Enterobacteriaceae

Dr Gülden ERSÖZ
Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi
Enfeksiyon Hastalıkları AD
[email protected]
Karanlık
yılların
sonu
Dingin
sürecin
sonu
Julian Davies, and Dorothy Davies Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2010;74:417-433
1000’e yakın
β-laktamaz
Karanlık
yıllara
dönüş???
Escherichia coli, Salmonella enterica ve Klebsiella pneumoniae;
İnsanlarda ve hayvanlarda çeşitli nedenlerle antibiyotik
kullanımı ve antibiyotik direnç gelişimi arasında güçlü bir
korelasyon gözlenmekte
1. Hayvanlarda büyüme /profilaktik kullanımı
2. İnsanlarda terapötik / profilaktik kullanımı
3. Su ürünleri-akvaryum yetiştirilmesi/
terapötik kullanım
4. Ev hayvanlarının tedavi / profilaktik kullanımı
5. Haşere kontrol / bitki ve tarım için kullanım
6. Tuvalet ve ev temizlik ürünleri (biyosit)
7. Araştırma ve sanayide kullanım
• Hindistan merkezinde Hyderabad;
– Günlük 50 kg siprofloksasin nehire üretici ilaç
fabrikası tarafından verilmekte
• Dağlık arazide izole yaşayan ve antibiyotik
kullanımının minimum olduğu Guarani Indian
–Alto Los Zarzos (Bolivia)
– E.coli 78 suşda direnç taşıyan trasfer edilebilen
plazmid
Çoklu Direnç
(MDR)
• ≥ 3 Sınıf
Antibiyotik
Direnci
– Kinolonlar
– Sefalosporinler
– Karbapenemler
Ekstrem Direnç
(XDR)
Panresistant
(PDR)
• Bir ya da iki AB
grubu dışında
tümüne direnç
• Tüm standart
antibiyotiklere
direnç
Paterson DI, Clin Infect Dis, 2006
• Karbapenemaz:
– β-laktamaz enzimi ile geniş β-laktam direnci
– Kinolon, Ag ve Ko-trimaksazol direnci
• Dış membran permabilitesinde azalma (porin
yapısında değişiklik)
• Yüksek efflux pompası
• Ambler klas A (KPC, GES) serine aktif, sefamisin dışında
tüm β-laktamlara düşük düzey etkin
• Ambler klas B (NDM, VIM, IMP) çinko –bağımlı,
metallo-β-laktamaz (MBL); tüm β-laktamlara güçlü
etkili (aztreonam hariç)
• Ambler klas D (OXA-tipi) zayıf etkin
• Ambler klas C sefalosporinazlar (AmpC)
karbapenemlere çok düşük etkin
– Plasmid-tarafından kodlanan AmpC
– Karbapenem geçirgenliğinde azalma veya efflux pompası
aktivitesine neden olur
?
• Klasik yöntemler:
– Metallo β-laktamazların inhibitör testler saptanması
•
•
•
•
Modifiye Hodge testi,
Boronik asid,
Kloksasilin,
EDTA-karbapenem
– Tarama testleri: 10-μg ertapenem veya meropenem
diski eklenmiş 5 mL trypticase soy broth (TSB)
• Kromojenik agarlar –fenotipik
• Carba NP test –fenotipik
• PZR temelli moleküler yöntemler –genotipik
• chromID CARBA
• chromID OXA-48
• 5 mL trypticase soy broth (TSB) içinde 10-μg
ertapenem disk
Direnç (%)
2012
2013
2014
Acinetobacter baumannii
94
95
76
Escherichia coli
0,8
1.2
3
Klebsiella pneumoniae
2,3
6
22,7
Pseudomonas aeruginosa
32
30
35
Kolistin direnci (K.pnemoniae 1/93) %1
– Antibiyotik kullanımı
(OR, 5.76; P ≤ .0001)
– Aminopenisilinler
(OR, 7.753; P = .004)
– Yatağa bağımlı
(OR, 3.09; P = .021)
– Bakım evinde kalmak
(OR, 3.09; P = .013)
• Başlangıçta hassas sonradan
dirençli hale gelen hastalar
– Invaziv prosedür
(OR, 5.737; P = .021)
– DM (OR, 4.362; P = .017)
– Solid tümörler
(OR, 3.422; P = .025)
– Trakeostomi
(OR, 4.978; P = .042)
– ÜS-Katereri
(OR, 4.696; P = .037)
– Antipseudomonal penisilin
(OR, 23.09; P ≤ .0001)
Borer A, et al. Am J Infect Control. 2012 ;40(5):421-5
• Yeni antibiyotikler/β-laktamaz inhibitörleri
• Eski ajanaların yeni formülasyonları
• Eski ajanların etkin kullanımı
• Sefalosporin/β-laktamaz inhibitörü
kombinasyonu
• Ceftolozane komplike üriner sistem
enfeksiyonları, abdominal enfeksiyonlar ve
ventilatör ilişkili pnömoni
• Ceftazidim ve ceftriakson gibi diğer oksiiminosefalosporinlere benzer
• GSBL (TEM-1 ve SHV-1) aktivitesine sahip Gramnegatif bakterilerin yanı sıra karbapenemaz
üretenlere ve bazı anaerobik bakterilere etkindir
Sorbera M, infections. P T. 2014
• Avibactam (NXL104, AVE1330A) ile kombinasyonu
• Avibactam sınıfı A, C sınıfı ve bazı D sınıfı serin βlaktamazlara etkin bir β-laktamaz inhibitörü
• Yan etki profili düşük,
– Komplike üriner sistem enfeksiyonlarının ampirik
tedavisi
– Metronidazol ile birlikte komplike intraabdominal
enfeksiyonları
– GSBL, AmpC ve karbapenemaz üreten K. pneumoniae
gibi Enterobacteriaceae ailesinin neden olduğu ciddi
enfeksiyonların
– ÇİD P. aeruginosa
Lagacé-Wiens P, et al Core Evid. 2014
• Tigesiklin monoterapisi VİP ve ciddi
enfeksiyonlarda mortalite riskini arttırmakta
– Ciddi enfeksiyonlarda günlük dozunun 1,5-2 kat
arttırılması önerilmektedir
• Fosfamisin IV uygulaması (2–4 g x 4)
– 11 hastane enfeksiyonu; karbapenem dirençli
K.pneumoniae
– Kombinasyon içinde kullanılabilir
Michalopoulos A, et al. Clin Microbiol Infect. 2010
• Hedef; LPS (Gram negatif basil)
– Farmakokinetik (PK)
– Farmakodinamik(PD)
– Toksikodinamik (TD)
kolistin
LPS
• Duyarlılık:
– Enterobacteriaceae ve A. baumannii; ≤2 mg/L
– P. aeruginosa; ≤4 mg/L
• Plazma konsantrasyonu; 2 mg/L MİK1 mg/L
– Kolistin ilişkili –nefrotoksisite; plazma konsantrasyonu
≈2.5–3 mg/L
• İntravenöz yükleme
– Kolistimetat sodyum  kolistin
– Hızla etkin ve karalı doza ulaşmak amacıyla
• Etken organizma MİK < 1 mg / L
– Duyarlı suşlarda; yüksek inokulum 108 (6 kat), 109
(23 kat) öldürme yeteneğini azaltır –Pnömoni,
derin enfeksiyonlar
• Etkinliği?
• 5000’den fazla invaziv GNB’nin değerlendirilmesi
Patel SJ. et al. AJIC, 2014
All-cause mortality
for colistin
monotherapy versus
combination therapy
including colistin
• Kolistin monoterapisi ile mortalite kabul edilemeyecek kadar yüksek
– Ancak bu kombinasyon tedavisinin daha iyi performans
anlamına gelmez
• Enfeksiyon/antibiyotik kullanımı/dirençli enfeksiyon; kısır döngüsü
ve antibiyotiklerin aşırı kullanımı söz konusu
– Hassas olmamasına rağmen karbapenemlerin tedaviye
eklenmesi
• Dezavantajlar
– CRE kolonizasyonunda uzama
– Gram negatiflerde diğer dirençlerin eklenmesi
– Mantar ve C. difficile eklenmesi
– Yan etkilerin daha sık görülmesi
• Fenotipik; karbapenemaz üreten K.pneumoniae
• MIK değerleri
– ERT; 128 μg/mL
– MEM; 256 μg/mL
– COL; 32 μg/mL
– CN; 8 μg/mL
– TG; 4 μg/mL
Tedavi:
Kolistin + Meropenem +
Ertapenem
• Ertapenem
karbapenemaz türü
hidrolitik enzimlere
bağlanır
– Suisid İnhibitör Etki
– Diğer karbapenemin
bakterisidal aktivitesine
izin verir
• Bu kombinasyonun
sinerjistik etkisi, yüksek
karbapenem direncinde
bile gözlenmiş
Ertapenem
Meropenem
• Kolistin +ertapenem +meropenem
kombinasyonunun sub-inhibitör
konsantrasyonlarda hızlı bakterisidal aktivite
• Kombinasyondan kolistin çıkarılınca bile etkili,
kolistin;
– Bakteri miktarını hızlı düşürmesi
– Sınırlı ilaç toksisitesiyle, PDR organizmalara karşı
başlangıç tedavisi için kullanışlı olabilir
Kontrol
DORİ
DORİ&ERT
Djalal Meziane-Cherif & Patrice Courvalin
Nature 510, 477–478 (26 June 2014)
E. coli -NDM-1
• Aspergillomarasmine A
(Aspergillus
versicolor’dan
ekstrakte)
• Daha önceki çalışmalar;
angiotensin-konverting
enzimi (ACE) inhibe
etmekte
• ACE çinko bağımlı
metalloproteinaz; MBLs
benzer
Zamana bağlı etki
• Antibiyotiğe maruziyet
süresini uzatmak
– T>MIK: %60-100
• Etinlik:
– Uzamış infüzyon
– Devamlı infizyon
• β laktamlar
– Meropenem, piperasilin ve
seftazidim%100
Konsantrasyona bağlı etki
• Yüksek konsantrasyon
uzamış etki
• Etkinlik:
– Maksimum ilaç
konsantrasyonu
• Aminoglikozidler:
Cmax/MIK>10-12
• Kinolonlar: AUC 24/MIK
>87-125
Hafif
Orta
Ciddi
500 mg 3x1
(3 sa)
1000 mg 3x1
(30dk)
500 mg 3x1
(3sa)
500 mg 4x1
(30 dk)
1000 mg 3x1
(30 dk)
Patel SJ. et al. AJIC, 2014
• Genel sürveyans-CRE tanınıp/ takibi
– Laboratuvara dayalı sürveyans
• El hijyeninine uyumun sağlanması
• Temas izolasyonu: CRE kolonize veya enfekte
olan olgular için “Temas Önlemleri” alınmalı
– Sağlık merkezine başvurusu sırasında sistem
hastanın CRE ile enfeksiyon ya da kolonizasyon
öyküsü açısından uyarı vermelidir
• CRE sürveyans taraması
– Oral, perianal –rektal sürüntü veya gaita örneği
kullanılabilinir
• Hasta ve personelin kohortlanması
• Yüksek riskli sağlık kurumlarından gelen
hastalardan sürveyans kültürleri alınıp, kültür
sonuçları çıkana kadar temas önlemleri
alınmalıdır
– Hastada KDE kolonizasyon riski varsa haftalık sürveyan
kültürleriyle takip edilmelidir
• İnvaziv alet kullanımından kaçınma
– Bunlarla ilişkili enfeksiyonlardan korunma
önlemlerinin uygulanması
• Antibiyotik yönetimi
– Doğru endikasyonda
– Dar spekrumlu ve kısa süreli tedaviler tercih
edilmeli
– Ampirik tedavide geniş spektrumlu antibiyotikler
seçilmişse 48-72 saat içinde de-eskalasyon
• Tedavi süresi 7-10 ile sınırlı tutulmalı (iyi klinik
yanıt varsa)
– YBU’de VİP (ATS)- 7 gün
– Hastane enfeksiyonu pnömoni (BSAC)- 8 gün
• Etken P.aeruginosa değilse
– Üriner enfeksiyon (IDSA 2009)- 7 gün
– İntra-abdominal sepsis (IDSA 2010)- 4-7 gün
Barrett J, et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2015;13(4):463-71
• Genel kurallar
– El hijyeni
– İnfeksiyon kontrol önlemleri
– Buketler
• Uygulamaya yönelik eğitim
– İnfeksiyon kontrol önlemleri
– Buketler
• Gözden geçirme
Oryantasyon
Hatırlatma
Tekrarlama
Düzenleme
Düzenleme
Yenileri
anlatma
• %2 klorheksidin emdirilmiş ovucular ile başın
alt kısmından itibaren gövde temizliği veya
likid formlarıyla banyo
• KDE tanımlanması –referans merkez
– Laboratuvar bildirimleri
• Kolonize/enfekte hastaların sisteme
tanımlanması
• Kurumlar arası transferlerde bu bilgilerin
paylaşılmasını kapsar
• Başka hastanede yatış hikayesi varsa doktora
söylemeli
• Sadece reçete edilen antibiyotikler kullanılmalı
• Hastane ortamında kendisine temas eden
herkesden el hijyeni sağlamasını istemeli
• Temas izolasyon önlemlerine katlanmalı