Bellekli B hücreleri

AŞILAMADA TEMEL
PRENSİPLER
Selim BADUR
- GSK ve MSD Aşı Danışma Kurulu üyesi
- WHO-Viral Hepatitis Prevention Board (VHPB) üyesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Aşılar:
21. yüzyılda neredeyiz?
•
•
•
•
•
Aşıların kazandırdıkları
Aşıların etki mekanizmalar
Aşılar konusunda yenilikler
Önyargılar, yanlış bilgiler
Yapılan haksızlıklar
İmmünoloji ilkelerinin, sağlık
alanındaki en başarılı
uygulamasıdır
- Eradikasyondan önce fatalite oranı %10
- 9 aralık 1979’da : Eradikasyon tamamlandı
1990-2005 Enfeksiyon Hastalıkları
Hastalık
Çiçek
Difteri
Boğmaca
Tetanoz
Polio
Kızamık
Kabakulak
Kızamıkçık
Hib <5yaş
<2000
2005
48 164
175 885
147 271
1 314
16 319
503 282
152 209
47 745
20 000
0
0
25 616
27
1
66
314
11
226
(ABD)
Azalma (%)
100
100
83
98
> 99
> 99
> 99
> 99
> 99
Polio Eradikasyon Çalışmaları
1988
> 350 000 olgu
> 125 ülke
2005
784 olgu
6 ülke
TR’de Son Polio olgusu
Ağrı-MM
26 Kasım 1998
DSÖ-Avrupa bölgesinden polio
eradikasyonunun sertifikası21 Haziran 2002
HepB Aşısı Kullanan Ülkeler ve
HepB3 Uygulama Oranları
100
150
137
148
154 159
177**
165 171
121
80
60
107
94
100
50
23
39 43
35
31
51
60 64
70
81
40
20
Number of countries introduced HepB
Source: WHO/UNICEF coverage estimates 1980-2008, August 2009, 193 WHO Member States. Date of slide: 11 August 2009
HepB3 coverage
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
1990
0
1989
0
% coverage
number of countries
200
İtalya’da Üniversal Aşılama Sonrası
Yaş Gruplarına Göre HepB İnsidansı
Vaccine 2003; 21:685
Her Yıl ~ 500.000 Kızamığa Bağlı Ölüm
Aşılama İle Önleniyor
Aşılama: Maliyet-Etkin Bir Yaklaşımdır
Ülkemizde GBP Kapsamında
Aşılama Oranları,
2002-2010
2002-2010
Aşılama Hızları
120
94
100
93
94
92
80
% 60
50
40
20
0
BCG
2002
DBT3/Pol3*
içeren aşı
2003
2004
2005
HBV-3
2006
KIZAMIK*
içeren aşı
2007
2008
TT/Td-2+
2009
2010
Bağışıklama:
Her çocuğun en doğal hakkı !
En efektif yaklaşım olmasına karşın,
ülkenin ekonomik düzeyi ile paralellik
gösteriyor
AŞI ile ÖNLENEBİLEN
HASTALIKLARDAN YILDA
>2,5 MİLYON ÇOCUK ÖLÜYOR
Ülkelerin Gelir Düzeylerine Bağlı Olarak
HepB ve Hib Aşılarını Kullanım Oranları
%
90
80
70
60
50
Hib
Hep B
40
30
20
10
0
>$6000
WHO Regional Office for Europe
$ 1000 - 6000
<$1000
Ülkelerin Gelir Düzeyine Göre Aşılama
Takvimlerinde Yer Alan Antijen Sayısı
13
12
11
10
9
8
Gelişmiş ülkeler
7
6
Gelişmekte olan ülkeler
5
1975
1980
1985
1990
1995
2000
Yadsınmaz Bir Gerçek:
Çocukluk Çağı Aşılarda Başarı
Difteri, tetanoz, kızamık, kabakulak, kızamıkçık,
polio, H. influenzae B, hepatit B: >% 99 azalma
Boğmaca, hepatit A, pnömokok, varisella,
rotavirus, influenza: Belirgin azalma
Erişkin Aşılaması...
VAKSİNOLOJİNİN GELİŞİMİ
Thukydides
(İ.Ö. 460-400)
“Sadece hastalığa
yakalanıp onu yenmiş
olanlar hastalara
acıyarak
davranıyorlardı.
Çünkü onlara yeniden
bulaşma riski
yoktu...”
MODERN VAKSİNOLOJİ
Jenner ve Pasteur’den sonra
Aşılar
Ölü aşılar
VLP’ler
Canlı, atenüe
aşılar
Vektörler
Revers
Vaksinoloji
Subünit
Rekombinan
Konjüge aşılar
Nature Biotech 2007;25: 1361
Immunity 2010;33: 530
Klasik / Revers Vaksinoloji
kıyaslaması
• Klasik yaklaşım
- Biyokimyasal ya da genetik
yöntemlerle belilenen 10-15
antijen
- Üretilen mikroorganizdan en
bol elde edilen, hastalık
sırasında en immünojen antijen
- Yüksek immünojenite; bazen
ortak yapılar nedeniyle
otoimmünite sorunu
- Bakteri aşıları için
polisakkaridler
- T hücre epitop sayısı kısıtlı
• Revers vaks. yaklaşımı
- Genom tarafından kodlanan tüm
antijenler
- Üretilemeyen
mikroorganizmalarınkilerde dahil
olmak üzere tüm antijenler (nonimmünojenler de)
- En çok korunan immünojenler
belirlenir; bunlar genelde en
güçlü olanlar DEĞİL. İnsan
genomu ile kıyaslama...
- Polisakkarid ag. ler saptanamaz;
ancak polisakkarid kodlayan
operonlardan hareketle yeni
karbonhidrat antijenleri...
- Her T epitopuna erişim mümkün
Sistem Vaksinolojisi
Revers
Vaksinoloji
(Immunity 2010;33: 530)
(Immunity 2010;33: 516)
İMMÜN SİSTEM
“BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ”
Özgül bağışıklık karşılaştığı yabancı
maddelere karşı konağı
3 aşamada savunur:
A- Yabancı olduğunu algılar
B- Bunlara karşı savunmayı sağlar
C- Bir daha unutmamak üzere
belleğine kaydeder
1.AŞAMA
ASH’lerin yabancıyı tanımaları
• Mikroorganizmalar üzerindeki: PAMP’lar
• Doğal bağışıklık hücreleri üzerindeki: PRR’ler
tarafından algılanırlar: En önemlileri: TLR’ler
2.AŞAMA
ASH’lerin yabancıyı işleyip,küçük
peptidlere bölüp Th’lere sunmaları
3.AŞAMA
Uyarıyı alan Th’lerin diğer T ve B hücrelerini
harekete geçirmeler
(CTL’lerinin
aktivasyonu)
(Antikor yanıtı)
- B hücreleri-Antikorlar:
serbest mikroorganizmaları
- CD8+ T lenfositleri (CTL):
enfekte hücreleri
YIKIMA UĞRATIRLAR
Aşıya yanıt başlıyor...
Plotkin S, Orenstein W, Offit P: Vaccines, 15 Edt, 2008
Protein antijenlerine karşı ekstrafoliküler
ve germinal merkezde yanıt (TD)
Dalak/lenf nodülleri
Dolaşım
Kemik iliği
Germinal merkez
Yüksek titrede
Yüksek afiniteli
Antikor üretirler
Uzun ömürlü plazma
hücrelerine
farklılaşma
Düşük titrede ve
Düşük afiniteli
Antikor üretirler
Ekstrafoliküler bölge
Aktive olan B hücreleri
Süratle kısa ömürlü plazma hücrelerine farklılaşır
Polisakkarit antijenlerine karşı
ekstrafoliküler B hücre yanıtı (TI)
Nature Rev Immunol 2009;9: 213
Protein-Polisakkarid konjüge antijenlerine
karşı B hücre yanıtı (TI-TD)
Nature Rev Immunol 2009;9: 213
Bellekli B hücrelerinin oluşumu
Dalak/lenf nodülleri
Dolaşım
Germinal merkez
Primer yanıt
Sekonder yanıt
Plotkin S, Orenstein W, Offit P: Vaccines, 15 Edt, 2008
GM’de Tfh- B hücre etkileşimi-1
Nature Immunol 2011;12: 472
GM’de Tfh- B hücre etkileşimi-2
1-
2-
Nature Immunol 2011;12: 472
Bellekli B hücreleri
Kısa ömürlü plazma hücreleri
Bellekli B
hücreleri
Germinal
Merkez (GM)
Antijen ve
Th uyarısı
Naif B
hücresi
Uyarılmış
B hücreleri
Sekonder lenfoid org.
Ekstrafoliküler bölgesi
Uzun ömürlü plazma hücreleri
İlk aşılama
Rapel doz
Nature Med 2005;11: S54
T hücre yanıtının oluşumu
Plotkin S, Orenstein W, Offit P: Vaccines, 15 Edt, 2008
Bellekli T hücreleri
Tcm:
-Erken oluşur
-Kısa ag uyarısı ile
Tem:
-Geç oluşur
-Uzun ag uyarısı ile
Vaccine 2003;21: 419
Trends Immunol 2011;32: 180
CD4+ T hücreleri
CD8+ T hücreleri
Nature Rev Immunol 2008;8: 247
1- Sitokin üretimi
CD4+
bellekli
T hücr.
. IFNγ
. IL-4
Bellekli T hücreleri,
naif hücrelerden
daha hızla efektör
özellik kazanırlar
2- B hücre uyarısı
. CD40L, sitokin üretimi
. GM de aktivite ve izotip
dönüşümü
3- CD8 hücre uyarısı
Bellekli hücreler
. Ag ile temas eden
spesifik bellek hücreleri,
naif hücrelerden daha
fazla sayıda inflamasyon
bölgesinde
. DH aktivasyonu
. MTh lerin CD8 leri
uyarması
CD4+
Aktive
bellekli
T hücreleri
4- Enfekte hücre yıkımı
. Granzim B, perforin ile
. Fas ekspresyonu ile
. Enfekte hücreleri yıkıma
götürerek
Sem Immunol 2009;21: 53
Bellekli hücrelerin özellikleri
• Bellekli B hücreleri
• BHR’de afinite
olgunlaşması
• Yüksek afinitede
antikor üretirler
• Naif hücrelerden daha
süratli, daha “kaliteli”
ürün verirler
• Bellekli T hücreleri
• Süratli yanıt verirler
• Efektör moleküllerin
(sitokinler, perforin,
granzim) özellikleri
naif T’lerinkilerle aynı
• Tcm: lenfoid
dokularda, kısa ag
uyarısı ile aktive olur
• Tem: non-lenfoid
dokularda, uzun ag
uyarısı ile aktive olur
“İyi” Bir AŞI’dan Beklenenler
• Sadece oluşturduğu antikor
titresi mi önemli?
• HAYIR:
- antikorların “kalitesi” (avidite vb)
- antikorların özellikleri (Nt, HI vb)
- yanıtın “belleği”
- T hücre yanıtını uyarma oranı
- immünolojik açıdan güvenirliği
- sadece sağlıklılarda değil, diğer
“gruplarda” etkinliği önemli
Daha “İYİ” aşılar için arayışlar...
• Özellikle yaşlılarda ve
immün sistemi baskılanmışlarda
daha güçlü uyarıya gereksinim var
• NEDEN?
Yaşlanma ile:
- DH’lerin olgunlaşmasıaktivasyonu azalıyor
- Antijenin işlenişi/transportu/
sunumu zayıflıyor
- Timustan yeni hücre üretimi aksıyor
• Bu durumda:
- yeni uygulama yöntemleri
- yeni immünojenler
- yeni adjuvanlar
KUTANÖZ BAĞIŞIKLAMA
MUKOZAL BAĞIŞIKLAMA
Oküler bağışıklama
Damlalar
Epidermal pudra bağışıklaması
DNA kaplı altın partikülleri veya
aşı pudraları
Likit jet injeksiyonlar
Tezgan dışı
formülasyonlar
Topikal uygulama
Adjuvan yamalar,
kolloidal taşıyıcılar,
ultrason ya da mikro
iğneler
Nazal bağışıklama
Adjuvanlar artı likit
formülasyonlar, lipozomlar
ya da mikrosferler içeren
sprey veya damlalar
Pulmoner bağışıklama
Aerosoller veya pudralar
Oral bağışıklama
Adjuvanlar artı lipozomlar,
mikrosferler ya da
bakteriyel hayaletler içeren
likit formülasyonlar veya
haplar
Vaginal ya da rektal
bağışıklama
Adjuvan içeren kremler
(Mitragotri S: 2005)
Dermis tabakası:
1- Yoğun kan dolaşımı
2- Çok sayıda immünokompetan hücre var
3- Dermal DH sayısı çok
Basında pandemi aşısı konusunda yoğunlaşan suçlamalar
Available at: http://www.patriotsaints.com. Last accessed 02 November 2010.
Aşılar Konusunda Suçlamalar
• Etiyolojisi bilinmeyen hastalıklarla
aşılar / aşılama arasında ilişki!
- Otizm, ani çocuk ölümleri...
- Nörolojik hastalıklar (MS,...)
- Otoimmün hastalıklar
- Narkolepsi
* Aşı içindeki adjuvan sorunlara neden oluyor
* Aşı içindeki koruyucu madde toksik etki
gösteriyor...
Anti-Aşı Kampanyalarının
Sonuçları
• İsveç (1873 / 74): Çiçek aşılamasında %40 azalma
ve salgın...
• İngiltere (1970 / 80): Boğmaca aşılanma oranı
%31’lere düşer ve boğmacadan ölümler başlar...
• İsveç (1979 / 96): Aşılanma oranı %40’lara
düşer...
• Hollanda (1999-2000): Kızamıktan ölümler
• İngiltere, İrlanda (2000): MMR aşısına ilgi azalır;
kızamıktan ölümler...
• Nijerya (2001): Polio, Kızamık, Difteri’den
ölümler...
• Hindistan, ABD (2005): Kızamıktan ölümler...
Nature Rev Immunol 2001;1: 160
İçinde Bulunduğumuz Durum...
A- “4 hafta önce aşılandım”
B- “2 hafta önce hastalandım”
C- “hastalığa aşı neden oldu”
B, A’dan sonra gerçekleşti
Demek ki, A, B’nin nedeni!
En ciddi suçlama:
HB aşısı sonrası MS gelişimi, ANCAK...
• Aşı uygulamaları sonucu, MS’in görüldüğü yaş ve
cinsiyet gruplarında değişme yok
• Kuzey-Güney ülkelerinde MS görülme sıklığı ve
bu ülkelerde aşı uygulama sıklıkları çok farklı
• Görülen olgu sayısı, gerçek bir ilişkinin var
olması durumunda beklenenin çok altında
• Moleküler benzerlik saptanmamış
• Üniversal uygulamaya ilk başlayan ülkelerde MS
sayısında artış yok
Virologie 1:363,1997;
Vaccine 17:2473, 1999;
N Engl J Med 344: 319, 2001
HepB Enfeksiyonu ve
MS İnsidansının Ülkelere Göre Dağılımı
MULTIPLE SCLEROSIS
HEPATITIS B
HBV Carrier rate*
8-20%
2-7%
0.5-2%
-
Endemicity areas
High
Intermediate
Low
Unknown
High
Intermediate
Low
Unknown
MS Prevalence**
30-120/100 000
5-29/100 000
<5/100 000
-
Expanded programme on immunisation
update, WHO 1996
** Raine, McFarland & Tourtellote 1997
*
Hepatit B Aşısı ve ALL
■ Hep. B aşılanması ile ALL riski ilişkisini irdeleyen
yayınlar var
■ THIOMERSAL’in rolü olduğunu ileri sürerler
■ THIOMERSAL:
- kozmetik/ farmasötik preparatlarda var
- DTP ve MMR aşıları kullanılan geniş serilerde,
cıvaya bağlı bir olumsuzluk saptanmamış
Etilmerkür kısa sürede vücuttan atılır;
vücutta yığımı söz konusu değil !
Pediatrics 107; 1147, 2001; Lancet 360:1737, 2002
Thiomersal Metabolizması
SH
tiosalisilat
SO2-
2-sulfinobenzoic acid
+
Hg+
Thiomersal
Etil cıva
Etil cıva karaciğerde
konjügasyona uğrar ve
safraya atılır
İnorganik cıva
Etil cıva-GSH
Geri kalan thiomersal ikiye bölünürek tiosalisilat ve etil cıva bileşikleri açığa çıkar.
Tiosalisilat 2-sulfinobenzoik aside dönüştürülür.
Karaciğerde etil cıva glutatiyon ile konjüge edilerek safraya atılır.
Etil civanın bir kısmından ise inorganik cıva ayrılır. İnorganik cıva olarak ayrılma metil
cıvadan daha fazladır.
ADJUVAN’lar
1- Neden ADJUVAN Gerekli?
İmmünojeniteyi arttırmak için
2- Etki mekanizmaları:
* Antijeni depolayarak
* İmmünokompetan hücreleri çekerek
* Doğal direnç hücrelerini aktifleyerek
• Skualen
• Bitkiler, hayvanlar ve insanlarda bulanan ve doğal yolla oluşan bir
maddedir. Her insanın karaciğerinde üretilir ve kan dolaşımında
bulunur.
• Farmasötik ürünlerde ve aşılarda buluna skualen balık yağından
saflaştırılır.
• 1997’den beri Chiron (Novartis) firmasının influenza aşısı (FLUAD)
• 40 milyon dozu güvenli bir şekilde uygulanmıştır.
• Bu aşıda doz başına yaklaşık 10 mg skualen bulunmaktadır.
• Bu aşı ile ilişkili ciddi bir yan etki ortaya çıkmamıştır. Hafif lokal
reaksiyonlar gözlenmiştir.
MF 59
(Podda A, Del Giudice G: 2003)
Aşılar Konağın İmmün Sistemine Aşırı
Yük Oluşturur mu?
Son yüzyılda aşılardaki immünojen protein ve
polisakkaridlerin sayısı
1960
1900
Aşı
Çiçek
TOPLAM
Protein
~200
~200
Aşı
Çiçek
Difteri
Tetanus
wP
Polio
1980
Protein
~200
1
1
~3000
15
Aşı
Difteri
Tetanus
wP
Polio
Kızamık
Kabakulak
Kızamıkçık
2000
Protein
1
1
~3000
15
10
9
5
TOPLAM ~3217
TOPLAM ~3041
Aşı
Difteri
Tetanus
aPm
Polio
Kızamık
Kabakulak
Kızamıkçık
Hib
Suçiçeği
Pnömokok
Hep B
TOPLAM
Protein /
polisakkarid
1
1
2-5
15
10
9
5
2
69
8
1
123-126
Vaccine 2005;23: 3876
MS
SLE
RA
IDDM
MG
Vaskülit
ITP
ADEM
Nature Rev Immunol 2009;9: 246
Guillain-Barré sorunu!
(Örnek: Grip aşısı ve GBS)
GBS sorunu yaşayanların >%99’u yakın zamanda
aşı olmamış kişiler
Grip aşısı sonrası görülme oranı:
1-2 / 1.000.000
Toplumda görülme sıklığı
: 10-20 / 1.000.000
Grip geçirenlerde olasılık
:
40 / 1.000.000
Bu durumda,GBS sorunu yaşamamak için
AŞILANMAK gerekli!
Ailelerin aklı karışıyor...
Bu hastalıkların
Tehlikesi abartılıyor
Hastalıklar
Çocuklar için
yararlıdır
Çocuklara çok
Erken yaşlarda
Aşı yapılıyor
Doğal yollardan
bağışıklık kazanmak
daha iyi
aP
Aşılar immün
Mum
Meas
sistemi zayıflatır
Hib
Adjuvanlar
tehlikelidir
VZV
Influ
Di
Aşılar HBV
Alerjiyi
bcg
arttırır
*Virüsle temasdan sonra
Polio riski:
1/100-1/1.000
*VAPP riski:
1/750.000-1/5.100.000
Bu arada,
bazı hastalıkların
nelere yol açtığını
unutuyoruz
MMWR, 1997
Dodoo, 2007
Vaccine 2011;29: 1874
Dr Andrew Wakefield
Lancet 1998;351: 637
Sole, heroic
‘Pioneer of The Truth’!
“Andrew Wakefield is a maverick, and a danger to the public health.”
Prof. Brent Taylor: Senior Colleague of A. Wakefield
Royal Free Hospital (TV interview, 8 Feb 2001)
Ancak bu arada İngiltere’de aşı oranı %95’den <%80’lere
düşmüştür ve 2008’de ilk kez kızamık endemisi bildirilmiştir.
Brit Med J 2011;342: 64
75
Vaccine 2007;25: 8557
GEORGIA
INSTITUTE of
TECHOLOGY
Aşılar:
İmmün sisteme balık tutmayı öğretiyor
If you give a man a fish
You feed him for one day
If you teach a man to fish
You feed him for a lifetime
Çin Atasözü