Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
LEPTİCA 750 mg film tablet
2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİM
Her bir film tablette:
Levetirasetam……………….750 mg
Yardımcı maddeler:
Kroskarmelloz sodyum…….16,80 mg
Günbatımı sarısı FCF……...0,050 mg
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.
Turuncu renkli, oblong şekilli, çentikli, film kaplı tabletlerdir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
4 yaşın üstündeki çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan
parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ek tedavi olarak kullanılır.
12 yaşın üstündeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik
nöbetlerde ek tedavi olarak kullanılır.
İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki çocuklar, adölesan ve erişkinlerde primer
jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ek tedavi olarak kullanılır.
Yeni epilepsi tanısı konmuş 16 yaş ve üstündeki hastalarda, ikincil jeneralize olan veya
olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:
Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.
•
Monoterapi
Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda
Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır. İki hafta sonra, günde 2 defa 500 mg, ilk
tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki defa
250 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.
1
•
Ek-tedavi
Erişkinler (≥18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)
Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kere 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden
itibaren başlanabilir.
Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki defa 1500 mg'a kadar çıkartılabilir. Doz
değişimleri her 2- 4 haftada bir, günde iki kere 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya
azaltılabilir.
4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg’ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş)
Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kere 10 mg/kg'dır.
Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki defa 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her
iki haftada bir, günde iki kere 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En
düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.
Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:
Ağırlık
Başlangıç dozu:
Günde iki kere 10 mg/kg
Maksimum doz :
Günde iki kere 30 mg/kg
15 kg
Günde iki kere 150 mg
Günde iki kere 450 mg
20 kg
Günde iki kere 200 mg
Günde iki kere 600 mg
25 kg
Günde iki kere 250 mg
Günde iki kere 750 mg
50 kg üzeri(1)
Günde iki kere 500 mg
Günde iki kere 1500 mg
(1)
50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Uygulama şekli:
Tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da
ayrı alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması
yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak
hesaplanmalıdır.
50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl)
değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
2
[140 – yaş (yıl)] x ağırlık (kg)
CLcr (ml/dak) = ------------------------------------------ [x 0,85 (kadınlarda)]
72 x serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) icin aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:
CLcr (ml/dak)
CLcr (ml/dak/1.73m )= --------------------------------- x 1.73
VYA (m2)
2
Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin hastalarda doz ayarlaması
Grup
Doz ve Doz Sıklığı
Kreatinin Klerensi
(ml/dak/1.73 m2)
Normal
> 80
Günde iki kere 500-1500 mg
Hafif
50 - 79
Günde iki kere 500-1000 mg
Orta
30 - 49
Günde iki kere 250-750 mg
Ağır
< 30
Günde iki kere 250-500 mg
Günde bir kere(2) 500-1000 mg
Böbrek yetmezliğinin son
evresinde olan ve diyalize giren
hastalarda(1)
(1)
Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg'lık yükleme dozu önerilir.
(2)
Diyalizi takiben 250 - 500 mg'lık ek doz önerilir.
Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan
çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek
yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.
Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur.
Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince
yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60ml/dak/1.73m2 olduğu
durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.
Pediatrik popülasyon :
LEPTİCA, 4 yaşın altındaki çocuklarda etkinlik ve güvenliliği ile ilgili yeterli veri
bulunmaması nedeniyle kullanılması önerilmez.
Geriatrik popülasyon :
Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması
önerilir (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).
4.3. Kontrendikasyonlar
Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı
aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
3
Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, LEPTİCA tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile
sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde; 2-4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg’ın
altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün'ü geçmemek
şartıyla azaltarak).
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir.
Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk
sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan levetirasetam tedavisindeki erişkin ve çocuk hastaların
(4-16 yaş) %14'ünde epilepsi nöbeti sıklığında %25'in üzerinde artış bildirilirken bu artış
plasebo alan erişkin ve çocuk hastaların sırası ile %26 ve %21'inde bildirilmiştir.
LEPTİCA, idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin ve adölesanlarda primer jeneralize
tonik-klonik nöbetlerin tedavisinde kullanıldığında, absans sıklığına etkisi olmamıştır.
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği
olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir
(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi,
intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo
kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde
küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.
Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından
izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve
davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Yardımcı maddeler:
Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma
bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
Bu tıbbi ürün günbatımı sarısı FCF ihtiva eder. Allerjik reaksiyonlara neden olabilir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler,
levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asit,
fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların
da leptikanın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid'in (günde 4 kez 500 mg)
levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir.
Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan
diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
Levetirasetam'ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam'ın diğer aktif
olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamidler ve
metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
4
Levetirasetam'ın günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel)
farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değişmemiştir.
Levetirasetam 2000mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin
zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı
levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.
Antasitlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.
Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır.
Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediatrik popülasyon:
Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediatrik
hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik
etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanan
karbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğini
doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda
levetirasetam klerensini % 20 arttırdığını göstermiştir. Doz ayarlaması gerekmez.
4.6. Gebelik ve Laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi “C”dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
LEPTİCA’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam
konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile
ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi
%60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. LEPTİCA ile tedavi edilen hamile kadınların
klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin
kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.
Gebelik dönemi
LEPTİCA hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.,
Bölüm 5.3 "Klinik öncesi güvenlilik verileri"). İnsanlara yönelik potansiyel risk
bilinmemektedir.
Laktasyon dönemi
Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, LEPTİCA ile tedavi sırasında anne sütü
ile besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da LEPTİCA
tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin
karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve LEPTİCA tedavisinin emziren anne
5
açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite
Sıçanlarda, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m2 üzerinden veya maruziyet bazında,
insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 6 katı), erkek veya dişi fertilite veya üreme
performansı üzerine herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle,
olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz
artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir.
Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine
operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların
becerilerinin etkilenmediği saptanıncaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü erişkin hastalarda levetirasetam oral formülasyonları
ile yürütülen klinik çalışmalardan toplanan güvenlilik verilerine göre; levetirasetam grubunda
hastaların %46.4'ünde; plasebo grubunda ise hastaların %42.2'sinde istenmeyen etkiler
gözlenmiştir. Ciddi istenmeyen etkiler, levetirasetam gruplarında hastaların %2.4'ünde,
plasebo gruplarında hastaların %2'sinde görülmüştür. En sık bildirilen istenmeyen etkiler;
somnolans, asteni ve sersemlik hissidir. Toplu güvenlilik analizinde, açık bir doz-yanıt
ilişkisi bulunmamıştır ve santral sinir sistemine bağlı istenmeyen etkilerin görülme sıklığı ve
şiddeti zaman içinde azalmaktadır.
Monoterapi çalışmasında, hastaların %49.8'inde ilaca bağlı en az bir istenmeyen etki
görülmüştür. En sık bildirilen istenmeyen etkiler, halsizlik ve somnolans'dır.
Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü pediatrik hastalarda (4 ila 16 yaş) yapılan bir
çalışmada, levetirasetam ya da plasebo uygulanan pediatrik hastalarda istenmeyen etki
görülme sıklığının sırasıyla, %55.4 ve % 40.2; ciddi istenmeyen etki görülme sıklığının ise,
sırasıyla, levetirasetam ile %0.0 ve plasebo ile %1.0 olduğu gösterilmiştir. Pediatrik
popülasyonda en sık bildirilen istenmeyen etkiler; somnolans, düşmanca davranış,
sinirlilik, duygusal dalgalanmalar, ajitasyon, anoreksi, asteni ve baş ağrısı'dır. Pediatrik
hastalardaki güvenlilik bulguları, davranışsal ve psikiyatrik istenmeyen etkilerin erişkinlere
oranla çocuklarda daha sık görülmesi dışında (%18.6'ya karşılık %38.6), levetirasetamın
erişkinlerdeki güvenlilik profili ile uyumludur. Karşılaştırıldığında, nisbi risk çocuklarda
erişkinlerdekine benzerdir.
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediatrik güvenlik çalışması, parsiyel
başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofizyolojik
etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza,
Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate
alındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve
duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif
davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk
6
Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek
göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi
edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir
kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.
Miyoklonik nöbetleri olan erişkin ve adölesanlarda (12-65 yaş) yürütülen bir çalışmada;
levetirasetam grubunda hastaların %33.3'ünde ve plasebo grubunda hastaların %30'unda
istenmeyen etkiler gözlenmiş ve tedavi ile ilişkilendirilmiştir. En sık bildirilen istenmeyen
etkiler; baş ağrısı ve somnolans'dır. Miyoklonik nöbetli hastalarda, parsiyel başlangıçlı
nöbetleri olan erişkin hastalara göre, levetirasetam ile istenmeyen etki sıklığının daha düşük
olduğu gösterilmiştir (%33.3'e karşı %46.4).
Primer jeneralize tonik-klonik nöbetli idiyopatik jeneralize epilepsili çocuklar ve erişkinlerde
(4-65 yaş) yürütülen bir çalışmada; levetirasetam grubunda hastaların % 39.2'sinde, plasebo
grubunda hastaların % 29.8'inde tedavi ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler gözlenmiştir. En
sık bildirilen istenmeyen etki halsizlikti.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler ve çocuklar) veya ilacın pazarlama sonrası
deneyiminde bildirilen istenmeyen etkiler sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir:
Çok yaygın (≥l/10); yaygın (≥l/100 - <1/10); yaygın olmayan (≥l/1000 - <1/100); seyrek
(≥l/10000- <1/1000); çok seyrek (<1/10000) (izole bildirimler dahil). Pazarlama sonrası
deneyimden elde edilen veriler, tedavi edilen popülasyonda istenmeyen etkilerin görülme
sıklığı ile ilgili bir tahmin yapmak için yetersizdir.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Asteni / halsizlik
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Somnolans
Yaygın: Amnezi, ataksi, konvülsiyon, sersemlik hissi, baş ağrısı, hiperkinezi, tremor, denge
bozukluğu, dikkat dağınıklığı, bellek bozukluğu
Pazarlama sonrası deneyim: Parestezi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Ajitasyon, depresyon, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, düşmanca
davranış/ saldırganlık, insomnia, sinirlilik/irritabilite, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler
Pazarlama sonrası deneyim: Davranış bozuklukları, kızgınlık, anksiyete, konfüzyon,
halüsinasyon, psikotik bozukluklar, intihar, intihar girişimi ve intihar düşüncesi.
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma
Pazarlama sonrası deneyim: Pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar
Pazarlama sonrası deneyim: karaciğer yetmezliği, hepatit, karaciğer fonksiyon testlerinde
7
anormallik
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın: Anoreksi (anoreksi riski levetirasetam topiramat ile birlikte uygulandığında daha
yiiksektir), kilo artışı
Pazarlama sonrası deneyim: Kilo kaybı
Kulak ve labirent hastalıkları
Yaygın: Vertigo
Göz hastalıkları
Yaygın: Çift görme, bulanık görme
İskelet-kas ve bağ dokusu hastalıkları
Yaygın: Kas ağrısı (miyalji)
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Yaygın: Kazara yaralanmalar
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Enfeksiyon, nazofarenjit
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Öksürükte artış
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntü, ekzema, kaşıntı
Pazarlama sonrası deneyim: Alopesi; bir çok vakada levetriasetam kesildiğinde iyileşme
gözlenmiştir.
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Yaygın: Trombositopeni
Pazarlama sonrası deneyim: Lökopeni, nötropeni,
beraberinde kemik iliği supresyonu saptanmıştır)
pansitopeni
(bazı
vakalarda
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler
Aşırı dozda levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç
bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.
Tedavi
Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir.
Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve
hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 ve
primer metaboliti için %74'tür.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
8
Farmakoterapötik grup: Antiepileptik,
ATC kodu: N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (α-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin Senantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki Mekanizması
Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik
ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitro ve in vivo deneyler,
levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini
göstermektedir.
İn vitro çalışmalar levetirasetam'ın intranöral Ca+2düzeylerini, N tipi Ca+2 akımını kısmi
olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan Ca+2 salınımını azaltarak etkilediğini
göstermiştir. Ek olarak, çinko ve β-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen
akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levetirasetamın
kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma
bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan
sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili
analogları, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı
koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül
proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda
bulunduğunu göstermektedir.
Farmakodinamik Etkiler
Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve
primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer
metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki
(epileptiform boşalım/fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik
profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik Deneyim
4 yaşın üstündeki çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan
parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:
Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan
levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü
çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı
nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların
yüzdesinin 1000mg, 2000mg veya 3000mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7,
%31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.
Pediatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık,
çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60
mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6'sında ve plasebo alan hastaların
9
%19.6'sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre % 50 veya
daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların % 11.4'ü
en az 6 ay ve % 7.2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.
Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan
parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:
Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16
yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrolü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup
non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış
parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır.
Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama
randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen
hastaların %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak
fark %0.2'dir (% 95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır
(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı
sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.
Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik
nöbetlerin ek tedavisinde:
Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik
jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo
kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik
epilepsi vardı.
Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3'ünde ve plasebo alan hastaların %23.3'ünde
miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli
tedavide, hastaların %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz
geçirmiştir.
İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize
tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:
Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans
epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden
epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize
epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo
kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler
için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen
toplam 60 mg/kg/gün'dü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72.2'sinde ve plasebo alan hastaların %45.2'sinde
PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli
10
tedavide, hastaların %47.4'ü en az 6 ayı ve % 31.5'i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsiz geçirmiştir.
5.2.Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili
doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada
klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen
değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik
profili benzerdir.
Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile
ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek
yoktur.
Erişkinlerde ve (çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki
görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma
konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).
Erişkinler ve adölesanlar
Emilim:
Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak
biyoyararlanımı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) doz
uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı
duruma ulaşılır.
1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygulanmasını
takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 µg/ml'dir. Emilimi dozdan
bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.
Dağılım:
İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin
plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< % 10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5
- 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.
Biyotransformasyon:
Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı
(dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin
oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi,
kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik
olarak aktif değildir.
Ayrıca iki minor metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasının
hidroksilasyonu ile; diğeri dozun % 0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer
tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6'sını oluşturmaktadır.
İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm
saptanmamıştır.
11
Levetirasetamın ve primer metabolitinin, major insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının
(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6)
ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro gösterilmiştir. Ayrıca
levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez. Levetirasetam, insan
karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1veya UGT1 A1 aktivitesine çok az etkili
veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafif indüksiyonuna neden
olmuştur. İn vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim
verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir.
Bu nedenle LEPTİCA'nın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların LEPTİCA ile etkileşimi
beklenmemektedir.
Eliminasyon:
Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan
uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg'dır. Verilen dozun
ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık % 93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun
sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.
Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla,
dozun %66 ve %24'ünü karşılar.
Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg'dır. Bu durum,
levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer
metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını
göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile
ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz
alınarak LEPTİCA'nın günlük dozunun ayarlanması önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve
Uygulama Şekli)
Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaliz
arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat'dir. Tipik 4 saatlik bir
diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması % 51'dir.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir
değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine
bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir. {Bkz., Bölüm
4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)
Pediatrik popülasyon:
6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın
plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi
epilepsili erişkinlere göre yaklaşık % 30 daha yüksektir.
4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini
12
takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu
dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları
için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir.
Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg'dır.
Geriatrik popülasyon:
Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak,
yaklaşık % 40 kadar (10-11 saat) artmaktadır.(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki
klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen
istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz
bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler
hipertrofi, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını
gösteren etkilerdir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması
yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif bir
düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış
meydana gelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme
sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile
dişi sıçanlar için 3600 mg/kg/gün (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12
katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün'dür.
Sıçanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal
gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite
ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri
olan fetuslrınn görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için
<200mg/kg/gün, fetuslar için 200mg/kg/gün'dür (mg/m2 bazında insanlarda önerilen
maksimum doza eşit).
70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim
çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek F1 yavrusunun
yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için ≥1800 mg/kg/gün'dür (mg/m2 bazında insanlarda
önerilen maksimum dozun 6 katı).
Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar
olan dozlarda (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden)
hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers
etki gözlenmemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
13
Tablet çekirdeği:
Mısır nişastası
Kroskarmelloz sodyum
Povidon
Kolloidal susuz silika
Talk
Magnezyum stearat
Film-kaplama ajanı Opadry II Turuncu 85F23452
Talk
Polivinil alkol
Günbatımı sarısı FCF
Kırmızı demir oksit
Polietilen glikol
Titanyum dioksit
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
24 aydır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
PVC/PVDC-Al blister ambalajlarda 50 tablet bulunur.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve
“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Akpınar Mahallesi Kanuni Cad. No 6
34885 Sancaktepe/ İstanbul
Tel. 0216 3989307
Fax.0216 3989323
8. RUHSAT NUMARASI
241/15
9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsatlandırma tarihi : 07.03.2012
Ruhsat yenileme tarihi :
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
14