KOLESTAT‹K KARAC‹⁄ER HASTALIKLARI ve KARAC‹⁄ER YA

KOLESTAT‹K KARAC‹⁄ER HASTALIKLARI ve KARAC‹⁄ER YA

KOLESTAT‹K KARAC‹⁄ER
HASTALIKLARI ve
KARAC‹⁄ER YA⁄LANMASI
-71-
Kolestaz fizyopatolojisi
Doç. Dr. Yaflar Do¤an
Girifl
Karaci¤er çok say›da fonksiyonun gerçekleflmesinde rol oynayan vücudun en büyük organ›d›r.
Safra havuzunun oluflturulmas› ve at›l›m› bu organ taraf›ndan sa¤lanmaktad›r. Safra yap›m›nda
bozukluk veya safra içeri¤inin at›l›m›ndan kaynaklanan patolojik duruma kolestaz denir.
Kolestaz›n temel noktas›n› safra salg›s›n›n sekresyonunda ve ak›m›nda azalmay› takiben barsa¤a
safra geçiflinin azalmas› ve bunun sonucunda toksik etki gösteren metabolitlerin hem karaci¤er
hem de sistemik dolafl›mda birikmesi oluflturmaktad›r. Normal safra oluflumu hepatosit, safra
kanal› epitelyum hücreleri (Kolanjiosit) ve enterositler gibi enterohepatik yolda bulunan membran
transport sistemlerinin uygun fonksiyonu ile birlikte, hem posttranskripsiyonel mekanizmalar
hem de nükleer reseptörler taraf›ndan düzenlenen transkripsiyonel eflgüdümlerine ba¤l›d›r.
Transport genlerin kal›t›msal mutasyonu ve kolestatik hasara maruziyet (ilaçlar, hormonlar,
proinflamatuvar sitokinler, safra kanal› darl›¤› ve harabiyeti gibi) kolestaz patogenezinde önemli
bir rol oynayan hepatobiliyer transport sisteminin fonksiyonununda ve bu sistemin ekspresyonunda
azalmas›na neden olur. Kolestaz›n moleküler mekanizmas›n› ortaya ç›karmak sadece
patofizyolojideki yolaklar› anlamam›z› sa¤lamakla kalmaz, ayn› zamanda tan›, prognoz ve
farmakolojik uygulamalar için tan›mlanm›fl yeni hedeflere ba¤l› olarak hastalar›n klinik tedavisini
de etkiler. Bu bölümde kolestaz›n oluflumda bafll›ca rol oynayan safran›n oluflumu, görevleri,
safra ak›m›n›n düzenlenmesi ve kolestaza katk›da bulunan mekanizmalar anlat›lmaktad›r.
Safra Salg›s› ve Bileflenleri
Yetiflkin bir insan›n karaci¤erinden günde yaklafl›k 600-1000 ml aras› safra salg›lanmaktad›r.
Salg›lanan safran›n iki önemli fonksiyonu vard›r: Birincisi, ya¤lar›n sindiriminde ve emiliminde
oynad›¤› roldür. Burada esas etkili olan safran›n içindeki safra asitleridir. Bunlar hem büyük
ya¤ partiküllerinin pankreas s›v›s›ndaki lipaz enzimleri taraf›ndan parçalanabilecek çok say›da
küçük parçalara emülsifiye edilmesine rol oynar, hem de ya¤ sindiriminin son ürünlerinin barsak
mukozas›ndan emilmesine yard›mc› olurlar. Safran›n ikinci fonksiyonu ise, kandan çeflitli y›k›m
ürünlerinin at›lmas›ndaki rolüdür. Bunlar aras›nda kolesterol ve hemoglobinin parçalanma ürünü
olan bilirübin oluflturmaktad›r. Karaci¤erden salg›lanan safran›n % 97,5'lik gibi çok büyük bir
k›sm›n› su oluflturmaktad›r. Geriye kalan solüt yükün (% 1,1) kadar›n› ise safra tuzlar›, kalan
k›sm›n› ise bilirübin, kolesterol, ya¤ asitleri, lesitin ve plazma elektrolitleri oluflturmaktad›r
(fiekil 1).
fiekil 1: Safran›n solüt yükünün bileflenleri
-73-
Safra Asit Sentezi ve Enterohepatik Dolafl›m
Safran›n ana bileflenleri olan safra asitleri, iki ya da üç hidroksil grupla ve 17. karbona ba¤l›
karboksil grubunun oluflturdu¤u bir yan zincirden ibaret 24 karbonlu steroid yap›l› moleküllerdir.
Karboksil grubun pKa's› 6 civar›nda oldu¤u için fizyolojik pH'ta tam olarak iyonize olamazlar.
Tüm hidroksil gruplar› a, metil gruplar› b oryantasyonunda olup amfipatik yap›dad›rlar. Dolay›s›yla
moleküllerin hem polar, hem de nonpolar yüzeyleri vard›r. Hepatositlerde kolesterolden
sentezlenen safra asitleri primer safra asitleri olan kolik asit ve kenodeoksikolik asittir.
Kolesterolden safra asit sentezi klasik (nötral) yol yada alternatif (asidik) yol ile sentezlenir. Her
iki yol ile hidrofobik olan kolesterol molekülü hidrofilik primer safra asitlerine dönüfltürülür. Safra
asitlerinin nötral yolunda üretilen kolik asit ile kenodeoksikolik asit oran› 1:1 dir. Burada h›z
belirleyici basamak steroid halkas›n›n 7. karbonuna hidroksil eklendi¤i basamakt›r. Bu basamakta
görev alan enzim 7-alfa hidroksilazd›r. Bu basamakta h›z k›s›tlay›c› enzimi uyaran faktör kolik
asittir(fiekil 2). Primer safra asit sentezinin alternatif yolunda üretilen safra asidinin ço¤u
kenodeoksikolik asittir. Nötral yol ile üretilen safra asit miktar› daha fazla olmas›na ra¤men,
yaflam›n erken dönemlerinde alternatif yol daha fonksiyoneldir. Bu yoldaki de¤ifliklikler hasara
neden olabilir. Hemen hemen primer safra asitlerinin tümü hepatosit içinde sentez edildikten
sonra, glisin veya taurin ile konjuge olurlar. Bu konjugasyon iki aç›dan önemlidir. Birincisi,
konjugasyon ile primer safra asitlerinin kolanjiosit hücre membranlar›ndan geçifli azal›r ve bu
sayede daha yüksek konsantrasyonda barsaklara ulafl›m› sa¤lan›r. ‹kincisi ise, konjugasyon
sonucu primer safra asitlerinin pankreatik karboksipepetidazlar taraf›ndan sindirilmesi engellenmifl
olur.
fiekil 2: Primer safra asitlerinin sentezi
-74-
Primer safra asitleri hepatositin kanaliküler yüzeyinden safra ile at›ld›ktan sonra proksimal
jejunum ve orta barsak k›sm›nda, barsak bakterileri taraf›ndan 7-α dehidroksilasyon ile daha
hidrofobik olan sekonder safra asitleri olan deoksikolik asit ve litokolik aside dönüfltürülür. Bu
esnada glisin veya taurin safra tuzlar›ndan ayr›flt›r›l›r. Safra asitlerin hidrofobisitesi artt›kça
deterjan etkisi ve fosfolipidlerin erirlilik özellikleri artar. Bu özelliklerinden dolay›, sekonder safra
asitlerinin artt›¤› karaci¤er ve barsak hastal›klar›nda, çeflitli organlar›n membran yap›lar›nda
bozulma ve buna ba¤l› organ hasarlar› meydana gelmektedir.
Safra tuzlar›n›n yaklafl›k % 90'› ince barsa¤›n terminal k›sm›ndan reabsorbe odilir. Bunun
yaklafl›k 1/3'ü proksimal ince barsaktan difüzyonla, geri kalan› ise distal ileumdan aktif transportla
gerçeklefltirilir. Portal sisteme geçen safra tuzlar›, sinüzoidlerden tekrar hepatosite al›n›r.
Enterohepatik sirkülasyon günde 6-17 kez tekrarlan›r ve böylece 3-4 g'l›k bir safra asiti havuzu
oluflur. D›flk›yla günde sadece 0.5 g, ‹drarla ise 0.5 g olmak üzere günlük toplam safra asiti
kayb› 1 gram› bulmaktad›r. Bu kay›p, karaci¤erde kolesterolden “de novo” safra asiti sentezi
ile kompanse edilmektedir. Yeni sentezlenen safra asitleri safran›n sadece % 2-5'ini
oluflturmaktad›r. Safra asitleri hepatositlerde salg›land›ktan sonra safra kanallar› yolu ile ince
ve kal›n barsa¤a gelip burada emilmeleri ve portal kan yolu ile sinüzoidlere ulaflan gelen safra
asitlerinin tekrar hepatositler taraf›ndan al›n›p safra havuzuna sekrete edilmesi olay›na
enterohepatik sirkülasyon denir (fiekil 3).
fiekil 3: Safra içeri¤in enterohepatik dolafl›m›
-75-
Bilirubin Metabolizmas›
Bilirubin; Hemoglobin, miyoglobin, peroksidaz, katalaz, sitokromlar, triptofan, pirolaz gibi hem
grubu içeren proteinlerin y›k›lmas› sonucu oluflur. Hem grubu hem oksijenaz ile biliverdine,
biliverdin ise biliverdin redüktaz ile bilirubine dönüfltürülür. Serbest bilirubin plazma albuminine
ba¤lanarak kanda ve plazma s›v›lar›nda tafl›n›r. Albümine ba¤l› olarak karaci¤ere ulaflan indirekt
(unkonjuge) bilirubin, karaci¤er sinüzoidlerinde albüminden ayr›l›r. ‹ndirekt bilirubin, hepatositlerin
sitoplazmas› içinde Y (ligandin) ve Z ad› verilen proteinlere ba¤lanarak düz endoplazmik retikulum
mikrozomlar›na tafl›n›r. Burada mikrozomal bir enzim olan UDP-glukuronil transferaz enziminin
katalizledi¤i bir reaksiyonda, UDP-glukuronik asitle konjuge olur, böylece direkt (konjuge bilirubin)
oluflur. Direkt bilirubin suda çözünür ve aktif transport ile safraya at›l›r (fiekil 4).
fiekil 4: Bilirübin metabolizmas›
-76-
Barsakta bilirubinin büyük ço¤unlu¤u çekumda ve sa¤ kolonda bulunan anaerobik bakterilerin
enzimleriyle indirgenerek bilinojen veya ürobilinojen denilen bir grup renksiz bilirubin ürünleri
oluflur. Ürobilinojenler, barsaktan emilerek portal dolafl›m yoluyla karaci¤ere gelir veya böbrekler
taraf›ndan at›l›rlar. Ürobilinojenlerin bir k›sm› kolonda okside olarak sterkobilinojen ve sterkobilin
denilen renkli bilirubin ürünlerini olufltururlar.
Barsaktaki konjuge bilirubinlerin bir k›sm› terminal ileumda ve kal›n barsakta - glukuronidaz
etkisiyle dekonjuge olur. Glukuronattan ayr›lan dekonjuge bilirubin, barsaktan emilerek tekrar
karaci¤ere gelir (enterohepatik dolafl›m). Bilirubinin bir k›sm› safra ile tekrar barsa¤a at›l›r, bir
k›sm› ise karaci¤erde doymam›fl ya¤ asitlerinin peroksitlerinin oluflumunu önleyici 'antioksidan'
olarak görev yapt›ktan sonra y›k›l›r.
Bilirubin metabolizmas›nda rol oynayan enzimlerin eksikli¤i veya yetersiz fonksiyonu ile birlikte
aktif transport sistemindeki bozukluk ve enterohepatik sistem yolundaki t›kan›kl›klar safra asit
metabolizmas›nda oldu¤u gibi kolestaz›n oluflmas›na neden olur.
Kolestazda Rol Oynayan Faktörler
Safra oluflumu ve at›l›m› hepatosit düzeyinde oluflan bir patolojiden kaynaklan›yorsa buna
hepatoselüler kolestaz, oluflan safran›n at›l›m›nda görev yapan bozukluk biliyer sistemin
intrahepatik veya ekstrahepatik bölgesinden kaynaklanan anatomik veya ifllevsel patolojilerden
kaynaklan›yor ise obstrüktif kolestaz denir.
Kolestaz›n hangi tipi olursa olsun rol oynayan faktörler; safra içindeki bilefliklerin sentez
basama¤›ndaki enzim kusurlar›, bilefliklerin hepatosit içine al›nmas› ve safra kanalikülerine
at›lmas›nda rol oynayan reseptörlerin konjenital veya edinsel yetersizlikleri, enflamasyon ve
obstürüksiyona ba¤l› durumlarda ortaya ç›kan ve bunun sonucunda hücre içi ve hücre
membranlar›nda hasara neden olan sitokin ve toksik maddelerdir.
Hepatosit Yüzeyinde Bulunan Tafl›y›c› Moleküller ve
Etki Mekanizmalar›
Hepatositin sinuzoidal (Bazolateral) ve kanaliküler (Apikal) membran›nda bulunan çok say›da
tafl›y›c›lar vard›r. Sinüzoidal membranda bulunan tafl›y›c›lar portal ak›mla sinüzoidlere gelen
bileflikleri al›rken, safra kanaliküllerine bakan taraftaki apikal membran tafl›y›c›lar› hepatosit
içindeki bilefliklerin safra kanaliküllerine at›l›m›n› sa¤lar (fiekil 5).
Safra tuzunu tafl›yan apikal moleküller (ATP binding cassette (ABC) tafl›y›c›lar› ) insandaki en
büyük protein grubuna aittir. Bafll›ca apikal membran tafl›y›c›lar› BSEP (Bile Salt Export Pump),
F‹K1 (Fosfoamino flippaz), MDR (Multidrug Resistans Protein)-2 ve MDR (multidrug Resistans
Protein )-3 tür. Katyonik ilaçlar MDR1 ile at›l›rlar. Hepatositin bazolateral membran›nda bulunan
MPR3 ve MPR4 safra asitlerinin ve anyonlar›n alternatif sekresyon yoludur.
Kolanjiositler safra asit reabsorbsiyonu için Na ba¤›ml› safra asit tafl›y›c›lar› (ASBT) ve klor
kanal› (CFTR) bulundurur. Böbrekte safra asitleri proksimal renal tubülden apikal ASBT ile
emilmektedir. Normal koflullarda böbreklerden safra asidi at›l›m› genellikle minimal düzeydedir.
Kolestaz durumlar›nda böbrek tubulüsünun apikal membran›nda MRP2 ve MRP4 eksprese
olur. Bunlar arac›l›¤› safra asidi tubül içine at›l›r.
-77-
MDR3: Fosfatidil kolinin safra kanaliküllerine at›l›m›nda rol oynar. Fosfatidil kolin, safra asitlerinin
toksik etkilerinden safra kanal› epitelini korumak için gerekli miçel kar›fl›mlar›n›n oluflumunda rol
oynar. MDR3 tafl›y›c›s›ndaki defekten dolay› meydana gelen kanaliküler fosfolipid eksikli¤i sonucu
klasik GGT yüksekli¤i ile giden PFIC-3 oluflur. Bu tafl›c› protein eksikli¤indeki di¤er varyantlar
safra kesesi ve intrahepatik kanallarda tekrarlay›c› kolesterol tafl oluflumu ile giden düflük fofolipid
ile iliflkili kolelitiazis sendromu (LPAC) ve hamilelerde görülen intrahepatik kolestazis (ICP:
intrahepatic colestasis of pregnancy) tablosu geliflir. MDR3 gen polimofizmi ve mutasyonlar›
sonucunda ilaçlara (verapamil, cyclosporin ve vinblastin ) ba¤l› kolestazis geliflebilir. Yetiflkinlerde
aç›klanamayan kronik kolestaz ve biliyer fibrozis durumunda MDR3 mutasyonu düflünülmelidir.
Klasik biliyer siroz ve primer sklerozan kolanjitisin nedeni olarak MDR3 gen mutasyonunun
sorumlu olup olmad›¤› tart›flmal›d›r.
Ayr›ca karaci¤er transplantasyonundan sonra anastomoz yap›lmam›fl bölgedeki intrahepatik
safra kanal› darl›¤› (NAS) ile MDR3 gen mutasyonu aras›nda bir ba¤lant›n›n olabilece¤i
düflünülmüfltür. Bu hastalar›n safra s›v›s›ndaki düflük fofolipid ve safra tuzu oranlar› NAS
patogenezinde önemlidir.
fiekil 5: Hepatosit yüzeyinde bulunan apikal ve bazolateral tafl›y›c›lar
-78-
BSEP: Safra asitlerinin kanalikül membran› yoluyla at›lmas›n› sa¤lar. Bu tafl›y›c› proteindeki
eksiklik PFIC-2 hastal›¤›n›n geliflmesine neden olur. Burada safra asitlerinin lümene at›l›m›ndaki
azl›k sonucu normal GGT düzeyi ve hepatosit düzeyinde hasar ile giden dev hücreli hepatite
neden olur. PFIC-2'nin hafif varyant› bening recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC) d›r. BSEP
varyantlar› MDR3 benzer flekilde ICP'ye neden olabilir. BSEP'in V444A heterozigot polimorfizmi
ICP için risk teflkil ederken, homozigot polimorfizmi kontraseptif kullan›m› ile iliflkili kolestaza
neden olur. MDR3 ile iliflkili ICP'nin aksine BSEP polimorfizmine ba¤l› ICP'de GGT seviyesi
normaldir. BSEP ile iliflkili V444A polimorfizminde ilaç (beta laktam antibiyotikler, proton pompa
inhibitörleri, oral kontraseptifler ve psikotrop ilaçlar) kullan›m› ile iliflkili kolestaz geliflimi üç kat
artm›flt›r.
FIC1: Birçok organda bulunan bu tafl›y›c› protein, hepatositin kanaliküler membran›nda bulunur.
FIC1 gen mutasyonu serum safra asitlerinin art›fl› ve düflük GGT ile giden PFIC-1(Byler)
hastal›¤›na neden olur. FIC1 bir çok organda bulundu¤undan karaci¤er nakli yap›lan Byler
hastalar›nda kolestaz düzelir. Fakat ishal, safra asit malabsorbsiyonu, pankreatit ve nefrolitiazis
ba¤l› klinik tablolar düzelmez. FIC1 ile iliflkili fizyopatolojik mekanizma henüz tam olarak
bilinmemektedir. FIC1 eksikli¤inin FXR ekspresyonundaki azalmaya ba¤l› oldu¤u düflünülmektedir.
PFIC-1'in hafif formu BRIC-1 (Summerskill sendromu) hastal›¤› ile benzerlik göstermektedir.
MRP2: MRP2 tafl›y›c›s› konjuge bilirubin ve organik anyonlar›n (glutatyon ile konjuge olan
glucuronat ve sülfat) kanaliküler yolla at›l›m›n› sa¤lar. MRP2 genindeki mutasyonlar serum safra
asit art›fl› ile giden Dubin Johnson sendromuna neden olur.
AE2: Anyon de¤ifltirici AE2, Cl / HCO3 de¤iflikli¤ine arac›l›k ederek hepatosit ve kolanjiositledeki
hücre içi pHI düzenler ve HCO3 at›l›m›n› sa¤lar. AE2 ekspresyonu primer biliyer sirozlu
hastalarda azalm›flt›r. Bundan dolay› safra at›l›m›n› azalt›r ve kolestaza neden olur. UDKA ve
glukokortikoidler AE2 ekspresyonunu artt›r›rlar. UDKA tedavisine ra¤men PBS'de sürecin
ilerlemesi AE2 genindeki allel de¤iflikli¤ine ba¤lanm›flt›r.
Kolestaz ile ‹liflkili Di¤er Genetik De¤ifliklikler
Tafl›y›c› genlerdeki de¤iflikliklere ek olarak ba¤lant› bölgesindeki de¤iflikliklerde kolestaza
neden olabilir. Bu mutasyonlardan biri Claudin-1 gen mutasyonudur.bu mutasyon sonucu
neonatal sklerozan kolanjitis geliflir. Safra kanallar›n›n geliflimde rol alan uyar›c› sinyallerin
oluflumunu sa¤layan JAG-1 genindeki mutasyon bir hastal›k olan ve safra kanal› azl›¤› ile giden
ve otozomal dominant geçifl gösteren Alagille sendromuna neden olur. Hepatobiliyer tafl›y›c›
ve enzimlerin gen ekspresyonunu sa¤layan nükleer reseptörlerdeki gen mutasyonlar›, kolestatik
karaci¤er hastal›¤›na sebebp olma, tedaviye verilen potansiyel cevab› belirler. Bir nükleer
reseptör olan FXR, ICP ve safra tafllar›n›n geliflimine neden olabilir.
‹laç Kullan›m›na Ba¤l› Kolestaz
‹laçlar hepatoselüler tafl›y›c› reseptör üretimini ve fonksiyonunu azaltarak kolestaza neden
olabilirler. Nadiren baz› olgularda bu yolla vanising bile duct sendromu ve biliyer siroz geliflimine
neden olabilirler. Bu aflamada ilaçlar›n etkiledi¤i tafl›y›c› reseptörler; BSEP, MRP2 ve MDR3
tür. Bu yolla hastalarda kolestaz geliflimine neden olurlar.
-79-
Enfeksiyonlara Ba¤l› Geliflen Kolestaz
Enfeksiyon durumunda ortaya ç›kan endotoksinler (lipopolisakkaritler), kupfer hücreleri ve
makrofajlardan TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin salg›lanmas›na neden olurlar.
Proinflamatuvar sitokinler hepatobiliyer tafl›y›c›lar ve nükleer reseptörlerin sal›n›m›n› ve fonksiyonunu
azaltan etkin inhibitörlerdir. Bu durumda hem sinüzoidal hem de kanaliküler membranda bulunan
tafl›y›c›lar›n eksikli¤inden dolay› transport ifllemi gerçekleflemez (fiekil 6).
Darl›¤a Ba¤l› Geliflen Kolestaz
Deneysel çal›flmalarda safran›n tafl›y›c› proteinlerinde belirgin de¤iflikliklere neden oldu¤u
gösterilmifltir. Özellikle Na+ba¤›ml› safra asit al›m sistemi ile iliflkili olan bazolateral membrandaki
NTCP fonksiyonundaki etkilenme, safra asitlerinin hepatosit içine al›m›n› durdurur. Safra asitlerin
birikimi sonucu Fxr aktive olur. Safra asit al›m›na karfl› büyük bir safra asit tafl›y›c›s› olan Bsep
ekspresyonu safra kanal› t›kanl›¤› süresince devam eder, kolestaz›n uzamas› durumunda
karaci¤er hasar›n›n geliflmesi ile ekspresyon etkilenir. Bununla birlikte safra kanal› t›kan›kl›¤›n›n
tam oldu¤u durumlarda, azalm›fl safra ak›m› ile geliflen safra t›kan›kl›¤› kolestaza ba¤l› karaci¤er
hasar› gelifltirebilir. Gerçekte düflük safra ak›m› ve safra bas›nc›n›n oldu¤u ve Fxr geni ortadan
kald›r›lm›fl farelerde t›kan›kl›¤a ba¤l› kolestazda daha az safra t›kan›kl›klar› geliflir. Bu sonuçlar
özellikle ciddi daralman›n oldu¤u durumlarda safra ak›m›n› uyaran baz› ilaçlar›n potansiyel
kullan›m› için baz› önlemleri gündeme getirmektedir. Pxr ve Car gibi NRs'ler safra asit ve
bilirubin gibi birikmifl maddeler taraf›ndan uyar›labilirler. Tüm bu bilinenlere ra¤men t›kan›kl›¤a
ba¤l› kolestaz durumundaki de¤ifliklikler deneysel çal›flmalara dayanmaktad›r. Henüz yeterince
bilinmeyen çok say›da etkenin darl›¤a ba¤l› geliflen kolestazda etkin rol oynad›¤› düflünülmektedir.
fiekil 6: Enfeksiyon durumunda sal›nan sitokinlere ba¤l› geliflen kolestaz
Sonuç olarak ço¤unlukla küçük yafllarda daha fazla görülmekle birlikte her yaflta görülebilen
kolestaz güncelli¤ini korumaktad›r. Bu patolojik duruma neden olan ve koruyan mekanizmalar
kar›fl›kt›r. Kal›t›msal ve kazan›lm›fl de¤ifliklikler tafl›y›c› reseptörlerde azalma ve kolestaza neden
olurken, gözlenen de¤iflikliklerin ço¤u kolestaz›n nedeni de¤il sonuçlar›d›r. Hem primer hem
de sekonder de¤ifliklikler ve altta yatan düzenleyici mekanizmalar kolestaz›n gelecekteki
tedavisi için zaman harcanacak tedavi hedefleri olmal›d›r.
-80-
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Guyton AC, Hall JE (Editor). T›bbi Fizyoloji. Çavuflo¤lu H, Ye¤en BÇ. (Çeviren). ‹stanbul: Nobel T›p Kitabevi, 2007:
791-807.
Lehmann GL, Larocca MC, Soria LR, Marinelli RA. Aquaporins: Their role in cholestatic liver diseaseWorld J
Gastroenterol 2008; 14: 7059-7067.
Zollner G, Trauner M. Mechanisms of cholestasis. Clin Liver Dis 2008; 12: 1-26.
Arrese M, Trauner M. Molecular aspects of bile formation and cholestasis. Trends Mol Med 2003; 9: 558-564
Roma MG, Crocenzi FA, Sanchez Pozzi EA. Hepatocellular transport in acquired cholestasis: new insights into
functional, regulatory and therapeutic aspects. Clin Sci 2008; 114: 567-588.
Suchy FJ. Clinical problems with developmental anomalies of the biliary tract. Semin Gastrointest Dis 2003;14:15664.
Bezerra JA, Balistreri WF. Cholestatic syndromes of infancy and childhood. Semin Gastrointest Dis 2001;12:54-65.
Wagner M, Zollner G, Trauner M. New molecular insights into the mechanisms of cholestasis. J Hepatol 2009; 51:
565-580.
Trauner M, Meier PJ, Boyer JL. Molecular pathogenesis of cholestasis. N Engl J Med 1998;339:1217-1227.
Geier A, Wagner M, Dietrich CG, Trauner M. Principles of hepatic organic anion transporter regulation during
cholestasis, inflammation and liver regeneration. Biochim Biophys Acta 2007;1773:283-308.
Kullak-Ublick GA, Stieger B, Meier PJ. Enterohepatic bile salt transporters in normal physiology and liver disease.
Gastroenterology 2004;126:322-342.
Lazaridis KN, Strazzabosco M, LaRusso NF. The cholangiopathies: disorders of biliary epithelia. Gastroenterology
2004;127:1565-1577.
Fava G, Glaser S, Francis H, Alpini G. The immunophysiology of biliary epithelium. Semin Liver Dis 2005;25:251264.
O'Mahony CA, Vierling JM. Etiopathogenesis of primary sclerosing cholangitis. Semin Liver Dis 2006;26:3-21.
Gershwin ME, Mackay IR. The causes of primary biliary cirrhosis: convenient and inconvenient truths. Hepatology
2008;47:737-745.
Trauner M, Boyer JL. Bile salt transporters: molecular characterization, function, and regulation. Physiol Rev
2003;83:633-671.
Lucena JF, Herrero JI, Quiroga J, Sangro B, Garcia-Foncillas J, Zabalegui N, et al. A multidrug resistance 3 gene
mutation causing cholelithiasis, cholestasis of pregnancy, and adulthood biliary cirrhosis. Gastroenterology 2003;124:
1037-1042.
Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis,
diagnosis and management. J Hepatol 2000;33:1012-1021.
Lang C, Meier Y, Stieger B, Beuers U, Lang T, Kerb R, et al. Mutations and polymorphisms in the bile salt export
pump and the multidrug resistance protein 3 associated with drug-induced liver injury. Pharmacogenet Genomics
2007;17:47-60.
Smith AJ, van Helvoort A, van Meer G, Szabo K, Welker E, Szakacs G, et al. MDR3 P-glycoprotein, a phosphatidylcholine
translocase, transports several cytotoxic drugs and directly interacts with drugs as judged by interference with
nucleotide trapping. J Biol Chem 2000;275:23530-23539.
Meier Y, Zodan T, Lang C, Zimmermann R, Kullak-Ublick GA, Meier PJ, et al. Increased susceptibility for intrahepatic
cholestasis of pregnancy and contraceptive-induced cholestasis in carriers of the 1331T>C polymorphism in the
bile salt export pump. World J Gastroenterol 2008;14:38-45.
Dixon PH, van Mil S, Chambers J, Strautnieks S, Thompson R, Lammert F, et al. Contribution of variant alleles of
ABCB11 to susceptibility to intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gut 2009;58:537-544.
Meng LJ, Reyes H, Palma J, Hernandez I, Ribalta J, Sjovall J. Profiles of bile acids and progesterone metabolites
in the urine and serum of women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol 1997;27:346-357.
Vallejo M, Briz O, Serrano MA, Monte MJ, Marin JJ. Potential role of trans-inhibition of the bile salt export pump by
progesterone metabolites in the etiopathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol 2006;44:11501157.
Keitel V, Vogt C, Haussinger D, Kubitz R. Combined mutations of canalicular transporter proteins cause severe
intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2006;131:624-629.
Ohlinger W, Dinges HP, Zatloukal K, Mair S, Gollowitsch F,Denk H. Immunohistochemical detection of tumor necrosis
factor-alpha, other cytokines and adhesion molecules in human livers with alcoholic hepatitis. Virchows Arch A
Pathol Anat Histopathol 1993;423:169-176.
Wang YD, Chen WD, Wang M, Yu D, Forman BM, Huang W. Farnesoid X receptor antagonizes nuclear factor
kappaB in hepatic inflammatory response. Hepatology 2008;48:1632-1643.
Zhou C, Tabb MM, Nelson EL, Grun F, Verma S, Sadatrafiei A, et al. Mutual repression between steroid and xenobiotic
receptor and NF-kappaB signaling pathways links xenobiotic metabolism and inflammation. J Clin Invest 2006;116:22802289.
Bolder U, Ton-Nu HT, Schteingart CD, Frick E, Hofmann AF. Hepatocyte transport of bile acids and organic anions
in endotoxemic rats: impaired uptake and secretion. Gastroenterology 1997;112:214-225.
Stieger B, Fattinger K, Madon J, Kullak-Ublick GA, Meier PJ. Drug- and estrogen-induced cholestasis trough inhibition
of the paepatocellular bile salt export pump (Bsep) of rat liver. Gastroenterology 2000;118:422-430.
Fattinger K, Funk C, Pantze M, Weber C, Reichen J, Stieger B, et al. The endothelin antagonist bosentan inhibits
the canalicular bile salt export pump: a potential mechanism for hepatic adverse reactions. Clin Pharmacol Ther
2001;69:223-231.
Funk C, Ponelle C, Scheuermann G, Pantze M. Cholestatic potential of troglitazone as a possible factor contributing
to troglitazone-induced hepatotoxicity: in vivo and in vitro interaction at the canalicular bile salt export pump (Bsep)
in the rat. Mol Pharmacol 2001;59:627-635.
-81-
Kolestazl› hastaya yaklafl›m
Prof. Dr. Sema Aydo¤du
Tan›mlama
Safra yap›m› ve ekskresyonu karaci¤erin en temel fonksiyonlar›ndan biridir. Safra içerik olarak
safra tuzlar› (%41), konjuge (direk) bilirubin (%1), kolesterol (%3), fosfolipidler (%17), proteinler
(%7), su ve elektrolitlerden (%31) oluflur. Ayr›ca baz› hormon ve ilaçlar için de önemli bir at›l›m
yoludur. Safra yap›m› (intrahepatik tip) veya ekskresyonunun (t›kanma tipi) azalmas›yla oluflan
patolojik süreç KOLESTAZ olarak tan›mlanmaktad›r. Kolestaz bir hastal›k ad› de¤ildir. Çok farkl›
karaci¤er hastal›klar›n›n önemli bir klinik belirtisidir. Safra asitlerinin hepatosite al›nd›¤› sinusoidal
membrandan, ba¤›rsa¤a ulaflt›klar› son nokta, duodenum ampulla Vater'i aras›nda yer alan
sorunlarla iliflkilidir (Resim-1). Biyokimyasal olarak direk bilirubin seviyesinin 2 mg/dL'nin
üzerinde veya total bilirubinin %20'sinden fazlas› olmas› durumudur ve miks hiperbilirubinemi
ile karakterizedir. Her türlü sar›l›k tablosu sadece total bilirubin ile de¤il, total ve direk bilirubinle
birlikte de¤erlendirilmelidir. Kolestaz klinik olarak skleralarda sar›l›k (subikter, ikter), idrar
renginde koyulaflma ve d›flk› renginde aç›lma (akolik d›flk›) ile tan›n›r. Barsaktan sterkobilinojen
fleklinde at›lamayan direk bilirubin böbrekten idrar yoluyla at›l›r ve d›flk› renksizleflirken idrar
koyulafl›r. Bu tabloya giderek hepatomegali, sürecin kronikleflmesiyle biliyer siroz ve sirozun
çeflitli komplikasyonlar› eklenir.
fiekil 1: Safran›n yolculu¤u
Bafllang›ç: Hepatosit Sinusoidal Membran›, Safra Kanalc›¤›, Büyük Safra Kanallar›, Ortak
Kanal, Koledok, Son Durak: Duodenumda Ampulla Vater ve ‹nce Barsak
SAFRA OLUfiUMU ve PR‹MER, SEKONDER SAFRA AS‹TLER‹
-83-
Kolik ve kenodeoksikolik asit primer safra asitleri olarak adland›r›l›r. Kolesterolden sentezlenmeleri
nedeniyle kolesterol homeostaz›nda önemli rol oynarlar. Safra asit sentezi, son y›llarda tan›mlanan,
nükleer reseptör farnesoid X taraf›ndan düzenlenir. Primer karaci¤er hastal›¤› olmaks›z›n
enfeksiyöz, toksik vb. süreçlerin nükleer reseptör farnesoid X ekspresyonunu etkileyerek
kolestaza neden oldu¤u kabul edilmektedir. Mikrozomal, sitozolik ve perokzizomal süreçler
sonunda sentezlenen ya¤da eriyebilir primer safra asitleri taurin ve a¤›rl›kl› glisinle konjuge
edilerek suda eriyebilir hale gelirler. ‹nsanlarda ayr›ca fizyolojik ve patolojik süreçlerde çal›flan
mitokondriyal alternatif sentez yollar› da saptanm›flt›r.
fiekil 2: Hepatosit sinusoidal membran safra asit tafl›y›c›lar› ve iki hepatosit aras›nda yer alan
safra kanalc›¤› ve tafl›y›c› sistemleri
Konjuge safra tuzlar› (Na+ ba¤l› safra asitleri) kanalikuler membrandan ATP ba¤›ml› BSEP
tafl›y›c› sistemi ile safra kanal›na geçerler (Resim-2). Bu süreçte, tümü ATP ba¤›ml› olmak
üzere, fosfolipidler MDR3, konjuge bilirubin MRP2, katyonik organik bileflikler MDR1, anyonik
organik bileflikler MOAT tafl›y›c› sistemleri ile safraya geçerler. Küçük safra kanallar›nda
izotonisiteyi oluflturacak flekilde su, elektrolit ve özellikle HCO3 sal›n›m ve geri emilim süreçlerinden
sonra olgunlaflan safra büyük kanallardan proksimal ince barsa¤a ulafl›r. Duodenuma geçen
primer safra tuzlar› bakteriyel peptidazlar›n etkisi ile sekonder safra asitleri olarak adland›r›lan
deoksikolik ve litokolik aside dönüflürler. Kolik asitten deoksikolik, kenodeoksikolik asitten
litokolik asit oluflur. Litokolik asit kolestatik hastal›klar›n primer safra asididir, di¤er bir deyiflle
karaci¤ere en toksik safra asididir. Ba¤›rsa¤a geçen safra asitlerinin %95'i enterohepatik
dolafl›mla portal ven üzerinden hepatosite geri dönerler ve safra asit sentez düzeyini belirlerler.
Enterohepatik dolafl›ma girmeyen safra tuzlar›n›n çok küçük bir k›sm› sistemik dolafl›ma geçerken
büyük bir k›sm› d›flk› ile at›l›r.
-84-
Geçici Neonatal Kolestaz (Fizyolojik Kolestaz)
Zaman›nda do¤mufl sa¤l›kl› bir yeni do¤an safra asit metabolizmas› ve transportu aç›s›ndan
yeterince olgun de¤ildir. Serum safra asitleri kolestatik hastal›kl› bir eriflkinin düzeyindedir ve
bu durum geçici neonatal kolestaz veya fizyolojik kolestaz olarak adland›r›lmaktad›r. Fizyolojik
kolestaz prematür, düflük do¤um kilolu veya hastal›kl› yeni do¤an bebeklerde daha da belirgindir.
Bu durumda sar›l›k 3-4 aya kadar uzayabilir. Hepatomegalinin düzelmesi ise bir y›l› bulabilir.
Bu bebekler ço¤unlukla neonatal hepatit olarak yanl›fl tan› al›rlar. Ancak safra asit metabolizmas›
ve transport sistemlerinin giderek olgulaflmas› ile süreç tamamlan›r ve bebek tamamen normale
döner. Bafllang›çta konulmufl ciddi tan›lar da geçersizleflir.
Fizyolojik Kolestaz Nedenleri
Yeni do¤anda sinusoidal membran›n safra asitleri tafl›y›c› protein ekspresyonlar› yetersizdir.
Bu durum bir yandan safra asitlerinin hepatosite al›n›m›n› güçlefltirir, di¤er yandan da geri
kaç›fla yol açar. Safra asitlerinin periportal hepatositlerden geri al›n›m› için periportal ve santral
ven aras›nda olmas› gereken lobul içi bas›nç fark› henüz oluflmam›flt›r ve safra asit al›m› yetersiz
düzeydedir. ‹leumdan safra asitlerinin aktif geri emilimi de yetersizdir. Jejunumdan ise önemli
ölçüde pasif geri emilim vard›r. Bu durum ileal emilim düzeyine ba¤l› sinusoidal tafl›y›c› protein
ekspresyonunu daha da azalt›r. Geri emilimin azalmas› hepatositte safra asit sentezinde art›fla
ve kolestaz›n a¤›rlaflmas›na neden olur. ‹ntrauterin 12. haftada bafllayan safra asit sentezinde
primer safra asitlerinin (kolik ve kenodeoksikolik asit) oran› farkl›d›r ve bu durum yeni do¤an
bebekte de devam eder. Trofik etkili kolik asit düzeyinin düflük olmas› safra ak›m›nda azalmaya
yol açar. Sentezin immatüritesi, eriflkin kolestaz›nda saptanan, atipik safra asitlerinin ( 3-βhidroksi-5-Δ-kolenoik asit vb.) oluflumuna ve safra asit at›l›m›n›n bozulmas›na neden olur.
Hepatosit içi safra asitlerinin taurin ve glisinle konjugasyonu da yetersizdir. Ayr›ca safra asit
havuzunun da¤›l›m› post-natal 5. güne kadar eriflkinin tersidir. Safra asitlerinin %85'inden fazlas›
hepatositte, sadece %10'u intestinal lümendedir. Bu farkl›l›k safra at›l›m›n› s›n›rlar. Atipik safra
asitlerinin hepatositte birikimi membran ve organel hasar›na ve hepatik disfonksiyona neden
olur. Parenteral beslenme, hipoksi, sepsis, uzam›fl açl›k gibi durumlar›n da eklenmesi fizyolojik
kolestaz›n daha da a¤›rlaflmas›na ve tan›sal sorunlar yaflanmas›na yol açar.
Tablo 1: Geçici neonatal kolestaz (fizyolojik kolestaz) nedenleri
Portal kanla gelen safra asitlerinin hepatosit sinusoidal membran›ndan al›n›m yetersizli¤i
Lobül içi periportal ve santral ven bas›nç fark›n›n yetersiz olmas›
Safra asit sentezinin kalite ve kantite olarak farkl› olmas› (atipik safra asitleri)
Safra asitlerinin konjugasyon, glukuronidasyon yetersizli¤i
Safra asitlerinin hepatositten seruma geri kaç›fl›n›n fazla olmas›
Safra asitlerinin hepatositten safra kanal›na geçiflinde yetersizlik
Safra asit havuzunun küçük ve hepatosit a¤›rl›kl› olmas›
Safra kanal›nda safra asit konsantrasyonunun düflük olmas›
Safra asitlerinin ileumdan aktif geri emiliminin yetersiz olmas›
-85-
Kolestaz›n Hepatosit Düzeyindeki Etkileri
Safra Tuzlar›: Kolestaz sonucu ba¤›rsa¤a at›lamayan safra tuzlar› bir yandan hepatositte
birikirken di¤er yandan da sinusoidlere ve ard›ndan sistemik dolafl›ma geçer. Serum safra
tuzu düzeyinin art›fl› H‹PERKOLEM‹ olarak adland›r›lmaktad›r. Hidrofobik ve güçlü deterjan
etkili safra tuzlar›n›n hücre içinde birikimi, oksidatif stres oluflturarak, hepatositte membran ve
organel hasar›na yol açar. Hepatosit membran bütünlü¤ü bozulur, baflta Na+K+ATPaz olmak
üzere tafl›y›c› membran proteinleri bask›lan›r. Serbest radikal oluflumu mikrozomal enzim
inhibisyonu ve mitokondriyal permeabilite art›fl›na yol açar. Mitokondriyal fliflme sonucu oksidatif
fosforilizasyon bozulur, sitokrom C sitozol içine kayar ve hepatosit apopitoz ve nekrozu tetiklenir.
Hücre iskeleti ve hücre içi veziküler transport bozulur. Safra kanalc›¤› membran hasar› paralitik
tip ileusla safran›n kanalc›k içinde birikimine yol açar (kanalikular kolestaz). Safra kanalc›¤›
tafl›y›c› sistemlerinin inhibisyonu safra içeri¤inde de¤iflikli¤e ve hepatotoksisiteye neden olur.
Fosfolipidlerin safraya geçememesi biliyer epitelde hasar, periduktuler inflamasyon ve fibrozise
yol açar. Sekonder safra asitleri, özellikle litokolik asit, oluflan hasar› daha da a¤›rlaflt›r›r ve
hepatik fibrozis oluflumuna katk›da bulunur. Safra asitlerinin birikimi yeni safra asit sentezini
ve enterohepatik dolafl›m› azalt›r ve sonuçta safra asit havuzu küçülür. Safra tuzu birikimi
karaci¤er d›fl›nda di¤er organlar› ve biyolojik membranlar› da olumsuz etkiler. Ancak en ciddi
hasar karaci¤erde meydana gelir. Eritrosit membran hasar› hemolitik anemi ile sonuçlan›r. Alt
solunum yolu hücre membranlar›n›n irritasyonu klasik tedaviye dirençli asthma benzeri klini¤e
neden olur. Laboratuvar olarak kanamaya e¤ilim olmaks›z›n ciddi burun kanamalar› ortaya
ç›kabilir.
Kolesterol: Kolesterolun vücuttan tek at›l›m yolu safrad›r. At›lamayan kolesterol hepatositte
birikir, hücre membran›nda kolesterol art›fl›na ve membran ifllev bozuklu¤una yol açar. Daha
fazlas› sinusoidler üzerinden sistemik dolafl›ma geçer, deri, mukoza ve vasküler endotelde
kolesterol depozitleri oluflturur.
Konjuge Bilirubin: Kolestaz sürecinde, giderek azalmakla birlikte, bilirubin konjugasyonu
devam eder. ‹ntrahepatik tip kolestazda safra yap›m ve at›l›m›ndaki bozukluklar nedeni ile
safraya geçemeyen konjuge bilirubin sinusoidlere reflü olur ve sistemik dolafl›ma geçer.
T›kanma tipi kolestazda ise safra kanalc›¤›ndaki safra ve beraberindeki konjuge bilirubin
hepatositler aras›ndaki s›k› dokunma bölgelerinin gevflemesi ile bu aral›klardan sinusoidlere
ve oradan sistemik dolafl›ma geçer. Serumda konjuge bilirubin ve özelde delta bilirubin
(biliprotein) düzeylerinde art›fla neden olur.
Kolestazda Etyolojik Nedenler
Sorunun Lokalizasyonuna Göre
Kolestaz öncelikle karaci¤er içi ve d›fl› nedenlere göre s›n›fland›r›lmaktad›r. Bu bafll›klar alt›nda
anatomik, metabolik, vasküler, infeksiyöz, endokrin, otoimmun, kromozomal, mitokondriyal,
toksik ve fulminan zeminde geliflen pek çok hastal›k yer almaktad›r (Tablo 2).
-86-
Tablo 2: Tüm çocukluk yafl gruplar›nda kolestaz nedenleri
KARAC‹⁄ER DIfiI NEDENLER
Mitokondriyal hepatopatiler
Biliyer atrezi
Neonatal sklerozan kolanjit
Koledok kisti
Pankreotikodoudenal bileflke anomalileri
Koyulaflm›fl safra sendromu
Maligniteler (hepatoblastom vb)
Di¤er metabolik hastal›klar
Alfa-1 antitripsin yetersizli¤i
Kistik fibrozis
Hipopituitarizim
Konjenital Hipotiroidi
Neonatal hemokromatozis
Menkes sendromu
Hemofagositik lenfohistiositozis
Parenteral beslenme kolestaz›
KARAC‹⁄ER ‹Ç‹ NEDENLER
‹dyopatik Neonatal hepatit
Alagille sendromu
Nonsendromik intrahepatik safra yollar› azl›¤›
Benign tekrarlay›c› intrahepatik kolestaz
Aagenaes sendromu
Konjenital hepatik fibrozis
Caroli hastal›¤›
Metabolik Hastal›klar
Tirozinemi
Üre siklus defekti (OTC eksikli¤i)
Wolman hastal›¤›
Niemann-Pick hastal›¤›
Gaucher hastal›¤›
Galaktozemi
Früktozemi
Glikojen depo hastal›¤› tip IV
Safra asit metabolizma bozuklu¤u
Zellweger sendromu
PFIC tip 1, 2, 3
Sitrin eksikli¤i
‹nfeksiyöz nedenler
Sepsis (‹YE, gastroenterit)
Sifiliz
Toksoplazmozis
Listeriozis
Konjenital viral infeksiyonlar
Sitomegalovirus
Herpesvirus
Koksakivirus
Rubella virus
Hepatit B virus
Parvovirus B 19
H‹V 1, 2
Kromozomal hastal›klar
Trizomi 21 (Down sendromu)
Otoimmun hastal›klar
Otoimmun hepatit
Primer sklerozan kolanjit
Fulminan Hepatit (HAV,NANBNC, Wilson)
Safra asit transport hastal›klar›
Rotor sendromu
Dub›n-Johnson sendromu
Di¤er Nedenler
Konjenital glikolizasyon defekti
fiok, hipoperfüzyon
‹ntestinal t›kan›kl›k
Neonatal lupus
ARC sendromu (artrogripozis)
Vasküler hastal›klar
Budd-Chiari sendromu
Perinatal asfiksi
Kardiyak yetersizlik
Konstrüktif perikardit
Not: Ülkemizde en s›k görülen hastal›klar sar› renkle belirtilmifltir.
-87-
Yafl Grubuna Göre
Yafl gruplar›na göre öncelikli hastal›klar de¤iflkendir. Biliyer atrezi sadece yeni do¤an dönemine
özgü bir hastal›kt›r. Baflka hiçbir yafl grubunda görülmez. Metabolik-genetik hastal›klar s›kl›kla
süt çocuklu¤u döneminde ortaya ç›kmakla birlikte, genetik ekspresyona ba¤l› olarak, eriflkinler
dahil, her yafl grubunda karfl›m›za gelebilir. Fulminan hepatitler ise, ba¤›fl›kl›k sisteminin daha
güçlü olmas› nedeni ile, s›kl›kla büyük çocuklar›n sorunudur. Otoimmun hepatit süt çocuklu¤u
döneminde görülmezken, oyun çocuklu¤undan itibaren her yaflta, özellikle okul ça¤› ve ergenlik
döneminde karfl›m›za gelmektedir. Eriflkinlerin otoimmün kökenli en önemli hastal›klar› primer
biliyer siroz (karaci¤er içi küçük safra yollar›n› tutar) ve primer sklerozan kolanjite (büyük safra
yollar›n›n hastal›¤›) çocuklarda pek rastlanmaz. Çocuklar›n otoimmun karaci¤er hastal›¤›
hepatosit kökenlidir (otoimmun hepatit). Kronik viral hepatit B, ülkemiz eriflkinlerinin birincil
karaci¤er nakil nedenidir (%70). Çocuklar›m›zda ise öncelikli viral hastal›k fulminan hepatit
A'd›r (Grafik-1).
fiekil 3: Ege ÜTF çocuk karaci¤er nakil program› tan›sal da¤›l›m› (n=158)
Genetik Alt Yap› ve Co¤rafyaya Göre
Co¤rafya ve ›rksal nedenler de etiyolojik önceli¤in belirlenmesinde önemli rol oynamaktad›r.
Örne¤in bat›da en önemli karaci¤er nakil nedenlerinden biri olan alfa-1 antitripsin yetersizli¤i
ülkemiz için önemli bir sorun oluflturmamaktad›r (Tablo-3). Ancak ülkemizde akraba evlili¤i
oran›n›n %14 (‹zmir) - 30 (hatta baz› yörelerde %50) gibi yüksek bir oranda saptanmas› otozomal
resesif geçiflli metabolik hastal›klar›n daha s›k görülmesine yol açmaktad›r. EgeÜTF Çocuk
Karaci¤er Nakil Program›n›n 1/5'ini metabolik hastal›klar oluflturmaktad›r (Grafik-1). Tirozinemi
ve galaktozemi ülkemizde süt çocuklu¤u döneminin en s›k rastlanan metabolik hastal›klard›r.
Daha büyük çocuklarda ise Wilson hastal›¤› öne ç›kmaktad›r. Otozomal resesif geçiflli, k›smen
metabolik hastal›k olarak kabul edilen progresif familyal intrahepatik kolestaz (PFIC tip1, 2, 3)
ülkemizde giderek daha çok tan›nmaktad›r. Özellikle zaman zaman gözlenen akolik d›flk›
nedeni ile biliyer atrezi ile kar›flabilmekte ve çok fliddetli kafl›nt›lara yol açmas›yla di¤er kolestatik
süreçlerden ayr›lmaktad›r. Alagille sendromu her yafltan tüm intrahepatik kolestazl› hastalarda
araflt›r›lmal›d›r.
Ülkemizin endemik guatr bölgesi olmas› her türlü hiperbilirubinemide öncelikle konjenital
hipotiroidiyi düflünmemizi gerektirmektedir. Bu nedenle total ve direk bilirubin ile birlikte tiroid
fonksiyon testleri de rutin olarak de¤erlendirilmelidir.
-88-
Ülkemiz ve Neonatal Kolestaz
Neonatal kolestaz ay›r›c› tan›s›nda öncelikle medikal veya cerrahi tedavi olanaklar› bulunan
hastal›klar araflt›r›lmal›d›r. Ülkemiz koflullar›nda yaflam›n ilk 15 gününü aflan tüm miks
hiperbilirubinemili bebeklerde öncelikle d›fllanmas› gereken hastal›klar ekstrahepatik
biliyer atrezi, galaktozemi, tirozinemi ve konjenital hipotiroididir.
Biliyer atrezi: Neonatal kolestaz›n ülkemizde ve tüm dünyadaki en s›k nedeni, çocukluk ça¤›
karaci¤er nakillerinin de birincil endikasyonu olan ekstrahepatik biliyer atrezidir (Grafik-1).
‹ntrauterin hayatta bafllay›p, do¤umdan sonrada devam eden d›fl safra yollar›n›n ilerleyici
sklerozan inflamasyonu ile karakterlidir. Tan›da gecikme giderek iç safra yollar›n›n da
obliterasyonuna, sekonder biliyer siroza, tablonun h›zla kötüleflmesine ve karaci¤er naklinin
erkenden, bir yafl alt›nda yap›lmas›na neden olacakt›r. Normal do¤um a¤›rl›kl› ve ilk üç ayda
ola¤an geliflim gösteren kolestazl› bebeklerde öncelikle biliyer atrezi düflünülmelidir. Erken
tan› safra ak›m›n›n yeniden sa¤land›¤› Kasai (portoenterostomi) operasyonun daha siroz
geliflmeden uygulanmas›n› sa¤layacakt›r. Bu nedenle uzam›fl sar›l›kl› bebeklerin d›flk›s›, kan
incelemelerinden önce, daha ilk muayenede mutlak hekim taraf›ndan görülmelidir. Pigmente
d›flk› biliyer atrezi tan›s›n› d›fllayacakt›r. Ülkemizde gerek pratisyen gerekse de çocuk hekimleri
akolik d›flk›y› tan›mada yetersiz kalmakta ve biliyer atrezi tan›s› 7-8. aya kadar gecikebilmektedir.
Sonuç olarak; akolik d›flk›n›n gözlendi¤i her hasta h›zla en yak›n çocuk hepatoloji merkezine
gönderilmelidir.
Galaktozemi anne sütünü ile beslenmenin en kesin kontrendikasyonlar›ndan biridir. Tirozinemi
ise yaflam›n ilk günlerinden itibaren proteinden k›s›tl› diyet gerektiren, aksi takdirde sirozdan
hepatosellüler kansere kadar ölümcül komplikasyonlara yol açabilen protein metabolizma
hastal›¤›d›r. Konjenital hipotiroidi ise hem indirek hem de miks hiperbilirubinemili ile karfl›m›za
gelebilir. Tan› gecikirse ciddi mental gerilik ve boy k›sal›¤›na neden olur. Bu nedenle yaflam›n
ilk 15 gününden sonra sar›l›¤› süren ve miks hiperbilirubinemi saptanan yeni do¤anlar h›zla
en yak›n çocuk hepatoloji merkezine sevk edilmelidir. Bu aflamada bebe¤i ilk gören hekimin
sadece total bilirubin de¤il total ve direk bilirubini birlikte istemesi büyük önem tafl›maktad›r.
‹dyopatik Neonatal Hepatit
Neonatal kolestaz ay›r›c› tan›s›nda 1980'ler öncesi %60-70 oran›nda yer alan bu antite günümüzde
%15-20'lere gerilemifltir (Tablo-3). Yeni do¤an karaci¤erinin her türlü hasara dev hücre oluflumu
ile yan›t vermesi ve yaflam›n ilk 3 ay›nda yap›lan karaci¤er biyopsilerinde bu görünümün
egemen olmas› neonatal dev hücreli hepatit tan›s›n›n yüksek yanl›fl pozitifli¤ini ortaya ç›karm›flt›r.
Bugün art›k moleküler-genetik tan› olanaklar› ile biliyoruz ki; bu bafll›k alt›nda daha önceleri
tan›namayan primer safra asit sentez hastal›klar›, progresif familyal intrahepatik kolestaz (PFIC),
familyal hemofagositik lenfohistiositosiz (FHLH), neonatal sklerozan kolanjit, sendromik veya
nonsendromik intrahepatik safra yollar› azl›¤›, neonatal hemokromatozis, sitrin eksikli¤i gibi
metabolik-genetik hastal›klar ve geçici neonatal kolestaz yer almaktad›r. Günümüzde var olan
tüm tan› olanaklar› ile adland›r›lamayan ve özellikle düflük do¤um kilolu bebeklerde gözlenen
neonatal kolestaz›n ay›r›c› tan›s›nda fizyolojik kolestaz ve idyopatik neonatal hepatit öncelikli
etiyolojik nedenlerdir.
-89-
Tablo 3: USA ve EGEÜTF verilerine göre neonatal kolestaz nedenleri
Neonatal Kolestaz Nedenleri
USA
(%)
EGEÜTF
(%)
Biliyer atrezi
25
30
Kal›tsal kolestatik hast. (PFIC. Alagille send.)
25
24
Metabolik kolestatik hastal›klar
20
18
‹dyopatik neonatal hepatit
15
20
Alfa-1 antitripsin eksikli¤i
10
1
TORCH enfeksiyonlar›
5
4
Di¤er kolestatik hastal›klar (FHLH, TPN vb.)
3
Kolestazda Klinik Bulgular
Kolestaz›n Birincil Klinik Bulgular›: Üç ana bafll›kta toplan›r:
1. Öncelikle deri ve mukozalarda, total bilirubin 2-5 mg/dL'nin üstüne ç›kt›¤›nda skleralarda
belirginleflen ve ço¤unlukla ilk fark edilen bulgulardan biri olan sar›l›k
2. Direk bilirubin at›l›m›na ba¤l› koyu çay rengi idrar (ilk fark edilen di¤er bir bulgu)
3. Safran›n ba¤›rsa¤a geçemedi¤i durumlarda soluk, camc› macunu renginde d›flk›lama.
Etiyolojik neden ve kolestaz›n kronikleflmesi 3 ana klinik bulgu d›fl›nda daha farkl› ve zengin
klinik belirtilerin ortaya ç›kmas›na yol açar.
Di¤er Klinik Bulgular: Yeni do¤an kolestaz›nda huzursuzluk, beslenme güçlü¤ü, kusma ve
hatta konvülsiyon gibi belirtiler tirozinemi, galaktozemi vb. metabolik hastal›klar› veya jeneralize
infeksiyonu (sepsis, ‹YE, ürosepsis) iflaret edebilir.
fiekil 4. Alagille sendromlu bebekler ve kelebek vertebra
-90-
Genifl al›n, gözlerin ayr›k ve derinde lokalizasyonu, küçük alt çene ile birlikte vertebral (kelebek
vertebra), kardiyak anomaliler (VSD, periferik pulmoner stenoz) Alagille sendromunu düflündürür
(Resim-3). Ailesel intrahepatik kolestaz›n önemli nedenlerinden biri olan bu sendrom Jagged
1 gen defektine ba¤l› sendromik safra duraklamas› ile karakterizedir. Genetik geçiflin otozomal
dominant veya X'e ba¤l› olabilece¤i düflünülmektedir. Di¤er dismorfik bulgular kromozomal
anomalileri iflaret edebilir (trizomi 18, 21).
Organomegali
Kolestaz›n en standart bulgular›ndan biridir. Öncelikle hepatomegali geliflir. Kolestatik sürecin
kronikleflmesi giderek siroza, portal hipertansiyona ve splenomegaliye neden olur. Metabolikgenetik hastal›klar portal hipertansiyon olmaks›z›n normalden biraz daha sert karaci¤er ve
dalak büyüklü¤üne neden olabilir. Biliyer atrezi ise yaflam›n ilk iki ay› içinde geliflen sekonder
biliyer siroz nedeniyle oldukça sert, kenar› düzensiz, yüzeyi pürtüklü, di¤er tüm kolestaz
nedenlerinden daha ciddi hepatomegaliye yol açar. Geçici neonatal kolestaz normal k›vamda,
düzgün kenarl› hepatomegali ile karfl›m›za gelir. Tüm bu klinik bulgular kesin tan› için di¤er
laboratuvar verileri ile birlikte yorumlanmal›d›r.
Kafl›nt›
Kronik intra ve ektrahepatik kolestaz›n s›k rastlanan ve yaflam konforunu en fazla bozan
belirtilerinden biridir. fiiddeti günlük aktiviteyi etkilemeyen düzeylerden, gece uyutmayan,
intihara yol açabilecek düzeylere kadar de¤iflir. Nas›l olufltu¤u tam bilinmemekle birlikte,
myelinize olmam›fl subepidermal serbest sinir uçlar›n›n hiperkolemi (serum safra tuzu art›fl›)
sonucu uyar›lmas› en sorumlu mekanizma olarak kabul edilmektedir. Son y›llarda santral
nörojenik mekanizmalar ve opioid reseptör sistemleri üzerinde çal›fl›lmaktad›r. Kolestazda
opioid reseptör düzeyleri azal›r ve methionin enkefalin, lösin gibi kan-beyin bariyerini geçebilen
endojen opioidlerin serum düzeyleri yükselir. Preliminer çal›flmalar antihistaminiklere yan›ts›z
kolestaz kafl›nt›s›nda naloksan, nalmefen gibi opioid reseptör antagonistlerinin tedavi edici
etkilerini ortaya koymaktad›r. Bu veriler, periferik a¤r›n›n aferent yolu opioid reseptörlerinin
uyar›lmas›nda safra tuzlar›n›n etkisini de ortaya koymaktad›r.
fiekil 5: Kronik kafl›nt›l› hastalarda ekskoriasyon ve likenifikasyon
-91-
Kafl›nt› deride ekskoriasyonlar, ikincil enfeksiyonlar, uyku bozuklu¤u, dikkat eksikli¤i, okul
baflar›s›nda düflüklük, hiperkinezi ile enerji kayb› ve giderek malnütrisyon geliflimi gibi yan
etkilere sahiptir. Kronik kafl›nt› eller, ayaklar, kafl›nan bölgelerde derinin kal›nlaflmas›na
(likenifikasyon), vitiligo benzeri lokal renk aç›lmalar›na neden olur (Resim-4). Çocukluk ça¤›
kolestatik hastal›klar› içinde en fazla kafl›nt›ya yol açanlar, serum total/direk bilirubin
düzeylerinden ba¤›ms›z olarak Alagille sendromu ve PFIC tipleridir. Baz› biliyer atrezili hastalarda
da yüksek serum total/direk bilirubin düzeylerinde kafl›nt› ortaya ç›kabilmektedir. Tüm dekompanze
sirozlu hastalarda total bilirubin düzeylerinin 40-60-80 mg/dL gibi çok yüksek düzeylere
ulaflmas›, her türlü t›bbi tedaviye dirençli ciddi kafl›nt›ya neden olmaktad›r.
Hiperlipidemi
Kolesterol safra tuzu sentezinin ana metabolitidir ve vücuttan sadece safra yolu ile at›lmaktad›r.
Kolestaz nedeni ile safra tuzu sentezi azal›r, kolesterolun metabolik y›k›m veya ekskresyonu
bozulur. Bu nedenlerle hiperkolesterolemi ço¤u kolestatik sürecin tipik biyokimyasal bulgusudur.
Kolestazda ço¤unlukla lipoprotein-X olarak adland›r›lan formda bulunmaktad›r. Serum düzeyleri
1000-4000 mg/dL'ye kadar yükselebilir ve kardiyovasküler hastal›k riski oluflabilir. Özellikle
Alagille sendromlulularda bu risk daha belirgindir. Tedavide kolestramin etkisizdir, di¤er lipid
düflürücüler de hepatotoksisite nedeniyle önerilmez. Kesin çözüm primer hastal›¤›n tedavisi
ile olanakl›d›r.
Ksantomlar
Safra ak›m›n›n bozulmas›, kolesterol baflta olmak üzere, tüm safra bileflenlerinin sistemik
dolafl›ma kaçmas›na ve serum lipoprotein, kolesterol düzeylerinin yükselmesine neden olur .
Plazma fosfolipid düzeyinin art›fl› hepatositte kolesterol sentezini uyar›r. Lesitin-kolesterol
açiltransferaz aktivitesinin düflmesi de hiperkolesterolemiye katk›da bulunur. Sistemik dolafl›ma
geçen kolesterol dermiste depolan›r. Özellikle eklem yüzlerini tutan bu depozitler ksantom
olarak adland›r›l›r (Resim-5). T›kay›c› tip kolestazda daha s›kt›r ve 1-2 ay gibi k›sa sürede ortaya
ç›kabilir. Bu depozitler ayn› zamanda müköz membranlar ve arter duvarlar›na da yerleflir. Bu
nedenle uzam›fl kolestazl› çocuklar ateroskleroz riski alt›ndad›r.
fiekil 6: Dizlerde ve gluteuslar aras›nda ksantom plaklar› (kolesterol depozitleri)
-92-
Bitkinlik, Halsizlik ve Kronik Anselopati
Safra ile at›lmas› gereken moleküllerin barsak yerine sistemik dolafl›ma geçmesi ve giderek
karaci¤erin detoksifikasyon fonksiyonunun bozulmas› toksik bir tabloya neden olur. Halsizlik,
bitkinlik ve kronik ansefalopati bu tablonun en önemli bulgular›d›r. Kolestatik hastalar›n %80'ine
yak›n›n› ilgilendiren bitkinlik, halsizlik kronik hastal›k süreci ile aç›klanamamaktad›r. Kolestaz›n
sebep oldu¤u santral sinir sistemi opioid tonus art›fl› ve nörotransmisyon bozukluklar› di¤er
sorumlu mekanizmalard›r. Hipotalamo-hipofizo-adrenal aks ve serotonin yola¤›n›n fonksiyonel
bozukluklar› da toksik tablonun di¤er sorumlular›d›r. Ayr›ca kronik kafl›nt›n›n sebep oldu¤u
uykusuzluk, kronik hastal›k anemisi ve malnütrisyonda halsizlik ve bitkinli¤e katk›da bulunmaktad›r.
Kolestazl› çocu¤un oyundan vazgeçerek yata¤›na dönmesi, günün büyük k›sm›n› uyuyarak
geçirmesi bitkinlik, halsizlik ve toksik ansefalopatinin en önemli göstergeleridir. Kronik ansefalopati
bebeklik döneminden itibaren her yaflta görülebilir. Ancak bebeklikte bu tablonun saptanmas›
güçtür ve ciddi klinik deneyim gerektirmektedir. Büyük çocuklarda dikkat eksikli¤i, konsantrasyon
güçlü¤ü, okul baflar›s›nda gerileme, anlama ve yorumlama sorunlar› ile karfl›m›za gelebilmektedir.
Geliflme Gerili¤i
Kronik kolestaz›n ana klinik bulgular›ndan biridir. Ya¤ ve ya¤da eriyen vitaminlerin emilim
bozuklu¤u, ifltahs›zl›k, ya¤ kayb›n› en aza indirebilecek diyet program›n›n yoklu¤u en önemli
sorumlulard›r. Sindirilmeyen ve emilemeyen ya¤lar kolonda kolonik sekresyon ve ishale neden
olurken, kalori kayb›na da yol açar. Ayr›ca primer hastal›¤›n oluflturdu¤u hiperkatabolik süreç
protein ve kalori gereksinimini art›r›r. Bu gereksinimlerin yeterince karfl›lanamamas› önce kilo
kayb› ile akut malnütrisyona, giderek kronik malnütrisyona ve boy k›sal›¤›na neden olur. Bilim
Dal›m›z›n bir çal›flmas›nda sirotik hastalarda malnütrisyon oran› %66.6 olarak saptanm›flt›r.
Karaci¤er önemli bir endokrin organ olarak büyüme hormonunun anabolik çal›flanlar› IGF-1
ve IGF-BP1,2,3'ün sentez yeridir. Son dönem kolestatik hastalarda protein sentez kusuru
sonucu IGF-1 ve IGF-BP sentezleri azalmakta ve yan›t olarak büyüme hormon düzeyleri
yükselmektedir. Sonuçta büyüme hormon direnci oluflmakta, büyüme paterni ve vücut
kompozisyonu bozulmaktad›r. Ayr›ca beyin büyümesi, mental geliflim ve biliflsel fonksiyonlarda
olumsuz etkilenebilmektedir.
Osteoporoz
‹ntestinal lümende safra yetersizli¤i emilemeyen ya¤lar›n at›l›m›na ve parlak, soluk renkte ya¤l›
d›flk›lamaya neden olur. Ciddi ya¤ malabsorpsiyonu emilemeyen ya¤lar›n ince barsak lümenindeki
kalsiyumu ba¤lamalar›na ve kalsiyum sabunlar› oluflumuna yol açar. Sonuçta soluk renkte ve
daha sert bir d›flk›lama ortaya ç›kar. Giderek vitamin D ve kalsiyum emilim bozukluklar› osteopeni
veya rahitise, süreç uygun tedavilerle kontrol alt›na al›namazsa ciddi osteoporoza neden olur.
Ya¤ malabsorpsiyonunun minimuma indirebilmesi gündelik diyette yer alan uzun zincirli ya¤
asitlerine, intestinal emilim için safra tuzu gerektirmeyen orta zincirli ya¤ asitlerinin eklenmesi
ile olanakl›d›r.
Ya¤da Eriyen Vitamin Eksiklikleri
Vitamin A,D,E,K'n›n intestinal emilimi için safra asitleri mutlak gereklidir. Kolestatik hastalarda
yeterli destek sa¤lanmazsa 4-12 ay içinde biyokimyasal ve klinik olarak vitamin eksiklikleri
ortaya ç›kar. Kolestatik süreçte en s›k rastlanan vitamin E eksikli¤idir (%50-75). Bunu %60
s›kl›kla vitamin D, %35-70 oran›nda vitamin A ve en düflük oranda da (%25) vitamin K eksiklikleri
izler.
-93-
Vitamin A görme ifli, glikoprotein sentezi, hücre diferansiyasyonu, epiteliyal bütünlük üzerine
etkilidir. Eksikli¤inde gece körlü¤ü, retinopati ve keratomalazi gibi korneada geri dönülmez
hasarlar ortaya ç›kar. Kolestatik hastalar›n serum vitamin A düzeyleri ile izlenmesi her zaman
gerçe¤i yans›tmamaktad›r. Yüzde 80'i karaci¤er Ito hücrelerinde depoland›¤›ndan serum
düzeyleri normal veya yüksek olsa bile hastada eksiklik bulunabilir. Rutin oftalmolog bak›s›
eksiklik için yol gösterici olabilir.
Vitamin D, diyetle D2 formunda al›n›rken, deride günefl alt›nda D3 formu sentezlenir. Her iki
formda karaci¤erde 25 hidroksilasyona u¤rar. Kolestazda D2 formunun emilimi bozulurken,
25 hidroksilasyon bozulmaz. Ancak hidroksilasyon sonras› tafl›nmay› sa¤layan D vitamin
ba¤lay›c› protein düzeyi karaci¤er sentez kusuru nedeni ile yetersizdir. Sonuçta kolestatik
hastalar için en do¤al kaynak D3 formudur. Ancak kronik hastal›k süreci ve hastane yat›fllar›
güneflten yeterince yararlanmay› engeller. Kolestatik çocuklar›n %30'unda radyografik olarak
rikets saptan›rken, %80'inde kemik mineral dansitesi düflük bulunur. Oluflan osteopeniden
kalsiyum malabsorpsiyonu yan› s›ra magnezyum eksikli¤i de sorumlu tutulmaktad›r. Bu nedenle
kolestatik hastalar serum Ca, Mg, fosfor, ALP, parathormon düzeyleri, el bilek grafisi ve kemik
mineral dansimetre ölçümleri ile izlenmelidir.
Vitamin E, en hidrofobik ve en fazla safra asit gereksinimi olan vitamindir. Oral deste¤e karfl›n
%50-80'lere varan oranlarda eksiklik saptanabilmektedir. Sinir, kas ve iskelet sisteminin yap›sal
ve fonksiyonel bütünlü¤ünün devaml›l›¤›nda önemli rollere sahiptir. Eksikli¤i durumunda
hiporefleksi, ataksi, denge, koordinasyon ve derin duyu bozuklu¤u, oftalmopleji, retinal
disfonksiyon gibi dejeneratif ve progressif nöromuskuler bozukluklar ortaya ç›kar. Eksikli¤in
zaman›nda giderilememesi bu bulgular›n kal›c› olmas›na yol açar. Vitamin E ayr›ca antioksidan
özelli¤i nedeni ile hücre membranlar›n› serbest oksijen radikallerinin sald›r›s›ndan korur. Kronik
kolestazda Cu, Mn gibi oksidanlar›n birikimine vitamin E eksikli¤i de eklenirse karaci¤er hasar›
giderek a¤›rlaflabilir. Ayr›ca immun fonksiyonlarda da inhibisyon geliflebilir.
Vitamin K, p›ht›laflma faktörleri II, VII, IX, X ve protein C, protein S sentezinde rol oynar. Kronik
kolestazda öncelikle protrombin zaman›nda uzama (INR'nin artmas› veya aktivasyonun %80'nin
alt›nda olmas›) ortaya ç›kar. Hastal›¤›n son döneme girmesi ile APTZ'de de uzama görülür.
Kolestazda Laboratuvar De¤erlendirme
Kolestatik sürecin patognomonik veya prognostik olarak anlaml› bir biyokimyasal belirteci
yoktur. Tek bir testle neonatal hepatiti biliyer atreziyiden ay›rmak olanakl› de¤ildir. Elimizde var
olan çok say›daki biyokimyasal testler ancak kolestaz›n özel nedenlerini belirlemeye, karaci¤er
fonksiyon bozuklu¤unu saptamaya ve izlemeye yard›mc› olmaktad›r (Tablo-4). Bu nedenlerle
kolestatik hastalar›n tan›s›nda tüm verilerin sentezi esast›r. Baz› özgün testler hastal›¤›n
varl›¤›na ra¤men her zaman tan›y› iflaret etmeyebilir. Örne¤in; galaktozemili bir bebek çok
kusuyorsa veya galaktoz içermeyen laktozsuz bir mama ile besleniyorsa idrarda indirgen fleker
testi negatif ç›kabilir. Bu durumda kesin tan› için eritrosit içi galaktoz-1 fosfat uridil transferaz
aktivitesi tayin edilmelidir.
-94-
Alfa-1 antitripsin eksikli¤inde serum düzeyleri her zaman düflük olmayabilir. Tan› an›nda
efllik eden sistemik bir enfeksiyon akut faz yan›t› olarak, alfa-1 antitripsin düzeyini geçici olarak
yükseltebilir. Bu nedenle genotip ile de¤erlendirilmelidir. Sa¤l›kl› bireyler PiMM genotipine
sahiptir. Heterozigot veya homozigot Z genotipi karaci¤er hastal›¤›n› iflaret eder.
Serum aminoasit kromatografisinde saptanan yüksek metionin, tirozin düzeyleri her zaman
tirozinemiyi iflaret etmeyebilir. A¤›r karaci¤er hastal›¤›n›n göstergesi olabilir. Kesin tan› için
idrarda süksinil aseton veya süksinil asetoasetat pikleri görülmelidir.
Kistik fibrozis düflünülen bir bebek 2-3 aydan küçükse veya ciddi malnütrisyonu varsa,
yeterince terleyemedi¤inden, ter Na+, Cl- ölçümleri tan›da yetersiz kalacakt›r.
Gama-glutamil transpeptidaz (GGT) safra kanalc›¤› ve safra a¤ac› epitelinde lokalize bir
enzimdir. Biliyer atrezi, Alagille sendromu, alfa-1 antitripsin eksikli¤i, idyopatik neonatal hepatit
gibi pek çok kolestatik hastal›kta yüksek bulunur. Ciddi kolestazl› bir hastada GGT normal
bulunursa öncelikle PFIC tip 1, 2 düflünülmelidir.
Tablo 4: Kolestaz tan›s›nda klinik ve laboratuvar de¤erlendirme
Klinik de¤erlendirme
Hastal›k öyküsü, akraba evlili¤i, fizik bak› bulgular›, d›flk› rengi,
göz dibi bak›s›
Bilirubin ölçümü
Total / direk bilirubin (+ serum safra asit düzeyi)
Hepatoselüler - biliyer göstergeler
ALT, AST, GGT, Alkalen fosfotaz (ALP)
Karaci¤er fonksiyon testleri
Albumin, kan flekeri, amonyak, kolesterol, üre
protrombin zaman› (INR, % aktivite)
Bakteriyel
Kan , idrar kültürü
Viral
TORCH serolojisi
HAV IgM,
HBsAg, AntiHBc IgM, HBV-DNA
CMV IgM, CMV antijenemi, CMV-DNA
Parvo V IgM, Parvo V-DNA
EBV-VCA IgM, EBV-DNA
Anti HIV 1, 2
Metabolik
Alfa-1 antitripsin genotip tayini
Serum ferritin
Serum alfafötoprotein
Ter testi, CF mutasyon analizi
‹drarda indirgen fleker
‹drar organik asitleri
‹drar safra asitleri
Serum aminoasit kromotografisi
Serum seruloplazmin, Cu
24 saatlik idrarda Cu
Laktik, pirüvik asit, kan gaz›, amonyak
Otoimmun
Protein elektroforezi, serum Ig düzeyleri,
ANA, ds-DNA, critidia DNA, AMA, LKM, SMA, SLA, Anti T ve Anti M
Endokrin
TSH, fT3, fT4
ACTH, kortizon
Hipofizer testler
Vasküler
Tele, EKG, EKO, portal Doppler USG
Genetik
Kromozom analizi, mutasyon analizleri
KC içi ve d›fl› nedenlerin ayr›m›
Konvansiyonel ve portalDoppler USG
H‹DA sintigrafisi (esansiyel de¤il)
Karaci¤er biyopsisi
Kar›n BT, MR anjio, MRCP, Kraniyal MR
ERCP (endoskopik retrograt kolanjiopankreotikografi)
Eksploratris cerrahi ve introperatif kolanjiografi
Di¤er
Kemik ili¤i aspirasyonu veya biyopsisi
-95-
Serum safra asit düzeyi kolestatik hastal›k ay›r›c› tan›s›nda rutin olarak kullan›lmaz. Çünkü
hemen hemen tüm kolestatik hastal›klarda yükselmifltir. Ancak düflük saptanmas› do¤umsal
safra asit sentez defektini iflaret eder.
Serum alfa fötoprotein (AFP) düzeyinin yüksekli¤i (>30-50.000IU/L) öncelikle tirozinemi ve
efllik eden HCC'yi akla getirmelidir. Ancak di¤er kolestatik süreçlerde de, tirozinemideki kadar
olmasa da, anlaml› yükseklikler saptanabilir. Özellikle fulminan hepatitte rejenerasyon kriteri
olarak yüksek düzeylerde bulunur. Bu yüksekli¤e serum fosfor düflüklü¤ünün efllik etmesi iyi
prognostik gösterge olarak kabul edilmektedir. Rejenerasyon için yo¤un ATP kullan›m› serum
fosfor düzeylerinin 1 mg/dl'nin alt›na inmesine yol açmaktad›r.
Niemann-Pick, familyal HLH tan›s› için kemik ili¤i aspirasyon veya biyopsisi gereklidir. Familyal
HLH, kemik ili¤i ve hatta karaci¤er nakil sonras› eksplant de¤erlendirilmesiyle bile
tan›namamaktad›r. Tan›sal güçlükleri aflmak için perforin ve özellikle ülkemizin do¤usunda
daha s›k rastlanan syntaxin (11) gen mutasyonlar› araflt›r›lmal›d›r.
A¤›r nörolojik bulgularla gelen kolestatik hastalarda mitokondriyal hepatopatiler ve ya¤ asidi
oksidasyon defektleri öncelikle düflünülmelidir.
Radyolojik Tan› Araçlar›
Ultrasonografi: Kolestatik süreçlerin h›zl› ve do¤ruya en yak›n ön de¤erlendirilmesinde ve
izleminde çok önemli bir tan› arac›d›r. Kistik ve solid yap›lar›n ay›r›c› tan›s›nda yol göstericidir.
Ancak nodüler parankimin HCC'den ayr›lmas›nda yetersizdir. Açl›kta safra kesesinin yoklu¤u
biliyer atreziyi düflündürebilir ancak kesenin varl›¤› bu tan›y› d›fllamaz. Portal Doppler USG
portal hipertansiyon tespiti ve izleminde vazgeçilmez bir tan› arac›d›r. Ayr›ca biliyer atreziye
efllik eden vasküler ve situs anomalilerinin saptanmas›, vasküler karaci¤er patolojilerinin
tan›nmas›nda da önemli bir yol göstericidir.
Kar›n Tomografisi: Karaci¤erin primer (hepatoblastom, HCC) veya metastatik tümörlerinin
tan› ve izleminde önemlidir. Spiral veya multi-slice kontrasl› çal›flmalar daha do¤ru sonuca
ulaflmam›z› sa¤lar.
Manyetik Resonans Görüntüleme (MRG): Do¤rudan karaci¤er MRG, MR anjiyo, portografi
veya MRCP (MR kolanjiopankreotikografi) fleklinde kullan›labilir. Ancak uyutulmalar›na karfl›n
özellikle bebeklerin hareket art›fakt› çocukluk ça¤›nda tan›sal etkinli¤ini düflürmektedir.
Kraniyal MRG: Wilson hastal›¤› ay›r›c› tan›s›nda rutin olarak kullan›lmaktad›r. Tüm kolestatik
süreçler, vücuttan tek at›l›m yolu safra olan mangan›n ekstrapiramidal sistemde birikimine yol
açmaktad›r. Santral sinir sistemindeki birikimin bak›r veya mangandan hangisine ait oldu¤unu
ortaya koyabilmekte ve ciddi tan›sal destek sa¤lamaktad›r.
ERCP (endoskopik retrograt kolanjiopankreotikografi): Çocukluk ça¤›nda eriflkinler kadar
s›k kullan›lmamakla birlikte sklerozan kolanjit tan›s›nda alt›n standart tan› arac›d›r. Özellikle
uygulay›c›n›n deneyim zenginli¤i tan›sal destek için çok önemlidir.
-96-
Hepatobiliyer sintigrafi: Biliyer atreziyi t›kanma oluflturmayan di¤er kolestatik hastal›klardan
ay›rmak için technetium ile iflaretli iminodiasetik asit analoglar› kullan›larak yap›lan bir çal›flmad›r.
Etkinli¤i art›rmak için çal›flma öncesi 5 gün fenobarbital (5 mg/kg/gün) kullan›m› önerilmektedir.
‹zotopun hepatosit taraf›ndan tutulumunun bozulmas› ve ba¤›rsa¤a geçiflin saptanmas› neonatal
hepatit veya a¤›r kolestatik süreçleri iflaret edebilir. Ba¤›rsa¤a pasaj›n olmas› biliyer atrezi
tan›s›n› %100 d›fllarken, olmamas› biliyer atrezi için ancak %60 oran›nda spesifiktir. Bu nedenle
kullan›m› giderek azalmaktad›r.
Laparoskopik/Laparotomik eksploratris cerrahi ve introperatif kolanjiografi: Neonatal
kolestaz ay›r›c› tan›s›nda di¤er tan› yöntemleri ile biliyer atrezinin tam d›fllanamad›¤› tüm
durumlarda uygulanmal›d›r. ‹ntraoperatif kolanjiografide kontras maddenin ba¤›rsa¤a geçifli
biliyer atrezi tan›s›n› kesinlikle d›fllar. Ve PFIC, alfa-1 antitripsin eksikli¤i gibi hastal›klar gündeme
gelir. E¤er geçifl saptanmazsa tan› biliyer atrezidir ve ayn› seansta Kasai operasyonuna geçilir.
Karaci¤er Biyopsisi: Deneyimli bir patolog kolestatik süreçleri %90-95'e varan bir do¤ruluk
oran›yla tan›yabilir. Biyokimyasal testlerde oldu¤u gibi, histopatolojide de dev hücre formasyonu,
hepatosit balonlaflmas›, lobüler yap›n›n bozulmas› gibi nonspesifik bulgular tan› karmaflas›na
neden olur. Bu noktada çözüm, hepatolog ve patolo¤un ve hatta çocuk cerrah›n›n mikroskop
bafl›nda buluflmas›, klinik ve histopatolojik özelliklerin ayn› anda karfl›l›kl› tart›fl›lmas›yla olanakl›d›r.
Bu anlamda kolestatik hastal›klar›n ay›r›c› tan›s› ciddi bir tak›m çal›flmas›n› gerektirmektedir.
Biliyer atrezi tan›sal aç›dan zaman kayb›na tahammülü olmayan bir süreçtir. Hasta baflvurusunun
2. maksimum 3. gününde ameliyathanede olmal›d›r. Bu nedenle biyopsinin yap›ld›¤› gün
de¤erlendirilmesi esast›r. Çocuk hepatoloji prati¤inde günlerce biyopsi sonucunun beklenmesi
gibi bir durum yoktur. Bu organizasyonun kurulamad›¤› koflullarda bebek derhal ileri merkeze
sevk edilmelidir.
Wilson hastal›¤›nda çeflitli histopatolojik bulgular tan›y› düflündürse de alt›n standart kuru bir
gram karaci¤er dokusunda 250 μgr ve üstünde bak›r saptanmas›d›r. Di¤er kolestatik süreçlerde
de yüksek bak›r seviyeleri saptanabilir. Ancak bu yükseklik Wilson hastal›¤› düzeyinde de¤ildir.
Fulminan hepatit seyrinde ciddi hemorajik diyatez varl›¤› biyopsiyi olanaks›z k›lar. Ancak
juguler venden yap›lan denemelerde yetersiz materyal gelmesi bu olas›l›¤› k›s›tlar. Ayr›ca
kanamaya e¤ilimi olan bir hastan›n tan› için riske edilmemesi t›bbi etik aç›s›ndan daha anlaml›d›r.
Öncelikle hastan›n yaflama dönmesi beklenmelidir. Tan›sal giriflimler fulminan Wilson'lu
hastalarda oldu¤u gibi daha sonra da uygulanabilir.
Kolestatik Hastalarda Tedavi
Kolestazla giden karaci¤er hastal›klar›, diyetsel, medikal ve/veya cerrahi tedavi flans› olabilen,
tan› gecikmesinde sekonder biliyer siroz gibi geri dönülmez bir hasara yol açabilen ve her yafl
grubunda yüksek morbidite ve mortalite gösteren hastal›klard›r. Kolestatik hastal›klar›n›n
tedavisinde ilk ve en önemli basamak do¤ru tan›n›n olabildi¤ince erken, hasta h›rpalanmadan
ve malnütrisyona girmeden konmas›d›r.
-97-
Kolestatik karaci¤er hastal›klar›nda tedavi modelleri flu flekilde s›ralanabilir;
A) Temel soruna yönelik tedaviler
1. Spesifik medikal tedaviler
Sepsis, ‹YE vb. bakteriyel enfeksiyonlarda uygun antibiyoterapi
Galaktozemi, tirozinemi vb. metabolik süreçlerde uygun diyet tedavisi
Konjenital hipotiroidide L-tiroksin tedavisi
Otoimmun hepatitte steroid, azatiopirin, mikofenolat mofetil vb. immunsüpresifler
Wilson hastal›¤›nda flelasyon tedavisi
Fulminan hepatitte etkin yo¤un bak›m tedavisi
2. Cerrahi tedavi
Biliyer atrezide ilk 8 haftada Kasai operasyonu
Koledok kistinde eksizyon operasyonu
Konstrüktif perikarditte perikardiyektomi
Karaci¤er yetmezli¤inde karaci¤er nakli
B) Kolestaza yönelik genel tedaviler
1. Safra ak›fl›n› güçlendirici (koleretik) tedaviler
2. ‹lerleyici ve tedaviye dirençli kafl›nt›n›n kontrol edilmesi
3. Ya¤da eriyen vitaminlerin deste¤i
4. Ya¤ malabsorpsiyonu ve kronik kolestatik hastal›¤a ba¤l› beslenme bozuklu¤unun,
büyüme gerili¤inin kontrol edilmesi
5. Kronik hastal›¤a ba¤l› emosyonel sorunlar›n önlenmesi ve tedavisi
Koleretik ajan olarak kullan›lan ursodeoksikolik asit (UDKA), tauroursodeoksikolik asit (TUDKA)
ve fenobarbital safra asitlerinin safraya geçiflini ve safra ak›fl›n› güçlendirerek hepatosit membran
stabilizasyonu sa¤larlarken, mitokondriyal permeabilite art›fl›na da engel olurlar. Sonuçta safra
asitlerinin toksik etkileri olabildi¤ince s›n›rland›r›lmaya çal›fl›l›r.
Ursodeoksikolik Asit
UDKA siyah ay›lar›n ana safra asididir ve yüzy›llard›r geleneksel Çin ve Japon t›bb›nda safra
kesesi ve karaci¤er hastal›klar›nda kullan›lmaktad›r. ‹nsan safra asit havuzunda %3'den daha
düflük bir oranda bulunan UDKA primer safra asiti kenodeoksikolik asitten kolon bakterilerinin
etkisiyle oluflmaktad›r. Hidroksil grubunun α pozisyonundan β'ya geçirilmesi hidrofobik safra
asidinin hidrofilik (suya eriyebilir) hale dönüflmesine ve daha az toksik olmas›na neden
olmaktad›r. UDKA asl›nda ince barsakta miçel oluflumu ve solubilizasyonu yönünden etkin bir
safra asidi de¤ildir ve ince barsaktan da iyi emilemez.
-98-
UDKA'n›n Etki Mekanizmalar›
1. Oral al›nan UDKA terminal ileumda hidrofobik endojen safra asitlerinin emilimini engeller.
Safra asit havuzundaki oran› %2-3'lerden %40'lara ulafl›r.
2. Hepatosit içinde non-toksik hidrofilik safra asidinin birikimi hasar› azalt›r ve membran
bütünlü¤ünü sa¤lar (Hepatoprotektif etki).
3. Hücre ölümünün ilk basama¤› olan mitokondriyal permeabilite de¤iflikli¤ini engeller.
4. Biliyer epitelden h›zl› emilir ve karaci¤ere geri döner
5. Mitokondriyal oksidatif fosforilizasyonu düzeltir. (kolehepatik dolafl›m), hiperkolerezise
neden olur (Koleretik etki).
6. Biliyer epitelden Cl- salg›lat›r ve HCO3'dan zengin safra ak›m›na neden olur.
7. Karaci¤erin reseptöre ba¤l› LDL al›m›n› art›r›r, kolesterolun safraya geçiflini ve ba¤›rsaktan
kolesterol emilimi azalt›r. Sonuçta kolesterol düflürücü bir etki oluflturur.
8. Koleretik etkisi ve safra asit havuzunu de¤ifltirmesi nedeni ile antipruritik etkilidir.
9. ‹mmunmodulatuvar bir ajand›r. Sa¤l›kl› hepatositler HLA klas 1 ve 2 antijenleri eksprese
etmezler. Kolestaz varl›¤›nda HLA klas 1 antijen ekspresyonu ve ard›ndan sitotoksik T
hücre ba¤›ml› hepatosit y›k›m› gerçekleflir. ‹n-vitro çal›flmalar UDKA'n›n HLA klas 1 antijen
ekspresyonunu inhibe ederek hasar› minimuma indirdi¤ini ortaya koymaktad›r.
UDKA öncelikle eriflkinlerde primer biliyer siroz (PBS) ve çocukluk ça¤›nda herediter safra asit
sentez bozukluklar›n›n temel ilac›d›r. Kafl›nt›n›n ve AST, ALT, GGT, ALP, bilirubin gibi biyokimyasal
parametrelerin azalmas›na, fibrozisin gerilemesine neden olur. Çocuklarda 15-30 mg/kg/gün
ve iki dozda kullan›m› önerilmektedir. Primer/sekonder sklerozan kolanjit, kistik fibrozise ba¤l›
biliyer siroz, Alagille sendromu, progressif familyal intrahepatik kolestaz (PFIC), TPN'ye ba¤l›
kolestaz, Kasai sonras› biliyer atrezi gibi primer kolestatik hastal›klar›n›n olmazsa olmaz tedavi
arac›d›r. Ayr›ca fulminan, toksik, metabolik veya otoimmun zeminde geliflen tüm kolestatik
süreçlerde de tan›dan sonra derhal bafllanmal›d›r. Bilim Dal›m›zda geçici veya kronik tüm
kolestatik süreçlerde maksimum 20 mg/kg/gün dozda kullan›lmaktad›r. Kafl›nt›n›n hafiflemesinde
çok etkili olmamakla birlikte 2-6 ay içinde biyokimyasal düzelmeler sa¤layabilmektedir (Tablo5). Bilirubin ve GGT de¤erlerindeki gerilemeler ise bir y›la kadar uzayabilmektedir.
Tablo 5: Kolestatik hastalarda ursofalk tedavisinin ilk üç ay sonuçlar› (n=20)
Ege ÜTF verileri
Bafllangݍ
3.ay
Bilirubin (mg/dl)**
16.1 ± 11.2
(2.2-42)
11.1 ± 9.2
(0.8-38)
154.5 ± 348.1
(18-1524)
121.3 ± 113.2
(21-512)
ALP (IU/L)
847 ± 387
(341-1448)
742 ± 256
(123-1212)
ALT (IU/L)
124.1 ± 111.3
(18-447)
98.1 ± 109.9
(21-411)
GGT (IU/L)**
**Bilirubin ve GGT düzeyleri aras›nda istatistiksel farkl›l›k p<0.01
-99-
Fenobarbital: Pek çok kolestatik karaci¤er hastal›¤›nda koleretik ve antipruritik etkisi nedeni
ile kullan›m alan› bulmaktad›r. Safra asit ba¤›ml› safra ak›fl›, hepatik mikrozomal enzim
indüksiyonu, hepatik Na+K+ ATPaz aktivitesi üzerine olumlu etkileri vard›r. Serum bilirubin ve
safra asit düzeylerini düflürür. Mikrozomal enzim indüksiyonu ile vitamin D metabolizmas›n›
etkilemesi, emosyonel, depressif de¤iflikliklere yol açmas› olumsuz yönleridir. Günümüzde
eskiye göre daha az s›kl›kta kullan›lmaktad›r.
Glukokortikoidler: Yüksek doz ‹V metil prednisolon safra ak›m›n› stimule eder. Asya ülkelerinde
Kasai operasyonu sonras› tüm biliyer atrezililerde rutin olarak kullan›lmaktad›r. Ancak uzun
süreli kullan›m› anlaml› bir yarar sa¤lamamaktad›r.
Kolestramin: anyon ba¤lay›c› bir reçine olarak safra asitlerini, kolesterolu, çeflitli ilaçlar› ve
barsak lümenindeki toksik baz› ajanlar› ba¤lama özelli¤indedir. Enterohepatik safra asit
dolafl›m›n› bozmas› nedeni ile de özellikle intrahepatik kolestaz›n uzun dönem tedavisinde
önerilmektedir. ‹ntraluminal safra asitlerinin ba¤lanmas› ve d›flk› ile at›l›m›n›n artmas›, negatif
''feedback'' etki ile karaci¤erde kolesterolden safra asit sentezini art›r›r ve LDL kolesterol
klirensini h›zland›r›r. Bu tedavi ile ço¤u kolestazl› hastada safra asit düzeyleri anlaml› geriler.
Günde kilo bafl›na 250-500 mg'l›k dozlarda safra ak›m›n›n maksimum oldu¤u kahvalt› öncesi
ve sonras›nda kullan›l›r. Günde 2-3 dozda di¤er ö¤ünlerde de kullan›labilir. Hastan›n di¤er
medikasyonlar› bu reçineden 2 saat önce veya sonra verilmelidir.
Kolestaz hiperkolesterolemisinde lipid düflürücü olarak kolestramin ve UDKA'n›n yan› s›ra
kolesterol sentezini bloke edici ve UDKA ile sinerjitik etki gösteren lovastatin ve simvastatin
gibi ajanlarda kullan›labilir. Ancak hepatoksik etkileri nedeni ile familyal veya nonfamilyal
hiperkolesterolemi tablolar›na göre daha az kullan›m alan› bulmaktad›r.
Kafl›nt›da en s›k kullan›lan ajanlar: Oral safra asit ba¤lay›c› reçineler (kolestramin), fenobarbital,
rifampisin, UDKA ve karbamazepindir. So¤uk banyolar, lokal steroidler, nemlendiriciler, topikal
anestetikler, antihistaminikler, sedatifler de kafl›nt›n›n azalt›lmas›nda bir ölçüde etkilidir.
Plazmaferez, ultraviyole ›fl›nlar› di¤er tedavi seçenekleridir. Ancak radikal çözüm, karaci¤er
yetmezli¤inin geliflti¤i durumlarda, karaci¤er naklidir.
Rifampisin kafl›nt›n›n azalmas›nda fenobarbitalden daha etkilidir ve hepatik mikrozomal enzim
indüksiyonu ile yarar sa¤lamaktad›r. Eriflkin ve çocuklarda hepatotoksisite oluflturmaks›z›n 10
mg/kg/gün dozunda önerilmektedir. Çok ciddi kafl›nt›l› olgularda difenhidramin, hidroksizin
gibi antihistaminklerden, sedatif etkileri nedeni ile k›smi yarar sa¤lanabilmektedir.
Opioid Antagonistleri
Kolestaza ba¤l› kafl›nt›da artm›fl santral opioid tonusu sorumlu tutulmakta ve naloksanla yap›lan
çal›flmalarda anlaml› iyileflmeler gözlenmektedir. Ancak naloksan›n yar› ömrünün k›sa olmas›,
24 saat infüzyon gerektirmesi ve geri çekilme belirtilerinin a¤›r olmas› kullan›m›n› s›n›rland›rmaktad›r.
-100-
Parsiyel Safra Diversiyonu
Cerrahi olarak ince barsa¤›n 10-15 cm.lik bir k›sm›n›n safra kesesinin tepesinden deriye,
d›flar›ya a¤›zlaflt›r›lmas›d›r. Medikal tedaviye yan›ts›z çok ciddi kafl›nt›lar› olan PFIC'li ve Alagille
sendromlu çocuklarda s›n›rl› say›da uygulamalar bildirilmektedir. Toksik safran›n d›flar›ya
al›nmas› ile kafl›nt›da, karaci¤er enzim testlerinde ve hatta fibroziste gerileme sa¤land›¤›
bildirilmektedir.
Kolestazda Beslenme ve Destek Tedavileri
Akut, geçici sorunlar d›fl›nda kronik kolestatik hastal›klar malabsorptif, hiperkinetik ve zorunlu izlem
gerektiren süreçlerdir. Her hasta beslenme program› ve destek tedaviler aç›s›ndan ayr›nt›l› olarak
ele al›nmal› ve temel çerçeve içinde bireysel tedavi programlar› ile izlenmelidir (Tablo-6).
Kalori Gereksinimi
Kolestazl› hastalar›n kalori gereksinimi, artm›fl bazal metabolizma h›z› ve ya¤ emilim bozuklu¤u
nedeni ile normalden fazlad›r. Verilecek kalori miktar› ideal kiloya göre (boya göre 50 persantilin
a¤›rl›¤›) %25 daha fazla olmal›d›r. Bebeklerde karbonhidrat kayna¤› laktozdan glukoz polimerlerine,
maltodekstrine kayd›r›lmal›d›r. Öncelikle oral beslenme seçilmeli, gerekirse gece nazogastrik
infüzyon uygulanmal›d›r. Portal hipertansif gastropati veya özefagus varislerinin varl›¤›
nazogastrikle beslenmeye engel de¤ildir. Bilim Dal›m›za baflvuran tüm kolestatik hastalar ilk
visitten itibaren, giderek basamak basamak art›r›larak, 140-150 kcal/kg'l›k diyetlerle, gerekirse
enteral ürün deste¤inde izlenmektedir. ‹lk aylar içinde nakil gerektiren hastalar ise santral
kateter tak›larak parenteral ve enteral kombine beslenme program›na al›nmaktad›r. Sirozlu
hastalarda yapt›¤›m›z bir çal›flmada: malnutrisyonlu hastalara do¤al g›dalar›n yan› s›ra günlük
kalori ihtiyac›n›n %35'ini karfl›layacak flekilde enteral ürün verildi ve 1.2.3.6. ve 12. aylarda
antropometrik ölçümlerle izleme al›nd›. Sonuçta sirozlu hastalarda, özellikle kronik tipte olmak
üzere, malnutrisyon s›kl›¤›n›n yüksek oranda oldu¤u ve beslenme e¤itimi ve deste¤inin, yaflam
kalitesi ve büyümenin devam›na büyük katk›lar sa¤lad›¤› saptand›.
Diyet Ya¤ ‹çeri¤i
Sa¤l›kl› bireylerin tüketti¤i diyet ya¤lar›n›n hemen tamam› uzun zincirli trigliseridlerdir (LCTs).
Kolestatik süreçte ise k›smen suda eriyebilir özellikte olan, 12-18 karbonlu ya¤ asitlerinden
oluflan orta zincirli trigliseridler (MCTs) seçilmelidir. Miçel oluflturmadan emilebilen bu ya¤lar
do¤rudan portal dolafl›ma geçerler. Steatore azal›r, enerji dengesi düzelir ve büyümenin
devaml›l›¤› sa¤lan›r. Ancak LCT santral sinir sistemi gelifliminde esansiyel oldu¤undan diyet
ya¤lar›n en fazla %50-60'› MCT olacak flekilde diyet düzenlenmelidir. Anne sütü ile beslenen
bebeklerde ise steatore ve kilo kayb› varl›¤›nda MCT'li bir formüla (Pepti-Junior) diyete
eklenmelidir.
Ya¤ malabsorsiyonu ve yetersiz al›m esansiyel ya¤ asitleri linoleik ve linolenik asit eksikliklerine
neden olur. Sonuçta büyüme gerili¤i, developmental bozukluk, deride kuruma, trombositopeni,
immun fonksiyonlarda inhibisyon gibi pek çok sistemi ilgilendiren bozukluklar ortaya ç›kar.
‹nsan organizmas›nda sentezlenmedi¤inden bu ya¤ asitlerinin d›flardan al›nmas› zorunludur.
Bu nedenle kolestatik hastalar›n diyetinde tolere edilebildikleri kadar LCT yer almal›d›r.
-101-
Tablo 6: Kolesatik hastalarda medikal destek tedavileri ve uygulama dozlar›
Tedavi tipi
‹laç
Günlük Doz
Koleretik ajanlar
Ursofalk
Kolestramin
20 mg/kg
250-500 mg/kg
Antihistaminikler
Difenhidramin
Hidroksizin
5-10 mg/kg
2-5 mg/kg
A
D
E
K (gerekti¤inde)
5.000 - 25.000 IU
1.500 - 5.000 IU
50 -100 IU
2.5 - 5 mg
Ya¤da eriyen Vitaminler
Suda eriyen Vitaminler
Normalin 1-2 kat›
Beslenme deste¤i
Kalori
Protein
Ya¤
140-150 kcal/kg
1- 4 gr/kg
MCT(%50-60) + LCT
Kalsiyum
Fosfor
Çinko
25-100 mg/kg
25-50 mg/kg
1-2 mg/kg
Afl›lama
Rutin afl› program›
(HAV, HBV, MMR
Varicella, HIB, pnömokok,
grip afl›s›)
Serolojik kontrol ile
izlenmelidir
KC nakil haz›rl›k
(gerekti¤inde)
Aile ve hastaya emosyonel destek ve bilgilendirme
Mineraller
Protein Greksinimi
Optimal enerji kullan›m› için yeterli protein al›m› gereklidir. Bu nedenle kolestazl› hastalara
tolere edilebildikleri kadar protein verilmelidir (2-3 gr/kg/gün). Teorik olarak hesaplanm›fl
proteinin tamam›n›n emildi¤i düflünülmemelidir. Çünkü malabsorpsiyon süreci ve geliflen
malnütrisyonun neden oldu¤u villöz atrofi sürekli kay›plara yol açmaktad›r. Pediatri prati¤inde
en s›k yap›lan hatalardan biri, karaci¤er hastas›nda mutlak protein k›s›tlamas›na gidilmesi ve
adeta hastan›n açl›¤a terk edilmesidir. Bilim Dal›m›z›n deneyimine göre; gerçekte ço¤u kolestatik
hasta ansefalopati geliflmeksizin 4-4.5 gr/kg/gün dozlarda proteini tolere edebilmektedir.
Kolestatik çocuklarda di¤er hatal› bir davran›flta yumurta gibi esansiyel bir protein kayna¤›n›n
diyetten ç›kar›lmas›d›r. Hasta istedi¤i sürece böyle bir k›s›tlama gereksizdir, hatta hatal›d›r.
-102-
Ya¤da Eriyen Vitaminler
Vitamin A (retinol) ve deriveleri (retinaldehit, retinoik asit, retinil ester) karaci¤er, bal›k ya¤›,
böbrek, yumurta, süt ve süt ürünleri gibi hayvansal g›dalarda bulunur. Provitamin A karotenoidleri
(beta karoten) yeflil ve sar› sebzelerde yo¤un bulunur. Kronik kolestazda günlük 5000-25.000
IU dozlarda önerilmektedir. Vitamin E ile birlikte verilmesi intestinal emilimi olumlu k›lar.
Hepatotoksik oldu¤u unutulmamal›d›r. Ayr›ca afl›r› dozlarda K‹BAS, kemik a¤r›lar›, deskuamatif
deri lezyonlar› oluflabilir.
Vitamin D deste¤i normalin 3-10 kat› dozlarda (1500-5000 IU/gün) önerilmektedir. Di¤er bir
tedavi yöntemi ise Rocatrol'un (1-25 OH Vit D) 0.05-0.2 μg/kg/gün dozlarda kullan›m›d›r.
Monitorizasyon idrar Ca/kreatinin oran›, serum Ca, P ve 25 OH Vit D düzeyleri ile yap›lmal›d›r.
Vitamin D entoksikasyonu SSS'de depresyon, ektopik kalsifikasyon, hiperkalsiüri ve
nefrokalsinozize neden olur.
Vitamin E soya hariç tüm ya¤l› tohumlarda ve bitkilerde bulunur. Kronik kolestazda günlük 50400 IU vitamin E deste¤i önerilmektedir. Eksiklik durumunda doz günde 25-50 IU/kg'a kadar
art›r›labilir. Günlük doz safra ak›m›n›n maksimum oldu¤u kahvalt› saatinde ve tek doz olarak
önerilmektedir. Vitamin E toksisitesi çok enderdir.
Vitamin K 2.5-5 mg/gün dozda ve hastan›n durumuna göre, haftada 2-7 kez verilebilir. A¤›r
kolestatik süreçler K vitaminine yan›ts›zd›r. Kanamaya e¤ilim ancak taze donmufl plazma
infüzyonlar› ile kontrol edilebilir.
Kronik kolestazda suda eriyen vitaminlerin eksikli¤i enderdir. Normal dozlar›n 1-2 kat›
verilmelidir. Bu vitaminlerin preparatlar› genellikle ya¤da eriyenlerle bir aradad›r ve verilecek
miktar›n tayininde Vitamin A ve D dozlar› esas al›nmal›d›r. Suda eriyen vitaminler
depolanmad›¤›ndan ve direk idrarla at›ld›¤›ndan afl›r› doz sorunu göstermezler.
Element ve Mineraller
Kolestatik süreçte geliflen ya¤ malabsorpsiyonu intestinal lümendeki ya¤lar›n kalsiyum ve
fosfor ile sabunlaflmas›na ve sonuçta rikets ve osteopeni geliflimine neden olur. Bu hastalara
25-100 mg/kg/gün Ca ve 25-50 mg/kg/gün P verilmesi gereklidir. Magnezyum malabsorptif
süreçten etkilenen di¤er bir mineraldir. Eksiklik durumunda 0.3-0.5 mEq/kg dozda (max. 3-6
mEq) IV verilebilir. Çinko, 100'den fazla enzim ve transkripsiyon faktörünün esansiyel elementidir.
Kronik kolestazda malabsorpsiyon, yetersiz al›m, idrarla at›l›m›n›n artmas›, akut faz yan›t›
oluflumunda kullan›lmas› gibi nedenlerle %50'ye varan oranlarda eksikli¤i saptanmaktad›r.
Günde 1-2 mg/kg'› aflmayan dozlarda kullan›lmal›d›r. Aksi takdirde lineer büyüme, immun
fonksiyonlar ve ifltah olumsuz etkiler. Di¤er bir esansiyel element selenyum ayn› zamanda
antioksidan etkinli¤e sahiptir. Eksikli¤i çizgili kaslarda myopatik de¤iflikliklere (Keshan
kardiyomyopatisi), büyümenin bozulmas›na neden olur. Et, süt yumurta ve tah›llar selenyumdan
zengindir. Kolestazl› çocuklar›n 1/3'ü selenyum eksikli¤i riski tafl›maktad›r. Demir, yetersiz al›m,
kronik kan kay›plar› ile kolestatik çocuklar›n 1/3'ünde anemiye yol açmaktad›r.
-103-
Afl›lama Program›
Kolestatik çocuklar›n medikal izleminde yukarda s›ralanan tedavilerin yan› s›ra olmazsa olmaz
bir di¤er uygulama da afl›lamad›r. Kronik kolestaz immunsüpresif bir süreçtir. Ayr›ca bebekler
ve küçük çocuklar yafllar› nedeni ile henüz olgunlaflmam›fl bir ba¤›fl›kl›k sistemine sahiptirler.
Bu nedenle rutin afl›lama gereksinimleri ve uygulanacak afl› dozlar› sa¤l›kl› çocuklardan daha
fazlad›r. Afl›laman›n etkinli¤i serolojik olarak de¤erlendirilmelidir. Ayr›ca, ülkemizdeki genel
kan›n›n aksine kolestatik hastal›klar rutin afl›lamaya asla engel de¤ildir. Tüm kolestatik çocuklar
yafllar›na uygun afl›lama program›na al›nmal› ve eksik afl›lar› varsa derhal tamamlanmal›d›r
(Tablo-6).
Emosyonel Destek Gereksinimi
Kronik hastal›k süreci, rutin hastane ziyaretleri, arada acil durumlar nedeni ile hastaneye yat›fllar
günlük yaflam› olumsuz etkilemektedir. Ayr›ca di¤er çocuklardan farkl› yeflilimsi koyu sar›
renkte, zaman zaman halsiz, bitkin ve geliflimi geri bir çocukla günlük yaflam› sürdürmek de
pek de kolay olmamaktad›r. Gelecekte karaci¤er nakil olas›l›¤› varsa günlük yaflam daha da
zorlaflmaktad›r. Bu sürecin olabildi¤ince sa¤l›kl› ve bilinçli yaflanabilmesi hastay› izleyen
hekimlerin özeni ile sa¤lanabilmektedir. Bu süreçte psikolog veya psikiyatrlar›n devreye girmesi
kaç›n›lmazd›r.
Son Sözler: Çocukluk ça¤›n›n kolestatik hastal›klar› ilk günden itibaren her aflamada ve
her yönüyle ciddi organizasyon ve uyum gerektiren önemli bir tak›m çal›flmas›d›r. H›zl›
ve minimum hatayla çal›flmay› gerektirir ve tan›da tüm verilerin sentezi esast›r. Beslenmenin
izlenmesi ve destek tedavilerin bireysel programlanmas› ciddi deneyim gerektirmektedir.
-104-
Kaynaklar
1.
McLin VA, Balistreri WF. Approach to neonatal cholestasis. In: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM,
Shneider BJ, Sanderson IR (eds), Pediatric Gastrointestinal Disease, fourth edition, BC Decker Inc, Ontario, 2004:10791093.
2.
Moyer V, Freese DK, Whitington PF, et al. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and
Nutrition. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American
Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2004;39:115-28.
3.
Feranchak AP, Ramirez RO, Sokol RJ. Medical and nutritional management of cholestasis. In: Suchy FJ, Sokol RJ,
Balistreri WF (eds), Liver Disease in Children, Lippincott Williams & Wilins, Philadelphia, 2001:195-238.
4.
Aydogdu S, Arikan C, Kilic M, Ozgenc F, Akman S, Unal F, Yagci RV, Tokat Y. Outcome of pediatric liver transplant
recipients in Turkey: Single center exprience. Pediatr Transplant 2005;9:723-728.
5.
Aydogdu S, Cakir M, Arikan C, Tumgor G, Yuksekkaya HA, Y›lmaz F, K›l›c M. Liver transplantation for progressive
familial intrahepatic cholestasis: Clinical and histopathological finding, outcome and impact on growth. Pediatr
Transplant. 2007;11:634-640.
6.
Aydogdu S, Ozgenc F, Atik T, Unal F, Tokat Y, Yagci RV. Biliary atresia in Turkish children. Pediatr Int 2004;46:15861.
7.
Özelkaya E, Özkan T, Erdemir G, Aydo¤du S. Çocukluk ça¤› kolestaz›nda Alagille Sendromu ve Ege Üniversitesi
T›p Fakültesi verileri. Güncel Pediatri 2006;4:146-152.
8.
Aydo¤du S. Kronik karaci¤er hastal›klar›nda beslenme. Gümüfldifl G, Kokuluda¤ A (eds) II. Ege Dahili T›p Günleri
Özet Kitab› 2003:145-14.
9.
Arikan C, Berdeli A, Kilic M, Tumgor G, Yagci RV, Aydogdu S. Polymorphisms of the ICAM-1 Gene Are Associated
with Biliary Atresia. Dig Dis Sci. 2008;53:2000-4.
10. Tümgör G, Ar›kan Ç, Aydo¤du S. Çocukluk ça¤›n›n tan›sal problemli kolestatik hastal›¤›: ilerleyici ailevi intrahepatik
kolestaz. Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Dergisi -2005; 48: 355-360.
11. Aydo¤du S, Ar›kan Ç, Tümgör G. Çocuklarda karaci¤er nakli, Dünya, Türkiye ve Ege Üniversitesi verileri. Türkiye
Klinikleri - Pediatrik Bilimler 2005;1:94-102.
12. Aydo¤du S. Çocuklarda karaci¤er nakli. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006;2:55-62.
13. Aydogdu S, Ozgenc F, Yurtsever S, Akman SA, Tokat Y, Yagc› RV. Our experience with fulminant hepatic failure
in Turkish children: Etiology and outcome. J Trop Pediatr 2003;49: 367-370.
14. Aydo¤du S. Çocukluk Ça¤›nda Fulminan Karaci¤er Yetmezli¤i. Pediatrik Aciller, Ona¤ A, Kas›rga E, Coflkun fi (eds.),
Celal Bayar Üniversitesi, Manisa, 2003: 215-224.
15. Baran M, Ar›kan Ç, Yüksekkaya HA, Tümgör G, Çak›r M, Ya¤c› RV, K›l›ç M, Aydo¤du S. Çocuklarda posthepatik
portal hipertansiyon. Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Dergisi 2008;51: 75-80.
16. Aydo¤du S, Akil I, Darcan fi, Öztürk C, Köse T, Ya¤c› RV. Çocukluk ça¤› kronik karaci¤er hastal›klar›nda kemik
mineral dansitesi ölçümleri. Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Dergisi 1998;41:313-325.
17. Venigalla S, Gourley GR. Neonatal cholestasis. Semin Perinatol. 2004;28:348-55.
18. Yuksekkaya HA, Cakir M, Tumgor G, Baran M, Arikan C, Yagci RV, Aydogdu S. Nutritional status of infants with
neonatal cholestasis. Dig Dis Sci. 2008;53:803-8.
19. Suchy FJ. Neonatal cholestasis. Pediatr Rev. 2004;25:388-96.
20. Ye¤en B, Yüksekkaya H, Özalkaya E, Öztekin O, Aydo¤du S, Ya¤c› RV. Sirozlu çocuklarda beslenme durumu ve
antropometrik ölçümlerle de¤erlendirilmesi. Çocuk sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Dergisi 2007;50:102-110.
-105-
Kalıtsal kolestatik hastalıklar
Dr. Figen Gürakan
Safra, safra asidleri, organik anyonlar, fosfolipidler, kolesterol ve iyonlardan oluflur. Bunlardan
herhangi birinin yap›m ya da transport bozukluklar› herediter kolestaza neden olur. Safra
oluflumunu ya da ak›m›n› azaltan patolojik duruma kolestaz ad› verilir. Safrayla at›lmas› gereken
maddelerin vücutta birikmesine neden olan her koflulu içerir. Karaci¤erden ba¤›rsa¤a olan
safra ak›m›n›n yetersiz oldu¤unu gösteren klinik, biyokimyasal ve histolojik bulgular ortaya
ç›kar. Konjuge bilirubinin totalin % 15-20'sinden fazla oldu¤u (total>5mg/dl ise) ya da >1mg/dl
oldu¤u (total<5mg/dl ise) durumda kolestaz vard›r. Hepatik at›l›m ifllevleri ve moleküler
mekanizmalar›n›n giderek daha iyi anlafl›lmas›yla, idiyopatik olarak adland›r›lan hastal›klar›n
oran› azalmaktad›r.
Kolestaz S›n›flamas›
1. Obstrüktif tip: Biliyer sistemde anatomik ya da ifllevsel t›kanma olarak tan›mlan›r.
a. Ekstrahepatik - (Biliyer atrezi, koledok kisti, safra tafl›, çamuru, safra kanal darl›¤›,
perforasyonu, biliyer sisteme bas› yapan kitle, koledokopankreoduktal birleflim anomalisi
gibi)
b. ‹ntrahepatik (konjenital hepatik fibroz, Caroli hastal›¤›, Alagille sendromu, sklerozan
kolanjit, sendromik olmayan biliyer hipoplazi, kistik fibroz gibi) nedenlerle oluflabilir.
2. Hepatoselüler tip: Safra oluflum yada at›l›m mekanizmalar›n›n bozulmas›yla ortaya
ç›kar.Safra transport bozukluklar› (progresif familyal intrahepatik kolestaz (PF‹K) Tip 1,2,3,
benign rekürran intrahepatik kolestaz (BR‹K), safra asid biyosentez bozukluklar›, kolesterol
biyosentez bozukluklar›, son dönem karaci¤er hastal›¤›, mitokondriyal hastal›klar, konjenital
glikozilasyon bozukluklar› (CDG), hemofagositik lenfohistiyositoz ve ilaç/toksik etkenler sonucunda
geliflebilir.
Bu yaz›da esas olarak genetik nedenli kronik intrahepatik kolestazdan bahsedilecektir.
2005'den ‹tibaren Önerilen (AASLD taraf›ndan) Kronik ‹ntrahepatik Kolestaz S›n›flamas›
1. Membran Transport ve Sekresyon Bozukluklar›
a. Kanaliküler sekresyon bozukluklar›:
• Safra asid transportu-BSEP eksikli¤i
i-Persistan, ilerleyici = PF‹K Tip 2
ii- Tekrarlay›c›, benign = BR‹K Tip 2
• Fosfolipid transportu-MDR3 eksikli¤i = PF‹K Tip 3
• ‹yon transportu-Kistik fibroz
-107-
b. Kompleks/multiorgan hastal›klar›:
• F‹K 1 eksikli¤i
i-Persistan, ilerleyici= PF‹K Tip 1 (Byler hastal›¤›)
ii- Tekrarlayan, benign= BR‹K Tip 1
• Neonatal iktiyozis sklerozan kolanjit sendromu - (NSK )
• Artrogripozis-renal disfonksiyon-kolestaz (ARK) sendromu
2. Safra Asidi Biyosentez ve Konjugasyon Bozukluklar›
a. Delta 4-3 0ksosteroid 5 beta redüktaz eksikli¤i
b. 3 beta OH 5 C27 steroid dehidrogenaz/izomeraz (oksidoredüktaz) eksikli¤i
c. Oksisterol 7 alfa hidroksilaz eksikli¤i
d. Familyal hiperkolanemi
3. Embriyogenez Bozukluklar›
a. Alagille sendromu (sendromik safra kanal azl›¤›)
b. Duktal plate malformasyonlar› (Caroli hastal›¤›, otozomal resesif polikistik böbrek
hastal›¤› (ARPKD), otozomal dominant polikistik karaci¤er hastal›¤› (ADPLD)
4. ‹diyopatik Neonatal Hepatit
Hepatobiliyer transport sistemleri flemada özetlenmifltir:
Kronik kolestatik hastal›klarda GGT'nin düflük ya da yüksek olufluna göre ay›r›c› tan› yap›l›r.
Kafl›nt› varl›¤›, di¤er sistem tutulumlar› ve atipik yüz görünümü de tan›ya yard›mc› ipuçlar›n›
oluflturur. Genetik çal›flmalar çok zor ve zahmetli oldu¤undan pratikte uygulanmaz.
GGT'si Düflük Olan Grupta Yer Alan Hastal›klar
(Tüm hastalar›n 2/3'ünü oluflturur)
PF‹K-1= Byler Hastal›¤› (Amish) = F‹K-1 Eksikli¤i
Otozomal resesif geçiflli,18q21-22 üzerindeki ATP8 B1 gen mutasyonunun (% 30 vakada +)
gösterildi¤i, nadir, kötü seyirli bir hastal›kt›r. Kodlanan ürün: F‹K-1, bir P tip ATP'az olup, ifllevi
tam bilinmemektedir. Hidrofilik safra asidlerinin kanaliküler membrandan tafl›nmas› oldu¤u
-108-
düflünülmektedir. Safra tuzlar› safraya sal›namad›¤› ancak fosfolipidler sal›nd›¤› için, safran›n
ifllevi tam bilinmemektedir. Hidrofilik safra asidlerinin kanaliküler membrandan tafl›nmas› oldu¤u
düflünülmektedir. Safra tuzlar› safraya sal›namad›¤› ancak fosfolipidler sal›nd›¤› için, safran›n
kompozisyonu kanaliküller için zararl› olmamakta, bu nedenle GGT yükselmemektedir. Gen
karaci¤er, ba¤›rsak, pankreas ve böbrekte eksprese edilir. Ayn› mutasyon BR‹K ve Gröndland
familyal kolestaz›nda ve sa¤l›kl› kiflilerde de gösterilmifl olup, modifiye edici genler ve çevresel
faktörlerin hastal›¤›n seyrini etkiledi¤i düflünülmektedir. Olas› baflka gen lokuslar› da vard›r.
Klinikte bebeklik-erken çocuklukta bafllayan tekrarlayan ya da kal›c› sar›l›k ataklar›, fliddetli
kafl›nt› (Resim 1, 2), büyüme gerili¤i, kronik yada tekrarlayan ishal, pankreatit ataklar›, pankreatik
yetmezlik, ya¤l› karaci¤er, renal tübülopati, sensorinöral iflitme kayb›, öksürük, ter testi yüksekli¤i
gibi ekstrahepatik bulgular, deri de¤ifliklikleri (kütanöz mutilasyon, ekskoriasyon (Resim 3),
likenifikasyon, t›rnaklarda distrofi, parmaklarda çomaklaflma, hipopigmente saç) belirgindir.
Hastalar yavafl geliflen sirozla 1., 2. dekadda kaybedilirler. Laboratuvarda AST, ALT, ALP
yüksek, GGT, kolesterol normal bulunur. Histolojide hepatoselüler hasar hafiftir, nadiren dev
hücreler görülür, kanaliküler kolestaz, bazen safra kanal azl›¤› vard›r. Elektron mikroskopide
kaba partiküllü, granüler safra (Byler safras›) görülür, kanaliküller genifl, mikrovilluslar azalm›flt›r.
Resim 1: PF‹K Tip 1'li kafl›nan bebek
Resim 2: PF‹K Tip 2 (10 yafl›ndaki çocuk nakil
sonras› erken dönem)
-109-
Benign Rekürren ‹ntrahepatik Kolestaz (BR‹K-1)
PF‹K-1 ile ayn› mutasyon sonucu ortaya ç›kan, y›lda birkaç-10 y›lda bir olan sar›l›k ataklar›yla
seyreden bir hastal›kt›r. Kafl›nt›, ifltahs›zl›k, a¤›rl›k kayb›, steatore ve kar›n a¤r›s› sar›l›ktan önce
bafllayabilir. Sar›l›k haftalar-aylar sürebilir. Siroz geliflmez, histoloji safra staz› d›fl›nda normaldir.
En genç 2 ayl›k, en yafll› 47 yafl›nda iken sar›l›k ataklar›n›n bafllad›¤› rapor edilmifltir.
Laboratuvarda AST, ALT, GGT normal-hafif yüksek, ALP yüksek bulunur.
Atak aralar›nda klinik, biyokimya ve histoloji tamamen normal bulunur. Viral enfeksiyonlar,
gebelik, oral kontraseptif kullan›m› ataklar› tetikleyebilmektedir. BRIC gibi bafllay›p 2., 4.
dekadda kal›c› sar›l›k ve fibroz gelifltiren hastalar oldu¤undan, asl›nda bir spektrum oldu¤u,
PF‹K-1 ve BR‹K-1'in iki uçta yer ald›¤› düflünülmektedir.
Resim 3: PF‹K'te ekskoriasyonlar ve likenifikasyon
PF‹K-2 = Byler Sendromu = BSEP Eksikli¤i
2q24 (ABCB11; liver speciF‹K ATP-binding cassette "ABC" transporter gen mutasyonu) sonucu
ortaya ç›kan otozomal resesif geçiflli hastal›kt›r. Ayn› mutasyon BR‹K-2’de, primer biliyer sirozda,
ilaca ba¤l› kolestazda ve gebelik kolestaz›nda da gösterilmifltir. Kodlanan ürün BSEP (Bile Salt
Export Pump) olup, ifllevi hidrofobik safra asidlerinin hepatosit sitoplazmas›ndan kanaliküler
membran yoluyla kanaliküle at›l›m›d›r. Yenido¤an döneminde bafllayan persistan sar›l›k, kafl›nt›
ile seyreder, erken çocuklukta siroz ve karaci¤er yetmezli¤i geliflir. PF‹K-1’den h›zl› seyirlidir.
Büyüme gerili¤i, kolelitiazis, hepatoselüler karsinom, kolanjio karsinom geliflebilir. Pankreatit
ya da ishal görülmez, ekstrahepatik bulgu yoktur. Laboratuvarda GGT, kolesterol normalken,
AST, ALT, ALP yüksek bulunur. KC histolojisinde immunohistokimyasal olarak BSEP boyas›
ile eksikli¤i gösterilebilir. Dev hücreler, inflamatuvar aktivite PF‹K-1’den fazlad›r. Elektron
mikroskopide filamentöz, amorf bir safra görülür. PF‹K-2, BRIC-2’nin de bir spektrum oldu¤u
düflünülmektedir. PF‹K-1 ve 2'nin klinik olarak ayr›m› oldukça güçtür.
PF‹K-1 ve 2 'nin karfl›laflt›r›lmas›:
PF‹K-1
Çocuklukta bafllar
rekürran/persistan
KC Yetmezli¤i
Geç
Ekstrahepatik bulgular
(+)
Serum ALT
2xN
α-Fetoprotein
Normal
Safra tafl›
(-)
Kolestaz
PF‹K-2
Yenido¤anda bafllar
persistan
Erken
(-)
10xN
Yüksek
(+)
-110-
Safra Asid Biyosentez ve Konjügasyon Bozukluklar› (PF‹K-4)
Safra asidleri, safra ak›m›n› ve ya¤ absorpsiyonunu sa¤layan do¤al deterjanlard›r. Semptom
ve bulgular primer safra asidlerinin sentezlenememesi ya da ara metabolitlerin birikmesinden
kaynaklan›r. Sentez bozuk olunca kanaliküllere safra geçifli olmaz, negatif feedback ortadan
kalkar, kolestaz geliflir. Genellikle serum safra asidleri, GGT düflük-normal, ALT, AST yüksek,
kafl›nt› yoktur. Tan› idrar ve safrada Fast atom bombard›man iyonizasyon mass spektrometri
(FAB-MS) ya da gaz kromatografi mass spektrometri (GC-MS) yöntemleriyle yap›labilir. Histolojik
olarak dev hücreler, hepatoselüler hasar, inflamatuvar kolanjiolit vard›r. Otozomal resesif geçifl
vard›r. Safra asid sentezinde rol alan 17 enzimden 7'sinde de¤iflik defektler gösterilmifl olup,
baz›lar›nda nörolojik bulgular a¤›rl›ktad›r.
BETAOH C27 Steroid Dehidrogenaz/‹zomeraz Eksikli¤i: En s›k safra asid biyosentez
bozuklu¤u olup yaklafl›k 50 vaka bildirilmifltir. Geni 16p 11 de tan›mlanm›fl olup HSD3B7 olarak
adland›r›l›r. Yenido¤an yada çocuklukta bafllayan sar›l›k, hepatomegali, büyüme gerili¤i, ya¤
malabsorpsiyonu ile ortaya ç›kar. Kafl›nt› nadirdir, siroz ve komplikasyonlar›yla kaybedilirler.
AST, ALT yüksek, GGT, kolesterol, serum safra asidleri normal, idrar safra asidleri yüksek
bulunur. Tedavide kenodeoksikolik asid+ursodeoksikolik asid (UDKA) kullan›l›r.
DELTA 4-3 Oksosteroid 5 BETA Redüktaz Eksikli¤i: Yaklafl›k 10 vaka bildirilmifl olup, geni
AKR1D1 olarak adland›r›l›r. Süt çocuklu¤unda karaci¤er yetmezli¤i, fulminan neonatal hepatit
fleklinde seyreder. Neonatal Fe depo hastal›¤›na (Neonatal hemokromatozis) benzerlik gösterir
ve h›zla siroza ilerler. Kafl›nt› yoktur. AST, ALT, ferritin yüksek, GGT, serum safra asidleri
normaldir. Tedavide kolik asid+ursodeoksikolik asid (UDKA) kullan›l›r.
Oksisterol 7 ALFA Hidroksilaz Eksikli¤i: Son tan›mlanan biyosentez defektidir, iki vaka
belirlenmifltir, geni CYP7B1 olarak adland›r›l›r. A¤›r kolestatik neonatal karaci¤er hastal›¤›,
infant ça¤›nda fatal sirozla seyreder. GGT normal, akolik d›flk› vard›r. Histoloji ekstrahepatik
biliyer atreziye benzer. UDKA ve kolik aside yan›t vermez.
-111-
Familiyal Hiperkolanemi: Primer safra asidi konjugasyon defekti olup, konjuge olamayan
safra asidlerinin safraya ekskresyonunun azalmas› sonucu kolestaz, "tight junctionlar"da
bozulma, geçirgenli¤in artmas›yla safran›n plazmaya s›zmas› söz konusudur. Kafl›nt›yla seyreden
hastal›kta AST, ALT, GGT ve histoloji normal bulunur. Ancak serum safra asidleri çok yüksektir.
Üç ayr› genetik defekte ba¤l› olarak ortaya ç›kt›¤› (TJP2, EPHX1, BAAT genleri) gösterilmifltir.
ARC Sendromu (Artrogripozis, Renal Fankoni Sendromu/Nefrojenik Diabet Insipit,
Kolestaz): Bafll›ktakilerin d›fl›nda tekrarlayan enfeksiyonlar, büyüme gerili¤i, ishal, dismorfik
görünüm, iktiyozis, dev trombositler, mental, motor gerilik bulunabilir. Kanaliküler protein
targeting defekt olup, sorumlu gen VPS33B genidir (Vasküler protein sorting 33). GGT normal
kafl›nt›l› hastal›kta prognoz kötüdür. Ancak tüm fenotipik özellikleri göstermeyen hafif vakalarda
da ayn› gen mutasyonu gösterilmifl olup, ARC'nin de genifl bir spektrumu olabilece¤i
düflünülmektedir (Resim 4).
Resim 4: ARC Sendromunda klinik özellikler ve a¤›r malnütrisyon
-112-
GGT'si Yüksek Olan Grupta Yer Alan Hastal›klar:
PF‹K-3 = MDR-3 Eksikli¤i
Multidrug rezistans protein MDR3 7q21.1 de yer alan ABCB4 geni taraf›ndan kodlan›r. ‹fllevi
kanaliküler membrandan fosfolipid at›l›m› olup, fosfolipidler safrada eksik olunca hidrofobik
safra asidlerinin deterjan etkisi artar, hücre zedelenmesi, kolanjit, safra tafl› oluflur. Bu gende
mutasyon 1/3 vakada gösterilmifltir. Gebelik kolestaz›, kolesterolden oluflan safra tafllar›, AMA
negatif primer biliyer siroz, sklerozan kolanjit, ilaçlara ba¤l› kolestazda da ayn› mutasyon
saptanm›flt›r. Tekrarlayan / kal›c› sar›l›k 1 ay -20 yaflta bafllar, kafl›nt› ve siroz, portal hipertansiyon
bulgular› geliflir. GGT, AST, ALT, ALP yüksek, kolesterol normaldir. Genin ekspresyonu yaln›z
karaci¤erde olup, ekstrahepatik bulgusu yoktur. Karaci¤er histolojisinde duktular proliferasyon,
inflamasyon, a¤›r hepatoselüler hasar vard›r. ‹mmunohistokimyasal olarak MDR3 boyas› ile
kanaliküler boyanman›n azl›¤› tan›y› koydurur.
Alagille Sendromu
(Sendromik ‹ntrahepatik Safra Yolu Azl›¤›, Arteriohepatik Displazi, ‹ntrahepatik Biliyer Atrezi,
Hipoplazi) Otozomal dominant, de¤iflken penetransl› bir hastal›k olup olgular›n % 60'› yeni
mutasyon sonucu geliflir. Majör kriterleri kronik kolestaz, kalp, vertebra, göz, böbrek anomalileri
ve karakteristik yüz görünümüdür. Mutasyon varl›¤›, safra kanal azl›¤› ya da pozitif aile öyküsüne
efllik eden herhangi birinin varl›¤› tan› için yeterlidir. 20p12 de bulunan, JAGGED 1 geni, Notch
reseptörlerine ba¤lanan hücre yüzey proteinlerini kodlar. ‹ntraselüler sinyal yolunda rol al›r ve
embriyogenez s›ras›nda hücre diferansiasyonunda görevlidir. Bu gendeki çok say›da mutasyon
Alagille sendromuna yol açar. Bu mutasyonun gösterilemedi¤i hastalarda tan›mlanan NOTCH2
genindeki defektlerin de Alagille sendromuna neden oldu¤u yak›n zamanda saptanm›flt›r
(Resim 5).
Resim 5: Alagille sendromunda tipik yüz görünümü ve karaci¤er hastas›
olmayan babas›yla benzerlik.
-113-
Hastal›k 1/70 000 canl› do¤umda bir görülür. Genotip - fenotip korelasyonu yoktur, kardefller
aras›nda bile seyir farkl› olabilir. Kardiyak patoloji periferal pulmoner stenoz, Fallot tetrolojisi,
aort kuarktasyonu, VSD, ASD, PDA, aort stenozu, trunkus arteriozus fleklinde olabilir. Göz
bulgular› aras›nda en s›k posterior embriyotokson vard›r (Resim 6). Kelebek vertebra (Resim
7), ulnada k›sal›k, parmaklarda k›vr›lma fleklinde kemik tutulumun görülebilir. Tipik yüz görünümü
al›n ve kulaklar›n belirgin, al›n-burun aç›s›n›n artm›fl, semer burun, gözlerin birbirinden uzak
ve çökük, çenenin küçük, yüzün üçgen fleklinde olmas›d›r. Ayr›ca böbrek bulgular› (Tek böbrek,
atnal› böbrek, ektopik böbrek, multikistik böbrek, bifid pelvis, üreter duplikasyonu, nefrolitiyazis,
renal tübüler asidoz, renal arter darl›¤›, böbrek yetmezli¤i) santral sinir sistemi bulgular›
(Serebrovasküler anomaliler, t›kanma, kanamalar), büyüme gerili¤i, pankreatik yetmezlik, mental
retardasyon, ksantomlar efllik edebilir. Kardiyak bulgular karaci¤erden önde olabilir, erken
ölümlerden kalp sorumludur. % 15-30 vaka karaci¤er transplantasyonu gerektirir. Siroz, portal
hipertansiyon, karaci¤er yetmezli¤i nadirdir. AST, ALT, GGT, ALP, kolesterol yüksek, kafl›nt›
fliddetlidir. Biyopside safra kanal› / portal alan < 0.5 ise tan› koydurucudur. Normalde bu oran
0,9-1,8 bulunur. <6ayda yap›lan biyopsilerde hipoplaziyi gösterme oran› % 48 dir.
Resim 6: Allagille Sendromunda posterior embriyotokson
Resim 7: Allagille Sendromunda kelebek vertebra
-114-
Duktal Plate Malformasyonlar›
ARPKD/Konjenital hepatik fibroz = Otozomal Resesif Polikistik Böbrek Hastal›¤›. PKHD1
geni, Fibrozun proteinini kodlar. Siliyer fonksiyon ve tubulogeneziste etkili proteindir.
ADPLD = Otozomal Dominant Polikistik Karaci¤er Hastal›¤›. PRKCSH geni, Hepatosistin
proteinini kodlar.
Karoli Hastal›¤›
Di¤er Genetik Kolestaz Nedenleri
Lenfödem-Kolestaz Sendromu (LCS 1, Aagenaes sendromu)
Yenido¤an döneminde siddetli intrahepatik kolestaz, genç eriflkinlikte lenfödemle karakterize,
çocuklukta tekrarlayan kolestazla seyreden, ilk kez Norveç'de tan›mlanm›fl bir hastal›kt›r. Bazen
siroz geliflir. Genellikle alt ekstremiteleri tutan lenfödemi yenido¤an ya da çocukluk ça¤›nda
bafllayan vakalar da vard›r. Geni 15. kromozomda saptanm›fl olup ikinci bir lokustan da
kuflkulan›lmaktad›r.
NAICC = North American Indian Childhood Cirrhosis: Cirhin geni, CIRH1A mutasyonu vard›r.
Otozomal resesif geçiflli, geçici yenido¤an sar›l›¤›yla bafllay›p, çocukluk ya da genç eriflkinlikte
biliyer siroz geliflimiyle seyreden bir hastal›kt›r.
NSC = Neonatal Sklerozan Kolanjit: ‹ktiyozis, lokösitlerde vaküoller, alopesi efllik edebilir.
Claudin-1 mutasyonu, CLDN1 söz konusudur.
-115-
Kolestatik Hastal›klar›n Tedavisi
•
•
•
Spesifik hastal›¤›n tedavisi
Beslenme: Kalorik gereksinim ideal a¤›rl›¤a göre önerilenin % 125'i kadar, 2-3gr/kg protein
içeren, toplam ya¤›n % 50-60'› orta zincirli ya¤dan oluflan diyet. Ya¤da eriyen vitaminlerle
desteklenmesi.
Kafl›nt› tedavisi:
Kolestiramin; 1-4 gr/gün,safra asidlerini ba¤›rsakta ba¤lar, enterohepatik dolafl›m› engeller,
ya¤ malabsorpsiyonu yapar
UDKA; 10-30 mg/kg/gün
Fenobarbital; 3-10 mg/kg/gün, koleretik, mikrozomal enzim uyar›c›
Rifampisin; 5-10 mg/kg/gün, mikrozomal enzim uyar›c›, safra asidleri ile ba¤›rsaktan emilim
için yar›fl›r
Antihistaminik, opiat antagonistleri, ondansetron, steroid, propofol, karbamezapin
Fototerapi, plazmaferez
Biliyer diversiyon, Transplantasyon
UDKA Endikasyonlar›
•
•
•
•
•
•
PF‹K, Alagille sendromu, safra asidi biyosentez bozukluklar›
Sklerozan kolanjit, primer biliyer siroz
Otoimmun hepatit, steatohepatit
Gebelik kolestaz›, TPN kolestaz›, ilaç hepatotoksisitesi
Safra tafllar›, çamuru, safra reflusuna ba¤l› gastrit
Kistik fibroza ba¤l› karaci¤er hastal›¤›, Graft versus host hastal›¤›
Kronik Kolestaz›n Cerrahi Tedavisi
• Parsiyel eksternal biliyer diversiyon: Safra yollar›n›n önce ba¤›rsa¤a, sonra cilde
a¤›zlaflt›r›lmas›d›r,enterohepatik dolafl›m› bozarak safra tuzu birikimini azalt›r. Henüz siroz
geliflmemifl hastalarda, safra asidi kompozisyonunu de¤ifltirerek kolestaz›, siroza gidifli azalt›r.
Kafl›nt›y›, biyokimyasal testleri, büyümeyi düzeltir. Alagille sendromunda ksantomlar›,
hiperkolesterolemiyi düzeltir. Alagille sendromunda, PF‹K-1, 2’de uygulanmaktad›r.
-116-
• Yak›n dönemde, Alagille sendromlu hastalarda terminal ileumun % 15'lik bölümünün bypass
edilerek ileoçekal anastamoz yap›lmas›yla (ileal eksklüzyon) safra asidleri emiliminin azalt›larak
kolestazda iyileflme sa¤land›¤› bildirilmifltir.
• Karaci¤er transplantasyonu: PF‹K-2 ve 3'de kür sa¤lar, PF‹K-1'de iyiye götürür ancak kronik
ishal, büyüme gerili¤i ve pankreatite yarar› olmaz, hatta agrave eder. Çocukluk ça¤›
transplantasyonlar›n›n % 10'unu PF‹K hastalar› oluflturmaktad›r.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
7.
9.
T›p
van Mil SWC, Houwen RHJ, Klomp LWJ. Genetics of familial intrahepatic cholestasis syndromes. J Med Genet 2005;
42: 449-63.
Harris MJ, Le Couteur DG, Arias IM. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Genetic disorders of biliary
transporters. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 807-17.
Pauli-Magnus C, Stieger B, Meier Y, Kullak-Ublick GA, Meier PJ. Enterohepatic transport of bile salts and genetics
of cholestasis. J Hepatol 2005; 43: 342-57.
Knisely AS. Progressive familial intrahepatic cholestasis: an update. Ped Dev Pathol 2004; 7: 309-14.
Bove KE, Heubi JE, Balistreri WF, Setchell KDR. Bile acid synthetic defects and liver disease: a comprehensive
review. Ped Dev Pathol 2004; 7: 315-34
Balistreri WF, Bezerra JA, Jansen P, Karpen SJ, Shneider BL, Suchy FJ. Intrahepatic cholestasis : Summary of an
American Association for the study of Liver diseases Single Topic Conference. Hepatology 2005; 42: 222-35.
Aydogdu S, Cakir M, Arikan C, Tumgor G, Yuksekkaya HA, Y›lmaz F, K›l›c M. Liver transplantation for progressive
familial intrahepatic cholestasis: Clinical and histopathological finding, outcome and impact on growth. . Pediatr
Transplant. 2007;11:634-40.
Alissa FT, Jaffe R, Shneider BL. Update on progressive intrahepatic cholestasis. J Ped Gastroenterol Nutr
2008; 46: 241-52.
Özelkaya E, Özkan T, Erdemir G, Aydo¤du S. Çocukluk ça¤› kolestaz›nda Alagille Sendromu ve Ege Üniversitesi
Fakültesi verileri. Güncel Pediatri 2006; 4: 146-52.
10. Thompson R.Familial cholestatic syndromes. Annales Nestle 2008;66:121-26.
11. Alvarez F.Treatments in chronic cholestasis in children. Annales Nestle 2008;66:127-35.
-117-
Kolestazda medikal tedavi
Prof. Dr. Sema Aydo¤du
Kolestatik karaci¤er hastal›klar›, medikal ve/veya cerrahi tedavi flans› olabilen ve tan› gecikmesinde
biliyer siroz gibi geri dönülmez hasara yol açarak gerek çocuk gerekse eriflkin yafllarda yüksek
yaflamsal risk oluflturabilen hastal›klard›r. Biliyer sirozun günümüzdeki tek radikal tedavi yöntemi
karaci¤er naklidir. Bu nedenlerle; kolestatik karaci¤er hastal›klar›n›n yönetiminde ilk ve
en önemli basamak do¤ru tan›n›n olabildi¤ince erken, hasta h›rpalanmadan ve
malnütrisyona girmeden konmas›d›r. Kronik kolestatik süreç hepatosellüler hasarlanma
sonucu progressif fibrozis ile sekonder biliyer siroza neden olur. Bu aflamadan sonra portal
hipertansiyon, özefagus varis kanamas›, hepatopulmoner, hepatorenal sendrom, sirotik
kardiyomyopati, hepatik ansefalopati, büyüme gerili¤i vb. gibi ciddi, acil ve ak›lc› tedavi
gerektiren sirozun sistemik komplikasyonlar› ortaya ç›kar. Ayr›ca olabildi¤ince konforlu bir
yaflam için tedavi edilmesi gereken kolestaza özgü kafl›nt›, bitkinlik, hiperlipidemi ve sonucunda
oluflan ksantomlar, steatore, malnütrisyon, ya¤da eriyen vitamin eksiklikleri gibi tablolarda
olaya efllik eder. Bu yaz›da sadece kolestaza özgü belirtilerin tedavileri ele al›nacakt›r.
Kolestatik karaci¤er hastal›klar›nda tedavi modelleri flu flekilde s›ralanabilir;
A) Temel soruna yönelik tedaviler
1. Spesifik medikal tedaviler
(Galaktozemi, tirozinemi, hipotiroidizm vb. metabolik süreçlerde)
2. Cerrahi tedavi
(Biliyer atrezi, koledok kisti vb. anatomik sorunlarda)
B) Kolestaza yönelik tedaviler
1. Safra ak›fl›n› güçlendirici (koleretik) tedaviler
2. ‹lerleyici ve tedaviye dirençli kafl›nt›n›n kontrolu
3. Ya¤da eriyen vitaminlerin replasman›
4. Ya¤ malabsorpsiyonuna ve kronik hastal›¤a ba¤l› beslenme bozuklu¤unun,
büyüme gerili¤inin kontrolu ve tedavisi
5. Kronik hastal›¤a ba¤l› emosyonel sorunlar›n önlenmesi ve tedavisi
Kolestazla giden ve spesifik tedavi olas›l›¤› olan hastal›klar oldukça s›n›rl›d›r. Bunlar
metabolik hastal›klar ve iç-d›fl safra yolu sorunlar›d›r. Neonatal kolestazl› süt çocuklar›n›n ancak
%10'nunda özel tedavi olanaklar› vard›r. Bu nedenle erken tan› ve tedavi bu grup hastal›kta
büyük önem tafl›maktad›r. Biliyer atrezili bir bebekte palyatif cerrahi tedavinin (portoenterostomiCasai operasyonu) ard›ndan kolestaza ve komplikasyonlar›na yönelik tedaviler gelir. S›n›rl›
karaci¤er rezervinin iyi kullan›lmas› ve karaci¤er nakil gereksiniminin olabildi¤ince ertelenmesi,
bu arada bebe¤in büyüme ve gelifliminin sürdürülmesi ve ailenin karaci¤er nakline haz›rlanmas›,
beslenmenin organizasyonu ve nihayet olabildi¤ince konforlu bir yaflam›n organize edilmesi
temel tedavi hedefleridir.
-119-
Kolestaz ve komplikasyonlar›n›n yönetimi, medikal tedavi hedefleri üç ana bafll›kta ele
al›nabilir:
1. Safra ak›fl›n›n güçlendirilmesi ve safra ile at›lamayan metabolitlerin karaci¤erde birikiminin
engellenmesi (KOLEREZ‹S)
2. Sistemik dolafl›ma geri kaçan safran›n toksik etkilerinin tedavisi
3. Ya¤ ve ya¤da eriyen vitamin malabsorpsiyonu, akut ve kronik malnütrisyonun önlenmesi
ve büyümenin devaml›l›¤›
1. Karaci¤erde Safra Birikimi
Belirtiler ve Tedavi Yöntemleri
Kolestatik süreçte hastal›¤›n gidiflini belirleyen en önemli etmenler kolestaz ve komplikasyonlar›n›n
ciddiyetidir. Safra ak›m›n›n yavafllamas›, normalde safra ile at›lan safra asitleri, bilirubin,
kolesterol, Cu, Mn gibi iz elementlerin karaci¤erde birikimine yol açar ve giderek hepatotosisite,
siroz, portal hipertansiyon ve nihayet karaci¤er yetmezli¤ine neden olur.
Kolestazda endojen safra asitlerinin hepatosit içinde birikimi giderek kolestaz›n daha da
a¤›rlaflmas›na, hepatosit apopitoz ve nekrozunun artmas›na neden olur. Biriken hidrofobik
safra asitleri hepatosit membran bütünlü¤ünün bozulmas›na, mikrozomal enzim inhibisyonuna,
serbest radikal oluflumuna ve hepsinden daha önemlisi mitokondriyal permeabilite art›fl›na
neden olur. Mitokondriyal fliflme sonucu oksidatif fosforilizasyon bozulur, sitokrom C sitozol
içine kayar ve hepatosit apopitozu ve nekrozu tetiklenir. Sonuçta tüm bu olaylar bir çeflit
oksidatif stres sürecidir. Koleretik ajan olarak kullan›lan ursodeoksikolik asit (UDKA),
tauroursodeoksikolik asit (TUDKA) ve fenobarbital safra asitlerinin safraya geçiflini ve safra
ak›fl›n› güçlendirerek hepatosit membran stabilizasyonu sa¤larlarken, mitokondriyal permeabilite
art›fl›na da engel olurlar. Sonuçta safra asitlerinin toksik etkileri olabildi¤ince s›n›rland›r›lmaya
çal›fl›l›r.
Ursodeoksikolik Asit
UDKA siyah ay›lar›n ana safra asididir ve yüzy›llard›r geleneksel Çin ve Japon t›bb›nda safra
kesesi ve karaci¤er hastal›klar›nda kullan›lmaktad›r. ‹nsan safra asit havuzunda %3'ün alt›nda,
düflük bir oranda bulunan UDKA primer safra asiti kenodeoksikolik asitten kolon bakterilerinin
etkisiyle oluflmaktad›r. Hidroksil grubunun α pozisyonundan β'ya geçirilmesi hidrofobik safra
asidinin hidrofilik (suya eriyebilir) hale dönüflmesine ve daha az toksik olmas›na neden
olmaktad›r. UDKA asl›nda ince barsakta miçel oluflumu ve solubilizasyonu yönünden etkin bir
safra asidi de¤ildir ve ince barsaktan da iyi emilmez.
UDKA'n›n Etki Mekanizmalar›
1. Oral al›nan UDKA terminal ileumda hidrofobik endojen safra asitlerinin emilimini engeller.
Safra asit havuzundaki oran› %2-3'lerden %40'lara ulafl›r.
2. Hepatosit içinde non-toksik hidrofilik safra asitinin birikimi ile hasarlanmay› azalt›r ve
membran stabilizasyonunu sa¤lar (Hepatoprotektif etki).
3. Mitokondriyal oksidatif fosforilizasyonu düzeltir.
4. Hücre ölümünün ilk basama¤›nda mitokondriyal permeabilite de¤iflikli¤ini engeller.
5. Biliyer epitelden h›zl› emilir ve ince barsaktan karaci¤ere geri döner (kolehepatik dolafl›m)
ve hiperkolerezise neden olur (Koleretik etki).
6. Biliyer epitelden Cl- salg›lat›r ve HCO3'dan zengin safra ak›m›na neden olur.
-120-
7. Karaci¤erde reseptöre ba¤l› LDL al›m›n› art›r›r, kolesterolun safraya geçifli azal›r ve barsaktan
kolesterol emilimi azal›r. Sonuçta kolesterol düflürücü bir etki oluflturur.
8. Koleretik etkisi ve safra asit havuzunu de¤ifltirmesi nedeni ile antipruritik etkilidir.
9. ‹mmunmodulatuvar bir ajand›r. Sa¤l›kl› hepatositler HLA klas 1 ve 2 antijenleri eksprese
etmezler.
Kolestaz varl›¤›nda HLA klas 1 antijen ekspresyonu ve ard›ndan sitotoksik T hücre ba¤›ml›
hepatosit y›k›m› gerçekleflir. ‹n-vitro çal›flmalar UDKA'n›n HLA klas 1 antijen ekspresyonunu
inhibe ederek hasarlanmay› minimalize etti¤ini göstermektedir.
Yukarda s›ralanan etki mekanizmalar›na göre; UDKA öncelikle eriflkinlerde primer biliyer siroz
(PBS) ve çocukluk ça¤›nda herediter safra asit sentez bozukluklar›nda etkin kullan›lmaktad›r.
Kafl›nt›n›n azalt›lmas›, aminotransferaz, GGT, ALP ve bilirubin düzeylerinin düflmesi, fibrozisin
azalmas› gibi klinik, biyokimyasal ve histopatolojik yararlara sahip bir koleretik ajand›r. Çocuklarda
15-30 mg/kg/gün ve iki dozda kullan›m› önerilmektedir. Diyareye yol açabilir. Primer sklerozan
kolanjit (PSK), kistik fibrozise ba¤l› biliyer siroz, Alagille sendromu, progressif familyal intrahepatik
kolestaz (PFIC), graft versus host hastal›¤› (GVHD), TPN'ye ba¤l› kolestaz, Casai sonras› biliyer
atrezi tablolar›nda da yard›mc› bir tedavi yöntemi olarak kullan›labilir. Bilim Dal›m›zda geçici
veya kronik tüm kolestatik süreçlerde maksimum 20 mg/kg/gün dozda olmak üzere, gerekti¤inde
flurup haline getirilip, rutin olarak kullan›lmaktad›r. Kafl›nt›n›n hafiflemesinde çok etkili olmamakla
birlikte 2-6 ay içinde biyokimyasal de¤ifliklikler gözlenmektedir. Bilirubin ve GGT de¤erlerindeki
gerilemeler bir y›la kadar uzayabilmektedir. Yaklafl›k 15 y›ll›k süreçte tedavinin sonland›r›lmas›n›
gerektirecek hiçbir yan etki gözlenmemifltir.
Bilim Dal›m›zda a¤›rl›k, boy SDS'leri, PELD ve Child-Pugh skorlar› farks›z, 20 kolestatik, 10 nonkolestatik hastadan oluflan bir grupta (Tablo-1,2) yap›lan çal›flmada gruplar aras›nda hematolojik,
biyokimyasal parametrelerde farkl›l›k saptanmam›flt›r. Sadece kemik mineral dansite ölçümlerinde
L1-3 ve femur bafl› ölçümlerinde kolestatik grubun istatistiksel olarak anlaml› düzeyde daha
düflük ölçümler gösterdi¤i saptanm›flt›r. Ursofalk tedavisi ile ilk 3 ayda bilirubin ve GGT
de¤erlerinde anlaml› gerileme saptan›rken, ALP ve ALT düzeylerinde anlaml› de¤ifliklik
gözlenmemifltir (Tablo-3).
Tablo 1: Hastalar›n etiyolojik da¤›l›m›
Kolestatik grup (n:20)
Nonkolestatik grup (n:10)
Biliyer atrezi
9
Budd-Chiari send.
2
PFIC
6
Wilson hastal›¤›
3
Allagille send.
1
Konjenital hepatik fibrozis
1
‹diopatik neonatal hepatit
4
α-1 AT eks.
Tirozinemi tip-1
1
4
-121-
Tablo 2: Gruplar›n özellikleri
Kolestatik grup
(n:20)
Non-kolestatik grup
(n:10)
13 E - 7K
7E - 3K
10 ay ± 9 ay
14 ay ± 13 ay
A¤›rl›k SDS
-1.69 ± 1
-1.49 ± 0.8
Boy SDS
-1.2 ± 1.3
-1.5 ± 1.4
PELD skoru
19.6 ± 10
(-1 -41)
16.2 ± 10
(-1 -31)
Child-Pugh skoru
9.3 ± 2.2
8 ± 1.7
Cinsiyet
Yafl ortalamas›
Tablo 3: Kolestatik grupta ursofalk tedavi sonuçlar›
Bafllangݍ
3.ay
16.1 ± 11.2
(2.2-42)
11.1 ± 9.2
(0.8-38)
154.5 ± 348.1
(18-1524)
121.3 ± 113.2
(21-512)
ALP (IU/L)
847 ± 387
(341-1448)
742 ± 256
(123-1212)
ALT (IU/L)
124.1 ± 111.3
(18-447)
98.1 ± 109.9
(21-411)
Bilirubin (mg/dl)**
GGT (IU/L)**
**Bilirubin ve GGT düzeyleri aras›nda istatistiksel farkl›l›k var p<0.01
Fenobarbital
Pek çok kolestatik karaci¤er hastal›¤›nda koleretik ve antipruritik etkisi nedeni ile kullan›m alan›
bulmaktad›r. Safra asit ba¤›ml› safra ak›fl›, hepatik mikrozomal enzim indüksiyonu, hepatik NaK ATPaz aktivitesi üzerine olumlu etkileri vard›r. Serum bilirubin ve safra asit düzeylerini düflürür.
Kilo bafl›na 3-10 mg'l›k dozlarla serumda 10-20 μg/ml'lik bir düzey hedeflenir. Mikrozomal
enzim indüksiyonu ile vitamin D metabolizmas›n› etkilemesi, emosyonel, depressif de¤iflikliklere
yol açmas› olumsuz yönleridir. Günümüzde eskiye göre daha az s›kl›kta kullan›lmaktad›r. Bilim
Dal›m›zda rutin kullan›lan bir ilaç de¤ildir. Sadece yeni do¤an döneminde hepatik matürasyonun
gecikti¤i uzam›fl indirek hiperbilirubinemi olgular›nda enzim indüksiyonu amac›yla kullan›lmaktad›r.
Glukokortikoidler
Yüksek doz ‹V metil prednisolon safra ak›m›n› stimule eder. Asya ülkelerinde Casai operasyonu
sonras› tüm biliyer atrezililerde rutin olarak kullan›lmaktad›r. Ancak uzun süreli kullan›m›n›n
anlaml› yarar sa¤lamamas› ve komplikasyon oranlar›n›n yüksek olmas› k›s›tl› kullan›m alan›
bulmas›na neden olur. Bilim Dal›m›z›n bu konuda bir deneyimi yoktur. Kullan›m gereksinimi
de do¤mam›flt›r.
-122-
2. Safran›n Sistemik Dolafl›ma Geri Kaç›fl›
Belirtiler ve Tedavi Yöntemleri
Bozulmufl hepatosit kanaliküler safra transportu safra komponentlerinin sinüsoidlere ve oradan
da sistemik dolafl›ma geri kaç›fl›na yol açar. Sonuçta serumda safra asitleri, bilirubin, trigliserid,
kolesterol düzeyleri yükselir. Safra asitlerinin hepatositlerce al›m›n›n ve bazolateral transportunun
bozulmas› da sistemik konsantrasyonlar›n›n yükselmesine katk›da bulunur. Gerçekte bazolateral
safra asit transportunun bozulmas› koruyucu bir mekanizma olarak çal›fl›r. Daha fazla toksik
safra asitlerinin hepatositlerde birikimi bir miktar engellenmifl olur. Ancak serum safra asit
konsantrasyonu artmaya devam eder. Sonuçta kafl›nt›, halsizlik, hiperlipidemi, ksantom oluflumu
gibi debilizan komplikasyonlar geliflir.
Kafl›nt› (Pruritis)
Kafl›nt› intra ve ektrahepatik kolestaz›n önemli belirtilerinden biridir. fiiddeti günlük aktiviteyi
etkilemeyen düzeylerden, gece uyutmayan, intihara yol açabilecek düzeylere kadar de¤iflir.
Ayr›ca ekskoriasyonlar streptokoksik veya stafilokoksik cilt enfeksiyonlar›na neden olabilir.
‹ntrahepatik safra yolu azl›¤› ile giden sendromik, nonsendromik süreçler, PFIC, biliyer atrezi,
PBS, PSK ciddi kafl›nt› ile karfl›m›za gelirler. Çocukluk yafl grubunda en fliddetli, gece-gündüz
süren, ailesel yaflam› tamamen bozan kafl›nt› yak›nmas›na PFIC'li (%70'i Tip-1) ve Alagille
sendromlularda rastlanmaktad›r. Kafl›nt› o kadar a¤›r olabilmektedir ki, el ve ayaklarda likenleflme
(kabalafl›p, kal›nlaflma), ciltte yer yer vitiligo benzeri renk aç›lmalar›, derin ekskoriasyonlar ve
enfektif lezyonlar ortaya ç›kmaktad›r. Baz› son dönem karaci¤er yetmezli¤i tablolar›nda da,
etiyolojiden ba¤›ms›z olarak, fliddetli kafl›nt› yak›nmas›n›n ortaya ç›kt›¤› gözlenmektedir.
Eriflkinlerde ise PSK ve PBS kafl›nt›n›n en önemli yak›nma oldu¤u kolestatik tablolard›r.
Kafl›nt› Oluflum Mekanizmas›
Myelinize olmam›fl subepidermal serbest sinir uçlar›n›n uyar›lmas› kafl›nt›ya neden olur. Ancak
kolestazda uyar›ya neden olan mediyatörler henüz tam olarak bilinmemektedir. Eski çal›flmalar
deri ve serumda artm›fl safra asitlerini sorumlu gösterirken, kafl›nt› ve serum safra asit düzeyleri
aras›nda direk bir iliflki kurulamam›flt›r. Son y›llarda santral nörojenik mekanizmalar üzerinde
durulmakta ve opioid reseptör sistemi üzerinde çal›fl›lmaktad›r. Kolestazda opioid reseptör
düzeyleri azal›r ve methionin enkefalin, lösin enkefalin gibi kan-beyin bariyerini geçebilen
endojen opioidlerin serum düzeyleri yükselir. Preliminer çal›flmalar antihistaminiklere yan›ts›z
olan kolestaz kafl›nt›s›nda naloksan, nalmefen gibi opioid reseptör antagonistlerinin azalt›c›
etkilerini ortaya koymaktad›r. Bu verilerle günümüzde kolestaz›n neden oldu¤u kafl›nt› santral
opioid reseptörlerinde artm›fl endojen opioid ligandlarla aç›klanmaktad›r.
Tedavi
En s›k kullan›lan ajanlar oral safra asit ba¤lay›c› reçineler (kolestramin), fenobarbital, rifampisin,
UDKA ve karbamazepindir. So¤uk banyolar, lokal steroidler, nemlendiriciler, topikal anestetikler,
antihistaminikler, sedatifler de kafl›nt›n›n azalt›lmas›nda kullan›lan di¤er yöntemlerdir. Plazmaferez,
ultraviyole ›fl›nlar› ve nihayet karaci¤er nakli di¤er tedavi seçenekleridir.
-123-
Kolestramin anyon ba¤lay›c› bir reçine olarak safra asitlerini, kolesterolu, çeflitli ilaçlar› ve
barsak lümenindeki toksik baz› ajanlar› ba¤lama özelli¤indedir. Enterohepatik safra asit
dolafl›m›n› bozmas› nedeni ile de özellikle intrahepatik kolestaz›n uzun dönem tedavisinde
önerilmektedir. ‹ntraluminal safra asitlerinin ba¤lanmas› ve d›flk› ile at›l›m›n›n artmas›, negatif
''feedback'' etki ile karaci¤erde kolesterolden safra asit sentezini art›r›r ve LDL kolesterol
klirensini h›zland›r›r. Bu tedavi ile ço¤u kolestazl› hastada safra asit düzeyleri anlaml› geriler.
Günde kilo bafl›na 250-500 mg'l›k dozlarda safra ak›m›n›n maksimum oldu¤u kahvalt› öncesi
ve sonras›nda kullan›l›r. Günde 2-3 dozda di¤er ö¤ünlerde de kullan›labilir. Hastan›n di¤er
medikasyonlar›, ba¤lay›c› özelli¤inden dolay›, bu reçineden 2 saat önce veya sonra verilmelidir.
Lezzetsiz oluflu, steatoreyi art›rmas› ve ya¤da eriyen vitamin eksikli¤ini art›rmas›, konstipasyona
yol açmas› ve metabolik asidoz oluflturmas› uygulama zorluklar›na neden olmaktad›r. Bilim
Dal›m›zda fliddetli kafl›nt› varl›¤›nda UDKA ile birlikte kullan›lmaktad›r. Ancak klinik olarak çok
etkin gözükmemektedir. Ayr›ca çocuklar aç›s›ndan tat faktörü nedeni ile al›m güçlükleri de
yaflanmaktad›r.
Rifampisin kafl›nt›n›n azalmas›nda fenobarbitalden daha etkili gözükmekle birlikte etki
mekanizmas› tam bilinmeyen ancak büyük olas›l›kla hepatik mikrozomal enzim indüksiyonu
ile yarar sa¤layan bir ajand›r. Eriflkin ve çocuklarda hepatotoksisite oluflturmaks›z›n 10 mg/kg/gün
dozunda önerilmektedir. Baz› çal›flmalarda serum ALT, ALP, GGT ve bilirubin düzeylerinde
gerilemeye neden oldu¤u bildirilmektedir. Bilim Dal›m›z›n bu konuda deneyimi k›s›tl›d›r. Ancak
UDKA+kolestramin kombinasyonuna yan›ts›z az say›da hastada kullan›lm›fl, ancak her hangi
bir yarar sa¤lanmam›flt›r. Hepatotoksisite de gözlenmemifltir. Çok ciddi kafl›nt›l› olgularda
difenhidramin, hidroksizin gibi antihistaminklerden, sedatif etkileri nedeni ile k›smi yarar
sa¤lanabilmektedir.
Opioid Antagonistleri
Kolestaza ba¤l› kafl›nt›da artm›fl santral opioid tonusun sorumlu tutulmas› ve naloksanla yap›lan
çal›flmalarda anlaml› düzelmenin sa¤lanmas› bu konunun ve yeni ilaçlar›n araflt›r›lma yolunu
açm›flt›r. Ancak naloksan›n yar› ömrünün k›sa olmas›, 24 saat infüzyon gerektirmesi ve geri
çekilme belirtilerinin a¤›r olmas› kullan›m›n› s›n›rland›rmaktad›r. Son y›llarda yar› ömürleri daha
uzun, oral kullan›labilir nalmefene, naltreksone gibi yeni opioid antagonistleri üzerinde çal›flmalar
sürdürülmektedir. Organ Nakil Servisimizde kronik rejeksiyonlu bir hastada, yurt d›fl›ndan
getirtilen naloksan 24 saat infüzyon fleklinde uygulanm›fl, ancak olumlu bir sonuç elde
edilmemifltir.
Parsiyel Safra Diversiyonu
‹nce barsa¤›n 10-15 cm’lik bir k›sm›n›n safra kesesinin tepesinden deriye, d›flar›ya a¤›zlaflt›r›lmas›
fleklinde cerrahi bir giriflimdir. Medikal tedaviye yan›ts›z çok ciddi kafl›nt›lar› olan PFIC'li ve
Alagille sendromlu çocuklarda s›n›rl› say›da uygulamalar bildirilmektedir. Toksik safran›n d›flar›ya
al›nmas› ile kafl›nt›da, karaci¤er enzim testlerinde ve hatta histopatolojik olarak fibroziste
gerileme sa¤land›¤› bildirilmektedir. Bilim Dal›m›z›n bu konuda deneyimi yoktur. Organ Nakil
Merkezi olmam›z nedeni ile cerrahi yaklafl›m olarak yetmezli¤in geliflti¤i durumlarda karaci¤er
nakli seçilmektedir. Ancak çok fliddetli kafl›nan ve karaci¤er yetmezli¤i olmayan PFIC'li ve
Alagille sendromlu çocuklarda 4-6 yafllar civar›nda kafl›nt›n›n giderek azald›¤› ve hatta günlük
yaflam› etkilemeyecek düzeylere geriledi¤i gözlenmektedir. Bir hastada klinik iyileflmeye
histopatolojik gerilemeninde efllik etti¤i saptanm›flt›r.
-124-
Di¤er Tedaviler
Tegretolun 20-40 mg/kg/gün dozlarda kafl›nt›da etkili oldu¤u bildirilmektedir. Ancak
hepatotoksisite, kemik ili¤i süpresyonu, s›v› retansiyonu gibi yan etkileri vard›r. Fototerapi (UVA
ve UVB radyasyonu), plazmaferezis, terfenadin, androjenler, prednisolon, ondansetron,
azathioprin, propofol zaman zaman uygulanan ve etkili olabilen ve geçici yarar sa¤layan di¤er
tedavi yöntemleridir. Bilim Dal›m›zda bu tedavi yöntemleri hiç uygulanmam›flt›r.
Halsizlik-Bitkinlik
Kolestatik hastalar›n %80'ine yak›n›n› ilgilendiren bu semptom sadece kronik hastal›k süreci
ile aç›klanamamaktad›r. Kolestazda santral sinir sisteminde opiod tonus art›fl›n›n yan› s›ra
nörotransmisyonda da bozukluklar oldu¤u bildirilmektedir. Deneysel çal›flmalar, özellikle,
hipotalamo-hipofizo-adrenal aksta ve serotonin yola¤›nda fonksiyonel bozukluklar›n varl›¤›n›
ortaya koymaktad›r. Ayr›ca kronik kafl›nt›n›n sebep oldu¤u uykusuzluk, kronik hastal›k anemisi
ve malnütrisyonda halsizli¤e katk›da bulunmaktad›r. Organ Nakil Servisimizde nakil sonras›
hastalar›n aktivasyonunun çok ciddi artt›¤› gözlenmektedir. Bu durum aileleri ve çocuklar› mutlu
eden, hayata döndüren önemli göstergelerden birisidir. Kolestaz ve karaci¤er yetmezli¤inin
birlikte ne kadar ciddi halsizlik ve bitkinli¤e yol açt›¤› nakil sonras› daha iyi de¤erlendirilebilmektedir.
Hiperlipidemi ve Ksantomlar
Hiperlipidemi intrahepatik kolestazl› hastalarda (Alagille sendromu, PFIC vb.) biliyer atrezi gibi
ekstrahepatik kolestazl› hastalardan daha s›k görülmektedir. Ak›m›n›n bozulmas› sonucu
hepatositten safra kanal›na geçemeyen safra bileflenleri sistemik dolafl›ma geri kaçar ve
dolaflan lipoprotein, lipid düzeyleri artar. Plazma fosfolipidlerinin art›fl› hepatositten kolesterol
sentezini art›r›r ve plazma kolesterolu artar. Kolesterol kolestaza spesifik lipoprotein-X ile kana
tafl›n›r. Lesitin-kolesterol açiltransferaz aktivitesinin düflmesi lipoprotein sentezini olumsuz etkiler
ve 1000-2000 mg/dl'ye kadar varan ciddi hiperkolesterolemiye neden olur. Sonuçta deride
(ksantom, ksantelasma) özellikle eklem yüzlerinde, müköz membranlarda ve arter duvarlar›nda
kolesterol depozitleri oluflur. Kronik kolestazl› çocuklarda aterosklerozis riski tam bilinmemektedir.
Ancak Alagille sendromlularda böbreklerdeki lipid depozitleri zamanla böbrek yetmezli¤ine
neden olabilmektedir. Ancak PFIC'li ve Alagille sendromlu çocuklarda zamanla safra ak›m›nda
spontan düzelmeler ve serum lipid düzeylerinde düflmeler de görülebilmektedir. Kolestaz
hiperkolesterolemisine karfl› lipid düflürücü olarak kolestramin ve UDKA'n›n yan› s›ra kolesterol
sentezini bloke edici ve UDKA ile sinerjitik etki gösteren lovastatin ve simvastatin gibi ajanlarda
kullan›labilir. Ancak hepatoksik etkileri nedeni ile familyal veya nonfamilyal hiperkolesterolemi
tablolar›na göre daha az kullan›m alan› bulur. Ya¤dan k›s›tl› veya düflük kolesterollü diyetler
etkili olmad›¤› gibi, lezzetsiz g›dalar nedeni ile al›m›n ve kalorinin düflmesine ve malnütrisyonun
a¤›rlaflmas›na neden olurlar. Bilim Dal›m›zda izlenen kolestatik hastalar içinde PFIC ve Alagille
sendromlularda 1000 mg/dl'nin alt›nda kalan hiperkolesterolemi tablolar› %90'a varan oranlarda
saptanmaktad›r. Sadece Alagille sendromlu 7 yafl›nda bir olguda lipid düflürücü ajan kullan›lm›flt›r.
Çok etkili olmad›¤›, kolesterolun ancak 500 mg/dl düzeylerine geriledi¤i gözlenmifltir. Bu olgular
kardiyak komplikasyonlar aç›s›ndan EKO, EKG ile izlenmektedir. fiimdiye kadar böyle bir sorun
geliflmemifltir.
-125-
3. Ya¤ ve Ya¤da Eriyen Vitaminlerin Malabsorpsiyonu ve
Malnütrisyon
Diyet ya¤lar›n›n ve ya¤da eriyen vitaminlerin intraluminal s›v› ortamdan enterosit içine geçifli
safra asitleri ile miçel oluflturmas›na ba¤l›d›r. Safra asitlerinin ince ba¤›rsa¤a yeterince
geçememesi kolestatik süreçte öncelikle intralüminal ya¤ malabsorpsiyonuna neden olmakta
ve malnütrisyona zemin haz›rlamaktad›r. Ayr›ca aminoasit, glukoz metabolizma bozukluklar›,
artm›fl bazal metabolizma, kronik hastal›k anoreksisi, asit, organomegali nedeni ile kar›n içi
bas›nç art›fl›na ba¤l› erken doygunluk hissi, gastroözefagiyal reflü veya kusma, s›k geçirilen
enfeksiyonlar malnütrisyona neden olan di¤er faktörlerdir.
Karaci¤er önemli bir endokrin organ olarak büyüme hormonunun anabolik fonksiyonerleri IGF1 ve IGF-BP 1,2,3'ün sentez yeridir. Son dönem hastalarda protein sentez kusuru sonucu IGF1 ve IGF-BP'ler yeterince sentezlenememekte ve büyüme hormon düzeyleri yüksek
seyretmektedir. Büyüme hormon direnci geliflmekte ve büyüme paterni, vücut kompozisyonu
bozulmaktad›r. Ayr›ca beyin büyümesi, mental geliflim ve biliflsel fonksiyonlarda olumsuz
etkilenebilmektedir.
Nütrisyonel De¤erlendirme
Yukar›da s›ralanan etmenler ›fl›¤›nda kronik kolestatik karaci¤er hastal›¤›nda malnütrisyon
kaç›n›lmazd›r. ‹lk visitte tüm hastalar›n yafla göre a¤›rl›k, yafla göre boy, boya göre a¤›rl›k
kriterleri ile de¤erlendirilmesi önemlidir. Ancak akut malnütrisyonu de¤erlendirmek aç›s›ndan
a¤›rl›k; hiperaldosteronizm ve intravasküler onkotik bas›nç düflüklü¤ü nedeni ile artm›fl intersitisyel
s›v› sekestrasyonu, organomegali, asit nedeni ile iyi bir kriter olmayacakt›r. Vücut ya¤ deposu
triseps deri kal›nl›¤›, protein durumu ise orta kol kas çevresi ölçümleri ile de¤erlendirilmelidir.
Ancak bu veriler bile yayg›n ödem nedeni ile yeterli bilgi vermeyecektir. Beslenmenin albümin,
transferin, prealbümin gibi visseral proteinlerle de¤erlendirilmesi de karaci¤erin sentez kusuru
nedeni ile hatal› olacakt›r. Literatürde en k›sa yar› ömürlü (12 saat-2 gün) protein olan retinol
ba¤lay›c› protein düzeylerinin yard›mc› olabilece¤i bildirilmektedir.
Bilim Dal›m›z›n bir çal›flmas›nda sirotik hastalarda malnütrisyon oran› %66.6 olarak saptanm›flt›r.
Tan›da yafla göre boy, boya göre a¤›rl›k (Waterlov kriterleri) ve antropometrik ölçümler (triseps
deri kal›nl›¤›, orta kol çevresi, orta kol kas çevresi, orta kol kas alan›) kullan›lmaktad›r. Sonuçta,
çok yüksek bir oranda, hastalar›n %70'inde kronik malnütrisyon oldu¤u görülmüfltür. Ancak
nakil sonras› ilk günlerde bu hastalar›n a¤›rl›k ve antropometrik ölçümlerinde önemli gerilemenin
oldu¤u saptanmaktad›r. Bu durum yayg›n intersitisyel ödemin varl›¤›n› ortaya koymaktad›r.
-126-
Nütrisyonel Tedavi
Kalori Gereksinimi
Kolestazl› hastalarda, artm›fl bazal metabolizma ve kalorik gereksinim nedeni ile verilecek
kalori miktar› ideal kiloya (boya göre 50 persantilin a¤›rl›¤›) göre %25 daha fazla olmal›d›r.
Bebeklerde karbonhidrat kayna¤› laktozdan glukoz polimerlerine, maltodekstrine kayd›r›lmal›d›r.
Öncelikle oral beslenme seçilmeli, gerekirse gece nazogastrik infüzyon uygulanmal›d›r. Portal
hipertansif gastropati veya özefagus varislerinin varl›¤› nazogastrikle beslenmeye engel de¤ildir.
Bilim Dal›m›za baflvuran tüm kolestatik hastalar ilk visitten itibaren, giderek basamak basamak
art›r›l›p, kilo bafl›na 140-150 kcal'lik diyetlerle, gerekirse enteral ürün deste¤inde izlenmektedir.
‹lk aylar içinde nakil gerektiren hastalar ise santral kateter tak›larak parenteral ve enteral
kombine beslenme program›na al›nmaktad›r. Sirozlu hastalarda yapt›¤›m›z çal›flmada:
malnutrisyonlu hastalara, do¤al g›dalar›n yan› s›ra günlük kalori ihtiyac›n›n %35'ini karfl›layacak
flekilde enteral ürün verilerek 1.2.3.6. ve 12. aylarda antropometrik ölçümler yap›ld›. Nutrisyon
deste¤i verilmeyen 13 malnutrisyonlu hasta ise kontrol grubu olarak kabul edildi ve ayn›
aral›klarla takip edildi. Beslenme deste¤i alan grupta varyans analizine göre; a¤›rl›k ve boy
2. triseps deri kal›nl›¤› 3. orta kol çevresi 12. orta kol kas çevresi ve orta kol kas alan› 6. aylarda
istatistiksel olarak anlaml› de¤ifliklikler gösterirken, kontrol grubunda triseps deri kal›nl›¤›, orta
kol çevresi, orta kol kas alan› ölçümlerinde 6. aydan sonra de¤ifliklik saptand›. Sonuçta sirozlu
hastalarda malnutrisyon s›kl›¤›n›n, özellikle kronik tipte olmak üzere yüksek oranda oldu¤u ve
beslenme e¤itimi ve deste¤inin, yaflam kalitesi ve büyümenin devam›na büyük katk›lar
sa¤layabilece¤i söylenebilir.
Diyet Ya¤ ‹çeri¤i
Sa¤l›kl› bireylerin tüketti¤i diyet ya¤lar›n›n hemen tamam› uzun zincirli trigliseridlerdir (LCTs).
Kolestatik süreçte ise k›smen suda eriyebilir özellikte olan, 12-18 karbonlu ya¤ asitlerinden
oluflan orta zincirli trigliseridler (MCTs) seçilmelidir. Miçel oluflturmadan emilebilen bu ya¤lar
do¤rudan portal dolafl›ma geçerler. Steatore azal›rken, enerji dengesi düzelir ve büyümenin
devaml›l›¤› sa¤lan›r. Ancak LCT santral sinir sistemi gelifliminde esansiyel oldu¤undan diyet
ya¤lar›n %50-60'› MCT, geri kalan› LCT olacak flekilde düzenlenmelidir. Anne sütü ile beslenen
bebeklerde ise steatore ve kilo kayb› varl›¤›nda MCT'li bir formüla (Pepti-Junior) diyete
eklenmelidir.
Ya¤ malabsorsiyonu ve yetersiz al›m esansiyel ya¤ asitleri olan linoleik ve linolenik asit
eksikliklerine neden olur. Sonuçta büyüme gerili¤i, developmental bozukluk, deride kuruma,
trombositopeni, immun fonksiyonlarda inhibisyon gibi pek çok sistemi ilgilendiren bozukluklar
ortaya ç›kar. ‹nsan organizmas›nda sentezlenmedi¤i için d›flardan al›nmas› zorunludur. Bu
nedenle kolestatik hastalar›n diyetinde tolere edilebildi¤i kadar LCT'ye yer verilmelidir.
-127-
Protein Greksinimi
Optimal enerji kullan›m› için yeterli protein al›m› gereklidir. Bu nedenle kolestazl› hastalara
tolere edilebildikleri kadar protein verilmelidir (2-3 gr/kg/gün). Teorik olarak hesaplanm›fl
proteinin tamam›n›n emildi¤i düflünülmemelidir. Çünkü malabsorpsiyon ve geliflen malnütrisyonun
neden oldu¤u intestinal atrofi nedeni ile sürekli kay›plar vard›r, unutulmamal›d›r. Pediatri
prati¤inde en s›k yap›lan hatal› yaklafl›mlardan biri, karaci¤er hastas›nda mutlak protein
k›s›tlamas›na gidilmesi ve adeta hastan›n açl›¤a terk edilmesidir. Bilim Dal›m›z›n deneyimine
göre; gerçekte ço¤u kolestatik hasta 4-4.5 gr/kg/gün dozlarda proteini ansefalopati geliflmeden
tolere edebilmektedir. Kolestatik çocuklarda di¤er hatal› bir davran›flta yumurta gibi esansiyel
bir protein kayna¤›n›n diyetten ç›kar›lmas›d›r. Hasta istedi¤i sürece böyle bir k›s›tlama gereksizdir,
hatta hatal›d›r.
Karaci¤er hastalar›nda serum aminogramda önemli de¤iflikler oluflmaktad›r. Karaci¤erden
sonra kas dokusunda en zengin bulunan dall› zincirli amino asitler hem enerji kayna¤› olarak
ve hem de glikoneogenez substrat› olarak yo¤un kullan›l›r. Aromatik amino asitlerin serum
düzeyleri ise yeterince kullan›lmad›¤›ndan yükselir. Ansefalopati oluflumuna katk›da bulunurlar.
Bu nedenlerle diyet proteininin 1/3'nün dall› zincirli amino asitlerden oluflumu önerilmektedir.
Ancak bu konu çok tart›flmal›d›r. Bilim Dal›m›zda sadece parenteral beslenme program›nda
dall› zincirli aminoasitlerden zengin HepatAmine kullan›lmaktad›r. Dünyada da henüz klasikleflmifl
bu özellikle bir enteral ürün bulunmamaktad›r.
Ya¤da Eriyen Vitaminler
Vitamin A,D,E,K'n›n intestinal emilimi için safra asitleri mutlak gereklidir. Kolestatik hastalarda
yeterli suplementasyon yap›lmazsa 4-12 ay içinde biyokimyasal ve klinik olarak vitamin eksikli¤i
bulgular› ortaya ç›kar. Kolestatik süreçte en s›k rastlanan vitamin E eksikli¤idir (%50-75). Bunu
%60 s›kl›kta vitamin D, %35-70 oran›nda vitamin A ve en düflük oranda da (%25) vitamin K
eksiklikleri izler.
Vitamin A (retinol) ve deriveleri (retinaldehit, retinoik asit, retinil ester) karaci¤er, bal›k ya¤›,
böbrek, yumurta, süt ve süt ürünleri gibi hayvansal g›dalarda bulunur. Provitamin A karotenoidleri
(beta karoten) yeflil ve sar› sebzelerde yo¤un bulunur. Fonksiyonlar›; görme ifli, glikoprotein
sentezi, hücre diferansiyasyonu, epiteliyal bütünlük üzerinedir. Eksikli¤inde keratomalazi, gece
körlü¤ü, retinopati, korneada geri dönülmez hasarlanma ortaya ç›kar. Kolestatik hastalar›n
serum vitamin A düzeyleri ile izlenmesi her zaman gerçe¤i yans›tmamaktad›r. Vücutta %80'ni
karaci¤er Ito hücrelerinde depoland›¤›ndan serum düzeyleri normal veya yüksek olsa bile
hastada eksiklik bulunabilir. Oftalmolog bak›s›, görmenin de¤erlendirilmesi eksiklik için yol
gösterici olabilir. Kronik kolestazda günlük 5000-25.000 IU dozlarda önerilmektedir. Vitamin
E ile birlikte verilmesi intestinal emilimi olumlu k›lar. Hepatotoksik oldu¤u unutulmamal›d›r.
Ayr›ca afl›r› dozlarda K‹BAS, kemik a¤r›lar›, deskuamatif deri lezyonlar› oluflabilir.
-128-
Vitamin D, diyetle D2 formunda al›n›rken, deride günefl alt›nda D3 formu sentezlenir. Her iki
form da karaci¤erde 25 hidroksilasyona u¤rar. Kolestazda D2 formun emilimi bozulurken, 25
hidroksilasyon bozulmaz. Ancak hidroksilasyon sonras› tafl›nmay› sa¤layan D vitamin ba¤lay›c›
protein düzeyi karaci¤er sentez kusuru nedeni ile yetersizdir. Sonuçta kolestatik hastalar için
do¤al kaynak D3 formu olur. Ancak hastalar›n kronik hastal›k ve hastane süreçleri ve fenobarbital
tedavileri bu formunda yetersizli¤ine neden olur. Kolestatik çocuklar›n %30'unda radyografik
olarak rikets saptan›rken, %80'inde kemik mineral dansitesi yetersizdir. Kolestatik hastalarda
kalsiyum malabsorpsiyonu olmamas›na karfl›n oluflan osteopeniden magnezyum eksikli¤i
sorumlu tutulmaktad›r. Bu nedenle kolestatik hastalar serum Ca, Mg, P, ALP, parathormon
düzeyleri, el bilek grafisi ve kemik mineral dansimetre ölçümleri ile de¤erlendirilmelidir. Vitamin
D normalin 3-10 kat› dozlarda (1500-5000 IU/gün) desteklenmelidir. Suplementasyon 25 OH
Vit D düzeyleri ile monitorize edilmelidir. Di¤er bir tedavi yöntemi ise Rocatrol'un (1-25 OH Vit
D) 0.05-0.2 _g/kg/gün dozlarda kullan›m›d›r. Monitorizasyon için idrar Ca/kreatinin oran›, serum
Ca, P ve 25 OH Vit D düzeyleri izlenmelidir. Vitamin D entoksikasyonu oluflan hiperkalsemi ile
SSS'de depresyon, ektopik kalsifikasyon, hiperkalsiüri ve nefrokalsinoniza neden olur.
Vitamin E en hidrofobik ya¤da eriyen vitamin olarak intraluminal en fazla safra asitine gereksinim
gösterir. Oral suplementasyona ra¤men kronik kolestazda %50-80'lere varan oranlarda eksiklik
saptanabilmektedir. Dört farkl› formda tokoferol (α, β, Δ, γ) içinden en aktif form α-tokoferoldür.
Soya hariç olmak üzere tüm ya¤l› tohumlarda, bitkilerde bulunur. Sinir, kas ve iskelet sisteminin
yap›sal ve fonksiyonel bütünlü¤ünün devaml›l›¤›nda önemli fizyolojik rollere sahiptir. Eksikli¤i
durumunda hiporefleksi, ataksi, denge, koordinasyon ve derin duyu bozuklu¤u, oftalmopleji,
retinal disfonksiyon gibi dejeneratif ve progressif nöromuskuler bozukluklar ortaya ç›kar.
Eksikli¤in zaman›nda düzetilmemesi durumunda bu bulgular kal›c› olabilir.
Vitamin E ayr›ca antioksidan özelli¤i nedeni ile hücre membranlar›n› serbest oksijen radikallerinin
taarruzundan korur. Kronik kolestazda Cu, Mn gibi oksidanlar›n birikimine vitamin E eksikli¤i
eklenirse karaci¤er hasar› daha da a¤›rlaflabilir. Ayr›ca immun fonksiyonlarda da inhibisyon
geliflebilir.
Kronik kolestazl› süt çocuklar›nda günlük 50-100 IU vitamin E deste¤i önerilmektedir. Eksiklik
durumunda doz günde 25-50 IU/kg'a kadar art›r›labilir. Günlük doz safra ak›m›n›n maksimum
oldu¤u kahvalt› saatinde ve tek doz olarak önerilmektedir. Vitamin E toksisitesi çok enderdir.
Nötrofil fonksiyon bozuklu¤u ile bakteriyel, fungal enfeksiyonlara e¤ilim yarat›r.
Vitamin K, p›ht›laflma faktörleri II, VII, IX, X, protein C ve S sentezinde rol oynar. Soya ya¤›,
lifli sebzeler, meyveler, inek sütü ve tohumlar vitamin K'n›n K1 formundan zengindir. K1'in %60
aktivitesine sahip K2 ise intestinal bakterilerce sentezlenir. Sentetik form K3'dür ve di¤erlerinden
daha fazla suda erime özelli¤ine sahiptir. Ancak hepatotoksik oldu¤u da unutulmamal›d›r. Bu
vitamin eksikli¤i protrombin zaman›nda uzama ile karfl›m›za gelir. Üç günlük 1 mg/kg/gün
dozda IM/IV uygulaman›n ard›ndan prot. zaman› düzelmesi eksikli¤i ve karaci¤er rezervinin
henüz iyi oldu¤unu gösterir. Son dönem hastalarda ise vitamin K deste¤ine ra¤men prot.
zaman› düzelmez ve bu duruma APTZ'de de uzama eklenir. Kronik kolestazl› bebeklerde oral
vitamin K 2.5-5 mg dozda, hastan›n durumuna göre, haftada 2-7 kez verilebilir.
Kronik kolestazda suda eriyen vitaminlerin eksikli¤i enderdir. Normal dozlar›n 1-2 kat›
verilmelidir. Bu vitaminlerin preparatlar› genellikle ya¤da eriyenlerle bir aradad›r ve verilecek
miktar›n tayininde Vitamin A ve D dozlar› esas al›nmal›d›r. Suda eriyen vitaminler
depolanmad›¤›ndan ve direk idrarla at›ld›¤›ndan afl›r› doz sorunu göstermezler.
-129-
Element ve Mineraller
Kolestatik süreçte geliflen ya¤ malabsorpsiyonu intestinal lümendeki ya¤lar›n kalsiyum ve
fosfor ile sabunlaflmas›na ve sonuçta rikets ve osteopeni geliflimine neden olur. Bu hastalara
25-100 mg/kg/gün Ca ve 25-50 mg/kg/gün P verilmesi gereklidir. Magnezyum malabsorptif
süreçten etkilenen di¤er bir mineraldir. Ayr›ca hiperaldostronizm sonucu böbrekten Mg kayb›
ve kronik malnütrisyon da Mg eksikli¤ine katk›da bulunur. Serum Mg düzeyleri, çinkoda oldu¤u
gibi, her zaman depolar›n durumunu yans›tmaz. Israrl› ve düzeltilemeyen hipokalsemi ve
hipoparatroidemi varl›¤›nda, serum düzeyleri normal bile olsa, hipomagnezemi an›msanmal›d›r.
Bu noktada osteopeninin oluflumuna, kemik mineral dansitesinin düflmesine katk›da bulunur.
Eksiklik durumunda 0.3-0.5 mEq/kg dozda (max. 3-6 mEq) IV verilebilir. Afl›r› dozlar› solunum
depresyonu, letarji ve komaya yol açar. Çinko, esansiyel bir eser element olarak 100'den fazla
enzim ve transkripsiyon faktöründe yer al›r. Kronik kolestazda %50'ye varan oranlarda eksikli¤ine
rastlanmaktad›r. Malabsorpsiyon, yetersiz al›m, idrarla at›l›m›n›n artmas›, akut faz yan›t›
oluflumunda karaci¤ere geri dönmesi gibi nedenlerle kolestatik süreçte 1-2 mg/kg/gün dozunda
suplementasyonu gereklidir. Eksikli¤i lineer büyümeyi, immun fonksiyonlar›, ifltah› olumsuz
etkiler. Di¤er bir esansiyel element selenyum ayn› zamanda antioksidan etkinli¤e sahiptir.
Eksikli¤i çizgili kaslarda myopatik de¤iflikliklere (Keshan kardiyomyopatisi), büyümenin
bozulmas›na neden olur. Et, süt yumurta ve tah›llar selenyumdan zengindir. Kolestazl› çocuklar›n
1/3'ü selenyum eksikli¤i riski tafl›maktad›r. Demir, yetersiz al›m, kronik kan kay›plar› nedeni ile
kolestatik çocuklar›n 1/3'ünde demir eksikli¤i anemisi fleklinde karfl›m›za gelir. Çeflitli psikolojik,
emosyonel sorunlarda ve mental geliflim bozukluklar›nda etiyolojiden sorumlu etmendir. Hastan›n
durumuna göre, günde 2-6 mg/kg dozlarda kullan›labilir. Esansiyel bir element olarak bak›r›n
vücuttan tek at›l›m yolu safrad›r. Kolestatik süreçlerde serum düzeyleri artar. Bu art›fl›n
kompanzasyonu için karaci¤erden seruloplazmin sentezi de artar. Kolestazl› hastalarda flelatör
bir ajan kullan›lmas› gerekmez. Manganez de bak›r gibi sadece safra ile at›lan bir eser elementtir.
Kolestazl›larda bazal ganglionlarda birikir ve ansefalopatiye neden olur. Major toksik etkisi
SSS'ne yöneliktir. Kraniyal MRI ile birikim gösterilebilir. Alüminyum oral al›nd›¤›nda büyük
ölçüde safra ile at›lan ve yüksek dozlarda hepatotoksik etkiler gösteren bir di¤er elementtir.
Parenteral beslenme ürünleri, kalsiyum glukonat, albümin vb. gibi baz› IV ürünler, antiasitler,
sükralfat alimünyumdan zengindir ve kolestatik süreçlerde alüminyum toksisitesine yol açabilirler.
Afl›lama Program›
Kolestatik çocuklar›n medikal izleminde yukarda s›ralanan tedaviler yan› s›ra olmazsa olmaz
bir uygulama da immunizasyondur. Yafllar› ve karaci¤er patolojileri nedeni ile immünsüpresyonda
olan kolestatik bebeklerin nakil öncesi ve sonras› bakteriyel ve viral enfeksiyonlardan korunmas›nda
nakil öncesi afl›lama çok önemlidir. Çünkü nakil sonras› ilk 1-2 y›l süre ile canl› afl›lar
uygulanamayacakt›r. Ayr›ca kolestatik hastal›klar› rutin afl›lamaya engel de¤ildir. Organ Nakil
sevisimizde tüm bebekler bir yafl alt›nda dahi olsalar bile nakil öncesi tüm canl› afl›lar
uygulanmaktad›r. Rutin afl› program›m›za ek olarak HIB, MMR, varicella, konjuge pnömokok,
HAV afl›lar› yap›lmakta ve serolojik olarakta de¤erlendirilmeye çal›fl›lmaktad›r.
Kolestatik hastalar›n izleminde son ve en önemli konu karaci¤er yetmezli¤i gelifliminde karaci¤er
naklinin gerekebilece¤ine ailelerin haz›rlanmas›d›r. Bu durum maddi ve emosyonel strese yol
açar. Ailenin yeni bir yaflam biçimi programlamas›n› gerektirir. Hatta nakil sonras› ilk aylarda
yaflad›klar› kentin bile de¤iflmesine neden olabilir. Bu nedenle izleyen hekimlerin hasta çocuk
ve ailesini olabildi¤ince konforlu, az stresli, bilgilendirici, do¤ru ve denetlenebilir bir tedavi
program›na almas› gerekmektedir (Tablo-4).
-130-
Tablo 4: Kolesatik hastalarda en temel uygulanmas› zorunlu tedaviler
Tedavi tipi
‹laç
Günlük Doz
Ursofalk
Kolestramin
20 mg/kg
250-500 mg/kg
Antihistaminikler
Difenhidramin
Hidroksizin
5-10 mg/kg
2-5 mg/kg
Ya¤da eriyen Vit.
A
D
E
K (gerekti¤inde)
5.000 - 25.000 IU
1.500 - 5.000 IU
50 -100 IU
2.5 - 5 mg
Koleretik ajan
Suda eriyen Vit.
Nutrisyon deste¤i
Mineraller
Afl›lama
KC nakil haz›rl›k
Normalin 1-2 kat›
Kalori
Protein
Ya¤
140-150 kcal/kg
1- 4 gr/kg
MCT(%50-60) + LCT
Kalsiyum
Fosfor
Çinko
25-100 mg/kg
25-50 mg/kg
1-2 mg/kg
HAV, HBV, MMR
Varicella, HIB,
pnömokok
Serolojik kontrol ile
Ailenin ve hastan›n
Emosyonel destek
Kaynaklar
1.
Feranchak AP, Ramirez RO, Sokol RJ. Medical and nutritional management of cholestasis. In: Suchy FJ, Sokol RJ,
Balistreri WF (eds), Liver Disease in Children, Lippincott Williams & Wilins, Philadelphia, 2001 p: 195-238.
2.
Aydogdu S, Ozgenc F, Atik T, Unal F, Tokat Y, Yagci RV. Biliary atresia in Turkish children. Pediatr Int 2004;46:15861.
3.
Aydo¤du S. Kronik karaci¤er hastal›klar›nda beslenme. Gümüfldifl G, Kokuluda¤ A (eds) II. Ege Dahili T›p Günleri
Özet Kitab› 2003: 145-149
4.
Tümgör G, Ar›kan Ç, Aydo¤du S. Çocukluk ça¤›n›n tan›sal problemli kolestatik hastal›¤›: ilerleyici ailevi intrahepatik
kolestaz. Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Dergisi -2005; 48: 355-360.
5.
Aydo¤du S, Ar›kan Ç, Tümgör G. Çocuklarda karaci¤er nakli, Dünya, Türkiye ve Ege Üniversitesi verileri. Türkiye
Klinikleri - Pediatrik Bilimler 2005; 1: 94-102.
6.
Aydo¤du S, Akil I, Darcan fi, Öztürk C, Köse T, Ya¤c› RV. Çocukluk ça¤› kronik karaci¤er hastal›klar›nda kemik
mineral dansitesi ölçümleri. Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Dergisi 1998; 41: 313-325.
7.
Venigalla S, Gourley GR. Neonatal cholestasis. Semin Perinatol. 2004; 28: 348-55.
8.
Suchy FJ. Neonatal cholestasis. Pediatr Rev. 2004; 25: 388-96.
9.
Ye¤en B, Yüksekkaya H, Özalkaya E, Öztekin O, Aydo¤du S, Ya¤c› RV. Sirozlu çocuklarda beslenme durumu ve
antropometrik ölçümlerle de¤erlendirilmesi. Çocuk sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Dergisi 2006 (Bask›da).
10. Moyer V, Freese DK, Whitington PF, Olson AD, Brewer F, Colletti RB, Heyman MB; North American Society for
Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants:
recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr
Gastroenterol Nutr. 2004 ;39: 115-28.
-131-
Biliyer atrezi ve di¤er ekstrahepatik
hastal›klarda tedavi
Dr. Orkan Ergün
Amaç: Yenido¤an›n uzam›fl sar›l›¤›n›n tan›nmas›nda ve do¤ru tan› ve tedavi yöntemlerinin
zaman›nda uygulanmas›nda, fizyolojik, metabolik ve cerrahi nedenlerin ve ay›r›c› tan›s›n›n
yap›lmas› sürecinde neonatologlar ve pediatrik gastroenterologlar ve çocuk cerrahlar› yak›n
bir çal›flma içerisinde bulunmal›d›r. Biliyer atrezi ve koledok kisti gibi cerrahi tedavi gereken
hastal›klar kritik süreler içerisinde de¤erlendirilerek tedavi edilmelidir. Bu ünitenin amac›
ekstrahepatik cerrahi sar›l›k nedenleri, tan› ve ay›r›c› tan›s› ve tedavi flekilleri hakk›nda detayl›
bilgi vermektir.
Ö¤renim hedefleri:
Bu ünitenin sonunda kursiyerlerden
• Biliyer atrezinin patogenezi ve klinik flekillerini sayabilmesi
• Koledok kistinin patogenezi ve klinik flekillerini sayabilmesi
• Tan› yöntemlerini eksiksiz olarak sayabilmesi
• Prognostik faktörleri aç›klayabilmesi
• Tedavi yöntemlerini ve sonuçlar›n› do¤ru olarak tart›flabilmesi beklenmektedir.
Safra Yollar› Atrezisi (Biliyer Atrezi)
Biliyer Atrezi (BA) yenido¤an döneminde görülen kolestatik sar›l›¤›n en önemli nedeni olup
yenido¤an›n uzam›fl sar›l›¤›nda ay›r›c› tan›da yer alan en önemli hastal›kt›r. ‹nsidans› dünyada
bölgelere gore de¤ifliklik göstermekle beraber 1:8000-15000 aras›nda de¤iflmektedir. Asya
en yüksek insidansa sahip olup bunu Kuzey Amerika ve Avrupa izlemektedir.
Biliyer atrezi asl›nda terim olarak tam do¤ru de¤ildir. Burada Biliyer sistemin tam yoklu¤undan
çok ilerleyici obstrüktif bir kolanjiopati mevcuttur ve inflamatuvar, tahrip edici, obliteratif bir
süreç olup Biliyer sistemin ekstra ve intrahepatik dallar›n› etkiler.
Biliyer atrezili olgular normal gestasyonel yafl ve a¤›rl›k ile do¤arlar ve do¤umda normal ve
iyi durumdad›rlar. Ancak, erken yenido¤an döneminde uzam›fl sar›l›k ve akolik d›flk›lama nedeni
ile baflvururlar (Resim 1). Zaman›nda tan›nmay›p uygun tedavisi yap›lmayan olgularda ilerleyici
inflamatuvar sklerotik süreç nedeni ile ekstrahepatik Biliyer kanallarda tam obstrüksiyona yol
açar; bu obstrüksiyon intrahepatik safra yollar›na kadar da uzanabilir. Uygun tedavisi yap›lmayan
ihmal edilmifl olgularda süreç yaflam›n 6-12. aylar›nda son dönem karaci¤er hastal›¤›na kadar
ilerler. Tedavi edilmeyen hastalarda hastal›k ortalama ilk 8 ay civar›nda ölümle sonuçlan›r. Bu
hastal›kta cerrahi tedavi tek seçenek olup iki aflamay› içermektedir.
-133-
Resim 1: Biliyer atrezili bebeklerde akolik d›flk›
örnekleri
Birinci aflama Kasai operasyonu olup yenido¤an döneminde Biliyer drenaj›n sa¤lanmas›
amac›yla palyatif hepatik portoenterostomi (HPE) uygulan›r (Resim 2). Bu operasyon ile Biliyer
drenaj›n istenilen düzeyde elde edilemedi¤i ve/veya son dönem karaci¤er yetmezli¤i geliflti¤i
durumlarda karaci¤er transplantasyonu uygulan›r. Çocuklarda karaci¤er transplantasyonunun
en önemli nedeni Biliyer atrezi olup erken tan› ve deneyimli merkezlerde yürütülen kapsaml›
tedavi ile yaflam süreci ve kalitesi artt›r›labilmektedir.
Resim 2: Kasai Operasyonlu çocuklar
Biliyer atrezinin iki formu mevcuttur. S›k olarak karfl›lafl›lan formu perinatal veya kazan›lm›fl
form olup hastalar›n % 65-95'inde görülür ve di¤er konjenital anomaliler efllik etmez. Bu hastalar
bir süre normal gaita ç›kard›ktan sonra yaflam›n 2-4. haftalar›nda uzam›fl sar›l›k ve akolik gaita
ç›karma yak›nmas› ile baflvururlar. Hastalar›n % 10-35'inde ise fetal veya embriyoner form
görülür ve bu formda di¤er konjenital anomaliler efllik eder.
-134-
Bu anomaliler aras›nda dalak anomalileri kardiyak veya intraabdominal anomailer say›labilir.
Baz› hastalar polispleni sendromu (polispleni, karaci¤erin orta hatta olmas›, vena kava inferiorda
kesinti, situs inversus, preduodenal portal ven, intestinal malrotasyon), özofagus atrezisi ve
daha ender olarak da anorektal ve ürogenital malformasyonlarla da baflvurabilir. Bu anomalilerin
intrauterin dönemde organ geliflimini etkileyen perinatal bir olaydan ya da Biliyer kanallar›n,
torasik ve abdominal organlar›n geliflimini düzenleyen genlerin anormal ekspresyonu sonucu
oldu¤u düflünülmektedir. Son y›llarda elde edilen bulgular Biliyer atrezinin fetal formunun
kromatin bütünlü¤ü ve fonksiyonunu düzenleyen genlerin (Smarca-1, Rybp ve Hdac3) ve
imprint genlerin afl›r› ekspresyonunun (Igf2, Peg3, Peg10, Meg3 ve IPV) birlikte bulunmas›
sonucu ortaya ç›kt›¤› belirlenmifltir. Bu genetik markerler ayn› zamanda Biliyer atrezinin perinatal
ve fetal formlar›n›n ayr›m›nda da önemlidir. Klinik olarak, Biliyer atrezinin fetal formunda sar›l›k
ve akolik gaita erken dönemde ortaya ç›kar ve genellikle sar›l›ks›z bir dönem görülmez.
Etiyoloji
Biliyer atrezinin etiyolojisi iyi bilinmemekle birlikte befl ana teori mevcuttur (Tablo 1).
Tablo 1: Biliyer atrezinin etiyolojisi
‹nfeksiyon
‹mmun ve otoimmun bozukluk
Defektif morfogenezis
Toksinler
Vasküler hata
‹nfeksiyon Etiyolojisi
Viral enfeksiyonlar Biliyer atrezinin etiyolojisi aç›s›ndan üzerinde en çok durulan teoridir. Biliyer
atrezinin perinatal formunun mevsimsel özelli¤i ve prevalans› araflt›rmac›lar› postnatal olaylar
üzerinde düflünmeye itmifltir. Özellikle befl virus üzerinde durulmaktad›r. Bunlar sitomegalovirus
(CMV), reovirus, rotavirus, retrovirus ve human papilloma virus (HPV) dur.
Biliyer atrezili infantlarda CMV enfeksiyonu saptanm›fl olup ayn› zamanda BA'li infantlar›n
annelerinde de anti-CMV antikorlar› belirlenmifltir. Ancak, son zamanlarda yap›lan bir çal›flmada
BA'li 12 infant›n safra kanallar› remnantlar›nda CMV gösterilememifltir. Bu nedenle daha genifl
hasta serilerinde yap›lacak çal›flmalara gereksinim vard›r.
BA ve reovirus aras›ndaki iliflki reovirus 3 ile infekte farelerin safra yollar›nda BA benzeri
lezyonlar›n ortaya konmas› ile ortaya ç›km›flt›r. ‹lk çal›flmalar serolojik olarak reovirusa karfl›
antikorlar›n›n varl›¤›n› ortaya koymufl olsa da daha sonra çeliflkili raporlar ortaya ç›kmaya
bafllam›flt›r. Bu çeliflkili bulgular üzerine BA'li hastalar›n doku örneklerinde viral RNA araflt›r›lm›fl,
ancak, gerçek zaman PCR (RT-PCR) teknikleri ile de tutarl› sonuçlar elde edilememifltir.
Rotavirus A'n›n da yenido¤an farelerde IFN-ϒ'ya ba¤›ml› flekilde BA benzeri de¤ifliklikler
oluflturdu¤u gösterilmifltir. Ayn› zamanda difli farelerin afl›lanmas› ile yenido¤anlar›n›n rotavirus
kaynakl› kolestaz ve BA'den korunmas› mümkün olmufltur. Ancak insanlarda Rotavirusun üç
serotipinin de (A,B,C) rolünün gösterilmesi mümkün olmam›flt›r.
-135-
Drut ve arkadafllar› BA'li hastalar›n doku örneklerinde ve annelerinin servikal sürüntülerinde
HPV varl›¤›n› göstermifllerdir. Buna karfl›n Domiati-Saad ve arkadafllar› 19 BA'li hastan›n
karaci¤er doku örneklerinde HPV DNA varl›¤›n› gösterememifllerdir. BA'li hastalarda retrovirus
proteini gösterilmifltir. Rubella virus enfeksiyonunun veya hepatitin BA'de etiyolojik rol oynad›¤›na
iliflkin veri mevcut de¤ildir. Görüldü¤ü gibi, viral etiyolojinin BA'deki rolünü do¤rulayan kesin
bir kan›t yoktur.
Immun ve Otoimmun Bozukluk
Primer sklerozan kolanjit, primer biliyer siroz ve otoimmun hepatit gibi baz› hepatik patolojiler
spesifik insan lenfosit antijenleri (HLA) ile düzenlenen etiyolojiye sahiptir. HLA antijenlerinin
aberan ekspresyonu bu dokular› sitotoksik hücre sald›r›s›na daha duyarl› yapar. Bu nedenle
baz› araflt›rmac›lar BA'de anormal HLA ekspresyonu üzerine odaklanm›fllard›r. BA'de baz› HLA
alt gruplar›n›n eksprese edildi¤i gösterilmifltir: Bunlar; HLA-B12, HLACw4/7, HLA-B8, DR3,
DR6, A33, B44 ve A9-B5, A28-B35 haplotiperidir. Class II MHC (HLA-DR) antijenlerinin biliyer
traktüs epitelinden afl›r› sal›n›m› hücrelerin antijen prezente edici hücrelere dönüflmesini ve
dolay›s› ile T-hücre aktivasyonunu tetikleyebilir. T-hücreleri, natural killer hücreler ve Kuppfer
hücrelerinin BA'li hastalarda aktive oldu¤u gösterilmifltir. Ayr›ca, intraselüler adezyon molekülü
olan ICAM-1'in BA'li hastalarda regülasyonunun artt›¤› gösterilmifltir. Tüm bu veriler, safra
kanal› epiteli üzerindeki antijenlerdeki de¤iflikliklerin immun bir yan›t› tetikleyebilece¤i ve IL2, IFN-ϒ, TNF-α gibi sitokinler arac›l›¤› ile safra yolu hasar›na yol açabilece¤ini düflündürmektedir.
‹mmun medatörler ayn› zamanda BA'li hastalar›n prognostik göstergesi olarak da rol oynarlar.
CD68+ ve proapopitotik Fas Ligand (FasL)'›n BA'de Kasai HPE sonras› negatif prognostik
gösterge oldu¤u bildirilmektedir. Son zamanlarda BA'li infantlar›n karaci¤erinde maternal
mikrokimerizm varl›¤› (anneye ait hücrlerin bulunmas›) graft versus host reaksiyonunu tetikleyebilir
ve bu da patogenezde rol oynayabilir.
Defektif Morfogenez
BA'nin fetal formunun etiyolojisinde perinatal formdan farkl› olarak safra yollar› sisteminin
anormal gelifliminin rol oynad›¤› düflünülmektedir. BA'li hastalar›n portal traktüslerinde embriyonik
safra yolu kal›nt›lar›n›n afl›r› miktarda gözlenmesi nedeni ile "Ductal plate malformasyonu"
üzerinde durulmaktad›r.
Normal koflullarda hepatik prekürsör hücreler önce tek katl› daha sonra çift katl› hücre s›ralar›
haline dönüflür ve da¤›l›rlar. Bu hücre s›ralar› daha sonra bir lümen oluflturacak flekilde tekrar
organize olarak portal trakt safra yollar›n› olufltururlar. Bu hücrelerin anormal organizasyonu
ve remodelasyonu s›ras›nda de¤iflik büyüme faktörleri ve reseptörlerin de etkisiyle BA'de
gözlenen lezyonlar›n oluflumuna yol açabilir. Fetal BA fare modelinde 4. kromozomun proksimal
bölümüne bir mutasyon yerlefltirilmesiyle hepatobiliyer ve visceral organ bozukluklar›
oluflturulabilmektedir.
Neonatal hepatit, koledok kistleri ve BA'nin birbirini izleyen patolojik bozukluklar oldu¤u görüflü
de mevcuttur. Safra yollar›ndaki epitelin incinmesi duvar›n zay›flamas›na ve koledok kistinin
oluflumuna yol açarken safra yollar›n›n t›kanmas›n›n ise BA'ye yol açt›¤› da kabul gören görüfller
aras›ndad›r. BA'li hastalarda safra yollar›nda kistik dilatasyon gelifliminin preoperatif ve prenatal
ultrasonlar ile gösterilmifl olmas› ve ayn› zamanda baz› yazarlar taraf›ndan koledok kistinin
BA'ye dönüflümünün gösterilmifl olmas› bu teoriyi desteklemektedir.
-136-
Toksinler / Vasküler Defektler
BA gelifliminde di¤er etiyolojik nedenler aras›nda toksinler ve vasküler defektler suçlanmaktad›r.
BA gelifliminde rol oynad›¤› belirlenmifl olan bir toksin henüz gösterilememifltir. Hayvan
modellerinde de gösterilmifl oldu¤u gibi safra yollar›na kan ak›m›n›n kesilmesi safra yollar›nda
hasarlanmaya yol açacakt›r. Asl›nda BA'li hastalar›n ekstrahepatik safra yollar›n› sulayan hepatik
arter dallar›nda arteriopati varl›¤› gösterilmifltir. Ancak BA'li hastalarda görülen bu vaskülopatinin
primer mi yoksa sekonder mi oldu¤u ayd›nl›¤a kavuflmufl de¤ildir.
Günümüzde hiçbir teori primer etiyolojik bir faktör olarak kabul edilmemektedir. BA'nin perinatal
formunda bafllang›çta viral veya toksik bir hadisenin safra yollar›ndaki epitel hücrelerinde baz›
antijenik yap›lar›n anormal ekspresyonuna yol açt›¤› düflünülmektedir. Bu antijenler T lenfositleri
taraf›ndan tan›nmakta ve safra yollar›nda immun, inflamatuvar ve obliteratif fibroz geliflimine
neden olmaktad›r. Histokompaktibilite antijenleri yoluyla genetik bir yatk›nl›k da söz konusu
olabilir.
Anatomi ve Patoloji
BA'de safra yollar› farkl› düzeylerde etkilenmifltir. Hasarlay›c› inflamatuvar süreç karaci¤er
içerisinden porta hepatis ve Oddi sfinkterine kadar olan tüm safra yollar›n› herhangi bir seviye
ve mesafede etkileyebilir. Birkaç s›n›flama önerilmifl olmakla birlikte en s›k kullan›lan s›n›flama
afla¤›da verilmifltir:
• Tip I: Ortak safra kanal› atrezisi (koledokal atrezi) (10%)
• Tip II: Hepatik safra kanal› atrezisi (2%)
• Tip III: Sa¤ ve sol hepatik safra kanal› veya porta hepatis atrezisi (88%)
Geleneksel olarak Tip I ve II düzeltilebilir lezyonlar olarak tan›mlan›rken Tip III düzeltilemez
lezyon olarak tan›mlanm›fl olmakla birlikte günümüzde uygulanan Kasai portoenterostomi
sonras›nda sa¤lanan drenaj›n ›fl›¤›nda bu tan›mlama art›k pek do¤ru say›lmaz.
Ekstrahepatik safra yollar›n›n histolojik incelemesinde bir segmentin fokal ve tam obstrüksiyonu
ile birlikte porta hepatis düzeyinde aktif inflamasyon mevcuttur. Safra kesesi genellikle yoktur,
ancak var oldu¤u durumlarda da duvar›nda fibroz ve inflamasyon mevcuttur. Karaci¤erin
histolojik incelemesi tan›n›n preoperatif olarak konmas›nda önemlidir. Safra kanal› lümenini
-137-
t›kayan safra t›kaçlar›n›n yan›s›ra portal traktüste prolifere olmakta olan safra yollar›n›n varl›¤›
dikketi çeker. Portal traktüste nötrofil infiltrasyonu ile giden inflamatuvar süreç ve ödem
mevcuttur. Hastal›k ilerledikçe portal ve periportal alanlarda fibroz ve hepatositlerde dejenerasyon
ortaya ç›kar. Bu kolestaza ve safra göllenmelerine yol açar. Tedavi edilmedi¤i taktirde persistan
obstrüksiyon tekrarlayan kolanjite, primer inflamasyonun ilerleyerek intrahepatik safra kanallar›n›n
kayb›na ve 10 ay içinde tümüyle yok olmas›na yol açar. Di¤er bulgular aras›nda parankimde
kolestaz, dev hücre formasyonu say›labilir ki bu bulgular neonatal hepatit ile kar›flt›r›labilir.
Ancak neonatal hepatitte safra yollar› mevcuttur.
Perkütan karaci¤er biyopsilerinin histolojik incelemesinde BA tan›s›n›n konmas› gerçekten çok
zor olabilir çünkü klasik bulgular olgular›n yaln›zca 2/3'ünde bulunmaktad›r. Geri kalan erken
ve a¤›r biliyer atrezilerde ekstrahepatik safra yollar›n›n yoklu¤u ve intrahepatik safra yollar›n›n
intrinsek malformasyonu söz konusudur. Portal traktüste interlobular safra yollar› yoktur;
embriyonik ductal plate'in kal›nt›lar› gözlenir (ductal plate malformasyonu). Dahas›, portal
traktüs içerisinde hepatik arteryel elemanlar›n hipertrofisi ve yo¤un portal traktüs fibrozu
mevcuttur. BA'eli safra yollar›nda ve prolifere olmakta olan kanalc›klarda eksprese edildi¤inden
ötürü CD 56 immun boyamas› BA tan›s›nda yard›mc› olabilir.
Tan› ve Ay›r›c› Tan›
BA'nin tan›s› ve ay›r›c› tan›s› son derece zor olabilir. Erken ay›r›c› tan› neonatal kolestazl› hastan›n
uygun tedavisinin bafllanabilmesinde çok önemlidir. Konjuge hiperbilirubinemisi olan 14 günden
daha büyük tüm yenido¤anlarda BA araflt›r›lmal› ve ekarte edilmelidir. BA'nin erken tedavisi
klinik sonucu etkilemektedir. BA'li hastalarda bulgular ço¤u kez sar›l›k, renksiz gaita, koyu
renkli idrar ç›karma olup bebek genellikle sa¤l›kl› görünümde ve do¤um yafl› ile uyumlu a¤›rl›¤a
sahiptir.
Tablo 2: Biliyer atrezide ay›r›c› tan›
1. Ekstrahepatik Nedenler
a. Biliyer atrezi
b. Koledok kisti
c. Ortak safra kanal› (koledok) perforasyonu
d. Koledokolitiyazis
e. Sklerozan kolanjit
f. D›fltan bas›-Tümör, kitle gibi
2. Intrahepatik Nedenler
a. Toksin/ilaçlar-antibiyotikler, total parenteral beslenme, endotoksemi, kloral hidrat
b. Progresif familial intrahepatik kolestaz (PF‹G) - MDR3 yetmezli¤i, Byler sendromu,
F‹K-1 yetmezli¤i, BSEP yetmezli¤i
c. Genetik sendromlar-Turner, Alagille, Down, Aagenaes, Zellweger, Rotor, Dubin-Johnson
MRP2 cMOAT yetmezli¤i
d. Depo hastal›klar›-Niemann-Pick tip C, Gaucher, Wolman's hastal›¤›, glikojen depo
Tip 4, demir depo hastal›¤›
e. Metabolik hastal›klar - Tiroziemi, galaktozemi, herediter fruktoz intolerans›, α-1antitripsin yetmezli¤i, kistik fibroz, hipopituitarizm, safra asit sentez defektleri, sitrin
yetmezli¤i, hipotiroidi
f. Konjenital enfeksiyonlar-viral, bakteriel, protozoa, spiroket, sepsis
g. ‹diyopatik hastal›klar-idiyopatik neonatal hepatit,
h. Di¤er-neonatal lupus, iskemi-reperfüzyon incinmesi, Caroli hastal›¤›, Histiositozis X, safra
t›kaç sendromu, konjenital hepatik fibroz, "graft versus host"
-138-
BA ve neonatal kolestaz›n di¤er nedenleri aras›nda klinik, biyokimyasal, radyolojik ve histolojik
aç›dan pek çok ortak nokta olmas›ndan dolay› tan›da kar›fl›kl›klar yaflanabilmektedir. Günümüzde
hiç bir test tam anlam›yla tan›sal de¤ildir. Bu nedenle uygulanmas› gereken testler aras›nda;
•
•
•
•
•
•
•
Neonatal kolestaz›n di¤er nedenlerini ekarte etmek amac›yla fizik muayene önemlidir
(Alagille sendromunda kalpte üfürüm ve dismorfik özellikler, Zellweger sendromunda
hipotoni ve genifl al›n gibi)
Konjuge hiperbilirubinemiyi ortaya koymak amac›yla laboratuvar çal›flmalar›; Hepatoselüler
(AST/ALT), kanaliküler (ALP/GGT) testler yüksek bulunur. ‹diopatik neonatal hepatitte
konjuge bilirubin düzeyleri BA'ya göre çok daha yüksektir.
Hepatobiliyer ultrasonografi-koledok kisti, safra t›kaç sendromu gibi sar›l›¤›n di¤er cerrahi
nedenlerini ortaya koymak amac›yla uygulan›r. BA'de intrahepatik safra kanallar› inflamatuvar
de¤iflikliklerden etkilendi¤inden genellikle dilate de¤ildir. Koledo¤un görülememesi ya da
safra kesesinin varl›¤› BA'yi ekarte ettirmez. Son y›llarda daha objektif bir kriter tan›mlanm›flt›r.
Triangüler kord, portal ven bifurkasyonunun kranialinde üçgen ya da tübüler yap›da ekojenik
bir dansite olarak görülür. Triangular kordun 4 mm'den kal›n olmas› BA tan›s›nda % 80
duyarl›l›k, % 98 öznellik ve % 94 pozitif ve negatif prediktif de¤ere sahiptir.
‹nvaziv olmayan di¤er testler aras›nda Tc 99m iminodiaseteik asit hepatobiliyer sintigrafi
(HIDA), MRCP (Kolanjiopankreatik MR), Kolanjio-BT say›labilir. Ursodeoksikolikasit kullan›m›
ile HIDA'n›n duyarl›l›¤› artt›r›labilir. HIDA'n›n duyarl›l›¤› % 95, öznelli¤i % 50-75 dir. UDKA
kulllan›m› ile öznelli¤i % 88 düzeyine ç›km›flt›r. MRCP'nin % 100 kesin sonuç verdi¤i
söylenmekle birlikte deneyimler henüz s›n›rl›d›r.
‹nvaziv tetkikler aras›nda ERCP ve perkütan kolesistokolanjiografi say›labilir. Her iki yöntem
de teknik aç›dan deneyim gerektirmektedir.
Karaci¤er biyopsisi: BA'yi neonatal hepatitten ay›rt etmek ço¤u zaman zor olabilmektedir.
Patoloji bölümünde de ele al›nd›¤› gibi BA'de klasik olarak duktuler proliferasyon, kanaliküler
ve selüler safra staz›, portal ve periportal inflamasyon ve fibroz, portal trakt safra kanallar›nda
safra t›kaçlar› görülür. Bunun yan›nda idiyopatik neonatal hepatitte biyopsi örneklerinde
lobüler düzensizlik, de¤iflken düzeylerde inflamatuvar infiltrasyon, dev hücre transformasyonu,
apopitoz ve nekroz, safra t›kaçlar› olmaks›z›n minimal safra kanal› proliferasyonu dikkati
çeker. Safra asit sentez bozuklu¤u, PF‹K gibi durumlarda da histolojik bulgular neonatal
hepatit ile hemen hemen ayn›d›r.
Eksploratris laparotomi/laparoskopi ve intraoperatif kolanjiografi; bu aflamada Alagille
sendromu (hipoplastik safra yollar›) mutlaka ay›rt edilmelidir. Bu hastalar portoenterostomiden
yarar görmezler.
Eksploratris laparotomi d›fl›nda di¤er tetkiklerin BA tan›s›nda kesin sonuç vermedi¤i görülmektedir.
BA flüphesi olan hastalar mümkün olan en h›zl› flekilde tüm tetkikleri tamamlanarak
de¤erlendirilmeli ve tan›s› kesinlefltirilmelidir. fiekil 1'de yenido¤an sar›l›¤›n›n de¤erlendirilmesinde
önerilen algoritma verilmifltir. E¤er ultrason tan›da yard›mc› olmuyorsa HIDA sintigrafisi
önerilmektedir. Ancak, bu aflamada baz› araflt›rmac›lar karaci¤er biyopsisini önermektedir.
-139-
fiekil 1: Neonatal sar›l›¤›n de¤erlendirilmesinde algoritma
UDT: Uridyl Transferase
Tedavi ve Sonuçlar›
Cerrahi giriflim karar› verildi¤inde ilk yap›lacak ifllem operatif kolanjiogram olup safra yollar›n›n
aç›k oldu¤unun gösterilmesi halinde karaci¤erden wedge biyopsi al›narak ifllem sonland›r›l›r.
Ancak tan› BA geldi¤i taktirde ilk basamak tedavi seçene¤i olarak portoenterostomi
uygulanmaktad›r.
Son y›llarda elde edilen veriler ile bu tedavide hastalar›n belli merkezlerde toplanmas› gerekti¤i
savunulmaktad›r. Bu tip merkezlerin özelli¤i pediatrik cerrahi, pediatrik gastroenteroloji ve
transplantasyon uzmanlar›n›n bulunmas› olup böyle merkezlerde izlem ve tedavisi yürütülen
olgular›n 10 y›ll›k yaflam oranlar›n›n % 77.8 düzeylerinde oldu¤u bildirilmektedir. Y›lda birkaç
vakan›n tedavi edildi¤i merkezlerde ise bu oran % 60'lar civar›nda kalmaktad›r.
-140-
Kasai (Portoenterostomi) Prosedürü
Preoperatif dönemde 1 mg/kg K Vit. uygulamas›, barsak temizli¤i uygulanmaktad›r. Baz›
cerrahlar erken dönemde asendan enfeksiyonlar›n önlenmesi amac›yla oral aminoglikozit
verseler de bu rutin bir uygulama de¤ildir. Oral beslenme cerrahiden 12-24 saat önce kesilir.
Hasta s›rtüstü yatar posizyonda haz›rlan›r, s›rt alt›na destek yerlefltirilerek portal bölgenin daha
iyi ortaya konmas› sa¤lan›r. Kar›na sa¤ subkostal insizyonla girilir. Genel gözlemden sonra
safra kesesi kateterize edilerek intraoperatif kolanjiogram çekilir. Safra yollar›n›n aç›k oldu¤unun
görüntülenmesi halinde cerrahi ifllem sonland›r›l›r. E¤er safra yollar› atrezisi saptan›rsa cerrahiye
devam edilir. Safra kesesi karaci¤er yata¤›ndan serbestlefltirilir ve sistik kanal ve koledok
boyunca diseksiyona devam edilir. Hepatoduodenal ligaman ortaya konur ve aç›larak fibröz,
atretik safra kanallar› boyunca karaci¤er hilusunda do¤ru diseksiyon derinlefltirilir.
Tip I ve II BA için cerrahi seçenek Rouz-en-Y hepatikojejunostomidir. Bu hastalarda derin portal
diseksiyon gerekmez. Tip III BA için ise porta hepatis içinde safra kanallar› izlenerek karaci¤er
içerisine do¤ru derin diseksiyon uygulanarak atretik ekstrahepatik safra kanallar› ç›kart›l›r. Porta
hepatis düzeyinde konik safra kanallar› mümkün oldu¤unca derin diseksiyon uygulanarak
ortaya konmal›d›r. Bu diseksiyon patent safra yollar›na ulafl›lana kadar devam eder. Son y›llarda
Japon cerrahlar bu kanallar›n mümkün oldu¤unca lateral diseksiyonla ortaya konmas›n›
önermektedirler. Yaln›zca orta yap›lar›n ortaya konacak flekilde diseksiyonu yeterli safra
ak›flkanl›¤›n›n sa¤lanmas› için yeterli de¤ildir. Küçük safra kanallar› daha lateralde yer almakta
olup diseksiyon bu nedenle iyice her iki yana do¤ru devam ettirilmelidir. Bu diseksiyon için
portal ven çok iyi bir yol gösterici olup sa¤ ve sol portal venlerin izlenerek yeterli derinlikte
diseksiyon mümkün olabilir. Yaklafl›k 50 cm uzunlu¤unda bir jejunal Roux-en-Y segmenti porta
hepatise getirilerek 5/0 emilebilir separe sütürlerle anastomoz edilir. Loja bir adet penröz dren
b›rak›larak kar›n kapat›l›r.
Roux-en-Y Kasai Portoenterostomi
Erken komplikasyonlar aras›nda kolanjit önem tafl›makta olup atefl, akolik gaita, KCFT yükselmesi,
kar›n a¤r›s›, kafl›nt› ve bazen omuz a¤r›s› ile kendini gösterir. Ço¤u kez neden safra ak›flkanl›¤›n›n
azalmas› olup oral al›m›n azald›¤› viral enfeksiyonlar›n ard›ndan geliflebilir. Üçüncü jenerasyon
sefalosporin veya imipenem gibi genifl spekturumlu antibiyotik uygulamas› tedavide ilk seçenektir.
24-48 saat içinde karaci¤er fonksiyon testleri düzelmezse 5 günlük pulse kortikosteroid tedavisi
bafllan›r. Rekürren kolanjit halinde drenaj›n bir flekilde engellenip engellenmedi¤inin cerrahi
olarak de¤erlendirilmesi ve gere¤inde düzeltilmesi gerekir.
Geç komplikasyonlar aras›nda BA'li hastalarda portoenterostomiden sonra geliflen portal
hipertansiyon say›labilir. Varis kanamalar› bu süreçte önemli bir sorun olup hemodinamik
stabilizasyon ve endoskopik yöntemlerle tedavi edilir. Portal hipertansiyonun di¤er
komplikasyonlar› aras›nda ascite, ansefalopati ve hipersplenizm say›labilir. Portal hipertansiyonun
en son tedavi seçene¤i karaci¤er transplantasyonudur.
Portoenterostomi sonrasnda hastalar›n beslenme durumuna çok dikkat etmek gerekir. Ya¤
malabsorbsiyonu orta zincirli ya¤ asitleri ve esansiyel ya¤ asitlerinin verilmesiyle düzeltilebilir.
Günlük kalori gereksinimi 150 Kkal/kg/gün kadar yüksek olabilir. Ayn› zamanda A, D, E, K
vitaminlerinin suplementasyonu gerekebilir.
-141-
Portoenterostomi Sonuçlar›
Portoenterostominin baflar›s› transplants›z yaflam ve genel yaflam oranlar› olarak de¤erlendirilir
ve geleneksel olarak hastan›n kendi karaci¤eri ile 10 y›ll›k yaflam oran› olarak de¤erlendirilmektedir.
Hastan›n nativ karaci¤eri ile 10 y›ll›k yaflam sans› % 25'dir. Son 20 y›lda yaflam oranlar› giderek
artmaktad›r.
Uzun dönem yaflam flans›n› etkileyen faktörler aras›nda:
• Portoenterostomi zaman›ndaki yafl
• Kolanjit ataklar›n›n say›s›
• Portal plate'teki safra kanal› say›s›
• Biyopside köprüleflme fibrozunun varl›¤› (siroz)
• Atrezinin proksimal ya da distal tip oluflu
• Postoperatif 6. aydaki bilirubin düzeylerindeki de¤ifliklik
• Merkezin hasta say›s›
Yafl 90 günden sonra yap›lan portoenterostomide transplants›z yaflam flans› anlaml› olarak
düflüktür (%30-60'a karfl›n %10-15 transplants›z yaflam). Bu nedenle baz› araflt›rmac›lar 100
günden sonra do¤rudan primer karaci¤er naklini önermektedirler. Ancak Davenport ve
arkadafllar› 100 günden sonra portoenterostomi uygulanan hastalar›n 5 ve 10 y›ll›k yaflam
oranlar›n›n % 40-45 oldu¤unu bildirmifllerdir. Bu nedenle her koflulda Kasai portoenterostominin
ilk seçenek olmas› gerekti¤i yönünde bir görüfl vard›r.
Kolanjit Uygun safra drenaj›na ra¤men ilk y›lda kolanjit ataklar›n›n say›s› fazla olup hastalar›n
%40-70'inde ortaya ç›kar. Ço¤u kez bir enfeksiyon nedeniyle ortaya ç›kar ve atefl, kar›n a¤r›s›,
akolik gaita, yüksek karaci¤er fonksiyon testleri, kafl›nt› veya omuz a¤r›s› ile kendini gösterir.
Son veriler portoenterostominin baflar›s›z olmas›n›n nedeninin (transplantasyon gereksinimi
veya ölüm) kolanjit ataklar›n›n say›s› oldu¤u ileri sürülmektedir.
Duktül çap› ve köprüleflme fibrozu Portal ve anastomoz hatt›ndaki kanal çap›
portoenterostominin baflar›s›n› belirlemektedir. Portal plate'te safra kanal çap› 150-200 mikrondan
küçük olan hastalarda sonuçlar daha kötüdür. ‹lk aflamada elde edilen histolojide köprüleflme
fibrozunun varl›¤› süre¤en hepatik inflamasyona iflaret etmekte olup bu durumda sonuç daha
kötüdür. Yine proksimal biliyer atrezilerde sonuçlar daha kötüdür.
Bilirubin düzeyleri Postoperatif dönemde bilirubin düzeylerinin 2mg/dl veya daha yüksek
olmas› portoenterostomi sonras› sonucun daha kötü oldu¤unun göstergesidir.
Hasta yükü - Merkezlerin BA'li hasta yükünün fazla olmas› halinde sonuçlar daha iyi olmaktad›r.
Karaci¤er Transplantasyonu
Portoenterostomi hastalar›n ço¤unda safra ak›m›n› restore etse de hastalar›n, % 70-80'i ilerinde
karaci¤er transplantasyonu gerektirmektedir. Tekrarlayan kolanjit ataklar›, portal hipertansiyon,
geliflme gerili¤i, kötü yaflam kalitesi, kronik kafl›nt› ve hepatopul moner sendrom gibi
komplikasyonlar ileride karaci¤er transplantasyonunu zorunlu k›lmaktad›r. Transplantasyon bu
komplikasyonlar› engellemektedir. Portoenterostominin ço¤u zaman baflar›s›z oluyor gibi
görünmesine ra¤men transplantasyona kadar geçen süre için önemli bir köprü görevi görmekte
olup baflar›s›z Kasai operasyonunun da transplant›n baflar›s›n› azaltt›¤›na dair bir veri yoktur.
Ayr›ca öncelikli portoenterostominin primer karaci¤er transplantasyonuna göre daha avantajl›
oldu¤u bildirilmektedir.
-142-
Özet
Biliyer atrezi ender bir anomali olup ekstrahepatik safra kanallar›n›n ilerleyici inflamatuvar
obliterasyonu ço¤u kez intrahepatik kanallara kadar uzan›r. Tedavi edilmedi¤i takdirde karaci¤er
yetmezli¤i ve ölüm ile sonuçlan›r. ‹ki formu olup non-sendromik perinatal formu fetal sendromik
formundan daha s›k görülmektedir. Etiyolojiye yönelik baz› teoriler olmakla beraber hiçbirisi
BA'deki de¤ifliklikleri aç›klamakta yeterli olmamaktad›r. Erken tan› çok önemli ve de¤erli olup
sonucu do¤rudan etkilemektedir. Ancak, tan› kimi zaman son derece zor olup çok say›da testin
bir arada de¤erlendirilmesini gerektirmektedir. Karaci¤er biyopsisi çok önemlidir. Biliyer atrezi
tan›s› do¤ruland›ktan sonra Kasai portoenterostomi tedavinin ilk basama¤›n› oluflturmaktad›r.
Hastalar›n yaklafl›k %60-75'inde ileride hepatik fibroz geliflir ve karaci¤er transplantasyonunu
zorunlu k›lar.
Koledok Kistleri
Koledok kistleri ilk kez Alonso - Lej, Revor ve Pessagno taraf›ndan 3 ana tip olarak tan›mlanm›flsa
da daha sonra Todani ve arkadafllar›n›n bu anomaliyi 5 ana tip ve di¤er ara tipler olarak
s›n›flamas› ile güncel s›n›flama flekillenmifltir. Bu s›n›flamaya göre;
Tip I: Ekstrahepatik safra yollar›n›n sakküler (Tip IC) ya da diffüz fuziform (Tip IF) dilatasyonu
Tip II: Ekstrahepatik safra yollar›n›n divertikülü
Tip III: Koledokosel (‹ntraduodenal parçada dilatasyon)
Tip IV: ‹ntra - ve / veya ekstrahepatik safra yollar›nda multipl kistik dilatasyonlar
Tip V: ‹ntrahepatik tek veya çok say›da safra yollar› kisti
Forme Fruste: Özel bir tip olup koledokta herhangi bir dilatasyon olmamakla beraber
pankreatikobiliyer bileflke kusuru mevcuttur.
-143-
Tip V koledok kistleri hepatik fibrosiz ile birlikte bulundu¤u takdirde Caroli hastal›¤› olarak
adland›r›l›r. Koledok kistlerinin %90-95'i Tip I koledok kistidir. En s›k karfl›lafl›lan bu tipte safra
kesesi do¤rudan koledok kisti içine aç›l›r. Sa¤, sol hepatik kanallar ve intrahepatik kanallar ise
normaldir. Divertiküler form olan Tip II'de de intra ve ekstrahepatik safra yollar› normaldir. Tip
III'de koledok kisti intraduodenal ve nadiren de intrapankreatik yerleflir. Safra yollar›n›n di¤er
k›s›mlar› normal olup koledok ve pankreatik kanal koledokosel içerisine ortak veya ayr› ayr›
aç›labilirler, ama genellikle kronik inflamasyon nedeniyle orifisler stenotiktir. Koledokosel de
duodenum içerisine genellikle dar bir orifis ile drene olur.
Patoloji
Ekstrahepatik koledok kistlerinin duvar›nda genellikle kronik inflamasyon bulgular› mevcuttur.
8-10 yafl öncesi çocuklarda bu inflamatuvar de¤ifliklikler minimal olup daha büyük çocuklarda
ise kronik inflamasyon ve çevre dokulara yap›fl›kl›klar belirgindir. Koledok kistlerinin tüm
tiplerinde histolojik görüntü hemen hemen ayn›d›r, ancak koledokoselde (TipIII) kistin iç yüzeyinin
epitel döflemesi ço¤u kez duodenal duodenal mukoza ile uyumludur.
Koledok kistlerinde biliyer atrezi birlikteli¤i oldukça enderdir. Koledok kistlerinde karsinom
geliflimi ise çok iyi bilinmekte olup etiyolojide kronik inflamasyon suçlanmaktad›r. Karsinom
geliflimi çocukluk ça¤›nda son derece ender olup as›l eriflkin yafllarda sorun olmaktad›r. Tipik
olarak adenoskuamöz karsinom görülmekle birlikte nadiren küçük hücreli karsinom da geliflebilir.
Etiyoloji
Koledok kistlerinin oluflumuna yönelik farkl› görüfller mevcuttur. Douglas fuziform tipteki
anomalinin ortak safra kanal›n›n duvar yap›s›ndaki bir zay›fl›¤a ba¤l› oldu¤u görüflünü ortaya
atm›flt›r. Bu görüfl Alonso-Lej, Revor ve Pessagno taraf›ndan da destek görmüfltür. 1984'de
Todani ERCP verilerine dayanarak pankreatikobiliyer duktal sistemin düzenleniminde bir
anormallik oldu¤u sonucuna varm›flt›r. Bu görüfle göre pankreatik kanal koledok kanal›na
proksimalden, ampulla Vateri'nin sirküler kas kompleksi d›fl›ndaki bir mesafeden girmektedir.
Bu da tripsin içeren pankreatik enzimlerin daha fetal geliflim evrelerinden itibaren yukar›ya
safra yollar›na do¤ru reflüsüne neden olmaktad›r. Bu da safra yollar›n›n duvar›na hasar vermekte
ve dilatasyona neden olmaktad›r. Ayr›ca duodenal düzeyde obstrüksiyonun da ek bir faktör
olarak bulundu¤u ve koledokun sakküler dilatasyonuna katk›da bulundu¤u görüflü de destek
görmektedir. Dolay›s›yla, pek çok çal›flman›n sonucunda elde edilen veriler intrauterin dönemden
itibaren obstrüksiyon ve pankreatik enzimlerin safra yollar›na reflüsünün ekstrahepatik safra
yollar›n›n dejeneratif dilatasyonuna yol açt›¤› görüflünü destekler görünmektedir.
Bunun yan›s›ra, safra yollar›n›n anormal düzenleniminin de konjenital bir sorun oldu¤una yönelik
güçlü veriler mevcuttur. Koledok kistlerinin di¤er tiplerinde ise ortak bir etiyolojik neden olmad›¤›
düflünülmektedir. Örne¤in Tip II koledok kistlerinin koledo¤un intrauterin ruptürünün iyileflmesi
sonucu ald›¤› son flekil oldu¤u öne sürülmektedir. Koledokoselin ampulla ile koledok aras›ndaki
basit bir divertikül formasyonu ya da ampullaya yak›n bir bölgede duodenal duplikasyondan
kaynakland›¤› düflünülmektedir. ‹ntrahepatik kistlerin ise pankreatik enzimlerin reflüsünden mi
yoksa primer duktal ektaziden mi kaynakland›¤› henüz bilinmemektedir.
Özetle en çok kabul edilen görüfller:
• Pankreatik kanal›n ortak safra kanal›na anormal ba¤lanmas› sonucunda tripsin ve di¤er
pankreatik enzimlerin safra yollar›na reflüsü
• Distal kanal›n obstrüksiyonudur.
-144-
Prenatal Tan›
Koledok kistlerinin antenatal ultrasonografik incelemelerde gösterilmesi mümkündür. Gözlemler
koledok kistlerinin gebeli¤in ortalar›ndan itibaren geliflti¤ini göstermifltir. Bu da pankreatik
enzimlerin reflüsünün safra yollar›na hasar verebilmesi için geçmesi gereken süre ile uyumlu
olabilecek bir gözlemdir.
Önemli sorulardan bir tanesi intrauterin dönemde saptanan bir koledok kistinin ne zaman tedavi
edilmesi gerekti¤idir. Hastalar asemptomatik dahi olsa do¤umu izleyen 4-6. haftalarda
uygulanacak olan cerrahi tedavi ile uzun dönemde etkin bir sonuç sa¤land›¤›na yönelik görüfller
mevcuttur. Erken cerrahi tedavi ile do¤um an›nda mevcut olabilen hepatik fibroz bile geriye
dönebilmektedir. Bunun yan›nda kistin büyümesi, karaci¤er disfonksiyonu ve perforasyon gibi
komplikasyonlar da erken cerrahi ile önlenebilmektedir.
Klinik Prezentasyon
Koledok kistlerinin klinik olarak iki klinik flekli tan›mlanm›flt›r. ‹nfantil formda hastalar›n yafl› 13 ay aras›nda de¤ifliklik gösterir ve obstrüktif sar›l›k, akolik gaita ve hepatomegali gibi biliyer
atrezi ile kar›flabilecek bir klinik tablo ile baflvururlar. Nadiren hastalarda siroz bulgular› da
olabilir. Bu hastalarda kar›n a¤r›s› ya da ele gelen bir kitle mevcut de¤ildir. Bazen hafif bir atefl
olabilir. Bu hastalarda sar›l›k genellikle do¤umu izleyen 1-3 hafta sonras›na kadar belirgin
de¤ildir.
Koledok kistlerinin eriflkin formunda ise hasta 2 yafl›na gelene kadar genellikle belirgin bir klinik
bulgu saptanmaz. Bu hastalarda tipik olarak kar›n a¤r›s›, sar›l›k ve ele gelen abdominal kitle
mevcuttur. Eriflkin formda sar›l›k genellikle kural olarak intermittan olup sa¤ üst kadranda
müphem kar›n a¤r›s› tabloya efllik eder. Hepatomegali eriflkin formda daha belirgin olmakla
beraber infantil formda fazla belirgin de¤ildir. Tan›s› zaman›nda konamayan gecikmifl olgular
siroz ve portal hipertansiyon bulgular›yla gelebilirler.
Tan›
Laboratuvar çal›flmalar›n›n as›l nedeni tan›y› do¤rulamak de¤il tam olarak klinik durumu ortaya
koymakt›r. Koledok kistinin en belirgin klinik bulgusu sar›l›k olup laboratuvar bulgusu da konjuge
hiperbilirubinemidir. Serum alkalen fosfataz ve obstrüktif sar›l›¤› gösteren di¤er de¤erler
yükselmifl olarak bulunur. Ultrasonografi tarama testi olarak en yararl› radyolojik yöntem olup
bunu Tc di-isopropilfenilkarbamoil-metilimidodiasetik asit (DISIDA) sintigrafisi izler. Di¤er IDA
izotop sintigrafilerine k›yasla lipofilik olmas› ve bilirubine daha az ba¤›ml› olmas› nedeniyle
koledok kistlerinde tercih edilir (Resim 3). Ancak genellikle USG yeterli olup safra yollar›n›n
ve pankreatik kanal çaplar› yan›s›ra karaci¤er parankiminin yap›s› ve de¤ifliklikleri aç›s›ndan
da bilgi vericidir. PTK gibi invaziv tetkikler ise daha büyük özellikle intrahepatik biliyer kistleri
olan hastalar için daha uygun olabilir. Günümüzde kullan›lmakta olan MRCP anatomik
konfigürasyonun ortaya konmas›, safra yollar› ve pankreatik kanal anatomisinin belirlenmesi
aç›s›ndan son derece yararl›d›r.
Karaci¤er biyopsisi preoperatif dönemde tedavi seyrini fazla etkilemeyece¤inden dolay› yaln›zca
cerrahi s›ras›nda al›nmas› önerilir.
-145-
Resim 3
Cerrahi Tedavi
Birkaç nesil önce bu durum ile baflvuran hastalar›n genel durumlar› son derece kötü oldu¤undan
daha basit olan kist aspirasyonu, marsupiyalizasyon ve eksternal drenaj basit ve kolay
uygulanabilir yöntemler oldu¤undan tercih edilmekteydi. Ancak bu hastalar›n yaflam süresi
kronik biliyer fistüller nedeni ile k›sayd›. Alonso-Lej, Revor ve Pessagno bu eksternal drenaj
tekniklerinin baflar›s›z oldu¤unu vurgulad›lar. Kolesistostomi, kist eksizyonu sonras› hepatik
kanal›n drenaj› veya kistin tüp drenaj› gibi yöntemler denenmesi yüksek mortalite oranlar›n›
de¤ifltirmedi.
1924'de McWhorter koledok kistinin eksizyonunu ve ortak hepatik kanal›n duodenuma
anastomozu ifllemini tan›mlad›. Ancak, o zamanlar için bu prosedür teknik olarak oldukça zordu
ve 1960'lardan önce mortalite oranlar› % 30'lara ulaflmaktayd›. 1933'de Gross
koledokokistoduodenostominin emniyetli etkin bir operasyon oldu¤unu vurgulad›. Bu yöntemin
baflka araflt›rmac›lar taraf›ndan da desteklenmesi sonucunda kistoduodenostomi ile internal
drenaj teknikleri o y›llar için tercih edilen cerrahi yöntem olarak yerini ald›. Ancak kistoduodenostomi
ile tedavi edilen hastalar›n izlenmesi sonucunda 15 y›ll›k süre içinde morbidite oranlar›n›n %3050 civar›nda oldu¤u ve hala belirgin geç dönem mortalite oranlar›na sahip olduklar› belirlendi.
Bu hastalarda özellikle kronik rekürren kolanjit gözlenmekteydi ve büyük olas›l›kla duodenumdan
safra yollar›na reflü sonucu ortaya ç›kmaktayd›. Dahas› bu ataklar portal hipertansiyon ile giden
sinsi bir siroz geliflimine yol açmaktayd› ve sirozun klinik semptomlar› kistoduodenostomiyi
izleyen 5 y›l içerisinde ortaya ç›kmaktayd›.
Duodenumdan safra yollar›na reflüyü önlemek amac›yla kistoduodenostomiye alternatif olarak
Roux-en-Y kistojejunostomi tekni¤i önerildi ve uygulanmaya baflland›. Ancak bu teknikle de
rekürren kolanjit ataklar›na istenilen oranlarda engel olunamad›.
Pre- ve postoperatif bak›m›n 1970'lerden sonra daha iyi olmas›ndan ötürü daha önceleri
tan›mlanan ancak o y›llar için tehlikeli bir yaklafl›m olarak görülen kist eksizyonu tekni¤i yeniden
gözden geçirilmeye baflland›. Baflar›l› sonuçlar›n elde edilmesiyle dünyadaki tüm merkezlerde
kabul gören bir operasyon tekni¤i olarak uygulanmaya baflland›. Geç baflvuran büyük hastalarda
rekürren kolanjitler nedeniyle oluflan perikistik inflamasyon çevre hepatik damarlara yap›fl›kl›klar
nedeniyle Lilly'nin orijinal tekni¤i yararl› olmaktad›r. Bu teknikte kist aç›larak iç ve d›fl katmanlar›
diseksiyon ile birbirinden ayr›l›r. Portal damara ve hepatik artere komflu ve yap›fl›k olan kistin
mukozas› soyulmufl arka duvar› b›rak›larak Roux-en-Y hepatikojejunostomi uygulan›r. Bugün
için tercih edilen cerrahi yöntem kist eksizyonu ve Roux-en-Y hepatikojejunostomidir. Geç
-146-
baflvuran ve belirgin perikistik inflamasyonu olan hastalarda ise Lilly'nin tan›mlad›¤› yöntem
uygulan›r.
Koledokoseller genellikle hastalar 5-6 yafllar›na gelene kadar pek tan›nmaz. Cerrahi yöntem
olarak longitidünal duodenotomi yap›larak kist görülür ve kist aç›larak iç duvar› ç›kart›larak
kenar dokular› duodenum mukozas› ile birlefltirilir (Unroofing). Genellikle kanal aç›l›mlar› kronik
inflamasyon nedeniyle striktür ile daralm›fl oldu¤undan bu hastalarda sfinkteroplasti de eklemek
gerekmektedir.
‹ntrahepatik kistleri olan hastalar›n ya da Caroli hastal›¤›n›n tedavisi oldukça zordur çünkü bu
hastalarda ciddi rekürren kolanjit ataklar›, biliyer siroz ve ilerleyici segmental duktal ektaziler
oluflmaktad›r. Bu hastalar›n USG'ler ile s›k olarak izlenmelidir. Kistik hastal›k karaci¤erin yaln›zca
bir bölümünü tutuyorsa parsiyel hepatik lobektomi uygulan›r.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Ladd WD. Congenital atresia and stenosis of the bile ducts. JAMA 91:1082-85, 1928
Kasai M, Suzuki S. A new operation for "non-correctable" biliary atresia: hepatic portoenterostomy (Japanese).
Shujyutsu 13:733-9, 1959
Visser BC, Suh I, Hirose S, et al. The influence of portoenterostomy on transplantation for biliary atresia. Liver
transplantation 10(10):1279-86, 2004
Davenport M, Kerkar N, Mieli-Vergani G, et al. Biliary atresia: The King's College experience (1974-1995). J Pediatr
Surg 32:479-85, 1997
Aydogdu S, Ozgenc F, Atik T, Unal F, Tokat Y, Yagci RV. Biliary atresia in Turkish children. Pediatr Int
2004;46:158-61.
Ohi R. Surgery for biliary atresia. Liver 21:175-82, 2001
Kasai M. Treatment of biliary atresia with special reference to hepatic portoenterostomy and its modifications. Prog
Pediatr Surg 6:5-52, 1974
Ohi R, Shikes RH, Stellin GP, et al. In biliary atresia duct history correlates with bile flow. J Pediatr Surg
19:467-70, 1987
Schweizer P, Kirschner HJ, Shittenhelm CH. Anatomy of the porta hepatis (PH) as rational basis for the
hepatoportoenterostomy (HPE). Eur J Pediatr Surg 9:13-8, 1999
Endo M, Katsumata K, Yokoyama J, et al. Extended dissection of the porta hepatis and creation of an intussuscepted
ileocolic conduit for biliary atresia. J Pediatr Surg 18:784-93, 1983
Ando H, Seo T, Ito T, et al. A new hepatic portoenterostomy with division of the ligamentum venosum for treatment
of biliary atresia. J Pediatr Surg 32:1552-4, 1997
Wildhaber BE, Coran AG, Drongowski RA, et al. The Kasai portoenterostomy for biliary atresia: A review of a 27year experience with 81 patients. J Pediatr Surg 38(10):1480-5, 2003
Kasai M, Mochizuki I, Ohkohchi N, et al. Surgical limitation for biliary atresia: indication for liver transplantation. J
Pediatr Surg 24(9):851-4, 1989
Ohi R, Hanamatsu M, Mochiziku I, et al. Progress in the treatment of biliary atresia. World J Surg 9(2):285-93, 1985
Miyano T, Fujimoto T, Ohya T, et al. Current concept of the treatment of biliary atresia. World J Surg
17(3):332-6, 1993
Carceller A, Blanchard H, Alvarez F, et al. Past and future of biliary atresia. J Pediatr Surg 35(5):717-20, 2000
Valayer J. Conventional treatment of biliary atresia: Long term results. J Pediatr Surg 31(11):1546-51, 1996
Hadzic N, Davenport M, Tizzard S, et al. Long-term survival following Kasai portoenterostomy: Is choronic liver
disease inevitable? J Pediatr Gastroenterol Nutr 37:430-3, 2003
Sandler AD, Azarow KS, Superina RA. The impact of a previous Kasai procedure on liver transplantation for biliary
atresia. J Pediatr Surg 32(3):416-9, 1997
Lilly JR, Hall RJ, Altman RP. Liver transplantation and Kasai operation in the first year of life: therapeutic dilemma
in biliary atresia. J Pediatr Surg 110(4):561-2, 1987
Beath S, Pearmain G, Kelly D, et al. Liver transplantation in babies and children with extrahepatic biliary atresia. J
Pedaitr Surg 28(8):1044-7, 1993
-147-
EHBA
Prof. Dr. Sema Aydo¤du
Kolestazla seyreden ve karaci¤er transplantasyonuna giden çocukluk ça¤› hepatobiliyer
(karaci¤er içi ve d›fl› safra yollar›) hastal›klar› çocuk karaci¤er nakil programlar›n›n yaklafl›k
yar›s›n› (%40-60) oluflturmaktad›r. Bu durum, endikasyonlar›n %60-70'nin viral hepatit kökenli
sirozlardan olufltu¤u eriflkin programlar›ndan anlaml› farkl›l›k göstermektir. Çocuklar›n hepatobiliyer
hastal›klar› içinde tüm dünyada ve ülkemizde ilk s›rada, ezici üstünlükle, ekstrahepatik biliyer
atrezi (EHBA) yer almaktad›r. EHBA; bat›l› serilerde tüm program›n yaklafl›k %30'unu, Japon
serilerinde ise yaklafl›k %70'ini oluflturmaktad›r. EGEÜTF Çocuk Karaci¤er Nakil Program›nda
ise bu oran %24'dür. EHBA genel pediatri, pediatrik hepatoloji ve çocuk cerrahi prati¤inde en
s›k görülen olman›n ötesinde karmafla oluflturan tan› alma süreci, palyatif operasyon zamanlamas›
ve izlemi ile de ayr›cal›kl› bir konuma sahiptir. Kolestazla seyreden ve karaci¤er nakline giden
di¤er hepatobiliyer hastal›klar: Caroli sendromu, Alagille sendromu, k›smen metabolik hastal›k
olarak kabul edilen progresif familyal intrahepatik kolestaz (PFIC), konjenital hepatik fibrozis
(KHF) ve çok ender görülen sklerozan kolanjit fleklinde s›ralanabilir. Bu hastal›klar içinde
EHBA'dan sonra 2. s›rada, sistemik bir hastal›k olarak da kabul edilen, PFIC yer almaktad›r.
Otozomal resesif geçiflli bu hastal›kta, baz› merkezlerce karaci¤er nakline giden süreçte
(palyatif amaçl›) biliyer diversiyon operasyonlar› uygulanmaktad›r.
Ekstrahepatik Biliyer Atrezi
Ekstrahepatik biliyer atrezi veya di¤er bir deyiflle biliyer atrezi (BA) karaci¤er d›fl› safra yollar›n›n
ilerleyici inflamasyon ve fibrosizi sonucu geliflen obliteratif kolanjiopatidir. ‹ki ay gibi k›sa bir
sürede biliyer siroza gidebilmektedir. Bu sürece zaman zaman karaci¤er içi safra yollar›n›n
fibrozisi de efllik edebilir ve bu durumda prognoz daha da ciddileflir. BA tedavisiz ölümcül bir
hastal›kt›r ve ortalama yaflam süresi 8-9 ay aras›nda bildirilmektedir. Di¤er bir deyiflle; BA'l›
bebekler yaflam›n ilk günlerinde yeterli safra ak›fl› sa¤lanamazsa 1. do¤um günlerine
ulaflamayacakt›r. BA sadece çocukluk ça¤›na özgü bir hastal›kt›r. Bu nedenle çocukla u¤raflan
disiplinlerin sorunudur. Tüm dünyada neonatal kolestaz›n en s›k nedenidir. Ayn› zamanda süt
çocuklar›n›n en önemli ve birincil karaci¤er nakil nedenidir. Görülme s›kl›¤› Uzak Do¤u'da
15.000'de bir, Avrupa ve Amerika'da ise 100.000'de 5-7 dolay›ndad›r. Yeni do¤an›n ender
görülen bir hastal›¤› olmas› nedeni ile pratisyen ve çocuk hekimlerince ön planda düflünülmemekte
ve ciddi tan› alma sorunlar› yaflanmaktad›r.
Etiyoloji
Etiyolojik nedeni tam olarak ayd›nlat›lamad›¤›ndan karaci¤erin idiyopatik hastal›klar›ndan biri
olarak kabul edilmektedir. Primer neden olarak perinatal hepatobiliyer viral enfeksiyonlar
sorumlu tutulurken, maternal mikrokimerizm, graft-versus-host hastal›¤›, safra yollar›n›n otoimmun
hasarlanmas› gibi immunolojik etmenlerinde rol oynayabilece¤i ileri sürülmektedir. Son çal›flmalar
BA'l›lar›n baz› HLA tiplerinde yo¤unlaflt›klar›n› ortaya koymaktad›r. Ayr›ca ailesel olgular›n
say›lar› da giderek artmaktad›r. Bu nedenlerle son y›llarda BA etiyolojisinde genetik etmenlerinde
rol oynayabilece¤i tart›fl›lmaktad›r.
-149-
Tiplendirme
BA iki farkl› klinik tipte karfl›m›za gelmektedir. Sendromik veya embriyonik tip BA (~%10)
di¤er organlar›n (kalp, özefagus, ince barsak, dalak, venöz damarlar, santral sinir sistemi, vb.)
anomalileri ile birliktedir ve kötü gidifllidir. Polispleni sendromu olarak da adland›r›lmaktad›r.
Ancak tüm dünyada en s›k görülen tip perinatal veya non-sendromik BA'dir (~%90) ve izole
bir anomali fleklindedir. BA oblitere olan d›fl safra yollar›n›n yayg›nl›¤›na göre de morfolojik
olarak 3 tipte ele al›nmaktad›r: Tip I koledokun Tip II ana hepatik kanal›n segmental obliterasyonu
ile gider ve safra kesesi görülebilir. TipIII'de ise tüm safra a¤ac› ve safra kesesi fibrotiktir,
zaman zaman karaci¤er içi safra yollar› da tutulabilir.
Tedavi Basamaklar›
Bu ölümcül hastal›¤›n tedavisi günümüzde iki basamakta ele al›nmaktad›r. ‹lk basamakta
neonatal dönemde safra ak›m›n› sa¤lamak amac›yla yap›lan Kasai (porto-enterostomi) ve
modifiye operasyonlar (kolesisto-enterostomi, sisto-enterostomi vb.) yer almaktad›r. Kasai'nin
1959'daki ilk yay›n›ndan bu yana uygulanan bu operasyonla BA'l›lar›n 2 y›ll›k sa¤ kal›m› %10'dan,
bat›l› verilere göre, %53'e ulaflm›flt›r. Bu konuda en baflar›l› seri tekni¤inin yarat›c›s› Japonlardan
gelmektedir. Japon Biliyer Atrezi Grubunun verilerine göre 5 y›ll›k sa¤ kal›m %60, 10 y›ll›k sa¤
kal›m ise %50 dolay›ndad›r. BA tedavisinde ikinci basamakta ise Kasai operasyonunun yetersiz
kalmas› veya sekonder biliyer siroz komplikasyonlar›n›n geliflmesi durumunda uygulanan,
radikal çözüm, karaci¤er nakli yer almaktad›r. ‹kinci basamak tedavi ile 2 y›ll›k sa¤ kal›m
%80'lere ulaflmaktad›r. Nakil öncesi Kasai operasyonu yap›lmas› ile bebe¤in büyümesi için
zaman kazan›l›rken, radikal cerrahinin daha elektif ve daha planl› yap›lmas› ve nakil
komplikasyonlar›n›n daha da aza indirilmesi sa¤lanacakt›r.
EGEÜTF Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme
Bilim Dal›, Çocuk Cerrahisi Anabilim Dal› Verileri
(Ocak 2002-Haziran 2007)
Hasta Performans›
Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dal›n›n BA ile ilgili 2004 y›l›ndaki ilk
uluslar aras› yay›n›nda (Pediatr Int. 2004;46:158-61) 1990-2002 aras› 12 y›ll›k süreçte, toplam
27 non-sendromik (prenatal) tip BA'l› hastan›n (13 erkek, 14 k›z) verileri sunulmufltur. Bu yaz›
amac›yla 2002-2007 aras›, 4.5 y›ll›k süreçteki veriler topland›¤›nda ise 48 hastaya (26 erkek,
22 k›z) ulafl›lm›flt›r. ‹lk yay›ndan farkl› olarak bunlar›n 3'ünün (%6) sendromik (embriyonik) BA'l›
hastalar oldu¤u saptanm›flt›r. Bu yeni dönemde ilk verilerin yaklafl›k yar›s› kadar bir süreçte
1.8 kat daha fazla hasta verisi elde edilmifltir. Bu durum EgeÜTF Çocuk Karaci¤er Nakil
Program›n›n giderek geliflmesi ve ard›ndan bilim dal›m›z›n ve hastanemizin çocuk karaci¤er
hastal›klar› için çekim merkezi olmas›yla yak›ndan iliflkilidir. Bu süreçte bilim dal›m›zdan sevkle
Çocuk Cerrahi Klini¤imizde 20 Kasai operasyonu uygulanm›flt›r. Ortalama y›ll›k 4.5 operasyon
performans› ile Çocuk Cerrahi Klini¤imiz merkez olma özelli¤ini sürdürmektedir.
-150-
Hastalar›n Baflvuru Özellikleri
‹lk yay›nda bilim dal›m›za baflvuru median yafl› 149 gün (5ay) (da¤›l›m 20-730) olarak saptan›rken,
yeni seride median 210 gün (7 ay) (da¤›l›m:28-1620 gün) olarak belirlenmifltir. ‹kinci seride
Türkiye'nin farkl› bölgelerinden, büyük üniversite merkezlerinden hastalar›n çoklu¤u dikkat
çekicidir (Tablo-3). Bu durum BA'da 2. basamak, radikal tedavinin art›k ülkemizde de kabul
gördü¤ünü ve gerek hekimler gerekse de aileler taraf›ndan do¤ru nakil adresinin arand›¤›n›
ortaya koymaktad›r.
Tablo 1: Bilim dal›m›za baflvuran biliyer atrezili hastalar›n geldikleri merkezler
Merkezler
Kentler
Hasta say›s›
%
EgeÜTF
‹zmir
20
42
BUÇH
‹zmir
4
8
Tepecik SSK
‹zmir
4
8
9 Eylül ÜTF
‹zmir
2
4
Manisa
4
8
Uluda¤ ÜTF
Bursa
6
13
Akdeniz ÜTF
Antalya
4
8
Hacettepe ÜTF
Ankara
2
4
‹stanbul ÜTF
Çapa
1
2
Atatürk ÜTF
Erzurum
1
2
Celal Bayar ÜTF
Baflvuru an›nda 48 hastan›n %61'i malnütrisyon tablosundayd›. Sadece %10'u a¤›rl›k olarak
25 persantilin üstündeydi. Bu a¤›rl›¤a organomegalinin katk›s› da düflünülürse hastalar›n ne
kadar ciddi tablolarda geldi¤i anlafl›labilir. Malnütrisyonlu olgular›n %58'inde ayr›ca,
dekompanzasyon kriteri olan asitte tabloya efllik etmekteydi. Bu seride bir hasta 1620 günde,
di¤er bir deyiflle 4.5 yafl›nda a¤›r malnütrisyon, ciddi ve yayg›n portal ven trombozu ve portal
hipertansiyon bulgular› ile gönderilmifl ve nakile uygun olmad›¤› saptanm›flt›r. Bu nedenlerle
BA'l› hastalar›n Kasai operasyonu sonras› karaci¤er nakil merkezi ile birlikte izlenmesi nakil
zamanlamas›n›n do¤ru yap›lmas› ve daha sa¤l›kl›, daha az sorunlu bir süreç üretilmesi aç›s›ndan
önemlidir.
Kasai Operasyon Performans›
‹lk yay›nda bildirilen 27 hastan›n 25'i (%92.5) Kasai sonras› bilim dal›m›za baflvururken, bu
seride 48 hastan›n 41'i (%85) Kasai operasyonludur ve bunlar›n %42'si (20 hasta) üniversitemiz
çocuk cerrahi klini¤inde yap›lm›flt›r. Çocuk Cerrahi Anabilim Dal›m›zda operasyona al›nan
hastalar›n %15'i BA tip 1-2, %85'i tip 3 BA'dir. Kalan 7 hasta (%15) baflvuruda 4 ay›n üstünde
olmalar› ve siroz komplikasyonlar› ile gelmeleri nedeni ile karaci¤er nakil program›na al›nm›flt›r.
Bunlardan 4'ünde laparoskopik de¤erlendirme yol gösterici olmufltur. Kasai zaman› merkezimizde
yap›lan 20 hastada median 65 gün (da¤›l›m:28-139), d›fl merkezlerden gelen 21 hastada
median 70 gündür (da¤›l›m:45-105). Son serinin Kasai zamanlamas› ilk yay›nla benzerlik
göstermektedir (median 67.5 gün, da¤›l›m:25-220). Son 17 y›ll›k bir süreçte BA'l› bebeklerde
optimal Kasai zaman› de¤iflmemifltir. Bu sonuç BA'l› çocuklar›n ülkemizde halen ciddi tan›
alma sorunu yaflad›klar›n›n aç›k göstergesidir. Bu noktada BA'l› hastalar› ilk gören pratisyen
hekimlerimize ve genel pediatristlere büyük sorumluluk düflmektedir.
-151-
Semptomatik Olma Zamanlar›
Bu serideki çocuklar›n sar›l›k bafllang›ç yafl› median 7 gün, (da¤›l›m:1-30), akolik d›flk› gözlenme
zaman› median 15 gündür (da¤›l›m:1-75) (ailelerin beyan›na göre !!!). Bu bebekler yaflam›n
yaklafl›k ilk 15 gününde semptomatik olmakta ve malnütrisyon geliflmeden tan›namamaktad›r.
Sar›l›k sadece total bilirubin ile de¤erlendirilmekte, akolik d›flk› sadece aileler de¤il, d›flk›y›
gören hekimlerce de tan›nmamaktad›r. Ve sonuçta BA'l› bebeklerimizin büyük ço¤unlu¤u kritik
zaman 8 haftadan sonra Kasai olabilmektedir. Bunlar›n %85'i tip 3 BA oldu¤una göre Kasai
zaman›nda ço¤u siroz ve komplikasyonlar› geliflmifl ve malnütrisyonlu olarak operasyona
al›nmakta ve sonuçta Kasai baflar›s› olumsuz etkilenmektedir. Bu serideki hastalar›n do¤um
a¤›rl›klar› 1500-4300 gr. aras›nda de¤iflmekte, ortalama 3190 gr. olarak dünyaya gelmifllerdir.
Gizli malnütrisyonun bafllad›¤› ilk 1-1.5 ayl›k dönemde a¤›rl›k kayb› fark edilmedi¤inden tan›
giderek gecikmektedir. Bu aflamada: ülkemiz pratisyenleri ve çocuk uzmanlar›n›n 15 günü
aflan her hiperbilirubinemide sadece total de¤il, direk, indirek bilirubinlere bakarak miks
bir tablo varsa, d›flk›y› da görerek hastay› derhal bir çocuk gastroenteroloji merkezine,
tercihen karaci¤er nakil merkezine yak›n bir adrese sevk etmeleri gerekmektedir. S›kl›¤›
100.000'de 5-10 aras›nda de¤iflen bu ender ve yönetimi zor hastal›k ancak bu flekilde daha
az maliyetli ve daha az h›rpalay›c› bir süreçle yönetilebilecektir.
EGEÜTF ve Di¤er Merkezlerden Gelen Hastalar›n Durumu
Çocuk Cerrahi Anabilim Dal›m›zda Kasai yap›lan 20 hastan›n 8'ine ortalama 28 ayl›kken
(da¤›l›m:6-72) karaci¤er nakli yap›lm›flt›r. Kompanze durumda 7 hasta karaci¤er nakil program›n›n
izlemindedir. Dört hasta Kasai sonras› uygun vericileri olmad›¤›ndan çeflitli komplikasyonlarla
kaybedilmifltir, bir hastada ise izlem d›fl›d›r.
Tablo 2: EgeÜTF ve d›fl merkezlerden gelen hastalar›n nakil an›nda durumlar›
Merkezler
EgeÜTF (n:8)
D›fl merkez (n:22)
p
Nakil yafl› (ay)
28 ± 25.9
16.5 ± 12
<.05
Baflvuru-nakil aras› süre (ay)
23.1 ± 27
6.5 ± 9.1
<.05
21
(15-36)
29
(21-45)
<.05
1
2
4
10
10
3
-
Nakil an›nda PELD skoru
Nakil an›nda geliflme durumu
3 persantilin alt›nda
3-10 persantil aras›
10-25 persantil aras›
25 persantil üstü
Tablo-4'e göre d›fl merkezlerden gelen hastalar›n daha küçük yafllarda, daha a¤›r skorlarla
ve baflvurudan ort. 23 aya karfl›n 6.5 ay gibi daha k›sa bir sürede nakil olduklar› görülmektedir.
H›zla nakile gitmelerinde malnütrisyonun etkisi belirgindir. Bu hastalar›n nakile haz›rl›k sürecinde
sadece kolanjit, portal hipertansiyon, asit gibi t›bbi durumlar›n›n medikasyonu yeterli de¤ildir.
Özel bir beslenme program›na al›narak enteral veya parenteral tüm beslenme yollar› kullan›lmal›,
ya¤da eriyen vitamin destekleri, kolanjit profilaksisi (antibiyoterapi) uygulanmal›d›r. Malnütrisyonun
önlenmesi veya düzeltilmesi nakil öncesi süreci uzat›rken, kolanjit ataklar›n›n kontrolunu da
sa¤layacakt›r. Ayr›ca nakil sonras› erken dönem enfeksiyonlar›n azalt›lmas›nda da olumlu rol
oynayacakt›r.
-152-
EGEÜTF Biliyer Atrezili Olgularda Kendi Karaci¤eri ile Sa¤kal›m
•
•
•
•
1 y›ll›k
2 y›ll›k
3 y›ll›k
4 y›ll›k
%
53,3
40
40
26
Bu veriler BA'l› hastalarda karaci¤er nakli yap›lmazsa ilk y›lda yaklafl›k yar›s›n›n, dördüncü
y›lda ise ancak dörtte birinin hayatta kald›¤›n› ortaya koymaktad›r. Bu nedenlerle BA'l› hastalarda
yüksek sa¤ kal›m oranlar› ancak karaci¤er nakli ile olas›d›r. Bu nedenlerle BA tan›s› alanlar
nakil merkezi ile birlikte izlenmelidir.
EGEÜTF Çocuk Karaci¤er Nakil Program› ve Biliyer Atrezi
Mart 1997-A¤ustos 2007 aras›nda toplam 127 nakil içinde BA nedeni ile yap›lan nakil say›s›
30'dur (%23.6). Bunlar›n 3'ü (%10) nakil öncesi Kasai operasyonu uygulanmam›fl hastalard›r.
Ortalama nakil yafl› 18 ayd›r ve baflvurudan ort. 9.5 ay sonra uygulanm›flt›r. Çocuk Cerrahi
Anabilim Dal›m›zdan bilim dal›m›za sevk edilen hastalar›n performanslar› bu genel ortalaman›n
çok üstündedir. Çocuk cerrahi ve çocuk hepatolojinin birlikte yönetti¤i nakil olan 8 hastan›n
hepside (%100) hayattad›r ve hiçbirinde 2. nakil gereksinimi do¤mam›flt›r. Bu durum BA'l›
hastalar›n nakil merkeziyle birlikte izleminin ne kadar önemli oldu¤unu bir daha ortaya
koymaktad›r.
BA'l› Hastalarda Nakil Sonras› Sa¤ Kal›m Oranlar› ve Y›llara Göre De¤iflimi
‹lk yay›nda bildirilen 8 hastaya 2002 sonras› 22 hasta eklenmifltir. Toplam 30 hastan›n (overall)
sa¤ kal›m oranlar›:
%
• 1 y›ll›k
76.5
• 2 y›ll›k
72
• 4 y›ll›k
68.5
Organ nakil merkezimizin verilerine göre; karaci¤er nakli BA'l› hastalara ilk y›lda %23, ikinci
ve üçüncü y›lda %32, dördüncü y›lda ise %42.5'luk sa¤ kal›m avantaj› sa¤lam›flt›r. Bu veriler
BA'l› hastalarda nakil öncesi iyi bir haz›rl›k program› ve do¤ru zamanlama ile giderek sa¤ kal›m
oranlar›n›n artt›¤›n› göstermektedir.
2002 Sonras› Sa¤ Kal›m Oranlar›
Tablo-5'e göre EgeÜTF Çocuk Karaci¤er Nakil Program›n›n 2002 sonras› BA'l› hastalardaki
sa¤ kal›m oranlar› literatür verilerine ulaflm›flt›r. Bu farkl›l›kta cerrahi ö¤renim süreci kadar çocuk
hepatologlar›n›n ö¤renim süreci de etkilidir. Nakil öncesi süreçte gizli ve aç›k enfeksiyonlar›n
daha iyi yönetimi, bu hasta grubunun giderek daha iyi tan›nmas› ve daha iyi haz›rlanmas› bu
farkl›l›kta etkili olmufltur. Ayr›ca Çocuk cerrahi ve dahili disiplinlerin Kasai öncesi, operasyon
esnas›nda ve sonras›nda birlikte çal›flma prati¤i kazanmalar› da önemli rol oynam›flt›r. Bu
merkezde erken dönem kay›plar›n %37.5'den %9'a gerilemesi cerrahi aç›dan nakil tekniklerinin,
hepatolog aç›s›ndan da haz›rl›k ve nakil sonras› izlem süreci deneyimlerinin giderek artt›¤›n›
ortaya koymaktad›r.
-153-
Tablo 3: EgeÜTF çocuk karaci¤er nakil program› BA'l› hastalarda sa¤ kal›mlar›
Sa¤ kal›m
< 2002 Y›l› (n=8)
%
≥ 2002 Y›l› (n=22)
%
1 y›ll›k
62.2
86.3
2 y›ll›k
50
81
4 y›ll›k
37.5
81
%37.5
%9
Erken dönem kay›p
Nakil Sonras› Büyüme-Geliflme
EgeÜTF Çocuk Karaci¤er Nakil Program›nda nakil sonras› en h›zl› büyüme ve geliflme BA
grubunda saptanmaktad›r. Üç persantilin alt›ndaki BA'l› hastalar ilk 6 ayda, yo¤un
immunsüpresyona karfl›n, h›zla büyümekte ve normal s›n›rlara (25-50 persantile) ulaflmaktad›r.
Nakil sonras› ilk y›lda büyüme h›zlar› 10-16 cm. aras›nda de¤iflmektedir. Merkezimizin verilerine
göre; nakil öncesi tüm hastalar organomegali ve asit varl›¤›nda dahi 50 persantilin alt›nda yer
almaktad›r. Ve hatta %61'i 10 persantilin alt›ndad›r. Nakil sonras› ortalama 2 y›ll›k izlem
sürecinde 25 persantilin alt›nda hiç hasta bulunmad›¤› ve hatta %71.5'inin 50 persantilin
üstünde oldu¤u saptanm›flt›r (Tablo-6).
Tablo 4: Biliyer atrezili çocuklarda nakil öncesi ve sonras› büyüme performans›
Büyüme performans›
Nakil Öncesi (%)
Nakil Sonras› (%)
3 persantilin alt›
43
-
3-10 persantil
18
-
10-25 persantil
17
-
25-50 persantil
11
28.5
50-75 persantil
-
47.5
75 persantil üstü
-
24
Nakil sonras› büyüme-geliflme aç›s›ndan BA'l› bebek veya çocuklar› PFIC'li hasta grubuyla
(n=12) karfl›laflt›r›rsak; 12 ay›n sonunda
• 2 hasta
3 persantilin alt›nda
• 7 hasta
10-25 persantil aras›nda
• 3 hasta
25-50 persantil aras›nda
PFIC sistemik ve k›smen metabolik bir hastal›k oldu¤undan malabsorpsiyon, kronik diyare,
kronik akci¤er hastal›klar› gibi komplikasyonlar› ile nakil sonras› büyümede önlenemeyen veya
engellenemeyen yavafllamalara neden olmaktad›r. Bu grupla karfl›laflt›r›ld›¤›nda BA'l› bebek
veya çocuklar çok daha konforlu bir yaflama adayd›r. UNUTULMAMALIDIR…
-154-
Tüm bu veriler BA'l› hastalar›n optimal zamanda tan› almas› ve Kasai operasyonuna
verilmesinin önemini ortaya koymaktad›r. Malnütrisyon ve siroz komplikasyonlar›
geliflmeden Kasai uygulanmas› operasyon baflar›s›n› art›racakt›r. Kasai sonras› iyi bir
haz›rl›k süreci ve zamanlama ile karaci¤er nakline giden BA'l› bebekler ve çocuklar›n
yüksek sa¤ kal›m oranlar›na ve daha sa¤l›kl› büyüme ve geliflmeye ulaflabilmeleri olas›d›r.
Bu nedenlerle BA'l› hastalar asla umutsuz de¤ildir. Asl›nda karaci¤er nakil program›nda
çal›flan hepatologlar›n yüzünü güldüren bebekler ve çocuklar olarak yaflamlar›na,
e¤itimlerine devam etme olanaklar› vard›r. Bu durum asla unutulmamal›d›r.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Ueda M, Oike F, Ogura Y, et al. Long-term outcomes of 600 living donor liver transplants for pediatric patients at a
single center. Liver Transpl. 2006;12:1326-36.
Kim JS, Grotelüschen R, Mueller T, et al. Pediatric transplantation: the Hamburg experience. Transplantation.
2005;79:1206-9.
McDiarmid SV, Anand R, Lindblad AS; SPLIT Research Group. Studies of Pediatric Liver Transplantation: 2002
update. An overview of demographics, indications, timing, and immunosuppressive practices in pediatric liver
transplantation in the United States and Canada. Pediatr Transplant. 2004;8:284-94.
Aydogdu S, Arikan C, Kilic M, Ozgenc F, Akman S, Unal F, Yagci RV, Tokat Y. Outcome of pediatric liver transplant
recipients in Turkey: Single center exprience. Pediatr Transplant 2005; 9: 723-728.
Davenport M. Biliary atresia: outcome and management. Indian J Pediatr. 2006;73:825-8.
Nio M, Ohi R, Miyano T, et al. Five- and 10-year survival rates after surgery for biliary atresia: a report from the
Japanese Biliary Atresia Registry. J Pediatr Surg. 2003;38:997-1000.
Chardot C. Biliary atresia. Orphanet J Rare Dis. 2006;26;1:28.
Dolgin SE. Answered and unanswered controversies in the surgical management of extra hepatic biliary atresia.
Pediatr Transplant. 2004;8:628-31.
Serinet MO, Broué P, Jacquemin E, et al. Management of patients with biliary atresia in France: results of a
decentralized policy 1986-2002. Hepatology. 2006;44:75-84.
Hung PY, Chen CC, Chen WJ, et al. Long-term prognosis of patients with biliary atresia: a 25 year summary. J
Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;42:190-5.
Aydo¤du S, Ozgenç F, AtIk T, Unal F, Tokat Y, Yagci RV. Biliary atresia in Turkish children. Pediatr Int. 2004;46:15861.
Shivakumar P, Sabla G, Mohanty S, et al. Effector role of neonatal hepatic CD8+ lymphocytes in epithelial injury
and autoimmunity in experimental biliary atresia. Gastroenterology 2007;133:268-77.
Kobayashi H, Tamatani T, Tamura T, et al. Maternal microchimerism in biliary atresia. J Pediatr Surg. 2007;42:98791.
Davenport M, Puricelli V, Farrant P, et al. The outcome of the older (≥100 days) infant with biliary atresia. J Pediatr
Surg. 2004;39:575-81.
Aydogdu S, Tumgor G, Par›ldar M, Ar›kan C, Ayd›n U, Yuzer Y, K›l›ç M. Acute hepatic vein thrombosis after liver
transplantation in a child with biliary atresia and absent inferior vena cava. Transplant Proc 2006; 38: 1459-1460.
Aydo¤du S. Çocuklarda karaci¤er nakli. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006, 2(51):55-62
Aydo¤du S, Ar›kan Ç, Tümgör G. Çocuklarda karaci¤er nakli, Dünya, Türkiye ve Ege Üniversitesi verileri. Türkiye
Klinikleri - Pediatrik Bilimler 2005; 1: 94-102.
Chin LT, D'Alessandro AM, Knechtle SJ, et al. Liver transplantation for biliary atresia: 19-year, single-center experience.
Exp Clin Transplant. 2004;2:178-82.
-155-
Hepatosteatoz (NASH)
Dr. Deniz Ertem
Eriflkinlerde ilk kez 1970'li y›llar›n sonunda tan›mlanan alkol d›fl› nedenlere ba¤l› hepatosteatoz,
çocuklarda da 1980'li y›llar›n bafl›ndan itibaren bildiremeye bafllam›flt›r. Hepatosteatoz ve
ard›ndan geliflebilen steatohepatit art›k fazla kiloya ve obeziteye sekonder geliflen karaci¤er
hastal›k spektrumunda yer almaktad›r. Bu tip kronik karaci¤er hastal›klar› alkol d›fl› ya¤l›
karaci¤er hastal›klar› (YKH) olarak s›n›fland›r›lmaktad›r. Bu s›n›flamada hafiften a¤›ra do¤ru:
• Basit steoatoz (karaci¤erde inflamasyonun efllik etmedi¤i büyük vaküollü ya¤ depolanmas›)
• Steatohepatitis (karaci¤erde inflamasyon ve fibrozun efllik etti¤i büyük vaküollü ya¤
depolanmas›)
• Siroz
yer almaktad›r.
Çocuklarda YKH bu klinik spektrum içinde de¤erlendirilmelidir çünkü yay›nlarda ço¤unlukla
basit ya¤lanma steatohepatitden kesin olarak ay›rmaks›z›n rapor edilmektedir. Yine çocuklarda
basit ya¤lanman›n seyri, zaman içinde steatohepatite neden olup olmayaca¤› ve oluyorsa
kimlerde ve hangi zaman süresinde bunun geliflece¤i henüz bilinmemektedir.
fiekil 1: Çocuklarda ya¤l› karaci¤er hastal›¤›nda karaci¤er tutulumunun klinik spektrumu (basit
steatoz, steatohepatit ve siroz tablolaron›n hastal›ktaki oransal da¤›l›m› ve bunlar› en erken
ve do¤ru flekilde tespit edebilme yollar› hala net de¤ildir).
Çocuklarda ya¤lanman›n seyrini etkileyen faktörler net olmamakla beraber, baz› çocuklarda
ya¤lanman›n siroz ile sonuçland›¤› bilinmektedir. Bu nedenle çocuklarda henüz kesinleflmemifl
olan erken tan›, önlem ve tedavi stratejilerinin belirlenmesine ve bir halk sa¤l›¤› sorunu olarak
genel ve birey baz›nda önlemlerin oluflturulmas›na ihtiyaç vard›r.
-157-
Çocuklarda Kilo Fazlal›¤› ve Obezite
Kilo fazlal›¤› ve obezitenin tan›m› zaman içinde de¤iflmekteyse de vücut ya¤ oran›n fazlal›¤›
olarak kabul edilmektedir. Ancak çocuk ve adölesanlar için fazla vücut ya¤ s›n›r› kesin
tan›mlanmad›¤›nda CDC'nin yapt›¤› tan›mlama günümüzde s›kl›kla kullan›lmaktad›r. CDC kilo
fazlal›¤›n› tan›mlamada yafla göre VK‹'nin %85-95 persantilde olmas›, obezite için ise yafla
göre VK‹'nin %95 persantilin üzerinde olmas› kabul etmektedir. Son y›llarda çocukluk ça¤›nda
görülen obezitedeki art›fl önemli bir toplum sa¤l›¤› problemi oluflturmaya bafllam›flt›r. Afrika
kökenli Amerikal› ve Hispanik çocuklarda oran %22, Amerikal› beyaz çocuklarda ise %12 dir.
Bu oranlar›n Avrupa ve Avustralya da da benzer paralellikte art›fl gösterdi¤i bildirilmektedir.
fiekil 2: Amerika da 1970-2006 y›llar› aras›nda 2-16 yafl aras› çocuk ve adölesanlarda de¤iflen
obezite s›kl›¤›.
Benzer flekilde ülkemizde 1990 y›l›nda eriflkinlerde bildirilen obezite s›kl›¤› %18.6 iken, 2000'li
y›llara gelindi¤inde bu oran %21.9 ulaflmaktad›r (relatif art›fl oran› %17.7). Yine Türkiye de farkl›
bölgelerde yaflayan 20-85 yafl aras› yaklafl›k 4250 kiflide yap›lan araflt›rmada, Avrupa ile
karfl›laflt›rd›¤›nda kilo fazlal›¤›n›n ülkemizde çok daha fazla oldu¤u (%56) saptanm›flt›r (15
Avrupa Birli¤i ülkesinde kilo fazlal›¤› s›kl›¤› erkeklerde %36.6, kad›nlarda %25.6). Fazla kilo
ve obezitenin geneti¤in yan› s›ra kültür ve beslenme al›flkanl›klar›na ba¤l› olarak ebeveynlerden
biri veya ikisinin kilolu olmas› durumunda çocuklarda kilolu olma riskinin artt›¤› bilinmektedir.
Okul öncesi yafltaki fazla kilolar›n ebeveynlerden birinin de kilolu olmas›, eriflkin dönemde obez
olma ihtimalini %50'lere, adölesan dönemde kilolu olman›n eriflkinlikte obezite itimalini ise
%79'lara kadar artt›rd›¤› gösterilmifltir. Ülkemizde eriflkinlerde saptanan bu yüksek oranlara
bak›ld›¤›nda ayn› evde ve bu ebeveynlar taraf›ndan büyütülen çocuklarda da kilo fazlal›¤›n›n
yüksek olaca¤› tahmin edilebilir. Ankara da 2006 y›l›nda yap›lm›fl olan ve 7-18 yafl aras› 1371
çocuk ve adölesan›n incelendi¤i araflt›rmada, kilo fazlal›¤› k›zlarda %16.9, erkeklerde %15.6
iken, obezite oranlar› ise %3.95 ve %6.86 olarak bulunmufltur. Bu oranlar ülkemizde kilo
fazlal›¤›n›n obeziteden daha yayg›n bir sorun oldu¤unu göstermektedir. Avrupa'da Amerika
ya benzer flekilde ‹ngiltere'de 1980'li y›llardan 1990'l› y›llara çocuklarda obezite s›kl›¤›n›n %8
den %20 ye, ‹spanya'da %23'den %35'e, Fransa da 1990'l› y›llar›n bafl›nda %10, 1990'l› y›llar›n
sonuna gelindi¤inde %14'e ç›kt›¤›, Yunanistan da ise 1980'li y›llarda 2000'li y›llara %7 oran›nda
çocukluk ça¤› obezitesinde art›fl oldu¤u bildirilmektedir. Yak›n zamanda (2208 y›l›nda) ülkemiz
bat› Karadeniz bölgesinde 6-17 yafl aras› 6924 çocuk ve adölesanda yap›lan araflt›rmada, kilo
fazlal›¤›n›n s›kl›¤› %10.3, obezite oran› ise Ankara'da yap›lan çal›flmaya benzer flekilde
-158-
%6.1 olarak saptanm›flt›r. Ülkemizde y›llar içinde çocuklarda obezite s›kl›¤›ndaki de¤iflikli¤i
gösteren çal›flma olmamakla beraber Hollanda da 1999 dan 2007 ye Hollandal› çocuklarda
s›kl›k azalma gösterirken, Hollanda’da yaflayan Türk çocuklar›nda obezite prevalans›n›n
erkeklerde %14.6'dan %21.4'e, k›zlarda %8'den %10.7'e art›fl gösterdi¤i bildirilmifltir.
VK‹ ne göre hesaplanan obezite de¤erlendirilmesindeki eksiklerden biri obezitenin metabolik
komplikasyonlar›yla iliflkili olan viseral adipositenin dikkate al›nmamas›d›r. Bu nedenle bel ve
kalça çevresi ölçümleri (standart ölçüm oluflturmak kolay de¤ildir) ve buna yönelik, topluma
özgü persantil cetvellerinin kullan›m› yard›mc› olabilir.
Çocuklarda YKH ve S›kl›¤›
Son 20 y›lda çocukluk ça¤› obezitedeki art›fla paralel olarak YKH’da önemli bir karaci¤er
hastal›¤› olarak karfl›m›za ç›kmaya bafllam›flt›r. Erken çocukluk döneminde dahi ortaya ç›kan
tablo için cinsiyet ay›r›m› bulunmamaktad›r. S›kl›kla asemptomatik oldu¤undan rutin inceleme
s›ras›nda transaminazlardaki art›fl (ALT>AST) ve hipertrigliseridemi ve/veya hiperkolesterolemi
en belirgin laboratuar anormalliklerdir. Baz› etnik gruplarda ve altta yatan metabolik hastal›klar›n
varl›¤›nda ya¤lanma daha çabuk ve ciddi inflamasyona neden olmaktad›r. Baz› genetik ve
metabolik hastal›klar hatta hepatotoksik ilaç kullan›m› YKH'na benzer bir tabloya neden olmakla
beraber alkol d›fl› ya¤l› karaci¤er hastal›¤› s›kl›kla insülin direncine ba¤l› geliflen hiperinsülineminin
oluflturdu¤u metabolik tabloyu tan›mlamak için kullan›lmaktad›r.
Çocuklarda YKH ile ilgili ilk yay›nlar 1980'li y›llar›n ilk yar›s›nda küçük say›daki vaka bildirimlerinden
oluflmaktayd›. ‹lk pediatrik genifl seri 1985-1995 y›llar› aras›nda prospektif olarak toplanan
yafllar› 4-16 aras›nda 36 YKH çocu¤a aittir. Ço¤u fazla kilolu ve obez (>%114 ideal a¤.) olan
çocuklar›n 24'üne karaci¤er biopsisi yap›ld›¤›nda %71'nde farkl› derecelerde fibroz, 9 yafl›ndaki
bir k›z çocu¤unda siroz saptanm›flt›r. Bu grupta en s›k görülen birliktelikler Bardet-Biedl
sendromu, polikistik over sendromu, ciddi hipotirodi, parsiyel a1-antitripsin eksikli¤i olmufl ve
kilo kayb›n›n sa¤lanmas› ile serum aminotransferaz düzeylerinde belirgin düzelme saptanm›flt›r.
Bu gözlem sonunda çal›flmac›lar çocukluk ça¤› YKH'n›n karbohidrat metabolizmas›ndaki bir
soruna di¤er bir deyiflle insülin direnci ve hiperinsülinemiye ikincil geliflti¤ini ileri sürmüfllerdir.
Bu erken veriler daha sonraki y›llarda elde edilen bilgilerle genifllemifl ve YKH olan çocuklar›n
yaklafl›k yar›s›nda akantozis nigrikans, %75'inde insülin direnci oldu¤u saptanm›fl ve baz› etnik
orijinlerde (örn: Hispanik, Asya, Çin, Filipin) riskin yüksek oldu¤u gözlenmifltir. Herhangi bir
tür kanser tedavisi alm›fl veya kranial radyasyon tedavisine maruz kalm›fl olan çocuklar›n
metabolik sendrom gelifltirmeye ve YKH'na daha yatk›n olduklar› görülmektedir. Çocuklardaki
YKH için ailevi yatk›nl›ktan söz edilmekle birlikte bu ayr›nt›l› olarak araflt›r›lm›fl bir konu de¤ildir.
Çocuklarda YKH obezitenin efllik etti¤i Bardet-Biedl sendromu, Dorfman-Chanarin sendromu,
Alström sendromu, insülin reseptör disfonksiyonu ve polikistik over sendromu gibi kal›tsal
metabolik hastal›klarda da geliflebilmektedir.
Lipodistrofi veya lipoatrofi sendromu olan çocuklar genellikle kilolu olmad›klar› halde insülin
sinyalindeki anormalli¤e ikincil geliflen göreceli insülin direnci ve hiperinsülinemiye ba¤l› YKH'na
benzer flekilde karaci¤erde ya¤lanma ve inflamasyon geliflebilmektedir.
-159-
Çocuklarda YKH'n›n prevalans›n› belirlemek zordur ve klinik verilere dayanan yay›nlar araflt›rma
amaçl› dizayn edilmedi¤inden prevalans aç›s›ndan bias olufltururlar. Konuyla ilgili çal›flmalar
genellikle obez çocuklarda laboratuar ve/veya radyolojik yöntemle YKH'n› araflt›ran çal›flmalard›r.
Amerika da 2450 adölesan› kapsayan çal›flmada fazla kilolu olanlar› &'s›nda, obezlerin ise
10'unda ALT düzeyleri yüksek saptanm›fl. Obez 182 Alman çocu¤un %48'inde serum ALT
düzeyi normali üzerinde bulunmufltur. Karaci¤er biopsisinde tüm hepatositlerin %5 ve fazlas›nda
makrovesiküler ya¤ depolanmas› varl›¤› ile tan›mlanan karaci¤er ya¤lanmas› 2-19 yafl aras›
toplam 742 postmortem karaci¤er incelemesinde %9.6 oran›nda ya¤l› karaci¤er saptanm›fl
(2-4 yafl %0.7, 5-9 yafl %3.3, 10-14 yafl %113, 15-19 yafl %17.3%) ve en s›k ya¤l› karaci¤er
(%38) obez çocuklarda saptanm›flt›r.
Hepatosteatozda Patogenez
‹nsülin direnci ve hiperinsülinemi eriflkinlerde oldu¤u gibi çocuklarda da YKH gelifliminde en
önemli unsur olarak kabul edilmektedir. Serum veya hepatositlerde serbest ya¤ asitlerindeki
art›fl steatoz ve inflamasyon gelifliminde önemli rol oynar. Genetik yatk›nl›¤›n da katk›s›yla
geliflen insülin direnci ve hiperinsülinemi serbest ya¤ asitlerinin oksidasyonu inhibe ederek
ya¤ asitlerinin hepatotoksik etkisini artt›rmaktad›r.
fiekil 3: Ya¤l› karaci¤er hastal›¤›n›n patofizyolojisi.
-160-
Çocukluk ça¤› YKH'da hiperinsülinemi ile birlikte serum adipositokin adiponektin düzeylerinde
azalma oldu¤u gösterilmifltir. Adiponektin insülin etkisini direkt insülin reseptörleri ve hepatosellüler
serbest ya¤ asit metabolizmas› üzerinden etkileyerek düzenler, ayr›ca adiponektinin güçlü
bir antiinflamatuar etkisi de bulunmaktad›r. Plazma ve hepatosit serbest ya¤ asit
konsantrasyonlar›ndaki art›fl ya¤l› karaci¤er hastal›¤›n için en önemli faktör olup, ya¤ asitleri
hücre ve hepatosit mitokondri yap›lar›na zarar vererek kendi beta oksidasyonunu da bask›lar.
Hiperinsülineminin neden oldu¤u serbest ya¤ asit oksidasyonundaki inhibisyon da tabloya
eklendi¤inde serbest ya¤ asitlerinin hepatotoksik etkisi daha da artar.
Hepatosit içinde artan serbest ya¤ asitleri inflamasyon ve apopitozu uyaran sinyal yolaklar›n›
aktive ederek hepatosit y›k›m›na neden olur (flekil 3).
fiekil 4: Obeziteye ba¤l› inflamasyonun karaci¤erdeki insülin reseptörleri üzerine etki
mekanizmas›.
Obezite sub-akut inflamasyon IL-6 arac›l›¤›yla hepatik SOCS (suppressors of cytokine signalling)
ekspresyonunu artt›r›r. SOCS direkt olarak insülin aktivitesini inhibe ederken, indirekt olarak
serbest ya¤ asit sentezini artt›r›r. Ekzojen (dietle al›nan) ya¤lar›n yan› s›ra endojen ya¤ asit
sentezi ve bozulmufl beta oksidasyon (mitokondrial hasara ba¤l›) nedeniyle karaci¤erde serbest
ya¤ asitlerinin düzeyi artar. ‹nsülin direncinin fizyolojik sonucu bunun periferik doku veya
karaci¤erde geliflmesine göre de¤iflir. Periferik insülin direnci kandan glukozun iskelet kas›na
ve adipoz dokuya tafl›nmas›na engel olacakt›r. Hepatik insülin direnci ise glikojen sentezinin
bozulmas›na ve glukoneogenezin suprese edilememesine ba¤l› kontrolsüz hepatik glukoz
üretimine neden olur. Steatoz insülin direncine, insülin direnci steatoza neden oldu¤u gibi bu
ikisi birbirini etkili hale de getirebilmektedir. Bu nedenle YKH da hangisinin teti¤i çeken faktör
oldu¤u belli de¤ildir. YKH patogenezinde hepatoselüler oksidatif stresteki art›fl›n ve tam olarak
ayd›nlat›lmad›ysa da baz› genetik faktörlerin de katk›s› oldu¤u düflünülmektedir.
-161-
Hepatosteatozda Tan›
Çocuklarda YKH en s›k 10 yafl civar›nda ve erken adölesan dönemde görülmekle birlikte
obezite prevalans›nda art›fla paralel olarak bu tablonun daha erken yafllara da kayaca¤›
düflünülmektedir. Hastal›k erkek çocuklarda k›zlara oranla daha s›k göülmektedir. YKH olan
çocuklar genellikle yafl ve cinsiyet persantil e¤rilerine göre kilolu veya obez olduklar› ancak
%10 kadar hastan›n ise yafl ve cinsiyete göre kilolu olmad›klar› ak›lda tutulmal›d›r. Basit
antropometrik ölçümler ço¤u zaman yeterli bilgiyi sa¤layacakt›r. Boya göre a¤›rl›k “ideal a¤›rl›k”
olarak kabul edildi¤inde, çocu¤un gerçek a¤›rl›¤›n boyuna göre belirlenen ideal a¤›rl›ktan %20
oran›nda fazla olmas› obez tan›m›na uymaktad›r. Tan›mda di¤er bir yöntem ise yafl ve cinsiyete
göre gelifltirilmifl VK‹ [a¤›rl›k (kg)/boy2 (m)] persantil e¤rilerinin kullan›m›d›r. Ancak çocukluk
dönemi boyunca VK‹ ve obezite için eflik de¤erler de¤iflti¤inden gerçek a¤›rl›¤›n ideal a¤›rl›¤a
göre yüzdesel fazlal›¤›n kullan›m› daha güvenilir bilgi sa¤lar. YKH da genel obeziteden çok
viseral ya¤lanma önemli oldu¤undan, bel çevresi ölçümü anlaml›d›r. Ancak çocuklarda yafla
göre bel/kalça oranlar› standardize edilmemifltir.
Hasta çocuklar›n ço¤u tamamen asemptomatik olup, abdominal ultrasonografide “parlak
karaci¤er” görülmesi üzerine tesadüfen tan› alan hastalard›r. Viseral ya¤lanma ultrasonografi
d›fl›nda tomografi, MRI ile de tespit edilebilir. YKH olan çocuklarda müphem kar›n a¤r›s›
yak›nmas› bulunabilir. Fizik incelemede generalize obezitenin efllik etti¤i çocuklarda ço¤u
zaman hepatomegaliyi ay›rt etmek zordur. Muayenede akantoz nigrikans aç›s›ndan boyun ve
aksilla bölgesi incelenmelidir.
Hastalar›n ço¤unda serum trigliserid düzeyi artar, serum kolesterol düzeyi de artabilir.
Transaminazlar ise hastalarda tamamen normal düzeyde olabilece¤i gibi normal üst s›n›r›n 23 kat› hafif ALT art›fl› görülebilir. Genellikle ALT art›fl› AST den fazlad›r, ancak hiperlipidemiye
efllik eden normal transaminaz düzeyleri genellikle basit steatozu düflündürmekle birlikte bu
çocuklar›n az da olsa bir k›sm›nda histolojik YKH bulgular› olabilece¤i unutulmamal›d›r. Baz›
hastalarda düflük titrelerde nonspesifik otoantikorlarda art›fl (genellikle anti-düz kas antikoru)
saptanabilir.
YKH'n›n kesin tan›s› için karaci¤er biopsisi gereklidir. Bu yöntemle basit steatozu steatohepatitden
ay›rt etmek mümkündür. Çünkü baz› hastalarda inflamasyona ra¤men transaminaz düeyleri
tamamen normal olabilmektedir. Biopside macrovesiküler ya¤lanman›n yan› s›ra efllik eden
inflamatuvar hücre infiltrasyonu ve fibrozisin de¤erlendirilerek derecelendirilmesi gereklidir.
Biopsinin di¤er bir katk›s› da ay›r›c› tan›da di¤er etiyolojilerin elenmesidir. Önemli nokta hangi
aflamada karaci¤er biopsi yap›lmas› gerekece¤idir. Karaci¤er biopsisi serum ALT düzeyleri
belirgin yüksek veya hepatosplenomegalisi olan veya ayn› anda baflka karaci¤er hastal›¤›
(viral hepatit vs.) olan hastalarda erken dönemde yap›lmal›d›r.
Ay›r›c› tan›da do¤umsal metabolik hastal›klar (Wilson hastal›¤›), ilaca ba¤l› hepatotoksisite
(metotraksat), kistik fibroz (olgular›n %30-40'›nda ya¤l› karaci¤er vard›r), otoimmün hepatit ve
tüm viral hepatitlerin bulundurularak, uygun test ve incelemelerle bu nedenler tek tek d›fllanmal›d›r.
Özellikle hepatit C virüsü virüse özgü mekanizmalarla ya¤l› karaci¤ere neden olmaktad›r. Yine
eriflkinlerde kronik HCV enfeksiyonunun insülin direncine neden oldu¤u bildirilmektedir. Benzer
flekilde çocuklarda da HBV enfeksiyonu ve YKH birlikteli¤i ve YKH n›n enfeksiyon seyrine olan
etkisi veya tedaviye yan›ta olan etkisi tam olarak bilinmemektedir.
-162-
Sonuç olarak YKH n›n çocuklarda erken dönemde tan›nmas› önemlidir. Kilolu ve obez çocuklarda
karaci¤er ya¤lanmas› olup olmad›¤›n›n ay›rt edilmesi zordur. Henüz uzun dönem takip verileri
yeterli de¤ilse de, uzun süreli YKH olan çocuklar›n yaflam boyunca ciddi karaci¤er hastal›¤›
gelifltirme riski daha yüksektir ve obezitenin derecesiyle karaci¤er hastal›¤›n›n ciddiyeti aras›nda
iliflki bulunmaktad›r.
Çocuklarda Hepatosteatozda Karaci¤er Histolojisi
YKH tan›s› biopsi tan›s› olup, tan› için karaci¤erde hepatositlerin en az %5'inde makrovesiküler
ya¤lanma olmas› beklenir. Ya¤lanmaya inflamasyonun efllik etmedi¤i duruma basit steatoz,
ya¤lanmaya inflamasyon ve/veya fibrozun efllik etmesi steatohepatit tablosudur. ‹nflamatuvar
hücreler genellikle PMNL olup, eriflkinlerde perivenüler alanda daha belirgindir. Çocuklardaki
inflamatuvar infiltrasyon eriflkinlerden farkl› olarak daha çok mononükleer hücrelerden oluflur
ve periportal alanlarda daha belirgindir. Benzer flekilde ya¤lanma ve fibrozda periportal alanda
daha belirgindir. Çocuklarda saptanan bu farkl› histopatolojinin nedeni bilinmemekle birlikte
baz› hastalarda tamamen eriflkinlere benzer histopatoloji hakim olabilir. Hepatositlerde balon
dejenerasyonu en tipik bulgulardan biri olup, hepatositlerde fokal kay›plar inflamasyon öncülü
olabilir.
fiekil 5: Ya¤l› karaci¤er biopsisi: steatoz, hepatositlerde balonlaflma dejenerasyonu, akut ve
kronik inflamatuvar hücre infiltrasyonuna efllik eden perselüler fibroz.
Çocuklarda da YKH siroza gidebilir. Çin da yap›lan bir çal›flmada YKH olan 17 adölesan›n 48 y›ll›k takiplerinde, olgular›n yar›s›nda ikinci biopside ilkine göre fibrozda ilerleme oldu¤u
saptanm›fl. Burada kritik soru YKH da hangi klinik bulgular histopatolojik bulgular› ön
görebilmemize yard›mc› olabilece¤idir. Farkl› çal›flmalarda AST, açl›k insülin, VK‹ z skoru ve
HOMA-IR indeksinin fibroz aç›s›ndan yol gösterici oldu¤u ileri sürülmekle beraber, bu gözlemler
henüz kan›ta dayal› veriler de¤ildir.
-163-
Hepatosteatozda Tedavi
Çocuklarda tedavide öncelik obezitenin önlenmesi olmal›d›r. Ancak çocuklarda büyüme ve
geliflme devam etti¤inden tart› kaybetmeyi teflvik edecek diyetlerden çok, kan ya¤lar› düzeyi
göz önünde bulundurularak düzenlenmifl yafla uygun kalori ve besin ö¤elerini içeren, haz›r
g›dalardan ve abur cubur dan uzak bir diyet düzenlenmelidir. Amaç büyüme için gereken her
besin grubundan g›dalar› yafla uygun kaloriyi sa¤layan diyeti tüketirken, enerji tüketimini
artt›racak yaflam modifikasyonlar› yap›lmas› ve bunlar›n idamesinin sa¤lanmas›d›r. Dietten
azalt›lmas› veya ç›kar›lmas› gerekenler besin ö¤esi olma aç›s›ndan çocu¤a fayda sa¤lamayan
basit flekerler ve doymufl ya¤lard›r. Porsiyonlar büyük olmamal› ve ana ö¤ünlerden hiç biri
kaç›r›lmamal›d›r. Düflük glisemik indeksi olan g›dalardan zengin ve doymufl ya¤lardan fakir
bir diyetin çocuklarda kilo kayb›yla benzer etki sa¤lad›¤› gösterilmifltir. Eriflkinlerde düflük
glisemik indeks diyetin serum adiponektin düzeylerinde art›fla neden oldu¤u da bildirilmektedir.
Düflük glisemik indeksi olan diyette/beslenmede flekerli içecekler, pasta, kek, kurabiye,
flekerleme ve yüksek kalorili at›flt›rmal›klar›n tamamen ö¤ünlerden ç›kar›lmas› buna karfl› bol
lifli g›dalar›n artt›r›lmas› gerekir.
Sa¤l›kl› vücut a¤›rl›¤a ulaflmada önemli di¤er basamak günlük fiziksel aktivitenin ve aerobik
egzersizlerin artt›r›lmas›d›r. Bu amaçla çocu¤un günlük TV/PC karfl›s›nda geçirece¤i süreyi
maksimum 2 saat ile s›n›rlamal›, haftada 3 kez düzenli olarak fiziksel aktivite yapmas›n›
sa¤lanmal›d›r. Eriflkinlerde fiziksel aktivitenin artt›r›lmas›yla karaci¤er enzimlerinde, insülin
direncinde hatta karaci¤er histolojisinde olumluya gidifl sa¤land›¤› bildirilmektedir.
Klinik pratikte rutin olarak uygulanmasa da çeflitli tedavilerden söz edilmektedir:
Antioksidanlar
• vitamin E, vitamin C
• UDKA
Kan flekerini düzenleyen ilaçlar
• metformin
• Omega 3 ya¤ asitleri
Lipid düflürücü ilaçlar
• Fibratlar
• Probucol
Cerrahi tedavi
Günümüzde çocuklarda YKH'n›n tedavisinde ilaç kullan›m›yla ilgili az say›da çal›flma
bulunmaktad›r. Günlük 400-1200 IU vitamin E nin oral yoldan al›m› YKH olan çocuklarda
denendi¤inde serum transaminazlarda düzelmeye karfl›l›k, karaci¤erin ultrasonografik
görüntülenmesinde ve VK‹ nde br de¤ifliklik saptanmam›fl. ‹yi dizayn edilmifl RCT çal›flmada
31 YKH olan çocu¤a 10-12.5 mg/kg/gün UDKA denendi¤inde, ilac›n kilo kayb› sa¤layan diet
tedavisine ek katk› sa¤lamad›¤› ve kendi bafl›na ilaç tedavisinin ne laboratuar ne de sonografik
bulgular üzerine olumlu bir etki sa¤lamad›¤› sonucuna var›lm›fl.
Eriflkinlerde kullan›lan metformin insülin sensitivitesini art›rarak YKH da baflar›l› sonuçlar
sa¤lamaktad›r. Bu tedavi çocuklarda da küçük grup hastalarda denenmifl ve serum transaminazlar
üzerine ve insülin direncine olumlu etkisi oldu¤u gözlenmifltir. Ancak çocuklarda metforminin
yan› s›ra ya¤ düflürücü ilaçlar da küçük gruplarda denenmifl ama veriler bir sonuç ç›karmak
için henüz yeterli de¤ildir.
Morbid obezitesi olan eriflkin hastalarda denenen ve baflar›l› sonuçlar bildirilen bariatrik
cerrahinin çocuklarda henüz denenmemifl olmakla birlikte hipotalamik problemlere ba¤l›
hiperfaji ve obesiteye ba¤l› h›zl› ilerleyen karaci¤er hastal›¤› olan vakalarda bir seçenek olarak
düflünülebilir.
-164-
Kaynaklar
1.
Iseri A, Arslan N. Obesity in adults in Turkey: age and regional effects. The European Journal of Public Health
2009,19:91-94.
2. Simsek E, Akpinar S, et al. The prevalence of overweight and obese children aged 6-17 years in the West Black
Sea region of Turkey. Int J Clin Practice 2008, 62::1033-1038.
3. J A de Wilde, P van Dommelen et al. Trends in overweight and obesity prevalence in Dutch, Turkish, Moroccan and
Surinamese South Asian children in the Netherlands Archives of Disease in Childhood 2009;94:795-800.
4. Stanley and Cynthia Behling Jeffrey B. Schwimmer, Reena Deutsch, et al. Prevalence of Fatty Liver in Children and
Adolescents. Pediatrics 2006;118;1388-1393.
5. Roberts EA. Non-alcoholic steatohepatitis in children. Clin Liver Dis 2007, 11:155-172.
6. Socha P, Horvath A, et al. Pharmacological Interventions for Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Adults and in
Children: A Systematic Review. JPGN 2009, 48:587-96.
7. Mager DR, Roberts EA. Nonalcoholic fatty liver disease in children. Clin Liver Dis 2006, 10:109-131.
8. Papandreou D, Rousso I, Mavromichalis I. Update on non-alcoholic liver disease in children. Clin Nutr 2007, 26:409415.
9. McClafferty HH. Integrative approach to obesity. Pediatr Clin North Am 2007, 54:969-981.
10. Schwimmer JB, Deutsch R, et al. Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics 2006, 118:13881393.
-165-
Toksik hepatit
Prof. Dr. Sema Aydo¤du
Karaci¤er, biyolojik bir fabrika olarak, organizmada 100'den fazla fonksiyonu yönetmektedir.
Sentez (protein, kolesterol, glikojen vb.), ekskresyon (safra at›l›m›) ve ilaç biyotranformasyonu
(detoksifikasyon) bafll›ca ve en yaflamsal fonksiyonlar›d›r. Detoksifikasyon amaçl› karaci¤er
ilaç metabolizmas›, organogenezin erken evrelerinde çal›flmaya bafllar ve geliflimini ancak
adolesan döneminin sonunda tamamlar. Son çal›flmalar farmakolojik transformasyonda
immatürite, polimorfizm ve farkl› karaci¤er enzim aktiviteleri aras›ndaki denge bozuklu¤unun
olumsuz etkiler oluflturarak hepatotoksisiteye neden oldu¤unu ortaya koymaktad›r.
Toksik Hepatit
Toksik hepatit veya baflka bir deyiflle ilaca ba¤l› karaci¤er hastal›¤› genetik ve çevresel etmenler
zemininde doza ba¤›ml› veya idyosenkrazik olarak geliflen bir süreçtir. Giderek her iki durumda
da immunolojik mekanizmalar devreye girmekte ve sonuçta akut veya kronik gidifl gösterebilen
ve mortalite riski tafl›yan bir karaci¤er hastal›¤› ortaya ç›kmaktad›r. Toksik hepatit görülme
s›kl›¤› son 10 y›lda giderek artmaktad›r. Günümüzde hepatotoksik olarak saptanm›fl 600'den
fazla ajan›n bulundu¤u bildirilmektedir. Çocukluk yafl grubunda, ilaç ve benzeri maddelerin
kullan›m azl›¤›na paralel olarak, eriflkinlere k›yasla, çok s›k görülmeyen bir sorundur.
Karaci¤erde ‹laç Biyotransformasyonu
‹nsanda karaci¤er ilaç metabolizmas› faz I ve faz II olarak s›n›fland›r›lan enzim sistemleri ile
yürütülmektedir. Bu sistemler lobül içinde en hipoksik bölge olan santral ven çevresindeki (zon
3) hepatositlerde yer almaktad›r. Faz I enzimler oksidasyon-redüksiyon ve hidroliz gibi
aktivasyon reaksiyonlar›n› yönetirler. Sonuçta serbest radikaller ve toksik kimyasallar ortaya
ç›kar. Bu fazda yaklafl›k 50 sitokrom P450 izoenzimi çal›fl›r ve en önemlisi CYP3A4 olarak
bilinmektedir. Faz II enzimler ise sülfat, glukuronik asit, glutation, asetat ve glisinle konjugasyonlar›
yöneterek detoksifikasyon reaksiyonlar› olufltururlar. Bu yolda glukuronidasyon temel
detoksifikasyon reaksiyonudur. Bu fazda ana ilaç veya metabolitleri konjugasyon sonucu suda
eriyebilir hale çevrilir ve safra veya idrar yoluyla at›l›r. Aktivasyon ve detoksifikasyon reaksiyonlar›
aras›ndaki dengenin bozulmas› hepatotoksisiteye neden olmaktad›r. Dengenin bozulmas›nda
izoenzimin ekspresyon düzeyi, kiflinin beslenme durumu, çok say›da ilaç veya kimyasal›n
birlikte al›nmas› ve viral enfeksiyonlar›n neden oldu¤u immunmodulasyon gibi etmenler rol
oynamaktad›r.
Faz I ve faz II izoenzimlerin intrauterin ve postnatal geliflim durumlar›, ekspresyon düzeyleri
birbirinden farkl›d›r. Örne¤in; CYP3A4 izoenziminin yenido¤an dönemindeki ekspresyonu yeterli
olmad›¤›ndan sisaprid yenido¤anlarda kardiyak toksisiteye neden olabilir. Baz› izoenzimler 1
yafl›nda, baz›lar› ise ancak 10 yafl›nda eriflkin düzeylerine ulafl›rlar. Son y›llarda faz III olarak
adland›r›lan yeni bir ilaç metabolizma yolundan söz edilmektedir. Bu yolda ilaç veya kimyasallar›n
safraya veya sinusoidal dolafl›ma tafl›nmas›n› sa¤layan ''multidrug resistance protein'' ve
''multidrug resistance-related proteins'' yer almaktad›r.
-167-
Karaci¤er ilaç metabolizmas›: faz › ve faz ›› reaksiyonlar
Toksik Karaci¤er Hasar› ve S›n›fland›rma
Karaci¤er toksinleri intrensek ve fakültatif (idyosenkrazik) olmak üzere iki ana bafll›kta ele
al›nmaktad›r. ‹ntrensek toksinler doza ba¤›ml›d›r, hayvan modeli vard›r ve belli bir dozu alan
her bireyde toksisite oluflur. Bu toksinler genellikle ifl ortam›nda, çevrede veya ev kimyasallar›nda
bulunur. Bu özellikte ilaç say›s› azd›r. Bafll›calar› antikanser ilaçlar ve asetaminofendir.
Hepatotoksisite standart tedavi dozlar›n›n üstüne ç›k›lmas›yla oluflur. ‹laca ba¤l› karaci¤er
hasarlanmalar›n›n en s›k nedeni ise idyosenkrazik reaksiyonlard›r. Önceden bilinemeyen ve
do¤rudan kiflinin tolerans›, faz I, faz II enzim ekspresyonlar› ile iliflkilidir. Bu reaksiyonlara bazen
atefl, döküntü, eozinofili, lenfadenopati gibi hipersensitivite semptomlar› efllik edebilir.
Toksik etki do¤rudan ilaca veya ço¤unlukla metabolitlerine ba¤l›d›r. ‹laç veya metabolitler
hücre içinde protein, lipid, DNA gibi yap›lara ba¤lanarak haptenizasyon sürecine girerler ve
yeni antijenlere dönüflürler. Ard›ndan mitokondria, nukleus, endoplazmik retikulum gibi spesifik
organelleri hedef al›rlar. Mitokondria disfonksiyonu ile hücrede enerji metabolizmas› bozulur,
hücre içi oksidatif stres ile afl›r› miktarda reaktif oksijen radikalleri, peroksinitrit oluflur. Bu süreç
glutation tükenmesi ve lipid peroksidasyonu ile sonuçlan›r. ‹zleyen süreçte sitokrom P450
izoenzimlerinin devreye girmesi ile hücre içi oksidatif stres daha da artar ve hücre hasar›
meydana gelir. Ayr›ca safra tuzu pompalar›n›n inhibisyonu safra asitlerinin birikimine, kolestaza
ve apopitozda art›fla neden olur. Kupffer hücreleri ve nötrofillerin aktivasyonu da sitotoksisiteye
katk›da bulunur. Toksik metabolitlerin transkripsiyon faktörleri, gene ekspresyonu üzerindeki
etkileri ile sitotoksik T hücreleri üzerinden bir immun atak bafllat›l›r ve giderek sitotoksisiteye
immun toksisite de eklenir.
-168-
Toksik Hepatite Neden Olan Ajanlar
Asetaminofen
Parasetamol (asetaminofen) tüm dünyada analjezik ve antipiretik olarak çok yayg›n kullan›lan
ve tedavi dozlar›nda güvenli bir ilaçt›r. Ancak doz afl›m›nda ve özellikle kronik alkol kullan›m›
ve açl›k zemininde yüksek mortalite riski tafl›yan hepatotoksisiteye neden olur. USA ve UK'de
ilaca ba¤l› karaci¤er hastal›klar›n›n en s›k nedenidir ve akut karaci¤er yetmezli¤inin birincil
nedenidir. Üzerinde çok çal›fl›lm›flt›r ve toksik hepatit sürecinin anlafl›lmas›nda büyük öneme
sahiptir. Toksisite doza ba¤l›d›r. Çocuklarda 150 mg/kg/gün, eriflkinlerde 7-10 gr/gün dozlarda
al›nmas›yla hepatotoksisite oluflur.
Asetaminofen karaci¤erde glukuronik asit ve sülfatla konjugasyon sonucu toksik olmayan
metabolitlere dönüflür ve idrarla at›l›r. Küçük bir k›sm› CYP2E1 izoenzimi ile toksik metabolit
N-asetil-p-benzoquinon-imin'e (NAPQI) dönüflür ve hepatik glutatyonla (GSH) detoksifiye edilir.
Ancak alkol kullan›m› varl›¤›nda veya afl›r› dozda al›nmas›yla GSH'nin afl›r› tüketimi ve
detoksifikasyon yollar›n›n doygunlu¤u nedeni ile NAPQI miktarlar› artar ve toksik tablo oluflur.
Afl›r› doz al›m›ndan 12-15 saat sonras›na kadar t›bbi destek sa¤lanmazsa akut karaci¤er
yetmezli¤i ile öldürücü olabilir, karaci¤er nakil gereksinimi do¤abilir.
Antimikrobiyaller
Bu grupta en s›k hepatotosisiteye yol açan ajan penisilinaza dirençli bir penisilin türevi olan
oksasilindir. Literatür verilerine göre; oksasilin ile hepatotoksisite %22 oran›nda saptan›rken,
nafsilinde %0, klindamisin ve di¤er antibiyotiklerde %1.4 dolay›ndad›r ve kolestatik tablo
egemendir. Makrolit grubu antibiyotikler, penisilin, klavulanik asit intrahepatik kolestaza,
sulfonamitler hepatite, nitrofurantoin kronik hepatite, tetrasiklinler ise mikrovesiküler ya¤lanmaya
neden olabilirler. Sefalosporinler vitamin K ba¤›ml› faktörler üzerine olumsuz etkileri ile
hipoprotrombinemiye ve protrombin zaman›nda uzamaya yol açabilirler.
Antitüberkuloz Ajanlar
En s›k hepatotoksisiteye neden olan ajanlar rifampisin ve izoniaziddir. Toksisite
aminotransferazlar›n art›fl› ile karakterizedir. Oflaksasin temelli rejimlerde hepatotoksisite görülme
s›kl›¤› çok düflüktür. 2000 y›l›nda tüberkulozlu kronik karaci¤er hastalar›nda yap›lan bir çal›flmaya
göre; toksik etkiler rifampisin grubunda %27, oflaksasin grubunda ise %0 olarak saptanm›flt›r.
Antikonvülzanlar
‹dyosenkrazik bir reaksiyon olarak antiepileptik hipersensitivite sendromuna neden olurlar. Bu
tablo lenfositoz, eozinofili, lökositoz/lökopeni, sedimentasyon yüksekli¤i, hiperbilirubinemi,
aminotransferaz art›fl›, nefrit, lenfadenopati ile karakterizedir ve akut karaci¤er yetmezli¤i ile
ölüme kadar gidebilir. Fenitoin, karbamazepin, valproat en sorumlu ajanlard›r. Direk sitotoksisite
ve hepatosit nekrozu yaparak da toksik tabloya neden olurlar.
H2 Reseptör Blokerleri
Simetidin, ranitidin ve famodine ba¤l› olarak irreversibl akut karaci¤er hasar› ve kolestaz
bildirilmektedir. Bu grubun di¤er ilaçlar› da ciddi hepatoselüler hasar yaparak hepatotoksisiteye
neden olurlar.
-169-
Metranidazol - Ornidazol
Sentetik nitroimidazol deriveleri, tedavi dozlar›nda kullan›m› ile, akut kolestatik hepatit veya her
kullan›mda akut ataklara neden olan kronik hepatit fleklinde hepatotoksisiteye yol açabilirler.
Akut karaci¤er yetmezli¤i ile karaci¤er nakline veya ölüme kadar giden tablolara neden
olabilirler. Ülkemizde çok farkl› endikasyonlarla yayg›n olarak kullan›lan bu ajanlara karfl› dikkatli
olmak zorunday›z.
Antineoplastik Ajanlar
Kemoterapötikler tek veya kombinasyon halinde hipersensitivite reaksiyonlar›na neden olarak
veya direk sitopatik etki ile hepatotoksisiteye yol açarlar.
Herbal Tedaviler
Günümüzde bu ajanlar›n kontrol d›fl› kullan›m›n›n toplumda giderek yayg›nlaflmas› ile toksik
hepatit bildirimlerinde de art›fl görülmektedir. Hepatotoksisite hepatit, kolestaz tablolar›ndan
fulminan yetmezlik, veno-oklüziv hastal›k ve hatta kansere kadar genifl bir yelpazede karfl›m›za
gelebilmektedir.
Ectasy
Ectasy ve di¤er amfetamin derivelerine ba¤l› hepatotoksisite son y›llarda s›kl›kla bildirilmektedir.
Oluflan klinik tablo viral hepatite benzer ve kronik kullan›mda yineleyen ataklarla karfl›m›za
gelir. Doza ba¤l› olmaks›z›n immüno-alerjik tip hipersensitivite reaksiyonuna yol açarak h›zla
fulminan karaci¤er yetmezli¤ine neden olabilir ve karaci¤er nakil gereksinimi do¤urabilirler.
Vitaminler
Günümüzde kullan›m› giderek yayg›nlaflan multivitamin preparatlar› içerdikleri yüksek doz A
vitamini nedeni ile hepatotoksisteye neden olabilirler. Günlük 25.000-50.000 IU A vitamini
al›nmas› karaci¤er enzimlerini yükseltirken, karaci¤erde y›ld›zs› hücrelerin aktivasyonu ile
ilerleyici fibrozise neden olabilir.
Di¤er Ajanlar
Lipid düflürücü ajanlar statinler ve niasin karaci¤erde ya¤lanmaya yol açabilir. Ayn› etki
yüksek doz steroid kullan›mlar›nda da saptanmaktad›r. Bu ajanlar›n kullan›m›na ara verilmesi
veya doz düflürülmesi süreci geri çevirebilir.
‹nflamatuvar barsak hastal›klar›n›n temel ilac› sulfasalazin ölüme kadar varan toksik hepatit
tablolar›na neden olabilir.
Azatioprin veno-okluziv hastal›¤a, siklosporin-A vitamin E tüketimine neden olarak toksik
hepatit tablosu oluflturabilir. Metotreksat ve anestezik halothan kronik toksik hepatit tablosunun
önemli ajanlar›d›r.
Hiperaktivite-dikkat eksikli¤i sendromu tedavisinde kullan›lan ilaçlar do¤rudan steatohepatite
veya obesiteye neden olarak steatoz oluflumuna yol açabilir.
-170-
Eriflkinlerin aksine çocuklarda k›s›tl› endikasyonlarla kullan›lan non-steroidal antiinflamatuvar
ilaçlar, özellikle diklofenak ve sulindak enderde olsa idyosenkrazik reaksiyonlarla
hepatotoksisiteye neden olabilir, fatal komplikasyonlara yol açabilir. Güçlü antiinflamatuvar ve
analjezik ajan aspirin, asetaminofen gibi doza ba¤›ml›, öngörülebilir toksik hepatit tablosu
oluflturabilir. Günümüzde yayg›n kullan›lan antidepresanlar, anestezi prati¤inin önemli bir
ajan› propofol toksik hepatit etiyolojisinde yer alan önemli ilaçlard›r.
Toksik Hepatit ve Tedavi
Tedavide ana prensip hepatotoksisite oluflturan ajan›n kullan›m›na derhal son verilmesi ve
destek tedavilerinin uygulanmas›d›r. Bu flekilde ço¤u toksik tablo kendili¤inden düzelir. Steroid
kullan›m› çok tart›flmal› olmakla birlikte immün kökenli süreçlerde önerilmektedir. Özgün antidot
kullan›m› ne yaz›k ki çok az durumda olas›d›r. Bu aç›dan en etkin antidot asetaminofen
toksisitesinde kullan›lan N-asetil sisteindir. Valproat toksisitesinde ilaca ba¤l› karnitin yetersizli¤i
nedeni ile L-karnitin kullan›m› büyük yarar sa¤lamaktad›r. Akut karaci¤er yetmezli¤inin geliflti¤i
durumlarda kadavra veya canl› vericili karaci¤er nakli yaflam kurtar›c› bir tedavi yöntemi olarak
gündeme al›nmal›d›r.
Ege ÜTF Çocuk Karaci¤er Nakil Program› ve Toksik Hepatit
Bu programda Mart 1997-Nisan 2008 y›llar› aras›nda kadavra (n=56) ve canl› vericili segmental
(n=79) karaci¤er nakli olmak üzere toplam 135 nakil yap›lm›flt›r. Bu nakiller içinde toksik hepatite
ba¤l› kronik karaci¤er yetmezli¤i saptanmam›flt›r. Tüm toksik nedenler program›n %12'sini
(n=16) oluflturan fulminan karaci¤er yetmezli¤i grubundad›r. Bu grupta fulminan hepatit A %37
oran› ile liderdir. Bunu toksik hepatit (%31), fulminan Wilson (%18), NonAnonBnonC hepatit
(%12) izlemektedir. Fulminan toksik tablolar›n %19'u mantar, %12'si ilaç (izoniazid) ve sar›
fosfor kökenlidir. Son günlerde metranidazola ba¤l› bir fulminan karaci¤er yetmezli¤i, yanl›fl
tan› nedeni ile, 3 ay gecikmeyle merkezimize gelmifl ve nakil olamadan septik tabloda
kaybedilmifltir.
Sonuç olarak; medikal pratikte kullan›lan tüm ajanlar metabolize olduklar›, daha do¤rusu
detoksifiye olduklar› organa, karaci¤ere toksik hasar verebilirler. Hiç düflünmeden kolayca
reçete etti¤imiz pek çok ilaç kiflinin ölümüne yol açabilir. Bu toksik reaksiyonlar›n büyük
ço¤unlu¤u idyosenkraziktir ve ön görülemez. Bu nedenle ilaç reçete ederken tan›m›zdan
ve o ilac›n kullan›m endikasyonundan emin olmam›z gerekmektedir. Aksi takdirde öylesine
kalem oynatt›¤›m›z bir sa¤l›k sorunu sayemizde ölümle sonuçlanabilir. T›bbi etik gere¤i
tüm doktorlar bir insana ilaçla müdahale ederken çok özenli ve dikkatli olmak zorundad›r.
Sa¤l›k üretelim derken hiç beklemedi¤imiz sonuçlarla karfl›laflabiliriz. UNUTMAYALIM...
-171-
Kaynaklar
1.
Robert E. Drug-induced liver disease., In: Suchy FJ, Sokol RJ, Balistreri WF (eds), Liver Disease in Children, 2nd
edition, Philadelphia 2001: 463-491.
2.
Buratti S, Lavine JE. Drugs and the liver: advances in metabolism, toxicity, and therapeutics. Curr Opin Pediatr.
2002;14:601-607.
3.
Halegoua-De Marzio D, Navarro VJ. Drug-induced hepatotoxicity in humans. Curr Opin Drug Discov Devel. 2008;11:53-9.
4.
Kaplowitz N. Drug-induced liver injury. Clin Infect Dis. 2004;38 Suppl 2:S44-8.
5.
Gunawan BK, Kaplowitz N. Mechanism of drug-›nduced liver disease. Clin Liver Dis 2007;11: 459-475.
6.
Pineiro-Carrero VM, Pineiro EO. Liver. Pediatrics 2004; 113: 1097-1106.
7.
Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. Semin Liver Dis.
2002;22:145-55.
8.
Nollevaux MC, Guiot Y, Horsmans Y, et al. Hypervitaminosis A-induced liver fibrosis: stellate cell activation and daily
dose consumption. Liver Int. 2006;26:182-186.
9.
Parra JL, Reddy KR. Hepatotoxicity of hypolipidemic drugs. Clin Liver Dis. 2003;7:415-433.
10. Björnsson E. Hepatotoxicity associated with antiepileptic drugs. Acta Neurol Scand. 2008 (Epub ahead of print).
11. Chitturi S, George J. Hepatotoxicity of commonly used drugs: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antihypertensives,
antidiabetic agents, anticonvulsants, lipid-lowering agents, psychotropic drugs. Semin Liver Dis. 2002;22:169-183.
12. Rubio Barbón S, León Durán D, Arias Miranda I. Antidepressant-induced toxic hepatitis. Gastroenterol Hepatol.
2008;3:48-49.
-172-
Çocukluk ça¤ı romatizmal hastalıklarında
karaci¤er tutulumu
Dr. Betül Sözeri, Doç. Dr. Çi¤dem Ar›kan
Romatizmal hastal›klar pek çok organ› birden etkileyen otoimmun hastal›klard›r. Çocukluk ça¤›
romatizmal hastal›klar›nda karaci¤er tutulumu nadir olarak görülmektedir. Bu grup hastalarda
karaci¤er hastal›¤›n›n en s›k nedeni kullan›lan ilaçlara ba¤l› hepatotoksite ve viral hepatitlerdir.
Baz› hastalarda ise bu nedenlerin d›fl›nda otoimmun hepatit ve primer hastal›¤›n hepatobilier
sistemi tutmas› nedeniyle de karaci¤er hastal›¤› görülebilmektedir. Ortaya ç›kan karaci¤er
tutulumu s›kl›kla hepato steatoz (steroid kullan›m›na ba¤l›) ve transaminaz yüksekli¤i olup,
nadiren noduler rejeneratif hiperplazi, portal ven obliterasyonu ve portal hipertansiyon olmaktad›r.
Bu yaz›da çocukluk ça¤›n›n s›k görülen romatizmal hastal›klar›nda görülen karaci¤er tutulumlar›n›n
özellikleri anlat›lm›flt›r.
Juvenil ‹diopatik Artrit
Jüvenil idyopatik artrit (J‹A), a¤›rl›kl› olarak periferik artrit ile ortaya ç›kan, endojen ya da eksojen
antijenlerin patogenezinde rol ald›¤› ba¤›fl›kl›k siteminde artm›fl yang›sal yan›tla belirginleflen
kronik bir hastal›kt›r. Jüvenil idyopatik artrit, tekil bir hastal›k olmaktan çok çeflitli klinik tablolar›n
bir arada görülebilece¤i bir hastal›klar toplam›d›r (1-7). Hastal›¤›n ana tan›sal ölçütleri, 16
yafl›ndan önce bafllayan, 6 haftadan uzun süren, bir veya daha fazla eklemi tutan artritin varl›¤›
ile eklem iltihab›na neden olabilecek di¤er nedenlerin d›fllanmas›d›r. Artrit, eklemde fliflme, ›s›
art›fl›, hareket k›s›tl›l›¤› ya da k›zar›kl›k olarak tan›mlan›r. Bu tabloya a¤r› da efllik edebilir (8,9).
Juvenil idiopatik artritli (JIA) hastalar›n yaklafl›k %10-15'inde hepatomegali görülmektedir (10).
Özellikle sistemik bafllang›çl› JIA hastalar›n›n üçte birinde belirgin lenfadenopatinin efllik etti¤i
hepatosplenomegali görülür. Mevcut olan hepatomegalinin patolojik bulgular› non spesifik
olup, karaci¤erde Kupffer hücre hiperplazisi ve fokal hepatit görülmektedir (11,12). Bunun yan›
s›ra yang›sal sürece ba¤l› olarak karaci¤er enzimlerinde hastal›¤›n aktif döneminde hafif
yükseklik saptanabilir (13) . Hastalar›n küçük bir k›sm›nda hastal›¤›n erken döneminde makrofaj
aktivasyon sendromu ( MAS ya da Hemofagositik sendrom) geliflebilir. MAS yaflam› tehdit
edici bir hastal›kt›r. Bu hastalarda tipik olarak; orta /a¤›r D‹K (trombositopeni, artm›fl fibrin y›k›m
ürünü, artm›fl fibrin d-dimer, azalm›fl fibrinojen, uzam›fl protrombin ve parsiyel tromboplastin
zaman›) vard›r. MAS'l› hastalarda ayr›ca belirgin olarak azalm›fl eritrosit sedimantasyon h›z›,
a¤›r anemi, lökopeni, karaci¤er fonksiyon bozukluklar› (düflük albumin ve artm›fl transaminaz
düzeyleri) görülür. Ayn› zamanda sistemik bafllang›çl› JIA hastalar›nda görülebilen splenomegali
ve notropeni “ Felty sendromu” olarak adland›r›lmaktad›r (13). Felty sendromun da nadiren
karaci¤er tutulumu olmaktad›r. Blendis ve ark. (14) taraf›ndan yap›lan çal›flmada hastalar›n
yaklafl›k %40'›nda hepatomegali ve serum alkalen fosfataz yüksekli¤i gösterilmifltir. Bu hastalar›n
karaci¤er histolojisinde, sinuzoidlerde diffüz lenfositik infiltrasyon ve Kupffer hücre hiperplazisi
saptanm›flt›r.
Juvenil idiopatik artritli hastalarda ileri dönemlerde amiloidoz görüldü¤ü bildirilmifltir (15).
Amiloidoz insidans› eriflkin hastalarda %4 olarak saptanm›flt›r. Hepatosplenomegali ve
proteinürinin görüldü¤ü amiloidoz çocuklar yafl grubunda nadir olarak görülmektedir.
-173-
Bu grup hastalarda rastlanan di¤er bir patoloji asemptomatik alkalen fosfataz ve transaminaz
yüksekli¤idir. Özellikle eriflkin romatoid artritli hastalarda bildirilmifl olup, çocuk hastalarda s›k
rastlan›lmamaktad›r (11). Alkalen fosfataz enflamasyonlu sinovyal dokudan üretildi¤i için tutulan
eklem say›s› ile iliflkili olarak yükselmektedir (10). Aspirin kullan›m› ile transaminaz yüksekli¤i
görülebilmekte olup son zamanlarda JIA hastal›¤›n›n tedavi modaliteleri de¤ifliklik gösterdi¤inden
bu tablolara rastlan›lmamaktad›r. JIA tedavisine s›kl›kla kullan›lan metotreksate karaci¤eri
etkilemektedir. Metotreksat kullanan hastalar›n %15'inde orta düzeyde transaminaz yüksekli¤i
görülebilmektedir (16-20). Metotreksat›n kümülatif dozunun 1,5g geçmesi halinde karaci¤erin
progresif fibrosisi ortaya ç›kmaktad›r. Ancak bu durum çocuk hastalarda nadiren görülmektedir.
Sistemik Lupus Eritematozus
Sistemik Lupus Eritematozus (SLE); artm›fl otoantikor üretimi, immün kompleks oluflumu ve
immün sistemin yönlendirdi¤i doku zedelenmeleri ile giden multisistemik ve inflamatuvar bir
hastal›kt›r. Etiyolojisi kesin olarak bilinmemektedir. SLE her yaflta ortaya ç›kabilirse de, en s›k
13-40 yafllar› aras›nda görülür. Hastalar›n %90'› do¤urganl›k yafl›ndaki kad›nlard›r. Kad›n/Erkek
oran› yaklafl›k olarak 9/1'dir. Tüm SLE olgular›n›n %15-20'sini çocuklar oluflturur (21-23). K›z
çocuklar›nda erkek çocuklar›na oranla üç kat fazlad›r. Hastal›¤›n bafllang›c›, klinik bulgular›
ve immünolojik bulgular› hem eriflkinlerde hem çocuklarda benzerdir. Bununla birlikte çocuklarda
hastal›k daha a¤›r seyreder, organ tutulumu daha çok görülür (24-26). Sistemik lupus eritematosus
da özellikle deri, böbrek, kardiyovasküler sistem ve merkezi sinir sitemini tulumu görülmektedir.
Karaci¤er SLE' li hastalarda hedef organ de¤ildir, ancak hastalar›n yaklafl›k %40-50'sinda
hepatomegali veya transaminaz yüksekli¤i görülmektedir (26-27). Histolojik olarak saptanan
en s›k bulgular steatoz, santral hepatosit atrofisi ve nekrozudur (28).
Otoimmun hepatit, transaminaz yüksekli¤i, hipergammaglobulinemi, otoantikor pozitifli¤i ile
karekterize kronik progresif bir hastal›kt›r. SLE ve otoimmun hepatit iliflkisi bilinmektedir. Irving
ve ark (29) taraf›ndan yap›lan çal›flmada 92 lupus tan›l› çocuk hastan›n % 9,8' inde karaci¤er
tutulumu gösterilmifltir. Klinik olarak benzer bulgular› olan bu iki hastal›k histolojik olarak çok
az farkl›l›k gösterir. Otoimmun hepatitte perportal piecemeal nekrozla beraber lenfoid infiltrasyon
ve karaci¤er hücrelerinde rozetleflme görülürken, SLE ' a ba¤l› hepatitte lobuler inflamasyon
ve nadiren az lenfoid infiltrasyon ve periportal tutulum görülebilir (30-31). ANA her iki hastal›kta
da bulunurken Anti Sm antikoru otoimmun hepatitlerin %60-80'ninde; SLE'lilerin ise %30'unda
saptan›r. Anti ribozomal P protein ve anti ds DNA antikorlar› SLE için özgüldür.
SLE hepatiti ile otoimmun hepatit ay›r›m› komplikasyon ve tedavilerin farkl›l›¤› nedeniyle
yap›lmal›d›r. Transaminaz düzeyleri ve histolojik de¤ifliklikler yo¤un immunsupresif tedavi ile
gerileme gösterir (30).
SLE tan›s› alm›fl hastalarda bildirilen bir di¤er patoloji Budd- Chiari sendromu ve hepatik
infaktüstür. Lupus antikoagulanlara ba¤l› olan hiperkoagulabilite, vazooklusiv hastal›¤a yol
açarak Bud Chiari sendromunu oluflturmaktad›r (32).
Neonatal SLE hastalar›nda geçici karaci¤er tutulumu görülebilmektedir. Anneden transplansental
yolla geçen anti Ro ve anti la antikorlar›na ba¤l›d›r. Neonatal lupusta klasik olarak konjenital
kalp blo¤u, dermatit ve hematoloji bozukluklar görülürken, ilk 6 ay içinde gerileyen portal
fibrosis, safra kanal obstruksiyonu ve enflamasyonla iliflkili olan kolestaz görülmektedir (33).
Herhangi bir infantta kardiyak aritmi ve kolestaz birlikteli¤i olmas› halinde anne asemptomatik
olsa daha bebek neonatal lupus aç›s›ndan araflt›r›lmal›d›r.
-174-
Juvenile Dermatomyositis
Dermatomiyozit, karakteristik deri bulgular› olan inflamatuvar bir miyopatidir. Hem çocuklarda
hem de eriflkinlerde nadir olarak rastlanan bir ba¤ dokusu hastal›¤›d›r. Eriflkindeki prevalans›
10/10.000.000 iken çocuklarda bu oran 3.2/10.000.000'dur (34). Etiyolojisi tam olarak
bilinmemekle birlikte doku uyumluluk antijenleri, çevresel faktörler (virüs, ilaç, vs.) ve otoimmunite
suçlanmaktad›r (34). Juvenil dermatomyozit olgular›nda karaci¤er tutulumu nadiren görülmektedir.
Bununla birlikte aspartat aminotransferaz yüksekli¤i kas tutulumuna ba¤land›¤›ndan karaci¤er
hastal›¤› maskelenebilir. Hastala¤›n ileri formlar›nda hepatosplenomegali s›kl›kla görülmektedir.
Kullan›lan immunsupresif ajnalara ba¤l› hepatotoksisite görülebilmektedir.
Skleroderma
Sert deri anlam›na gelen skleroderma, ciltte ve iç organlar›n ba¤ dokusunda kollajen birikimi
ile karakterize bir hastal›kt›r. Cilt ve organ tutulumunun yayg›nl›¤›na göre s›n›fland›r›l›r. Deri
de¤iflikliklerinin yan› s›ra organ tutulumlar› ile giden formu sistemik skleroderma olarak
tan›mlan›rken yaln›zca cilt ve cilt alt› dokusunun ve bazen kas tutulumunun görüldü¤ü form
s›n›rland›r›lm›fl skleroderma olarak grupland›r›l›r. Lokalize skleroderma, Raynaud fenomeni,
akroskleroz ve iç organ tutulumunun olmamas› ile sistemik formdan ayr›l›r. Sistemik skleroderma
cilt, akci¤er, kalp, gastrointestinal sistem, böbrekler ve kas-iskelet sistemini tutan kronik sistemik
bir hastal›kt›r. Doku fibrosisi, vaskulopati ve spesifik antikorlarla oluflan otoimmun cevapt›r.
Lokalize skleroderma çocuklarda eriflkinlere göre daha s›k görülür (35). Skleroderma hastalar›n›n
%90'n›nda gastrointestinal sistem tutulumu (motilite bozuklu¤u) olmakla birlikte karaci¤er
hastal›¤› nadirdir (36). Yap›lan çal›flmalarda lokalize skleroderman›n bir formu olan CREST
sendromu ile primer bilier sirozun birlikteli¤i gösterilmifltir (37).
Sjogren Sendromu
Sjogren sendromu tükrük ve gözyafl› bezlerini etkileyen otoimmun bir hastal›kt›r. Genellikle
sikka sendromu (kuru a¤›z ve kuru göz) ile ortaya ç›kar. Primer sjogren sendromu
keratokonjuktivitis sikka, kserostomi ve tükrük bezlerinin fliflmesi ile karakterize olup, sekonder
sjogren sendromunda romatoid artrit bulgular› da vard›r. Eriflkin sjogren sendromunda alkalen
fosfataz ve transaminaz yüksekli¤i saptanmaktad›r. Sjogren sendromunda karaci¤er tutulumu
nadir görülür ve subklinik olarak seyretmektedir. Baz› çal›flmalarda sjogren sendromunda
antimitekondriyal antikor (AMA) pozitifli¤i saptanm›flt›r. Histopatolojik bulgular evre 1 primer
bilier siroza benzerlik göstermektedir. Bu hastalar›n karaci¤er tutulumun en önemli göstergesi
AMA pozitifli¤idir (38). Eriflkinlerde sklerodermaya efllik edebilen primer bilier siroz çocukluk
ça¤› sklerodermas›nda bildirilmemifltir. Primer Sjogren sendromu primer bilier siroz yan› s›ra
kronik otoimmmun hepatit ve kriptojenik siroz ile de iliflkilidir (39).
Sonuç
Çocukluk ça¤› romatizmal hastal›klar›nda karaci¤er fonksiyon bozukluklar› görülebilmektedir.
Kontrol edilemeyen hastal›¤a ba¤l› sistemik inflamasyon ve remisyon dönemleri karaci¤er
fonksiyon testlerinde dalgalanmalara neden olmaktad›r. Romatizmal hastal›klarda görülen
karaci¤er tutulumlar› tabloda özetlenmifltir. Primer hastal›¤›n tedavisi ile karaci¤er hastal›¤›n›n
da tedavisi sa¤lanmaktad›r.
-175-
Çocukluk ça¤› romatizmal hastal›klar›nda görülen karaci¤er tutulumlar›
Hastal›k
Bulgu
Histoloji
Juvenil ‹diopatik Artrit
ALP ve GGT yüksekli¤i
Kupffer hücre hiperplazisi, steatoz
Felty sendromu
Hepatomegali, Portal hipertansiyon,
ALP yüksekli¤i
Portal fibrosis, noduler rejeneratif hiperplazi
Sistemik lupus Eritematosus
Hepatomegali, sar›l›k, ALT yüksekli¤i
Steatoz, Kronik aktif hepatit
Juvenil dermatomyozit
Sar›l›k, ALP yüksekli¤i
Kronik aktif hepatit, Primer bilier siroz
Skleroderma
Hepatomegali, sar›l›k, Transaminaz
yüksekli¤i
Primer bilier siroz
Sjogren Sendromu
transaminaz yüksekli¤i, Sar›l›k
Primer bilier siroz, kronik aktif hepatit,
kriptojenik siroz
Kaynaklar
1234567891011121314151617-
1819202122232425-
Petty RE, Cassidy JT. Chronic arthritis. In: Cassidy JT, Petty RE (eds) Textbook of Pediatric Rheumatology. Elsevier
Saunders Company, Fifth edition 2005:206-341
Weiss JE, Ilowite NT. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Clin North Am 2005:52:413-42.
Duffy CM, Colbert RA, Laxer RM, et al. Nomenclature and classification in chronic childhood arthritis: time for a
change? Arthritis Rheum 2005; 52:382-385.
Mason TG, Reed AM. Update in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005;53:796-9
Kasapçopur Ö, Ar›soy N. Jüvenil idyopatik artrit. Türk Pediatri Arflivi 2003;38: 8-19
Kulas DT, Schanberg L. Juvenile idiopathic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2001;13:392-398
Juvenil ‹diopatik Artritte Tedavi Yaklafl›mlar›. Yeniay B, Kutukculer N Ege Pediatri Bülteni 2007 14(3):195-202
Petty RE, Southwood T, Baum J et al. Revision of the proposal classification criteria for juvenile idiopathic arthritis;
1997. J Rheumatol 1998;25: 1991-4
Petty RE, Southwood TR, Manners P, et al. International League of Associations for Rheumatology classification of
juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004;31:390-2.
Youseff ME, Freese DK. Sytemic conditions affecting the liver . In: Walker WA (ed) Pediatric Gastrointestinal disease:
Pathophysiology, Diagnosis, Management. BC Decker, second edition 2004:1466-1490
Rachelefsky GS, Kar NC, Coulson A, et al. Serum enzyme abnormalities in juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics
1976;58: 730-6.
Kornreich H, Malouf NN, Hanson V. Acute hepatic dysfunction in juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr 1971;79:2735.
Thorne C, Urowitz MB, Wanless I, et al. Liver disease in Felty's syndrome. Am J Med 1982;73:35-40.
Blendis LM, Ansell ID, Jones KL, Liver in Felty's syndrome. BMJ 1970:131-135
Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises: case 40-1993. A 61year-old woman with jaundice, anemia, thrombocytopenia, and leukocytosis. N Engl J Med 1993;329:1108-15.
Willkens RF, Leonard PA, Clegg DO, et al. Liver histology in patients receiving low dose pulse methotrexate for the
treatment of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1990;49:591-3.
Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis: results of the U.S.A.U.S.S.R. double-blind, placebo-controlled trial. The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and The
Cooperative Children's Study Group. N Engl J Med 1992;326:1043-9.
Kremer JM, Lee RG, Tolman KG. Liver histology in rheumatoid arthritis patients receiving long-term methotrexate
therapy: a prospective study with baseline and sequential biopsy samples.Arthritis Rheum 1989;32:121-7.
Graham LD, Myones BL, Rivas-Chacon RF, Pachman LM. Morbidity associated with long-term methotrexate therapy
in juvenile rheumatoid arthritis. J Pediatr 1992;120:468-73.
Rose CD, Singsen BH, Eichenfield AH, et al. Safety and efficacy of methotrexate therapy for juvenile rheumatoid
arthritis. J Pediatr 1990;117:653-9.
Petri M. Epidemiology of systemic lupus erythematosus. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002 Dec;16(5):847-58.
Jimenez S, Cervera R, Font J, et al. The epidemiology of systemic lupus erythematosus. Clin Rev Allergy Immunol
2003;25:9-12.
Klippel JH. Systemic lupus erythematosus: demographics, prognosis, and outcome. J Rheumatol Suppl. 1997
May;48:67-71.
Rood MJ, ten Cate R, van Suijlekom-Smit LW, et al. Childhood onset systemic lupus erythematosus: clinical
presentation and prognosis in 31 patients. Scand J Rheumatol 1999;28:222-228
Brunner HI, Silverman Ed, To T, et al. Risk factors for damage in childhood onset systemic lupus erythematosus:
cumulative disease activity and medication use predict disease damage. Arthritis Rheum 2002,46:436-444
-176-
26272829-
30313233343536373839-
Sözeri B, Mir S. Sitemik lupus eritematosus. Türk Pediatri Arflivi.2008;43:12-6
Benseler S, Silverman ED. Systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin N Am 2007; 33: 471-98.
Erçin CN, Erçin O. Romatizmal hastal›klarda karaci¤er. Anatol J. Clin Investig 2008:2:135-40
Irving, KS, Sen,D, Tahir,H, Pilkington, C, Isenberg, DA. A comparison of autoimmune liver disease in juvenile and
adult populations with systemic lupus erythematosus-a retrospective review of cases. Rheumatology 2007; 46: 11711173.
Legget BA. The liver in systemic lupus erythematosus. J Gastroenterol Hepatol 1993:8:84-8
Deen MEJ, Porta G, Fiorot FJ, Campos LMA, Sallum AME, Silva CAA. Autoimmune hepatitis and juvenile systemic
lupus erythematosus. Lupus 2009 ;18:747-751
Pomeroy C, knodell RG, Swaim WR, Anerson P. Budd Chiari in a patient with the lupus syndrome. Gastroenterology
1984:86:158-61
Laxer RM, Roberts EA, Gross KR, et al. Liver disease in neonatal lupus erythematosus. J Pediatr 1990;116:238-42.
Koler RA, Montemarano A. Dermatomyositis. Am Fam Physician. 2001 Nov 1;64(9):1565-72.
Peterson LS, Nelson AM, Su WPD, et al. The epidemiology of morphea (localized scleroderma) in Olmstad County
1960-1993. J Rheumatol 1997;24:73-80
Cohen S. The gastrointestinal manifestations of scleroderma: pathogenesis and management. Gastroenterology
1980;79:155
Powell FC, Schroeter AL, Dickson ER. Primary biliary cirrhosis and the CREST syndrome: a report of 22 cases. QJ
Med 1987;62:75-82
Skopoli FN, Barbatis C, Motsopoulos HM. Liver involvement in primary Sjogren's syndrome. Br J Rhemuatol
1994;338:745-748
Abraham S, Begum S, Isenberg D. Hepatic manifestation of autoimmune rheumatic disease. Ann Rheum Dis
2004;63:123-129
-177-
Kistik fibrozis
Doç. Dr. Çi¤dem Ar›kan
‹lk kez 1938 y›l›nda çocuk patolo¤u Dorothy Andersen taraf›ndan tan›mlanan ve “pankreas›n
kistik fibrozisi” olarak isimlendirilen, günümüzde yayg›n kullan›m›yla “kistik fibrozis” (KF), halen
baz› ülkelerdeki kullan›m›yla “mukovisidozis” hastal›¤›, beyaz ›rkta s›k görülen genetik bir
hastal›kt›r. Salg› yapan epitel hücrelerinin etkilendi¤i bu hastal›kta en baflta solunum sistemi,
gastrointestinal sistem ve üreme sistemi tutulur. Y›llarca bir çocukluk dönemi hastal›¤› olarak
bilinmesine karfl›n, son veriler KF'nin art›k bir eriflkin dönemi sorunu da oldu¤unu desteklemektedir.
‹lk kez, eriflkin bir KF vakas›n›n literatürde 1946 y›l›nda bildirilmesinden sonra, giderek eriflkin
yaflta bildirilen KF vakalar›n›n say›s› artm›flt›r. Günümüzde KF'li eriflkin hastalar›n say›s›n›n
artmas›n›n nedeni; çocuk yaflta tan› konulan KF'li hastalar›n iyi ve uygun bak›mla giderek yaflam
sürelerinin uzamas› ve KF geneti¤i konusunda artan veriler ›fl›¤›nda ilk kez eriflkin yaflta tan›
konulan atipik prezentasyonlu hafif mutasyonlar› tafl›yan hastalar›n tan›nmas›d›r.
Etiyopatogenez
Kistik fibrozis hastal›¤›nda patogenezin anlafl›lmas›, KF geninin ilk olarak 1989 y›l›nda 7.
kromozomun uzun kolunda tan›mlanmas›ndan sonra h›z kazanm›flt›r. Bu gen, “kistik fibrozis
transmembran regülatör protein”i (KFTR) ad› verilen ve primer olarak epitel hücrelerinin apikal
membranlar›nda yerleflmifl olup, hücrelerde ATP ile aktive olan bir klor kanal› olarak rol oynayan
bir proteinin salg›lanmas›ndan sorumludur. Günümüzde bu gende 1000'den fazla mutasyon
tan›mlanm›flt›r [8]. Bu klor kanal›n›n KF'de uygun flekilde çal›flmamas› ve bunun di¤er klor
kanallar› ve sodyum kanallar›na olan etkisiyle salg› yapan epitel hücrelerinden d›flar›ya klor
salg›lamas› azal›r, hücrenin içine ise klor ve sodyum geçifli artar. Sonuç olarak oluflan salg›
elektrolitten fakir ve suyun geçifli pasif olarak elektrolit salg›lar›n› izledi¤i için sudan da fakir,
koyu, yap›flkan niteliktedir. Son y›llarda KF'de hastal›¤›n patogenezinde bikarbonat iletiminin
de önemli oldu¤u düflünülmektedir. A¤›r klinik gösteren KF'li hastalarda bikarbonat›n epitelden
transportu hiç olmazkan, hafif KF'li klini¤i gösteren hastalarda k›smen oldu¤u gösterilmifltir.
Bu koyu, yap›flkan salg›lar bulunduklar› organlarda at›ld›klar› kanallarda akamay›p, t›kaçlara
neden olurlar. Intrauterin dönemde koyu barsak salg›lar› mekonyum ileusuna, pankreas
kanallar›ndaki t›kaçlar pankreasta yetmezli¤e ve do¤umdan sonra akci¤erlerde bronfliyal
salg›lar oluflturduklar› t›kaçlarla akci¤erlerde obstrüksiyon ve atelektazilere yol açar.
Karaci¤erde de safra kanallar›ndaki epitel hücreleri KFTR eksprese ederler. KF'li hastalardaki
defektif KFTR proteini sonucunda anormal duktuler sekresyon ve bu sekresyonun safra yollar›nda
t›kaç oluflturmas› sonucunda intrahepatik safra yollar›nda obstrüksiyon oluflur. Ancak bu
obstrüksiyon tek bafl›na siroz oluflumundan sorumlu de¤ildir. KF'li hastalar›n dolaflan safra
asidi havuzunun önemli k›sm›n› hidrofobik yap›daki safra asitlerinin oluflturdu¤u ve bunlar›n
hücre membranlar›na zarar verdi¤i bilinmektedir. Bu hasarlanmada kompozisyonu bozulmufl
safran›n ve inflamatuvar sitokinlerin de etkin oldu¤u düflünülmektedir. KF hastalar›nda periportal
fibrozis gelifliminde birincil olay safra kanal harabiyetidir. Bu hastalar›n kolanjiositlerinin düzensiz,
nekrotik ve kollajen depozitleri içerdi¤i saptanm›flt›r. Günümüzde KF iliflkili karaci¤er hastal›¤›n›n,
biliyer epitelin bozulmufl sekretuvar fonksiyonu sonucu oluflan ilk kal›tsal hastal›k oldu¤u
düflünülmektedir. Ancak, neden sadece hastalar›n üçte birinde geliflti¤i ve fliddetinin genifl
bir da¤›l›m göstermesinin cevab› bulunamam›flt›r. Yap›lan çal›flmalarda hastal›¤›n oluflumu
veya fliddetini iflaret eden spesifik bir CTFR mutasyonu saptanmamas› nedeniyle olay›n
multifaktöriyel oldu¤u sonucuna var›lm›flt›r.
-179-
Tablo1: KF'e ba¤l› karaci¤er hastal›¤›nda etkili faktörler ve hasarlanman›n mekanizmas›
Genetik faktörler
Mekanizma
fiiddetli CTFR genotip
Kolanjiosit apikal membran›nda CTFR
aktivasyonu yoklu¤u
Genetik düzenleyiciler
Proteaz inhibitör(PI) geni
Mannoz ba¤lay›c› lektin2 (MBL2)geni
TGF beta geni
Glutatyon-S-transferaz PI geni
DR ve DQ lokusu
Di¤er yatk›nl›k genleri
Fibrojenik yolak için ek uyaran
Adaptif immun sistem proteininde eksikli¤inde
hepatik toksinlere maruziyetin artmas›
Profibrotik yolakta etkin sitokin
Detoksifikasyonda ve antioksidan kapasitede
azalma
T lenfosit tan›nmas› ve antijen ba¤lanmas›nda
bozukluk
Çevresel faktörler
Beslenme durumu
Total veya selektif eksiklik
Tedaviye uyum
Antioksidan eksikli¤i
Malabsorbsiyon, tedaviye uyum eksikli¤i
‹atrojenik faktörler
Total parenteral beslenme
‹laç toksisitesi
Kar›n ameliyat›
Viral hepatitler
Hepatosit hasar›
Klinik Bulgular
KF ile iliflkili karaci¤er hastal›¤› s›kl›¤› net olarak bilinmemektedir. Otopsi çal›flmalar›nda karaci¤er
hastal›¤› s›kl›¤›, infantlarda %10 iken yaflla artarak eriflkinlerde %72'lere ç›kt›¤› gösterilmifltir.
Kesitsel çal›flmalarda ise,bu oran %17-35 olarak bildirilmektedir. Hastal›¤›n daha çok birinci
dekad gibi erken yafllarda geliflti¤i ve erkek cinsiyet, pankreatik yetersizlik, mekonyum ileusu
öyküsü ve fliddetli fenotipe sahip olman›n uzun dönemde karaci¤er hastal›¤› gelifliminde risk
faktörleri oldu¤u saptanm›flt›r. KF hastalar›nda izole karaci¤er transaminaz yüksekli¤i (%1035), neonatal kolestaz (<%2), hepatik steatoz (%20-60), fokal biliyer siroz (%11-70), multilobüler
biliyer siroz (%5-15), kolesistit (%1), kolelitiyazis (%10), sklerozan kolanjit (<%1),
kolanjiyokarsinoma (nadir) görülebilir. KFTR proteini hepatositler üzerinde yoktur; ancak
intrahepatik ve ekstrahepatik safra kanallar›nda bulunur ve safran›n salg›lanmas› ve
alkalinizasyonunda önemlidir. KF'li hastalarda, daha koyu k›vaml› ve daha az alkali olan safra
intrahepatik safra kanal› obstrüksiyonu ve hepatosit hasar›na yol açar. Erken çocukluk döneminde
karaci¤er hastal›¤› asemptomatikken, adolesan ve eriflkinlerde siroz ve portal hipertansiyona
yol açan ciddi karaci¤er hastal›¤› görülebilir. KF'de karaci¤er tutulumunun ilk bulgusu
hepatomegali ve transaminazlar›n yükselmesi olabilir. Transaminaz yüksekli¤i ile histolojik
bulgular ars›nda korelasyon yoktur. Hiperbilirubinemi ve kronik karaci¤er hastal›¤› bulgular›
geç ortaya ç›kar. KF hastalar›n›n %30'unda anormal safrakesesi fonksiyonlar› mevcuttur.
Safrakesesi tafllar› hastalar›n %1-%10'unda görülmektedir. Kolestaz insidans›, ilerleyen yaflla
birlikte artar. KF'de karaci¤er tutulumu fokal oldu¤u için biyopsi yap›lmas› tart›flmal›d›r; ancak,
fokal biliyer siroz ve steatozu ay›rt edebilmek, fibrozisin derecesini belirlemek için biyopsiyi
öneren araflt›rmac›lar da vard›r. Ayr›ca hastalar›n %50'sinde geçici transaminaz yükselme ve
dalgalanmalar› görülebilir. Bu durum 2-3 y›l içinde geriler.
-180-
Erken tan› için görüntüleme teknikleri de kullan›lmaktad›r. Doppler ultrasonografi ilk basmak
olarak kullan›lacak görüntüleme yöntemidir. Bu yolla ya¤lanma, vasküler problem, safra
kanallar›nda dilatasyon veya anormallikler, karaci¤er parankimi, portal hipertans›yon konusunda
fikir sahibi olunur. ERCP invaziv bir yöntem oldu¤undan, MRCP incelemesi sonras› yap›lmal›d›r.
Ancak semptomatik olgularda normal MRCP varl›¤›nda hemen uygulanmal›d›r.
Karaci¤er hastal›¤›n›n prognoza etkisi: Karaci¤er hastal›¤› ilerledikçe karaci¤er d›fl› problemler
ortaya ç›kmakta, prognoz kötüleflmektedir. Hastalarda malnütrisyon a¤›rlaflmakta, osteartropati
ve osteoporoz ve solunum fonksiyonlar›nda bozulma olmaktad›r. Ergen yaflta pankreas hasar›
sonucu adac›k hücreleri zarar görür ve diabetes mellitus ortaya ç›kabilir. Kronik karaci¤er
hastal›¤› durumunda insulün rezistans›na ba¤l› olarak diabetin kontrolü güçleflmektedir. Kronik
infeksiyon, malabsorbsiyon artm›fl enerji ihtiyac›, besin al›m›nda azalma malnütrisyon k›s›r
döngüsüne neden olarak prognozu olumsuz etkilemektedir. Hastalarda geliflen osteoporoz
konvansiyonel tedavilere yan›ts›z olup, karaci¤er nakli sonras› normale döndü¤ü bildirilmifltir.
Di¤er bulgular
Üst solunum yolu bulgular›: Üst solunum yolu bulgular› anormal, yap›flkan sekresyonlara ve
mükoz membranlardaki hipertrofi ve ödeme ba¤l›d›r. Tekrarlayan nazal polipler, tedaviye yan›t
vermeyen veya tekrarlayan tüm yüz sinüslerini tutan sinüzit hali s›k görülür. Eriflkin hastalarda
yap›lan baz› çal›flmalarda, kulak-burun-bo¤az kliniklerinde tekrarlayan ve düzelmeyen sinüzit
ve nazal polip tan›lar›yla izlenen ve di¤er bulgular› önplanda olmayan hastalarda KF araflt›r›lm›fl
ve tan›mlanm›flt›r.
Alt solunum yolu bulgular›: Kronik veya tekrarlayan akci¤er infeksiyonlar›, bronflit, atelektaziler,
bronflektazi, kronik öksürük görülebilir. Erken çocukluk döneminde önceleri yap›flkan balgam›
ç›kartmak için kuru nitelikte olan öksürük; ileri yafllarda giderek infeksiyon etkenleriyle renkli,
kötü kokulu, bol balgaml› öksürü¤e dönüflür. Kronik süpüratif akci¤er hastal›¤› ve hipoksi ile
parmaklarda çomaklaflma s›k görülür. Akci¤er grafilerinde erken dönemde afl›r› havalanma
ve bronfl duvarlar›nda kal›nlaflma görülürken; eriflkin yafl grubunda genellikle yayg›n bronflektazi
vard›r. Üst loblarda ve özellikle sa¤ üst lobda olan bronflektaziler KF hastal›¤› için tipiktir.
Akci¤er grafilerindeki bu görünüm nedeniyle eriflkin KF'li hastalara ülkemizde KF tan›s› konulana
dek defalarca tüberküloz tedavisi uyguland›¤› gözlemlenmifltir. Hastalar›n solunum yollar›ndan
al›nan sekresyonlar›n kültürlerinde s›kl›kla P. aeruginosa, Staphylococcus aureus, Haemophilus
influenzae, daha nadir olarak Burkholderia cepacia ürer. Akci¤er hasar›n›n artmas› ile solunum
yetmezli¤i bulgular› görülebilir. Bronflektatik alanda yerleflen Aspergillus fumigatus'a ba¤l›
allerjik bronko-pulmoner aspergillosiz (ABPA) ve buna ba¤l› akci¤er bulgular›n›n kötüleflmesi
ergen ve eriflkin dönemdeki KF'li hastalarda görülebilir. Spontan pnömotoraks s›kt›r ve eriflkin
KF'li hastalarda s›kl›¤› %19 oran›nda bildirilmifltir. KF'li hastalar›n solunum fonksiyon testlerinde
önce küçük hava yollar›n›n obstrüksiyonu ile giden obstrüktif bulgular önplanda iken, akci¤er
hasar›n›n ilerlemesi ile restriktif ve obstrüktif bulgular birlikte görülür. ‹leri derecede akci¤er
hasar› olan hastalarda solunum yetmezli¤i ve kor pulmonale s›kt›r.
-181-
Gastrointestinal sistem bulgular›: KF'li hastalar›n %85'inde pankreas yetmezli¤i sonucu
malabsorbsiyon görülür. Malabsorbsiyon sonucunda steatore ve ya¤da eriyen vitaminlerin
eksiklikleri görülebilir. Protein malabsorbsiyonu sonucu hipoproteinemik ödem görülebilir. Çok
miktarda, s›k, ya¤l›, kötü kokulu gaita yaparlar. Kar›nlar› gaz nedeniyle fliflkindir ve kötü kokulu
gaz ç›kar›rlar. Rektal prolapsus ve barsaklarda bazen koyulaflm›fl gaitan›n yapt›¤› “distal
intestinal obstrüksiyon sendromu” görülebilir. Gastroözofageal reflü KF'li hastalarda s›kt›r.
Pankreas fonksiyonlar› tam kaybedilmemifl hastalarda pankreas›n kendi enzimleriyle inflamasyonu
sonucu pankreatit görülebilir. Malabsorbsiyona ba¤l› de¤iflik bulgular ortaya ç›kabilir. Bu
yafllarda karaci¤erde bulgular›n ilerlemesiyle fokal biliyer siroz ortaya ç›kabilir. Multilobüler
siroz ve karaci¤er yetmezli¤i görülebilir.
Tuz kayb›: KF'li hastalar›n terlerinde tuz kayb›na ba¤l› olarak, özellikle s›cak mevsimlerde ciltte
tuz birikimi sonucu tuzlu tat ve dermatit görülür. Eriflkin hastalarda istekle afl›r› tuz al›m›yla
dengelenmekle birlikte, özellikle s›cak havalarda ciltten afl›r› tuz kayb› sonucu hipokloremik,
metabolik alkaloz tablosu (psödo Bartter) ve dehidratasyon gösterebilirler.
Ürogenital sistem: KF'li erkeklerin %98-99'u infertildir. Obstrüktif azospermi vard›r. Azosperminin
nedeni, iki tarafl› geliflmemifl vas deferens'e sahip olmalar›ndand›r. Bazen di¤er bulgular›
önplanda olmayan ve sadece infertilite ile üroloji kliniklerine baflvuran ve de¤erlendirilen
hastalarda yap›lan testis biyopsileriyle vas deferens agenezisi gösterildikten sonra araflt›r›larak
KF tan›s› konulmufltur. KF'li kad›nlarda da fertilite koyu k›vamdaki servikal mukus ve kronik
hastal›k nedeni ile azalm›flt›r.
Tan›
Terde klor de¤erinin ölçülmesi: KF hastal›¤›n›n tan›s›nda terde klor ölçülmesinin, ilk tan›mlanan
ve halen geçerli bir test olmas› nedeniyle özel bir önemi vard›r. 1953 y›l›nda Gibson ve Cook
taraf›ndan pilokarpin iyontoferezis sonras› toplanan terdeki klor de¤erinin ölçülmesi yöntemi
gelifltirilmifltir. 60 meq/L ve üzerindeki de¤erler pozitif olarak kabul edilir. Özellikle baz› hafif
mutasyonlar› tafl›yan hastalarda terde klor de¤eri, s›n›r de¤erler olarak kabul edilen 40-60
mEq/L veya normal de¤erler olarak kabul edilen 40 mEq/L'den daha düflük olabilir. KF d›fl›
baz› hastal›klarda da terde klor de¤eri yüksek olabilir ve ay›r›c› tan›da düflünülmelidir. Kan
elektrolitlerinin düflük oldu¤u durumlarda, ciltte ödem oldu¤unda terde klor ölçümleri yanl›fl
olarak düflük bulunabilir.
Mutasyon analizi: Günümüzde KF hastal›¤›nda 1000'den fazla mutasyon tan›mlanm›flt›r.
Ülkeler kendi toplumlar›nda en s›k görülen mutasyonlardan gelifltirdikleri tarama panellerini
kullanmaktad›rlar. Kuzey Avrupa ve Kuzey Amerika ülkeleri için, 20-25 mutasyonu içeren bu
paneller ile KF allellerinden %80-85'ni tan›mlamak mümkündür. Ülkemizde ise durum daha
farkl›d›r. Toplumumuzda yap›lan çal›flmalarda en s›k görülen mutasyon « _-F-508 » mutasyonu
olmakla birlikte, bunun s›kl›¤› %18-20'dir. Ayn› derecede veya daha çok görülen bir baflka
mutasyon saptanamam›flt›r. Bu nedenle ülkemizde kullan›lan tarama panelleriyle, vakalar›n
yar›dan ço¤unda mutasyon gösterilememektedir.
Nazal potansiyel fark› ölçümü: KF'de epitelden iyon transportu bozuk oldu¤u için, hücrelerde
transepiteliyal elektriksel potansiyel fark›nda normale göre de¤ifliklik söz konusudur. Bu, KF
hastal›¤›nda bir tan› testi olarak kullan›lmas›n› gündeme getirmifltir. Burna yerlefltirilen elektrotlarla
bu ölçümün yap›lmas› mümkündür.
-182-
KF'li hastalarda; 1- Bazal de¤er olarak nazal potansiyel fark› daha fazlad›r; 2- Burun içi hücreye
sodyum giriflini engelleyen bir s›v›yla y›kand›ktan sonra (amilorid) KF'li hastalarda daha fazla
inhibe olur; 3- Klor kanal› çal›flmad›¤› için klor salg›lanmas›n› normalde de¤ifltirecek bir solüsyon
olan isoprotorenolün, klor içeremeyen bir solüsyon içinde burna verilmesinden sonra, potansiyel
fark› etkilenmez. Teknik iyi uygulanmad›¤›nda veya burun mükozas›nda inflamasyon varsa,
yanl›fl negatif sonuçlar elde edilebilir.
Pankreas›n ekzokrin fonksiyonlar›n›n ölçülmesi: Pankreas enzimlerinin ve anyon
sekresyonunun ölçülmesi, bentiromid testi, serum tripsinojen ölçümü, 72 saatlik d›flk›da ya¤
miktar› ölçümü, ya¤da eriyen vitamin düzeylerinin ölçümü, fekal tripsin ölçümü, fekal elastaz
1 ölçümü pankreas yetmezli¤ine yönelik kullan›lan testlerdir.
Solunum sisteminin mikrobiyolojisi (balgam, orofaringeal örnekler, bronkoalveoler lavaj
s›v›lar›, sinüs s›v›s›): Al›nan örneklerde KF'li hastalarda s›k görülen, özellikle mukoid koloniler
yapan P. aeruginosa, S. aureus, H. influenzae, B. cepacia gibi mikroorganizmalar ile kolonizasyon
da tan›y› destekler.
Ürogenital sistemin de¤erlendirmesi: KF'li postpubertal erkeklerde infertilite de¤erlendirmesi
tan›ya yard›mc› olabilir. Bu nedenle atipik prezentasyona sahip eriflkin erkeklerde ürolojik
muayene, semen analizi, ürogenital sistemin ultrasonografik incelemesi, ender olarak skrotal
eksplorasyon gerekir.
KF hastal›¤›nda prenatal tan› olana¤› vard›r. Bu nedenle KF'li çocu¤a sahip tüm ailelere genetik
dan›flmanl›k verilmelidir.
Tedavi
Kistik Fibroziste Gastrointestinal Sistem Tutulumuna Yönelik Tedaviler: KF'li hastalarda
malabsorbsiyon, metabolik h›z ve enerji kay›plar›n›n fazla olmas›, kronik infeksiyonlar, solunum
için harcanan enerji nedeniyle negatif enerji dengesi söz konusudur. Bu nedenle diyetlerinde
normale göre ihtiyaçlar› olan enerjinin %120-150'sine göre diyetleri düzenlenmelidir. Enerjilerinin
%15-20'si protein, %45-50 karbonhidrat, %35-40 ya¤ içeren bir diyet önerilir.
Vitaminler: Özellikle ya¤da eriyen vitaminler diyete art›r›lm›fl dozlarda eklenmelidir. Ergen ve
eriflkin hastalarda A vitamini 5000-10 000 ünite/gün, D vitamin 800 ünite/ gün, E vitamin 200400 ünite/gün, K vitamini 2x5 mg/hafta önerilir.
Tuz: Hastalar terle afl›r› tuz kaybettiklerinden diyetlerine tuz eklenmelidir ve s›cak mevsimlerde
bu tuz miktar› art›r›lmal›d›r. Ergen ve eriflkin bir hastaya günde ek olarak 3-4 gr tuz verilmesi
önerilir.
-183-
Pankreas enzim tedavisi: Pankreas yetmezli¤i hastalar›n önemli bir kesiminde görülür.
Pankreas enzim tedavisi malabsorbsiyonu engelleyerek, malnütrisyonu düzeltir. Enzim
suplementleri amilaz, lipaz ve tripsin içerir. Mide asidinden etkilenmemeleri için barsakta
çözünen mikrosferler fleklindeki preperatlar tercih edilir ve bu preperatlar çi¤nenmeden
al›nmal›d›r. Gaita say›s›na, kar›nda gaz bulgular›na göre pratik olarak kapsül say›s› ayarlan›r.
Kapsüller ana ve ara ö¤ünlerdeki yemeklerle birlikte al›n›r. Çok yüksek dozlardan (10 000
U/kg/gün lipaz ve daha yüksek dozlardan) fibrozan kolonopati oluflturabilece¤i için kaç›nmak
gerekir.
Enteral beslenme: Yeterli kilo alamayan hastalarda, gece boyunca beslenmeleri amac›yla
enteral beslenme önerilir.
Ursodeoksikolik asit (UDKA): Bir safra asididir ve toksik safra asitlerini enterohepatik
dolafl›mdan uzaklaflt›rarak, membran stabilizasyonu sa¤layarak, kalsiyuma ba¤›ml› klor kanallar›n›
aktive ederek ve immünoregülasyon sa¤layarak KF karaci¤er hastal›¤›nda etki gösterdi¤i
düflünülmektedir. Ursodeoksikolik asidin KF'li hastalarda karaci¤er fonksiyon testlerinde
düzelme sa¤lad›¤›n› gösteren çal›flmalar vard›r; ancak, uzun dönemde siroz geliflmesini önleyip
önlemeyece¤i bilinmemektedir.
Portal hipertansiyon ve hipersplenizm tedavisi: Portal hipertansiyon ve varis kanamas› band
ligasyon veya skleroterapi ile tedavi edilir. Bu hasta grubunda primer veya sekonder profilakside
beta-blokerlerin etkinli¤i konusunda veri bulunmamaktad›r. Karaci¤er rezervi yeterli olan
olgularda TIPS veya flant operasyonu denenebilece¤i ileri sürülmektedir.
Karaci¤er transplantasyonu: Siroz ve karaci¤er yetmezli¤i geliflen hastalarda gerekirse
uygulanan bir yöntemdir. B›r y›ll›k sa¤ kal›m %80 olarak bildirilmektedir. Hastalarda ileri düzeyde
solunum problemi geliflmeden karaci¤er nakli önerilmektedir. Transplant zamanlamas›nda
hastan›n nutrisyonel durumu, akci¤er kapasitesi, karaci¤er yetmezli¤i olup olmad›¤› göz önüne
al›nmal›d›r. Günümüzde karaci¤er yetmezli¤i geliflmemifl izole portal hipertansiyon olgular›nda,
karaci¤er nakli yerine varis kanamalar›n› önlemeye yönelik tedaviler önerilerek, karaci¤er
yetmezlik bulgular› geliflene dek nakilin ertelenmesi önerilmektedir.
Araflt›rma Aflamas›ndaki Tedavi Yöntemleri
Amilorid sodyum kanal› antagonistidir ve epitel hücrelerinin apikal yüzlerine uyguland›¤›nda
afl›r› sodyum emilimini önler. Uridin trifosfat di¤er klor kanallar›n› uyararak hücreden d›flar›ya
klor sekresyonunu art›r›r. 8-cyclopentyl-1-3-dipropylxanthine A1 adenosin reseptörü antagonisti
olan bu ilaç, araflt›rma aflamas›ndad›r. Δ-F-508 mutasyonunda KFTR'nin salg›lanmas›ndan
sonra, sitoplazmaya tafl›nmas›n› sa¤lar (trafficking) ve KFTR'nin klor transportunu art›r›r. Milrinone
s›n›f III fosfodiesteraz inhibitörüdür. Hücre içi cAMP'yi art›rarak KFTR'yi aktive eder. Genistein
Tirozin kinaz inhibitörüdür. KFTR'yi aktive eder.
-184-
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Ruzal-Shapiro C. Cystic fibrosis: An overview. Radiol Clin North Am 1998;36:143-61.
Wilschanski M, Rivlin J, Cohen S et al. Clinical and genetic risk factors for cystic fibrosis related liver disease.
Pediatrics 1999;103:52-7.
Orenstein DM, Winnie GB, Altman H. Cystic fibrosis: a 2002 update. J Pediatr 2002;40:156-64.
Davis PB. Cystic fibrosis. Pediatr Rev 2001;22:257-64.
Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation
Consensus Panel. J Pediatr 1998;132:589-95.
Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry Annual Data Report 1997. Bethesda, Maryland, September 1998.
Ramsey BW, Dorkin HL, Eisenberg JD et al. Efficacy of aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis. N
Eng J Med 1993;328:1740-6.
Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis.
Cystic Fibrosis Inhaled Tobramycin Study Group. N Engl J Med 1999;340:23-30.
Gurney JW, Habbe TG, Hicklin J. Distribution of disease in cystic fibrosis. Correlation with pulmonary function.
Chest 1997;112:357-62.
Schwartz EE, Holsclaw DS. Pulmonary involvement in adults with cystic fibrosis. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl
Med 1974; 122:708-18.
Hardin DS, Moran A. Diabetes mellitus in cystic fibrosis. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:787-800.
Layden TJ, Kulik L. Hepatic manifestations of pulmonary diseases. Clin Liver Dis 2002;6:969-79.
Diwakar V, Pearson L, Beath S. Liver disease in children with cystic fibrosis. Paediatr Resp Rev 2001;2:340-9.
Colombo C, Crosignani A, Battezzati PM. Liver involvement in cystic fibrosis. J Hepatol 1999;31:946-54.
Moyer K, Balistreri W. Hepatobiliary disease in patients with cystic fibrosis. Curr Opin Gastroenterol. 2009 May;25(3):272-8.
Bhardwaj S, Canlas K, Kahi C, et al. Hepatobiliary Abnormalities and Disease in Cystic Fibrosis: Epidemiology and
Outcomes Through Adulthood. J Clin Gastroenterol. 2009 Jun 11.
Lindblad A, Glaumann H, Strandvik B. A two-year prospective study of the effect of ursodeoxycholic acid on urinary
bile acid excretion and liver morphology in cystic fibrosis-associated liver disease. Hepatology 1998; 27:166-174.
Desmond CP, Wilson J, Bailey M, et al. The benign course of liver disease in adults with cystic fibrosis and the effect
of ursodeoxycholic acid. Liver Int 2007; 27:1402-1408.
Milkiewicz P, Skiba G, Kelly D, et al. Transplantation for cystic fibrosis: outcome following early liver transplantation.
J Gastroenterol Hepatol 2002; 17:208-213.
Ikegami T, Sanchez EQ, Uemara T, et al. Liver transplantation for cystic fibrosis in adults. Surg Today 2008; 38:26-29.
-185-