docGÜNCEL İMMUNSUPRESYON- artıları ve eksileri ile .
download 
Şikayet Transkript
GÜNCEL İMMUNSUPRESYON- artıları ve eksileri ile .
GÜNCEL İMMUNSUPRESYONartıları ve eksileri ile. Dr Sevgi Şahin Özel Gaziosmanpaşa Hastanesi Organ Nakli Birimi Böbrek Yetmezliği$. • İlk kez 1836’da Richard Bright tarafından tanımlanmış Bilinen bir tedavisi yok Akut böbrek yetersizliği değil ise fatal Yetmezlik olan böbreklerin yerine yeni böbrek ile replasman teknik olarak olası.. anatomik olarak basit fonksiyonu idrar çıkışı ile kolay ölçülebilir İmmunolojik engel$ “The surgical side of the transplantation of organs is now completed, as we are now able to perform transplantation of organs with perfect ease and with excellent results from an anatomical standpoint. But as yet the methods can not be applied to human surgery, for the reason that homoplastic transplantations are almost always unsuccessful from the standpoint of the functioning of the organs. All our efforts must now be directed toward the biological methods which will prevent the reaction of the organism against foreign tissue and allow the adapting of homoplastic organs to their hosts.” Alexis Carrell, 1914 at the Int. Surgical Association Mtg. 1950’li yılların başı$. • Böbrek transplantasyonu bazı gruplar tarafından yapılmaya başlandı – Paris (7 olgu), Boston (9 olgu), ve Toronto (5 olgu) – immunosuppressif tedavi kullanılmamış – Tüm böbrekler ortalama 30 günde iflas etmiş – Akut rejeksiyonun klinik özellikleri tanımlanmış İlk başarılı böbrek nakli: 23 Aralık 1954 Transplantasyonun başarıya ulaşması ve gerçekten renal replasman tedavisi olarak kabul edilebilmesi için immunolojik engellerin aşılması gereklidir$. İmmunosupresyonun Hedefleri Sirolimus Everolimus Everolimus Sirolimus Slide 27- Core Akut rejeksiyon ve kısa dönem graft sağkalımı 100 Akut rejeksiyon 80 60 80% Sirolimus Everolimus CsA 1-y GS 45% Tacrolimus Azatioprine 40 20 90% MMF ATG Daclizumab Basiliximab Radyasyon Prednison 6-Merkaptopurin 15% 0 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 Transplantasyon süresi (yıl) 1995 2000 2005 1980’lere kadar gelişmeler$. • Dirençli rejeksiyon nedeni ile graft kaybı • Transplantasyonda kullanılan tedaviye bağlı problemler tanınmaya başlıyor – – – – – Fırsatçı infeksiyonlar Avasküler nekroz ve diğer steroide bağlı komplikasyonlar Yüksek doz AZA ile Kİ supresyonu Transplant-ilişkili maligniteler (donör kaynaklı, de novo tm) İmmunsupressif tedavi altındaki yaşam süresi uzamış transplantlı hastada, yaşam kalitesinin önemi anlaşıldı Siklosporin dönemi.. • Böbrek naklinde devrim – Rejeksiyon hızı azaldı ve erken graft sağkalımını arttırdı • 1990ların ortalarında böbrek naklinin diyalize göre daha iyi hasta sağkalımını sunduğu kabul edildi Yıllara göre uzun süreli graft sağkalımı$ Graft sağkalımı % 100 Transplant yılı Graft yarı ömrü 1995 8.0 1994 7.9 50 1993 7.9 40 1992 7.7 30 1991 8.0 1990 7.9 1989 7.9 1988 7.5 90 80 70 60 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 Post-transplant süre (yıl) 1. Meier-Kriesche HU et al. Am J Transplant 2004;4:378–83 2. Meier-Kriesche HU et al. Am J Transplant 2004;4:1289–95 14 16 Renal transplantasyonda graft kaybı nedeni • Fonksiyone graft ile ölüm – Kardiovasküler hastalıklar – Malignite • Kronik allograft hasarı (KAH) – CNI nefrotoksisitesi – İnfeksiyonlar (CMV,..) – Vasküler düz kas proliferasyonu Kronik Allograft Hasarı Çok nedenli Allo-immunite Donör faktörleri I/R-hasarı CNI toksisitesi Kronik Allograft Hasarı Hastalık nüksü Polyoma-virus CMV-virus Hipertansiyon Kronik obstrüksiyon De novo DM Protokol biopsisi: CNI nefrotoksisitesi ve subklinik rejeksiyon Brian Nankivell biopsi protokol zamanlaması 0 3 12 ay. 2 3 4 5 • 961 protokol böbrek bx • 120 tx alıcısı • Genç donör NEJM 2003 6 7 8 9 10 yıl KAH böbrek transplantasyonu sonrası sık ve erken görülür Hastalar (%) 100 Grade I Grade II 75 Grade III 50 25 KAH grade I: hafif (kortikal bölgenin < %25 etkilenmiş) KAH grade II: orta (kortikal bölgenin %26–50si etkilenmiş) KAH grade III: ciddi (kortikal bölgenin >%50si etkilenmiş) 0 0 2 0 (120) 78 (114) Hasta sayısı Nankivell B et al. N Engl J Med 2003 4 6 Transplantasyon sonrası yıl 56 (92) 34 (70) 8 10 20 (48) 16 (29) CNI dozları $$CNI nefrotoksisitesinde CsA dozu (mg/kg/gün) 7 Kronik CsA nefrotoksisitesi olan hastalar CsA nefrotoksisitesi olmayan hastalar 6 5 4 0 0 1 2 3 Post-tx süre (yıl) Nankivell BJ et al. Transplantation 2004 4 5 İmmunosupressif ilaç seçimi uzun dönem sonuçları etkiler İlaç Prednisolone CNI Everolimus / sirolimus MPA Akut rejeksiyondan korumada etkinlik ++ Uzun dönem KAH KVH ± ++++ +++ ++ ± Tm CNI daha az kullanma eğilimi$ • CNI nefrotoksisitesi ve kronik hasardan korunmak – graft fonksiyonunu iyileştirmek – uzun dönem graft sağkalımını arttırmak CNI korunma stratejileri$ • • • CNI kaçınma CNI kesme* CNI’ni başka ajanlarla(mToRi) replase etme* * Akut rejeksiyon sıklığında artma Uzun dönem graft sağklımında değişiklik yok Delmonico, Transplantation 1990 Kasiske, JASN 2000 Mulay, Am J Transplant 2005 Kidney Int 2010 Spare-the-Nephron 1. Yıl GFR değişikliği 2. Yıl GFR değişikliği 2. Yılda GFR değişikliği azalıyor!! CNI Korunma Stratejileri • CONVERTCNI’den Sirolimus’a çevirme$ Renal fonksiyonu iyi olan ve proteinürisi olmayan hastalarda başarılı Schena FP, Transplantation 2009 CNI Böbrek ve Böbrek-dışı ToksisitesiYeni Arayışlar$.BELATACEPT • BENEFIT • BENEFIT-EXT Akut rejeksiyon sıklığı yüksek (%22-17 / %7) Ortalama Kan basıncı daha düşük Lipid profili daha iyi PTDM sıklığı benzer PTLD sık Hasta ve graft sağkalımı açısından Siklosporinden daha kötü değil$ Vincenti F, Am J Transplant 2010 Durrbach A, Am J Transplant 2010 SYMPHONY Çalışması 1645 hasta, 15 ülke 150–300ng/mL ilk 3 ay 100–200ng/mL >3 ay A Standard-doz CsA MMF Steroid 50–100ng/mL Daclizumab Düşük-doz CsA MMF Steroid 3–7ng/mL Daclizumab Düşük-doz TAC MMF Steroid 4–8ng/mL Daclizumab Düşük-doz SRL MMF Steroid B C D Transplantasyon Ekberg H, et al. NEJM 2007 6 ay 12 ay GFR (Cockcroft Gault) (ml/dk) Düşük Doz Tac ile Graft Fonksyonu en iyi 100 90 p=0.0014 p<0.0001 p<0.0001 80 70 60 57 59 57 Düşük-doz CsA Düşük-doz TAC 50 Düşük-doz SRL 40 30 Anlamlı fark yok CsA vs Low-CsA 20 10 0 post-Tx 12 ay Ekberg H et al NEJM 2007 Standard-doz CsA 65 En İyi Graft Sağkalımı Düşük-doz Tac ile p = NS p=0.0143 p=0.0147 93% 94% 89% 89% 90 80 100 Patient sağkalımı (%) Graft sağkalımı (%) 100 98% 97% 97% 97% 90 80 70 70 post-Tx 12 ay Standard-doz CsA Düşük-doz CsA post-Tx 12 ay Düşük-doz TAC Düşük-doz SRL BPAR (% hasta) Daha Az BPAR Düşük-doz Tac ile 50 p<0.0001 40 p<0.0001 30 26% Standard-doz CsA Düşük-doz CsA 24% Düşük-doz TAC Düşük-doz SRL 20 12% 10 0 post-Tx 12 ay Ekberg H et al NEJM 2007 37% TRANSPLANTASYONDA HEDEFLER 1. Mükemmel hasta ve graft sağkalımı 2. Komplikasyonların en aza indirilmesi Rejeksiyon İnfeksiyon, malignite Transplantasyonda Problemler$ 1. Viral İnfeksiyonlar • • • CMV EBV BK Virus 2. Malignite • PTLD 3. Yan etkiler • • • • • Kilo artışı Hipertansiyon Hiperlipidemi Nefrotoksisite Post-Transplant Diabetes Renal transplantasyonda graft kaybı nedeni • Fonksiyone graft ile ölüm – Kardiovasküler hastalıklar – Malignite • Kronik allograft nefropatisi (KAN) – CNI nefrotoksisitesi – İnfeksiyonlar (CMV,..) – Vasküler düz kas proliferasyonu Renal transplant hastalarının çoğunda >1 KVH risk faktörü (+) Transplant alıcıları Diyaliz hastaları % Transplant adayları Sistemik hipertansiyon 80 75 80 Diabetes mellitus 40 35 55 Hiperkolesterolemi 25 25 60 Obezite (BMI >30 kg/m2) 14 20 32 Sigara 18 24 20 LVH 75 75 52 Anemi (HCT <30%) 32 25 40 Risk faktörü % 1. Ojo AO. Transplantation 2006;82:603–11; 2. Ducloux D et al. Kidney Int 2004;66:441–7 % İmmunosupressif ilaç seçimi uzun dönem sonuçları etkiler İlaç Prednisolone CNI Everolimus / sirolimus MPA Akut rejeksiyondan korumada etkinlik ++ Uzun dönem KAH KVH ± ++++ +++ ++ ± Tm Steroid’den Kaçınma• Yan etkilerden KAÇINMA – Kilo artışı – Hipertansiyon – Hiperlipidemi – Kemik demineralizasyonu – Katarakt – Gelişme geriliği Steroid’den Kaçınma • Erken steroid kesme (post-op 3-6 ayda) indüksiyon ajanı kullanılan hastalar düşük immunolojik riskli hastalarda • >1 yıl Steroid kesme • Çok düşük doz Steroid ile idame KDIGO 2009- 1. ayda steroid kesilmesini öneriyor!!! Hricik DE, JASN 1993 Kasiske BL, JASN 2000 Vincenti F, Am J Transplant 2008 Pascual J, Transplantation 2010 Steroid’den Kaçınma • Steroid kesme çalışmaları$ Akut rejeksiyon sıklığında artma Kronik allograft hasarlanması daha fazla Kardiovasküler risk faktörleri daha az Uzun dönem hasta ve graft sağkalımları benzer Schold JD, Am J Transplant 2009 Knight SR, Transplantation 2010 Woodle ES, Ann Surg 2008 Transplantation 2011 Transplantation 2007 Yaşlıların immunosupressif ilaçlara duyarlılığı$. • İmmunosupressif ilaçların farmakokinetiği değişir • KC ve böbreğin fonksyonel rezervinde azalma nedeni ile ilaçların nefrotoksisitesine daha yatkın • Hemostatik rezerv kaybı • İmmun yanıt azalması ile overimmunsupresyon ve malign hastalıklara eğilim • Yandaş hastalıklar ve bunlar için kullanılan ilaçlar ve ilaç etkileşimleri Renal transplantasyonda graft kaybı nedeni • Fonksiyone graft ile ölüm – Kardiovasküler hastalıklar – Malignite • Kronik allograft nefropatisi (KAN) – CNI nefrotoksisitesi – İnfeksiyonlar (CMV,..) – Vasküler düz kas proliferasyonu Fonksiyone graft ile ölüm Fonksiyone graft ile ölüm (%) Kardiovasküler hastalıklar ve maligniteler fonksiyone graft ile ölümün en sık nedenleri Fonksiyone graft ile ölüm nedenleri 50 40 Kardiak 27% Damarsal 11% Maligniteler 34% 30 20 10 0 Fonksiyone graft ile ölüm Akut rejeksiyon KAN Campbell S. et al. ANZDATA Registry 2007 Report Hiperakut rejeksiyon Damarsal Teknik sorunlar Primer Hastalık nüksü uyumsuzluk Diğer nedenler Renal transplant hastalarında malignite Risk faktörleri • Konvansiyonel risk faktörleri: – Genetik yatkınlık – İleri yaş – Çevresel faktörler (uv ışınları, karsinojenlere maruziyet) • İlave risk faktörleri: – İmmunosuppresyon türü ve süresi CsA, ciclosporin A 1. Valantine H. J Heart Lung Transplant 2007;26:557–64 2. Morath C, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:1582–8 3. Hojo M, et al. Nature 1999;397:530–4 Renal transplantasyon sonrası maligniteler Genel popülasyon ile karşılaştırıldığında renal transplant hastalarında malignite sıklığı daha yüksektir Malign hastalık türü Genel popülasyon ile karşılaştırıldığında renal transplant hastalarındaki risk artışı Kolon, mide, esofagus, pankreas, akciğer, prostat, over, meme 2 Testis, mesane 3 Melanom, lösemi, hepatobiliyer tümörler, serviks ve vulvovaginal tümörler 5 Böbrek 15 Kaposi sarkomu, non-Hodgkin lenfoma, melanom dışı deri 20 Kasiske BL, et al. Am J Transplant 2004;4:905–13 de novo malignite insidansı: PSI vs CNI De novo malignite İmmunsupresif tedavi De novo deri-dışı solid organ tm Transplant hasta sayısı N % N % Sirolimus/everolimus a 504 3 0.60 0 0 Sirolimus/everolimus + CsA/TACb 2,321 14 0.60 11 0.47 30,424 552 1.81 304 1.00 CsA/TAC a p=0.041 for de novo malignancies and p=0.011 for de novo non-skin solid malignancies vs CsA/TAC alone for de novo malignancies and p=0.0125 for de novo non-skin solid malignancies vs CsA/TAC alone 1. Kauffman H et al., Transplantation 2005;80:883–89 bp<0.0001 Bekleme Listesindeki Rejekte Transplantlı Hastalar ASN Renal Weekends 2009 8000 6000 4000 2000 0 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 NUMBER OF PTS 10000 YEAR Desensitizasyon - Donör spesifik antikorları uzaklaştırmak veya bloke etmek - Amaç: hiperakut rejeksiyon AMR kronik hasar ? Sensitize Hastalarda Tedavi Seçenekleri - Antikorların uzaklaştırılması : PP veya IA - Antikor üretiminin inhibisyonu: Rituximab, Bortezomib - Kompleman kaskadının inhibisyonu: Eculizumab (anti-C5a) - IVIG -Splenektomi CJASN 2011 CJASN 2011 Böbrek Transplantasyonunda Graft Hasarı DeKAF The Long-term Deterioration of Kidney Allograft Function • Antikor aracılıklı hasar yeni gelişen geç graft disfonksiyonu (LGF) ile sıkı ilişkili • HLA antijenlerine karşı DSA varlığı AMR’de önemli rol oynar ve geç graft kaybı riskini arttırır • DSA varlığı, C4d + (peritubuler kapillerlerde) Matas A, Am J Transplant 2010 AMR Tedavi Hedefleri • T hücre bağımlı antikor yanıtını baskılamak • Donör reaktif antikorları uzaklaştırmak • Rezidüel alloantikorları bloke etmek • Naive ve memory B-hücrelerini azaltmak AMR’da Tedavi Seçenekleri Antikor Azaltılması İmmunomodülasyon •Plasmaferez/IA •IVIg •IVIg •ATG B-hücre Modülasyonu •IL-2R blokerleri •Splenektomi •Takrolimus, Rapamisin •Anti-CD20 •MMF •Siklofosfamid •Alemtuzumab ?? Antikor Azaltılması •Yüksek doz IVIG (1-2 g/kg) •Etki mekanizması: •T hücre reseptörünü bloke ederek alloimmun yanıtı inhibe eder •Anti HLA antikorlarını inhibe eder •İmmunmodulatör etki •Avantajları: •Etkinliği in vitro testlerle gösterilmiş •Kullanım kolaylığı? •Dezavantajları: •Yanıt vermeyenler •DSA titrelerini ölçmede farklı yöntemler •Ab uzaklaştırılması yavaş, yüksek DSA titreleri için kanıt yok •Toksisitesi •ABO uyumsuz Tx’da kanıt yok Antikor Azaltılması •Plasmaferez / düşük doz IVIG (100 mg/kg) •Etki mekanizması: •anti-HLA veya isoaglutinin Ab’da hızlı azalma •donor spesifik yanıtsızlık (HLA) veya akomodasyonu indükler (ABOI) •Avantajları: •Plasmaferez kinetiği öngörülebilir •DSA düzeylerinin takibi kolay (tedavi sürecinde veya sonrasında) •Koagülasyon faktörlerini uzaklaştırır •Kompleman aktivasyonu yapar •Dezavantajları: •Tedavi arasında veya tedaviye ara verildiğinde DSA rebound olabilir •Tedavi uzun ve bağışıklığı fazla baskılayıcı olabilir •Pahalı B-hücre Modülasyonu Anti-CD20 •Etki Mekanizması: -Periferik B-hücre kompartmanında hızlı ablasyon yapabilir -CD20 yüzey markeri taşıyarak selektif olarak B hücresini yok eder -Antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) -Kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC) -Apoptoz indüksiyonu B-hücre Modülasyonu Anti-CD20 •Avantajları: •Muhtemelen; AMR sırasında klonal ekspansiyondan sorumlu prekürsör hücreleri azaltır •PP veya IVIG ile kombine edildiğinde daha etkin bir antikor azaltılması yapabilir •İyi tolere edilir, toksik etkisi az •İmmun sistem üzerine etkisi geçici (6 ay) •Dezavantajları: •Dalakta Plazma hücreleri kalır •AMR sırasında DSA titrelerini azaltmayabilir •İmmunosuppressif Transplantasyonda Aşmamız Gereken Engeller$.. • • • Uzun dönem graft fonksyonunu ve sağkalımını arttırmak Kronik allograft hasarlanmasını iyi yönetmek Yeni immunosupressif stratejiler geliştirmek.. Erken kardiovasküler hastalık PTDM ve dislipidemi infeksiyonlar maligniteler Transplantasyonda sabrınızın ve heyecanınızın ilk günkü gibi olması dileği ile$ TEŞEKKÜRLER..
