PDF ( 5 )

Türk Pediatri Arflivi 2003; 38: 65-72
Kolestazda kafl›nt›
Cholestasis in pruritis
Tülay Erkan(*)
Özet
Birçok sistemik hastal›kta görülebilen kafl›nt›n›n oluflum mekanizmas› halen çok net de¤ildir. Histamin, nöropeptidler, araflidonik asit transformasyon ürünleri kafl›nt›da medyatör rol oynarken, opioid enkefalinler a¤r› ve kafl›nt›y› iletirler. De¤iflik nedenlerle oluflan kolestazda da kafl›nt›
s›k görülen bir semptomdur ve safra asitleri ile endojen opioidler kafl›nt›da bafll›ca rolü oynamaktad›r. Tedavisinde birçok ilaç denenmifl olmakla beraber, son y›llarda ursodeoksikolik asitin kolestazl› çocuklar›n tedavisinde yararl› oldu¤u bildirilmektedir.
Anahtar kelimeler: kolestaz, kaflfl››nt›, safra asitleri, opioidler, ursodeoksikolik asit
Summary
The mechanism of pruritus which can be seen in various systemic diseases, is uncertain. Histamine, neuropeptides, transformation substances of arachidonic acid and enkephalins are mediators in pruritus and opioids enkephalins transmit the pain and pruritus. Cholestasis
with any cause, is often associated with pruritus. Bile acids and endogen opioids play major role in cholestatic pruritus. Several drugs have
been used in the management but, actually there are reports suggesting that ursodeoxychalic acid may be administered with benefit to children who have cholestasis.
Key words: cholestasis, pruritus, bile acids, opioids, ursodeoxycholic acid
Girifl
Birçok sistemik hastal›kta görülebilen kafl›nt›n›n
oluflum mekanizmas› halen çok net de¤ildir. Kafl›nt› reseptörleri miyelinize olmayan, özelleflmemifl
serbest sinir uçlar›d›r. Bunlar dermal - epidermal
birleflme yerinin yak›n›ndad›rlar. Geçmiflte a¤r› ve
kafl›nt›n›n ayr› sinir yoluyla iletildi¤i düflünülürdü.
Ayr›ca miyelinize olmayan polinodal C liflerinin düflük dozda uyar›lmas› ile kafl›nt›n›n, yüksek dozda
uyar›lmas› ile a¤r›n›n olufltu¤u kabul edilirdi. Ancak
son çal›flmalarda, miyelinize olmayan C liflerinin
uyar›lmas› ile iki grup lif ay›rtedilmifltir. Bu liflerin
ço¤unun uyar›lmas› ile a¤r› hissi oluflmakta, az›n›n
uyar›lmas› ile kafl›nt› oluflmaktad›r (1).
Kafl›nt›n›n oluflmas›nda birtak›m periferik medyatörler rol oynamaktad›r (Tablo I). Bunlar aras›nda
histamin, nöropeptidler ve araflidonik asit transformasyon ürünleri yer almaktad›r. Sonuçta ise opioid pentapeptid olan enkefalinler a¤r› ve kafl›nt›y›
iletirler (1).
De¤iflik nedenlerle oluflan kolestazda kafl›nt› s›k
görülen bir semptomdur (Tablo II). Çocuklarda kafl›nt›n›n en s›k görüldü¤ü kolestaz nedenleri ekstrahepatik safra yollar› atrezisi ile intrahepatik nedenlerden Alagille sendromu, Byler hastal›¤›, alfa1 antitripsin eksikli¤i ve kistik fibrozdur. Kolestazdaki kafl›nt›n›n mekanizmas› günümüzde de halen
tam anlafl›lm›fl de¤ildir. Uzun sürdü¤ünde ve daya-
(*) ‹stanbul Üniversitesi, Cerrahpafla T›p Fakültesi, Pediatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dal›, Doç.Dr.
Yaz›flflm
ma adresi: Doç.Dr. Tülay Erkan, Viflnezade Mah. Kireçhane Sok. Türker Apt. No: 9/4 80690 Befliktafl/‹stanbul
Tel: 0212 260 59 51, Faks: 0212 588 49 18, e-mail: [email protected]
65
bbbbbbbbbbbbb
n›lmaz oldu¤unda, hastan›n yaflam kalitesi
oldukça kötü yönde etkilendi¤inden, baz› durumlarda karaci¤er nakil endikasyonu da oluflturur (2).
Günümüzde kolestazda uygulanan tedavi yöntemleri kafl›nt›n›n fizyopatolojisine yönelik ilaçlar olup,
fizyopatolojisi tam anlafl›lamam›fl oldu¤u için, al›nan yan›t da çok iyi de¤ildir. Kafl›nt› subjektif bir
semptom oldu¤u için, tedavinin etkinli¤ini de¤erlendirmek de oldukça sorunlu olmaktad›r. Ayr›ca
bu konuda yap›lan çal›flmalarda yöntemler ve hasta grubu da küçük oldu¤undan sa¤l›kl› bir yorum
yapmak zordur. Kolestazdaki kafl›nt›, normalde
safrayla at›lan birçok maddenin kolestaz nedeniyle serumda artmas› sonucu oluflur. Safra asitleri
d›fl›nda iyi tan›mlanm›fl di¤er maddeler de önemli
bir rol oynamaktad›rlar. Bu maddeler deride sinir
sonlanmalar› üzerine etki ederek veya kan-beyin
seddini geçip, beyindeki opium reseptörleri gibi
reseptörler üzerine etki ederek kafl›nt› olufltururlar
(3,4). Sonuç olarak kolestazdaki kafl›nt›da bafll›ca
2 mekanizma rol oynamaktad›r: 1) Safra asitleri 2)
Endojen opioidler.
Safra asitlerinin rolü:
Do¤al deterjanlar olarak bilinen safra asitlerinin en
önemli görevleri safra ak›m›n› sa¤lamak, besinlerle
al›nan ya¤lar›n erirli¤ini ve emilmesini sa¤lamak ve
kolesterol homeostazisini dengede tutmakt›r. Primer safra asitleri olan kolik asit (KA) ve kenodeoksikolik asit (KDKA) hepatosit içinde kolesterolden
yap›l›r ve daha sonra safraya salg›lan›rlar. Barsak
bakterilerinin etkisiyle KA ve KDKA dehidroksile
olarak s›ras›yla sekonder safra asitleri olan deoksikolik asit (DKA) ve litokolik aside (LKA) dönüflürler. Ursodeoksikolik asit (UDKA) tersiyer safra asidi olup KDKA’n›n barsak bakterilerinin etkisiyle
epimerizasyonu sonucu oluflur (5-7). Kolik asit,
KDKA ve DKA insandaki safra havuzunun ço¤unlu¤unu olufltururlar. Litokolik asit bu havuzun
%5’inden daha az›n›, UDKA ise %1-2’sini oluflturur. Safra asitlerinin zararl› etkileri kimyasal yap›lar›na ve konsantrasyonlar›na ba¤l›d›r. Sitotoksik
özellik safra asitlerinin hidroksilasyon derecesine,
özellikle de hidroksil (OH) grubunun yönüne ba¤l›d›r. Buna göre 7a pozisyonunda OH içeren
KDKA oldukça toksik iken, 7b pozisyonunda OH
içeren UDKA toksik de¤ildir. Endojen safra asitlerinin %50’si lipofil yani hidrofobdur. Lipofil özellik
artt›kça hücre membranlar›n›n lipid bölgelerine
ba¤lanma afiniteleri de artar. Safra asitleri içinde
LKA hidrofob özelli¤i en fazla oland›r. Bu özellik
DKA, KDKA, KA ve UDKA’da giderek azalan miktardad›r.
Kolestazda safra asitleri serumda artt›¤› gibi ayn›
zamanda da¤›l›mlar›nda da bir de¤ifliklik olur (8).
Kolik asit hakim duruma geçer ve KA / KDKA oran› artar. Safra asitleri art›nca deride birikerek sinir
uçlar›n› uyar›p kafl›nt› olufltururlar. Ghen ve ark. (3)
kafl›nt›y› safra asitlerinin sinir uçlar›n› etkilemesine
de¤il, hepatosit üzerine olan etkisine ba¤lamaktad›rlar. Dehidroksile safra asitleri (DKA, KDKA) hidrofob özellik gösterip, deterjan etkileri ile hepatosit membran›n› bozarak, iyi tan›mlanmam›fl kafl›nt›
oluflturan maddelerin plazmaya geçifline neden
olurlar (9).
Tablo I: Kafl›nt›n›n oluflumunda rol oynayan periferik mediyatörler
Tablo II: Çocuklarda en s›k görülen kolestaz nedenleri
1) Histamin
2) Nöropeptidler (Substans P dahil)
Substans P, nöropeptidlerle birlikte deride duyusal sinir uçlar›ndad›r. Capsaicin kremleri ile
kaybolurlar.
3) Di¤erleri
Araflidonik asit transformasyon ürünleri
Prostaglandin E di¤er mediyatörlerle oluflan
kafl›nt›y› art›r›r.
Platelet activating factor
Di¤er vazoaktif peptid ve proteazlar
‹dyopatik neonatal hepatit
Ekstrahepatik safra yollar› atrezisi
Alfa-1 antitripsin eksikli¤i
‹ntrahepatik kolestaz sendromlar› (Alagille sendromu)
Progresif familyal intrahepatik kolestaz (Byler
hastal›¤›)
Bakteryel sepsis
Hepatit (sitomegalovirüs, rubella, herpes)
Endokrin (hipotiroidizm, panhipopituitarizm)
Galaktozemi
Safra asit sentez bozukluklar›
66
...................
Endojen opiodler:
Morfin ve di¤er agonist opioidler (metadon, fentanil,
petidin) nalokson gibi antagonistlerle geçebilen kafl›nt› olufltururlar (4). Morfinin kedide ve insanda intratekal olarak verilmesi kafl›nt› oluflturur (8). Sirozu
olan hastalar morfinin kafl›nt› yap›c› etkisine daha duyarl›d›r. Opioid agonistleri olan enkefalinin (metyonin, lösin) serum düzeyleri karaci¤er hastal›¤›n›n
a¤›rl›¤›na paralel olarak kronik karaci¤er hastal›klar›nda artar (10). Bu enkefalinler özellikle sirozda kanbeyin seddini geçerek beyindeki opioid reseptörleri
aktive ederek kafl›nt› olufltururlar. Nalmefen gibi opioid antagonistleri kullan›ld›¤›nda, özellikle sirozlu
hastalarda “yoksunluk sendromu” oluflur.
Tedavi
Öncelikle kolestaza yol açan neden tedavi edilmelidir. Genel semptomatik tedavide provokatif faktörler azalt›lmal›d›r (1). Bu ba¤lamda derinin kuru
kalmamas› sa¤lanmal›, irritan giysiler giyilmemeli,
stesden uzak durulmal›, s›cak banyo ile vazodilatasyon engellenmeli, afl›r› s›caktan kaç›n›lmal›d›r.
Yumuflat›c› topikal uygulamalardan da yararlan›labilir. Antihistaminikler oral tedavide s›k kullan›lan
ilaçlard›r. Histamin önemli kafl›nt› mediyatörü olarak bilinir, ancak her zaman böyle de¤ildir, di¤er
medyatörler de rol oynam›fl olabilir.
Kolestazdaki kafl›nt›da çok say›da ilaç denenmifltir. Kafl›nt› hissi hastadan hastaya çok farketmektedir. Kafl›nt›y› ölçüm kriteri daha çok gözle görülen bulgulara dayanmaktad›r. Baz› yazarlar ön kola
yerlefltirilen ve hastan›n kafl›nt› hareketini kaydeden aletlerle, daha objektif ve kantitatif veriler elde
etmek istemifllerdir (11). Ancak bu yöntemde çok
artefakt olufltu¤u için Bergasa ve ark. (12) iflaret
parma¤›n›n ucundaki kaydecilerle kolun kafl›nt› hareketini saptayan yöntemler kullanm›fllard›r. Bu
son yöntem daha güvenli olmakla beraber ancak
iki çal›flmada kullan›labilmifltir. Uygulamas› oldukça zor olan bu yöntemlerin daha genifl serilerde ve
daha uzun süreli çal›fl›lmas› ile daha sa¤l›kl› yorumlar mümkün olacakt›r. Kolestazda denenen
ilaçlar s›ras›yla flunlard›r (1,8):
1) Antihistaminikler
2) Safra asit metabolizmas›n› etkileyenler
• Kolestiramin
• Fenobarbital
• Rifampisin
• Metronidazol
3) Steroidler
• Androjenler
• Deksametazon
4) Endojen opium metabolizmas›n› etkileyenler
• Opium antagonistleri
• Propofol (k›sa süreli kullan›m için subhipnotik
dozda)
• 5 HT3 reseptör antagonistleri
5) Kolestaz›n semptomatik tedavisinde kullan›lanlar
• S-adenozil metyonin
• Ursodeoksikolik asit
• Parsiyel eksternal bilyer diversiyon
6) Fototerapi
7) Plazmaferez
8) Greyfurt suyu
1) Antihistaminikler:
Kronik kolestazlarda serumdaki histamin düzeyi
artm›flt›r. Bu hidrofob safra asitlerinin mastositlerin
membranlar›n› etkilemesi sonucu olabilir. Burdan
yola ç›karak antihistaminikler tedavide önerilmifltir
(13). Ancak sedatif etkileri kullan›mlar›n› k›s›tlamaktad›r. Ayr›ca terfenadin al›m›na sekonder hepatit olgular› da bildirilmifltir (14).
2) Safra asit metabolizmas›n› etkileyenler:
Kolestiramin
‹yon de¤ifltiren bir reçinedir. Safra asitlerini alarak,
yerine klor iyonlar›n› verir. Dehidroksile (DKA ve
KDKA) safra asitlerine afinitesi trihidroksile olanlara göre (KA) daha fazlad›r (15). Barsaktan emilmez ve barsaktan metabolize olmaz. Safra asitlerini ba¤layarak onlar›n ileumdan emilimlerini engeller, böylece d›flk› ile at›l›mlar›n› artt›r›r. Kolestiramin
ilerlemifl kolestazlarda çok etkili de¤ildir. Çünkü
bu durumda barsak bofllu¤una gelen safra asitleri
azalaca¤› için kolestiraminin ba¤layaca¤› miktar
da az olacakt›r. Giderek artan dozlarda tedaviye
bafllanmal›d›r (8-16 gr/gün). Yemeklerden önce,
özellikle de kahvalt›dan önce verilmelidir. Uzun süreli kullan›mda K ve D vitaminleri tedaviye eklen67
bbbbbbbbbbbbb
melidir. Bulant›, ishal, kab›zl›k olgular›n %40’›nda
görülebilir. Herhangi bir kontrollü çal›flmada gösterilmifl olmamakla beraber, kolestiraminin etkinli¤i
birçok yazar taraf›ndan kabul edilmektedir. Kolestiraminin ayn› zamanda koleretik etkisi de vard›r.
Buna göre kafl›nt› üzerine olan etkisinin en az›ndan bir k›sm›, belki de safra asitlerinden ba¤›ms›z
olarak iyi tan›mlanmam›fl bir maddenin kolestiramin ile ba¤lanmas› veya safra kesesinden at›l›m›n›n artmas› sonucudur. Sonuç olarak kolestiramin
kolestazda öncelikle önerilen ilaçt›r.
Fenobarbital
Kolefil anyonlar›n (direkt bilirübin gibi) safra kesesinden at›l›m›n› artt›r›r ve intrahepatik kolestazlarda
safra asitlerinin serumdaki düzeyini azalt›r. Sitokrom
P450 üzerine enzimatik endükleyici rolü vard›r, bu
yolla safra asitlerinin hidroksilasyonunu sa¤layan
mikrozomal enzimlerin aktivitelerini art›r›r. Kan›tlanm›fl bir yarar› olmad›¤› ve yan etkileri de oldu¤u için
genelde fenobarbital kullan›m› önerilmemektedir.
Rifampisin
Fenobarbital gibi sitokrom P450 üzerine enzim
endüktörü rolüyle etkilidir. Ayn› flekilde, mikrozomal enzimlerin aktivitesinin artmas› safra asitlerinin
çok daha iyi hidroksile olmalar› ve idrar yoluyla at›l›mlar›n› sa¤lar. Ayr›ca hepatositlerin safra asit
konsantrasyonunu azaltarak, hepatosit membran›
üzerine olan deterjan etkilerini de azalt›rlar. Rifampisinin antibakteryel etkisiyle barsakta safra asitlerinin metabolizmalar›n› azaltt›¤›n› ileri süren yazarlar vard›r (16). Rifampisin deasetilasyon yoluyla
karaci¤erdeki mikrozomlarda metabolize olmaktad›r. Esas at›l›m yolu da safra iledir. Rifampisinin
serum düzeyi ve yar›lanma ömrü sirozda, karaci¤er
yetmezli¤inde artmaktad›r. Bu nedenle bu hastalarda 6-8 mg/kg/gün dozunu aflmamak gerekmektedir. Kolestazda doz de¤iflimine gerek yoktur.
Çift kör ve randomize yap›lan çal›flmalarda rifampisinin karaci¤er fonksiyonlar›nda bir düzelme
oluflturmaks›z›n kafl›nt› üzerine etkili oldu¤u bildirilmifltir (17,18). Ancak bu hastalarda ayn› zamanda
kolestiramin de kullan›lm›fl oldu¤undan bu sonucu
yorumlamak kolay de¤ildir. Buna göre bilinen tedaviye refrakter kafl›nt›da rifampisin etkili görün68
mektedir. Bu s›rada karaci¤er fonksiyonlar› izlenmeli, hipersensibilite reaksiyonlar› (hemolitik anemi, böbrek yetmezli¤i, idyopatik trombotik trombositopeni gibi) olabilece¤i unutulmamal›d›r.
Metronidazol
Primer bilyer sirozu olup, kolestiramin ve UDKA kullan›m›na yan›t vermiyen kafl›nt›s› olan bir hastada
750 mg/gün günde 3 kez metronidazolün 1 hafta
kullan›m› ile kafl›nt› 1 ay süresince kaybolmufltur
(16). Büyük olas›l›kla safra asitlerinin barsak bofllu¤undaki bakteri metabolizmas› üzerine olan etkisini
azaltmaktad›r. Tabii ki, tek olguya dayanarak bu tedavinin etkinli¤ini de¤erlendirmek mümkün de¤ildir.
3) Steroidler:
Androjenler
Noretandrolon, metiltestosteron, metandrosterolon gibi androjenler kolestaz oluflturabilir, hepatosit
membran›n›n geçirgenli¤inin bozabilirler. Bu nedenle kafl›nt›da kullan›mlar› paradoksal gibi gözükmektedir. Ancak günümüzde kullan›lmamaktad›rlar,
çünkü bir yanda kan›tlanm›fl etkileri yoktur, di¤er
taraftan virilizasyon, büyüme gerili¤i, karaci¤er tümörünün oluflmas› gibi bir tak›m yan etkileri vard›r.
Deksametazon
Deksametazon genelde gebelerdeki kolestazda
kullan›lmaktad›r. Amaçlar› fetoplasenter geçifl yoluyla östrojen oluflumunu azaltarak kolestaz› azaltmakt›r (8). Deksametazonun kafl›nt›y›, serumdaki
safra asit konsantrasyonunu, alanin aminotransferaz düzeyini düflürdü¤ü görülmüfltür. Ancak bunun
kontrollü bir çal›flma ile do¤rulanmas› gerekmektedir. Deksametazon dozlar› yüksek oldu¤unda anne
ve bebe¤in özellikle neonatal kortikotrop yetersizli¤i riski nedeniyle izlenmeleri gerekmektedir.
4) Endojen opium metabolizmas›n›
etkileyenler:
Opium antagonistleri
Opium reseptörlerinin kafl›nt›da rol oynad›¤›n›n
........................
gösterilmesinden sonra, bu reseptörlerin 2 antagonisti nalmefen ve nalokson tedavide denenmifltir (19,20). Beyindeki reseptörler düzeyinde opium agonistlerinin etkilerini bloke ederler (21). Nalmefen’in naloksan’a göre yar›lanma ömrü daha
uzundur ve oral yoldan uygulanabilir. Thorton ve
ark. (22) giderek artan dozlarda nalmefeni (günde
2 defa 5 mg ile bafllay›p günde 3 defa 20-40 mg
dozuna kadar ç›karak) 7-10 gün boyunca primer
bilyer sirozu olan 9 hastada kullanm›fllard›r. Bir ayl›k tedavi sonucunda tüm hastalarda kafl›nt›n›n yo¤unlu¤u azalm›fl, 8’i için tedavinin etkinli¤i 6 ay
boyunca sürmüfltür. Tedavi süresinde Clonodin
eklenmifl olmas›na ra¤men tüm hastalarda “yoksunluk” sendromu olufltu¤u (anoreksi, bulant›, kar›n a¤r›s›, solukluk, bazen hipotansiyon), ancak tedavinin kesilmesi ile birkaç gün içinde geçti¤i bildirilmifltir. Serumda opium agonistleri olan enkefalinlerin karaci¤er hastal›¤› olanlarda artm›fl olmas›
bu durumu aç›klayabilir, çünkü normallerde nalmefen uygulamas› ile “yoksunluk” oluflmamaktad›r.
‹lac› günde 2 defa 2 mg ile bafllay›p giderek dozu
artt›rmakla bu durum önlenebilir. Naloksan›n ilk
kez Bernstein ve ark. (23) taraf›ndan 1979’da
inatç› kafl›nt›s› olan primer bilyer sirozlu bir hastada denenmifltir. Buna göre kronik kolestazda naloksonun kafl›nt›y› giderdi¤i bildirilmektedir. Bu çal›flmada intravenöz olarak 0.2 µg/kg/dak 24 saat
boyunca naloksonun uygulanmas› ile 8 hastan›n
hepsinde kafl›nt›n›n azald›¤› ama tamamen geçmedi¤i, hiçbir yan etkinin oluflmad›¤› belirtilmektedir. Naloksan›n nalmefene göre etkisinin daha az
olmas›, kullan›lan dozun daha az olmas› ile ve opium reseptörlerine afinitesinin ayn› olmamas› ile
aç›klanabilir. ‹deal uygulama süresi ve dozunun
ayarlanmas› oldukça zordur. Kullan›m yolu, intravenöz oldu¤undan, uzun süre kullan›m› kolay olmamaktad›r. Buna göre opium antagonistleri içinde giderek artan dozlarda (yoksunluk sendromunu
engellemek için) nalmefen kullanmak etkili gözükmektedir.
Propofol
Anestezide kullan›lan hipnotik bir maddedir. Kafl›nt›da kullan›lan dozu anestezik dozuna göre oldukça düflüktür. Propofol medülla spinalisin dorsal ve ventral k›sm›ndaki opium reseptörlerini blo-
ke ederek etkili olmaktad›r. Her ne kadar propofolün intravenöz verilen dozu santral sedasyon oluflturmuyorsa da, uygulama fleklinin intravenöz olmas› ve etkisinin k›sa sürmesi, kullan›m endikasyonlar›n› s›n›rlamaktad›r.
5 HT3 reseptör antagonistleri
Serotoninin 5 HT3 reseptörleri a¤r›n›n alg›lanmas›
ve iletilmesinde rol oynar. Kolestiramin ve UDKA
uygulamas›na yan›t vermeyen 5 hastada ondansetronun önce intravenöz 8 mg verilip, daha sonra oral yoldan 2 defa 8 mg ile devam edilmesi ile
kafl›nt›da düzelme oldu¤u gözlenmifltir (24). Oral
yoldan olan bu etkinli¤in kontrollü çal›flmalarla izlenmesi gerekmektedir. Ayr›ca bu tedavinin fiyat›
da oldukça pahal›d›r.
5) Kolestaz›n semptomatik tedavisinde
kullan›lanlar:
S-adenozil metyonin
Özellikle gebelerin kolestaz›nda kullan›lm›flt›r (8). Sadenozil metyonin hepatosit membran›ndaki fosfolipidlerin metilasyonunu sa¤lamakta, böylece membrandaki geçirgenli¤i artt›rarak safra asitlerinin at›l›m›n› kolaylaflt›rmaktad›r. Ayr›ca katekol-östrojenlerin
O-metilasyonunu da sa¤layarak kolestazdaki östrojen konsantrasyonunu azaltmaktad›r. Yan etkisinin
olmamas› ve oral kullan›m› nedeniyle denenebilir.
Uzun süreli çal›flmalara gereksinim vard›r.
Ursodeoksikolik asit
Ursokoleinik asit ilk kez ‹sveç Uppsala’da Hammarsten (25) taraf›ndan bir ay›n›n safras›ndan elde edilmifltir. Daha sonra bu bileflimin KDKA’n›n
7β epimeri oldu¤u gösterilerek UDKA ad› verilmifltir (5). Sentez ve kullan›m› ilk kez 1957’de Japonya’da gerçekleflen UDKA primer bilyer sirozda çok s›k kullan›lan hidrofil tersiyer bir safra asididir. Birçok etkisi vard›r (5-7). ‹leumdan hidrofob safra asitlerinin emilimini azaltarak endojen
safra asitlerinin dengesini bozar (5,6,26). Sürekli oral verildi¤inde UDKA’n›n dolaflan safra havuzundaki miktar› giderek artar ve %50-60’› bulur
(6). Ayn› zamanda membrandaki geçirgenli¤i de
69
Tülay Erkan. Kolestazda kafl›nt›
düzelterek immünomodülatör bir etki de yapmaktad›r. Kafl›nt›daki rolü safra asit profilinde de¤ifliklik yapmas›, hepatoselüler membranlar› stabilize etmesi ve kafl›nt›ya yol açan pruritojenlerin
kolerezisini sa¤lamas› ile aç›klanmaktad›r (7).
Poupon’un (27) mültisentrik çal›flmas›nda, 146
primer bilyer sirozu olan hastada, 13-15
mg/kg/gün dozunda UDKA ile, kafl›nt›da, “fatigue”de, biyokimyasal parametrelerde ve fibroz
d›fl›nda histolojide de düzelme görülmüfltür.
Hastalar 2 y›l boyunca izlenmifllerdir. ‹laca ba¤l›
hiçbir yan etki gözlenmemifltir. Çocuklarda kronik kolestazda UDKA’n›n kullan›m› ile ilgili birçok
çal›flma yay›nlanm›flt›r (26,28-31). Hepsinde
UDKA’in etkili oldu¤u gözlenmifltir. Genelde
önerilen doz 10-15 mg/kg/gün olmakla birlikte,
kistik fibrozda emilim iyi olmad›¤› için 20-30
mg/kg/gün gibi daha yüksek dozlarda kullan›lmas› gerekmektedir (32,33). ‹ntrahepatik kolestazda da ancak 45 mg/kg/gün bölünmüfl dozlarda
arzu edilen sonuçlar al›nabilmektedir (7). Ursodeoksikolik asit klinik ve biyokimyasal düzelmeyi
sa¤lad›¤›, çok iyi tolere edildi¤i için kafl›nt›da ilk
tedavi olarak düflünülmektedir.
Son yap›lan bir çal›flmada Jacquemin ve ark. (31)
Byler hastalar›nda UDKA kullan›m› ile ald›klar›
olumlu sonuçlardan dolay›, bu hastalarda bafllang›c›ndan itibaren UDKA kullan›lmas› ile sirozun önlenebilece¤i ve böylece karaci¤er nakil gereksiniminin de azalaca¤›n› ileri sürmektedirler.
Parsiyel eksternal bilyer diversiyon
Medikal tedaviye yan›t vermeyen inatç› kolestatik
kafl›nt›larda cerrahi yöntemlere baflvurulabilir (34).
Bu flekilde safra diversiyonu ile safra ak›m› deriye
a¤›zlaflt›r›labilir. Çocuklarda özellikle inatç› ve medikal tedaviye dirençli kafl›nt›n›n görüldü¤ü Alagille sendromu ile Byler hastal›¤›nda, az say›da hasta gruplar›nda denenmifl çal›flmalar mevcuttur
(35-38). Seçilmifl hasta gruplar›nda yaflam kalitesini artt›rmak ve karaci¤er nakil öncesinde morbiditeyi azaltmak için giderek daha fazla önerilmektedir. Parsiyel eksternal bilyer diversiyon sonras›n›
retrospektif olarak de¤erlendiren bir çal›flmada, 7
y›ll›k izlem sonras›nda sirozu olmayan hasta grubunda uzun süreçte yaflam kalitesinin belirgin artt›¤› bildirilmifltir (39).
70
6) Fototerapi:
Bu tedavi giderek artan sürede ultraviole B ›fl›nlar› ile olmakta, ancak toplam süre çal›flmalara göre
farkl›l›k göstermektedir (8). Etki mekanizmas› iyi bilinmemektedir. Deri düzeyindeki safra asitlerinin
mobilizasyonunu sa¤layarak onlar›n at›l›m›na yol
aç›p, kafl›nt›y› azaltt›¤› düflünülmektedir (1). Fototerapi ilk olarak kolestaz› olmayan, kafl›nt›l› bir kronik böbrek hastas›nda denenmifl ve çok belirgin
yan›t al›nm›flt›r. Fototerapi, kolestiramin ile beraber
oldu¤unda bu etki çok daha fazla artmaktad›r. Ancak uzun süreli kullan›m›, deri kanseri riski aç›s›ndan s›n›rl›d›r.
7) Plazmaferez:
Lauterburg ve ark. (40) plazmaferezin kafl›nt›daki
olumlu etkisinden bahsetmifllerdir. Kafl›nt›l› kronik
kolestaz› olan ve baz›lar›n›n daha önce kolestiramin veya fenobarbital kulland›¤› 8 hastada, her defas›nda ortalama 4 saat olmak üzere 3 seans plazmaferez uygulanmas› ile safra asitlerinin % 81’i
at›lm›fl ve kafl›nt› düzelmifltir. Bu iyilik hali 24 saat
ile 5 ay kadar sürmüfltür. Primer bilyer sirozu olan
5 hastada da inatç› kafl›nt›lar bu tedavi ile geçmifl,
ancak remisyon süresi belirtilmemifltir. Kolestiramine yan›t vermeyen inatç› kafl›nt›s› olan 3 hepatit
A olgusunda da bu tedaviye yan›t al›nm›flt›r (41).
Ancak oldukça zahmetli bir ifl oldu¤undan endikasyonlar› s›n›rl›d›r ve etkinli¤inin süresi de çal›flmalara göre de¤iflmektedir.
8) Greyfurt suyu:
Primer bilyer sirozu olan 5 hastada 600 ml/gün
greyfurt suyu ile kafl›nt›n›n geriledi¤i bildirilmifltir
(42). Etkisi 24-48 saatte bafllamaktad›r. Etki doza
ba¤›ml› olup, tedavi kesilince etkisi de kaybolmaktad›r. Yazarlar, greyfurtun içindeki flavonoidlerin
kafl›nt›dan sorumlu maddelerin sitokrom P450 enzim sistemini inhibe ederek kafl›nt›y› giderdi¤ini
düflünmektedirler.
Kaynaklar
1. Leung CS. Pruritus. In: Lo KK, Chong LY,
Tang Ym (eds). Handbook of Dermatology
..................
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
and Venereology. 2nd internet edition, Social
Hygiene Handbook, Hong Kong: 1997.
Ovaert C, Germeau C, Barrea C, et al. T. Elevated right ventricular pressures are not a
contraindication to liver transplantation in Alagille syndrome. Transplantation 2001; 72:
345-7.
Ghent CN, Bloomer JR, Klatskin G. Elevations
in skin tissue levels of bile acids in human cholestasis: relation to serum levels and to pruritus. Gastroenterology 1977; 73: 1125-30.
Jones EA, Bergasa NV. The pruritus of cholestasis: from bile acids to opiate agonists.
Hepatology 1990; 11: 884-7.
Lévy S, Capron JP, Erlinger S. Mécanisme
d’action de l’acide ursodéoxycholique dans
les maladies du foie cholestatiques. Gastroenterol Clin Biol 1996; 20: 549-59.
Lacaille F. Les acides biliaires et leur utilisation thérapeutique chez l’enfant. Arch Pédiatr
1995; 2: 1200-8.
Balistreri WF. Bile acid therapy in pediatric
hepatobiliary disease: The role of ursodeoxycholic acid. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;
24: 573-89.
Sapey T, Guyader D, Brissot P. Traitement
symptomatique du prurit de la cholestase.
Gastroenterol Clin Biol 1997; 21: 472-80.
Ghent CN. Pruritus of cholestasis is related
to effects of bile salts on the liver, not the
skin. Am J Gastroenterol 1987; 82: 117-8.
Thornton JR, Losowsky MS. Plasma leucine
enkephalin is increased in liver disease. Gut
1989; 30: 1392-5.
Felix R, Shuster S. A new method for the measurement of itch and the response to treatment. Br J Dermatol 1975; 93: 303-12.
Bergasa NV, Talbot TL, Alling D, et al. A controlled trial of naloxon infusions for the pruritus
of chronic cholestasis. Gastroenterology
1992; 102: 544-9.
Gittlen SD, Schulman ES, Maddrey WC. Raised histamine concentrations in chronic cholestatic liver disease. Gut 1990; 31: 96-9.
Sahai A, Villeneuve J. Terfenadine-induced cholestatic hepatitis. Lancet 1996; 348: 552-3.
Khandelwal M, Malet P. Pruritus associated
with cholestasis. A review of pathogenesis
and management. Dig Dis Sci 1994; 39: 1-8.
16. Berg CL, Gollan JL, Primary biliary cirrhosis:
new therapeutic directions. Scand J Gastroenterol 1992; 27: 43-9.
17. Cynamon HA, Andres JM, Iafrate RP. Rifampin relieves pruritus in children with cholestatic liver disease. Gastroenterology 1990; 98:
1013-6.
18. Gregorio GV, Ball CS, Mowat AP, Mieli-Vergani G. Effect of rifampicin in the treatment of
pruritus in hepatic cholestasis. Arch Dis Child
1993; 69: 141-3.
19. Wolfhagen FHJ, Sternieri E, Hop WCJ, Vitale
G, Bertolotti M, Buuren HRV. Antagonistes
des opiacées et traitement du prurit de la
cholestase. Gastroenterol Clin Biol 1998;
22: 255-6.
20. Friedman JD, Dello Buono FA. Opioid antagonists in the treatment of opioid-induced constipation and pruritus. Ann Pharmacother
2001; 35: 85-91.
21. Bergasa NV, Jones EA. The pruritus of
cholestasis: potential pathogenic and therapeutic implications of opioids. Gastroenterology 1995; 108: 1582-8.
22. Thornton JR, Losowsky MS. Opioid peptides
and primary biliary cirrhosis. Br Med J 1988;
297: 1501-4.
23. Bernstein JE, Swift R. Relief of intractable
pruritus with naloxone. Arch Dermatol 1979;
115: 1366-7.
24. Raderer M, Muller C, Scheithauer W. Ondansetron for pruritus due to cholestasis. N Engl
J Med 1994; 330: 1540.
25. Hagey LR, Crombie DL, Espinoza E, Carey
MC, ‹gimi H, Hofmann AF. Ursodeoxycholic
acid in the ursidae: biliary bile acids of bears,
pandas and related carnivores. J Lipid Res
1993; 34: 191-7.
26. Narkewicz MR, Smith D, Gregory C, Lear JL,
Iris Osberg, Sokol. Effect of ursodeoxycholic
acid therapy on hepatic function in children
with intrahepatic cholestatic liver disease. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 26: 49-55.
27. Poupon RE, Balkau B, Eschwege E, Poupon
R. A multicenter, controlled trial of ursodiol for
the treatment of primary biliary cirrhosis. N
Engl J Med 1991; 324: 1548-54.
71
Tülay Erkan. Kolestazda kafl›nt›
28. Erkan T, Çullu F, Kutlu T, Özbay G, fienyüz
OF, Tümay GT. Neonatal hepatitli olgularim›z›n retrospektif de¤erlendirilmesi. Türk
Pediatri Arflivi 1998; 33: 211-6.
29. Colombo C, Battezzati PM, Podda M, Bettinardi N, Giunta A. Ursodeoxycholic acid for
liver disease associated with cystic fibrosis: a
double-blind multicenter trial. Hepatology
1996; 23: 1484-90.
30. Krawinkel MB, Santer R, Oldigs HD. Ursodeoxycholic acid: effect on xanthomas in
Alagille-Watson syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994; 19: 476-7.
31. Jacquemin E, Hermans D, Myara A, et al. Ursodeoxycholic acid therapy in pediatric
patients with progressive familial intrahepatic
cholestasis. Hepatology 1997; 25: 519-23.
32. Nakagawa M, Colombo C, Setchell KDR.
Comprehensive study of the biliary bile acid
composition of patients with cystic fibrosis
and liver disease before and after UDCA administration. Hepatology 1990; 12: 322-4.
33. Colombo C, Crosignani A, Assaisso M, et al.
Ursodeoxycholic acid therapy in cystic fibrosis-associated liver disease: a dose-response study. Hepatology 1992; 16: 924-30.
34. Whitington PF, Whitington GL. Partial external
diversion of bile for the treatment of intractable
pruritus associated with intrahepatic cholestasis. Gastroenterology 1988; 95: 130-6.
35. Neimark E, Shneider B. Novel surgical and
pharmacological approaches to chronic
cholestasis in children: partial external biliary
diversion for intractable pruritus and xant-
72
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
homas in Alagille Syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36: 296-7.
Emerick KM, Whitington PF. Partial external
biliary diversion for intractable pruritus and
xanthomas in Alagille syndrome. Hepatology
2002; 35: 1501-6.
Melter M, Rodeck B, Kardorff R, et al. Progressive familial intrahepatic cholestasis: partial biliary diversion normalizes serum lipids
and improves growth in noncirrhotic patients.
Am J Gastroenterol 2000; 95: 3522-8.
Hollands CM, Rivera-Pedrogo FJ, GonzalezVallina R, Loret-de-Mola O, Nahmad M, Burnweit CA. Ileal exclusion for Byler's disease: an
alternative surgical approach with promising
early results for pruritus. J Pediatr Surg 1998;
33: 220-4.
Ng VL, Ryckman FC, Porta G, et al. Longterm outcome after partial external biliary
diversion for intractable pruritus in patients
with intrahepatic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30: 152-6.
Lauterburg BH, Pineda AA, Dickson ER, Baldus WP, Taswell HF. Plasma perfusion for
the treatment of intractable pruritus of cholestasis. Mayo Clin Proc 1978; 53: 403-7.
Corpechot C, Cadranel JF, Hoang J, et al.
Hépatite virale A cholestatique de l’adulte.
Etude clinique, biologique et histopathologique de 9 cas. Gastroenterol Clin et
Biol 1994; 18: 743-50.
Horsmans Y, Geubel A. Pruritus associated
with cholestatic liver disease. Ann Intern Med
1996; 125: 701.