nsaıd

Lütfen cep telefonlarınızı
kapatınız
GASTROİNTESTİNAL
SİSTEME NSAID’lerin
ETKİLERİ VE KORUNMA
Prof.Dr.M.ENVER DOLAR
UÜTF GASTROENTEROLOJİ BİLİM DALI
NSAID

NSAID' ler en sık reçete edilen ilaçlardır.

USA
da
yılda
yaklaşık
100
milyon
NSAID
reçetesi
yazılmaktadır.

USA da yılda 40 milyar tablet aspirin kullanılmaktadır.

Dünyada 300 ve USA de 14 milyondan fazla hasta düzenli
NSAID kullanmaktadır.
NSAID
Kullanım Alanları
1. Anti-inflamatuvar
2. Analjezik
3. Anti-piretik
4. Gut hastalığını tedavisi
5. Kalp-damar hastalıklarının proflaksisi (AMI, inme)
6. Kolorektal kanser proflaksisi
7. Alzheimer’s hastalığı tedavisi
GİS VE NSAID

NSAID kullananların yaklaşık %25'inde GIS’e ait
yan
etkiler görülür.

GIS yan etkileri nedeni ile hastaların %10'unda ilaçların
kesilmesi gerekmektedir.

Sürekli NSAID kullananların %10-15'inde gastro-duodenal
ülserasyonlar ortaya çıkar.
GİS VE NSAID

Üst GİS kanaması geçirenlerin yaklaşık %50-60'ında son 1
hafta içinde NSAID kullanımı vardır.

NSAID'lar alt GIS'de de ülserasyon, kanama, striktür,
kolitis ve IBH'nın alevlenmesine yol açabilirler.

NSAID kullananlarda mukozal hasar oluşma riski yaklaşık 4
kat, GİS kanama riski 3 kat, perforasyon riski 6 kat
artmıştır.
NSAID’e bağlı GI mukozal
hasarın spekturumu
Üst GI
• GÖRH
• Subepitelyal peteşiyal
kanamalar
• Erozyolar
• Ulserler
– Mide > duodenum
• Kanama
– Mide > duodenum
• Perforasyon/obstruksiyon
İnce Bağırsaklar
• Ulserler
• Striktürler
• Diyaframlar
• Enteropati
Kolon
• Kolit
• Ulserler
• Striktürler
• Divertiküler kanama
veya perforasyon
• Kollajenöz kolit
• IBD relapsı
GASTROINTESTINAL YAN ETKİLER (%)
BAŞLAMA VE GELİŞİM
Hafif yan etkiler (35-60%)
Dispepsi
Mukosal erozyonlar
Sık; Saatler içinde,
tedavinin devamı ile
sıklıkla geriler
Orta derecede yan etkiler (10-25%)
Düşük frekans; <6 tedavi
haftası
Ulserler
Skarlar (gastric antrum and duodenal bulbus)
Ciddi komplikasyonlar (<1%)
Şiddetli kanama
Nadir; <6 tedavi haftası;
uzun dönem tedavi ile atış
Akut perforasyon
NSAIDs ülser riskini 3-10 kat arttırır.
NSAID’e bağlı Endoskopik
Ülserasyon Prevalansı
Ortalama
(%)
Range
(%)
Gastrik ülser
15
10-30
Duodenal ülser
5
4-10
Klinik önemli ülserler
2
1-4
NSAİD tedaviye bağlı ülserasyon
oranları
Peptik ülser hastaları
%
50
40
30
20
10
0
Fenoprofen
Diclofenac
Naproxen
Sulindac
Ibuprofen
Indomethacin
Piroxicam
Flurbiprofen
Etodolac
Ketoprofen
Aspirin
>1 NSAID
Other NSAIDs
Cheatum et al 1999
UK de yaşın artması ile NSAİD
yazılma oranları
Reçete/100 hasta/ay
100
Muayene
80
5
60
6
40
1
2
3+4
20
0
18-24
25-44
45-64
65-74
75+
Yaş(Yıl)
Hawkey et al 2000
Yaşlı hastalarda Osteoartrit nedeni
ile NSAİD kullanımı
Osteoartritte NSAID yazılma
%
50
40
30
20
10
0
18-44
45-64
65-74
75+
Yaş (Yıl)
Hawkey et al 2000
PATOGENEZ

NSAID'lar hem lokal hemde sistemik gastrik
mukozal hasara sebeb olabilirler

Gastrik hasarın tam mekanizması açık değildir
LOKAL DİREKT ETKİ

Mukus kalite ve kantitesinde, bikarbonat sekresyonunda ve
mukozal kan akımında değişiklikler oluşturur.

Suda eriyen NSAID'ların (örneğin aspirin) topikal etkileri
daha güçlüdür.

Çoğu NSAID zayıf aisittir ve midenin asidik ortamında iyonize
olamazlar

Bu özellikleri onların gastrik mukozal bariyere daha iyi penetre
olarak mukoza hücrelerinin içine giren miktarın artmasına
sebep olur.
LOKAL DİREKT ETKİ

NSAID'lar mukozal hücrelerin içine girince nötral intraselüler
PH da iyonize olarak H+ iyonlarını diğer hücresel bileşiklere
vererek daha fazla negatif yüklü molekül halini alırlar.

Bu
negatif
yüklü
iyonların
hücrede
birikimi
ile
diğer
intraselüler stabilize edici mekanizmalar ile etkileşir ve bu da
mukozal hasara neden olur.

Yapılan deneysel hayvan çalışmalarında endotel hücrelerine
lökositlerin yapıştığı gösterilerek bu etkinin bir bölümü
demostre edilmiştir.
Gastrik asid NSAİD’e bağlı gastroduodenal
hasarlanmada santral rol oynar
PROTECTIVE
FACTORS
Mucus layer
AGGRESSIVE FACTORS
Acidic
Aspirin
environment and other Gastric Pepsin
NSAIDs
H. pylori
acid
Ionic gradient
Bicarbonate layer
Neutral environment
Prostaglandins
Surface epithelial
cells
Mucosal blood
supply
Aspirin and
other NSAIDs
Prostaglandin
production
Bicarbonate Mucus
production production
SİSTEMİK ETKİ

NSAID'lar sistemik olarak kullanıldıklarında da klinik olarak
derin ülserler oluşturabilirler.

Tüm NSAID'lar siklooksigenazı inhibe eder.

Bu membran fosfolipidlerinden PG sentezinde sentez hızını
sınırlayan basamaktır.

PG'lerin sentezinin engellenmesi gastrik mukozal bariyer ve
sitoproteksiyon mekanizmasını bozar.

PG'ler NSAID'ların ülser yapıcı etkilerini önlerler.
Arachidonic Acid Kaskadı
Membrane
Phospholipids
Arachidonic Acid
COX-1, COX-2
PGG2
Thromboxanes
and prostaglandins
5-LO, FLAP
5-HPETE
Leukotrienes
COX-2 HİPOTEZİ
Normal Doku
İnflamasyon Yeri
Arachidonic Acid
COX-1
Constitutive
Cytokines
Growth factors
COX-2
Inducible
COX-2
Inhibitors
NSAIDs
Fizyolojik
Prostaglandin
Yapımı
Normal Fonksiyonlar
GI Mukozal Koruma
Patolojik
Prostaglandin
Yapımı
İnflamasyon, ağrı, ateş
GASTRİK HASAR

NSAID'lerin akut etkileri mukozada yüzeyel erezyonlar ve
kanamadır.

NSAID'lar alınmaya devam
mekanizması devreye girerek
ortadan kaldırılmaya çalışır.

Tipik olarak hasar hemen ortaya çıkar ve takip eden 5 gün
içinde mukozal bütünlük sağlanır.

Bu adaptasyon fenomeni, artan mukozal hücre çoğalması ve
gastrik kan akımındaki düzelme ile ortaya çıkar.

Eğer bu adaptif olay yetersiz ise bazı hastalarda klinik
olarak ülser meydana gelir.
edilirse
adaptasyon
gastrik mukozal hasarı
NSAID’lerin neden olduğu
gastroduodenal hasarlanma
NSAID damage to the gastric mucosa
Scanning electron micrographs of normal gastric mucosa (left) and
mucosal surface (right) 16 minutes after administration of aspirin
Baskin et al 1976
RİSK FAKTÖRLERİ
•Hastaya ait
•NSAİD’lere ait
HASTAYA AİT RİSK FAKTÖRLERİ

Ülser hikayesi: Daha önce dispepsisi olanlarda 3, ülser
hikayesi olanlarda 6, daha önce ülser+komplikasyon hikayesi
olanlarda 13.5 kat artmış GIS kanama riski vardır.

Yaş: İleri yaş özellikle 60 yaş üzerinde hastaneye yatma
ihtiyacını ve mortaliteyi arttırır. (Multisistemik hastalık, daha
fazla ilaç kullanma)

Daha önce NSAID'ları tolere edememe.
HASTAYA AİT RİSK FAKTÖRLERİ

Birlikte steroid kullanımı: Risk artar Özellikle azapropazone
ve piroxicam ile birlikte.

Antikoagülan kullanılması

Sigara içilmesi: ilave risk oluşturur ve GİS kanama riskini
%40 artırır.

Alkol kullanılması

H.pylori: NSAID'lere bağlı gastroduodenal ülserasyonda
HP'nin spesifik rolü olduğuna dair çok fazla kanıt yoktur.
NSAID’lere AİT RİSK FAKTÖRLERİ

İlaçın dozunun artması ve multiple NSAID kullanımı:
NSAID'lara bağlı gelişen ülser komplikasyonları genellikle
doza bağımlıdır. Bununla birlikte 325mg/gün gibi düşük
dozlarda alınan aspirin bile kanama riskini arttırır.

Spesifik
NSAID:
Selektif
COX-2
inhibisyonu
NSAID’ların daha güvenli olduğu bildirilmektedir.
yapan
NSAID’lere AİT RİSK FAKTÖRLERİ

Tedavi süresi:Düzenli kullanım süresi uzadıkça risk azalır,
ortaya çıkan mukozal hasar ile kullanım süresi arasında ters
ilişki vardır. Kullanım süresi 30-90 güne uzadığında kanama
riski 1/3 oranında azalır. Risk tedavinin ilk haftalarında en
fazladır.

Yeni NSAID kullanıcısı: Akut kullanımda risk artar.
NSAİD’e bağlı ciddi GI yan etkileri için
risk faktörleri: Relatif riskler
13.5 (10.3-17.7)
Daha önce kanama
12.7 (6.3-25.7)
Antikoagülan kulanımı
Kortikosteroid kullanımı
4.4 (2.0-9.7)
2.9 (2.2-3.8)
Düşük doz NSAID
Yüksek doz NSAID
5.8 (4.0-8.6)
Yaş 70-80
5.6 (4.6-6.9)
Yaş 60-69
3.1 (2.5-3.7)
Yaş 50-59
1.6 (1.4-2.0)
0
5
10
15
Relative Risk
Rodriguez. Lancet. 1994; Guttham. Epidemiology. 1997; Shorr. Arch Intern Med. 1993; Piper. Ann Intern Med. 1991.
NSAID İLAÇLAR
NON-SALICYLATES
Diclofenac (Voltaren)
Diclofenac/Misoprostol
Fenoprofen (Nalfon)
Flurbiprofen (Ansaid)
Ibuprofen (Motrin)a
Indomethacin (Indocin)
Ketoprofen (Orudis)a
Meclofenamate
Mefenamic acid (Ponstel)
Nabumetone (Relafen)
Naproxen (Naprosyn, Anaprox)a
Oxaprozin (Daypro)
Piroxicam (Feldene)
Sulindac (Clinoril)
Tolmetin (Tolectin)
SALICYLATES
Aspirina (Zorprin, Easprin)
Diflunisal (Dolobid)
Salsalate (Disalcid, Salflex)
Choline salicylate (Trilisate)
Magnesium salicylate (Magan)
2004 Physician’s Desk Reference
COX-2 INHIBITORS
Celecoxib (Celebrex)
Valdecoxib (Bextra)
Not Widely Appreciated
Etodolac (Lodine)
Meloxicam (Mobic)
In Development
Etoricoxib
Parecoxibc
Lumiracoxib
Previously Available
Rofecoxib (Vioxx)
NSAID'LARIN GİS EMNİYETİNE
KATKIDA BULUNAN ÖZELLİKLERİ

Non-asidik pro-drug formülasyon

Enterohepatik sirkülasyonun olmaması

Kısa plazma yarı ömrü

Selektif COX-2 inhibisyonu

Enterik
kaplama,
non-oral
veya
beklenen gerekli emniyeti sağlamaz.
pro-drug
formülasyonu
BAZI NSAID’lerin GÜVENİRLİKLERİ
Düşük risk
Orta risk
Yüksek risk
Celekoksib
İndometazin
Azopropazone
Refekoksib
Naproxen
Tolmetin
İbuprofen
Sulindac
Diclofenac
Meloxicam
Etodolac
Nabumetone
Oxaprozin
Aspirin
Ketoprofen
Piroxicam
COX-2 SELEKTİF NSAID
Selektif COX-2 inhibisyonu yapan NSAID 'lar klinik
kullanımda daha emniyetli gibi görünmektedir.
Yüksek
Orta
Düşük
Celekoksib
Zaltofrofen
İndometazin
Refekoksib
Loxoprofen
Aspirin
Meloxicam
Nabumetone
Oxaprozin
Etodolac
Diclofenac
KLİNİK ÖZELLİKLER

Yaşlılarda özellikle tipik ülser semptomları yoktur.

NSAID'lere bağlı ülserlerin %50'inden fazlasında ilk belirti
kanamadır.

Hayatı tehdit eden ülser hastalığı olanların %60'ında NSAID
kullanım öyküsü vardır.

Bu ilaçları düzenli alanlarda %30 oranında aktif ülserasyon
vardır.
İnce Bağırsak Ülserleri
NSAID’e bağlı ölümler: Sessiz epidemik
ABD de yedi seçilmiş hastalıkta 1997 ölüm verileri
Ölüm sayısı
25,000
20,000
15,000
10,000
5,000
0
Ölüm sebepleri
Wolfe et al 1999
PROFLAKSİ

Rutin universal proflaksi pratik değildir.

Bir veya daha fazla risk faktörü varsa proflaksi ekonomik ve
klinik yarar sağlar.
PROFLAKSİ ÖNERİLENLER

65 yaş ve üzerinde ise

Daha önce ülser hikayesi varsa

Birlikte steroid kullanılacak ise

Daha önce NSAID kullanımına ait sorun varsa

Diğer medikal durumlar ülser komplikasyonunun morbitite ve
mortalitesini arttırma riski varsa.
Gastrik asid sekresyonunun son adımında asid pompası
HCI
HCl
Cl-
H+
Protein kinases
Ca2+
Release of
Ca2+ from
intracellular
stores
Acid
pump
K+
Protein
kinases
K+
Cl-
Protein
kinases
Ca2+
Release of
Ca2+ from
intracellular
stores
cAMP
ACh (M3)
Gastrin
Histamine
Acetylcholine
Ca2+
PROFLAKTİK TEDAVİ
Proton Pompa İnhibitörleri (PPI):








Omeprazole
Esomeprazole (Omeprazole’in S-Isomeri)
Lansoprazol
Pantoprazole
Rabeprazole
Duodenal ve gastrik ülser oluşumunu önler
Doz ve süre NSAID kullanım protokoluna adapte edilmelidir.
NSAID+20 ve 40mg/gün Omeprazol verilenlerde 8 hafta
sonunda başarı oranı %79 ve %80 dir.
PROFLAKTİK TEDAVİ
H2-Blokerleri (H2RA):

Duodenal ülser oluşumunu önler

Hastada daha önce duodenal ülser hikayesi varsa proflaksi
için seçilebilir.

NSAID+2x150mg/gün Ranitidin verilenler de 1. ve 2. ay
sonunda D.ülser gelişimi %0 iken plasebo verilenlerde bu
oran %8 dir (p<0.02).

2x150mg/gün Ranitidin ile 8 hafta sonunda başarı oranı %63
dür.

2x40mg/gün Famotidin ile kümülatif
insidansının azaldığı bildirilmiştir.
gastrik
ülser
PROFLAKTİK TEDAVİ
Misoprostol (PG anoloğu):

Hem gastrik hemde duodenal ülser oluşumunu önler.

4x300micgr/gün 3 ay kullanılması ile korunma oranı %75-90
arasında olup ciddi GİS komplikasyon sıklığını %40 azaltır.

Gastrik
ülser
gelişme
olasılığı
olanlarda
Misoprostol
4x200micg/gün seçilmelidir.

Hastalar Misoprostolü tolere edemez ise PPI ve H2 blokerler
sırası ile seçilerek kullanılabilir.
PROFLAKTİK TEDAVİ
Sukralfat:

Duodenal ülser oluşumunu önler.

Sukralfat'ın gastrik ülserleri önlediğine dair
yeterli kanıt yoktur.