Doğuştan Kalıtsal Metabolik Hastalıklar

Metabolik Hastalıklarda Genetik
XXII. DÜZEN KLİNİK LABORATUVAR GÜNLERİ
14 Ekim 2012 Pazar, Ankara
Ajlan Tükün
Kalıtsal Metabolik Hastalıklar
Gen
G1
G2
mtG3
G3
G4
Enzim
E1
E2
E3
E3’
E4
Substrat
A
B
C
D
X
Sonuçlar
 Gerekli spesifik son ürün üretilemez, yoksunluk
 Bozuk enzimin prekürsörleri birikir, toksik etki
 Alternatif aktivite ve bunların metabolitleri artar.
E
Konjenital Metabolizma Hastalıklarının tanısı zor;
1. Nadir
2. Genellikle tanı almadan exitus
3. Postmortem bulgular genellikle informatif değil
4. Biyokimyasal yolakları ve birbirleri ile ilişkileri
5
Yenidoğan ve Bebeklerde
Konjenital Metabolizma Hastalığı

Soygeçmiş:
•
•

Öykü:
•
•
•
•

Hasta kardeş öyküsü (yaşayan/kaybedilmiş)
Açıklanamayan kardeş ölümü hikayesi
Kusma
Açıklanamayan konvulsiyonlar
Sık enfeksiyon
Beslenme bozukluğu
Bulgu
•
•
•
•
•
•
•
Büyüme-gelişme geriliği
Anormal koku
Koma, Letarji
Isı regulasyon bozukluğu (hipotermi)
Hipotoni- hipertoni
Sarılık, KC fnks. bozuklukları, hepatomegali
Dismorfik bulgular?
Ön tanı
Tanı
Prediksiyon
Tanı testi
Genetik test
Klinik
bulgular
Tarama testi
7
Genetik Test
endikasyonu
zamanlaması
Hastalığın ne zaman tanınması gerektiği ile ilişkilidir
8
Hastalık ne zaman tanınmalı?
Doğumdan önce
 Yaşamla bağdaşmıyor, tedavisi yok
 Tedaviye prenatal dönemde başlanması gerekiyor
Yenidoğan döneminde
 Tedaviye neonatal dönemde başlanması gerekiyor
9
Tay Sachs
10
Hastalık ne zaman tanınmalı?
Doğumdan önce
 Yaşamla bağdaşmıyor, tedavisi yok
 Tedaviye prenatal dönemde başlanması gerekiyor
Yenidoğan döneminde
 Tedaviye neonatal dönemde başlanması gerekiyor
11
KAH’de prenatal tedavi


Fetusta aşırı adrenal androjen yapımının baskılanması
Dış genital malformasyonların oluşumunun önlenmesi
KAH’de prenatal tanı
Delesyon
E3 del 8bp
Cluster E6
L307insT
Q318X
R356W
TK
IVS2 splice
I172N
BV
DEX
P453S
P3OL
V281L
NK
0h
Anneye DEX başlanması
7h
10 h
CVS
SRY-PCR, CYP21 genotiplemesi
Eğer fetus erkek yada normal dişi
ise (olguların 7/8)
24 h
DEX kesilir
Eğer fetus çift doz mutasyon
taşıyan dişi ise (olguların 1/8)
Tedavi sürdürülür
40 h
Doğumdan önce tanınması gerekli ise!!
Kesin tanı=Genetik test
• Yaşayan hasta bireyde mutasyon tanımlanır
Mutasyonun • Anne ve babanın taşıyıcılığı kesinleştirilir
tanımlanması
• Tedavi gerektiren hastalıklar için tedavinin başlangıç zamanı
endikasyonu belirler
Prenatal tanı • Ailenin mutasyonu belirlendikten sonra mümkün olduğu kadar erken
zamanlaması dönemde
Uygun doku
seçimi
• CVS
• Amniyon sıvısı
• Cilt biyopsisi
• Kord kanı
15
Taşıyıcılık ne zaman belirlenmeli?
Evlilik öncesinde
Aile öyküsü pozitif
Ailede bilinen mutasyon var
16
Hastalık ne zaman tanınmalı?
Doğumdan önce:
 Yaşamla bağdaşmıyor, tedavisi yok
 Tedaviye prenatal dönemde başlanması gerekiyor
Genetik test
Yenidoğan döneminde
 Tedaviye neonatal dönemde başlanması gerekiyor
17
PKU
Diyet
proteini
Doku
proteini
H4 biopterin
H2 biopterin
Diyet
proteini
Doku
proteini
Tirozin
Fenilalanin
O2
Fenil laktik asit
Fenil pürivik asit
Fenil asetik asit
Fenilalanin
Hidroksilaz
H2O
Tiroksin
CO2+H2O
Melanin
Epinefrin
Tedavi? Prenatal tanı?
Diyetin düzenli sürdürülmesi
Düzensizlikler IQ’da 8-10 birim düşüklüğe yol açıyor
 Uzun süreli, ?yaşam boyu, gebelik süreci
 Ailenin sosyo-entelektüel durumu
 İnsani özellikler
 Ekip yaklaşımı (klinik-laboratuvar-diyetisyen)
Maliyet avantajı
Sağlık sigorta sistemi için
 Diyet:
 1 kutu mama 20-100TL
 Destekleyici yaklaşımlar, sık hastalıklar vb
 Prenatal tanı:
 Bilinen mutasyon için ~150 TL
 Tarama testi olarak kullanılamaz!
19
2637
2929
2929
2929
4823
3193
2782
3099
2227
4821
3624
3629
2930
3269
3442
2931
3630
3630
3630
3610
3611
3612
2236
2236
4827
5-ALFA REDÜKTAZ YETMEZLİĞİ (SRD5A2 geni)
AKÇAAĞAÇ ŞURUBU İDRAR HASTALIĞI GENETİK TESTİ (BCKDHA geni)
AKÇAAĞAÇ ŞURUBU İDRAR HASTALIĞI GENETİK TESTİ (BCKDHB geni)
AKÇAAĞAÇ ŞURUBU İDRAR HASTALIĞI GENETİK TESTİ (DBT geni)
BIYOTINIDAZ DEFEKTI (BTD geni)
CANAVAN HASTALIĞI GENETİK TESTİ (ASPA geni)
FANCONİ-BİCKEL SENDROMU (SLC2A2 geni)
FENILKETONÜRI MUTASYON TARAMASI (PAH geni)
HEREDİTER FRUKTOZ İNTOLERANSI (ALBOB geni)
GALAKTOZEMI GENETİK TESTİ (GALT geni)
GİLBERT HASTALIĞI (UGT1A1 geni 5’ TA tekrar sayısı)
GM1 GANGLİOZİDOZİS (GLB1 geni)
İZOVALERİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ (IVD geni)
KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ (CYP21A2 geni)
METAKROMATIK LÖKODISTROFI (ARSA1 geni)
METİL MALONİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ (MUT geni)
NİEMAN PİCK (NPC1 geni)
NİEMAN PİCK (NPC2 geni)
NİEMAN PİCK (SMPD1 geni)
NÖRONAL SEROİD LİPOFUKSİNOZİS TİP 1 (PPT1 geni)
NÖRONAL SEROİD LİPOFUKSİNOZİS TİP 2 (TPP1 geni)
NÖRONAL SEROİD LİPOFUKSİNOZİS TİP 3 (CLN3 geni)
PROPİONİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ (PCCA geni)
PROPİONİK ASİDEMİ GENETİK TESTİ (PCCB geni)
TAY- SACS HASTALIĞI (HEXA geni)
NGS: Yeni Nesil Dizi Analizi
primer
dNTP
kalıp
polimeraz
Kalıtsal Hastalıklar Paneli
 ~700 hastalık
 55 kalıtsal metabolizma hastalığı

cam lama kimyasal
bağlanma
100-200 milyon
21
Rapor nasıl okunmalı?
Hastalıktan sorumlu tek gen var ise
 Mutasyon var: Hasta
 Mutasyon yok: Hasta değil, ayırıcı tanıda başka hastalık
düşünülmeli
Hastalıktan sorumlu birden fazla gen var ise
 Mutasyon var: Hasta
 Mutasyon yok:
 Çalışılan genlerin hastaların ne kadarından sorumlu olduğu göz önünde
bulundurulmalı
 Klinik bulgular çok ısrarlı ise diğer genlerden kaynaklanabileceği
düşünülmeli

22
Take home messages
Klinik
veya
Tarama
Laboratuvar
Genetik
•Kusma,
•Gelişme ve büyüme geriliği,
•Sık enfeksiyon,
•Düşük ısı (ısı regulasyon boz),
•DKMH' ı olan kardeş öyküsü,
•Açıklanamayan kardeş ölümü hikayesi
•Anormal koku,
•Sarılık, anormal KC fonksiyonları,
•Hepatomegali,
•Minor dismorfoloji,
•Metabolik Asidoz,
•Hiperamonemi,
•Respiratuvar alkaloz,
•Hipoglisemi,
•Ketozis,
•Latik asidoz,
•Piruvat artışı,
•Anemi,
•Lökopeni,
•Trombositopeni
• Postnatal tanı: Aile yaklaşımı
• Mutasyonu bilinen ailede prenatal tanı
• Prenatal tedavi
• Medikal abortion: Yaşamla bağdaşmayan hastalıklar
tesekkür ederim