaz (UGT)’dir ve karaciğer çeşitli izoenzimleri
vardır.
 İzoenzimlerin substrat seçiciliği vardır. Bazıları endojen bileşikleri,
bazıları eksojen bileşikleri seçer.
 İlaç alımı, etken maddeye spesifik UGT izoenzim sentezini uyarır.
Böylece, fazla çalışma ile, atılım sağlanır ve tolerans gelişir.
 Kedilerde, eksojen bileşiklere karşı UGT izoformları
daha az çeşitlilik gösterir. Dolayısı ile kedilerin özellikle
bazı ilaçları hepatik glukuronid konjugasyon
mekanizması ile konjuge etmesi ve vücuttan
uzaklaştırması güçtür.
• Ör. Aspirin, asetaminofen, diazepam ve morfin
 Bu durum evrim sürecinde kedilerin tam bir carnivor
oluşunu da yansıtmaktadır.
• Bitki-türevi toksinlerle minimal düzeyde dahi karşı karşıya
kalsalarda bu enzim izoformları daha çeşitli ve fonksiyonel
olabilirdi.
 Karbonhidrat-Protein kompleksleride ayrıca UDPglukuronat üzerinden türetilir ve bunlar çeşitli vücut
dokuları önemlidirler.
• Glikozaminoglikanlar/mukopolisakkaritler (kondroitin sülfat,
hyalüronik asit, dermatan sülfat, heparin, keratan sülfat,
heparan sülfat), glikoproteinler.
 Kıkırdak doku, kemik, deri, umbilikal kord, kalp
kapakçıkları, arterial duvarlar, kornea ve tendonlar bu
bileşiklerin bulunduğu bazı dokulardır.
 Heparin, mast hücrelerinde üretilir ve depo edilir.
Karaciğer, akcviğer ve deri deride de bulunur.
• Heparin bir antikoagülan ve lipid-temizleyici
glikozaminoglikandır.
 Heparan sülfat bir çok hücre yüzeyinde bulunur. Negatif
yüklüdür ve hücre büyümesi ile hücreler arası iletişimde
rol oynar.
• Ayrıca glomerulusda renal glomerular bariyerin yük seçiciliğinin
belirlenmesinde önemli rol alır. Bariyer bozulduğunda idrarda
plazma proteinleri görülmeye başlar.
 UDP-glukuronattan sonraki adımlarda nükleotid
uzaklaştırılır, glukuronat kalır ve karbonhidratlar
üzerinden geçit devam eder.
 Glukuronat, NADPH tarafından redükte edilir ve Lgulonat oluşur.
 Çoğu hayvanda L-gulonat, L-askorbat (Vitamin C)’ye
dönüştürülebilir. Bu reaksiyonu L-gulonolakton oksidaz
katalizler.
• Primatlar, balıklar, uçan memeliler(yarasa), ötücü kuşlar ve
kobaylar (guinea pigs) bu enzim yönünden yoksundurlar.
 L-gulonat ayrıca üronik asit geçidi ile HMS arasında
köprü kurar.
 L-gulonat’tan CO2 kaybı ile L-ksiluloz oluşur. Bu daha
sonra NADPH bağımlı redüksiyon ile ksilitol’ a çevrilir.
 Ksilitol, NAD+-bağımlı reaksiyon ile D-ksiluloza çevrilie
ve buda fosforile edilerek HMS’ ye girebilir (ksiluloz-5fosfat).
 Üronik asit geçidi çeşitli yollardan etkilenebilmektedir.
• L-ksilulozu ksilitola çeviren enzim noksanlığında idiopatik
pentozüri görülür. Bu rahatsızlıkta dikkate değer miktarda Lksiluloz idrarda görülebilir.
• Buna ek olarak ksilitol bir yapay tatlandırıcıdır. Küçük
miktarlarda alınması dahi köpeklerde insulin salınımına neden
olur ve hipoglisemi, hipokalemi, hipofosfatemi görülebilir.
Karaciğer disfonksiyonunada neden olabilir.
• Fenobarbital, klorobutanol gibi ilaçlar glikozun üronik asit
geçidine girmesini artırır.
 Özetle bu geçit 5 ana fonksiyonu gerçekleştirir.
1.
2.
3.
4.
5.
Çeşitli glikoproteinlerin karbonhidrat parçaları sentezlenir.
Heparin ve heparan sülfat formasyonuna katılım.
Çeşitli konjugasyon reaksiyonları için UDP-glukuronat üretilir.
L-askorbat sentezlenir.
Pentozların oluşumunda minor bir yol olarak hizmet eder (Dksilulozun HMS’ye girmesi).
 HMS gibi substrat seviyeli fosforilasyon yolu ile ATP üretimi
yok, fakat geçitte elde edilen redükte edilebilen
ekivalanların mitokondriada oksidatif fosforilasyona
katılması ile ATP elde edilebilir.
Glikoz-6-fosfat’ ın olası metabolik rotaları
Sitrik asit siklüsü, Krebs Siklüsü
TCA Döngüsü
Sir Hans Adolf KREBS
• Almanya doğumlu beşeri hekim ve
biyokimyacı.
• Sitrik asit döngüsü, üre döngüsü ve
bitkilerde glioksilat döngüsünü ortaya
çıkardı.
• 1953 yılında Nobel Tıp ödülünü aldı.
1900-1981
TCA Döngüsü
 Mitokondrial matriks içinde cereyan eder.
 Karbonhidrat, lipit ve protein metabolizmalarında yer
alan çeşitli geçitlerin major bütünleşme merkezidir.
 Transaminasyon, deaminasyon, glikoneojenezis ve
lipojenezisde rol oynar. Bu olaylar bir çok farklı dokuda
gerçekleşse de hepsinin gerçekleştiği ana organ
karaciğerdir.
 TCA döngüsünün aksamasına neden olan herhangi bir
genetik defektin sonu yaşamla bağdaşmamaktadır.
TCA Döngüsü
 Genel denklem;
Asetil-KoA + 3 NAD+ + FAD+ GDP + Pi + 2H2O  2 CO2 + 3 NADH + FADH2 + GTP + KoA.SH
 TCA döngüsü 2 karbonlu Asetil-KoA’ nın 4 karbonlu
okzalasetat (OAA) ile birleşmesi neticede 6 karbonlu sitrat
oluşumu ile başlar (1. reaksiyon).
 Asetil-KoA kaynakları;
• Anaerobik glikoliz ile elde edilen pirüvat,
• Ketojenik amino asitler,
• Yağ asitleri veya keton cisimcikleridir.
• Ekzotermik reaksiyon.
• Irreversibl.
• Yüksek miktarda mitokondrial ATP,
sitrat ve uzun zincirli yağ açil-KoA’
lar enzimi inhibe eder.
• Asetil-KoA ve OAA mitokondria
membranı geçemezken, sitrat geçer
ve sitoplazmada PFK’ yı inhibe eder.
TCA Döngüsü
 2. reaksiyonda akonitaz (akonitat hidrataz) enzimi
görev alır. Enzim yapısında Fe++ bulunur.
 Sitrat  İzositrata dönüştürülür.
 Dönüşüm iki adımda olur.
1. Cis-akonitat’ a dehidrasyon,
2. Rehidrasyon ile İzositrat oluşumu.
o Reaksiyon irreversibldır.
o Bu sıra fluroasetat ve fluroasetamid tarafından inhibe edilebilir. Bunlar
bitkisel zehirler ve rodentisitlerde bulunur.
o Zehirlenme sonucunda aşırı sitrat akümülasyonu olur.
TCA Döngüsü
 3. reaksiyon;
• İzositrat, isositrat dehidrojenaz (ICD) enzimi
ile dehidrojenizasyona uğrar ve
okzalosüksinat oluşur.
• Daha sonra okzalosüksinat tekrardan aynı
enzimle dekarboksile edilir ve α-Ketoglutarat
(α-KG=) oluşur.
• ICD enzimi, mitokondriada NAD+-spesifikdir.
Bu adımda bir mol NADH üretilir.
• ICD, sitoplazmada NADPH-spesifiktir ve
ruminantlarda adipoz dokuda lipojenezde rol
alır.
TCA Döngüsü
 Oksalsüksinatın dekarboksilasyonunda Mn++ veya Mg++
önemli prostetik gruplardır.
 Bu reaksiyon ireversibledır ve ATP ile NADH tarafından
allosterik olarak inhibe edilir. ADP ve NAD+ tarafından
aktive edilir.
 4. reaksiyonda; α-KG=, oksidatif dekarboksilasyon ile
süksinil-KoA’ ya dönüşür.
• α-KG= dehidrojenaz enzimi
katalizler.
• Aktivitesi için Tiamin, NAD+,
Koenzim A.SH gereklidir.
• İrreversibldır.
• Arsenik ve civa iyonları enzimi inhibe
ederler.
• Yüksek miktarda mitokondrial NADH,
ATP ve süksinil-KoA bulunması enzimi
fizyolojik olarak inhibe eder.
TCA Döngüsü
 5. reaksiyonda;
• Süksinil-KoA, süksinat tiyokinaz (süksinil-KoA sentetaz)
enzimi katalizörlüğünde süksinata çevrilir.
• TCA’ nın sadece bu adımında, substrat seviyeli ve yüksek
enerjili fosfat içeren ATP veya GTP elde edilir.
o Burda elde edilen GTP, karaciğerde glikoneogenetik yolda, PEP
karboksikinaz tarafından kullanılarak OAA  PEP’e dönüştürülür.
• Mn++ veya Mg++ ve pantotenik asit (KoA.SH), süksinat
tiyokinazın prostetik grubudur.
TCA Döngüsü
 6. reaksiyonda;
• Süksinat, fumarata çevrilir. Reaksiyonu süksinat
dehidrojenaz katalizler.
• TCA’ nın sadece bu adımında H+ substrattan alınır ve FAD’ a
aktarılır.
• FAD, riboflavinin koenzim şeklidir.
• Fizyolojik olarak yüksek miktarda mitokondrial OAA ve malonat
enzimi inhibe eder.
TCA Döngüsü
 7. reaksiyonda;
• Fumaraz (fumarat hidrataz) enzimi tarafından
fumaratmalat dönüşümü gerçekleşir.
 8. reaksiyonda;
• Malat dehidrojenaz enzimi tarafından malat  oksalasetat
(OAA) dönüşümü gerçekleşir.
• Reaksiyon reversibldır ve NAD+ gereklidir.
TCA Döngüsü
 1 mol pirüvatın TCA’ ya girmesi ile;
• 3 NADH + 1 FADH2 + 1 GTP/ATP elde edilir.
• NADH ve FADH2 solunum zincirine girer ve 11 ATP üretilir. + 1
GTP/ATP ile toplamda 12 ATP elde edilir.
Pirüvatın, asetil-KoA’ ya dönüşümünde de elde edilen NADH
unutulmamalıdır. 3 ATP’de burdan gelir ve toplam 15 ATP olur.
• 1 mol glikozdan 2 mol pirüvat elde edildiğine göre x2 yapılır
ve toplam 30 ATP elde edilir.
• Sitoplazmik glikolizden elde edilen 8 ATP’de dahil edilince
toplam 38 ATP üretilmiş olunur.
TCA Döngüsü
 Dış mitokondrial membranda, substratlara,
metabolitlere veya nükleotidlere karşı herhangi bir
geçirgenlik bariyeri bulunmamakta veya çok az
bulunmaktadır.
 İç mitokondrial membranda ise matriks içine ve dışına
moleküllerin geçişini sınırlandıran veya kontrol eden
bariyer sistemler bulunmaktadır.
TCA Döngüsü
 Bu bariyerler çeşitli transporter sistemlerden
oluşmaktadır.
 İç membran yüksüz küçük moleküllere geçirkendir. Ör.
O2, H2O, CO2, NH3, asetat, propiyonat,
betahidroksibütirat gibi.
 Uzun zincirli yağ asitler ise karnitin sistemi ile transfer
edilir.
 Pirüvat – OH- değişimini sağlayan özel bir antiport
bulunmaktadır.
TCA Döngüsündeki Sızıntılar/Kaçaklar
 TCA döngüsü amfibolik geçit olarak düşünülmektedir.
 Hem oksidatif hem de biyosentetik fonksiyonu
bulunmaktadır.
 Asetil-KoA’ nın tam tüketimi ile solunum zincirinde ATP
elde edilmesi oksidatif kısımdır (oksidatif fosforilasyon).
 TCA siklüsunda oluşan ara ürünler diğer birçok metabolik
geçit için substrat olarak görev alabilir ve buda TCA’nın
biyosentetik fonksiyonudur. İşte bu noktada siklüsdan
kaçaklar oluşur.
 SİTRAT
• Mitokondrial membranlardan sitoplazmaya geçebilir.
Sitoplazmada sitrat liyaz enzimi ile OAA ve asetil-KoA’ya
parçalanır ve sitoplazmik lipogenezde kullanılır.
• Mitokondrial OAA ve asetil-KoA’ dışarı çıkamaz.
• Mitokondrial matriks ortamında yeteri kadar OAA yoksa, artan
Asetil-KoA’lar keton cisimciği oluşumuna doğru kayar.
 α-KETOGLUTARAT ve OAA
• Amino asit sentezinde önemli öncül moleküllerdir.
• EMP’ den gelen 3-fosfogliserat ve pirüvatta amino asit
sentezinde kullanılabilir.
• Bakteri ve bitkilerde, fumarat, süksinil-KoA, asetil-KoA ve
asetoasetil-KoA’ da amino asit sentezi için kullanılabilir.
 OAA
• Aspartat üzerinden pürin ve pirimidin baz sentezine sızabilir.
• Malat veya aspartat üzeriden sitoplazmaya geçerek glikoz
sentezinde kullanılabilir (glikoneogenezis).
 SÜKSİNİL-KoA
• Porfirin metabolizmasına kaçabilir.
• Porfirinler heme grubu içeren bileşiklerdir.
• Hemoglobin ve sitokromlar önemli örneklerdir.
 Ara metabolitlerinin yeniden ikame edilmesini sağlayan
sistemler olmasaydı, TCA’ nın ara metabolitlerinin farklı
anabolik reaksiyonlara sızması nedeniyle döngünün aksaması
söz konusu olacaktı.
 Bu noktada glikozun bir diğer önemi ortaya çıkarmaktadır.
Anaerob glikoliz sonucu üretilen pirüvat mitokondrial
ortamda fazla asetil-KoA olduğu zaman karboksile olarak
(pirüvat karboksilaz) OAA’ya dönüşebilir.
• Bu durum özellikle yağların yakıldığı zaman ortaya çıkar.
• Sürekli eksersizde glikoz:yağ yakma oranı 3:6’ dır.
 Protein katabolizmasından elde edilen amino asitlerde
transaminasyon ve deaminasyon reaksiyonları ile TCA ara
metabolitlerine dönüştürülebilir.
 Genel olarak, esansiyel olmayan amino asitler ile onların αketoasitleri bir denge halinde bulunur (transaminasyon ile).
• Ör. Ala/pirüvat, Asp/OAA, Glu/ α-KG= gibi.
 Bazı durumlarda transaminasyon yetersiz kalabilir. Direkt
dönüşüm yerine önce glutamata ve ordan da ketoasidine
dönüşebilir (deaminasyon, glutamat dehidrojenaz).
• Burda ortaya çıkan NH3 ise karaciğerde üreye çevrilir.
 Propionat, TCA ikame moleküllerindedir. Süksinil-KoA’ ya
dönüşerek TCA’ ya katılır.
 Ruminantlarda çok önemlidir.
 Bu dönüşüm için KoA, biotin ve kobalamin gereklidir.
 TCA mitokondriaya içinde cereyan etsede bazı reaksiyonlar
sitoplazmada da olabilir.
• Ör. Ekstramitokondrial malat dehidrojenaz Malat mekik sisteminde
görev alarak sitoplazmik NADH’ ın NAD+’a reokside olmasını sağlar.
• Diğer mitokondrial enzimlerde sitoplazma içinde bulunur ama tam
olarak görevleri anlaşılamamıştır.
Oksidatif Fosforilasyon
 Mitokondrial NADH ve FADH2, enerji zengini moleküllerdir.
Yüksek transfer potansiyeline sahip elektron çiftleri
içerirler.
 Bu elektron çiftleri inner mitokondrial membranda protein
taşıyıcılardan moleküler O2’e taşındığı sırada ATP sentezinde
kullanılmak üzere önemli miktarda enerji serbest kalır.
 Bu olay oksidatif fosforilasyon olarak isimlendirilir ve
elektron transport sistemi (ETS)/solunum zinciri üzerinden
çalışır.
• Solunum zinciri memeli canlılarda O2’ nin ana tüketim yeridir.
 İnner mitokondrial membran NADH ve NAD+ için geçirgen
değildir ve glikolizin devam edebilmesi için, NAD+ devamlı
olarak sitoplazmada rejenere olmalıdır.
 Dolayısı ile NADH’ da bulunan elektronlar –NADH’ ın kendisi
değil– Malat (Mal) veya gliserol-3-fosfat mekik sistemleri
üzerinde mitokondrial membran boyunca taşınır.
 Böylece sitoplazmik NAD+ rejenerasyonu gerçekleşir ve
mitokondrial ETS’ de NADH ve/veya FADH2 kullanılır.
 MALAT MEKİK SİSTEMİ;
1. NADH’daki elektronlar OAA tarafından alınır ve Malat oluşur.
2. Malat, mitokondrial membranı α-Ketoglutarat-Malat antiporter
üzerinden geçer.
3. Matriks içinde malattan NADH rejenere olur ve OAA yeniden
oluşur.
4. OAA tekrardan sitoplazmaya geçemez. Geçmesi için Aspartata
(Asp) dönüşür ve mitokondria dışına Asp çıkar.
5. Asp amino grubu α-Ketoglutarata transfer olur ve sitoplazmada
Glutamata çevrilir.
6. Glutamat mitokondriya Asp-Glu antiportu üzerinden geri döner.
7. Mitokondria içinde Glu amino grubunu OAA transder eder ve Asp
yeniden şekillenerek mekik sistemi tamamlanır.
MALAT
MEKİK
SİSTEMİ
 GLİSEROL-3-FOSFAT MEKİK SİSTEMİ
1. Bu sistemde NADH elektronları sitoplazma içinde
Dihidroksiaseton (DHAP)’ a aktarılarak Gliserol-3-fosfat
oluşur.
2. Daha sonra Gliserol-3-fosfat dış membranı geçer ve gliserol3-dehidrojenazın prostetik FAD grubu tarafından yeniden
okside olarak DHAP oluşur.
3. Dolayısı ile inner membranda FADH2 şekillenir. DHAP yeniden
sitoloze diffüze olur.
4. Sineklerin uçuş kası, beyin, esmer yağ doku, karaciğer, beyaz
kas dışındaki diğer dokular bu sistemden noksandır.
5. Dolayısı ile malat mekik sistemi daha yaygındır.
GLISEROL-3-FOSFAT MEKİK SİSTEMİ
 Oksidasyon, elektronların kaybedildiği, redüksiyon ise
elektronların kazanıldığı olaylardır.
 Bir bileşik okside olduğu zaman diğer bir bileşik redükte
olur.
 ETC fonksiyonu;
• Elektronların düşük redüksiyon potansiyeline sahip
bileşiklerden (NADH ve FADH2 gibi), yüksek redüksiyon
potansiyeline sahip bileşiklere (KoQ ve sitokrom c gibi)
aktarılır.
• Son elektron alıcısda moleküler O2’ dir ve H ile birleşerek H2O
oluşur.
 ETC içinde 4 adet protein kompleksi ve iki adet mobil
elektron taşıyıcı yer alır.
 Membrana bağlı kompleksler (KoQ ve Cyt c), önceki
kompleksden elektronları alır ve takip eden komplekse
aktarır.
 Kompleks I, NADH-KoQ redüktaz olarak bilinir.
NADH’dan iki elektronu KoQ’ ya aktarır.
KoQ mobil elektron taşıyıcısıdır. Membrana bağlı değildir.
Yapısında 25 farklı protein var.
Demir içeren non-heme proteinler ile FMN ve FAD (riboflavin
koenzimi) bulunur.
• Aktarımda elektronlar FMN üzerinden FeS proteinlere ordan da KoQ’
ya aktarılır.
•
•
•
•
 Kompleks II, süksinil-KoQ redüktazdır.
• Süksinat veya FADH2 içeren enzimlere bağlanarak elektronların
ETS’ ye alınmasını sağlar.
• FADH2’ den elektronlar FeS proteinlerine ordan da KoQ’ ya
transfer edilir.
• FADH2, mitokondride süksinatın fumarata dönüşümünden veya
gliserol-3-fosfat mekik sisteminden elde edilir.
• Bu noktada FADH2, NADH’ ın girdiği Kompleks I’i bypass ettiği
için FADH2’ den 2 ATP sentez edilir.
 Kompleks III, Sitokrom c redüktazdır.
• Sitokrom b, Sitokrom c1 (ikiside hem içerir) ve FeS
proteinleri içerir.
• Sitokrom bc1 kompleks olarak da isimlendirilir.
• Kompleks III, KoQ’dan 2 elektronu Sitokrom c’ye aktarır.
• Sitokrom c, bir diğer mobil elektron taşıyıcısıdır. Küçük hemproteinidir. İnner mitokondrial membrana gevşek şekilde
bağlıdır.
 Kompleks IV, Sitokrom c oksidazdır.
• Sitokrom c molekülünden aldığı elektronları moleküler O2’ e
aktarır.
• Yapısında 2 hem, sitokrom a, sitokrom a3 ve 2 Cu içerir.
• Elektron transferi sırasında redüksiyon ile +2’ den +1 haline
geçer.
 Elektronlar, sırası ile NADH  KoQ, KoQ  Cyt c ve Cyt c
 O2’ ye geçtikçe protonlar inner mitokondrial
membrandan atılır ve yeniden mitokondrial matrikse
girer.
 Bu işlemde inner membranda çıkıntılı bir akış
şekillenir (F0 ve F1 kanalları).
• F0 bileşeni inner membranı gerer ve H+ kanalı oluşturur.
• F1 bileşeni matrikse çıkıntı yapar ve aktif ATP sentaz’ı içerir.
Burada ADP ve Pi kondense olarak ATP oluşur.
• ATP sentezlendikten sonra inner membran boyunca hareket
eder, ekstramitokondrial alandaki ADP’ler ile membran
ADP/ATP antiportları üzerinden yer değiştirir.
 ETS sistemini inhibe eden ajanlar hücresel respirasyonu
4 farklı noktadan engelleyebilir.
•
•
•
•
Kompleks I; Barbitüratlar, insektisid zehiri, balık zehiri.
Kompleks II; Malonat, karboksin, TTFA (Fe şelasyon ajanı).
Kompleks III; Dimercaprol, antimycin, antibiyotikler.
Komplek IV; H2S içeren klasik zehirler, CO, siyanid (CN-).
 Oligomisin, F0 kanalında H+ hareketini engelleyerek ATP
sentezini engeller.
 Uncouplerlar (eşleşmeyenler),oksidasyonu
fosforilasyondan ayıran moleküllerdir.
 Devreye girdiklerinde, NADH ve FADH2 okside olur, ısı
üretilir fakat oksidasyondan elde edilen enerji ATP
üretimine dönüşmez.
 Bu durum özellikle kış uykusunda, postnatal dönemde ve
soğuğa adapte hayvanlarda ısı üretimi için metabolik
olarak kullanılır.
 Eksojen uncouplerlar; dinitrokresol (herbisid),
valinomisin, gramisidin, 2,4-dinitrofenol (antiseptik,
pestisid).
 Esmer adipoz doku ısı üretiminde özelleşmiştir ve bol
miktarda mitokondria içerir (esmer renkde burdan
gelir).
 Yeni doğanların kan damarları esmer adipoz doku ile
kuşatılmıştır.
 Buralarda yağ asitlerin oksidasyonu ile ısı açığa çıkar ve
dolaşım kanının sıcaklığı muhafaza edilmiş olur.
 Termogenin, doğal ve inner mitokondrial membranda
bulunan bir oksidatif fosforilasyon uncouplerıdır.
Transmembran H+ transporterı olarak görev alır.
 Esmer adipoz dokuda bulunur.
• Foklar ve diğer soğuğa adapte hayvanların kas hücre
mitokondrilerinde de bulunur.
 Yağ asitleride termogenin içeren mitokondriada endojen
uncouplerlar olarak görev alabilir
 Norepinefrin, beyaz adipoz dokudan yağ asitlerinin
salınımını kontrol eder.
 Soğuk stresi;
• Tiroksin salınımına, buda lipolizi tetkiler ve
• Oksidasyon ile fosforilasyonun eşleşmesini engeller
(uncoupling).
Glikoneojenezis
 Karaciğer ve böbreklerde cereyan eden önemli metabolik
yollardan biridir. Metabolik düzenleyici etkisi vardır.
 Karbonhidrat olmayan maddelerden glikoz sentezidir.
 Bu maddeler başlıca; Gliserol, laktat, propiyonat ve
glikojenik amino asitlerdir. Bu maddelerden glikoz-6-fosfat
sentez edilir ve daha sonra serbest glikoza veya glikojene
çevrilir.
 Karaciğer ve böbrek glikoneojenetik yolun tüm enzimlerini
içerir.
Glikoneojenezis
 Glikoneojenezis, öğün aralarında plazma glikoz
ihtiyacının karşılanmasında kullanılır.
• Sinir hücreleri, eritrositler ve diğer anaerobik hücre tiplerinde
özellikle önemlidir.
• Bu yolun bozukluğu beyinde disfonksiyon, koma ve ölüme
neden olabilir.
• Ruminantlar ve karnivorlarda, hepatik glikoneojenezis
sürekli cereyan eder ve gıda tüketimi ile ilişkisi çok azdır veya
hiç yoktur.
Glikoneojenezis
 Yağ asidi oksidasyonu ile enerji ihtiyaçlarının çoğunu
karşılayan organizmalarda, her zaman bazal düzeyde
glikoza ihtiyaç duyarlar.
• Çünkü glikoz anaerob koşullarda iskelet kasının enerji
kaynağıdır.
 Karaciğerde glikoneojenetik mekanizmalar ile bazı
metabolik ürünlerin kandan temizlenmesi sağlanır
(laktat [eritrotisler, retina, böbrek, anaerob kas lifleri],
gliserol [adipoz doku]).
Glikoneojenezis
 Açlık sırasında kasdan karaciğere transfer edilen amino
asitlerde (başlıca Alanin-Ala) bu yolda kullanılır.
• Bu amino asit glikoz-alanin döngüsünün bir parçasıdır.
• Kasda alanin karaciğere transfer edilir. Burda pirüvata ordan
da glikoza çevrilir.
• Kas dokuda, açlık sırasında BCAA’ ların (dal-zincirli amino
asitler) oksidasyonu ile Amonyak (NH3) ortaya çıkar. Dolayısı ile
amino azotun kasdan karaciğere net transferi ve potansiyel
enerjinin (glikoz) karaciğerden kasa transferi etkilenir.
Glikoneojenezis
 Glikojenik Amino Asitler
• Ör. Glisin, serin, valin, arjinin, sistein, prolin, alanin,
glutamat, aspartat
• Glikoza dönüşümlerinde amino grupları üreye verilir ve daha
sonra dolaşıma girer (BUN).
• Çoğu amino asit TCA ara ürünleri ve pirüvatı oluşturabilir.
Bunlara glikojenik a.a.lar denir.
o Diğerleri asetil-KoA oluşturur. Bunlara da ketojenik a.a.lar denir.
Löysin, lizin gibi.
o Asetil-KoA glikoneojenezis için bir substrat olamaz.
Glikoneojenezis
 Glikojenik Amino Asitler
• Glikoneojenezis için en önemli a.a. kaynakaları karaciğerde
alanin, böbreklerde glutamindir.
• Ruminantlarda hem açlık hem tokluk durumunda
glikoneojenezisin % 5-7’ si amino asitlerden gerçekleşir.
Glikoneojenezis
 Laktat
• Eksersiz sırasında iyi bir glikoz kaynağıdır.
• Cori Döngüsü.
• Ruminantların konsantre karbonhidrat beslenmesi sırasında da
rumen laktat konsantrasyonu artar ve hepatik glikoneojenezis
için önemli bir substrat olur.
• Mitokondriadan zengin kalp kasında da okside edilir.
Cori Döngüsü
Glikoneojenezis
 Gliserol
• Beyaz adipoz dokuda gliserol kinaz enzimi olmadığı için lipoliz
sonucunda gliserol artık ürün olarak ortaya çıkar ve başlıca
karaciğerde, az oranda böbreklerde glikoza çevrilir.
• Özellikle kış uykusuna giren hayvanlarda (ayı) önemli glikoz
kaynağıdır. Hayatta kalmak için lipoliz şarttır.
• Gliseroldan glikoz üretimi daha az basamak üzerinden
gerçekleşir ve daha az enerji kullanılır.
• Ayrıca dikarboksilik asit mekik sistemide (DCA) bypass edilir.
Böylece OAA yeniden TCA’ ya girebilir.
Glikoneojenezis
 Propionat
• Ruminantlar ve diğer herbivorlarda rumen mikrobiyal
karbonhidrat sindirimi sırasında açığa çıkan uçucu yağ asididir.
• Bu hayvanlarda major hepatik glikoneojenetik yoldur.
• Propionat dışında mikrobiyel sindirim sonucu üretilen diğer
uçucu yağ asitleri (asetat, bütirat) glikoz sentezi için net C
atomları veremez.
o Bazı glikojenik amino asitler (izolöysin, valin, treonin ve metiyonin),
o Tek karbon sayılı zincire sahip yağ asitlerinin terminal 3 karbonları
mitokondrial beta-oksidasyona girer ve
o Timin degradasyonu ile elde edilen β-aminoizobütirat’ da ayrıca
hepatik glikoneojenezise propionil-KoA üzerinden girebilir.
Glikoneojenezis
 Propionatın ve bazı amino asitlerin propionil-KoA
üzerinden glikoneojenezise girmesi için,
• Pantotenat (Koenzim A.SH),
• Kobalamin ve
• Biotin gereklidir.
 Glikoneojenetik enzimler; Pirüvat karboksilaz, PEP
karboksikinaz, Fruktoz-1,6-bifosfataz, Glikoz-6fosfataz, Gliserol kinaz
Glikoneojenezis
 Pirüvat karboksilaz
• Pirüvattan OAA ve daha sonra PEP (fosfoenolpirüvat) oluşum
yolu DCA (dikarboksilik asit) mekik sistemi olarak
isimlendirilir.
• Pirüvat veya pirüvata çevrilen maddelerin (laktat, amino
asitler gibi) PEP’ e metabolize edilmesini sağlar.
• Mitokondrial enzimdir. Asetil-KoA tarafından aktive edilir.
Miktarları artınca enzim aktifleşir ve pirüvat OAA’ya çevrilir.
• OAA mitokondri dışına çıkamaz. Malat vea Aspartata dönüşerek
sitoplazmaya çıkar ve tekrar sitoplazma içinde rejenere edilir
Glikoneojenezis
 PEP karboksikinaz
• Sitoplazmada OAA’ nın PEP’ e dönüşümünü katalizler.
• Reaksiyon için enerji GTP’ den temin edilir.
o GTP, TCA döngüsünde siksinil-KoA’ nın süksinata çevrilmesi sırasında elde edilir.
• Çoğu hayvanda enzim sitoplazma içindedir.
o Kobaylarda % 50’ si, kuşlarda ise % 100’e yakını mitokondria içinde bulunur.
• Bu enzim glikoneojenezde kilit rol oynar (rate-limiting step).
o Diabetojenik hormonlar tarafından uyarılır, insulin tarafından inhibe edilir.
Tiroksinde stimule edici etki gösterir.
o Epinefrin ve glukagon c-AMP sentezini, glikokortioidler ise enzim sentezini uyarır.
o Böbrek renal proksimal tubul epitellerinde insulin yada glucagon etkili değildir.
Glikoneojenezis
 Fruktoz-1,6-bifosfataz
• Diabetojenik hormonlar tarafından ve yüksek sitoplazmik asetil-KoA
ile sitrat miktarları tarafından aktive edilir.
• Fosfofruktokinazın (PFK) katalizlediği glikolitik yol bypass edilir.
PFK, glukagon, ATP, fosfokreatin, H+ ve sitrat tarafından inhibe
edilir.
 Glikoz-6-fosfataz
• Karaciğer ve böbrekde var. Kasda yok. Glikoz-6-fosfatta yer alan
fosfat grubunu koparır ve oluşan serbest glikoz dolaşıma katılır.
Glikoneojenezisin son adımıdır.
• Glikoneojenezis ile aşırı glikoz-6-fosfat üretimi olduğunda, fazlalık
glikojen sentezine sevk edilebilir. Böylece hücre içi rezervlerin
ikmali yapılır.
Glikoneojenezis
 Gliserol kinaz
• ATP ile birlikte gliserolün gliserol-3-fosfata dönüşümünü
katalizler.
• Gliserol-3-P daha sonra dehidrojenaz enzimi ile
dehidroksiasetona (DHAP) dönüşür.
• EMP geçidinin tersi reaksiyonlarına katılmasada glikoneojenetik
enzimdir.
• Karaciğer, böbrekler, barsak, esmer adipoz doku ve laktasyon
sırasında meme dokusunda bulunur.
Kaynaklar
 Ası. T. 1999. Tablolarla Biyokimya, Cilt 2
 Engelking LR. 2014. Textbook of Veterinary Physiological Chemistry. 3rd
edn. Academic Press.
 Eren Meryem. Prof.Dr. Ders Notları (Teşekkürlerimle)
 Sözbilir Bayşu N, Bayşu N. 2008. Biyokimya. Güneş Tıp Kitapevleri, Ankara
Sorular
Aşağıdaki hormonlardan hangisi kan
glikoz düzeyini artırmak yönünde etki
gösterir ?
A- Glukagon
B- Adrenalin
D- Kortizol
C- ACTH
E- Hepsi
Cevap: E
1.
Sorular
Aşağıdaki enzimlerden hangisi elektron
transfer sisteminde (ETS) yer almaz ?
A- Sitokrom c
oksidaz
D- HMG-KoA
redüktaz
B- NADH-KoQ
redüktaz
C- Sitokrom c
redüktaz
E- Süksinil-KoA
redüktaz
Cevap: D
2.
LİPİD METABOLİZMASI

Belge No 10

Transkript

Benzer belgeler

Yeni Microsoft Office Word Belgesi _2

KİMYASAL ENERJİ ve HAYAT

Diyabet Tedavisinde Kullanılan Bitkisel Ürünler ve Gıda Destekleri

17 Karbonhidrat metabolizması

Lumitester™PD20 + LuciPac™PEN

Türkiye 5 yılda tam tekmil ATP`yi uygulayabilir

Karbonhidrat İçeren Besinlerin Glisemik Etkileri ve Sağlık

Glisemik İndeks

Tezli Yüksek Lisans - Fen Bilimleri Enstitüsü

Poisoning: An Overview

this PDF file - Selcuk University Journal of Engineering

Olgular / Case Report Mortal Seyreden Bir Amitriptilin