Hastalıkların Hayvanların Koku Alma Duyusuyla

Hastalıkların Hayvanların Koku Alma Duyusuyla Saptanması:
Vaatler ve Tehlikeler
Moderatörler: Tracy Teodoro-Morrison1*, Eleftherios P. Diamandis1,2,3 ve Nader Rifai4
Uzmanlar: Bart Jan Christiane Weetjens5, Giorgio Pennazza6, Nanne K. De Boer7 ve Marje K. Bomers8
1
Tıbbi Laboratuvar ve Patoloji Bölümü, Toronto Üniversitesi, Toronto, Ontario, Kanada; 2Klinik
Biyokimya Bölümü, Üniversite Sağlık Ağı, Toronto, Ontario, Kanada; 3Klinik Biyokimya Birimi, Patoloji
ve Tıbbi Laboratuvar Bölümü, Mount Sinai Hastanesi, Toronto, Ontario, Kanada; 4Tıbbi Laboratuvar ve
Patoloji Bölümleri, Boston Çocuk Hastanesi ve Harvard Tıp Fakültesi, Boston, MA; 5Kurucu, APOPO
vzw, Antwerp Üniversitesi, Antwerp, Belçika; 6Yardımcı Doçent, Bütünleştirilmiş Araştırma Merkezi,
Sensör Sistemleri Elektroniği Birimi, Roma Biyomedikal Üniversite Kampüsü, Roma, İtalya; 7Yardımcı
Doçent, Gastroenteroloji ve Hepatoloji Bölümü, VU Üniversitesi Tıp Merkezi, Amsterdam, Hollanda;
8
İç Hastalıkları ve Enfeksiyon Hastalıkları Uzmanı, İç Hastalıkları Bölümü, VU Üniversitesi, Amsterdam,
Hollanda.
*
Bu yazarın iletişim bilgileri: University of Toronto, 4278 Credit Pointe Drive Mississauga, ON, Canada
L5M 3K2. Faks 416-813-6257; e-posta [email protected].
Hastalıkların kendilerine özgü kokularla ilişkili olduğu tıp tarihinde uzun süredir yer alan bir konudur;
önceleri yenidoğanların metabolik bozukluklarının ve hiperglisemik hastalarda ketoasidozun özgün
kokuları olduğu farkedilmişken, son zamanlarda kanserlerin koku profilleri araştırılmaktadır. Ancak
insanların koku alma kapasitesi sıçanlar ve köpekler gibi bazı hayvanlara göre son derece sınırlıdır.
Örneğin, köpekler yaygın olarak narkotik ve adli tıp alanlarında, sıçanlar ise Afrika’da mayınların
bulunması amacıyla kullanılmaktadır. Son yıllarda tüberküloz ve kanser gibi bazı hastalıkların
saptanmasında hayvan türlerinden yararlanmak üzere araştırmalar yürütülmektedir. Hayvanlardan
bu amaçla yararlanma en çok tıbbi kaynakların yetersiz ve hizmetlere erişimin güç olduğu
topluluklarda anlamlıdır. Ayrıca herhangi bir tarama programı bulunmayan ya da biyolojik
belirteçlerin ideal olmadığı durumlarda yararlı olabilir.
Literatürde hayvanların hastalıkların kokularını alarak saptamak üzere eğitilmesi ile ilgili birkaç yayın
bulunmaktaysa da, bu alanda gelecekte sağlanacak başarıların önünde bazı engeller var gibi
görünmektedir. Örneğin, hayvanların hangi koku moleküllerini algıladıkları bilinmemektedir. Bu
molekülleri belirlemek üzere bazı araştırma grupları hastalıklarda yayılan koku salan ve salmayan
molekülleri algılayacak bir elektronik burun geliştirmek üzerine çalışmaktadır. Böyle bir cihazla
hastalıkların koku profilleri çıkarılarak tarama veya tanı amaçlı kullanım mümkün olacaktır. Bu soruyanıt bölümünde hastalıkların kokularıyla saptanması konusunda uzman olan kişilerle bu güne kadar
araştırmalarda sağlanan ilerlemeler, gelecekte karşılaşılabilecek tehlikeler ve beklenen uygulama
alanları tartışılmaktadır.
Tarihsel olarak hayvanlar koku saptayıcı olarak nasıl kullanılmıştır?
Bart Jan Christiane Weetjens: Eğitimli hayvanlar tarihin eski
dönemlerinden beri belli kokuları saptamak amacıyla
kullanılmıştır; hatta bu uygulamaların bazıları o kadar yaygındır
ki, başlangıçtaki amaç artık unutulmuştur. Örneğin, yüzyıllardır
yer mantarlarının yerinin belirlenmesinde domuzlar ve
köpeklerden yararlanılmaktadır. En eski uygulama olasılıkla vahşi
hayvanları bulmak ve izlemek için kullanılan av köpekleridir.
Giorgio Pennanza: Hayvanların koku dedektörü amacıyla
kullanılmasına verilecek üç örnek avcılık, uyuşturucu ve patlayıcı
arama ve hastalık saptamasıdır. İlk ikisi iyi bilinmektedir ve
herkes tarafından kabul görmüştür. En büyük bölümü eğitim
süreci ile ilgili olmak üzere bilimsel yayınlarda da geniş yer
almıştır.
Nanne de Boer: Köpekler pek çok amaçla koku dedektörü olarak
kullanılmaktadır. Köpeklerin kokulara karşı olan duyarlılığı insan
burnunun birkaç kat ötesindedir. Daha da önemlisi, köpekleri
eğitmek ve komutlara uymalarını sağlamak oldukça kolaydır. Kan
tazısı gibi bazı türlerin insanları izleme ve kurtarmadaki
yetenekleri iyi bilinmektedir. Teriyer ve spaniyel gibi türler özel
olarak av köpeği olarak beslenmektedir. Köpekler tarihin eski
dönemlerinden beri yiyecek bulmak amacıyla kullanılmıştır.
Domuzların da yer mantarlarını bulma konusunda özel becerisi
vardır. Ayrıca köpeklerin bekçilik etmek üzere beslenmesi de söz
konusudur.
Marije K. Bomers: İnsanlar köpeklerin koku alma konusundaki
üstünlüklerini yüzyıllardır bilmektedir ve bu nedenle de tavşan ve
tilki avlamak için kullanmaktadır. Köpekler kaçakları izlemede,
patlayıcı ve silah aramada da yarar sağlamaktadır. Keşişler 18.
yüzyılın başlarından beri Alp dağlarında kar fırtınalarından sonra
mahsur kalanları bulmak için St. Bernard köpekleri
beslemektedir. Bu köpeklere özel bir eğitim verilmemekte,
olasılıkla genç köpekler bu görevi nasıl yerine getireceklerini yaşlı
köpeklerden öğrenmektedir. Bir diğer örnek Bedevi develerinin
çölde 70 km uzaktan geosmin denilen ve nemli ortamda bulunan
bir bakterinin kokusunu alarak su kaynağına yönelmeleridir.
Posta güvercinlerinin de yönlerini bulurken en azından kısmen
kokulardan yararlandığı düşünülmektedir.
Hayvanların koku duyusundan yararlanarak saptama yapma konusunda tıp dışı örnekler nelerdir?
Bart Jan Christiane Weetjens: Örnekler dört ana başlık altında toplanabilir: çevre, adli tıp, gümrük ve
biyolojik güvenlik. Çevresel uygulamalar arasında toprakta kirlilik yaratan etmenlerin ya da atık
sularda kimyasal bileşiklerin (civa, deterjan ya da DDT) aranması sayılabilir. Hollanda’da uygulanan
yasal bir adli tıp yöntemi ateşli silahlarla şüpheliler arasındaki ilişkinin araştırılmasıdır. Başka benzer
uygulamalar kadavraların, kan lekelerinin ve kundakçılık olgularında etkenin araştırılmasıdır. Gümrük
uygulamalarına örnek olarak patlayıcı, uyuşturucu, eşya, elektronik malzeme, nakit para ve insan
kaçakçılığını önlemek verilebilir. Biyolojik güvenlik açısından da taze meyve, sebze, mandıra ürünleri
özel böcek türleri sayılabilir.
Giorgio Pennazza: Gıda arama, avcılık, uyuşturucu ve patlayıcı kaçakçılığı gibi bazı tarihi
uygulamalardan daha önce bahsedilmişti. Köpeklerin patlayıcı ya da uyuşturucu gibi hayati bazı
maddeleri belirleme yeteneği iyi bilinmektedir.
Nanne de Boer: Köpeklerin koku alma konusundaki yeteneği tıp dışı pek çok alanda kullanılmıştır.
Köpekler havaalanlarında ya da sınırlarda uyuşturucu ya da patlayıcı aramak için kullanılabileceği gibi
hapishanede cep telefonu araştırmak üzere de eğitilebilir. Polis insan kalıntılarını saptamak için de
köpeklerden yararlanır. Dev Afrika keseli sıçanları mayınların yerini belirlemek için kullanılır. Bu
konudaki başarıları koku alma yetenekleri ve ağırlıklarının mayınları aktive etmeyecek kadar düşük
olmasından gelir.
Marije K. Bomers: En iyi bildiğimiz alanlar narkotik, patlayıcı ve silah arama, kaçakların izini sürme (su
altında bile), tarımsal karantina malzemelerinin araştırılması (gümrüklerde Beagle timlerini düşünün)
ile arama ve kurtarmadır. Ancak köpekler kargodaki böceklerin (ağaç kurtları, vida kurdu pupa ve
lavraları, tahta kurusu ve termitler), tehlikeli türlerin (pasifik su fareleri, kara ayaklı gelincikler,
Oregon noktalı kurbağaları), ayıların, koyun dışkısındaki parazitlerin, kahverengi ağaç yılanlarının, gaz
borularındaki kaçakların, hapishanelerde cep telefonlarının, kan, küf, hatta özel para birimlerinin
(sterlin ya da avro) saptanması için de kullanılabilir. Köpeklerden başka hayvanların koku alma
duyularından yararlanılabilir. Weetjens ve ekibi sıçanları eğiterek Afrika’da kara mayınlarının
saptanmasında çok başarılı olmuştur. Benzer şekilde fareler ve bal arılarının eğitilmesi geniş alanlarda
saklanmış patlayıcıları bulmanın ucuz bir yöntemidir.
Koku saptama için kullanılabilecek en iyi hayvan hangisidir ve neden?
Bart Jan Christiane Weetjens: Köpekler insanın en iyi arkadaşı olarak sosyal kabul görmüş ve koku
saptama amacıyla yaygın olarak kullanılagelmiştir. Ancak dev Afrika keseli sıçanlarının sosyal kabul
dışında köpeklere göre bazı avantajları vardır. Bu hayvanlar yalnızca basit gıdalarla motive edilerek
aynı görevi sonsuz kere tekrarlayabilirler. Ayrıca eğitilmeleri kolay ve hızlıdır. Kara mayınlarını
saptamak üzere IMAS (Uluslararası Mayın Hareketi Standartları) akreditasyon testlerini geçmeleri için
20 dakika süren ortalama 194 eğitim seansı yeterlidir. Bu süre köpeklerinkinden çok daha kısadır.
Lojistik açıdan da çok daha uyumlu hayvanlardır. Daha küçük kafeslerde çok daha fazla sayıda hayvan
taşınabilir ve yavruları da örneğin köpeklere göre çok daha küçüktür.
Dev Afrika keseli sıçanları tropik hastalıklara karşı çok dayanıklıdır. Çok az tıbbi bakıma ihtiyaç
duyarlar. Tanzanya’daki APOPO merkezinde bir veteriner haftada bir kez 250 civarında hayvanı yarım
saat içinde bakımdan geçirebilmektedir. Ayrıca köpeklerle karşılaştırıldığında eğiticileri ile bağ kurma
oranları daha düşüktür; bu nedenle başka eğiticilere geçtiklerinde ya da operasyon bölgelerine
nakledildiklerinde sorun yaşamazlar. Son olarak, kaynakların sınırlı olduğu durumlarda kolay
erişilebilen ve çoğalan, dayanıklı bir seçenek oluştururlar.
Giorgio Pennazza: Köpekler, fareler, tavşanlar, domuzlar, ayılar ve başka birçok hayvan 108 nöron ve
çok karmaşık ve etkin bir sıvı dinamiği tarafından desteklenen çok gelişmiş bir koku alma duyusuna
sahiptir. Köpeklerin koku reseptörlerinin sayısı daha fazladır ve kendine özgü bir sıvı dinamikleri
vardır ve bu sayede koku alma yetenekleri mükemmeldir. Manyetik rezonans görüntüleme ile koku
uyarısının burun deliği içindeki dağılımı ve kokuların nasıl ayırt edildiği gösterilmiştir.
Nanne de Boer: Hayvanların koku saptama amacıyla seçiminde önemli rol oynayan iki faktör vardır:
elde edilen doğruluk düzeyi ve eğitilebilmeleri. Eğitimin özgün amacının gözden uzak tutulmaması da
gereklidir. Örneğin, ayılar mükemmel düzeyde koku alma duyusuna sahiptir ve eğitilebilirler. Ancak
vücut ağırlıkları nedeniyle kara mayınlarının saptanmasında kullanılmaları uygun değildir. Ayrıca
sıcaklık ve coğrafi özellikler gibi çevresel şartlar da önemlidir; çünkü her hayvanın kendine özgü
fiziksel kapasitesi ve sınırları vardır. Köpekler yukarıda sayılan tüm şartlara uyum sağlayabildiğinden
en iyi koku dedektörleri olarak kabul edilebilirler.
Marije K. Boomers: Bir hayvanın koku dedektörü olarak kullanılabilmesi için pek çok özelliğe sahip
olması gerekir. Koku kapasitesinin mükemmelliği dışında eğitilebilir olması da önemlidir. Bildiğim
kadarı ile hayvanlarla yapılmış karşılaştırmalı bir çalışma yoktur. Ancak farklı hayvanların farklı
avantajları vardır. Örneğin sıçanların bakımı ve taşınması kolaydır. Aynı zamanda vücut ağırlıkları
düşük olduğundan kara mayınlarını tetiklemezler. Diğer yandan arılar daha ucuzdur ve daha kolay
eğitilebilirler (gerçekte birbirlerini eğitirler). Ancak, örneğin havaalanı, hastane ya da suç mahalline arı
kovanı taşımak ve yerleştirmek mümkün değildir. Köpeklerin meraklı karakteri ve sadakati önemlidir.
Farklı köpek türleri bu amaçla kullanılabilirse de golden retriever, Labrador retriever, Alman ve İskoç
çoban köpekleri daha yaygın kullanılmaktadır.
Hayvanların koku alma duyusundan yararlanılan bazı tıbbi örnekler verebilir misiniz?
Bart Jan Christiane Weetjens: Dünya üzerinde köpeklerin tıbbi amaçlarla eğitilmelerinin pek çok
örneği vardır. Birleşik Devletler’de Pine Street Vakfı köpekleri nefesten serviks kanserini saptamak
üzere eğitmektedir. Birleşik Krallık’ta ise Tıbbi Saptama Köpekleri Grubu köpekleri başka kanserler
için kullanmaktadır; prostat kanseri için idrar, bağırsak kanseri için nefes ve dışkı, meme ve akciğer
kanseri için nefes, mesane ve cilt kanseri için idrar numunelerinden yararlanılmaktadır. Cilt ve
bağırsak kanserleri için Japonya’da da araştırmalar yürütülmektedir. Tıbbi Saptama Köpekleri Grubu
köpekleri diyabet ve epilepsi ataklarını belirlemek üzere de eğitmektedir. Araştırmacılar Hollanda’da
köpekleri Clostridium difficile mikroorganizmasını saptamak üzere eğitmektedir. Son olarak APOPO
Tanzanya ve Mozambik’te dev keseli sıçanları balgam numunesinde akciğer tüberkülozu belirlemek
üzere eğitmiştir.
Giorgio Pennazza: Hayvanların koku alma duyusundan tıbbi alanda yararlanmakla ilgili çok sayıda
delil, çok sayıda da yanıtlanmamış soru vardır. Özellikle kanserlerin girişimsel olmayan yöntemlerle
erkenden saptanması köpek doktorların önündeki en heyecan verici meydan okuma gibi durmaktadır.
Bundan sonra kanserlerin köpekler tarafından saptanmasının uygulanabilirliği, avantajları ve
dezavantajları ile ilgili çok sayıda yayın okuyabiliriz.
Nanne de Boer: Köpeklerin koku alma duyusundan kanser (cilt, mesane, akciğer, meme, kolorektal ve
over) saptanması için yararlanmak konusunda pek çok yayın vardır. Bu konudaki ilk yayınlardan
birinde (1989) bir köpeğin bakıcısının bacağında sürekli kokladığı bir benin sonradan melanoma
dönüştüğü bildirilmiştir. Bu gözlem daha sonra yapılan daha büyük bir bilimsel çalışma ile
doğrulanmıştır. Japonya’da bir Labrador retriever soluk ve sulu dışkı örneklerini koklayarak kolorektal
kanser tanısını gaitada gizli kan testinden daha üstün olarak saptamıştır. Köpekler kanser dışında
başka hastalıkları da saptayabilir. İki yaşında bir beagle dışkı numuneleri ve hastalarda Clostridium
difficile enfeksiyonunu doğru olarak belirlemek üzere eğitilebilmiştir. Köpeğe hastalığı saptadığında
oturması ya da uzanması öğretilmiştir. Köpekler dışında sıçanların (balgam numunesinde) ve arıların
tüberküloz tanısını doğru olarak koyduğunun gösterildiği çalışmalar vardır.
Marije K. Bomers: Yukarıda da belirtildiği gibi, 1980’lerin sonunda bir köpeğin sahibinin bacağını
kokladığı ve sürekli havladığı, hatta beni ısırmaya çalıştığı farkedilmiştir. Bu ben bir melanomdu. O
günden bu yana bu alanda yapılmış pek çok bildiri ve tanı çalışması vardır. Tanı çalışmalarında
özellikle köpekler kullanılarak malignensiler (melanomlar, akciğer, mesane, meme, over ve bağırsak
kanserleri) ve enfeksiyon hastalıkları (sıçanlar kullanılarak tüberküloz, beagle cinsi köpekler
kullanılarak Clostridium difficile) saptanmıştır. Köpeklerin diyabetiklerde hipoglisemiyi, epileptiklerde
yaklaşan nöbeti farkettikleri bildirilmiştir. Ancak bildiğim kadarı ile bu alanda yapılmış bilimsel bir
çalışma yoktur. Köpekleri tetikleyenin ne olduğu bilinmemektedir, ancak koku duyusunun bir rol
oynuyor olması kuvvetle muhtemeldir.
Hayvanlar tıbbi numunelerdeki kokuları saptamak üzere nasıl eğitilmektedir?
Bart Jan Christiane Weetjens: Bu amaçla kullanılan pek çok protokol vardır. Önceleri bazı araştırma
grupları yoksun bırakma esaslı protokoller uygulamaktaysa da, ödüllendirme daha kalıcı ve
sürdürülebilir bir şartlandırma örüntüsüdür.
APOPO hem doğrudan saptama, hem de koku izi sürme uygulamaları ile ilgili eğitim protokolleri
geliştirmiştir. Her ne kadar başlangıçta iki amaca yönelik eğitimler birbirleri ile benzerse de, aslında
tamamen farklıdırlar. İlkinde hayvan açık havada belli bir kokunun en yoğun olduğu noktayı ya da
kaynağı belirlemesi için eğitilirken, ikincisinde hedef numunelerin kokularını ayırt etmesi istenir.
Sıçanlar kara mayınlarının yerini belirlemek için doğrudan saptama yönünde eğitilirken, tüberküloz
saptaması için tıbbi bir numunedeki (balgam) etkenin uzaktan koklamayla bulunması amaçlanır. Bu
ikinci yöntem International Journal for Tuberculosis and Lung Disease (Weetjens ve ark., 2009; 13:
737-43) dergisinde yayınlanmıştır. Her iki protokol de APOPO tarafından ayrıntılı olarak bilimsel
dergilerde tarif edilmiştir (Poling ve ark., Journal of Applied Behaviour Analysis. 2011; 44: 351-5;
Poling ve ark., The Behaviour Analyst. 2011; 34: 47-54).
Nanne de Boer: Köpekler ödüllendirme esasıyla eğitilir; doğru davranış ya da örnek saptama tenis
topu ya da benzer bir uygulama ile ödüllendirilir. Deneyimli bir uzman tarafından verilmesi gereken
bu eğitim aylarca sürebilir. Eğitimin ilk aşamasında köpeğin kokuyu tanıması sağlanır. Zaman içinde
bu koku başka kokular ve çevresel faktörlerle karıştırılarak hayvan için çeldirici bir ortam oluşturulur.
Bu aşamadan sonra hayvan pozitif ve negatif numuneleri ayırt edecek şekilde eğitilir. Daha sonra bu
yeteneğin sürdürülmesi için düzenli aralıklarla eğitime devam edilir.
Marije K. Bomers: Evrensel prensip köpeği bir kokuyu ayırt ettiği takdirde bir ödül kazanacağı
şeklinde şartlandırmaktır (Pavlov yanıtı). Arılara şekerli su vermek te aynı amaca yöneliktir.
Başlangıçta koku mümkünse köpeklere en saf haliyle sunulur. Basit arama-bulma oyunları ile köpeğe
hangi kokuyu bulmasının beklendiği öğretilir. Daha sonra görev kademeli olarak zorlaştırılarak (nesne
saklanır ya da kokusu seyreltilir) köpeğin becerilerinin artması sağlanır.
Hayvanların geleneksel biyolojik tetkikler ve otomatik cihazlara göre avantajları ve dezavantajları
nelerdir?
Bart Jan Christiane Weetjens: Hayvanların sunduğu avantajlardan biri verimliliktir. Bir laboratuvar
teknisyeni günde 40 numuneyi mikroskopta tüberküloz açısından inceleyebilirken, eğitimli bir sıçan
aynı sayıda incelemeyi 7 dakikada tamamlayabilir. Kaynakların sınırlı olduğu durumlarda sıçanlar
ucuz, yenilenebilir ve dirençli bir seçenek sunmaktadır. Hayvan eğitimi emek yoğun bir süreç olmakla
birlikte, ileri eğitim aşamalarına gerek yoktur. Dolayısıyla sıçanların hastalık belirleme amacıyla
kullanılması hastalık yükünün ağır ve genç işsizlik oranının yüksek olduğu gelişmekte olan ülkeler için
uygun bir seçenek gibi görünmektedir.
En önemli dezavantaj ise hayvanlara ulaşan uyaranları kontrol etmenin imkansız olmasıdır. Hayvanlar
yaşayan varlıklardır ve kendilerini sürekli olarak ödüllendirildikleri hedeflere yönlendirirler. Pozitifliği
doğrulanmış numunelerle test amaçlı numuneler hazırlanmalı ve hedef koku dışındaki odakların
etkisini ortadan kaldırmak için gerektiğinde kullanılmalıdır. Bu bağlamda, küçük örneklem boyutunda
gerçekleştirilen çalışmaların tarafsızlığı tartışmalı olduğundan bilimsel geçerliliği şüphelidir. Anlamlı
bilimsel sonuçlar elde etmek için yeterli sayıda pozitif ve negatif örnekle çift-kör tasarımında
yürütülmüş çalışmalara ihtiyaç vardır. Sürekli fazla sayıda numune bulundurma ve performansı izleme
zorunluluğu hayvanlarla saptama teknolojisinin sınırlılıkları olarak kabul edilebilir.
Giorgio Pennazza: Dezavantajlar arasında köpeklerin eğitilmesindeki zorluklar ve köpeklerin koyduğu
tanıları açığa çıkaracak güvenilir ve tekrarlanabilir tekniklerin olmaması sayılabilir. Ayrıca köpeklerde
bir öznellik sorunu vardır. Hayvanların sağladığı ana yarar elektronik burunun aynısıdır: özgün bir
biyolojik belirteç bulunmuyorsa, biyolojik belirteçlerin bileşimi eşsiz bir parmak izi oluşturur. Bu iz
koku imzasının sağladığı nitel senteze çok yakındır. Ancak kimyasal duyargalar ve benzer araçlarla
örnekleme teknikleri oldukça karmaşıktır. Bu bağlamda, şüphesiz ki hayvanlar en hassas araçlardır.
Elektronik burun (e-burun) ise bu imzayı sayısal bir karşılıkla ifade edebilir.
Nanne de Boer: Doğru sonuç verme açısından değerlendirildiğinde, hayvanların koku alma
duyusunun biyolojik belirteçlerden üstün olduğu gösterilmiştir. Ancak eğitimleri zaman alır ve belli bir
maliyet gerektirir. Ayrıca köpekler nadiren saatlerce çalışır; bu nedenle pratikte bu teknik özellikle
olgu bulmak için kullanılır. Örneğin binlerce numune ya da hastanın incelendiği ulusal kolorektal
kanser taramalarında köpeklerin koku alma duyusu immünokimyasal testler ya da endoskopik
değerlendirmeden çok daha doğru sonuç verse de düşük verimli olduğundan yerine kolay, ucuz ve
verimli bir teknik tercih edilir.
Marije K. Bomers: Hayvanların koku alma duyusu günümüzde kullanılan yöntemlere göre
karşılaştırılamaz düzeyde üstündür. Koku alma yetenekleri özgün ve duyarlıdır ve yapay olarak
oluşturulması da pek kolay değildir. Plastiğe sarılmış ve sifon içine batırılmış bir cep telefonunu
saptayacak bir teknik alet geliştirilmesini hayal etmek bile zordur.
Ancak hayvanların koku alma duyularından yararlanma konusunda bazı çekinceler vardır. Eğitimleri
zaman ve uzmanlık gerektirir. Hayvanlar söz konusu olduğunda, davranış ve mizaç değişikliklerine
karşı hazırlıklı olmak şarttır. Çalışma sonuçları kolaylıkla genelleştirilemez ve eğitilen tüm hayvanların
bireysel performans değerlendirmesine (kalibrasyona) gereksinimi vardır. Becerilerini
sürdürebilmeleri için düzenli olarak pratik yapmaları gerekir. Bu da “seri üretim” olanağını
kısıtlamaktadır. Hijyenik nedenlerle sağlık kuruluşlarına alınmaları doğru değildir. Dahası tıp camiası,
konvansiyonel olmayan ya da standart işletim süreçlerinden geçmemiş yeni yöntemleri kabul etmeye
pek eğilimli değildir.
Hayvanların laboratuvarlardaki otomatik cihazlarla birlikte kullanılabileceğine inanıyor musunuz
ya da bu araştırma alanının başka uygulamaları var mı?
Bart Jan Christiane Weetjens: Hayvanlar otomatik cihazları kesinlikle tamamlayabilir ve özellikle
gelişmekte olan ülkelerde yüksek riskli popülasyonlarda yapılacak taramaların maliyetlerini ciddi
derecede düşürebilirler. APOPO Tanzanya’da tüberküloz taraması için sıçanların belirlediği olguların
floresan mikroskopi ve GeneXpert ile doğrulanmasından oluşan bir algoritma geliştirmiştir. Bu
yaklaşım, yalnızca otomatik cihazlarla gerçekleştirildiği takdirde çok pahalı ve lojistik açıdan
neredeyse imkansız olan bir uygulamanın yerine geniş ölçekli bir tarama ve aktif olguları bulma
imkanı oluşturmuştur. Gelişmiş ülkelerde tanı standardı balgamın mikroskopla incelenmesi olan
tüberküloz taramasında sıçanlarla (yüksek duyarlık) ve mikroskopinin (yüksek özgünlük) bir arada
kullanılması APOPO tarafından Tanzanya ve Mozambik’te ispatlandığı üzere tüberküloz belirlenmesini
oldukça kolaylaştırmaktadır.
Giorgio Pennazza: Bence deneysel olarak elektronik burun ile köpeklerden elde edilen sonuçların
arasında bir bağlantı bulunduğunun gösterilmesi iyi bir başlangıç noktası olacaktır.
Nanne de Boer: Hayvanların koku alma potansiyeli genel olarak hak ettiği değeri bulmamış ve yeteri
derecede incelenmemiştir. Üstün koku alma duyularının araştırmacıları uçucu organik bileşikler (VOC)
ve hastalığa özgü kokuların saptanması için daha bilimsel projeler, duyargalar ve koku saptayıcı
cihazlar (elektronik burun) geliştirmeleri konusunda teşvik etmesi gerekir. Günlük laboratuvar
pratiğinde hayvanlardan yararlanmanın sınırlılığı ve VOC belirleme alanında kaydedilen gelişmeler
nedeniyle, zaten yeterince kullanılmayan hayvanların koku duyularına olan ihtiyacın azalacağını
düşünüyorum.
Marije K. Bomers: Hayvanların koku alma duyusunun özellikle tarama amacıyla kullanılmasının uygun
olduğunu düşünüyorum. Prostat, bağırsak ve akciğer kanserleri gibi hastalıklar için günümüzde
kullanılan tanı yöntemlerinin ya doğruluk oranı düşüktür ya da yapısı itibarı ile girişimsel bir işlem
gerektirmektedir. Hayvanların idrar, nefes ya da dışkıyı kokladıktan sonra pozitif buldukları olgulara
doğrulayıcı bir inceleme (bronkoskopi, kolonoskopi) yapılabileceğini hayal edebiliyorum. Özellikle
kaynaklar sınırlıysa büyük ölçekli taramalarda hayvanlardan yararlanmanın (örneğin balgam
numunelerinden tüberküloz tanısı koymak için sıçanları kullanmanın) nispeten hızlı ve düşük maliyetli
bir yöntem olduğunu düşünüyorum.
Bulgular umut verici olmakla birlikte, ne yazık ki, hayvanlarla elde edilen sonuçların çoğu büyük
ölçekli bağımsız çalışmalarla doğrulanmamıştır. Bu eşsiz yeteneğin kullanımına yönelik deliller elde
etmek için eğitim ve analiz yöntemlerinin standardize edilmesine gerek vardır.
“Elektronik burun” nedir ve bu teknoloji hastaların saptanmasında nasıl kullanılabilir?
Bart Jan Christiane Weetjens: Elektronik burunlar hakkında uzman değilim, ancak bu alanda
çalışanlardan öğrendiğime göre esas sorun belli bileşikler için sensörler yapmakta değil, uçucu
organik bileşikleri kategorize edebilmek için yapay bir sinir ağı oluşturmaktadır. Milyarlarca yıl süren
evrimle baş etmek kolay olmasa gerektir.
Giorgio Pennazza: Elektronik burun terimi bir takım seçici olmayan gaz sensörü için kullanılan bir
ifadedir. Elektronik olduğu doğrudur, ama tabii ki burun değildir. Doğadaki koku alma reseptörlerinin
büyük sayısının yanında (1000 adet üye toplam 106 düzeyinde organize olmuştur) bir ölçüm cihazına
sıralanmış az sayıda (102) işlevsel sensör söz konusudur. Bu sensörlerin her birinde iletim, akustik,
optik ya da elektrokimyasal prensiplerle çalışan bir dönüştürücü ile birlikte geniş bir VOC
spektrumunda ppa-ppm aralığında rezolüsyona sahip kimyasal bir etkileşim materyali (organik ya da
inorganik filmler) bulunmaktadır. Belli biyolojik belirteçlerin bir hastalığa özgü olduğu saptandıktan
sonra bilinen eşiklere karşı konsantrasyonları değerlendirilir. Daha sonra elektronik burun tarafından
kaydedilen VOC karışımlarının analizleri ile hastalık tanısı, fenotipleme ve takip gerçekleştirilebilir.
Yolak tanıma yöntemleri ile hastalıklara özgü “parmak izleri” elde edilir. Sınıflandırma sürecinin üç
önemli aşaması vardır: (1) tekrarlanabilir, minimal girişim gerektiren ve etkin bir VOC örnekleme
protokolü; (2) sensör çıktıları ile uyumlu çok sayıda klinik parametre elde edilmesi; ve (3) sensörlerle
özgün parametreler arasındaki ilişkiyi ortaya koymak ve sınıflandırma/ön belirleme modelini
belirlemek için yapılacak analizler.
Nanne de Boer: İnsanlar tek bir uçucu organik bileşiği ayırt edemez, ancak çok sayıda VOC tarafından
oluşturulan belli bir kokuyu (daha önce koku izi olarak belirtilmiştir) alabilir. Bu karışımlar yolak
tanıma dizileriyle donatılmış sensörler tarafından algılanıp kontrol koku izleri ile karşılaştırılabilir. Bu
yöntem insanın koku duyusu ile benzerlik gösterdiğinden elektronik burun olarak adlandırılır.
Tek bir VOC e-burun tarafından algılanamaz. Bunun için GC-MS gibi pahalı ve karmaşık tekniklere
gerek vardır. E-burun VOC profilini hızlı bir şekilde ve düşük maliyetle ölçebilir. Bu da e-burunu uçucu
organik bileşiğin analizine ihtiyaç duyulmayan günlük pratikte ideal bir yöntem haline getirir. E-burun
hasta olan insanların idrarından, dışkısından ya da nefesinden yayılan farklı VOC profillerini
değerlendirerek hastalığa özgü kokuyu saptayabilir. Örneğin, nefes darlığı ve öksürük yakınmaları ile
gelen bir hastada e-burun ile anında nefes analizi yapılarak akciğer kanseri ya da pnömoni tanısı hızla
konabilir. E-burun teknolojisi büyük ölçekli kolorektal kanser taramalarında aslında doğru, verimli ve
ucuz bir yöntem olan dışkı tetkiklerinin yerini almaya aday gibi görümektedir.
Marije K. Bomers: E-burunlar biyolojik koku alma duyusunu taklit etmek üzere tasarlanmıştır. Daha
önce de belirtildiği gibi, bir numuneden yayılan uçucu organik bileşimleri saptayan bir dizi sensör
aracılığıyla gaz karışımların yolağını tanımayı hedefler. Teknolojileri moleküllerin özgün bir
elektrokimyasal reseptöre bağlanmasına dayalıdır.
E-burunların malignensilerin ve tüberküloz, astım ve KOAH gibi akciğer hastalıklarının tanısının
konmasındaki yeri ile ilgili gittikçe daha fazla sayıda çalışma yapılmaktadır. Sensörlerin
kalibrasyondan sonra tıkanması, pahalı ve kapsamlı bir ekipman gerektirmesi ve bağımsız doğrulama
çalışmalarının bulunmaması başlıca çekincelerdir. Ancak incelemenin girişimsel nitelikte olmaması,
hayvanlardan farklı olarak karakter ya da ruh halindeki değişikliklerden etkilenmemesi ve
tekrarlanabilir olması gibi belirgin avantajları da vardır. Hayvanların koku alma duyusunun üstünlüğü
tartışılmaz. Kullanımlarının maliyetinin uygun olup olmadığını ve tanıya ulaşma gücümüzü arttırıp
artırmadığını değerlendirmek için yapılacak araştırmalar ciddi bir çaba ve mali kaynak gerektirecektir.
Yazar Katkıları: Tüm yazarlar bu makalenin bilimsel içeriğine katkıda bulunduklarını ve şu üç
gereksinimi yerine getirdiklerini ifade eder: (a) kavram ve tasarıma, verilerin toplanmasına veya analiz
edilmesi ve yorumlanmasına anlamlı katkı; (b) makalenin bilimsel içerik açısından hazırlanması ve
gözden geçirilmesi; ve (c) yayımlanma için nihai onay.
Yazarların Olası Çıkar Çatışması Beyanları: Makalenin gönderilmesi aşamasında tüm yazarlar Olası
Çıkar Çatışması Beyan Formu’nu doldurmuştur. Olası çıkar çatışmaları:
İstihdam veya Yöneticilik: E. P. Diamandis, Clinical Chemistry, AACC; N. Rifai, Clinical Chemistry,
AACC; B, J. C. Weetjens, APOPO.
Danışmanlık: Bildirilmemiştir.
Hissedarlık: Bildirilmemiştir.
Onursal Ücretler: Bildirilmemiştir.
Araştırma Desteği: Bildirilmemiştir.
Uzman Tanıklığı: Bildirilmemiştir.
Patentler: Bildirilmemiştir.