içindekiler - Ana Sayfa | Lenfoma Myeloma Derneği

İÇİNDEKİLER
Önsöz
2
Bilimsel Kurul
3
Bilimsel Program
4
Konuşma Özetleri
8
Poster Bildiriler
64
İndeks
91
ÖNSÖZ
Değerli Meslektaşlarım,
III. ULUSAL LENFOMA-MYELOMA KONGRESİ’NE HOŞGELDİNİZ…
Lenfoproliferatif hastalıkların hem hematolog hem de onkologlar tarafından tedavi edilmesi nedeni
ile ülkemizde ortak bir platform zemininde bu malignitelerin ele alınıp değerlendirilmesi
gerekmektedir. Lenfoproliferatif hastalıkların multidisipliner bir yaklaşım içerisinde tedavi edilmesi
ve özellikle hematolog ve onkologların bu alanda ciddi bir işbirliği içerisinde olmaları gerektiği
açıktır.
Bu nedenle hematolog ve onkologlardan oluşan büyük bir grup tarafından Lenfoma Myeloma
Derneği 2009 yılında kurulmuştur. Bu hastalıkların tedavisinde hem tanı, hem tedavi hem de takip
aşamasında disiplinler arası yakın işbirliği gerekmektedir. Lenfoma, Myeloma ve diğer
lenfoproliferatif hastalıkların tanı ve tedavisinde ortaklaşa multidisipliner anlayış içinde çalışan
hematoloji, tıbbi onkoloji, patoloji, radyasyon onkolojisi ve radyodiagnostik disiplinleri arasındaki
işbirlişi ve bilimsel alışverişin geliştirilmesi temel amacımızdır.
İlk kongremiz “I. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi” 20 - 23 Mayıs 2010 tarihlerinde Mirada Del
Mar Hotel, Kemer, Antalya’ da, ikinci kongremiz 14 - 17 Nisan 2011 tarihlerinde Wow Kremlin
Palace Antalya’ da başarı ile gerçekleştirilmiştir. Kongrede Hodgkin ve non-Hodgkin lenfomalar,
multiple myeloma ve kronik lenfositer lösemilerin tanı ve tedavisindeki multidisipliner yaklaşıma
paralel olarak genii bir perspektifte ele alınmıştır. Dünyadaki son gelişmelerin ülkemiz
gereksinimlerine göre belirlenen konuları, bu alanda güçlü deneyim ve birikime sahip farklı
uzmanlık alanlarından hekim arkadaşlarımız tarafından tartışılmıştır.
Temel hedefimiz ülkemizde lenfoproliferatif hastalıklar konusunda bilimsel araştırmalara ağırlık
vermek ve bu konuda çalışan arkadaşlarımıza lojistik destek sağlamak olacaktır. Bu nedenle gerek
EBMT gerekse de EORTC gibi büyük gruplarla sağlayacağımız işbirliğinin ülkemizdeki bilimsel
araştırmalara ivme kazandırması ve ülkemizin dünya platformunda dolgun bir şekilde temsili
hedeflenmektedir. Bu kapsamda derneğimiz bünyesinde lenfoma ve myeloma çalışma grupları
oluşturulmuş olup ilk çalıştayımız Ekim 2010’da başarı ile gerçekleştirilmiştir.
Dileğimiz, katılan her meslektaşımızın ilgilendiği konularda bilgilerini diğer disiplinlerden hekimlerle
paylaşabileceği ve düzeyli bir şekilde tartışabileceği üstün nitelikte bilimsel ortamı oluşturmak ve bu
coşkuyu yaşamaktı. Bu coşku ve heyecanımıza ortak olduğunuz için teşekkür ederiz.
Saygılarımla,
Prof. Dr. Taner DEMİRER
Lenfoma Myeloma Derneği Başkanı
KURULLAR
Bilimsel Kurul
Kongre Başkanı
Taner Demirer
Kongre Sekreteri
Meltem Aylı
Kongre Düzenleme Kurulu
Rıdvan Ali
İbrahim Barışta
Harika Çelebi
Dilek Dinçol
Burhan Ferhanoğlu
Gülsüm Özet
Semra Paydaş
Gülsan Sucak
Münci Yağcı
Bilimsel Komite
Şahika Z. Akın
Hilmi Alanyalı
Necati Alkış
Mustafa Altınbaş
Fikret Arpacı
Ferit Avcu
Adnan Aydıner
İsmet Aydoğdu
Mert Başaran
Meral Beksaç
Mustafa Benekli
Yahya Büyükaşık
Celalettin Camcı
A.Türker Çetin
Simten Dağdaş
Mehmet Dağlı
İmdat Dilek
Erdem Göker
İbrahim Haznedaroğlu
Mahmut İlhan
Sevgi Kalayoğlu Beşışık
Aziz Karaoğlu
Mehmet Kitapçı
Yener Koç
Nahide Konuk
Özlem Küçük
Osman Özcebe
Evren Özdemir
Ahmet Özet
Mustafa Pehlivan
Salim Başol Tekin
Erdoğan Coşkun Tecimer
Tülay Tecimer
M. Erkan Topuz
Tülin Fıratlı Tuğlular
Mehmet Türk
Ali Uğur Ural
Akın Uysal
Ali Ünal
Levent Ündar
Aytuğ Üner
Mustafa Ünlü
Necdet Üskent
Atilla Yalçın
Mustafa Yaylacı
Mustafa Yıldız
Uğur Yılmaz
Mehmet Yılmaz
Faruk Zorlu
10 Mayıs 2012, Perşembe
Giriş ve Kayıtlar
11 Mayıs 2012, Cuma
MULTİPLE MYELOMA GÜNÜ
09:00 09:05
Açılış Konuşması
Taner Demirer
09:05 10:00
Multiple Myelomada Transplantasyonun Yeri ve Türkiye Verileri
Oturum Başkanları: Ahmet Özet , Erdoğan Coşkun Tecimer
09:05 09:25
Yeni Ajanların Varlığında Otolog Trasplantasyonun Yeri
Konuşmacı: Sevgi Kalayoğlu Beşışık
09:25 09:45
Allojeneik Trasplantasyonun Yeri
Konuşmacı: Ali Ünal
09:45 10:00
Tartışma
10:00 10:15
Kahve Arası
10:15 11:45
Multiple Myelomada Nadir Görülen ve Zor Vakalar Yönetimi:(Panel)
Oturum Başkanları: Semra Paydaş, Deniz Sargın
10:15 10:45
Multiple Plazmositom Odakları Olup Kİ Tutulumu Olmayan 60 Yaşındaki Hasta
Yönetimi (20 dakika sunum + 10 dak tartışma )
Konuşmacı: Rauf Haznedar
10:45 11:15
Makroglobulinemi İlişkili Hiperviskozite Semptomatik Hasta Yönetimi (20 dakika
sunum + 10 dak tartışma )
Konuşmacı: Mahmut Bayık
11:15 11:45
Çoklu Sitogenetik Anormallikleri Olan 45 Yaşında Multiple Myeloma Tanılı Olguda
Tedavi Seçimi, Tedavilere Dirençli Olguda Tedavi Seçenekleri (20 dakika sunum +
10 dak tartışma )
Konuşmacı: Emel Gürkan
11:45 12:45
Multiple Myelomlu Transplant Adayı Olmayan ve Relaps / Refrakter
Hastalarda Tedavi ve Hasta Yönetimi.
Oturum Başkanı: Gülsüm Özet
Yahya Büyükaşık, Rıdvan Ali
12:45 13:30
Öğle Yemeği
13:30 14:45
Patoloji ve Klinik Ortak Oturumu
Oturum Başkanları: Nükhet Tüzüner , Yıldız Aydın
13:30 13:50
Büyük B Hücreli Lenfoma Plazmablastik Variant ve Plazmablastik Myeloma: Ayırıcı
Tanı
Konuşmacı: Öner Doğan
13:50 14:10
POEMS Sendromu
Konuşmacı: Seçkin Çağırgan
14:10 14:30
Multiple Myeloma'da İdame Tedavisi
Konuşmacı: Tülin Fıratlı Tuğlular
14:30 14:45
Tartışma
14:45 15:00
Kahve Arası
15:00 15:45
Uydu Sempozyumu (Celgene)
16:00 17:00
Myeloma Çalışma Grubu Toplantısı
12 Mayıs 2012, Cumartesi
LENFOMA GÜNÜ
09:00 10:15
Kronik Lenfositer Lösemi Oturumu
Oturum Başkanları: Gülsüm Özet, Münci Yağcı
09:00 09:15
KLL Biyolojisinde Yenilikler ve Mikroçevrenin Önemi
Konuşmacı: Nil Güler
09:15 09:30
Richter Transformasyonu Tanı ve Tedavisi
Konuşmacı: Zeynep Akı
09:30 09:45
KLL'de Kurtarma Tedavileri
Konuşmacı: Nilgün Sayınalp
09:45 10:00
Tüylü Hücreli Lösemi Tanı ve Tedavisinde Güncelleme
Konuşmacı: Harika Çelebi
10:00 10:15
Tartışma
10:15 10:30
Kahve Arası
10:30 12:00
Gray Zone Lenfomalar
Oturum Başkanları: Dilek Dinçol, Tülay Tecimer
10:30 10:50
Patoloji
Konuşmacı: Süheyla Bozkurt
10:50 11:10
Mediastinal Gray Zone / (DBBH – Hodgkin) Lenfomalar
Konuşmacı: Mustafa Öztürk
11:10 11:30
Burkit - Like / DBBH Lenfoma
Konuşmacı: Evren Özdemir
11:30 12:00
Tartışma
12:00 13:30
Öğle Yemeği
13:30 14:00
Lugano - 2011 İzlenimleri
Oturum Başkanları: Günçağ Dinçol
Konuşmacı:İbrahim Barışta
14:00 15:15
Lenfomada Trasplantasyonun Yeri
Oturum Başkanları: Burhan Ferhanoğlu, Taner Demirer
14:00 14:20
Otolog Trasplantasyonun Yeri
Konuşmacı: Mert Başaran
14:20 14:40
Myeloablatif Hazırlama Rejimli Allojeneik Transplantasyonun Yeri
Konuşmacı: Yener Koç
14:40 15:00
Kanser Kök Hücre
Konuşmacı: Mustafa Çetin
15:00 15:15
Tartışma
15:15 15:30
Kahve Arası
15:30 16:00
Hodgkin Lenfoma Tedavisinde Yeni Ajanlar
Oturum Başkanı: Murat Tombuloğlu
15:30 15:50
Anti CD 30 Tedavisi
Konuşmacı: Fikret Arpacı
15:50 16:00
Tartışma
16:30 17:30
Lenfoma Çalışma Grubu Toplantısı
13 Mayıs 2012, Pazar
HODGKİN LENFOMA VE MYELOPROLİFERATİF NEOPLAZİLER GÜNÜ
09:00 10:15
Hodgkin Hastalığında Yanıt Değerlendirilmesindeki Sorunlar
Oturum Başkanları: Ercüment Ovalı, Gülsan Sucak
09:00 09:20
Nükleer Tıp Gözüyle Ara Değerlendirme veya Takipte PET + Olguların
Değerlendirilmesi
Konuşmacı: Adil Boz
09:20 09:40
Klinisyen Gözüyle Ara Değerlendirme veya Takipte PET + Olguların
Değerlendirilmesi
Konuşmacı: Ayşen Timurağaoğlu İrfanoğlu
09:40 10:00
Hodgkin Lenfoma Kök Hücre Naklinde PET ile Değerlendirme
Konuşmacı: Zübeyde Nur Özkurt
10:00 10:15
Tartışma
10:15 10:30
Kahve Arası
10:30 11:45
Myeloproliferatif Neoplaziler Oturumu
Oturum Başkanları: Rıdvan Ali, Mustafa Çetiner
10:30 10:50
MPN lerde Yeni Tanı Kriterleri
Konuşmacı: Selim Yavuz
10:50 11:10
Myelofibrosiz Tedavisi ve İmmünmodulatuar Ajanlar
Konuşmacı: Meltem Aylı
11:10 11:30
Myelofibrosiz ve Polistemia Vera Tedavisinde Jak-2 İnhibitörleri
Konuşmacı: Meltem Kurt Yüksel
11:30 11:45
Tartışma
11:45 12:00
Kapanış Töreni
KONUŞMA
ÖZETLERİ
YENİ AJANLARDAN SONRA MULTİPL MİYELOMDA OTOLOG KAN KÖK HÜCRE
NAKLİ
Dr Sevgi Kalayoğlu Beşışık
İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul
Multipl miyelomda (MM) otolog kök hücre desteği ile son 25 yıl bilgisi
Mc Elwain ve Powles'ın melfalan dozu artırılması ile nüks etmiş veya tedaviye dirençli kalmış MM'lu
hastalarda yanıt oranında artış sağlanabildiğini göstermelerini izleyerek Barlogie otolog kök hücre
desteği ile yüksek doz melfalan uygulanabilirliğini dolayısı ile transplantasyon kavramını gündeme
getirmiştir.
1996’da IFM grubu ilk karşılaştırmalı çalışmayı yayınlamışlar, otology kök hücre nakli grubunda
standart tedavi verilen gruba gore yanıt oranı, olaysız sağ kalım ve genel sağ kalımın daha yüksek
olduğunu göstermişlerdir (1).
2003’de ikinci karşılaştırmalı çalışma İngiliz grubundan yayınlanmıştır. Bu çalışmada izlem süresi 54
ay ve 42 aydır. Hem tam yanıt oranı hem de genel sağ kalım otolog KHN grubunda daha iyi
bulunmuştur. Faydalanım özellikle sitogenetik anormallik olan grupta daha belirgin gözlenmiştir (2).
Amerika’dan yayınlanan Barlogie ve arkın çalışmasında ise otology KHN grubunda 76 aylık izlem
sonucu yanıt oranı, ilerlemesiz sağ kalım ve genal sağ kalım farklı bulunmadığı bildirilmiştir (3). Bu
durum çalışmalar arası kullanılan tedavi farklılıkları ile açıklanmaya çalışılmıştır.
Fermand ve ark’ın. erken dönem veya kurtarma amaçlı uygulanan geç dönem otolog KHN, ortanca
58 aylık izlem verilerini bildirdikleri çalışmalarında sağ aklım farkının olmadığı (genel sağ kalım
erken dönemde: 64.6 ay, geç dönemde 64 ay, P = .92, log-rank testi) gözlenmiştir. Sağ kalım
eğrileri farklı bulunmamıştır. Erken KKHN yapılan grupta olaysız sağ kalım 39 ay bulunurken geç
dönem KKHN yapılan grupta KT'in başarısız kalmasına kadar geçen süre 13 ay olarak belirlenmiştir.
Öte yandan erkenden KKHN yapılan hasta grubunda belirtisiz dönem, tedavisiz dönem ve tedavi ile
ilişkili hasarsız geçen süre erken KHN yapılan grupta (27.8 ay; 23.8 – 31.8 ay) geç yapılan gruba
göre (22.3 ay; 16.0 – 28.6 ay) daha uzun bulunmuştur. Geç dönem KKHN sonrası ilerlemeye kadar
geçen süre daha kısa bulunmuştur.
Multipl myelomda son 10 yılda otology kan kök hücre nakli
Çalışmaların ilk remisyon indüksiyonu olarak talidomid, bortezomib veya lenalidomid verilmeyen
zamana ait çalışmalardır.
IFM2005/01 çalışması VAD’a karşılı remisyon indükziyonunda bortezomib +dekzametazon
kuullanımını karşılaştırmıştır.
Otolog KHN’den sonar VAD kullanılmış hasta grubunda tam yanıt/neredeyse tam yanıt oranı
%22’de kalır ike bortezomib +dekzametazon kullanılmış hasta grubunda bu oran %40 olarak tespit
edilmiştir (p=.0001). VAD kullanılmış hasta grubunda ikinci KHN gereken hasta oranı %47, ike
bortezomib +dekzametazon kullanılmış hasta grubunda %34 bulunmuştur.32.2 aylık izelm sonrası
ilerlemesiz sağ kalım VAD kolunda 29.7 ay ike bortezomib +dekzametazon kullanılmış hasta
grubunda 36.0 ay bulunmuştur. İlerlemesiz sağ kalım özellikle otology KHN sonrası neredeyse tam
yanıt derecesi veya daha iyi derecede olan yanıtlı hastalarda belirgin uzun bulunmuştur. Remisyon
indüksiyonu ile otology KHN öncesi
neredeyse tam yanıt derecesi veya daha iyi yanıt gözlenen olgularda aynı yansıma görülmüştür.
Cavo ve ark.’ın çalışmasında VTD/TD verilen ardından otology KHN yapılan hasta grupları
karşılaştırılmıştır. Üçlü remisyon indüksiyonu sonrası tam yanıt oranı %19 (%5’e karşılık) ve
neredeyse tanm yanıt oranı % 62 (%13’e karşılık) daha yüksek bulunmuş bu durum otology KHN
sonrası daha da belirgin olmuştur.
Sonuç olarak otology KHN öncesi iyi yanıt elde edilmiş olunması otology sonrası sonuçları daha iyi
olmasını sağlamaktadır.
İlerleyici hastalık halinde otology kök hücre nakli
Kumar ve ark’ın çalışmasında remisyon indüksiyonu tedavisine yanıtlı ve ilerleyici hastalık hali olan
hasta grubunu karşılaştırdıkları çalışmalarında Kemoterapiye duyarlı grupta 1 yıllık ilerlemesiz sağ
kalım %83 bulunurken ilerleyici hastalığa sahip grupta %70 bulunmuştur.
O nedenle tedaviye dirençli MM olgulaarında otology KHN nakli birinci seçenek olarak sunulabilir.
Kaynaklar
1. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous
bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais
du Myelome. N Engl J Med. 1996;335:91-97.
2. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral
blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results
of a multicenter sequential randomized clinical trial. Blood. 1998;92:3131-3136
3. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stemcell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;348:1875-1883.
4. Kumar SK, Dingli D, Lacy MQ, et al. Autologous stem cell transplantation in patients of 70
years and older with multiple myeloma: results from a matched pair analysis. Am J
Hematol. 2008;83:614-617
5. Fermand JP, Katsahian S, Divine M, et al. High-dose therapy and autologous blood stemcell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to
65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group MyelomeAutogreffe. J Clin Oncol. 2005;23:9227-9233.
6. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose
chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial
S9321. J Clin Oncol. 2006;24:929-936
7. Kumar SK, Mikhael JR, Buadi FK, et al. Management of newly diagnosed symptomatic
multiple myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy
(mSMART) consensus guidelines. Mayo Clin Proc. 2009;84:1095-1110
8. Gertz MA, Kumar S, Lacy MQ, et al. Stem cell transplant in multiple myeloma: impact of
response failure with thalidomide or lenalidomide induction. Blood. 2010;115:2348- 2353.
9. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Impact of lenalidomide therapy on stem cell
mobilization and engraftment postperipheral blood stem cell transplantation in patients
with newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2007;21:2035-2042.
10. Breitkreutz I, Lokhorst HM, Raab MS, et al. Thalidomide in newly diagnosed multiple
myeloma: influence of thalidomide treatment on peripheral blood stem cell collection yield.
Leukemia. 2007;21:1294-1299
MULTİPL MYELOMDA ALLOJENİK KÖK HÜCRE NAKLİNİN YERİ
Dr. Ali Ünal
Erciyes Üniversitesi Kemik İliği Nakli Merkezi, Kayseri
Multipl Myelomda kür elde etmek, ancak Allojenik Kök Hücre Nakli (Allo-KHN) ile
mümkündür. Allo-KHN sonrası moleküler remisyon sağlanan hastalarda nüks oranı çok düşük
gözlenirken, moleküler remisyon elde edilemeyen hastaların çoğunluğunda kısa sürede nüks
gözlenmektedir.
Myeloablative hazırlama rejimleri ile yapılan Allo-KHN vakalarının % 50’ sinde moleküler
remisyon sağlanabilmesine rağmen, hastaların ancak %10-20’inde uzun süreli hastalıksız yașam
elde edilebilmektedir.
Allo-KHN icin en önemli sorun, transplant ilişkili mortalitedir (TİM). Myeloablatif allojenik
kök hücre naklinde transplant ilișkili mortalite %30-50 civarındadır. Transplant hazırlama
rejimlerindeki yeni gelişmeler, mortalitede önemli oranda azalmayı sağlamıştır. Azaltılmış
yoğunluklu rejimlerle (RIC) yapılan Allo-KHN de, Altı aylık T.İ.M %38’ den %21 ’e, 24 ayda
%46’dan %30’ a gerilemiştir. Yeni hazırlama rejimleri ile sonuçlarda düzelme sağlanmış ancak
yeterli değildir.
Allo-KHN de kullanılan kök hücre kaynağının transplant sonuçlarına etkisi incelendiğinde;
Periferik kök hücre ve kemik iliği kaynaklı kök hücre kullanılan hastalar arasında, klinik sonuçlar
açısından herhangi bir fark bulunmamıştır.
Azaltılmış yoğunluklu Allo-KHN ile otolog kök hücre nakli sonuçları karşılaştırıldığında;
OKHN sonrası relaps oranlarının daha yüksek olduğu, bu nedenle uzun süreli sonuçların RIC
allojenik nakil lehine olabileceği beklenmektedir. Otolog sonrası tümör yükü azaltılan kemoterapi
duyarlı hastaların allo-RIC transplanttan fayda görme șansları daha yüksektir. Ancak, primer tedavi
veya OKHN sonrası Tam Remisyon elde edilen hastalara Allo-KHN yapılması uygun
görülmemektedir.
Allo-RIC sonuçları nasıl iyileștirilebilir?
1. Önce tümör yükünü azaltmak için OKHN yapılmalıdır.
2. Kemosensitif hastalar seçilmeidir.
3. Hazırlama rejimi olarak fludarabin/melfalan veya düșük doz TBI ±fludarabin kullanılmalıdır.
4. Suboptimal yanıt elde edilen hastalar için Donör Lökosit Infüzyonu yapılabilir.
5. Allojenik transplant hazırlama rejimine, Bortezomib eklenmesi ile GVM etkisi artırılabilir ve GVHH
insidansı azaltılabilir.
Sonuç olarak; Tümör yükü azaltılmış, kemoterapiye duyarlı, nüks Multipl Myelom vakaları; AlloKHN den fayda görebilir.
MULTİPL PLAZMASİTOMLA SEYREDEN PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARINDA
TEDAVİ YAKLAŞIMI
Dr. Rauf Haznedar
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
İlik dışı plazmasitomlar ;
Plazma hücre hastalıklarının %3 - 4’ünü oluşturur
Erkeklerde daha sıktır
Ortanca tanı yaşı 55’tir,
İlik dışı plazmasitomlar kemik ve yumuşak doku plazmasitomları olarak 2 grupta incelenebilir.
%70’ini kemik plazmasitomları (vertebra, kostalar, sternum, kranium, pelvis) oluşturur. En sık
vertebrada görülürler.
Yumuşak doku plazmasitomları ise en sık üst hava- solunum ve sindirim yolları’nda
yerleşir.Orofarenks, nazofarenks, sinusler, farenks, larinks yanı sıra lenf nodları, parotis, santral
sinir sistemi, meme, tiroid, , gastrointestinal sistem testis, deri’de görülebilir.
İlik dışı Myelom
Myelom’un seyri sırasında hastalığın ilerlediği ve ilik dışı myelom oluşumlarının ortaya çıktığı öteden
beri bilinmektedir. Yüksek doz Melphalan sağaltımı, ve yeni antimyelom ilaçlar ise sağkalım
oranlarını artırmıştır.
Multipl myelom hastalarının sağkalım oranlarının artması ve duyarlı tanısal tekniklerin geliştirilmesi
ile ilik dışı hastalık sıklığının artacağı öngörülmektedir. PET-BT ilik dışı plazmasitom’ların
saptanmasında ve tedavi yanıtlarının değerlendirilmesinde önemli rol oynamaktadır.
Multipl myelom’da ilik dışı yayılımın kötü prognozla ilişkili olduğu gösterilmiştir.
İlik dışı relaps; agresif klinik seyir, plazmablastik morfoloji,yüksek çoğalma hızı, CD 56 negatifliği
ve p53 ifadelenmesi ile birliktelik gösterir.
Plazma Hücreli Myelom’da patogenezde rol oynadığı düşünülen genetik değişikliklerin ( primer IgH
translokasyonları) ve 13q delesyonunun hastalığın ilik dışı yayılımı üzerine etkisi gösterilememiştir
İlik dışı plazmasitomları olan ve olmayan plazma hücreli myelom’da yüksek riskli sitogenetik
özelliklere sahip olgu sayılarının benzer olduğu gösterilmiştir (%24 vs %21).
İlik Dışı Myelom’lar ve Yerleşimleri
Mekanizma
Yerleşim
Lokal gelişme
Fokal kemik tutulumundan gelişen
yumuşak doku kitleleri (vertebra,
sternum, kosta)
Hematojen yayılım
Tek veya multipl cilt altı tümörler; multipl
nodüller (deri, karaciğer, meme, böbrek);
lenf nodları ; santral sinir sistemi
Cerrahi girişimler
Blade, J Clin Oncol 2008’den
alınmıştır.
Cerrahi skar dokuları (laparatomi, kateter
yeri)
Kemik kırığı/cerrahisi (yaygın lokal
yayılım)
Multipl myelom’da ilik dışı yayılım ‘plazma hücreli lösemi’ veya ‘yumuşak doku plazmasitomları’
şeklinde ortaya çıkabilir
Yapılan otopsi serilerinde multipl myelom’lu hastaların %70’inde iskelet dışı tutulumun varlığı
gösterilmiştir.
Yeni tanı multipl myelom’lu hastaların %7 - 18’inde ilik dışı hastalık görülür. IgD tipi multipl
myelom’da iskelet dışı yayılım daha sıktır
Multipl myelom’lu hastaların %6 - 20’sinde ilik dışı tutulum hastalık seyri sırasında ortaya çıkabilir
Hastaların %45’i relaps sırasında ilik dışı hastalıkla kendini gösterir
Allojeneik kök hücre nakli sonrası relapslarda ilik dışı tutulum daha sık görülmektedir
Yeni ilaçlarla tedavi edilmiş hastalarda ilik dışı relapsın daha sık olabileceği ileri sürülmüştür
Ancak yapılan çalışmalarda bortezomib, talidomid ve lenalidomid tedavilerinin ilik dışı hastalık
yayılımı ile ilişkisi gösterilememiştir . Ne var ki, kemik iliği tutulumunun iyi kontrolü; sağkalımı
uzatmakta ve ilik dışı yayılım riskini dolaylı olarak arttırabilmektedir
İlik dışı hastalığın gösterilmesi için BT ve MR gibi görüntüleme yöntemleri kullanılmakla birlikte, son
yıllarda özellikle ilik dışı hastalıktan şüphelenilen tüm hastalarda PET BT yapılması önerilmektedir
İlik dışı hastalığı olan olgularda ilk 2 kür tedaviden sonra ve tedavinin bitiminde PET BT ile
değerlendirme yapılmalıdır.
İlik dışı hastalığın yayılımında rol oynayan faktörler
Mekanizma
Faktörler
Adhezyon moleküllerin ifadelenmesinin
azalması
VLA-4, CD44, P-selektin
Kemokin reseptörlerin azalması
CCR1, CCR2, CXCR4
Tetraspanin ifadelenmesinin azalması
CD81, CD82
Artmış heparanaz – 1 ifadelenmesi
Anjiogenetik ve metastatik potansiyel
Aktivasyon yolu
Klasik/alternatif NFKβ yolağındaki
mutasyonlar
Anjiogenez
Blade, J Clin Oncol 2008’den
alınmıştır.
VEGF, MMP-9, anjiopoetin-1, CD31,
endoglin
Soliter Kemik Plazmasitomu
- Ağrı
- Nörolojik sorun
- Patolojik kırık ile gelir.
Plazmasitom’un boyutu ( >5cm), non-sekretuvar plazmasitom ve radyoterapiden 1 yıl sonra
monoklonal protein varlığının devam etmesi olumsuz prognostik faktörlerdir,
Yumuşak Doku Plazmasitomu
- Kitle ile gelir.
- Bası ve kitlenin yol açtığı bası bulguları ile gelebilir.
Kemik plazmasitomu yeterli lokal sağaltıma (RT) karşın, M. Myelom’a ilerleme (TTP 2-4yıl)
gösterir. Yumuşak doku plazmasitomlarında lokal radyoterapi daha başarılıdır. M. Myelom’a
ilerleme oranı daha düşüktür.
Kemik plazmasitomu ve tanı anında monoklonal protein varlığı olumsuz prognostik faktörlerdir.
Plazmasitom < 5 cm ise lokal RT ile kontrol çok iyi. Lokal rekürrens çok az
Küçük plazmasitomlarda (< 5 cm) -- 3500-4000 cGy ışın ile kür sağlanabilir.
Koca plazmasitomlarda (> 5 cm) -- 5000 cGy ışın verilmelidir.
Paranazal sinüs ve tonsil gibi lenfatik doku tutulumu varsa RT alanına rejyonel lenf nodları
alınması(?) düşünülebilir.
İlik dışı multipl myelom’da tedavi
Plazma hücre hastalığının seyri sırasında görülen ilik dışı hastalıkta ilerlemesiz sağkalım ve toplam
sağkalım oranları düşüktür.
İlik dışı multipl myelom’da klasik kemoterapi rejimleri ile karşılaştırıldığında, yüksek doz tedavi ile
sonuçların daha iyi olduğu gösterilmiştir
Lokal Radyoterapi, ilik dışı myelom’da birincil sağaltım yöntemidir.
Sinir basısına neden olan paravertebral plazmasitomlarda ivedi tedavi yaklaşımı radyoterapi ve
deksametazon’dur
Radyoterapiye eklenen sistemik tedavi, kemoterapi ile etkinlik arttırılabilir.
Primer ilik dışı plazmasitom
Lokal radyoterapi (4000 cGy, 20 fraksiyon)
Cerrahi rezeksiyon
Cerrahi, radyoterapi ve cerrahi + radyoterapi uygulanan gruplar arasında sağkalım açısından fark
yoktur
Sekonder ilik dışı plazmasitom
Çoklu organ tutulumu olan sekonder ilik dışı plazmasitomda tek başına cerrrahi veya radyoterapi
yeterli olmayabilir
Tedavi seçenekleri kemoterapi ve kök hücre naklidir
Genç hastalarda immün düzenleyici tedavilerle indüksiyon ve otolog kök hücre nakli ile yüksek doz
tedavi ilk seçenek iken, yaşlı hastalarda kombine kemoterapi uygulanabilir
Tedavi Seçenekleri
Talidomid temelli
Bortezomib temelli
Lenalidomid temelli tedavi düşünülebilir.
Multipl myelom’un klinik seyri sırasında görülen ilik dışı hastalıkta sistemik tedavi + radyoterapi en
iyi tedavi seçeneğidir
Tanı sırasında varolan ilik dışı hastalık klasik kemoterapi, radyoterapi ve yüksek doz tedaviye
duyarlı olabilir
Yüksek doz tedavi ile pekiştirme tedavisi yapılan olgularda ilik ve ilik dışı hastalıkta benzer yanıt
oranlarının sağlandığı görülmüştür (%90 vs %91)
İlik dışı hastalığı olan olgularda talidomid yanıtlarının yeterli olmadığı gösterilmiştir
İlik dışı hastalıkta talidomid yanıtlarının iyi olmaması, ilacın SDF-1/CXCR4 ve CD56 ifadelenmesini
azaltması ile ilişkilendirilmiştir. Bu durum dolaylı olarak ilik dışı yayılımın artmasına neden
olmaktadır
İlik dışı hastalıkta bortezomib tedavisinin etkinliği gösterilmişse de, olgu sayısının azlığı ve geniş
kontrollü çalışmaların bulunmaması nedeniyle bu konuda kanıta dayalı veri bulunmamaktadır
İlik dışı hastalıkta lenalidomid tedavisini değerlendiren çalışma bulunmamaktadır. Ancak bilinen
güçlü immun düzenleyici etkisine dayanılarak, lenalidomid temelli tedavilerin ilik dışı hastalıkta
yararlı olabileceği öngörülmektedir
Tanı anında ilik dışı hastalık varlığında Bortezomib –Talidomid - Deksametazon (VTD)
kombinasyonunun Talidomid – Deksametazon tedavisi ile karşılaştırıldığında daha etkili olduğu
gösterilmiştir
PETHEMA çalışmasında ; İlik dışı hastalığı olan olgularda indüksiyon tedavisi olarak uygulanan
VTD tedavisi ile ilerleyici hastalık oranının daha düşük olduğu gösterilmiştir
İlik dışı hastalığı olan genç hastalarda VTD ile indüksiyon sonrasında yüksek doz tedavi ve otolog
kök hücre nakli önerilen güncel tedavi seçeneğidir.
İlerlemiş ve yüksek riskli olgularda VTD- PACE çoklu bileşim kemoterapisi uygulanabilir.
Multipl ilik dışı plazmasitom olgularında tedavi;
İndüksiyon tedavisi ; VTD
Pekiştirme tedavisi ; otolog kök hücre nakli
İdame tedavi ; bortezomib basamaklarından oluşmalıdır
İlik Dışı Myelom Tedavisinde;
daha iyi sonuçların alınabilmesi aşağıdaki konu ve sorunlarda ilerleme kaydedilmesi ile mümkün
olabilecektir.
- İlik dışı hastalıkta rol oynayan genetik faktörler
- Multipl myelom’un hematojen yayılımını etkileyen faktörler
- İlik dışı bölgelerde myelom hücre büyümesi ve sağkalımını etkileyen yolaklar
- İlik dışı hastalıkta tümör klonunun moleküler ve genetik özellikleri, gen ifadelenmesi ve
epigenetik özellikleri
Kaynaklar
1. Bladé J, Fernández de Larrea C, Rosiñol L, Cibeira MT, Jiménez R, Powles R. Soft-tissue
plasmacytomas in multiple myeloma: incidence, mechanisms of extramedullary spread,
and treatment approach. J Clin Oncol. 2011 Oct 1;29(28):3805-12.
2. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and
management. Am J Hematol. 2011 Jan;86(1):57-65.
3. Reed V, Shah J, Medeiros et al. Solitary plasmacytomas: outcome and prognostic factors
after definitive radiation therapy. Cancer 2011 Oct 1;117(19):4468-74.
4. Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, Bezjak A, Wells W, Hodgson DC, Stewart AK.
Solitary plasmacytoma treated with radiotherapy: impact of tumor size on
outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 May 1;50(1):113-20.
5. Bartel TB, Haessler J, Brown TL, Shaughnessy JD Jr, van Rhee F, Anaissie E, Alpe T,
Angtuaco E, Walker R, Epstein J, Crowley J, Barlogie B. F18-fluorodeoxyglucose
positron emission tomography in the context of other imaging techniques and
prognostic factors in multiple myeloma. Blood. 2009 Sep 3;114(10):2068-76. Epub
2009 May 14.
6. Haznedar R, Akı SZ, Akdemir OU, Ozkurt ZN, Ceneli O, Yağcı M, Sucak GT, Unlü M. Value
of 18F-fluorodeoxyglucose uptake in positron emission tomography/computed
tomography in predicting survival in multiple myeloma. Eur J Nucl Med Mol Imaging.
2011 Jun;38(6):1046-53. Epub 2011 Feb 2.
7. Zamagni E, Patriarca F, Nanni C, Zannetti B, Englaro E, Pezzi A, Tacchetti P, Buttignol S,
Perrone G, Brioli A, Pantani L, Terragna C, Carobolante F, Baccarani M, Fanin R, Fanti S,
Cavo M. Prognostic relevance of 18-F FDG PET/CT in newly diagnosed multiple
myeloma patients treated with up-front autologous transplantation. Blood. 2011
Dec 1;118(23):5989-95. Epub 2011 Sep 6.
8. Jantunen E, Koivunen E, Putkonen M, Siitonen T, Juvonen E, Nousiainen T. Autologous
stem cell transplantation in patients with high-risk plasmacytoma. Eur J Haematol.
2005 May;74(5):402-6.
9. Kumar SK, Dingli D, Lacy MQ, Dispenzieri A, Hayman SR, Buadi FK, Rajkumar SV, Litzow
MR, Gertz MA. Outcome after autologous stem cell transplantation for multiple
myeloma in patients with preceding plasma cell disorders. Br J Haematol. 2008
Apr;141(2):205-11. Epub 2008 Mar 3.
10. Rosinol L, Cibeira MT, Martinez J, et al. Thalidomide/dexamethasone (TD) vs. bortezomib
(Velcade)/thalidomide/dexamethasone (VTD) vs. VBMCP/VBAD/Velcade as induction
regimens prior to autologous stem cell transplantation (ASCT) in multiple myeloma (MM):
Results of a phase III PETHEMA/GEM trial. Blood 114, 2009 (abstr 130)
11. Wu P, Davies FE, Boyd K, Thomas K, Dines S, Saso RM, Potter MN, Ethell ME, Shaw BE,
Morgan GJ. The impact of extramedullary disease at presentation on the outcome
of myeloma. Leuk Lymphoma. 2009 Feb;50(2):230-5.
12. Varettoni M, Corso A, Pica G, Mangiacavalli S, Pascutto C, Lazzarino M. Incidence,
presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma:
a longitudinal study on 1003 consecutive patients. Ann Oncol. 2010 Feb;21(2):32530.
MAKROGLOBULİNEMİ İLİŞKİLİ HİPERVİSKOZİTE; SEMPTOMATİK HASTADA
YÖNETİM
Dr. Mahmut Bayık
Florence Nightingale Hastanesi, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul
Waldenström macroglobulinemia (WM) kemik iliğinin ve lenfatik dokuların lenfoplazmositik
infiltrasyonu ve serumda IgM tipi monoclonal gamopati ile seyreden bir B hücreli lenfoproliferatif
hastalıktır. Waldenström macroglobulinemia’nın insidansı senede 1 milyon kişide 5 olgudur.
Hematolojik kanserlerin %1-2 sini oluşturur. Beyazlarda diğer ırklara göre daha fazladır. Ortalama
olarak 63-68 yaşları arasında en çok görülür ve yeni tanı konulan olguların %55-70’i erkektir1.
Hastalığın aile içindeki görülme oranı yüksektir. Hastalarin %18.7’sinde birinci derece akrabaların
arasında bir B hücreli lenfoproliferatif hastalık görülür. Bu hastalarda hastalık daha genç yaşta
başlar ve kemik iliği tutulumu daha yaygındır9.
Hastalarda kemik iliği ve lenfatik bölgelerin infiltrasyonu ve kanda IgM yüksekliği sonucunda
hastalarda pansitopeni, organomegali, nöropati veya hiperviskozite sendromu olabilir. Ancak
semptomlar hastadan hastaya çok değişiklikler gösterebilir. Hastaların %25’i asemptomatiktir ve
hastalık tesadüfen yakalanır1.
Hastaların bazısında IgM Myelin Associated Glycoprotein’e (MAG) karşıdır ve demyelinizan periferal
nöropatiye neden olur. Hastaların %5-10’unda periferal nöropati olur. Bazan makroglobulin
cryoglobulin özellikleri taşır WM hastalarının %15’inde tip I cryoglobulinemi vardır. Bazan da IgM
makroglobulini hem cryoglobulin, hem de cryoaglutinin özellikleri taşır ve bazan soğukla
karşılaşınca ağır hemolize neden olur2.
Hiperviskozite sendromu
Hiperviskozite sendromu ilk kez 1930’larda MM hastalarında tanımlanmış, daha sonra 1940’larda
WM da da tanımlanmıştır. Hiperviskozite sendromu cryoglobulinemi ile beraber olan veya olmayan
romatoid artrit, sistemik lupus eritematosus ve diğer kollagenozlarda da görülebilir. Bu
hastalıklarda hiperviskoziteden “soluble kompleksler” sorumludur5.
WM hastalarının %10-40’ında hiperviskozite sendromu olur. Bunların IgM seviyeleri genellikle 5g/dL
den fazladır3. Büyük molekül hacımlı, elonge yapılı ve pozitif elektrik yüklü makromoleküller
hiperviskoziteye neden olabilir. Bu makromoleküller 900.000 dalton ağırlıklı IgM, 300.000 dalton
ağırlıklı IgG polimerleri veya çok miktardaki cryoroteinler veya cryo fibrinogen olabilir2. Nadir de
olsa hafif zincir MM hastalarında da kappa hafif zincirlerinin agregasyonuna bağlı olarak
hiperviskozite olabilir2.
Tanı serum viskozitesinin Ostwald viskometresi ile ölçümü ile konulur. Normal serum viskozitesi 1.4
ile 1.8 arasıdır (hastanın serumunun viskometre içindeki akış hızının suyun veya serum fizyolojikin
akış hızına oranı ile ölçülür). Viskozite 4 – 5 arasına geldiğinde hiperviskozite semptomları görülür8.
Buna denk gelen IgG değerleri en az 4g/dL, IgA değerleri en az 6 g/dL ve IgM değerleri en az 3
g/dL8 genellikle 4-8 arasındadır. Ancak IgM seviyeleri ile hiperviskozite görülmesi arasındaki
korelasyon lineer değildir4. Bunda, paraproteine ait reolojik özellikler ve paraproteinemi sırasında
artan plazma hacmının ve bu hastalarda oluşan aneminin hiperviskoziteye karşı koruyucu etkisinin
de rolü vardır3.
Myelomada paraproteinler eritrosit agregasyonunu da artırırlar (periferik yaymada roleaux
formasyonu olarak görülür) ayrıca eritrositlerin deformasyon yeteneğini de bozarak kanın
viskozitesinin daha da artmasına sebep olurlar. Pratik olarak paraproteini yüksek hastalara
plazmaferez yapmadan kan transfüzyonu yapılmamalıdır. Aksi takdirde kan viskozitesi daha da
artarak pek çok komplikasyona yol açar3.
Anemi viskoziteyi azaltır. Hipoalbüminemi eritrositlerin deformasyon kabiliyetini azaltarak, serum
fibrinogen ve trigliserid seviyelerini artırarak viskoziteyi artırır. Bazı myeloma hastalarında masif
proteinüri hiperlipidemiye yol açarak serum viskozitesini artırır8.
Hiperviskozitenin klinik semptomları
Klinik semptomlar temel olarak 3 grupta sınıflanır: Genel semptomlar, vasküler semptomlar ve
santral sinir sistemi ile ilgili semptomlar. Genel semptomlar yorgunluk, iştahsızlık ve zayıflamadır5.
Vasküler tıkanıklıklara ve pıhtılaşma bozukluklarına bağlı olarak nörolojik semptomlar ve görme
bozuklukları oluşabilir. Bu durum, baş ağrısı, baş dönmesi, kulak çınlaması, işitme azlığı, komaya
kadar gidebilen mental bozukluklar, konvülsiyonlar, periferal nöropati, retinal ven trombozu veya
retinal kanamalara bağlı olarak bulanık görme, görme kaybı olabilir.
Yüksek miktardaki paraproteinler pıhtılaşma faktörlerini inhibe ederek ve trombosit yüzeyini
kaplayarak pıhtılaşma fonksiyonunu da bozarlar. Bu hastalarda PT ve aPTT uzar trombosit
fonksiyon testleri bozulur3.
Retinal venlerin gerilmesi, retinaya kanamalar veya retinal ven trombozları ile görme bozuklukları
olabilir. WM li hastalarda hiperviskozite sendromunun göz bulgularını tesbitte sclerada çökme yapan
indirekt oftalmoskopi bulguları ve laser doppler ile retina kan akımının ölçülmesi gözle ilgili
sorunların erken yakalanmasını sağlar7. Retinal venler fundoskopik incelemede dilate, kıvrımlı ve
sosis şeklinde görülür. Ayrıca mum alevi şeklinde kanamalar, papil ödemi ve eksudalar da
görülebilir8.
Santral sinir sistemine ait semptomlar baş ağrısı, bulantı, baş dönmesi, somnolans, stupor ağır
vakalarda periferal nöropatiler ve konvulsiyonlardır5.
Kanama diyatezi ekimozlar, epistaksis, özellikle diş etlerinden olmak üzere mukozadan sızıntılar ve
gastrointestinal kanamalar şeklinde olabilir. Hiperviskozitesi olan hastalarda plazma hacmi
artacağından kalp yetmezlikleri olabilir.
Hiperviskozite sendromunun tedavisi
Hiperviskozite sendromunun tedavisi için plazmada bulunan anormal yapı ve miktardaki
paraproteinler plazmadan uzaklaştırılmalıdır. Bu işlem hastanın plazmasının dışarıya alınarak yerine
aynı miktarda albumin veya albumin-serum fizyolojik solusyonu konulmasıyla (plazma değişimi)
yapılır. Bir diğer metod da plazmanın bir membran sisteminden geçirilmesi bu membran yardımı ile
paraproteinlerin tutularak, paraproteinden arınmış plazmanın tekrar geri verilmesidir (kaskad
filtrasyon). Bu membran sistemi ardı ardına 2 membrandan oluşmuş da olabilir. Waldenström
macroglobulinemisinde konvansiyonel plazma değişimi kaskad filtrasyona göre daha basarılıdır3.
WM’a bağlı hiperviskozite sendromlarında konvansiyonel plazma değişimi ile plazma değişimi
viskoziteyi %48 oranında düşürürken kaskad filtrasyonla bu düşüş %26 kadardır. IgM seviyesindeki
düşüş ise konvansiyonel plazma değişimi ile %42, kaskad filtrasyonla %27 kadardir8.
Plazma değişiminde cevap, 3 ana faktöre bağlıdır: Paraproteinin intravasküler seviyesine, değişim
yapılan plazma hacmına ve paraproteinin sentez hızına. WM de IgM nin %95’i intravasküler
alandadır ve 5 L plazma değişimi ile bunun %80’i uzaklaştırılabilir. IgM sentez hızı da diğer
paraproteinlere göre yavaştır. IgG ve IgA monoklonal gamopatisi ile seyreden MM’da paraproteinin
%40’ı intravaskülerdir. Bu nedenle plazmaferez ile tedavi WM’da MM’a göre daha başarılıdır6.
Paraproteinlerin terapotik aferezi bu proteinlerin intravasküler ve ekstravasküler alandaki
dağılımına bağlıdır. Monoklonal paraprotein IgM ise %70-80 oranda intravasküler alanda bulunur.
Bir tek plazmaferez işlemi ile serum viskozitesinde %50 den fazla azalma sağlanarak önemli
iyileşme sağlanır. Hiperviskozite sendromu IgG veya IgA tipi paraproteinden oluyorsa bunların
ekstravasküler alandaki dağılımı nedeniyle tekrar tekrar plazmaferez yapmak gerekebilir. İşleme
semptomlar kontrol edilene kadar her gün veya gün aşırı yapılan bir plazma hacmı kadar plazma
değişimleri ile devam edilir. Daha sonra da ilaç tedavisi de uygulanmak kaydıyla semptomatik
durumlarda plazmaferez işlemine haftada bir gibi aralıklarla devam edilir3.
Stupor veya koma gibi ağır nörolojik tutulum olan hastalarda acilen plazma degisimi (plazmaferez)
tedavisi yapılmalıdır. Bu tedavi her seferinde bir total plazma hacmi kadar plazmanın değiştirilmesi
ve alınan plazmanın yerine albümin verilmesi yoluyla yapılır. Değiştirilecek total plazma hacmı (litre
olarak) = 0.07 x kg cinsinden vücut ağırlığı x (1 – hematokrit) formülü ile hesaplanır10. Değişim için
kullanılacak sıvılar albümin veya albümin + serum fizyolojik karışımıdır. Albümin solüsyonlarında
viral hastalık geçişi riski minimaldir ve anaflaktik reaksiyon görülme riski de çok azdır10. Albüminserum fizyolojik karışımı kullanılacaksa kolloid miktari %50 den az olmamalıdır. Uygun bir
karışımda %60-80 albümin ve %20-40 serum fizyolojik bulunmalıdır10.
Bu işlem semptomlar geçinceye veya serum viskozitesi normale gelene kadar yapılır. IgM ile ilişkili
hiperviskozitede 5-20 litre plazma değişimi gerekebilir. IgA veya IgG tipi paraproteinlerle oluşan
hiperviskozitede bu moleküllerin büyük kısmı ekstravasküler alanda toplandığı için intra-ekstra
vasküler alan arasında denge sağlanana kadar işleme devam edilmelidir. Bu da plazma değişiminin
daha büyük hacımlarla yapılmasını ve daha kısa aralıklarla tekrarlanmasını gerektirebilir4.
Plazma değişimi hastalığın seyrini değiştirmez. Dolayısı ile sadece plazmaferez ile tedavi edilen
hastalarda tablo 2-3 haftada tekrarlar. Bu nedenle hiperviskoziteye neden olan hastalığa yönelik
tedavilere de hemen başlanmalıdır4.
Waldenström Macroglobulinemisinde Tedavi
Tedavideki ilerlemelere rağmen WM’da şifa yoktur. Semptomatik hastalarda ortalama yaşam
süresi 5-6 senedir. Asemptomatik hastalar tedavisiz izlenmelidir. Hastalık ileri yaşlarda
görüldüğünden hastaların yarısı WM dışındaki nedenlerle ölürler1. İlerleyici anemi tedaviye
başlamak için en önemli nedenlerdendir. Tedavide en cok kullanılan ilaçlar alkilleyici ajanlar,
nükleosid analogları ve rituximab’dır. Hastalığın biyolojisi anlaşıldıkça yeni ajanlar da kullanılmaya
baslanmıştır9.
WM’da kötü prognoz kriterleri: İleri yaş, yüksek β2-microglobulin seviyesi, sitopeniler, düşük
albümin seviyesi ve organomegalidir9.
Risk sınıfına giren parametreler; hastanın yaşının 65 den fazla olması, β2- microglobulin seviyesinin
3mg/dL den fazla olması, monoklonal proteinin 7 g/dL den fazla olması, hemoglobinin 11,5 g/dL
den düşük olması ve trombosit seviyesinin 100 x 109/µL den düşük olmasıdır. Buna göre düşük
riskli hastalarda yaş hariç bu faktörlerden en çok 1 tanesi vardır. Yüksek riskli hastalarda bu
faktörlerden 2 den fazlası vardır. İki faktör varsa veya hasta 65 yaştan büyükse bunlar da
intermediate risk grubuna girerler9. Tedaviye başlamaya en fazla neden olan faktör anemidir. Diğer
faktörler ise hiperviskozite sendromu, sitopeniler, hastalığın başka lenfoproliferatif hastalıklara
transformasyonu ve nöropati, adenopati veya hepatosplenomegalidir9.
Risk sınıflaması ve tedaviye başlama kriterleri1
1. IgM MGUS (Serum IgM monoklonal proteini <3 g/dL , kemik iliğinde lenfositik infiltrasyon <
%10 ve anemi, konstitüsyonel semptomlar, hiperviskozite, lenfadenopati ve
hepatosplenomegali’nin olmaması), asemptomatik (smoldering) Waldenström macroglobulinemia
hastalarında (Serum IgM monoklonal protein seviyesi ≥3 g/dL ve/veya kemik iliğinde
lenfoplazmositik infiltrasyon ≥ %10 ve anemi, konstitüsyonel semptomlar, hiperviskozite,
lenfadenopati veya hepatosplenomegali gibi lenfoplasmositik proliferatif hastalığı gösteren organ
hasarının olmaması), hematolojik tablo normalse (Hemoglobin ≥11 g/dL, trombositler ≥120 x
109/L) tedavi verilmeden beklenir.
2. Semptomatik Waldenström macroglobulinemia hastalarında (ne miktarda olduğuna bakmaksızın
IgM monoklonal gamopatisi ile beraber kemik iliğinde genellikle intertrabeküler alanda ≥ %10
oranında plasmositoid veya plazma hücresi diferansiyasyonu ve atipik immunofenotipik özellikler
(yüzey IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-, CD38-, CD23-) gösteren ve böylece kronik
lenfositik lösemi ve mantle hücreli lenfoma gibi diğer lenfoproliferatif hastalıkların elenebildiği
lenfoplasmositik infiltrasyon) hematolojik baskılanma orta derecede (Hemoglobin <11 g/dL,
trombositler <120 x 109/L) ise, IgM ile ilişkili nöropati varsa veya kortikosteroidlerle düzelmeyen
hemolitik anemi varsa standart doz rituximab verilmelidir1. Rituximab tedavisine (375 mg/m2/hafta
x 4 IV) yanıt oranı %20-50 arasındadır. Rituximab özellikle IgM otoantikoru ile oluşan nöropatilerin
tedavisinde en etkili ilaçtır9.
3. Ağır konstitüsyonel semptomları olan, ağır hematolojik baskılanması olan (Hemoglobin ≤10
g/dL, trombositler <100 x 109/L), kitle lezyonu olan veya hiperviskozite sendromu olan
Waldenström macroglobulinemia hastalarında tedaviye başlanmalıdır1.
Tedavide alkilleyici ajanlar (chlorambucil, cyclophosphamide, ve melphalan gibi), nukleosid
analogları (fludarabine veya cladribine gibi), rituximab gibi monoklonal antikorlar veya bunların
kombinasyonu9 [DRC (dexamethasone + rituximab + cyclophosphamide) gibi] kullanılır. Bu
tedavilerle yanıt oranı % 30-90 ve tam yanıt oranı % 8-10 dur. DRC tedavisine yanıt %70, tam
yanıt ise %7’dir. Diğer bir kombinasyon tedavisi olan rituximab + fludarabin’e yanıt %91, tam
yanıt %7’dir. Fludarabin + Cyclophosphamide + Rituximab (FCR) tedavisine yanıt %52, tam yanıt
%5’dir9.
Hiperviskozite semptomu olan hastalar önce plazmaferez ile tedavi edilmelidir.
Relaps yapan hastalar1
Klinik araştırma protokolleri uygulanabilir. Hastalar başlangıçta sadece kemoterapi mi alacaklar?
Yoksa otolog kök hücre destekli tedavilere de adaylar mı? diye değerlendirilmelidirler. Otolog kök
hücre destekli tedavilere aday olanlarda başlangıç tedavisinde alkile ediciler ve nükleosid analogları
verilmez9. Remisyon durumları 2 seneden uzun sürenlerde ilk tedavi tekrarlanabilir. İlk tedaviye
yanıtı iyi olmayanlarla remisyon süresi 2 seneden kısa olanlarda alternatif ajanlar kullanılır veya
kombinasyon tedavisine geçilir. Bu hastalarda thalidomide tek başına veya kombinasyon tedavisi
olarak kullanılabilir9. Relaps yapan uygun hastalarda otolog kök hücre destekli tedaviler uygulanır1.
Yeni ilaçlar9
Proteasome inhibitörü Bortezomib tek başına veya steroidler ve/veya rituximabla kombinasyon
halinde kullanılmıştır.
İmmunomodülatör ilaçlar (IMID’ler) thalidomide ve lenalidomide tek başına veya rituximab ve/veya
dexamethasone ile beraber denenmiştir.
Alemtuzumab gibi monoklonal antikorlar, perifosine (Akt inhibitoru), RAD001 (P13K/mTOR yolağı
inhibitorü), rapamisin (mTOR inhibitörü), oblimersen sodyum (Bcl-2 inhibitörü) gibi sinyal ileti
inhibitörleri, imatinib mesilat (WM tümör hücreleri tarafından taşınan CD117 üzerinden çalışan stem
cell faktör sinyal yolağını inhibe eder) faz 1 ve faz 2 çalışmalarda denenmektedir9.
Kaynaklar
1. Stephen M. Ansell, et al. Diagnosis and Management of Waldenström Macroglobulinemia:
Mayo Stratification of Macroglobulinemia and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Guidelines.
Mayo Clin Proc. 85(9):824-833, 2010
2. Siami,G.A., Siami, F.S. Plasmapheresis and paraproteinemia: Cryoprotein induced
diseases, monoclonal gammopathy, Waldenströms macroglobulinemia, hyperviscocity
syndrome, multiple myeloma, light chain disease and amyloidosis. Therapeutic apheresis
3(1):8-19, 1999
3. Mirjana Zarkovic, Hau C. Kwaan. Correction of Hyperviscosity by Apheresis. Seminars in
Thrombosis and Hemostasis 29(5):535-542, 2003
4. Andre A Kaplan. Plasma exchange in the hyperviscosity syndrome due to immunoglobulins.
http://www.uptodate.com/contents/plasma-exchange-in-the-hyperviscositysyndrome-due-to-immunoglobulins/contributors
5. Hyperviscosity Syndrome. British Medical Journal 24 April 1971. 184-185
6. N.A. Buskard, et al. Plasma exchange in the long term management of Waldenstrom's
macroglobulinemia. CMA Journal. July 23, 1977. Vol. 117 135-137
7. Marcel N. Menke et al. Hyperviscosity-Related Retinopathy in Waldenström
Macroglobulinemia. Arch. Ophthalmol. 124:1601-1606, 2006
8. Jayesh Mehta, Seema Singhal. Hyperviscosity Syndrome in Plasma Cell Dyscrasias.
Seminars in Thrombosis nad Hemostasis 29(5):467-471, 2003
9. Xavier Leleu. Waldenstrom Macroglobulinemia. Cancer Lett. October 18; 270(1): 95–107,
2008
10. Joy L Fridey, Andre A Kaplan. Prescription and technique of therapeutic plasma exchange.
http://www.uptodate.com/contents/prescription-and-technique-of-therapeuticplasma-exchange/contributors
YÜKSEK RİSKLİ OTOLOG TRANSPLANTASYON ADAYI MULTİPLE MYELOMALI
HASTADA TEDAVİ YAKLAŞIMI
Dr Emel Gürkan
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Adana
Yüksek doz melfalan ile otolog kök hücre transplantasyonu (OKİT) tedavisi multiple myelomada
sağkalım oranlarını uzatan en önemli etkendir. Semptomatik multiple myeloma hastalarının
yaklaşık % 25 ‘inde standart indüksiyon ve OKİT ile sağkalım süresi iki yıl ile sınırlı olup bu grup
hastalar yüksek riskli olarak kabul edilmektedir. Bir myeloma hastasına tanı konulduktan sonra
tedavi sonuçlarını ve klinik seyri belirleyecek sitogenetik anormalliklerin analizi gerekir.
Konvansiyonel sitogenetik ve FISH analiz ile tespit edilen anormalliklerin yanısıra yüksek serum β2mikroglobulin düzeyi, ISS (Uluslararası Evreleme Sistemi) evre II/III gibi risk faktörlerini taşıyan
hastalar yüksek riskli prognostik grup olarak tanımlanmıştır (Tablo 1). Ne yazık ki yüksek riskli
hastalarda standart risk grubu hastalara göre klinik seyir daha kötü olup başlangıçta tedaviye yanıt
alınsa hatta OKİT uygulansa bile ortalama 8-14 ayda nüksler görülmektedir1,2. Standart myeloma
tedavisi ile başarı şansı düşük olan yüksek riskli hastalarda yeni tedavi stratejilerine gereksinim
duyulmaktadır. Bu amaçla bortezomib gibi yeni ajanların hastalığın erken döneminde uygulanması,
başlangıç tedavisini takiben idame tedavisi ve allojeneik kök hücre transplantasyonu (AKİT) gibi
seçenekler üzerinde çalışmalar devam etmektedir.
Tablo 1. Yeni tanı myelomalı hastalarda risk sınıflaması3
Yüksek Risk
Standart Risk
FISH
Hiperdiploidi
- Del 17p
t(11:14)
- t(4:14)
t(6:14)
- t(14:16)
Sitogenetik
Del 13
Hipodiploidi
PCLI ≥3
PCLI :Plazma hücre döngüsü indeksi
İndüksiyon tedavisi
Halen indüksiyon tedavisinde çeşitli seçenekler mevcut olsa da yüksek sitogenetik risk taşıyan
hastalarda başlangıç tedavisine proteozom inhibitörü bortezomibin eklenmesi gerekli görülmektedir.
Tüm yeni tedavi seçenekleri arasında bortezomib kısmen de olsa kötü klinik seyrin iyileştirilmesinde
en istikrarlı sonuç veren ajan olmuştur. Birçok çalışmada t(4:14) taşıyan hastalarda bortezomib
tabanlı kemoterapi rejimleri ile prognozda iyileşme olduğu gösterilmiştir4. Bortezomib, melfalan,
prednizon (VMP) ile MP tedavisinin karşılaştırıldığı bir faz III randomize çalışmada 682 yeni tanı
multiple myeloma hastasında yüksek risk grubunda (n=26) VMP tedavisi standart riskli hastalarla
benzer progresyonsuz ve genel sağkalım oranları sağlanmış, bortezomib tedavisi t(4:14), t(14:16)
ve del(17p) gibi prognostik faktörlerin olumsuz etkilerinin eliminasyonuna neden olmuştur5,6. VAD
ile VD (Bortezomib, deksamethazon) tedavisinin karşılaştırıldığı 507 yeni tanı multiple myeloma
hastasını kapsayan bir başka seride VD tedavisi ile t(4:14) grubunda hastalıksız ve genel sağkalım
oranları VD grubuna göre anlamlı olarak üstün bulunmuştur7.
Transplantasyon ve İdame Tedavisi
Transplantasyon adayı yüksek riskli hastalarda genellikle önerilen iki OKİT için kök hücre
toplanması ve bortezomib ile indüksiyon tedavisidir. Bortezomib temelli rejimler ile idame
tedavisinin etkinliğine ait veriler halen kısıtlıdır. Talidomid ile idame ve allojeneik KİT
uygulamalarının etkinliği gösterilememiştir.
İki prospektif çalışmanın sonuçlarının birleştirildiği bir raporda yüksek riskli hastalarda HLA uyumlu
kardeş vericisi olan 46 hastada OKİT uygulamasını takiben nonmyeloablatif AKİT ile HLA uyumlu
vericisi olmayan 166 hastada ikinci OKİT uygulaması karşılaştırılmış, 56 aylık takip süresinde
olaysız ve genel sağkalım oranlarında bir fark bulunmamıştır8. Tandem OKİT ve talidomid idamesi
yapılan 597 mutliple myeloma hastasında del13 hariç tüm hastalarda olaysız, progresyonsuz ve
genel sağkalım oranlarında belirgin bir artış gözlenmiştir9.
CALGB (Cancer and Leukemia Group B) ve IFM (InterGroupe Francophone du Myelome) gruplarının
gerçekleştirdiği iki büyük randomize çalışmada lenalidomid idamesinin post-transplant
progresyonsuz sağkalım oranını uzattığı gösterilmiştir10,11. Ancak bu çalışmalarda risk
stratifikasyonu yapılmamıştır.
Dirençli/Nüks Myelomada Tedavi
Yüksek riskli myelom hastalarında direnç ya da nüks halinde tedavi seçenekleri diğer standart
riskli hastalarında olduğu gibi kök hücre transplantasyonu, daha önce verilen tedavinin tekrarı ya
da yeni bir tedavi rejimini içerir. Tedavi seçimini ise hastanın daha önceden aldığı tedaviler, yanıtı
ve yanıt süresi gibi faktörler belirler. Nüks ya da dirençli olgularda esas tedavi seçenekleri arasında
talidomid, bortezomin, lenalidomid, alkilatörler, antrasiklinler ve kortikosteroidler, tek başına ya da
iki veya üçlü ilaç kombinasyonları halinde kullanılır. Daha önce OKİT uygulanan ve transplant
sonrası uzun süreli yanıtın korunduğu durumda ikinci OKİT önerilmektedir. Tüm tedavi
seçeneklerini tüketmiş hastalarda yeni/deneysel tedaviler uygulanmaktadır. Yeni ajanlar arasında
HDAC (Histon deasetilaz inhibitörleri), yeni proteozom inhibitörleri (carfilzomib gibi), ya da
immünmodulatuar ajanlar (pomalidomid gibi), bendamustin, anti-CD40 monoklonal antikor yeralır.
Deneysel tedaviler için uygun olmayan hastalarda alkilleyici ve kortikosteroid kombinasyonları,
yüksek doz deksamethazon, ya da DCEP (deksamethazon, siklofosfamid, etopozid ve cisplatin) gibi
kombinasyon kemoterapileri kullanılabilir12.
Kaynaklar
1. Jaksic W, Trudel S, Chang H, et al. Clinical outcomes in t(4;14) multiple myeloma: a
chemotherapy-sensitive disease characterized by rapid relapse and alkylating agent
resistance. J Clin Oncol 2005;23:7069.
2. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Clinical implications of t(11;14)(q13;q32),
t(4;14)(p16.3;q32), and -17p13 in myeloma patients treated with high-dose therapy.,
Blood. 2005;106:2837.
3. Türk Hematoloji Derneği Multiple Myeloma Kılavuzu, 2011.
4. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and
management. Am J Hematol. 2011;86:57-65.
5. Rajkumar SV. Initial chemotherapy for patients with high-risk multiple myeloma
http://www.uptodate.com/, 2012.
6. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, Dimopoulos MA, Shpilberg O, Kropff M. Bortezomib
plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med.
2008;359(9):906.
7. Avet-Loiseau H, Leleu X, Roussel M, et al. Bortezomib plus dexamethasone induction
improves outcome of patients with t(4;14) myeloma but not outcome of patients with
del(17p). J Clin Oncol. 2010;28:4630.
8. Moreau P, Garban F, Attal M, et al. Long-term follow-up results of IFM99-03 and IFM99-04
trials comparing nonmyeloablative allotransplantation with autologous transplantation in
high-risk de novo multiple myeloma. Blood. 2008;112:3914.
9. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, et al. Maintenance therapy with thalidomide improves
survival in patients with multiple myeloma. Blood. 2006;108:3289.
10. Attal, M, Cristini, C, Marit, G, et al. Lenalidomide maintenance after transplantation for
myeloma (abstract 8018). J Clin Oncol. 2010; 28:577s.
11. McCarthy, PL, Owzar, K, Anderson, KC, et al. Phase III intergroup study of lenalidomide
versus placebo maintenance therapy following single autologous stem cell transplant for
multiple myeloma: CALBG 100104 (abstract 8017). J Clin Oncol. 2010; 28:577s.
12. Ludwig H, Beksaç M, Blade J, et al. Multiple Myeloma Treatment Strategies with Novel
Agents in 2011: A European Perspective. The Oncologist 2011;16:388–403.
KRONIK LENFOSITIK LÖSEMI (KLL) BIYOLOJISINDE YENILIKLER VE
MIKROÇEVRENIN ÖNEMI
Dr. Nil Güler
Ondokuz Mayıs Üniversitesi, Hematoloji Bilim Dalı, Samsun
KLL hücresi Kemik İliği (Kİ) ve sekonder lenfoid organlarda mikroçevre adı verilen bir yapının
(yuva=niş) içinde yerleşir. Mikroçevre, stromal hücreler, matrix ve vasküler hücrelerden oluşan
bir yapıdır. Stromal hücrelerin baş aktörleri:
* Mesenkimal stromal hücreler (MSC)
* Nurse Like Cell ( NLC)
* T hücresi
* Folliküler Dendritik Hücre (FDC)
* Antigen-presenting cells (APC)’dir.
KLL hücresi ile mikroçevre arasında sürekli bir karşılıklı iletişim (cross-talk = karşılıklı konuşma)
mevcuttur. Bu iletişim KLL hücresinin yaşam ve proliferasyonu için gereklidir ayrıca KLL hücresinin
mikroçevre ile iletişimi onu spontan ve ilaç kaynaklı apopitozdan korur. Mikrocevre Kİ ve sekonder
lenfoid organlarda birbirinden farklıdır. Kİ mikroçevresinde MSC vasküler nişin içindeyken;
sekonder lenfoid organların mikroçevresi içinde NLC, T hücresi, FDC bulunur. KLL hücresi in vivo
durmaksızın acımasızca birikir. Fakat invitro hızlıca apopitoza gider. Bu durum mikroçevrenin KLL
hücresinin yaşam ve
sayıca artması için ne kadar yaşamsal öneme sahip olduğunu gösterir.
KLL hücreleri Kemiki iliği ve lenfoid organlarda proliferasyon merkezleri denen bölgelerde prolifere
olur ve periferik kan dolaşımına salınır. Periferik kana geçen proliferasyonu yeni bitmiş hücreler ya
periferik kandaki diğer KLL hücreleri gibi dinlenme fazına geçer ya da apopitozla ölür. Ölmeyip
dinlenme fazında kalan hücreler periferik kandaki KLL hücrelerinin % 98’idir. Yeni hücreler kandaki
hücrelerin çok az bir kısmıdır. max: %2. Dinlenme fazındaki KLL hücreleri BCR ( B Cell Receptor)
aracılığı ve kemokinler ile tekrar proliferasyon merkezlerinin olduğu kemik iliği ve lenf bezlerine
çağrılırlar ve orada tekrara çoğalmaya başlarlar. Bazı hastalarda proliferasyon hızı çok yüksektir.
Günlük yeni hücre üretim oranı dolaşan tüm hücrelerin %2’sine ulaşacak kadar çoktur (Şekil1, Şekil
2).
Dinlenme
Proliferasyon
>%98 G0 veya G1 fazında
Niş=Yuva
Proliferasyon fazında
CXCR-4
CXCR-4
Kİ ve stromal hücreler
CXCR-4
Lenf bezi ve
Proliferasyon merkezleri
APC, MSC,CD4+ T cell
Şekil 1
Lenfosit trafiği ve Homingi
(Proliferatif center)
(Proliferatif center)
Dinlen
Çogal
çogal
Çogal
çogal
Doubling Time
Anemi
Trombositopeni
Lenfadenomegali
Hepatosplenomegali
Şekil 2
Lenfositlerin bu trafiğini ve homingini (dokunun içine girmesi ve yerleşmesini) kemokinler
ve adezyon molekülleri sağlar. Kemokinler lenfositin ilgili dokuya doğru kenetlenmisçesine gidişini
ve doku içinde yerleşeceği yeri bulmasını (homing) sağlar.
Adezyon molekülleri de bu süreç içinde gerekli olan tutunma ve yapışmayı sağlar.
Kemokin: Kemotaktik sitokinin kısaltılmış hali. 40 dan fazla kemokin ve 18 kemokin reseptörü
vardır. Kemokinler gradient oluşturarak hücrelerin onlara doğru migrasyonunu sağlarlar.
İki büyük kemokin ailesi vardır: CC ve CXC. Kemokin reseptörleri ise GPCR ( G-protein
coupled cell surface receptor) tarzı reseptörlerdir.
Lenfositler yüzeylerinde adezyon molekülleri denen selektin ve integrinleri sekrete ederler.
Bu moleküller aracılığı ile lenfositler damar endoteli ile geçici olarak etkileşirler. Etkileşimin
aşamaları şu şekildedir. Önce endotel yüzeyindeki kemokinler lenfositin yüzeyindeki kemokin
reseptörünü aktive eder. Bu aktivasyon integrinlerin aktivasyonuna sebep olur. Başta integrinler
olmak üzere diğer adezyon molekülleri KLL hücresinin vasküler hücreye, mikroçevre matrixine, ve
Mesenkimal stromal (MSC) hücreye yapışmasına yardımcı olur.
NLC
CXCL-12
BAFF ve APRIL
CD 31
CXCL-13
CD 38
T hücre
CXCR-5
CD 79 a,b
BCMA,
TACI,
BAF-R
G
CD 40L
Syk
CD 40
Btk
G
BMSC
CXCR-4
PI3K
VLA-4
(CD49d)
CCL-3
KLL hücresi
Monosit
Şekil-3.
BAFF: B cell Activating Factor of the tumor necrosis factor
APRIL: A Proliferation Inducing Ligand
BCMA: B Cell Maturation Antigen
TACI: Transmembrane Activator and Calcium modulator and cyclophilin ligand Interactor
Kemokinler:
CXCL 12:
KLL biyolojisindeki başlıca kemokin CXCL 12 dir. Etkileştiği reseptörse KLL hücresi üzerindeki CXCR4 (CD184)’tür. Bu kemokin (CXCL 12) lösemi hücrelerinin kemotaxisini, aktin polimerizasyonu,
vasküler endotelden geçerek migrasyonunu, BMSC’in altına ve üstüne doğru migrasyon (
pseudoemperipolesis)’i sağlar. CXCR-4 , CXCL 12 ( Stromal cell-derived factor-1/ SDF-1)’in
oluşturduğu gradient sebebiyle ona doğru hareket eder. Fakat proliferasyon merkezlerine
yaklaştıkça KLL hücresinin membranındaki CXCR-4, CXCL 12’nin indüklediği endocytosis ile azalır.
CXCL 12, KLL’de direk prosurvival etki gösterir.
CXCR-4 antagonist: Plerixafor ( Mozabil, AMD 3100) ve T 140 analoğu KLL hücresinin BMSC’e
adezyonunu bozar. KLL hücrelerinin koruyucu mikroçevre dokusundan çıkıp
kana karışmasını sağlar ve onları geleneksel ajanlar için daha ulaşılabilir hale getirir. Şekil-3.
-CXCL-13:
KLL biyolojisindeki diğer bir önemli kemokin CXCL-13’tür. Etkileştiği reseptörse KLL hücresi
üzerindeki CXCR-5’tir.Lenfositin homingini ve lenf bezi içine girdikten sonra lenf folikülü içindeki
pozisyonunu regüle eder. KLL hücresininin aktin polimerizasyonunu, kemotaksisini uyarır. CXCR5
de aynı CXCR4 gibi kendi kemokininin indüklediği endocytosis (CXCL 13) ile azalır.
Adezyon Molekülleri:
1-İntegrinler: α ve ß subünitlerden oluşmuştur. Görevleri hücre-hücre; hücre-matrix adezyonuna
aracılık etmektir. ß1 integrinler, aynı ß1 subünitini taşırken farklı α zincirleri (α1-α6) taşırlar.
Very Late Activation Antigens (VLA-4=CD49d) α4ß1 integrindir. Fibronektin, MSC ve VCAM-1’e
adezyonu sağlar. Tysabri gibi monoklonal anikorlar VLA-4 baglantısını efektif olarak bloke eder.
Buna karşılık Syk ve diger kinaz inhibitorleri VLA-4 ve diger integrinlerin sinyalizasyonunu inhibe
eder. Tysabri® (natalizumab) Multiple Skleroz icin onaylandı.
2-selektinler
BCR sinyalizasyonu
BCR sinyalizsyonu KLL hücresi için oldukça önemli olaylarda görevlidir. Bunlar hücrenin
yaşamasını, proliferasyonunu, doku homingini, KLL hücresinin retansiyonunu, kemokinlere (CXCL12 ve CXCL-13’e doğru) cevabı arttıran olaylardır. Ayrıca BCR sinyalizsyonu hücre-siklusunun
regülasyonunda hücre iskeleti organizasyonunda da görevlidir. BCR sinyalizsyonu adezyon
moleküllerinin ve kostimulatuar molekülerinin expresyonunu arttırarak KLL hücresinin daha adezif
bir fenotip kazanmasını sağlar.
BCR sinyalizsyonu ile ilgili bilinmeyenler ise BCR aktivasyonunun biçimi ve uyaran antijenin
natürüdür.Bu antijen muhtemelen bir otoantijendir (myosin heavy chain veya common allo
antijenler).
B hücresinin gelişimi sırasında IgH, VDJ (Variable-diversity-joining) recombination; IgL ise Isotype
specific VJ recombination ile çeşitli özelliklerde farklı antijenlere cevap verecek şekilde oluşturulur.
Sonuçta 1010 potansiyel IgH-IgL kombinasyonu olması gerekir. Ancak KLL vakalarının %14’ü ağır
zincir olarak VH1-69’u, %18’i VH4-34’ü exprese eder. Yani beklenen çeşitlilikten çok uzak kısıtlı
(stereotip) bir antijen alt tipine karşı oluşturulmuş BCR ler olduğunu göstermektedir. Bu durum
KLL’nin bir antijene uyarı olarak geliştiği hipotezinin temelini oluşturmaktadır.
BCR ile ilişkili kinaz inhibitörleri
Syk inhibitor: Fostamatinib disodium
Btk inhibitor: PCI-32765
PI3Kδ inhibitor: CAL-101
Bu ajanlar hızlı bir lenf nodu küçülmesini indüklerler. İlk haftalarda geçici bir lenfositoz olur.
Bu ajanlar dual (iki yönlü) etki göstermektedir: İlki KLL hücrelerinin koruyucu mikroçevre
dokusundan çıkıp kana karışmasını sağlarlar. Böylece hücre mikro çevrenin koruyucu ve
destekleyici ortamından koparılmış olur. İkincisi BCR kaynaklı yaşamsal ve büyüme çoğalma
sinyallerini bloke ederler. BCR sinyalizasyonunu ile sıkı ilişkide olanlar CD 38+, ZAP 70 + olmak,
mutasyona uğramamış Ig H taşımaktır.CD38+ fraksiyon CD38 – den daha hızlı prolifere olmaktadır
ve daha fazla proliferasyon belirteci ekspreyonu göstermektedir. CD 38 pozitifliği ve ZAP 70
ekspresyonu artmış kemotaksis ve poor prognozla ilişkilidir. Yine ZAP 70 ekspresyonu BCR
stimülasyonuna yüksek cevapla ilişkilidir Şekil-4.
BCR aktivasyonu
Mutasyon (+) IgH
*Anerjik
ve
*Antiapopitotik
Mutasyon (-) IgH
*KLL
hücresinin aktivasyonu
*Proliferasyon
Şekil-4
KLL hücreleri
CD 20 zayıf, CD 19+, CD 23+, CD 5+
1KLL hücresi aktivasyon belirteçleri:
CD38, CD49d (VLA-4), CD69, CD25, CD80
Proliferasyon faktörleri:
Telomeraz expresyonu, Ki 67, ZAP-70
CD24, CD43, CD38
Un-mutated KLL hücrelerinde telomer daha kısadır.Kana yeni karışmış yani proliferasyonu yeni
bitmiş KLL hücreleri CD38+/CD5artmış-parlak, CXCR4düşük, CXCR5 düşüktür.
Prolifere olan hücreler (Kemik iliği ve lenfatik dokuda) Ki 67+ CD24+, CD43+,CD38+, CXCR4
düşük, CXCR5düşüktür.
Non prolifere-dinlenen hücreler (kan) ise CD5 düşük, CXCR4 artmıştır.
KLL’de T lenfositler ile ilgili değişiklikler de mevcuttur. T lenfositlerin sayıları artar ama repertuarları
kısıtlıdır yani oligoklonal veya monoklonaldirler. T regulatuar artmıştır. T hücre fonksiyon bozukluğu
mevcuttur. Bunun sebepleri: T hücresinin immün repertuarı kısıtlılıdır (oligoklonalite ve
monoklonalite sebebiyle); hücre-hücre temasının bozulmuştur; T hücre sinyal proteinlerinin sinapsa
toplanmasının bozulması yani immunolojik sinaps blokajı vardır. Bunların sonucunda sık enfeksiyon,
sekonder malignitelere yatkınlık, tümör progresyonu, antijen tanımada bozukluk, sellüler
sitotoksisitede bozukluk gelişir.
CXCL-13
IF-γ
NLC
T reg
retikuler huc., DC,
HEV
CXCL-12
CXCL 9,10,11
CCL 19,21
CCR-4
migrasyon
migrasyon
CXCR-3
CXCL-12
CCL 17,22
CCR-7
CXCR-5
PI3K
BMSC
CXCR-4
MAPK
VLA-4
KLL hucresi
KLL hücresi üzerindeki diğer bir reseptör ise CCR7 dir (Şekil-5). CCR7 düzeyi lenfadenopati, ZAP-70
ve CD 38 expresyonu ile koreledir. Hücre trafik ve homingin de önemli bir rolü vardır.
KLL hücreleri çoğunlukla Bcl-2 antiapopitotik genini Folliküler Lenfomadaki gibi bir
translokasyon olmadan yüksek oranda exprese eder.O yüzden Bcl-2 antagonistleri tedavi
seçeneklerine girebilir.Örn: Navitoclax (ABT-263). Diğer tedavi seçenekleri Syk inhibitorü:
Fostamatinib disodium, Btk inhibitorü: PCI-32765, PI3Kδ inhibitorü: CAL-101’dir.
RİCHTER TRANSFORMASYON TANI VE TEDAVİSİ
Dr. Zeynep Akı
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
Richter sendromu (RS); kronik lenfositik lösemi (KLL)/ küçük lenfositik lenfoma (SLL) hastalarında
klinik- patolojik olarak yüksek dereceli Hodgkin dışı lenfoma (NHL) formuna dönüşümü
tanımlamaktadır (1). Bu dönüşüm sıklıkla yaygın büyük B hücreli Hodgkin dışı lenfoma (DLBCL)
şeklinde olmaktadır. Maurice N Richter 1928’de bir KLL hastasında hızlı gelişen fatal klinik seyir,
yaygın lenfadenopati ve hepatosplenomegaliyi tanımlamıştır. Bu olgunun histolojik incelemesinde
lösemi hücreleri ve tümör hücreleri birlikte gösterilmiştir (2). “Richter sendromu” terimi ise ilk defa
1964’te Lortholary ve ark.’ları tarafından bir KLL hastasında son dönemde histolojik olarak malign
retikülopatiye dönüşümü tanımlamak için kullanılmıştır (3).
Genel kural olarak Richter sendromu tanısı büyüyen lenf bezi veya tutulum bölgesinden histolojik
olarak doğrulanmalıdır. Pratik olarak en büyük lenf bezinden biyopsi yapılması önerilmektedir. PET
incelemesinde en yüksek SUV değerine sahip lenf bezi de biyopsi için seçilebilmektedir. Richter
dönüşümünün DLBCL’ya olduğu KLL olgularında PET/BT incelemesinin duyarlılığı, özgüllüğü, pozitif
ve negatif öngörü değerleri sırasıyla % 91, % 80, % 53 ve % 97 olarak saptanmıştır. Bu çalışmada
anormal fluorine- 18 fluorodeoksiglukoz (FDG) tutulumunun olduğu bölgelerde SUVmax değerinin
> 5 olması yüksek olasılıkla Richter dönüşümünü ön görmektedir (4).
Richter sendromu gelişen hastalar genellikle KLL öykülerine ek olarak infeksiyonun eşlik etmediği
yüksek ateş, kilo kaybı, klinik tabloda gelişen ani değişiklik, yüksek laktat dehidrogenaz düzeyleri
ve hızlı büyüyen lenf nodları ile karakterizedir. Hızlı büyüyen dalak ve/veya karaciğer ile ilgili olarak
karın bulguları eşlik edebilmektedir. Periton arkasında kütlesel adenopati ve masif dalak büyüklüğü
en sık görülen klinik bulgulardır. Hastaların çoğunda öyküde KLL tanısı olmakla birlikte, nadiren
kendiliğinden RS olarak klinik sunum olabilmektedir. Ekstranodal tutulum ise nadir olarak
görülmektedir (1).
Richter sendromunda immunofenotipik özellikler orjinal KLL immunofenotipik özellikleri ile benzerlik
gösterebilmektedir (5). Farklı antijen sunumları da olabilmektedir. Richter sendrom gelişimi
DLBCL’ya neden olan olgularda % 80 oranında IRF4 pozitifliği ile karakterize germinal merkez
sonrası fenotip görülürken % 20 olguda CD10 ve/veya BCL6 sunulması ile karakterize germinal
merkez fenotipi saptanmaktadır. CD5 ve CD23 antijen sunulması RS’na dönüşüm ile
kaybolabilmektedir. Richter sendromu hücrelerinde genellikle sunulan CD20 antijeni tedavi için de
bir hedef oluşturmaktadır (6). Richter sendromunda Ki- 67 ekspresyonu görülebilmektedir (7).
Kronik lenfositik lösemi hastalarında, histolojik olarak DLBCL bulgusunun eşlik etmediği, çoğalma
merkezlerinde artışla karakterize prolenfositik dönüşüm ve akselere faz KLL olguları RS
dönüşümünden ayrılmalıdır (8). Richter sendromu alemtuzumab tedavisi sırasında veya hemen
sonrasında gelişen büyük hücreli lenfoma olgularından da ayrı değerlendirilmelidir (9)
Kronik lenfositik lösemi ve yüksek dereceli lenfomaya dönüşüm arasındaki klonal ilişki 2 tip RS
gelişebileceğini göstermektedir: 1) Olguların çoğunda görüldüğü gibi orijinal KLL klonundan
DLBCL’ya dönüşüm ve 2) KLL klonundan bağımsız olarak yeni veya ikincil bir malignite olarak
DLBCL gelişmesi (8, 10). Kronik lenfositik lösemi tanısıyla izlenen hastaların % 2- 8’inde RS’na
dönüşüm olmaktadır (1, 11). M.D Anderson Kanser merkezinde takipli 1374 KLL hastasının son 20
yılı içeren geriye dönük incelemesinde 1972- 1992 yılları arasında % 2.8, 1992- 2002 yılları
arasında % 4.9 oranında RS dönüşümü tespit edilmiştir. Bu çalışmada Richter sendromuna
dönüşüm sıklığının öyküdeki tedavi sayısında artışa eşlik ettiği saptanmıştır (12).
Kronik lenfositik lösemi tanı aşamasında veya takip sürecinde lenf bezi boyutunun ≥ 5 cm olması,
lenf bezi boyutlarında hızlı büyüme olması (3 ay içerisinde 2 kat boyut artışı olması), ekstranodal
alanda şüpheli lezyon ortaya çıkması, B semptomlarının varlığı, LDH düzeyinde belirgin artış olması
durumlarında RS klinik şüphesinin oluşması ve biyopsi ile histolojik doğrulama yapılması 5 ve 10
yıllık takipte RS sıklığını sırasıyla % 10 ve 15 oranına çıkarmaktadır (13). Bu çalışmada KLL
tanısından itibaren ortanca 23 ayda RS dönüşümü saptanırken, KLL tedavisine yanıt alınamayan
hastalarda RS sıklığında belirgin artış saptanmamıştır. Hastalıkta ilerlemeyi ön görmesi açısından
önemli olan biyolojik risk faktörlerinden IGHV ≥ % 98 homolog olması, IGHV gen kullanımı,
del11q22- q23, del17p13 ve hücre yüzeyinde CD38’in ≥ % 30 sunulması bağımsız risk faktörleri
olarak tanımlanmıştır (13). Klinik değişkenler açısından tanı aşamasında Rai evre III- IV,
splenomegali, lenf nodu boyutu ≥ 3 cm, kemik iliğinin yaygın tutulumu ve lenfosit sayısının > 20 x
109/L olması KLL hastalarında ilerlemeyi ön görmesi açısından bağımsız risk faktörleri olarak
değerlendirilmiştir. Biyolojik ve klinik risk faktörleri birlikte değerlendirildiğinde Rai evre III- IV,
splenomegali, IGHV ≥ % 98 homolog olması, lenf bezi boyutunun ≥ 3 cm olması ve kemik iliği
lenfosit sayısının > % 50 olması KLL hastalarından ilerlemeyi ön görmesi açısından bağımsız olarak
anlamlı bulunmuştur. Richter sendromuna dönüşüm açısından klinik ve biyolojik risk faktörleri çok
değişkenli analizde değerlendirildiğinde hücre yüzeyinde CD38’in ≥ % 30 sunulması, IGHV4- 39
kullanımı, del13q14 olmaması ve lenf bezi boyutunun ≥ 3 cm olması anlamlı bulunmuştur (13).
Bir başka çalışmada B hücre kaynaklı 620 KLL hastasında genç yaş, tümör ilişkili bulgular, kemik
iliği biyopsisinde yaygın tutulum, başlangıç hemoglobin değeri < 12 g/dL, Rai ileri evre, LDH düzeyi
> x 1.25 N ve yüksek β2 mikroglobulin düzeyleri tek değişkenli analizde RS gelişimini öngörmekte
anlamlı risk faktörleri olarak değerlendirilmiştir (14).
Kronik lenfositik lösemi hastalarında RS gelişiminin moleküler mekanizması net değildir.
İmmunosupresif hastalarda sık görülen bir durum olarak viral enfeksiyonlar, antijenik uyaranlar
klonal dönüşümü tetikleyebilmektedir. İmmunoglobulin ağır zincir gen yeniden yapılanması ve hafif
zincir izotip analizleri orijinal KLL klonundan dönüşüm olup olmadığını yansıtmaktadır. Trizomi 12,
11q23 delesyonu, t(11;14), p53 mutasyonu gibi ek kromozomal anormallikler de RS gelişiminde rol
oynayabilmektedir (1). Patolojik olarak RS tanısı konulmuş 86 olgunun moleküler incelemesinde %
67.4 oranında hastada IGHV genlerinin mutasyona uğramamış olduğu saptanmıştır. Stereotip VH
CDR3 ise % 36.4 hastada saptanmıştır. Bu çalışmada RS hastalarında en sık tespit edilen genetik
lezyon TP53 ve c- MYC olarak gösterilmiştir. Hastaların % 36. 4’ünde TP53 mutasyonu saptanırken,
bu durum sağ kalım üzerinde olumsuz etki göstermiştir. TP53 mutasyonu olan hastalarda ortanca
10 ay (% 95 CI, 6.6- 13.3 ay), olmayan hastalarda 27 ay (% 95 CI, 8.5- 45.4 ay) (p=0.008) sağ
kalım elde edilmiştir. Benzer şekilde 17p13 delesyonu olan %32.6 hastada da olmayanlara göre
daha kısa sağ kalım gözlenmiştir [ortanca 10 ay (% 95 CI, 3- 17 ay) vs 35.8 ay (%95 CI, 7.1- 64.6
ay) (p< 0.001)] (8).
Richter sendromuna dönüşüm olduktan sonra sağ kalım süreleri haftalar ile yıllar arasında
değişmekle birlikte, genel olarak olumsuz klinik seyir izlenen bu hastalar RS’na dönüşüm olduktan
sonra aylar içerisinde kaybedilmektedir. Hastaların farklı sağ kalım sürelerine sahip olmaları ve
olumsuz klinik tablonun tüm hastalarda benzer olmaması nedeniyle prognozun ön görülebilmesi için
RS skoru geliştirilmiştir. Risk faktörlerinin her birisi için 1 puan verilerek skor hesaplanmaktadır.
Risk faktörleri arasında 1) ECOG performans durumu > 1, 2) LDH düzeyi > 1.5 x N, 3) platelet
sayısı < 100 x 109/L, 4) tümör boyutu ≥ 5 cm, 5) önceki tedavi sayısı > 1 yer almaktadır (11). Bu
kriterler ile hastalar 4 risk grubu oluşturmaktadır. Risk faktörleri 0-1 düşük risk, 2 düşük orta risk,
3 yüksek orta risk, 4- 5 yüksek risk grubunu oluşturmaktadır. Risk gruplarına göre sağ kalım
sonuçları düşük risk grubu için 1.12 yıl, düşük- orta risk grubu için 0.9 yıl, yüksek- orta risk grubu
için 0.33 yıl ve yüksek risk grubu için 0.14 yıl olarak bildirilmiştir.
Yaygın hastalık tutulumu, yüksek tümör yükü ve hızlı hastalık kinetiği RS’da sık görülen klinik
bulgulardır. TP53 mutasyonu gibi hücre içi kemodirence neden olan genetik anormalliklere eşlik
eden bu klinik bulgular ve hastanın kötü performans durumu tedavi sonuçlarını olumsuz
etkilemektedir. Richter sendromunda tedavi stratejileri agresif lenfoma veya akut lenfoblastik
lösemi için geliştirilmiş kemoterapi ve immunoterapi protokollerinden oluşmaktadır ve bu tedaviye
yanıt alınması durumunda vericisi bulunan hastalarda allojeneik kök hücre nakli (KHN) ile devam
edilebilmektedir. Standart bir tedavi yaklaşımı bulunmamakla birlikte rituximab içeren rejimler RS’u
hastalarında temel tedavi seçeneğini oluşturmaktadır. Çoğu RS olgusunda histolojik tanı DLBCL
olmakla birlikte de novo DLBCL olgularının tedavi yanıtları ile karşılaştırıldığında sonuçlar
başarısızdır. Bu olgularda DLBCL’ya dönüşümün doğası, tümörün yaygınlığı ve hastaların
düşkünlüğü olumsuz tedavi sonuçları üzerinde etkili olmaktadır (15). Çoklu ajan kemoterapiler ve
immunoterapiye rağmen ortanca sağ kalım 5- 10 aydır (11, 16). De novo DLBCL olgularında
standart kabul edilen rituximab- CHOP rejimi RS olgularında da tercih edilmektedir (11). Sık
kullanılan diğer bir rejim ise rituximab/ hiper- CVAD kombinasyonudur (16). Tek başına kemoterapi
ile elde edilen % 34’lük yanıt oranları ile karşılaştırıldığında rituximabın tedaviye eklenmesi ile
yaklaşık % 47 oranında yanıt elde edilebilmektedir. Oksaliplatin, fludarabin, cytarabin ve rituximab
ilaçlarından oluşan OFAR rejiminde toplam cevap oranı % 50 ve cevabın devam süresi ortanca 10
ay olarak bildirilmiştir (17). Bu hastalarda konvansiyonel immunokemoterapi seçenekleri ile
yetersiz yanıt elde edilmesi ve elde edilen yanıtın kısa süreli olması nedeniyle pekiştirme veya
idame tedavi seçenekleri düşünülmektedir. Rituximab, alemtuzumab veya radyoimmunoterapi bu
seçenekler arasında yer almaktadır (15). 90Y ibritumomab tiuxetan tedavisinin uygulandığı 7 RS
hastasında tedaviye yanıt alınamazken hastalık bulgularında ilerleme saptanmıştır. Daha önce
yoğun bir şekilde tedavi edilmiş olan bu hastalarda ibritumomab tiuxetan tedavisi ile ciddi
hematolojik toksisite gözlenmiştir. Şuan için radyoimmuterapi tedavi sonuçları bu hasta grubunda
etkili olmadığını düşündürmektedir (18). Genç hastalarda otolog veya allojeneik KHN’de tedavi
seçenekleri arasında yer almaktadır. İndüksiyon tedavisi ile tam yanıt veya kısmi yanıt elde edilen
hastalarda allojeneik KHN uygulanması ile nakilin uygulanamadığı hastalar karşılaştırıldığında 3
yıllık sağ kalım % 75 vs % 27 olarak bildirilmiştir (11). Bir başka çalışmada RS nedeniyle tedavi
edilen 8 hastada allojeneik KHN ile % 38 oranında tam yanıt elde edilmiştir (19). Bu tedavilere
monoklonal antikor tedavileri veya palyatif radyoterapi uygulanması eklenebilmektedir. Genel
olarak prognozun kötü olduğu bu hastalarda küratif tedavi seçeneklerine ihtiyaç duyulmaktadır.
Kaynaklar
1- Tsimberidou AM, Keating MJ. Richter syndrome. Biology, incidence, and therapeutic
strategies. Cancer 2005; 103: 216- 28.
2- Richter MN. Generalized reticular cell sarcoma of lymph nodes associated with lymphatic
leukemia. Am J Pathol 1928; 4: 285- 292.
3- Lortholary P, Boiron M, Ripault J, et al. Chronic lymphoid leukemia secondarily associated
with a malignant reticulopathy: Richter’s syndrome. Nouv Rev Fr Hematol 1964; 78: 621644.
4- Bruzzi JF, Macapinlac H, Tsimberidou AM, et al. Detection of Richter’s transformation of
chronic lymphocytic leukemia by PET/CT. J Nucl Med 2006; 47: 1267- 1273.
5- Pugh WC, Manning JT, Butler JJ. Paraimmunoblastic variant of small lymphocytic
lymphoma/leukemia. Am J Surg Pathol 1988; 12: 907- 917.
6- Mao z, Quintanilla- Martinez L, Raffeld M, et al. IgVH mutational status and clonality
analysis of Richter’s transformation. Am J Surg Pathol 2007; 31: 1605- 1614.
7- Cordone I, Matutes E, Catovsky D. Monoclonal antibody Ki- 67 identifies B and T cells in
chronic lymphocytic leukemia: correlation with disease activity. Leukemia 1992; 6: 902906.
8- Rossi D, Spina V, Deambrogi C, et al. The genetics of Richter syndrome reveals disease
heterogeneity and predicts survival after transformation. Blood 2011; 117 (12): 33913401.
9- O’Brien SM, Kantarjian HM, Thomas DA, et al. Alemtuzumab as treatment for residual
disease after chemotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2003;
98 (12): 2657- 2663.
10- Timar B, Fülöp Z, Csernus B, et al. Relationship between the mutational status of VH genes
and pathogenesis of diffuse B cell lymphoma in Richter’s syndrome. Leukemia 2004; 18:
326- 330.
11- Tsimberidou AM, O’Brien S, Khouri I, Giles FJ, Kantarjian HM, Champlin R, et al. Clinical
outcomes and prognostic factors in patients with Richter’s syndrome treated with
chemotherapy or chemoimmunotherapy with or without stem- cell transplantation. J Clin
Oncol 2008; 24 (15): 2343- 2351.
12- Robertson LE, Pugh W, O’Brien S, et al. Richter’s syndrome: a report on 39 patients. J Clin
Oncol 1993; 11: 1985- 1989.
13- Rossi D, Cerri M, Capello D, et al. Biological and clinical risk factors of chronic lymphocytic
leukemia transformation to Richter syndrome. Br J Haematol 2008; 142: 202- 215.
14- Tabuteau S, Fernandez J, Garidi R, et al. Richter’s syndrome in B CLL: report of 37 cases.
Blood 1999; 34 (Suppl 1): 306b.
15- Rossi D, Gaidano G. Richter syndrome: molecular insights and clinical perspectives.
Hematol Oncol 2009; 27: 1- 10.
16- Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J, et al. Fractionated cyclophosphamide, vincristine,
liposomal daunorubicin, and dexamethasone plus rituximab and granulocyt macrophage
colony stimulating factor (GM- CSF) alternating with methotrexate and cytarabine plus
rituximab and GM- CSF in patients with Richter syndrome or fludarabine refractory chronic
lymphocytic leukemia. Cancer 2003; 97: 1711- 1720.
17- Tsimberidou AM, Wierda WG, Plunkett W, et al. Phase I- II study of oxaliplatin, fludarabine,
cytarabine, and rituximab combination therapy in patients richter’s syndrome or fludarabin
refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2008; 26: 196- 203.
18- Tsimberidou AM, Murray JL, O’Brien S, et al. Yttrium-90 ibritumumab tiuxetan
radioimmunotherapy in Richter syndrome. Cancer 2004; 100: 2195- 200.
19- Rodriguez J, Keating MJ, O’Brien S, et al. Allogeneic haematopoietic transplantation for
Richter’s syndrome. Br J Haematol 2000; 110: 897- 899.
KRONİK LENFOSİTER LÖSEMİDE KURTARMA TEDAVİLERİ
Dr. Nilgün Sayınalp
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakultesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
Relaps refrakter kronik lenfositer lösemi (KLL) hastaları heterojen bir grubu temsil eder. Tek ajanla
uzun süre remisyonda olan hastalar olabileceği gibi çoklu kemoimmünoterapi ile yanıt alınamamış
hastalar da bu grupta yer alır. Bu hastalarda prognoz ve tedavi; daha önce aldığı tedaviler ile
bunlara yanıt süreleri ve biyolojik prognostik faktörlere göre değişir (17p del, 11q del, p53
mutasyonu varlığı gibi). En yüksek riskli hastalar daha önceki tedaviye hiç yanıt vermeyenler ile
kısa süreli yanıt alınan hastalardır. Fludarabin tedavisi alan hastalarda 6 aydan daha kısa süreli
yanıt alınanlar refrakter olarak tanımlanır.
Fludaribinin tek ajan olarak kullanıldığı çalışmalarda refrakter hastalık insidansı % 20-35 civarında
saptanmıştır. Kombinasyon tedavileri ve kemoimmünoterapi ile bu oran daha düşüktür. Yeni tanı,
tedavi endikasyonu olan, ko-morbiditesi olmayan, fit KLL hastalarında FC şemasına Rituximab
eklenmesinin olumlu etkisini gösteren CLL8 çalışmasında refrakter hastalar, tüm hastaların %11’ini,
FCR alanların % 7,6’sını oluşturuyordu ve bu hastalarda ortalama sağkalım 21,9 ay idi (1); ve bu
hasta grubunda 17p delesyonu ve p53 mutasyonu görülme oranları yüksek bulunmuştu.
Başlangıçta FCR alan hastalar incelendiğinde 17p delesyonu varlığı, ve FCR’a yanıtın 2-3 yıldan kısa
sürmesi kötü prognoz göstergesi olarak kabul edilmektedir. 17p delesyonu olan, FCR sonrası
remisyon süresi 2 yıldan kısa veya tek fludarabin ile 6 aydan kısa sürede relaps olan hastalarda
değişik kombine kemoterapiler veya antikor içeren rejimler gündeme gelir. Relaps hastalarda
tedaviye başlama endikasyonları yeni tanılı hastalar ile aynıdır. Seçilecek tedavi ajanlarının
belirlenmesinde hastanın yaşı, fit olup olmaması, hastalığın biyolojik özellikleri ve hastaların komorbiditeleri gözününe alınmalıdır. Relaps/refrakter KLL hastalarında FCR etkinliği değişik
çalışmalarda gösterilmiştir. Badoux ve arkadaşlarının faz II çalışmasında, daha önce ortalama 2
tedavi alan 284 relaps refrakter KLL hastasında FCR tedavisi ile %74 total yanıt, %30 tam
remisyon elde edilmiştir (2). Fludarabin-refrakter subgrup incelendiğinde bu grupta anlamlı
derecede total yanıt ve tam yanıt oranları düşük bulunmuştur. Progresyonsuz sağkalım ve total
sağkalım Fludarabine-refrakter grupta daha kısa bulunmuştur. Relapsta FCR alan hastalar
değerlendirildiğinde, 17. Kromozom anormalliği olmayan, 3’den daha az tedavi almış ve fludarabine
hassas hastalarda daha iyi yanıt alınmıştır. Randomize faz III REACH çalışmasında da 1. relapsında
olan KLL hastalarında 6 siklus FC ile 6 siklus FCR tedavisi karşılaştırılmış, FC tedavisine rituximab
eklemenin total yanıt ve tam yanıt oranlarını arttırdığı gözlenmiş ancak henüz iki grup arasında
total sağkalım açısından fark bulunmamıştır. Bu çalışmadan sonra FDA daha önce tedavi almış KLL
hastalarında rituximab kullanımını onaylamıştır(3).
Alman KLL grubunun faz II bendamustin ve rituximab çalışmasında fludarabin-refrakter hastalarda
(n=22)%45,5 total yanıt sağlanmıştır (4). 17p delesyonu olan hastalarda ise en kötü sonuçlar
alınmıştır (progresyonsuz sağkalım 7 ay), %50 hastada grade 3-4 hematolojik toksisite
gözlenmiştir.
Relaps refrakter hastalarda kemoterapi dışında bir diğer tedavi seçeneği alemtuzumabdır. CLL2H
çalışmasında ileri evre ve yüksek riskli hastalarda total yanıt oranı %34, (tam yanıt %4), ortalama
sağkalım 19.1 ay bulunmuştur (5). Fludarabin refrakter, 17p delesyonu veya p53 anormalliği olan
hastalarda da etkinliği izlenmiştir. Birçok çalışmada hastalarda yanıtın lenf nodu büyüklüğüne bağlı
olduğu gösterilmiştir. Sadece periferik kanda lenfositozla seyreden hastalarda yanıtın daha iyi
olduğu, 5 cm.den büyük lenfadenopatisi olan hastalarda ise tedaviye yanıt alınamadığı, özellikle
bulky nodal hastalığı olan hastalarda iyi bir tedavi seçeneği olmadığı gösterilmiştir. En sık
rastlanılan grade 3-4 toksisitesi myelosupresyon ve infeksiyonlardır. Özellikle CMV antijenemisi
açısından monitorizasyon önerilir. Alemtuzumabın kombinasyon tedavilerindeki etkinliği de
araştırılmıştır, ancak beklendiği üzere ciddi infeksiyon görülme riski oldukça yüksektir.
Yüksek riskli refrakter hastalarda yüksek doz metil prednisolon (YDMP) ile birlikte Rituximab şeması
da bir tedavi seçeneği olabilir. Değişik çalışmalarda %70’lere varan yanıt oranları elde edilmiştir.
Fludarabin refrakter ve 17p delesyonu olan hastalarda da bir miktar etkinliği olmuştur (6). Ancak
bu şema ile dikkat edilmesi gereken husus. tedavi ilişkili mortalitenin yüksek olması ve invaziv
fungal infeksiyonların görülme sıklığının artmasıdır. Bu şemayı alan hastalarda profilaksi, IVIG
kullanımı ve nötropeniden kaçınılması önerilmektedir.
Fludarabin refrakter ve özellikle alemtuzumaba yanıtsız hastalarda bir diğer tedavi seçeneği
ofatumumabtır (7). Double refrakter hastalarda (fludarabin ve alemtuzumaba karşı) FDA onayı
vardır. Yanıt alınan hastalarda yanıt süresinin kısa olması nedeniyle uzun süreli faydası sınırlıdır.
Lenalidomid fludarabin refrakter hastalarda bir diğer tedavi seçeneği olarak çalışmalarda yerini
almıştır (8). Ancak tümör flare ve tümör lizis ile sitopeni riskleri nedeniyle dikkatli kullanılması
gerekir. Tek başına kullanıldığı çalışma sonuçları, yan etkileri nedeniyle yüksek dozlara çıkılamadığı
için iyi sonuçlar alınamadığı şeklinde yorumlanmıştır. Bu ilaç ile daha önce tedavi almamış
hastalarda veya kombinasyon tedavileri ile çalışmalar devam etmektedir.
Relaps refrakter hastalarda günümüzde kullanılan tüm tedavi seçeneklerinin etkinlikleri sınırlı ve
remisyon süreleri kısadır. Bu nedenle yanıt elde edilen uygun hastalarda, remisyonun kök hücre
nakli ile konsolide edilmesi gündeme gelmelidir. KLL hastalarında otolog kök hücre naklinin küratif
etkinliği çok sınırlıdır. Allojeneik kök hücre nakillerinde ise myeloablatif rejimlerle uzun süreli
hastalıksız sağkalım sağlanmasına rağmen relaps dışı mortalitenin yüksek olması nedeniyle azalmış
yoğunluktaki hazırlama rejimleri ile yapılan nakiller daha kabul görmektedir. Bu rejimlerde dahi
relaps en önemli problemdir. Nakil yapılan hastalarda fludarabin yanıtsızlığından ziyade önceki
tedavilerle iyi hastalık kontrolünün sağlanamamasının kötü prognoz göstergesi olduğu kabul
edilmektedir (9). Refrakter hastalarda ve bulky hastalığı olanlarda relaps daha sık gözlenmiş ve
progresyonsuz sağkalım daha kısa bulunmuştur. Kök hücre nakli uygun hastalarda tek küratif
tedavi seçeneği olmasına rağmen ileri yaş, ko-morbidite, uygun verici bulunamaması gibi
nedenlerle ancak seçilmiş hastalara uygulanabilir olması en büyük kısıtlılığıdır. Relapsın hala en
büyük problem olması nedeniyle EBMT kriterlerine göre uygun hastalarda yapılması önerilir.
Özellikle 17p delesyonu olan yüksek riskli hastaların, birinci basamak tedavi ile tam veya parsiyel
yanıt elde edildikten sonra allojeneik kök hücre nakli açısından değerlendirilmeleri önerilir. Ek
olarak birinci basamak tedavi sonrasında erken relaps olan veya refrakter hastalarda ve Richter
transformasyonu gelişen hastalarda gündeme gelmelidir.
Özetleyecek olursak, birinci basamak tedaviye uzun süreli yanıt alınan hastalarda relaps
durumunda aynı tedavi tekrar edilebilir. Ancak birinci basamak tedavi ajanına bağlı olarak 2-3
yıldan daha kısa sürede relaps olan veya refrakter hastalarda, hastanın yaşına, ko-morbiditesine ve
biyolojik prognostik faktörlere göre verilecek kurtarma tedavisine karar verilir(10). 70 yaş üstü
hastalarda azaltılmış doz FCR, bendamustine rituximab ile birlikte veya tek başına, klorambusil
rituximab ile birlikte veya tek başına, ofatumumab, doz-yoğun rituximab gibi tedaviler gündeme
gelir. Kısa sürede relaps olan 70 yaş altı hastalar, prognostik faktörler açısından tekrar araştırılmalı,
kemoimmunoterapiyi takiben kök hücre nakli açısından değerlendirilmelidir.
Relaps refrakter KLL hastalarında yeni tedavi ajanı adayları olarak ABT-263, CAL 101 (GS-1101),
PCI-32765 ile faz çalışmaları devam etmektedir (11).
Kaynaklar
1. Hallek M,Fischer K, Fingerle-Rowson G,et al. Addition of rituximab to fludarabine and
cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: A randomised, open-label,
phase 3 trial. Lancet 2010; 376:1164–1174
2. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab
chemoimmunotherapy is highly effective treatment for relapsed patients with CLL. Blood.
2011;117(11): 3016-3024.
3. Robak T, Dmoszynnska A, Solal-Celigny P, et al. Rituximab plus fludarabine and
cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and
cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia.J Clin Oncol 2010
Apr 1;28(10):1756-65. Epub 2010 Mar 1.
4. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with
relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the
German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group J Clin Oncol 2011 Sep 10;29(26):355966.
5. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory
chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H
study of the German Group. JCO 2009 Aug 20;27(24):3994-4001. Epub 2009 Jul 13.
6. Castro JE, Sandoval-Sus JD, Bole J, et al. Rituximab in combination with high-dose
methylprednisolone for the treatment of fludarabine refractory high-risk chronic lymphocytic
leukemia. Leukemia 2008 Nov;22(11):2048-53. Epub 2008 Aug 28.
7. Wierda WG, Padmanabhan S, Chan GW, et al. Ofatumumab is active in patients with
fludarabine-refractory CLL irrespective of prior rituximab: results from the phase 2
international study. Blood. 2011 Nov 10;118(19):5126-9. Epub 2011 Aug 19.
8. Wendtner CM, Hillmen P, Mahadevan D, et al. Final results of a multicenter phase 1 study of
lenalidomide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. Leuk
lymphoma 2012 Mar;53(3):417-23. Epub 2011 Nov 15.
9. Tam CS, Khouri I. The role of stem cell transplantation in the management of chronic
lymphocytic leukaemia. Hematol Oncol. 2009;27(2):53-60.
10. NCCN Guidelines, Version 1.2012 Non-Hodgkin Lymphomas.
11. Brown JR. The treatment of Relapsed Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology
Am Soc Hematol Educ Program 2011;110-8.
HAİRY CELL LÖSEMİDE GÜNCELLEME
Dr. Harika Çelebi
Ankara Yıldırım Beyazıt Hastanesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
Hairy cell lösemi (HCL) ilk olarak1958’de Bouroncle ve arkadaşları tarafından lösemik
retiküloendotheliosis olarak tanımlanmıştır. HCL nadir görülen, yavaş seyirli, B-hücreli kronik
lenfoproliferatif bir hastalıktır. Tüm lösemiler arasında görülme sıklığı %2’dir. Yaşlı erkeklerde daha
sık görülmektedir. Kadın:Erkek oranı; 4.5:1 olup ortanca görülme yaşı 50’dir. (1,2)
HCL splenomegali, pansitopeni ve monositopeni ile karakterizedir. Karakteristik hairy cell
hücreleri kemik iliğini ve dalağın kırmızı pulpasını infiltre eden, oval veya yuvarlak nukleuslu, hücre
yüzeyinde ince sitoplazmik uzantıları olan mononükleer hücrelerdir. Çok az sayıda HCL hücresi
periferik kanda görülür. Tablo I: HCL’nin klinik ve laboratuar bulguları görülmektedir. (1,2)
Tablo I: HCL’de Klinik ve Laboratuar Bulguları
Bulgular
Sıklık %
Splenomegali
60-70
Hepatomegali
40-50
Abdominal lenfadenomegali
10
Anemi:<10 gr/dl
70
Trombositopeni
80
Lökosit sayısı: < 5x109/l
65
Nötropeni:<1x109/l
75
Monositopeni:<0-1
90
Periferik yaymada hairy cell hücreleri
95
HCL tanısında periferik yaymada tipik hairy cell hücrelerinin görülmesi önemli bir yer tutar.
Kemik iliği retikülin lif artışı nedeniyle dry tap dir ve yalnızca %10 olguda başarılı olur. HCL’de
önerilen tanısal testler Tablo II’de özetlenmiştir. TRAP/DBA.44 birlikte pozitifliği HCL için %100
sensivite ve yüksek spesiviteye sahip olup HCL dışı lenfoproliferatif hastalıkların yalnızca %3’ünde
poitifdir. CD11c, CD25 ve CD103 parafin bloklarda kullanılabilen monoklonal antikorlardır. Annexin
A1 şu anda mevcut olan en spesifik HCL markırıdır. Annexin A1 diğer küçük B hücreli
lenfoprolifertif hastalıklarda eksprese edilmez. Spesifik olmasına rağmen myeloid hücreler ve bazı T
hücreleri tarafından da eksprese edildiği için tedavi sonrası minimal hastalığın saptanmasında
faydalı değildir. HCL’li olguların kemik iliği biyopsi örneklerinde yapılan incelemelerde %50 cyclin
D1 pozitifliği saptanmıştır ve bu mantle cell lenfomaya (MCL) ile ayırıcı tanısını gerektirmektedir
(2,3) Tablo II ve III’de HCL tanısı için öneriler görülmektedir.
Tablo II: HCL’de Önerilen Tanısal Testler (2)
Periferik yayma
Kemik
iliği
trephin
biyopsi
örneklerinde
hemtoksilen&eosin
boyası,
retikülin
boyası
ve
immünhistokimyasal boyalar: CD20, DBA.44, TRAP ve diğer küçük B lenfoproliferatif hastalıkları
dışlayan panel
Periferik kan ve kemik iliği örneklerinde monoklonal antikorlarla akım sitometrik inceleme
B hücre paneli: CD19, CD20, CD22, SmIg
HCL paneli: CD11c, CD25, CD103, CD123
Tablo III: HCL’de Tanı için Kılavuz Önerileri (2)
•
Periferik yayma ve kemik iliği incelemesi HCL tanısı için gereklidir (Grade 1C)
•
Sıvı materyal temininde akım sitometrik değerlendirme yapılmalıdır. Eğer HCL şüphesi
varsa CD11c, CD25, CD103 ve CD123 bakılması önerilir (Grade 1C)
•
Kemik iliği trephin biyopsi örneklerinde CD20 ve DBA.44’yi içeren immünhistokimyasal
incelemeler yapılmalıdır (Grade 1C)
•
CD20 tedavi sonrası remisyon durumunu değerlendirmede en yararlı immünhistokimyasal
boyadır. (Grade 1C)
•
BRAF V600E mutasyon varlığı için tarama yakın zamanda gerekliliği muhtemeldir (Grade
2C)
HCL’de CD5 ve CD23 negatif, yüzeyel membran immünglobulin (SmIg)

k u v v e t li v e FMC7 p o z it ift ir .
BRAF V600E (v-raf murine sarcom viral oncogene homolg B1) mutasyonu son zamanlarda
HCL’de tanımlanan moleküler bir markırdır. BRAF V600E mutasyonu tüm HCL’li olgularda
tanımlanırken HCL-varyantı (HCL-V) ve marjinal zon lenfomada negatif olduğu gösterilmiştir. BRAF
V600E mutasyonu daha önceleri melanom, papiller tiroit kanseri ve lenfoblastik lösemide de
tanımlanmıştır. Yapılan çalışmalar HCL’nin tanısında ve minimal rezidüel hastalığın saptanmasında
kullanılabilir bir markır olduğunu göstermektedir (4-8)
HCL’de kullanılan belirli bir evreleme sistemi yoktur. Hastalık esas olarak kemik iliği ve
dalağı tutmaktadır. Hastalığın prognozu genellikle bu organların tutulum derecesi ile ilişkilidir ve
lenfadenopati olması ve purin analoglarına yanıtın kötü olması kötü prognozla ilişkili olduğu
gösterilmiştir. (2,3)
HCL olgularda tedavinin amacı sitopeni ve bunlarla ilişkili problemlerin (anemi, infeksiyon,
kanama) düzeltilmesidir. Eğer hasta semptomsuz ve sitopeniler hafifse tedavide bekle ve gör
politikası izlenebilir. Ancak monositopenik ve/veya nötropenik olgularda fırsatçı infeksiyon riski de
unutulmamalıdır hatta semptomsuz olgularda bile bu nedenle erken tedavi düşünülebilir. (2)
HCL tedavisinde ilk olarak alkilleyici ajanlar, splenektomi, interferon kullanılırken
günümüzde purin analogları kullanılmaktadır. HCL tedavisinde purin analogu olarak cladribine ve
pentostatin kullanılmakta olup tam yanıt oranlarının oldukça yüksektir (%75-90). Relaps oranı ise
yaklaşık %40 dır. (2, 9)
Tablo IV’de pentostatin ve cladribine tedavi sonuçları, Tablo V’de ise HCL’de önerilen tedavi
rejimleri sunulmuştur
ve ya
Relaps
ve
refrakter
olguların
tedavisinde
yapılan
çalışmalar
rituximab+pentostatin/cladribine,
fludarabin+rituximab
kombinasyonlarının
ve
immüntoksinin etkili olduğu gösterilmiştir. (10-12)
rituximab,
anti-CD22
Tablo IV: HCL Uzun Süreli Tedavi Takip Sonuçları
Tedavi/Referans (yıl)
Median takip
Hasta sayısı
CR %
Takip
5.3
238
79
tahmini
10
yıllık
DFS
9.3
241
76
tahmini
10
yıllık
RFS
14
188
82
relaps, 15 yıl
9
45
76
relaps, 15 yılda
9
207
95
relaps oranı
9.7
86
79
relaps oranı
Pentostatin
Maloisel et al.
%68.8
13
(2003)
14
Finn et al. (2000)
%67
Else et al.
15
(2009)
%47
Cladribine
15
Else et al. (2009)
%48
16
Goodman et al. (2003)
%37
17
Chadha et al. (2005)
%36
Tablo V: HCL için Önerilen Tedavi Rejimleri (2)
Pentostatin (2’- deoxycoformycin;2’-DCF)
4 mg/m2, 2 haftada bir, maksimum yanıt alınana kadar bir veya iki enjeksiyon. Tedavi öncesi kreatin klirensi
bakılmalı <60ml/dk ise ise kaçınılmalı; <40-60 ml/dk ise doz yarıya indirilmeli. Her tedaviden önce 1.5 LT sıvı
verilmelidir.
IB
Cladribine (2-chlorodeoxyadenosine; 2-CDA)
0.1 mg/kg/gün, devamlı i.v. infüzyon, 7 gün. Eğer yanıt elde edilemediyse 6 ayın sonunda tekrar
IB
0.14 mg/kg/gün, 2 saat üzerinde i.v. infüzyon., 5 gün. Eğer tam yanıt elde edilemediyse 6 ayın sonunda tekrar
0.14 mg/kg/gün, i.v. infüzyon, haftada bir, altı hafta. Eğer tam yanıt elde edilemediyse 6 ayın sonunda tekrar
0.14 mg/kg/gün, subkutan bolus enfeksiyon, 5 gün. Eğer tam yanıt elde edilemediyse 6 ayın sonunda tekrar
0.14 mg/kg/gün, subkutan bolus enjeksiyon, haftada bir kez, 5 hafta. Eğer tam yanıt elde edilemediyse 6 ayın
sonunda tekrar
Rituximab (Total 6-8 doz)
375 mg/m2, haftada bir veya iki haftada bir, pentostatin veya cladribine ile tek başına tam yanıt elde
edilemeyen olgularda purin analogları ile birlikte veya onları takiben uygulanması
IIC
İnterferon alfa
3MÜ/gün, maksimum yanıt elde edilene kadar sonra haftada 3 gün devamlı. Ciddi sitopenik hastalarda haftada
3 kez ile başlamak
IIC
Splenektomi
Eğer dalak çok büyükse (örnegin kot kenarını >10 cm ise) ve kemik iliği orta derecede tutulduysa
IIC
Hairy Cell Variant
Hairy cell variant (HCL-V) nadir görülen B lenfositlerden köken alan kronik lenfoid bir
melinitedir. HCL’lerin %10-20’sini kronik lenfoid malinitelerin ise %0.4’nü oluşturur. Ortanca
görülme yaşı 71’dir ve cinsiyet farkı saptanmamıştır. HCL-V, HCL den klinikopatolojik olarak farklı
bir tablodur. HCL’den daha agresiftir ve yaşam süresi HCL’den anlamlı derecede daha kısadır. (18–
20)
HCL-V’li olgular splenomegali, nötropeni ve monositopeni olmaksızın yüksek lökosit sayısı
ve kolay aspire edilen hiperselüler bir kemik iliği ile karakterizedir.
İmmünfenotip olarak HCL-V’da CD11c+, CD10-, CD23-, CD24-, CD25-, CD27-, CD5- ve
CD103 değişken ekspresyon gösterir. Matur B hücre antijenleri CD19, CD20, CD22 ve FMC-7
bulunur. TRAP ve Annexin A1 genellikle negatiftir. VH4-34 expresyonu çoğunlukla HCL’den farklı
olarak pozitiftir. (18-20) Tablo VI’da HCL’nin akım sitometik olarak diğer lenfoid malinitelerden
ayırıcı tanısı özetlenmiştir.
HCL-V’da tedavi hala tartışmalıdır. HCL’de etkili olan tedaviler (splenektomi, IFN-, p u r in
analogları) HCL-V’da başarılı değildir. Yanıtsız vakalarda rituximab ve anti-CD22 immüntoksin
kullanılmaktadır. (18-20)
Tablo VI: Hairy Cell Lösemide Ayırıcı Tanı (3)
Hastalık
İmmünfenotip
Hairy cell
CD11c,CD25,CD103, CD123, annexia A1+, CD20bright
Hairy cell varyant
CD11c, CD103, CD25-
SMZL/SLVL
CD11c, CD25,CD24,CD79b
Kronik lenfositik lösemi CD5, CD19, CD23
B-prolenfositik lösemi CD19,FMC7, CD79b, CD20 ve CD22 bright
SMZL/SLVL: Splenik marjinal zon lenfoma/Splenik lenfoma villöz lenfositik
Kaynaklar
1. Galani KS, Subramanian PG, Gadage VS, et al. Clinico-pathological profile of Hairy cell
leukemia: Critical insights gained at a tertiary care cancer hospital. Indian J Pathol
Microbiol. 2012;55:61–65.
2. Jones G, Parry-Jones N, Wilkins B, et al. Revised guidelines for the diagnosis and
management of hairy cell leukaemia and hairy cell leukaemia variant. Br J Haematol.
2012;156:186–95.
3. Grever MR. How I treat hairy cell leukemia. Blood. 2010:115;21–28.
4. Schnittger S, Bacher U, Haferlach T, et. al. Development and validation of a real-time
quantification assay to detect and monitor BRAFV600E mutations in hairy cell leukemia.
Blood. 2012;119:3151-3154.
5. Tiacci E, Schiavoni G, Forconi F, et.al. Simple genetic diagnosis of hairy cell leukemia by
sensitive detection of the BRAF-V600E mutation. Blood. 2012;119:192–195.
6. Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et.al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N Engl J
Med. 2011;364:2305–2315.
7. Arcaini L, Zibellini S, Boveri E, et.al. The BRAF V600E mutation in hairy cell leukemia and
other mature B-cell neoplasms. Blood. 2012;119:188-191.
8. Grossmann V, Haferlach C, Kern W et.al. Development and validation of a real-time
quantification assay to detect and monitor BRAFV600E mutations in hairy cell leukemia.
Blood 2012;119: 3151-3154
9. Naik RR, Saven A. My treatment approach to hairy cell leukemia. Mayo Clin Proc. 2012
;87:67-76.
10. Kreitman RJ, Tallman MS, Robak T et.al. Phase I Trial of Anti-CD22 recombinant
immunotoxin moxetumomab pasudotox (CAT-8015 or HA22) in patients with hairy cell
leukemia. J Clin Oncol. 2012; 21. (Eup ahead of print)
11. Else M, Dearden CE, Matutes E, et.al. Rituximab with pentostatin or cladribine: an effective
combination treatment for hairy cell leukemia after disease recurrence. Leuk Lymphoma.
2011;52 Suppl 2:75-78.
12. Gerrie AS, Zypchen LN, Connors JM. Fludarabine and rituximab for relapsed or refractory
hairy cell leukemia. Blood. 2012;119:1988–1991.
13. Maloisel F, Benboubker L, Gardembas M, et.al. Long-term outcome with pentostatin
treatment in hairy cell leukemia patients. A French retrospective study of 238 patients.
Leukemia. 2003;17:45-51.
14. Flinn IW, Kopecky KJ, Foucar MK, et. al. Long-term follow-up of remission duration,
mortality, and second malignancies in hairy cell leukemia patients treated with pentostatin.
Blood. 2000 ;96:2981-2986.
15. Else M, Dearden CE, Matutes E, et.al. Long-term follow-up of 233 patients with hairy cell
leukaemia, treated initially with pentostatin or cladribine, at a median of 16 years from
diagnosis. Br J Haematol. 2009;145:733–740.
16. Goodman GR, Burian C, Koziol JA, et.al. Extended follow-up of patients with hairy cell
leukemia after treatment with cladribine. J Clin Oncol. 2003;21:891–896.
17. Chadha P, Rademaker AW, Mendiratta P, et.al. Treatment of hairy cell leukemia with 2chlorodeoxyadenosine (2-CdA): long-term follow-up of the Northwestern University
experience. Blood. 2005;106:241–246.
18. Robak T. Hairy-cell leukemia variant: recent view on diagnosis, biology and treatment.
Cancer Treat Rev. 2011;37:3–10.
19. Robak T. Management of hairy cell leukemia variant. Leuk Lymphoma. 2011;52 Suppl
2:53–56.
20. Hsieh YC, Chang ST, Chuang SS, et.al. Hairy cell leukemia and variant in Taiwan: report of
a variant case and literature review. Int J Clın Rxp Pathol. 2011;4:183–189.
GRİ ZON LENFOMA
Dr. Süheyla Uyar Bozkurt
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, İstanbul
DSÖ 2008 Hematopoetik ve Lenfoid Tümör Sınıflamasında yüksek dereceli B lenfomalar içine iki
yeni kategoriyi dahil etmiştir. Diffüz Büyük B Hücreli lenfoma(DBBHL) özellikleri ile Burkit
lenfoma(BL) özelliklerinin çakıştığı DBBHL/BL kategorisi ile Diffüz Büyük B Hücreli lenfoma
özellikleri ile klasik Hodgkin lenfoma(HL) özelliklerinin çakıştığı DBBHL/HL kategorisi yeni lenfoma
sınıflamasında yer almaktadır.
B Hücreli Lenfoma-sınıflanamayan, DBBHL/BL arasında ara özellikler taşıyan
“B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell
lymphoma and Burkitt lymphoma”
DBBHL/BL arasında ara özellikler taşıyan lenfomalar DBBHL ile BL’nın morfolojik ve genetik
özelliklerini taşıyan ancak biyolojik ve klinik nedenlerden bu kategorilere alınamayan agresif
lenfomalardır. Literatürde bu vakalar “Burkit benzeri lenfoma”lar olarak da adlandırılmıştır.
DBBHL/BL kategorisi morfolojik olarak Burkit lenfomaya benzeyen ancak bir ve daha fazla
immunofenotipik ya da moleküler deviasyonu ile Burkit lenfoma tanısına alınamayan vakalar ile
tersi olarak immunofenotipik olarak ve/veya moleküler genetik özellikler ile Burkit lenfomaya uyan
ancak sitolojik olarak Burkit lenfomaya uymayan vakaları kapsamaktadır. Bu grup ayrı bir hastalık
grubu olarak düşünülmemeli, klasik Burkit lenfoma ya da DBBHL kritelerini karşılamayan heterojen
kategoriyi temsil etmektedir.
DBBHL/BL sık değildir ve daha çok erişkinlerde görülür. Hastaların büyük çoğunluğunda yaygın
ekstranodal hastalık mevcuttur. Bazen lösemik tablo görülebilir. BL’ daki gibi özellikli olarak
ilioçekal bölge ya da çene tutulumu görülmez.
Bu kategorideki olguların büyük çoğunluğu DBBHL ile BL arasında morfolojik özellikler gösterir.
Morfolojik olarak diffuz proliferasyon gösteren, orta-iri boyutta transforme hücrelerden oluşur ve
BL için tipik olan yüksek proliferasyon indeksi(>%90 ki-67), yıldızlı gökyüzü manzarası, sık mitoz
ve apoptozis gösterir. Morfoloji değişkendir; bazı hücreler BL’ ya benzer ancak nükleer boyut ve
kontüründeki farklılıklar ile BL’ ya uymaz. Bazı vakalar BL için tipik morfoloji gösterirken,
immunofenotipik ya da genetik özellikleri ile BL tanısına uymazlar. Diğer vakalar BL için tipik
immunofenotip gösterirken, nükleer boyutları BL ile DBBHL arasındadır ve irregüler nükleer kontür
gösterir.
İmmunofenotipik olarak DBBHL/BL B hücre belirteçlerini; CD 19, CD20, CD22 ve CD 79 alfa
gösterir. BL’nın tipik immunofenotipi olan CD10, BCL6 pozitiftir. BCL2 pozitif ya da negatif olabilir.
Ki 67 proliferasyon indeksi % 50-100 arasındadır.
Genetik olarak vakaların yaklaşık %35-50 sinde 8q24/MYC translokasyonu saptanır. Ancak Burkit
lenfomada MYC re-aranjmanı immunoglobulin genleri ile olurken, DBBHL/BL vakalarında rearanjman non-immunoglobulin partner ile, ya da kompleks karyotipin bir parçası olarak görülür.
Vakaların bir kısmında BCL-2 ve/veya BCL-6 gen re-aranjmanları görülebilir. BCL-2 ve MYC gen
aranjmanının beraber görülmesi “double hit” lenfoma olarak adlandırılır. Bazı vakalarda MYC, BCL-2
ve BCL-6 birlikte saptanabilir ve “triple hit” lenfoma olarak adlandırılır.
“Double-hit” grubundaki DLBHL/BL lar agresif tümörlerdir ve ortaya çıktıklarında genellikle ileri
evrededir. Kemik iliği, periferik kan ve SSS tutulumu sıktır. Agresif davranışı tümörlerin
proliferatif(MYC) ve anti-apoptotik (BCL-2) onkoproteinleri aynı anda eksprese etmesi ile
açıklanabilir.”Double hit” göstermeyen DBBHL/BL kategorisindeki vakaların klinik davranışı
konusunda henüz net bilgiler yoktur.
Bu gruptaki vaka sayılarının az olması, büyük serilerin bulunmaması standart tedavi protokolü
seçimini güçleştirmektedir. Tüm DBBHL/BL gri zon lenfoma grubu içinde BCL-2 ya da BCL6 ve MYC
dual translokasyon taşıyan grup daha iyi tanınmaktadır. Tomita ve ark. bu gruptaki hastaların
standart R-CHOP tadavisi ya da kemik iliği transplantasyonunu da içeren intensifiye tedaviler ile iyi
sonuçlar vermediğini bildirmişlerdir. Literatürde özellikle genç yaş grubundaki hastalarda BL
tedavisinin standart R-CHOP tedavisine göre tercih edilebileceği belirtilmektedir. Bu seçim, kanıta
dayalı olmadığı gibi, küçük serilerdeki erken sonuçlar da çok umut vaat etmemektedir. Gri zon
lenfoma vakalarında ileri klinik çalışmalar, optimum tedavinin seçimine ışık tutacaktır.
B Hücreli Lenfoma-sınıflanamayan, DBBHL/HL arasında ara özellikler taşıyan
“B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell
lymphoma and classical Hodgkin lymphoma”
DBBHL/HL kategorisi klasik Hodgkin lenfoma ile Diffuz Büyük B hücreli lenfoma arasında çakışan
klinik, morfolojik ve/veya immunofenotipik özellikler gösteren B hücreli lenfomaları kapsamaktadır.
Bu lenfomalar özellikle mediasten tutulumu göstermekle birlikte, periferik lenf nodu tutulumları da
bildirilmektedir. Bu grup lenfomalar literatürde “Hodgkin benzeri özellikler taşıyan Büyük B Hücreli
lenfoma” ya da “Hodgkin-benzeri anaplastik büyük hücreli lenfoma” olarak da tanımlanmıştır.
DBBHL/HL özellikle 20-40 yaş grubundaki genç erkeklerde sıktır. Etiyolojisi bilinmese de %20
olguda EBV saptanmıştır.
DBBHL/HL sıklıkla anterior mediasten kitlesi olarak ortaya çıkmaktadır. Periferik lenf nodları daha
az sıklıkla tutulum göstermektedir. Akciğere direk yayılım gösterebildiği gibi karaciğer dalak ve
kemik iliği tutulumu da yapabilir.
DBBHL/HL grubunun Primer Mediastinal Büyük B hücreli lenfoma (PMBL) ile klasik HL arasında
devamlılık gösteren lenfoma spektrumunda yer aldığı düşünülmektedir. PMBL ve klasik HL aynı
hastada simultane kompozit lenfoma olarak ya da sekans şeklinde, önce klasik HL ve onu takiben
PMBL şeklinde de görülebilmektedir. Sekans gösteren tümörlerde klonal ilişki gösterilmiştir.
DBBHL/HL grubunda morfolojik olarak yaygın fibrotik stroma içinde tabakalar şeklinde büyüme
gösteren pleomorfik tümör hücreleri mevcuttur. Atipik hücreler iri ve PMBL vakalarında görülenden
daha pleomorfiktir. İri hücreler HL daki “lakuner” hücrelere benzerlik gösterir. Karakteristik olarak
tümörün farklı alanlarında farklı sitolojik görünümler saptanır; bazı alanlar daha çok HL ya
benzerken, bazı alanlar DBBHL ya benzerlik gösterir.
İmmunofenotipik olarak lenfoma hücreleri klasik HL ile PMBL arasında değişici özellikler gösterir.
Tümör hücreleri tipik olarak CD45 pozitiftir. B hücre belirteçleri CD 20 ve CD 79 alfa ve Hodgkin
lenfoma belirteçleri CD 30 ve CD15 güçlü olarak eksprese olur. B hücre transkripsiyon faktörleri
olan PAX 5, OCT-2 ve BOB-1 genellikle pozitiftir.
Olguları DBBHL/HL kategorisine taşıyan özellikler; Büyük B hücreli lenfomaya benzeyen olgularda
güçlü CD 15 pozitifliği ile morfolojik olarak klasik HL’ya benzeyen olgularda CD20 ve/veya diğer B
hücre belirteçlerinin güçlü ve yaygın olarak ekspresyonudur.
Gen ekspresyon çalışmaları ile klasik HL ile PMBHL arasında yakın ilişki gösterilmesine karşın,
DBBHL/HL kategorisindeki gri zon lenfoma vakalarında spesifik genomik çalışmalar henüz net
sonuçlar vermemiştir.
DBBHL/HL grubundaki vakalar klasik HL ya da PMBL vakalarına göre daha agresif klinik süreç
göstermektedir. Optimum tedavi seçeneği konusunda konsensus olmamakla birlikte, agresif Büyük
B hücreli lenfomalarda uygulanan tedavinin etkili olduğu yönünde çalışmalar mevcuttur.
Kaynaklar
1-Swerdlow S, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW(2008). WHO
classification of tumors of Hematopoetic and Lymphoid Tissues. IARC, Lyon.
2.Hasserjian RP, Ott G, Elenitoba-Johnson KS, Balague-Ponz O, Jong D, Leval L. Commentary on
the WHO classification of tumors of lymphoid tissues (2008): ”Gray zone” lymphomas overlapping
with Burkitt lyphoma or classical Hodgkin lymphoma. J Hematopathol (2009) 2:89-95.
3.Mani H, Jaffe ES. Hodgkin lymphoma: An update on its biology with newer insights into
classification. Clin Lymphoma Myeloma (2009) 9(3):206-216.
4. Tomita N, Tokunaka M, Nakamura N, Takeuchi K, Koike J, Motomura S, Miyamoto K, Kikuchi A,
Hyo R, Yakushijin Y, Masaki Y, Fujii S, Hayashi T, Ishigatsubo Y, Miura I.Clinicopathological features
of lymphoma/leukemia patients carrying both BCL2 and MYC translocations. Haematologica.
(2009)94(7):935-43.
5. Jong D.Novel lymphoid neoplasms--the borderland between diffuse large B-cell lymphoma and
Burkitt's lymphoma. Haematologica. (2009)94(7):894-6.
MEDİASTİNAL GRAY ZONE / (DBBH – HODGKİN) LENFOMALAR
Dr. Mustafa Öztürk
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara
Klasik Hodgkin lenfoma (KHL) ve primer mediastinal büyük B hücreli lenfoma (PMBBHL) klinik ve
biyolojik özellikler açısından benzer özellikler taşımaktadırlar. Dünya sağlık örgütü 2008 yılında
aldığı bir karar ile bu iki hastalık arasında kalan lenfoma ‘B cell lymphoma, unclassifiable, with
features intermediate between large B cell lymphoma and classical Hodgkins lymphoma’ olarak
tanımlanmış ve kısaca GRAY ZONE LENFOMA (GZL) olarak adlandırılmıştır. Klinik olarak PMBBHL ön
mediastende balki kitle ile prezente olur ve vena cava süperior sendromu (VCSS) yaparken, KHL
genellikle VCSS yapmaz. İmmünfenotipik özellikler açısından KHL CD30(+), CD 45(-), CD15 ise
%85 olguda pozitiftir ve B hücre antijenlerinin ekspresyonu zayıf ve heterojendir. Genellikle
CD79a(-), CD20 ve PAX5’in düşük düzeyde eksprese olduğu görülmektedir. PMBBHL’lar ise B hücre
belirteçlerini eksprese ederler, CD20(+), CD79a(+)’dirler. Ancak tümör hücre yüzeyinde
immünglobulin ekspresyonu bulunmamaktadır. B hücre transkripsiyonel faktörleri PAX5, BOB1,
OCT2 kuvvetli olarak eksprese edilir. Germinal merkez belirteçleri olan CD10, BCL6, ve CD23 %85
oranda pozitif olarak saptanır. GZL’lar ise pleomorfik tümörlerdir. PMBBHL ve KHL’ya benzeyen
yönleri vardır. Genellikle CD45, CD20, CD30 ve CD79a eksprese ederler ve bazı olgularda CD15
pozitiftir. Hücre yüzeyinde immünglobulin ekspresyonu bulunmamaktadır. B hücre transkripsiyonel
faktörleri olan PAX5, BOB1, OCT2 çoğu olguda pozitiftir. PMBBHL ve KHL tedavisi birçok çalışmada
standardize edilmiştir ve klinik yaklaşımlar belirlenmiştir. Ancak GZL’lar son derece nadir görülen
olgular olması nedeniyle prospektif çalışma tecrübesi bulunmamaktadır. Vaka sunumları GZL’ların
standart tedavi yaklaşımlarına kötü cevap verdiklerini göstermiştir. GZL’lar EPOCH-R gibi doz yoğun
kemoterapiler ile tedavi edildiklerinde dahi PMBBHL‘dan daha kötü seyretmektedir. Tedaviye
cevabın düşük olması bu tümörlerin damarlanmasının zayıf olması ve ortası nekrotik balki kitleler
oluşturması olarak yorumlanmasına rağmen kesin biyolojik etkenler tam olarak bilinmemektedir.
GZL tedavisinde Ritüksimablı immünokemoterapilerin kullanılması ve sonrasında tutulu alan
radyoterapisi halen önerilen en önemli tedavi seçeneğidir.
ICML-11 LUGANO KONGRESİNDEN ÖZETLER
Dr. İbrahim Barışta
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma (DLBCL)
FIL (Italian Lymphoma Foundation) DLCL04 Çalışması
Genç ve yüksek risk grubunda yer alan DLBCL lenfoma olguları için planlanan bir faz III çalışmada,
toplam 399 olguda, 2 (iki) farklı rituksimab + doz yoğun kemoterapi şemasının (R-CHOP-14 veya
R-MegaCHOP-14) tek başlarına kullanılması ile önce bu şemaların verilip daha sonra olgulara
yüksek doz kemoterapi (YDKT) ve otolog kök hücre transplantasyonu (OKİT) ile konsolidasyon
yapılması karşılaştırılmıştır (Vitolo, ICML-11 Lugano # 72). Randomizasyon şu şekilde yapılmıştır: 8
(sekiz) kür R-CHOP-14 (A kolu), 6 (altı) kür R-MegaCHOP-14 (siklofosfamid 1200 mg/m2,
doksorubisin 70 mg/m2) (B kolu), 4 (dört) kür R-CHOP-14 + yüksek doz sitozin arabinozid,
mitoksantron, deksametazon + BEAM (BCNU, etoposid, sitozin arabinozid, melfalan) + OKİT (C
kolu), 4 (dört) kür R-MegaCHOP-14 + yüksek doz sitozin arabinozid, mitoksantron, deksametazon
+ BEAM + OKİT (D kolu). Karşılaştırmalar A kolu ile C kolu, B kolu ile D kolu, A+B kolu (doz yoğun
kemoterapiler) ile C+D kolu (doz yoğun kemoterapi sonrası YDKT ve OKİT) arasında yapılmıştır.
Median yaşı 49 ve çoğu evre IV olan toplam 392 olgu analiz edilmiştir. Grade 3/4 hematolojik ve
non-hematolojik toksisiteler YDKT ve OKİT kollarında daha fazla görülmüştür. ORR ve CR/CRu
oranları, YDKT ve OKİT kolunda %78 ve %75, doz yoğun kemoterapi kolunda ise %83 ve %73
olarak bulunmuştur. ORR ve CR/CRu oranları R-MegaCHOP-14 için %76 ve %70, R-CHOP-14 için
ise %84 ve %77 olmuştur. Median 24 aylık izlem süresinde, 2 yıllık PFS oranları istatistiksel fark
oluşturacak şekilde YDKT ve OKİT kolları lehine bulunmuştur (%71’e karşın %59, p=0.0128). 2
Yıllık PFS, R-CHOP-14 ile %64, R-MegaCHOP-14 ile %65 bulunmuştur. Çok değişkenli analizde
YDKT ve OKİT tüm alt gruplar için fayda sağlamıştır. Kemik iliği tutulumu ise olumsuz bir risk
faktörü olarak belirlenmiştir. Yüksek riskli genç DLBCL olgularında birinci basamakta YDKT ve OKİT,
R-CHOP-14 şemasına göre relaps oranında belirgin azalma sağlamıştır, ancak daha agresif doz
yoğun bir kemoterapi şemasının kullanılması bu yönden bir katkı sağlamamıştır. Genel sağkalım
açısından bu 4 (dört) yaklaşım arasında bir fark izlenmemekle birlikte, olguların uzun süreli takibi
uygun olacaktır.
Konvansiyonel ile Yüksek Doz Tedavi Karşılaştırması
Yukarıdakine benzer bir çalışma German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group
(DSHNHL) tarafından planlanmış, 61 yaşın altındaki genç ve yüksek riskli agresif B-hücreli lenfoma
olgularında yüksek doz tedavinin etkisi araştırılmıştır (Schmitz, ICML-11 Lugano # 73). Median yaşı
49 olan toplam 306 (üçyüzaltı) olgu, 8 (sekiz) kür CHOEP-14 (etoposid 300 mg/m2) + 6 (altı) doz
rituksimab veya 4 (dört) siklus MegaCHOEP-14 (siklofosfamid 1500/4500/4500/6000 mg/m2,
doksorubisin 70 mg/m2, vinkristin 2 mg/m2, etoposid 600/960/960/1480 mg/m2, prednizon 500
mg) + 6 (altı) doz rituksimab kollarına randomize edilmiş; olgulara daha sonra 3 (üç) kez ardışık
OKİT yapılmıştır. Olguların çoğunda evre III/IV hastalık olduğu belirtilmiştir. ORR, R-CHOEP-14 için
%80, R-MegaCHOEP-14 kolu için %75 bulunmuştur (p>0.05). Her iki kol için de yanıtların
çoğunluğu CR/CRu şeklinde olmuştur. 3 Yıllık olaysız sağkalım (EFS), R-CHOEP-14 için %70, RMegaCHOEP-14 kolu için %61 bulunmuştur (p>0.05). aaIPI=2 alt grubu için EFS farkı önemlilik
sınırına yaklaşmıştır, R-CHOEP-14 kolu için %76, R-MegaCHOEP-14 kolu için %64 (p=0.051). Bu
fark aaIPI=3 alt grubu için korunmamıştır. 3 Yıllık genel sağkalım tüm olgular için 2 kol arasında
farksız olmakla birlikte, aaIPI=2 alt grubu için R-CHOEP-14 lehine anlamlı olarak üstün
bulunmuştur (%91’e karşın %77, p=0.013). Yine bu fark aaIPI=3 alt grubu için korunmamıştır.
Yan etkiler R-MegaCHOEP-14 kolunda daha fazla olmuştur. Bu çalışma, yüksek riskli B-hücreli
lenfomalı genç olgularda yüksek doz kemoterapi + rituksimab (R-MegaCHOEP-14) şemasının
konvansiyonel kemoterapi + rituksimab (R-CHOEP-14) tedavisine üstün olmadığını göstermiştir.
Yazarlar, rituksimab sonrası dönemde, bu hasta grubunda YDKT/OKİT’in birinci basamak tedavisi
için standart bir yaklaşım olarak kabul edilemeyeceğini belirtmişlerdir.
CORAL Çalışması Final Raporu
İlk basamak tedavisine refrakter veya ilk basamak tedavisi sonrasında relaps geliştirmiş DLBCL
olguları için OKİT standart bir yaklaşım olarak kabul edilmektedir. ICML-11 sırasında final sonuçları
sunulan CORAL çalışması, bu grup 481 olguda OKİT öncesinde 2 (iki) farklı hücum şemasını, OKİT
sonrasında ise rituksimab ile idame yapılıp yapılmamasını karşılaştırmaktadır (Gisselbrecht, ICML11 Lugano # 75). Olgular önce 3 (üç) kür rituksimab-ifosfamid, karboplatin, etoposid (R-ICE) veya
3 (üç) kür rituksimab-deksametazon, yüksek doz sitozin arabinozid, sisplatin (R-DHAP) şemalarına
randomize edilmekte, bir sonraki aşamada yanıtlı olgulara BEAM protokolü verilerek OKİT
yapılmakta, en son aşamada ise ikinci kez randomizasyon ile olgular ya 2 (iki) yıl süre ile 2 (iki)
ayda bir rituksimab idame, ya da gözlem koluna alınmaktadır. Ana sonlanım noktası olarak
indüksiyon fazı için ORR, idame fazı için ise OKİT sonrası 2 yıllık EFS oranı seçilmiştir. Median yaşı
51 olan hasta grubunu çoğunlukla evre III/IV ve IPI 0-1 olgular oluşturmuştur. İndüksiyon fazının
tamamlandığı Haziran 2008 itibarı ile ORR, EFS ve OS eşdeğer bulunmuştur. Yan etkiler R-ICE
grubunda nisbeten az bulunmuştur. İdame fazında da yanıtlar (rituksimab için CR %43, gözlem için
CR %40) ve sağkalım oranları (EFS, PFS, OS) benzer bulunmuştur. 4 Yıllık EFS %53 ve OS %63
olarak bulunmuştur. Rituksimab ile gözlem kolları arasında EFS, PFS, OS açısından fark
bulunmamış, ancak çok değişkenli analizde yüksek IPI en önemli prognostik faktör olarak ortaya
çıkmıştır (p=0.0004). İlginç bir şekilde, 4 yıllık EFS kadın hastalarda erkeklere oranla daha iyi
bulunmuş (%63’e karşın %37, p=0.01) ve cinsiyet bağımsız bir prognostik faktör olarak
belirlenmiştir. Ciddi yan etkiler rituksimab kolunda hafifçe yüksek bulunmuştur (%21’e karşın
%13). Çalışmada indüksiyon fazında R-ICE ile R-DHAP şemaları, idame fazında rituksimab ile
gözlem kolları arasında fark izlenmemiştir. Tanıdan sonra 12 aydan kısa süre içerisinde relaps
geliştiren ve başlangıçta rituksimab kullanmış olan olgularda prognoz daha kötü olarak
bulunmuştur.
Folliküler Lenfoma (FL)
PRIMA Çalışması
İdame yaklaşımları açısından bir referans noktası oluşturan PRIMA çalışmasında, Groupe d’Etude des
Lymphomes Folliculaires (GELF) kriterlerine göre yüksek tümör yükü bulunan folliküler lenfoma
olgularında, birinci basamak tedavisi olarak rituksimab ile birlikte kemoterapi alan ve bu tedaviye
tam veya parsiyel yanıt veren olgularda, 2 (iki) yıl süre ile, 2 (iki) ayda bir yapılan rituksimab
idamesinin, idame yapılmayan olgulara göre belirgin progresyonsuz sağkalım avantajı sağladığı
gösterilmiştir. İdame koluna alınan 513 olgu ile sadece gözlem kolundaki 505 olgu
karşılaştırıldığında, ikinci yıldaki progresyonsuz sağkalım oranı %82’ye karşın %66 olarak
bulunmuştur (p<0.0001). Bu avantaj, tüm yaş gruplarında, tüm folliküler lenfoma prognostik
endeksi (FLIPI) alt gruplarında, tüm tedavi protokollerinde (R-CHOP, R-CVP, R-FCM) ve tüm yanıt
kategorilerinde (tam yanıt ve parsiyel yanıt) korunmuştur. Böyle olunca, yeni tanı almış folliküler
lenfomada, rituksimab içeren kemoterapi sonrasında 2 (iki) yıl süreli rituksimab idamesinin fayda
sağladığı görüşü netlik kazanmıştır. ICML-11 sırasında sunumu yapılan analizde, indüksiyon
şemalarının tam yanıt (CR) oranları ve PFS açısından karşılaştırması yapılmıştır. R-CHOP kolunda
881, R-CVP kolunda 268, R-FCM kolunda ise 44 olgu içeren çalışmada, CR oranları sırasıyla %68,
%54, %64; median 42 aylık takipteki PFS oranları ise sırasıyla %67, %49, %59 olarak
bulunmuştur (Morschhauser, ICML-11 Lugano # 22) (Tablo 1). İdame tedavisi verilen olgular
açısından R-CHOP en başarılı indüksiyon şeması olarak bulunurken, idame almayarak sadece
gözlem kolunda kalan olgular için ise 3 (üç) kemoterapi şeması arasında herhangi bir fark
izlenmemiştir.
Tablo 1. PRIMA çalışması sonuçları
Sonuç
R-CHOP
R-CVP
R-FCM
(n=881)
(n=268)
(n=44)
CR/CRu
%68
%54
%64
42 Aylık PFS
%67
%49
%59
R-CHOP: Rituksimab-siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon; R-CVP: rituksimabsiklofosfamid, vinkristin, prednizon; R-FCM: rituksimab-fludarabin, siklofosfamid, mitoksantron;
PFS: progresyonsuz sağkalım
M
FOLL05 IIL (Intergruppo Italiano Linfomi) Çalışması
Daha önce tedavi almamış evre II-IV folliküler lenfomalı 534 (beşyüzotuzdört) olgu, 8 (sekiz) kür
R-CVP, 6 (altı) kür R-FM (rituksimab-fludarabin, mitoksantron) + 2 (iki) doz rituksimab ve 6 (altı)
kür R-CVP + 2 (iki) doz rituksimab kollarına randomize edilmiştir. Olguların yaklaşık yarısında
kemik iliği tutulumu, üçte birinde 2 (iki) veya daha yüksek FLIPI skoru olduğu belirtilmiştir. Yanıt
oranları açısından, hem R-CHOP hem de R-FM şemaları, R-CVP protokolünden daha üstün
bulunmuştur (Federico, ICML-11 Lugano # 135) (Tablo 2). Median 25 aylık izlemde, 3 yıllık tedavi
başarısızlığı olmaksızın sağkalım (TTF) çalışmadaki R-CHOP, R-FM ve R-CVP kolları için sırası ile
%57, %60 ve %47 olarak bulunmuştur. Tedavi kolu ayırmaksızın tüm olgular için 3 yıllık OS ise
%94 olarak rapor edilmiştir. Bekleneceği gibi nötropeni açısından en riskli şema R-FM olmuştur.
Ayrıca, R-FM grubunda ikinci malignansi oranı da yüksek bulunmuştur.
Tablo 2. FOLL05 IIL çalışması sonuçları
Sonuç
R-CHOP
R-FM
R-CVP
(n=166)
(n=170)
(n=168)
CR/CRu
%71
%70
%66
3 Yıllık TTF
%57
%60
%47
R-CHOP: Rituksimab-siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon; R-FM: rituksimabfludarabin, mitoksantron; R-CVP: rituksimab-siklofosfamid, vinkristin, prednizon; TTF: tedavi
başarısızlığına kadar geçen süre
P R-CHOP R-FM
Faz III İntergrup Çalışması (Rituksimab ile İzle ve Bekle Yaklaşımı Karşılaştırması)
Ülkemizden de katılım bulunan prospektif çok merkezli İntergrup çalışmasında, GELF kriterlerine
göre düşük tümör yükü bulunan asemptomatik folliküler lenfoma olgularında “izle ve bekle”
yaklaşımına karşın, sadece 4 (dört) doz rituksimab verilmesi veya 4 (dört) doz rituksimab
verildikten sonra 2 (iki) yıl süre ile 2 (iki) ayda bir rituksimab idamesi yapılmasının, kemoterapi /
radyoterapi başlanması gerekene kadar geçen süreyi anlamlı olarak uzattığı ortaya konmuştur. 3
Yıllık izlemde, tedaviye (kemoterapi / radyoterapi) gerek duyulmama oranları, “izle ve bekle”
kolunda %48, sadece 4 (dört) doz rituksimab verilen kolda %80, 4 (dört) doz rituksimab sonrası 2
(iki) yıl idame yapılan kolda ise %91 olarak bulunmuştur (Ardeshna, ASH 2010 # 6). Rituksimab
toksisitesinin az olması nedeniyle, çalışmadaki 3 (üç) tedavi kolunda yaşam kalitesinin (QoL)
karşılaştırılması yapılarak sonuçları ICML-11 kongresinde sunulmuştur (Ardeshna, ICML-11 Lugano
# 19). Bu analiz için “izle ve bekle” kolunda 186 (yüzseksenaltı), sadece 4 (dört) doz rituksimab
kolunda 84 (seksendört) ve 4 (dört) doz rituksimab sonrası 2 (iki) yıl idame kolunda 192
(yüzdoksaniki) olgu değerlendirilmiştir. Başlangıçta, yedinci ve onüçüncü aylarda verilen QoL
anketleri ile toplam 456 (dörtyüzellialtı) olguda fonksiyonel olarak kendisini iyi hissetme ile
anksiyete ve depresyon düzeyindeki değişme değerlendirilmiştir. Fonksiyonel olarak kendisini iyi
hissetme tüm gruplarda iyi ve birbirine benzer bulunup, yedinci ve onüçüncü aylarda
değişmemiştir. Emosyonel olarak kendini iyi hissetme açısından ise, yedinci ve onüçüncü aylarda
tüm gruplarda istatistiksel açıdan anlamlı oranda iyiye gidiş izlenmiştir. Rituksimab idame kolunda
bu iyiye gidişin biraz daha belirgin olduğu izlenimi alınmakla birlikte, aradaki fark istatistiksel
açıdan önemli bulunmamıştır. Rituksimab idame kolunda olan olgular, hastalıklarının kontrolde
olduğu hissine daha yüksek oranda sahip olmuş ve hastalıklarının daha agresif hale dönüşmesinden
daha az endişe duymuşlardır.
Mantle Cell Lenfoma (MCL)
European MCL Network Younger (Genç Olgular) Çalışması
European MCL Network Younger (Genç Olgular) çalışması standart R-CHOP ile yüksek doz sitozin
arabinozid içeren bir kombinasyon şemasının etkinliğini karşılaştırmak üzere planlanmıştır. Toplam
497 (dörtyüzdoksanyedi) olgu 6 (altı) kür R-CHOP sonrası otolog kök hücre transplantasyonu
(OKİT) ile dönüşümlü üçer kür R-CHOP ve R-DHAP (rituksimab-deksametazon, yüksek doz sitozin
arabinozid, sisplatin) sonrası OKİT kollarına randomize edilmiştir. Ana sonlanım noktası tedavi
başarısızlığına kadar geçen süre (TTF)’dir. R-CHOP/R-DHAP kolunda median TTF’ye ulaşılamazken,
R-CHOP kolunda median TTF 49 ay olarak bulunmuştur (p=0.0384) (Hermine, ICML-11 Lugano #
23). Bu fayda tüm mantle cell lenfoma enternasyonal indeksi (MIPI) alt grupları için geçerli
olmuştur. OKİT sonrası median remisyon süresi de yüksek doz sitozin arabinozid içeren kolda üstün
bulunmuştur (median süreye ulaşılamadıya karşın 48 ay, p=0.047). Her iki grup için 3 yıllık genel
sağkalım ise benzer olup, yaklaşık %80 bulunmuştur. Hematolojik ve renal toksisite yüksek doz
sitozin arabinozid içeren protokolde daha fazla izlenmiştir, ancak renal toksisitenin sitozin
arabinozide değil sisplatine bağlı olduğu düşünülebilir. Araştırıcılar şu an için genel sağkalım verisi
desteklememekle birlikte, genç MCL olgularında yüksek doz sitozin arabinozid içeren bir protokol
sonrası OKİT’in standart tedavi olması gerektiğini öne sürmüşlerdir.
MCL Tedavisinde Lenalidomid + Rituksimab
Elliiki MCL olgusunun katıldığı bir faz I/II klinik çalışmada, günlük 10-25mg doz aralığında
lenalidomid (1-21. günler) ve başta haftada bir (ilk 4 hafta) daha sonra 28 günde bir olmak üzere
375mg/m2 rituksimab verilmiştir. Çalışmanın faz I kısmında 14 olguda lenalidomid için maksimal
tolere edilebilen doz (MTD) 20mg/gün olarak bulunmuştur. Çalışmanın faz II kısmında ise 46 olgu
yer almıştır. Toplam yanıt oranı (ORR) %58, tam yanıt (CR) oranı %33, median yanıt süresi 19 ay,
median PFS 13 ay ve median OS 25 ay olarak bulunmuştur (Wang, ICML-11 Lugano # 109).
Yavaş Seyirli Lenfoma Tedavisinde Lenalidomid + Rituksimab
İlk faz I/II çalışmada R-CHOP ile birlikte 10 (on) gün süre ile lenalidomid kullanılarak MTD ve
etkinlik araştırılmıştır. Lenalidomid için doz arttırma basamakları 15mg, 20mg ve 25mg olmuş,
hastalara çalışma süresince profilaktik asetil salisilik asit ve tedavinin ikinci gününde pegile
filgrastim verilmiştir. Çalışmanın faz I kısmında MTD 25mg/gün olarak bulunmuştur. Faz II
kısmında toplam 32 (otuziki) olgu incelenmiş, grade 3/4 trombositopeni %41, grade 3/4 nötropeni
%88, ORR %100 ve CR oranı %83 olarak bulunmuştur (Nowakowski, ICML-11 Lugano # 110).
İkinci bir çalışmada, daha önce tedavi almamış yavaş seyirli 100 (yüz) lenfoma olgusuna günlük
20mg lenalidomid (1-21. günler) ve 375mg/m2 rituksimab (1. gün) verilerek şema 28 günde bir
tekrar edilmiştir (Fowler, ICML-11 Lugano # 137). Median yaşı 58 olan olguların histolojiye göre
dağılımında, 24 küçük lenfositik lenfoma (SLL), 27 marjinal zon lenfoma (MZL) ve 49 folliküler
lenfoma (FL) yer almıştır. Çalışmadaki yanıt oranları oldukça yüksek olup, en yüksek başarı %98’lik
ORR ile FL grubunda elde edilmiştir (Tablo 3). Ayrıca, tedaviye devam ile yanıtın daha da iyiye
gittiği dikkati çekmiştir. İlginç olarak, GELF kriterlerine göre yüksek tümör yüküne sahip olan veya
“bulky” hastalığı bulunan FL olgularında da diğer hastalar gibi yüksek yanıt oranları elde edilmiştir.
Tüm grup için 2 yıllık PFS %86 olarak bulunmuştur.
Tablo 3. Yavaş seyirli lenfoma tedavisinde lenalidomid + rituksimab
Sonuç
SLL
MZL
FL
(n=24)
(n=27)
(n=49)
CR/CRu
%25
%67
%85
PR
%59
%21
%13
SLL: Küçük lenfositik lenfoma; MZL: marjinal zon lenfoma; FL: folliküler lenfoma
Yaşlı Hastalardaki Tedavi Stratejileri
R-CHOP-14 ile R-CHOP-21 Karşılaştırması
GELA tarafından median yaşı 70 olan 602 (altıyüziki) olguluk bir grupta planlanan faz III randomize
LNH03-6B çalışması R-CHOP-14 ile R-CHOP-21’i karşılaştırmıştır. ICML-11 sırasında bu çalışmanın
median 44 aylık takip sonrası yapılan ikinci ara değerlendirmesi sunulmuştur (Delarue, ICML-11
Lugano # 24). Olguların büyük çoğunluğunun IPI ile 3-5 risk faktörü taşıdığı belirtilmiştir. R-CHOP14 kolunda tedavi sikluslarının %89’unda G-CSF kullanılmıştır. CR/CRu elde edilen hasta oranları RCHOP-14 ve R-CHOP-21 için sırasıyla %72 ve %75 olmuştur. Yine sırasıyla, 3 yıllık EFS oranları
%57 ve %60, 3 yıllık PFS oranları %60 ve %62, 3 yıllık OS oranları %70 ve %72 olarak
bulunmuştur. Grade 3/4 nötropeni ve anemi R-CHOP-14 kolunda daha sık görülmüştür. Hastanede
geçen median gece sayısı da R-CHOP-14 için 9 (dokuz), R-CHOP-21 için 7 (yedi) olarak
bulunmuştur. Tüm bu bulgular ışığında, doz yoğun R-CHOP-14’ün klasik R-CHOP-21’den daha etkin
olmadığı sonucuna varılmıştır. Son rituksimab dozu, 8 (sekiz) kür R-CHOP-21 verildiğinde 148.
güne, 8 (sekiz) kür R-CHOP-14 verildiğinde ise 98. güne gelmektedir, dolayısı ile 21 (yirmibir)
günlük şemalar hastaların rituksimab maruziyetini daha uzun bir zaman aralığına yaymaktadır.
İntergrup E2496 Çalışması: ABVD ile Stanford V Karşılaştırması
Faz III İntergrup E2496 Çalışması, ileri evre Hodgkin hastalarında klasik doksorubisin, bleomisin,
vinblastin, dakarbazin (ABVD) şeması ile Stanford V protokolünü karşılaştırmıştır (Evens, ICML-11
Lugano # 107). Toplam 812 (sekizyüzoniki) olgu, 6-8 (altı-sekiz) kür ABVD kemoterapisi ve “bulky”
mediastinal hastalık var ise radyoterapi koluna veya Stanford V protokolüne (12 haftalık
kemoterapi ve 5cm’den büyük hastalık bölgelerine 36 Gray radyoterapi) randomize edilmiştir.
Çalışmada yer alan 60 yaş ve üzerindeki 43 (kırküç) olgu ayrı olarak analiz edilmiştir (23 olgu
ABVD, 20 olgu Stanford V kolunda). Çoğu yaşlı olguda evre III hastalık bulunduğu, genç olgulara
göre mikst sellüler histolojinin daha sık olduğu ve ECOG performans statüsü iyi olan hastaların
nisbeten az olduğu dikkati çekmiştir. Genç olgulara göre grade 3 ve 4 toksisitede genel olarak bir
benzerlik bulunmakla birlikte, bleomisine bağlı akciğer toksisitesi yaşlı olgularda %26’ya dek çıkmış
ve bu toksisitenin fatalite oranı %18 olarak bulunmuştur. Ayrıca tedaviye bağlı mortalite, yaşlı
grupta gençlere göre belirgin olarak yüksek bulunmuştur (%9.3’e karşın %0.3, p<0.001).
Kemoterapi kollarının ORR, CR oranı, PFS ve OS açısından etkinliği benzer olmuştur. Ancak, yaşlı
hastalarda gençlere göre hem 3 yıllık PFS (%55’e karşın %76, p=0.0014), hem de 3 yıllık OS
(%69’a karşın %93, p<0.0001) daha düşük bulunmuştur. Araştırıcılar bu farkın hastalık biyolojisi
ve başta bleomisin pulmoner toksisitesi olmak üzere artmış toksisitelere bağlı olabileceğini
vurgulamışlardır.
T Hücreli Lenfomalar
Bently Çalışması
Fransız GOELAMS grubu tarafından yapılan faz II Bently çalışması ile relaps/refrakter T hücreli
lenfoma veya mikozis fungoidesli 47 (kırkyedi) olguda 3 (üç) kür bendamustin (120 mg/m2, 1 ve 2.
günler, 21 günde bir) tedavisinin etkinliğini araştırılmıştır (Damaj, ICML-11 Lugano # 126).
Çoğunluğu erkek cinsiyete, anjioimmünoblastik (AILT) histolojiye ve ekstranodal yerleşime sahip
olan 28 olgu değerlendirilerek %42 ORR ve %23 CR oranı rapor edilmiştir. Tüm olgular için median
yanıt süresi 5 ay, CR elde edilen olgular için ise 12 ay olarak bulunmuştur.
Brentuksimab Vedotin (SGN-35)
Brentuksimab vedotin (SGN-35), potent bir anti-mikrotübül ajan olan monometil auristatin E
(MMAE) ile konjuge edilmiş selektif bir CD30 antikorudur. Kongre sırasında güncellenmiş sonuçları
sunulan bir faz II çalışmada, SGN-35’in sistemik anaplastik büyük hücreli lenfomada (SALCL)
etkinliği araştırılmıştır (Shustov, ICML-11 Lugano # 125). Median yaşı 52 olan toplam 58 (ellisekiz)
relaps/refrakter SALCL olgusuna 1.8 mg/kg SGN-35, intravenöz yolla, 21 (yirmibir) günde bir,
maksimum 16 (onaltı) siklus olacak şekilde verilmiştir. Çoğu ALK negatif ve ilk basamak tedavisine
refrakter olan hasta grubunda %86 ORR, %57 CR oranı ve median 13 ay yanıt süresi elde
edilmiştir. Tam yanıt elde edilenlere bir sonraki aşamada sorunsuz olarak OKİT yapılabilmesi de
büyük avantaj oluşturmuştur. İzlenen en önemli yan etkinin çoğu zaman reverzibl olan periferik
nöropati olduğu belirtilmiştir.
Brentuksimab vedotin (SGN-35), ayrıca 102 (yüziki) olguluk bir faz II çalışmada relaps/refrakter
Hodgkin lenfomada denenerek %75 ORR ve %34 CR oranı elde edilmiştir (Younes, ICML-11 Lugano
# 160). Benzer şekilde bu çalışmada da en önemli yan etki periferik nöropati olmuştur.
Yeni Ajanlar
GA101 (Obinutuzumab)
GA101 (obinutuzumab), bir tip II humanize monoklonal anti-CD20 antikorudur. Relaps/refrakter
yavaş seyirli lenfoması olan 40 (kırk) olguda yapılan bir faz I/II çalışmada (GAUGUIN-BO20999),
olgular 3 haftada bir, 9 (dokuz) kez 400mg GA101 (düşük doz kolu, toplam 22 olgu) veya ilk 2 (iki)
GA101 dozu 1600mg, daha sonrakiler 800mg olacak şekilde toplam 9 (dokuz) doz GA101 (yüksek
doz kolu, toplam 18 olgu) alacak şekilde randomize edilmişlerdir (Salles, ICML-11 Lugano # 66).
Çalışma grubunun büyük çoğunluğunu rituksimaba dirençli ve yaygın hastalığı olan olgular
oluşturmuştur. Tüm hastalar için daha önceden kullanılan median tedavi sayısı 3 (üç) olarak
bildirilmiştir. Çalışma için ana sonlanım noktası, son infüzyondan 4 hafta sonra değerlendirilen
tedavi yanıtı olmuştur. ORR yüksek doz GA101 kolu için %55, düşük doz GA101 kolu için %17
olarak bulunmuştur. Rituksimab dirençli olan olgularda ORR ise, yüksek doz GA101 kolunda %50,
düşük doz GA101 kolunda %8 olarak bulunmuştur. Median PFS yüksek ve düşük doz GA-101 kolları
için sırasıyla 11 ve 6 ay olarak bulunmuştur. Hem yüksek, hem düşük doz gruplarında %70’in
üzerinde infüzyon reaksiyonu izlenmiştir.
İkinci bir çalışma, median yaşı 71 olan 40 (kırk) CD20 pozitif agresif lenfoma (aNHL) olgusunda
GA101 etkinliğini araştırmak üzere planlanmıştır (aNHL)(GAUGUIN-BO20999) (Cartron, ICML-11
Lugano # 144). Olgular 3 (üç) haftada bir, toplam 9 (dokuz) kez düşük doz (400mg) GA101
(n=21) veya ilk 2 (iki) kez 1600mg, daha sonraki 7 (yedi) kez de yüksek doz (800mg) GA101
(n=19) alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Olguların daha önce median 3 (üç) farklı tedavi
almış ve tümünün daha önce rituksimab ile karşılaşmış olduğu belirtilmiştir. ORR düşük doz grubu
için %24, yüksek doz grubu için %32 olarak bulunmuştur. DLBCL olguları için yanıt irdelendiğinde,
düşük doz grubundaki 10 olguda %80, yüksek doz grubundaki 15 olguda %27 ORR oranı elde
edildiği, ancak bunlar arasında hiç tam yanıt (CR) bulunmadığı dikkati çekmiştir. MCL olguları için
yanıt irdelendiğinde, düşük doz grubundaki 11 olguda %18, yüksek doz grubundaki 4 olguda %50
ORR bildirilmiştir. Rituksimaba dirençli olgularda ORR ise, düşük doz için %8 ve yüksek doz için
%25 bulunmuştur. Yukarıdaki çalışmada olduğu gibi %70’i aşan oranda infüzyon reaksiyonu
izlenmiştir.
Blinatumomab
Bir faz I çalışmada, bispesifik T-hücresi bağlayıcı (BiTE) anti-CD19 antikoru blinatumomab 70
(yetmiş) relaps/refrakter B-hücreli NHL olgusunda denenmiştir (Goebeler, ICML-11 Lugano # 68).
Median yaşı 65 olan, daha önce median 2 (iki) tür tedavi almış, çoğunluğu evre III/IV hastalığa
sahip FL veya MCL olgularında, en önemli yan etkiler afazi ve serebellar semptomlar olmuştur.
Intent-to-treat (ITT) analizinde, 60 μg/m2/gün dozunda, ORR %59 (CR/CRu=10, PR=10) olarak
bulunmuştur. İlaca yeteri kadar maruz kalan olgularda ORR %71’e dek çıkmış ve median yanıt
süresi 500 günün üzerinde bulunmuştur.
SAR3419
Bir immünokonjugat olan SAR3419, CD19’u hedefleyen hümanize monoklonal antikor ve bu
antikora disülfid bağı ile bağlanan bir maytansinoid türevi ve potent tubulin inhibitörü olan DM4’ü
içermektedir. Bir faz I/II çalışma ile daha önce yoğun tedavi almış relaps/refrakter B-hücreli
lenfoma olgularında SAR3419 etkinliği araştırılmıştır (Coiffier, ICML-11 Lugano # 70). SAR3419,
çalışmanın faz I kısmında, median yaşı 67 olan 44 (kırkdört) olguda, 10-70mg/m2 aralığında, 7
(yedi) doz seviyesinde denenmiş ve olgulara haftada bir olmak üzere toplam 8-12 doz SAR3419
verilmiştir. Hasta grubunun çoğunluğunu evre III/IV FL (n=19) veya DLBCL (n=16) olguları
oluşturmuştur. Daha önceki tedaviler açısından, median tedavi sayısının 3 (üç), rituksimab kullanım
oranının %98 ve transplantasyon yapılmış olma oranının %48 olduğu vurgulanmıştır. MTD 55
mg/m2 olarak bulunmuş, doz sınırlayıcı toksisite (DLT) olarak nötropeni, bulanık görme (optik
nöropati) ve EKG’de sol ön üst dalcık bloğu izlenmiştir. SAR3419 dozu olarak 20 mg/m2 ve üzerine
çıkılan 38 olguda ORR %32 (6 olguda CR/CRu), MTD (55mg/m2) düzeyinde ilaç alabilen 22 olguda
ise ORR %36 (3 olguda CR/CRu) olarak bulunmuştur. Yanıt süreleri 5 hafta ile 55 hafta arasında
değişmiştir.
KW-0761
Bir anti-CCR4 antikoru olan KW-0761 ile 27 (yirmiyedi) erişkin T-hücreli lösemi lenfoma (ATLL)
olgusunda yapılan faz II çalışmada, 8 (sekiz) hafta süreyle, haftada 1 kez, 1mg/kg dozunda
intravenöz KW-0761 verilerek, 8 CR, 5 PR, 2 SD ve toplamda %50 ORR elde edilmiştir (Tobinai,
ICML-11 Lugano # 64). Median PFS 5 ay, median OS 14 ay olarak bulunmuştur. Tedaviye bağlı
olarak izlenen en sık yan etkiler lenfopeni, infüzyon reaksiyonları, cilt döküntüsü ve ALT-AST
değişiklikleri olmuştur.
Kaynaklar(Alfabetik sıralı)
1. Ardeshna KM, Qian W, Smith P, et al. An Intergroup Randomised Trial of Rituximab Versus
a Watch and Wait Strategy In Patients with Stage II, III, IV, Asymptomatic, Non-Bulky
Follicular Lymphoma (Grades 1, 2 and 3a). A Preliminary Analysis. Blood 2010;116,
abstract 6
2. Ardeshna KM, Qian W, Stephens R, et al. Preliminary Results of Quality of Life (QoL)
Analyses from the Intergroup Phase III Randomised Trial of Rituximab vs Watch and Wait
Approach in Patients with Advanced Stage, Asymptomatic, Non-Bulky Follicular Lymphoma
(FL). Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract 19
3. Cartron G, Thieblemont C, Solal-Celigny P, et al. Results from a Phase II Study (BO20999)
of RO5072759 (GA101) Monotherapy in Relapsed/Refractory Aggressive Non-Hodgkin’s
Lymphoma. Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract 144
4. Coiffier B, Ribrag V, Dupuis J, et al. Phase I/II Study of the Anti-CD19 Maytansinoid
Immunoconjugate SAR3419 Administered Weekly to Patients (Pts) with
Relapsed/Refractory B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma (NHL). Ann Oncol 2011;22(Suppl 4):
abstract 70
5. Damaj G, Gressin R, Bouabdallah K, et al. Preliminary Results From an Open-Label,
Multicenter, Phase II Study of Bendamustine in Relapsed or Refractory T-Cell Lymphoma
from the French GOELAMS Group: The Bently Trial. Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract
126
6. Delarue R, Haioun C, Coiffier B, et al. Survival Impact of Darbepoetin Alfa in Patients with
Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Treated with Immunochemotherapy: The LNH036B GELA Study. Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract 24
7. Evens AM, Hong F, Gordon LI, et al. Efficacy and Tolerability of ABVD and Stanford V for
Elderly Advanced-Stage Hodgkin Lymphoma (HL): Analysis from the Phase III Randomized
US Intergroup Trial E2496. Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract 107
8. Federico M, Luminari S, Dondi A, et al. R-CVP vs. R-CHOP vs. R-FM for the Initial
Treatment of Patients with Advanced Stage Follicular Lymphoma. Preliminary Results of
FOLL05 ILL Trial. Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract 135
9. Fowler N, Hagemeister F, McLaughlin P, et al. Lenalidomide Plus Rituximab is a Highly
Effective and Well-Tolerated Biologic Therapy in Untreated B Cell Non-Hodgkin’s
Lymphoma. Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract 137
10. Gisselbrecht C, Glass B, Fournier M, et al. Salvage Regimen with Autologous Stem Cell
Transplantation with or without Rituximab Maintenance in Relapsed Diffuse Large B-Cell
Lymphoma (DLBCL): CORAL Final Report. Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract 75
11. Goebeler M, Viadort A, Noppeney R, et al. Blinatumomab (CD3/CD19 BITE ® Antibody)
Results in High Response Rate in Patients with Relapsed Non-Hodgkin Lymphoma (NHL)
Including MCL and DLBCL. Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract 68
12. Hermine OR, Hoster E, Walewski J, et al. Alternating Courses of 3x CHOP and 3x DHAP Plus
Rituximab Followed by a High Dose Ara-C Containing Myeloablative Regimen and
Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) is Superior to 6 Courses of CHOP Plus
Rituximab Followed by Myeloablative Radiochemotherapy and ASCT in Mantle Cell
Lymphoma: Update of Results of the MCL Younger Trial of the European MCL Network (MCL
Net). Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract 23
13. Morschhauser F, Seymour J, Feugier P, et al. Impact of Induction Chemotherapy Regimen
on Safety, Response and Outcome in the PRIMA Study. Ann Oncol 2011;22(Suppl 4):
abstract 22
14. Nowakowski G, Reeder CB, Laplant B, et al. Combination of Lenalidomide with R-CHOP
(R2CHOP) is Safe and Effective as Initial Therapy for Aggressive B-Cell Lymphomas – A
Phase I/II Study. Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract 110
15. Salles G, Morschhauser F, Thieblemont C, et al. Results from a Phase I/II Study (BO20999)
of RO5072759 (GA101) Monotherapy in Relapsed/Refractory Non-Hodgkin’s Lymphoma.
Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract 66
16. Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M, et al. Conventional Chemoimmunotherapy (R-CHOEP14) or High-Dose Therapy (R-Mega-CHOEP) for Young, High-Risk Patients with Aggressive
B-Cell Lymphoma: Final Results of the Randomized Mega-CHOEP Trial of the German HighGrade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann Oncol 2011;22(Suppl 4):
abstract 73
17. Shustov A, Advani R, Brice P, et al. Durable Remission with SGN-35 (Brentuximab
Vedotin): Updated Results of a Phase 2 Study in Patients with Relapsed or Refractory
Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma (SALCL). Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract
125
18. Tobinai K, Ishida T, Yamamoto K, et al. Promising Results of an Anti-CCR4 Antibody, KW0761, for Relapsed Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma (ATL). Ann Oncol 2011;22(Suppl 4):
abstract 64
19. Vitolo U, Chiapella A, Brusamolino E, et al. A Randomized Multicenter Phase III Study for
20. First Line Treatment of Young Patients with High Risk (aaIPI 2-3) Diffuse Large B-Cell
Lymphoma (DLBCL): Rituximab (R) Plus Dose-Dense Chemotherapy CHOP14/MegaCHOP14
with or without Intensified High-Dose Chemotherapy (HDC) and Autologous Stem Cell
Transplantation (ASCT). Results of DLCL04 Trial of Italian Lymphoma Foundation (FIL). Ann
Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract 72
21. Wang M, Fayad L, Wagner-Bartak M, et al. Oral Lenalidomide Plus 4 Doses of Rituximab
Induced Prolonged Remissions in Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma: A Completed
Phase I/II Trial. Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract 109
22. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Durable Complete Remissions in a Pivotal Phase 2
Study of SGN-35 (Brentuximab Vedotin) in Patients with Relapsed or Refractory Hodgkin
Lymphoma (HL). Ann Oncol 2011;22(Suppl 4): abstract 160
HODGKİN LENFOMA TEDAVİSİNDE YENİ AJANLAR
(BERNTUXIMAB VEDOTIN) GATA TIBBİ ONKOLOJİ KLİNİĞİ DENEYİMİ
Dr. Fikret Arpacı
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
Giriş: Hodgkin lenfoma (HL) hastalarının %15-30’da konvansiyonel tedavilerle uzun süreli
remisyon sağlanamamaktadır. Başlangıçtaki kombine kemoterapiye yanıt vermeyen nüks ya da
progresyon gösteren bazı vakalar için, Otolog periferal kan kök hücre transplantasyonu (OPKKHT)
küratif bir tedavi olabilmektedir. Ancak OPKKHT bu tür vakaların yaklaşık %50’de etkili
olabilmektedir. Brentuximab vedotin seçici olarak, CD30 pozitif hücrelerin apopitotik ölümünü
uyarmaktadır.
Metod: OPKKHT sonrası relaps olan HL hastalarında Brentuximab vedotinin etkinlik ve
güvenilirliğini değerlendirdik. Hastalara 1.8 mg/kg Brentuximab vedotin 30 dakikalık infüzyonla her
3 haftada bir 10 siklusa kadar verildi. Çalışmanın primer sonlanım noktası objektif yanıt ve
toksisiteyi saptamaktır.
Bulgular: Çalışmaya ortanca yaşı 25 olan (18-25 yaş) 4’ü erkek 5 hasta katıldı. Hastalar daha
önceden OPKKHT hariç ortanca 4 farklı hat (3-5) kemoterapi kullanmışlardı. Hastaların %80’i
primer refrakter hastalığa sahipken, %80’i en son tedavilerine yanıt vermeyen olgulardı. %80
hastada tümörde regresyon saptanırken, tüm objektif yanıt oranı % 40 (n=2), parsiyel remisyon
(PR) 2 hastada görüldü. Tedaviyle ilişkili en sık yan etki olarak alopesi, karın ağrısı, yorgunluk,
uykusuzluk ve ishal gözlendi. Grad 3 ve üzeri düzeyinde görülen yan etkiler olarak, ≥ % 60
hastada görülen yorgunluk, uykusuzluk, artralji ve ishal saptandı.
Sonuç: Tolere edilebilir yan etki profiliyle Brentuximab vedotin, OPKKHT sonrası relaps gelişen HL
olgularında tek ajan olarak kullanıldığında hastaların %40’da objektif tedavi yanıtını sağlamıştır.
Daha önceden yoğun tedavi almış bu çalışma grubunda, 5 hastanın 2’de (%40) PR ve tümör
regresyonu ayrıca hastaların %80’de klinik düzelme sağlandı.
KLİNİSYEN GÖZÜYLE ARA DEĞERLENDİRME VEYA TAKİPTE PET +
OLGULARIN DEĞERLENDİRİLMESİ
Dr. Ayşen Timurağaoğlu
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Antalya
Hodgkin veya Hodgkin dışı lenfomalarda positron emisyon tomografisi (PET/PET-CT) kullanıma
girmeden önce hemen bütün hematoloji ünitelerinde hastalar, tanı sırasında evreleme amacıyla, 3
veya 4. Kür kemoterapi (KT) sonrasında ve KT ± radyoterapi (RT) tamamlandıktan sonra boyun,
toraks, alt-üst batın bilgisayarlı tomografi (CT) ile değerlendirilirdi. Remisyona giren hastalar ilk iki
yıl genellikle 3 ayda bir fizik muayene ve kan testleri, 6 ayda bir de tüm vücut CT ile takip edilirdi.
Hodgkin lenfomada tüm klinik evreler değerlendirildiğinde, RT ile birlikte veya tek başına kombine
kemoterapilerle uzun süreli yaşam %75 in üzerine çıkmıştır (1). Günümüzde pek çok merkezde
ABVD ve tutulmuş alan RT uygulanmaktadır (2). Sonuçları daha da iyileştirmek için geliştirilen
BEACOPP gibi yoğun protokollerin ise hematolojik yan etkileri fazla olup akut lösemi gibi ikincil
malignite geliştirme riski vardır.
PET/PET-CT kullanıma girdikten sonra bu hastalıkların tedavi ve takiplerinde değişiklikler olmaya
başladı.
Hodgkin lenfomada PET/CT kullanım amaçları
1- evreleme konvansiyonel yöntemlere göre daha hassas olması nedeniyle %25-30 olguda
evrelemede değişikliğe neden olmaktadır. Bu, genellikle daha fazla lenf bezi tutulumu göstermesi
nedeniyle daha yüksek evreye geçiş şeklinde olmakta olup tedavi planını etkileyebilmektedir.
Ancak, evre I-II deki hastaların dahi KT alması bu kullanım amacını biraz etkilemektedir. Yine de RT
planlanacak hastalar için tutulmuş alanın şekli, büyüklüğü ve doz ayarlamada yol gösterici
olabilmektedir (3,4).
2- erken evre olgularda 2 kür KT sonrası PET/CT ile yanıt değerlendirme ile fazla doz kemoterapi,
gereksiz RT engellenebilir ve doğal olarak ikincil malignite riski azaltılabilir (5).
3- ileri evre olgularda ara değerlendirme ile tedavi planının değiştirilmesi için kullanılmasını
önerenler olmakla birlikte klinik çalışmalar dışında bu yaklaşımın uygulanmaması yönünde de
görüşler vardır (6).
4-tedavi sonrası yanıt değerlendirme genellikle tüm vücut CT ve eğer başlangıçta varsa kemik iliği
(Kİ) biopsisi ile yapılmaktadır. CT ler ve Kİ biopsisi negatif ise ileri araştırma gerekmemektedir.
Ancak; Hodgkin lenfomada olguların çoğunda rezidüel kitle kalabilmektedir. Bu kitlenin fibröz artık
doku veya hastalıklı doku ayrımını PET/CT ile yapabilmekteyiz (7,8).
5-tedavi sonrası nüksün değerlendirilmesinde bir dönem kullanılmış olmakla birlikte yapılan
çalışmalarla faydasının olmadığı yönünde görüşler daha ağır basmaktadır (9). Tedavi
tamamlandıktan sonra çekilen PET negatif ise takiplerin PET/CT ile yapılması da gereksiz kabul
edilmiştir. Yalancı pozitiflik te bu aşamada sık karşılaşılan bir bulgu olarak gösterilmiş.
6- relaps-refrakter hastalarda 2. Basamak tedavi sonrası yüksek doz tedavi ve otolog kök hücre
desteği öncesi yapılacak PET/CT değerlendirmesinin prognostik önemi olduğu yönünde çalışmalar
vardır (10,11). Ancak bu aşamada PET/CT pozitif olgularda çok fazla tedavi alternatifi olmadığı için
planlanmış yüksek doz tedaviden vazgeçilmesi önerilmemektedir. Bu nedenle ikinci basamak tedavi
sonrası PET/CT nin önemi kalmamaktadır (12).
Görüldüğü gibi bu basamakların bazılarında PET/CT kullanımı anlamlı olacakmış gibi görülmesine
rağmen yapılan araştırmalar ile “gereksiz” olduğu gösterilmiştir. Hodgkin Lenfomada PET/CT nin
kanıta dayalı kullanım alanları yapılacak prospektif çalışmalarla daha da kesinlik kazanacaktır.
Kaynaklar
1. H. Brenner, A. Gondos, D. Pulte. Ongoing improvement in long-term survival of patients
with Hodgkin disease at all ages and recent catch-up of older patients. Blood 111; 29772983, 2008.
2. B.Klimm, A. Engert. Combined modality treatment of Hodgkin’s Lymphoma. Cancer J. 15;
143-149, 2009.
3. Weihrauch MR, Re D, Bischoff S et al. Whole- body positron emission tomography using
18F-fluorodeoxyglucose for initial staging of patients with Hodgkin’s disease. Ann Hematol.
81; 20-25, 2002.
4. Raanani P, Shasha Y, Perry C et al. Is CT scan stil necessary for staging in Hodgkin and
non-Hodgkin lymphoma patients in the PET/CT era? Ann Oncol. 17; 117-122, 2006.
5. Radford J, O’Doherty M, Barrington S et al. Results of the 3rd planned interim analysis of
the UK NCRI rapid trial (involved field radiotherapy versus no further treatment) in patients
with clinical stages IA/IIA Hodgkin lymphoma and a ‘negative’ 18FDG-PET scan after 3
cycles ABVD (abstract). Haematologica. 95 (suppl 4); 16, 2010.
6. Terasawa T, Lau J, Bardet S et al. Fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission for
interim response assessment of advanced-stage Hogdkin’s lymphoma and diffuse large Bcell lymphoma: a systematic review. J Clin Oncol. 27; 1906-1914, 2009.
7. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malign lymphoma. J
Clin Oncol. 25; 579-586, 2007.
8. Engert A, Kobe C, Markova J et al. Assessment of residual bulky tumor using FDG-PET in
patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma after completion of chemotherapy: Final
report of the GHSG HD15 trial (abstract). Blood 116;764, 2010.
9. Mocikova H, Obrtlikova P, Vackova B et al. Positron emission tomography at the end of
first-line therapy and during follow-up in patients with Hodgkin lymphoma: a retrospective
study. Ann Oncol. 21; 1222-1227, 2010.
10. Moskowitz AJ, Yahalom J, Kewalramani T et al. Pretransplantation functional imaging
predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory
Hodgkin lymphoma. Blood 116; 4934-4937, 2010.
11. Svoboda J, Andreadis C, Elstrom R et al.prognostic value of FDG-PET scan imaging in
lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation. Bone Marrow
Transplantat. 38; 211-216, 2006.
12. Lambert JR, Bomanji JB, Peggs KS et al. Prognostic role of PET scanning before and after
reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation for lymphoma. Blood 115; 27632768, 2010.
HODGKİN LENFOMA KÖK HÜCRE NAKLİNDE PET İLE DEĞERLENDİRME
Dr. Zübeyde Nur Özkurt
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
Hodgkin lenfomalı hastalar arasında %20-25 ilk sıra tedavi başarısızlığı ve ilk sıra tedaviler
ile tam remisyon elde edilen hastaların değişik serilerde %10-60’ında relaps geliştiği
bildirilmektedir. Bu nedenlerle kurtarma tedavileri ve kök hücre nakli etkinliği de önem
kazanmaktadır. Relaps refrakter Hodgkin lenfomalı hastaların yaklaşık %30-50’sinde otolog kök
hücre nakline (OKHN) uzun süreli yanıt alınabilmekte, uzun olaysız sağ kalım süresi ve kimi
hastalarda da kür sağlanabilmektedir. Buna karşın hastaların bir kısmında OKHN’e yanıtsızlık bir
kısmında da OKHN sonrası relaps gelişebilmektedir. OKHN yanıtı öngörülebilirse toksik tedavilerden
kaçınılabilir veya OKHN sonrası diğer etkin tedaviler daha önce kullanılabilir. Relaps Hodgkin
lenfomada prognozu belirleyen bilinen faktörler ilk remisyonun süresi, yaş, anemi, ekstranodal
tutulum, B semptomu varlığı ve evredir. OKHN öncesi kurtarma tedavisine alınan yanıt da prognoz
için önemli bir belirleyicidir.
Hodgkin lenfomada 18F-Flourodeoxyglucose (FDG)- positron emission tomography (PET),
tanı ve tedavi bitiminde standart olarak kullanılmaktadır. Ayrıca kemoterapiye erken yanıt
değerlendirmesi ve FDG-PET’e göre riske dayalı tedavi yaklaşımları giderek yaygınlaşmaktadır.
FDG-PET tedavi sonrası fibronekrotik skar veya tümör içeren kalıntı kitlelerin ayrımında bilgisayarlı
tomografiye üstündür. Bilgisayarlı tomografi organlarda yerleşen küçük lezyonları ayırt
edemeyebilir ve yalnızca boyut bilgilerini verir, hücresel fonksiyon hakkında bilgi veremez. 0,5-1,5
cm lenf nodları için bilgisayarlı tomografi ile normal veya tutulu lenf nodu ayrımı yapılamaz. FDG ile
görüntülemeye bilgisayarlı tomografi de eş zamanlı yapıldığında FDG tutan bölge net olarak lokalize
edilebilir ve boyut bilgileri de kesinlik kazanır.
FDG-PET primer tedavide olduğu gibi, ileri evre relaps refrakter Hodgkin lenfomada
kurtarma tedavisinde de önemli prognostik bilgiler verir. KHN adayı hastalarda kemoterapi
duyarlılığının FDG-PET ile değerlendirilmesinin prognozu öngörmede bağımsız belirleyicilerden biri
olduğunu, PET negatifliği elde edilerek OKHN yapılan hastalarda hastalıksız sağ kalım ve toplam sağ
kalımın daha iyi olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Relaps refrakter Hodgkin lenfomada
OKHN öncesi kurtarma tedavinin yanıtının değerlendirmesinde FDG-PET önerilmektedir.
Otolog veya allojenik KHN yanıtının değerlendirmesinde FDG-PET’in kullanımı kesinlik
kazanmamıştır. Bu amaçla KHN sonrası FDG-PET’in kullanımını test eden az sayıda çalışma
mevcuttur. KHN sonrası erken yanıt değerlendirmesi ek kurtarma tedavisi, ardışık OKHN veya
allojenik KHN seçeneklerinin kullanılmasına da daha erken fırsat verebilir. Ayrıca FDG-PET
değerlendirme yönteminde standart skorlama sistemi henüz rutin olarak kullanılmamaktadır. KHN
sonrası yanıtı değerlendirme protokollerine PET’in adapte edilmesi ve tedavi algoritmalarında
yönlendirici fonksiyonu henüz standart değildir.
KHN sonrası rutin izlemde FDG-PET kullanımı önerilmemektedir. Primer tedavi sonrası
izlemde de yüksek risk grubunda bile yılda 2 kez yapılan FGD-PET relapsı %2,5 yakalayabilmekte,
buna karşın %5 yanlış pozitiflik ile karşılaşılmaktadır. Relaps veya ilerleyici hastalığın diğer
yöntemlerle de tespit edilebilir oluşu, asemptomatik hastalarda relaps sıklığının çok düşük ve yanlış
pozitifliğin ise fazla olması, ayrıca radyasyon maruziyetinde belirgin artış nedenleriyle düzenli FDGPET ile görüntülemenin KHN sonrası periyodik izlemde üstünlüğü olmadığı düşünülmektedir.
Kaynaklar
1. Connors JM. Positron emission tomography in the management of Hodgkin lymphoma.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program. Hematology 2011; 317-322.
1. Sucak GT, Özkurt ZN, Suyanı E, et al. Early post-transplantation positron emission
tomography in patients with Hodgkin lymphoma is an independent prognostic factor with an impact
on overal survival. Ann Hematol 2011; 90: 1329-1336.
2. Devillier R, Coso D, Castagna L, et al. Positron emission tomography response at time of
autologous stem cell transplantation predict outcome of patients with relapsed and/or refractory
Hodgkin lymphoma responding to prior salvage therapy. Haematologica 2012 Jan 22. [Epub ahead
of print]
3. Smeltzer JP, Cashen AF, Zhang Q. Prognostic significance of FDG-PET in relapsed or
refractory classical Hodgkin lymhoma treated with standard salvage chemotherapy and autologous
stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17: 1646-1652.
MPN LERDE YENİ TANI KRİTERLERİ
Dr. Akif Selim Yavuz
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı , İstanbul
Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) desteği ile 2008 yılında yayınlanan “hematopoietik ve lenfoid
malignitelerin sınıflaması” miyeloproliferatif hastalıkların tanı kriterleri için birçok yeniliği
beraberinde getirmiştir (1). “Hastalık” yerine “neoplazi” teriminin kullanılmasının yanı sıra son
yıllarda bu hastalıkların patogenezinde rol oynayan tirozin kinazlarda ve bunların sinyal ileti
yolaklarında yeni mutasyonların gösterilmiş olması (özellikle JAK2V617F mutasyonu) bu yeniliklerin
başta gelenleridir (2,3,4,5). Yukarıda belirtilen sınıflamada klasik miyeloproliferatif neoplaziler
(MPN) olan kronik miyeloid lösemi (KML) ile BCR-ABL1 negatif MPN ler, yani polisitemia vera (PV),
primer miyelofibroz (PMF) ve esansiyel trombositemi (ET) nin yanı sıra yeni MPN ler de
tanımlanmıştır. Bunlar eozinofili ile birlikte olan bazı tirozin kinaz (TK) rearanjmanlarının sonucu
gelişen miyeloid ve lenfoid neoplaziler, bunlarla ilişkili olan kronik eozinofilik lösemi (KEL),
hipereozinofilik sendrom (HES) ve daha nadir olarak görülen mastositoz ve kronik nötrofilik
lösemidir (KNL). Dameshek tarafından 1951 yılında “miyeloproliferatif sendromlar”ın
tanımlanmasından bu yana “bilinmeyen bir büyüme etkisi”nin bu hastalıkların patogenezinde rol
oynadığı hep tartışılmıştır ve son yıllarda miyeloid kompartımandaki bu etkinin çeşitli MPN lerde
konstitütif olarak aktif halde bulunan farklı TK lar tarafından yaratıldığı ortaya konmuştur (Tablo 1).
Bunun sonucu olarak bu hastalıklarda hastalığa neden olan aktif TK ları inhibe etme yönünde tedavi
gayretleri olmuş ve önemli başarılar elde edilmiştir.
Tablo 1. Miyeloproliferatif neoplaziler, DSÖ 2008 sınıflaması (1)
Hastalık
Etkilenen tirozin kinaz (%)
KML
PV
ABL1 (%100)
JAK2V617F (~%95), JAK2
ekzon 12
mutasyonu (~%4)
JAK2V617F (~%50), MPLW515K/L (%5–
%9)
JAK2V617F (~%50), MPLW515K/L (~%1)
PMF
ET
Eozinofili ile birlikte olan ve TK rearanjmanı gelişen
miyeloid metaplazi
-PDGFRA rearanjmanıyla birlikte olan
-PDGFRB rearanjmanıyla birlikte olan
-8p11 MPN
KEL
HES
Mastositoz
KNL
Sınıflandırılamayan MPN
PDGFRA (%100)
PDGFRB (%100)
FGFR1 (%100)
Gösterilememiştir, klonal hastalık veya
blast artışı var
Gösterilememiştir, klonal hastalık veya
blast artışı yok
KITD816V (Sistemik mastositozda %95
JAK2 mutasyonu (bazen)
Bilinmiyor
Kronik Miyeloid Lösemi
1960 yılında Nowell ve Hungerford’un KML li hastalarda Philadelphia kromozomunu
tanımlamalarının (6) ve 1973 de Rowley’nin 9. ve 22. kromozomların uzun kolları arasındaki
resiprokal translokasyonu göstermesinin ardından (7) 1983 de keşfedilen BCR-ABL1 füzyon geninin
(8) sonucu olarak ABL1 TK ının devamlı aktif kalarak miyeloid proliferasyona yol açıp hastalığı
ortaya çıkardığı anlaşılmıştır (9,10). Bu dönemlerde fatal seyirli bir hastalık olan KML günümüzde
geliştirilen imatinib gibi TK inhibitörlerinin kullanılmasıyla moleküler düzeyde remisyonun
sağlanabildiği tedavi edilebilir bir hastalık olarak değerlendirilmektedir. 2008 DSÖ sınıflamasında
KML için yeni bir tanı kriteri yoktur. Nötrofili ile seyreden ve olgunlaşmadaki tüm miyeloid hücreleri
içeren belirgin lökositoz, blast sayısının az olması, mutlak bazofili, sık rastlanan trombositoz ve hafif
anemi kronik faz KML nin başlangıç tanısında önemlidir. Kemik iliği biyopsisinde granülositlerde ve
megakaryositlerde proliferasyon ve bu bulguların sitogenetik ve/veya moleküler testlerde gösterilen
t(9;22) ve/veya BCR-ABL1 ile desteklenmesiyle morfolojik tanı kesinleştirilir.
Son yıllarda BCR-ABL1 in kantitatif PCR ile tayininin standardizasyonu (11) ve mutasyona bağlı TK
direncinin gösterilmesi (12,13) konusunda yoğun çalışmalar vardır.
Polisitemia vera
JAK2V617F mutasyonun bulunması tanı konusunda en çok PV yı etkilemiştir. JAK2V617F
mutasyonun PV lı hastaların yaklaşık %90 ında ve JAK2 ekzon 12 mutasyonunun yaklaşık %4 ünde
gösterilmesiyle vakaların toplam %99 unda mutasyon gösterilmiş olmaktadır. PV için yeni DSÖ tanı
kriterleri Tablo 2 de verilmektedir.
Tablo 2. PV için 2008 DSÖ kriterleri (1)
Majör
Minör
1. Hemoglobin erkeklerde >18.5 g/dl,
kadınlarda >16.5 g/dl veya total eritrosit
kitlesinin arttığını gösteren başka bir delil*
1. Kemik iliği biopsisinde yaşa göre her üç
dizide hiperplazi (panmiyelozis), eritroid,
granülositik ve megakaryositik
proliferasyon
2. JAK2V617F mutasyonunun veya
fonksiyonel olarak benzer mutasyonların,
(örn. JAK2 ekson 12 mutasyonu) varlığı
2. Serum eritropoietin düzeyinde normale
göre düşüş
3. İn vitro olarak endojen eritroid koloni
formasyonu
Tanı için her iki majör kriterin ve bir minör kriterin bulunması veya 1 majör kriterle birlikte
iki minör kriterin bulunması gereklidir
*Hb ve Hct değeri kullanılan tayin metodu ile yaş, cinsiyet ve bölgenin rakımına göre 99.
persentilden fazla ise veya erkekte 17 g/dl ve kadında 15 g/dl den büyükse ve kişinin daha
önce ölçülen Hb değerinin 2 g/dl üzerinde ise ve bunun demir replasmanı ile ilgisi yoksa veya
kişinin total eritrosit kitlesi ortalama normal prediktif değerin %25 üzerinde ise
Primer miyelofibroz
Yeni sınıflamada kronik idyopatik miyelofibroz tanısı primer miyelofibroz olarak değişmiştir. Yeni
kriterler prefibrotik ve fibrotik dönemleri de kapsamaktadır. Majör kriterler morfolojik özellikleri,
dışlama özelliklerini ve moleküler özellikleri içermektedir. Moleküler testler JAK2V617F mutasyonu,
MPLW515K/L mutasyonudur ve anormallik varsa klonaliteyi göstermek için sitogenetik inceleme
önerilmektedir. Esansiyel trombositemi ve prefibrotik fazdaki PMF un ayırımını yapmak zordur (14).
PMF li hastaların üçte birinde hastalığın prefibrotik fazda başladığı düşünülmektedir. ET nin
prognozu PMF den daha iyi olduğu için klinikte bu ayırımı yapmak önem taşımaktadır.
Tablo 3. PMF için 2008 DSÖ kriterleri (1)
Majör
1. Kemik iliği biopsisinde megakaryosit proliferasyonu ve atipik
megakaryositlerin varlığı; bunlara retikülin ve/veya kollajen
fibrozisinin eşlik etmesi veya belirgin retikülin fibrozisi yoksa
megakaryosit değişikliklerine genellikle granülosit profilerasyonuyla
artış ve eritropoiezde azalma ile birlikte olan kemik iliği
hücreselliğinde artışın eşlik etmesi gerekmektedir
Minör
1. Lökoeritroblastozis
2. Polisitemia vera, kronik miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom
ve diğer miyeloid neoplazmlar için DSÖ kriterlerinin yokluğu
2. Serum LDH düzeyinde
artış
3. JAK2617F mutasyonunun veya başka bir klonal markerin
gösterilmesi (örn. MPLW515L/K). Klonal bir marker yoksa altta yatan
iltihabi veya neoplastik bir hastalığa bağlı kemik iliği fibrozisine ait
herhangi bir bulgunun bulunmaması
3. Anemi
4. Palpe edilebilen
splenomegali
Tanı için 3 majör kriterin hepsinin ve minör kriterlerden ikisinin birlikte bulunması gereklidir
Esansiyel trombositemi
ET de trombosit sayısı eşik değeri yeni sınıflamada ≥450X109/L olarak belirlenmiştir. İkinci
değişiklik ise JAK2V617F mutasyonu veya başka bir klonal markerin bulunması ve reaktif
trombositoz yapacak herhangi bir nedenin bulunmamasının gerekliliğidir.
Tablo 4. ET için 2008 DSÖ kriterleri (1)
Majör
Minör
1.Trombosit sayısının devamlı >450X109/L olması
Yok
2. Kemik iliği biopsi örneğinde öncelikle magakaryositik dizide proliferasyon ve
büyük olgun megakaryosit sayısında artış. Nötrofil granülositlerde sola
kaymanın ve granülopoiezin belirgin olmaması
3. Polisitemia vera, primer miyelofibroz, kronik miyeloid lösemi,
miyelodisplastik sendrom ve diğer miyeloid neoplazmlar için DSÖ kriterlerinin
yokluğu
4. JAK2617F mutasyonunun veya başka bir klonal markerin gösterilmesi;
klonal bir marker yoksa reaktif trombositozu destekleyen herhangi bir
bulgunun bulunmaması
Tanı için 4 majör kriterin birlikte bulunması gereklidir
Tablo 5. Prefibrotik PMF ve ET arasındaki morfolojik farklılıklar (14)
Hücresellik
Megakaryositler
ET
Daha az
Daha az topluluk oluşumu
Büyükçe ve dev görünümlü
Lobullü (At nalı görünümü)
Daha az atipik görünüm
Olgun sitoplazma
Granulopoiez
Daha az proliferasyon
Daha az sola kayma
PMF
Daha fazla
Daha fazla topluluk oluşumu
Değişken boyutta (Küçükten
büyüğe)
Bulber görünüm (Bulut
benzeri)
Olgunlaşma kusurları,
hiperkromatik görünüm
Sitoplazmda çeşitlilik, çıplak
çekirdekler
Daha fazla proliferasyon
Daha sık sola kayma
Eozinofili ve tirozin kinaz mutasyonu ile birlikte olan miyeloid veya lenfoid neoplaziler
PDGFRA rearanjmanlarıyla birlikte olan miyeloid ve lenfoid neoplazmlar kendilerini kronik
eozinofilik lösemi, akut miyeloid lösemi (eozinofili ile birlikte) ve prekürsör T lenfoblastik lösemi
(eozinofili ile birlikte) olarak gösterebilirler. FIP1L1-PDGFRA rearanjmanı (4q12 nin kriptik
delesyonu) bazı eozinofili ile birlikte olan mastositoz vakalarında da görülebilir (1).
PDGFRB rearanjmanıyla birlikte olan miyeloid neoplazilerde rearanjman 5q31-33 bölgesinde
genellikle ETV6 geni ile olur t(5;12). Eozinofili ile birlikte KMML tablosu gelişir, nadiren atipik KML,
KEL veya MPN tablosu gelişebilir, AML ve JKML vakaları da bildirilmiştir (1).
FGFR1 anomalileriyle birlikte olan miyeloid ve lenfoid neoplazmlar (8p11 miyeloproliferatif
sendrom) MPN veya AML, T veya B lenfoblastik lenfoma/lösemi ve mikst fenotipli akut lösemi
(MFAL) transformasyonu şeklinde olabilir. BCR-FGFR1 füzyonu olursa bazofili görülebilir (1).
Mastositoz ve kronik nötrofilik lösemi
2008 DSÖ sınıflamasında mastositoz MPN ler arasına katılmıştır. Klinik şekilleri ise aynı kalmıştır.
Bunlar Tablo 6 da verilmektedir. Tanı kriterleri Tablo 7 de görülmektedir.
Tablo 6. Mastositozda sınıflama (1)
Sınıflama
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Kutanöz mastositoz (KM)
İndolent sistemik mastositoz
Mast hücre dışı klonal bir hematolojik hastalıkla birlikte olan sistemik mastositoz
Agresif sistemik mastositoz
Mast hücreli lösemi
Mast hücreli sarkom
Ekstrakutanöz mastositom
Tablo 7. Sistemik Mastositoz Kriterleri (1)
Majör*
-Kemik iliği veya diğer deri dışı organlarda multifokal yoğun mast hücre infiltrasyonu
(agregatlarda 15’den fazla mast hücresi varlığı)
Minör*
-Kemik iliği veya diğer deri dışı organlardaki mast hücrelerinde anormal morfolojik görünüm varlığı
(>%25)
-Deri dışı organlarda Asp-816-Val c-kit mutasyonunun gösterilmesi**
-Kemik iliğindeki mast hücrelerinde CD2 ve CD25 pozitifliği
-Serum triptaz düzeyinin >20 ng/mL olması (birlikte mast hücre dışı hematolojik klonal bir hastalık
varsa geçerli değildir)
*1 majör ve 1 minör kriterin birlikte bulunması veya en az üç minör kriterin birlikte bulunması tanı
için yeterlidir
**816. kodonda yer alan başka aktive edici mutasyonlar da geçerlidir
Kronik nötrofilik lösemi nadirdir ve bu vakaların üçte biri miyelomla birlikte bildirilmiştir. Tanı için
lökosit sayısının >25X109/L olması, parçalıların lökositlerin % 80 inden fazlasını oluşturmaları,
periferik kanda %1 den ve kemik iliğinde %5 den az blastik hücre olması ve hepatosplenomegali
varlığı ile konur. Tanı için tüm MPN ler ve MDS nin ekarte edilmesi gerekir. Bazı vakalarda
JAK2V617F mutasyonu gösterilmiştir (1).
Kaynaklar
1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, editors. WHO classification of tumours of
haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC; 2008.
2. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in
human myeloproliferative disorders. Lancet 2005;365:1054–61.
3. James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive
signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005;434:1144–8.
4. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in
myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005;352:1779–90.
5. Levine RL, Loriaux M, Huntly BJ, et al. The JAK2V617F activating mutation occurs in chronic
myelomonocytic leukemia and acute myeloid leukemia, but not in acute lymphoblastic
leukemia or chronic lymphocytic leukemia. Blood 2005;106:3377–9.
6. Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leukemic human
leukocytes. J Natl Cancer Inst 1960;25:85–109.
7. Rowley JD. Letter: a new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous
leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature
1973;243:290–3.
8. Bartram CR, de Klein A, Hagemeijer A, et al. Translocation of c-ab1 oncogene correlates
with the presence of a Philadelphia chromosome in chronic myelocytic leukaemia. Nature
1983;306:277–80.
9. Konopka JB, Witte ON. Detection of c-abl tyrosine kinase activity in vitro permits direct
comparison of normal and altered abl gene products. Mol Cell Biol 1985;5: 3116–23.
10. Shtivelman E, Lifshitz B, Gale RP, et al. Fused transcript of abl and bcr genes in chronic
myelogenous leukaemia. Nature 1985;315:550–4.
11. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML patients responding to
treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing
current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and
for expressing results. Blood 2006;108:28–37.
12. Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy
caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science 2001;293: 876–80.
13. Irving JA, O’Brien S, Lennard AL, et al. Use of denaturing HPLC for detection of mutations
in the BCR-ABL kinase domain in patients resistant to imatinib. Clin Chem 2004;50:1233–
7.
14. Thiele J, Kvasnicka HM, Schmitt-Graeff A, et al. Follow-up examinations including
sequential bone marrow biopsies in essential thrombocythemia (ET): a retrospective
clinicopathological study of 120 patients. Am J Hematol 2002;70:283–91.
MYELOFİBROZİSTE TEDAVİ VE İMMUNMODULATUAR İLAÇLAR
Dr. Meltem Aylı
Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
İlk kez 1879 yılında tanımlanan , Agnojenik myeloid metaplazi, Myeloid metaplazili myelofibroz,
Kronik idiyopatik myelofibroz, Primer ( esansiyel ) myelofibrozis (MF) gibi sinonimleri olan ,
günümüzde myeloproliferatif bir neoplazi kabul edilen Myelofibrozis olguları primer veya post
polistemia Vera yada post esansiyel trombositoz olguları olarak karşımıza çıkmaktadır Primer yada
polistemia Vera ya da Esansiyel trombositozdan dönüşen MF olguları labaratuar özellikleri, klinik
gidişleri ve tedavi yanıtları arasında farklılık göstermemektedirler.Klonal bir kök hücre hastalığı
olan her 3 gruptaki hastaların görülme sıklığı yaklaşık 1.3/100.000 civarında olup medyan
görülme yaşı 60 olarak tanımlanmıştır. Kemik iliğinde fibrozis ve buna bağlı olarak hematopoezin
bozulması , Kronik ilerleyici anemi, ekstramedüller hematopoez, neoplastik hematopoetik
hücrelerin kemik iliğinden mobilizasyonu ve dalak ve karaciğerde yerleşmesi sonucu
hepatosplenomegali, ve proinflamatuar sitokinlerin oluşturduğu hiperkatobolizma bulguları (gece
terlemeleri, ateş, kilo kaybı) ile akut lösemiye dönüşüm söz konusudur ( 1-2) .Klasik Philadelphia
kromozomu negatif olan bu myeloproliferatif neoplazm olgularında son yıllarda Janus kinase (
JAK2V617F) ve MPL (MPLW515L/K) mutasyonlarının saptanması hastalığın patogenezinin
aydınlanmasında yeni ufuklar açmış ve hedefe yönelik tedavi seçeneği oluşturmuştur.
Halen Primer, Postpolistemik veya postesansiyel trombositoz myelofibrozis olgularında tedavi
esas olarak palyatif tedavidir.Hastaların ileri yaşta olmaları, hastalığın heterojen kliniği ve
prognostik farklılıklar nedeniyle standart bir tedavi şeması oluşturulamamaktadır.
Konvansiyonel tedavi modaliteleri asemptomatik hastalar için bekle- izle politikasından
hiperproliferatif fazdaki hastalar için sitoredüktif ajanların, anemik hastalar için androjenlerin,
eritropoetik stümülan ajanların ve seçilmiş olgularda splenektominin yer aldığı geniş bir
spekturumda dağılmaktadır. Bu tedavi seçenekleri hastanın yaşam kalitesinde düzelme
oluşturmakta ancak toplam sağkalım üzerinde etkili olmamaktadır.Ortalama yaşam farklı serilerde
2.2 yıl ile 11.2 yıl arasında bildirilmektedir.Başta gelen ölüm sebepleri enfeksiyonlar, kanama,
tromboembolik komplikasyonlar, portal hipertansiyon, pulmoner hipertansiyon ve lösemik dönüşüm
olmaktadır. Yalnızca genç yaşta tanı alan, komorbiditesi olmayan ve HLA doku grubu uygun verici
adayına sahip olan çok sınırlı sayıdaki hasta grubunda allojeneik kök hücre nakli küratif bir tedavi
seçeneği olabilmektedir.
Anemi tedavisi için androjenler uzun yıllardır kullanılmaktadır. Danazol sentetik, attenüe bir
androjen olup virilizan etkisi diğer androjenlere göre daha az olan bir anabolik steroiddir.
Cervantes grubu 600mg/ gün dozu ile 33 anemik MF hastasında % 37 cevap oranı bildirmişlerdir.
(3) Shimoda grubu ise MF tanılı 39 anemik hastada anobolik steroidler ile % 44 yanıt
bldirmişlerdir. (4) Her iki çalışmada da yanıt farklılıkları tedavi öncesi hemoglobin düzeyleri ve
transfüzyon bağımlılığı ile ilişkili bulunmuştur.
Eritropoezi uyaran ajanların MF hastalarında anemiyi düzeltmek amacıyla kullanımı bir
diğer tedavi stratejisidir. Rekombinan insan eritropoetini (rHuEpo) ile ilgili çok sayıda çalışma
mevcuttur. Cervantes grubu ve iki farklı grup (5-6) tarafından 96 hastada toplam yanıt oranları
% 16-60 arasında değişkenlik göstermektedir.Serum eritropoetin düzeyleri <125U/L olan olgularda
daha iyi yanıt elde edildiği bildirilmektedir.Mayo grubunun rHuEpo deneyimleri ise 43 hastalık bir
seride tanımlanmış (7) ve toplam yanıt % 23 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada rHuEpo yanıtı ile
bazal hemoglobin düzeyleri arasında ilişki bulunmuş. hastaların bazal eritropoetin düzeyleri , daha
önceki tedavileri, sitogenetik anomalileri ve JAK-2 mutasyonu varlığı ile cevap arasında pozitif bir
korelasyon saptanmamıştır.
Darbopoetin alfa ise invivo aktivitesi ve yarılanma ömrü rHuEpo ‘ya göre daha fazla olan
hiperglikolize yeni bir eritropoez uyaran ajandır.Hemoglobin değeri 10 gr/dl’den daha az olan 20
MF hastasında haftalık subkutan 150 mikrogram uygulama ile aneminin düzeltilmesi hedeflenmiş
ancak 6 hastada tam, 2 hastada kısmi yanıt bildirilmiştir.( 8)
Hiperproliferatif fazda olan yüksek beyaz küre sayıları ile giden olgularda sitostatiklerin
kullanımı çok uzun yıllardır denenen bir tedavi stratejisidir. Bu amaçla Melfalan,
Busulfan,Klorambusil,6-Tioguanin,radyoaktif fosfor, Hidroksiüre ve alfa interferon denenmiştir.
Melfalan ve Busulfan gibi oral alkilleyicilerin kullanıldığı olgularda dalak boyutlarında küçülme elde
edilebilmesine karşın lösemik transformasyon riskinin arttığı bilinmektedir.2002 yılında Petti ve
arkadaşlarının 99 MF hastasında Melfalan ile %26 olguda tam, %40 olguda ise kısmi yanıt bildirmiş
olmalarına karşın yanıt süreleri ortalama 26 ay olmuş ve % 26 olguda blastik dönüşüm oluşmuştur.
(9) Busulfan ve Fosfor 32 ise yüksek lökomojenik etkileri nedeniyle kullanımları çok kısıtlı
ajanlardır.
Nonalkilleyici bir antineoplastik ajan olan ve lökomojenik etkisi minimal vaya yok kabul
edilen Hidroksiüre’nin MF hastalarında % 40 oranında dalakta küçülme oluşturduğu eski
çalışmalarda bildirilmiştir.Son yıllarda hidroksiüre ile ilgili 2 retrospektif çalışma yayınlanmıştır.69
olguluk serinin % 68’i semptomatik splenomegali nedeniyle hidroksiüre ile değişen dozlarda tedavi
edilmişlerdir. Bu seri için bildirilen yanıt oranı % 28 olmuştur.( 10) Martinez ve arkadaşları
tarafından yayınlanan ikinci çalışmada ise hiperproliferatif gidiş gösteren 40 MF hastasının %
40’ında hidroksiüre ile dalak boyutlarında küçülme olduğu bildirilmiştir. ( 11) Ancak her iki grubun
çalışmasında da hidroksiüre ile anemide ağırlaşma, pansitopeni, ateş, pnömoni, bacak ülserleri cilt
değişiklikleri gibi yan etkiler bildirilmiştir.
İnterferonlar geniş çaplı biyolojik aktiviteleri nedeniyle MF olgularında umut verici,
kullanımları rasyonel tedavi seçeneği olarak görülmüşlerdir.IFN-alfa hematopoetik progenitörlerin
ve özellikle megakaryositlerin proliferasyonu invitro inhibe eder.İnvivo olarakta trombopoetinin
uyardığı MPL- reseptör aracılı sinyal iletimini inhibe ederek megakaryopoezi baskılar. Sonuç olarak
İFN alfa trombosit kökenli büyüme faktörünü antogonize eder (PDGF) ve kemik iliği kökenli
fibroblastların yapımını baskılar.Bu özellikleri nedeniyle interferonların çeşitli formları MF olgularında
sıklıkla denenmiştir.Ancak sonuçlar hiçte umulduğu gibi olmamış, hayal kırıklığı
oluşturmuştur.Olguların sadece % 30 kadarında dalak küçülmüş ancak Olguların % 50’sinden
fazlası yan etkileri nedeniyle İFN tedavilerini kesmek zorunda kalmışlardır.( 12)
Son yıllarda geliştirilen plazma yarılanma ömrü daha uzun, toksisiteleri daha az olan pegile
interferon formülleri ile MF tedavisi daha iyi sonuçlar oluşturmuştur. Bu ajanların hastalığın erken
dönemlerinde ( retikülin fbrozis< grade 2) kullanılması halinde malign klonda gerileme elde
edilebildiği bildirilmiştir. Ancak bu olgularda da yanıt süresi 20 ay ile sınırlı kalmıştır.( 13)
MF’de immunmodulatuar ilaçların kullanumı bu grup ajanların antianjiogenetik ve
immunmodulatuar aktiviteleri nedeniyle rasyonel görünmektedir.Proinflamatuar sitokinleri ve
neoanjiogenezi baskılayarak Multiple Myeloma tedavisinde etkin olan bu moleküller MF’de de
denenmiştir. MF’e bağlı aneminin tedavisinde talidomid kullanan çok sayıda çalışmanın sonucu
yayınlanmıştır. Bu çalışmalar arasında en yüksek yanıt oranları Mesa ve arkadaşları tarafından
bildirilmiştir.Düşük doz ( 50 mg/ gün) talidomid ile prednizolonun birlikte kullanıldığı bu çalışmada
olguların% 62’sinde anemi yanıtı oluşmuş % 40’ı transfüzyon bağımsız hale gelmiş, % 75’inde
trombosit sayıları artmış, % 19’unda dalak boyutlarında gerileme olmuştur .(14) Ancak bu
olguların takibinde yanıtın sadece ortalama 8 ay devam ettiği görülmüştür.Talidomid+ prednizolon
kombinasyonuna oral siklofosfamid ve yine aynı kombinasyona etanercept ( TNF alfa inhibitörü)
ekleyen çalışmaları Talidomid+ prednizolon çalışmasının sonuçları ile karşılaştıran Mayo grubu
yanıt oranlarında artış olmadığını saptamıştır.( 15)
Talidomidin kimyasal modifikasyonu ile elde edilen ikinci jenerasyon immünmodulatuar ilaçlar
Lenalidomid ve Pomalidomid’dir. Bu modifikasyon ile antikanser ve immunolojik aktivite artırılmış,
toksisite azaltılmıştır. Lenalidomid tek ajan olarak 68 MF hastasında kullanılmıştır. Bu çalışmada
olguların % 22’sinde anemi yanıtı, % 33’ünde dalata küçülme ve % 50’sinde ise trombositopeni
yanıtı elde edilmiştir.Ancak ciddi myelosüpresyon yan etkisi ortaya çıkmıştır. ( 16) MD. Anderson
grubu Lenalidomid’i prednizolon ile kombine etmişler ve 40 hastayı içeren bu çalışma sonucu
anemi için toplam % 30, splenomegali için ise toplam % 42 yanıt bildirmişlerdir. (17) ECOG
tarafından dizayn edilen çok merkezli çalışmada ise 42 MF hastasına Lenalidomid ve toplam 3 ay,
ayda bir azaltılan dozlarda prednizolon verilmiş, % 19 olguda anemi yanıtı, % 10 olguda
splenomegali yanıtı elde edilmiştir .Bu çalışmada % 88 myelosüpresyon, % 45 nonhematolojik
toksisite ile karşılaşılmıştır (18).
Pomalidomid’in MF hastalarındaki etkinliği 3 büyük randomize çalışma ile değerlendirilmiştir.
84 hastayı içeren randomize, çift –kör çok merkezli çalışmada 2 mg/gün Pomalidomid+ Plasebo, 2
mg/gün Pomalidomid+ prednisolon , 0.5 mg/gün Pomalidomid+ Prednisolon ve
Prednisolon+plasebo karşılaştırılmıştır.(19) Yanıt oranları 4 kol için sırasıyla %38, % 23, %40 ve
%25 olarak belirtilmiştir. Toksisite ise Lenalidomid ve Talidomid’e göre azalmıştır.Ancak yanıt süresi
medyan 7.8 ay olarak bildirilmiştir. Pomalidomid doz yükseltme çalışması ise 19 hastalık bir çalışma
ile değerlendirilmiş ve bu çalışmada Pomalidomid 3mg/ gün dozuna çıkılmıştır.(20) % 36.8 olguda
anemi yanıtı elde edilmiştir. Ancak doz artımı ile etkinliğin artmadığı ,myelosüpresyon yan etkisinin
arttığı saptanmıştır. Özellikle ciddi splenomegalisi bulunmayan ve JAK2V617F mutasyonu olan MF
olgularında düşük doz pomalidomid ( 0.5 mg/gün) ile anemi yanıt oranlarının artırılabileceği
vurgulanmış ve tedavinin erken dönemlerinde ortaya çıkan bazofilinin cevabı öngörmede
kullanılabileceği belirtilmiştir.
Ancak tüm bu çalışmalara ve çalışma sayısının fazlalığna rağmenı MF’de halen etkin bir tedavi
modalitesi elde edilememiştir. Yeni tedavi arayışları yoğun şekilde devam etmektedir. Bunların
içinde en etkin görüneni JAK2 inhibitörleridir. Yakın zamanda tamamlanan COMFORT-1 ve
COMFORT-2 çalışmalarının sonuçları hem JAK-1 hem de JAK2 sinyal ileti yolaklarını inhibe eden
Ruxolotinib’in MF tanılı hastaların yazgısını değiştirebilecek gibi görünmektedir.
Kaynaklar
1. Grand FH, Hidalgo-Curtis CE, Ernst T, et al. Frequent CBL mutations associated with 11q
acquired uniparental disomy in myeloproliferative neoplasms. Blood 2009;113:6182-92
2. Carbuccia N, Murati A, Trouplin V,et al. Mutations of ASXL1 gene inmyeloproliferative
neoplasms. Leukemia 2009;23(11):2183-6
3. Cervantes F, Alvarez-Larran A,Domingo A, et al. Efficacy and tolerability of danazol as a
treatment for the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: long-term results in
30 patients. Br J Haematol 2005;129:771-5
4. Shimoda K, Shide K, Kamezaki K, et al. The effect of anabolic steroids on anemia in
myelofibrosis with myeloid metaplasia:retrospective analysis of 39 patients in Japan. Int J
Hematol 2007;85:338-43
5. Tefferi A, Strand JJ, Lasho TL, et al.Respective clustering of unfavorable and favorable
cytogenetic clones in myelofibrosis with myeloid metaplasia with homozygosity for
JAK2(V617F) and response to erythropoietin therapy.Cancer 2006;106:1739-43.
6. Tsiara SN, Chaidos A, Bourantas LK,et al. Recombinant human erythropoietin for the
treatment of anaemia in patients with chronic idiopathic myelofibrosis.Acta Haematol
2006;117:156-6
7. Huang J, Tefferi A. Erythropoiesis stimulating agents have limited therapeutic activity in
transfusion-dependent patients with primary myelofibrosis regardless of serum
erythropoietin level. Eur J Haematol 2009;83:154-5
8. Cervantes F, Alvarez-Larran A,Hernandez-Boluda JC, et al.Darbepoetin-alpha for the
anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia.Br J Haematol 2006;134:184-6
9. Petti MC, Latagliata R, Spadea T, et al.Melphalan treatment in patients with myelofibrosis
with myeloid metaplasia.Br J Haematol 2002;116:576-81
10. Sirhan S, Lasho TL, Hanson CA, et al The presence of JAK2V617F in primary myelofibrosis
or its allele burden in polycythemia vera predicts chemosensitivity to hydroxyurea. Am J
Hematol 2008;83:363-5
11. Martı´nez-Trillos A, Gaya A, Maffioli M,et al. Efficacy and tolerability of hydroxyurea in the
treatment of the hyperproliferative manifestations of
myelofibrosis: results in 40 patients. Ann Hematol 2010;89:1233-7
12. Kiladjian JJ, Chomienne C, Fenaux P.Interferon-alpha therapy in bcr-abl-negative
myeloproliferativeneoplasms. Leukemia 2008;22:1990-8
13. Ianotto JC, Kiladjian JJ, Demory JL,et al. PEG-IFN-alpha-2a therapy in patients with
myelofibrosis: a study of the French Groupe d’Etudes des Myelofibroses (GEM) and France
intergroupe des syndromes Myeloproliferatifs (FIM). Br J Haematol 2009;146:223-5
14. Mesa RA, Steensma DP, Pardanani A,et al. A phase II trial of combination low-dose
thalidomide and prednisone for the treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia.
Blood 2003;101:2534-41
15. Thapaliya P, Tefferi A, Pardanani A,et al. International working group for myelofibrosis
research and treatment response assessment and long-term follow-up of 50 myelofibrosis
patients treated with thalidomide-prednisone based regimens. Am J Hematol 2011;86:96-8
16. Tefferi A, Cortes J, Verstovsek S, et al.Lenalidomide therapy in myelofibrosis with myeloid
metaplasia. Blood 2006;108:1158-64
17. Quintas-Cardama A, Kantarjian H,Manshouri T, et al. Lenalidomide plus prednisone results
in durable clinical,histopathologic, and molecular responses in patients with myelofibrosis. J
Clin Oncol 2009;27:4760-6
18. Mesa RA, Yao X, Cripe LD, et al.Lenalidomide and prednisone for myelofibrosis: Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) phase-2 trial E4903. Blood 2010;116:4436-8
19. Tefferi A, Verstovsek S, Barosi G, et al.Pomalidomide is active in the treatment of anemia
associated with myelofibrosis.J Clin Oncol 2009;27:4563-69
20. Mesa RA, Pardanani AD, Hussein K,et al. Phase1/-2 study of Pomalidomide in myelofibrosis.
Am J Hematol 2010;85:129-30.
MYELOFİBROSİS VE POLİSTEMİA VERA DA JANUS KİNAZ
İNHİBİTÖRLERİNİN (JAK) İNHİBİTÖRLERİNİN KULLANIMI
Dr Meltem Kurt Yüksel
Özel Medicana International Ankara Hastanesi,Hematoloji ve Kemik İliği Nakil Ünitesi
Janus Kinaz (JAK) nedir?
Janus Kinaz (JAK), hücre içerisinde bulunan, reseptör olmayan bir grup tyrosin kinazdır. JAK’ın
görevi, hücreye ulaşan sitokin aracılı uyarıları JAK-STAT (Signal Transduction and Transcription)
yolağı aracılığı ile hücre çekirdeğine iletmektir. JAK, PCR temelli kinaz araştırmalarında saptanan
diğer kinazlardan farklı olması nedeniyle, başta “Just another Kinase” olarak isimlendirilen tirozin
kinaz ailesine ithafen kullanılmıştır. Ancak molekul yapısının analizi sonucu iki adet neredeyse
identik fosfat transfer eden parçası nedeniyle, iki yüzlü Roma tanrısı Janus’a benzetilmiş ve ismi
Janus Kinaz olarak değiştirilmiştir. JAK ‘ın bu iki fosfat parçasının biri kinaz aktivitesi gösterirken,
diğeri bu aktiviteyi negatif yönde düzenler.
JAK ailesinin dört üyesi vardır: JAK1, JAK2, JAK3 ve Tyrozin kinaz 2 (TYK2).
JAK 1 ve JAK 2 tip2 interferon yanıtından (IFN gamma yanıtı) sorumlu iken JAK1 ve TYK2 Tip1
interferon yanıtından sorumludur. JAK1 ifadesi engellenmiş transgenik farelerde interferon gamma
gibi sitokinlere yanıt bozulmuştur. TYK2 ifade etmeyen farelerde ise doğal öldürücü hücre
fonksiyonları bozulmuştur.
Janus Kinazların Fonksiyonu:
JAK enzim ailesi sitoplazma içerisine yerleşmiş bir grup tirozin kinazdır.JAK enzimleri, intrensek
kinaz aktivitesi olmayan bazı sitokin ve büyüme faktörlerinin sinyal iletimi için gereklidirler. JAK-1
bir grup proinflmatuar sitokin sinyalizasyonunda görevli iken, JAK-2 primer olarak, eritropoetin ve
trombopoetin gibi hematopoietik büyüme faktörü reseptörlerinin fonksiyonunda görev alır. JAK3
immun fonksiyonun modifikasyonunda görevlidir.TYK2 ise JAK2 ve JAK3 ile ilişkili olarak IL-12 gibi
sitokinlerin sinyalizasyonunda görev alır.
Myeloproliferatif Neoplazmlar ve JAK
Myeloproliferatif neoplasmlar, hematopoietik progenitor ya da kök hücrelerden köken aldığı
düşünülen bir grup klonal hastalıktan oluşur.MPNlar artmış tromboz ve kanama riskine sahiptirler
ve hastalık progresyonu sonucu lösemi gelişebilir. MPN tedavisinde palyatif amaçlı sitoreduktif
ajanlar kullanılmakta iken, çok yakın zamanda, KMLde hedefe yönelik ABL1 tyrosin kinaz
inhibitörlerinin kullanımı gibi, MPNların doğal seyrini değiştirecek hedefe yönelik tedaviler gündeme
gelmiştir. JAK2 geninin 1849.nukleotidinde meydana gelen “gain of function” mutasyonu yeni
hedefe yönelik tedavilerde umut ışığı olmuştur. Bu mutasyon sonucu, JAK2 geninin otoinhibitör
psödokinaz parçasının(JH2) 617. aminoasidinde valin yerine fenilalanin gelir(V617F). V617F
Esansiyel Trombositemi(ET) ve Primer Myelofibrozisin (PMF) %50-60ında, Polistemia Vera (PV)
%95’inde saptanır.
İlk kez 16 Kasım 2011 de FDA JAK-1 ve JAK-2 inhibitörü olan Ruksolitinibin İdyopatik
Myelofibrosisde kullanımını onaylamıştır. INCB018424 olarakda bilinen bu ilaç selektif JAK1/JAK2
Tirozin Kinaz inbitörüdür (TKİ). Preklinik çalışmalarda nanomolar konsantrasyonlarda bu TKIlerin
JAK2617F, STAT5 ve ERK1/2 fosforilasyonunu inhibe ettiği ve apoptozisi induklediği gösterilmiştir.
Tablo 1de JAK inbibitörleri ile ilgili preklinik çalışmalar özetlenmiştir
JAK inhibitörlerinin, Myelofibrosisde konstitusyonel semptomlar ve splenomegali üzerine etkili
olduğu gösterilmiştir. Ancak, halen sitogenetik remisyon sağlayıp sağlamadıkları, kemik iliğinde
fibrozisi gerilettiklerine ve sağ kalımı uzattıklarına dair veriler yetersizdir. Tablo2 de JAK
inhibitörlerinin klinik kullanımı ile ilgili veriler özetlenmiştir.
Kaynaklar
1- Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitorINCB018424: Therapeutic
implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood 2010;115 (15):31093117
2- Acquired mutation of the tyrosin kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet
2005;365(9464):1054-1061
3- A gain of fuction mutation of JAK-2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;
532 (17) 1779-1790
4- JAK inhibitors for myeloproliferative neoplasms: clarifiyng facts from myths Blood
2012;119(12) 2721-2730.
5- How I treat myelofibrosis Blood 2011 ;117:3494-3504
POSTER
BİLDİRİLER
P01- BURKİTT VE LENFOBLASTİK LENFOMALI HASTALARDA 1.NCİ
REMİSYONDA KONVANSİYONEL KEMOTERAPİ İLE KONSOLİDASYON AMAÇLI
YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİ VE OTOLOG PERİFERİK KÖK HÜCRE NAKİL
SONUÇLARININ KARŞILAŞTIRILMASI:LENFOMA MYELOMA ÇALIŞMA GRUBU
RETROSPEKTİF ANALİZ
Şükrü Özaydın1, Mustafa Öztürk1, Başak Oyan2, Murat Özbalak3, Fikret Arpacı1, Semra Paydaş4,
Selmin Ataergin1, Burhan Ferhanoğlu3, Necmettin Koçak5, Emel Gürkan4, Ahmet Özet6, İbrahim
Barışta2
1
Gülhane Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara
2
Hacettepe Üniversitesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara
3
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul
4
Çukurova üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Adana
5
Gülhane Tıp Fakültesi, Halk Sağlığı Anabilim Dalı, Ankara
6
Gazi Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi onkoloji Bilim Dalı. Ankara
AMAÇ:Erişkin hastalarda Burkitt lenfoma ve lenfoblastik lenfomanın optimal tedavisi hala
bilinmemektedir. Uzun süreli ve yoğun kemoterapi protokollerine rağmen kemoterapi sonrası
relapslar sık olmaktadır
YÖNTEMLER:Bu retrospektif çalışmada Burkitt ve lenfoblastik lenfomalı santral sinir sistemi ve
kemik iliği tutulumu olmayan olgularda indüksiyon ve konsolidasyon kemoterapisi sonrası yüksek
doz tedavi(YDT) ve otolog periferik kök hücre transplantasyonu (OPKHT) (n=21) ile uzun süreli
konvansiyonel kemoterapi (n=39) sonuçları karşılaştırıldı. Yüksek doz kolunda hastalar indüksiyon
kemoterapisi olarak siklofosfamid, vinkristin, prednisolon, adriamisin, ve/veya L-asparajinazdan
oluşan rejim ardından 2 kür DHAP protokolü ve hazırlama rejimi siklofosfamid + total vücut
ışınlama uygulamasıyla YDT protokolü izledi. Konvansiyonel kemoterapi olarak heterojen 1-2 yıl
süren protokoller uygulandı.
SONUÇLAR:Her iki grupta da hastaların %60’dan fazlası Uluslararası prognostik indekse göre
indermediate ve yüksek riskli grupta yer alıyordu. Her iki grupta yaş, cinsiyet, bulki hastalık, evre,
Burkitt ve lenfoblastik lenfoma oranları arasında anlamlı fark yoktu. Median takip süresi 32,3 aydı
(minimum-maksimum: 0-229 ay). YDT ve uzun süreli yoğun kemoterapi alan grup
karşılaştırıldığında; Tedavi sonrası tam remisyon oranları %76,3 ve %82,1; median hastalıksız
sağkalım 10,4 ay (min-mak:6,1-20,3)ve 10,1 ay (min-mak:6,3-69,0); bir yıllık genel sağkalım
oranı %64,7 ve %74,4 ve 5 yıllık genel sağkalım oranı %50,1 ve %56,7 farklı bulunmadı.
TARTIŞMA:Yetişkinlerde agresif lenfomalarda 3 aylık sürede uygulanan yüksek doz kemoterapi
seçeneğinin diğer konvansiyonel yöntemler kadar etkili olduğu ve tedavi süresinin kısalması
açısından daha avantajlı olduğu dikkati çekmektedir.
Anahtar Kelimeler: Burkitt lenfoma, konvansiyonel tedavi, Lenfoblastik lenfoma, otolog periferik
kök hücre transplantasyonu
P02-KÖK HÜCRE NAKLİ VE YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİ UYGULANAN KANSER
HASTALARINDA HAZIRLAMA PROTOKOLLERİNE GÖRE AĞIZ KURULUĞU VE
TAT BOZUKLUĞU SIKLIĞI VE ŞİDDETİNDEKİ DEĞİŞİKLİKLER
Şükrü Özaydın1, Mustafa Öztürk1, Şeref Kömürcü2, Selim Kılıç3, Fikret Arpacı1, Seyid Ahmet Ay4,
Murat Karaman4, Şeref Demirbaş4
1
GATA Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara
2
Bayındır Hastanesi Onkoloji Servisi, Ankara
3
GATA Halk Sağlığı Ana Bilim Dalı, Ankara
4
GATA İç Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara
AMAÇ:Bu çalışmada kök hücre nakli (KHN) uygulanan kanser hastalarında hazırlama protokollerine
göre KHN sonrası erken dönemde ağız kuruluğu ve tat bozukluğu sıklığı ve şiddeti incelendi.
YÖNTEMLER:Hematolojik ve solid tümörlerden oluşan, KHN uygulanan ve yüksek doz kemoterapi
(YDK) verilen hastalardan KHN sonrası birinci günden onuncu güne kadar yaşadıkları ağız kuruluğu
ve tat bozukluğu şiddetini günlük olarak skorlamaları istendi. Ağız kuruluğu ve tat bozukluğu
skorlaması beş derece olarak skorlandı (0: semptom yok; 1: hafif; 2: orta; 3: şiddetli; 4: çok
şiddetli). Toplam ağız kuruluğu skoru (TAKS) ve toplam tat bozukluğu skoru (TTBS) 10 gün içinde
hissedilen ağız kuruluğu ve tat bozukluğu şiddet ve sıklıklarının toplamı olarak değerlendirildi.
Çalışmaya 127 KHN uygulanan hasta alındı, 89 erkek (%70) ve 38 bayan (%30) dahil edildi.
Hastaların median yaşı 33 idi (aralık 15-78). En sık tanılar non-Hodgkin lenfoma (%29, n=37),
Hodgkin lenfoma (%20, n=25) ve Multipl Miyeloma (%13, n=16) idi. BEAM (%38,3, n=49), ICE
(%23,6, n=30), Melfelan 200mg/m2 (%13, n=16) (M200) ve TVI+S (total vücut
ışınlaması+Siklofosfamid) (%22, n=28) hazırlama rejimi olarak kullanıldı.
SONUÇLAR:Tüm hastalar 10 günlük takip süresi içinde ağız kuruluğu ve tat bozukluğu
yaşadıklarını bildirdi. Hasta cinsiyeti ve transplantasyon tipine göre her iki semptom şiddeti
açısından anlamlı farklılık saptanmadı. 10 günlük TAKS ve TTBS skorları BEAM, ICE, M200 ve
TVI+S grupları için istatiksel olarak farklı değildi (p>0.05). (Ortanca TAKS değerleri: 0,90±0,74;
1,04±0,98; 1,34±1,14; 1,32±0,87 ve ortanca TTBS değerleri: 1,22±1,02; 1,26±0,92; 1,87±1,08;
1,82±0,89). BEAM ve TVI+S alan hastalarda altıncı günde skorlanan TAKS birinci güne göre daha
yüksek bulundu (p< 0.05). BEAM, M200 ve TVI+S alan hastalarda altıncı günde TTBS birinci
günden daha yüksek bulundu (p< 0.05).
TARTIŞMA:KHN uygulanan hastalarda YDK sonrası erken dönemde ağız kuruluğu ve tat bozukluğu
sıklıkla görülmektedir. Hazırlama rejimlerine göre ağız kuruluğu ve tat bozukluğu sıklığı ve şiddeti
değişmemektedir. Ancak kök hücre reinfüzyonu sonrası altıncı günde semptomlar şiddetlenmekte
ve palyatif tedavilere daha fazla ihtiyaç duyulmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Ağız Kuruluğu, Kök Hücre Nakli, Tat Bozukluğu, Yüksek Doz Kemoterapi
P03- STEREOTAKTİK YOLLA TANI KOYULAN T-HÜCRELİ PROLENFOSİTİK
LÖSEMİNİN SANTRAL SİNİR TUTULUMU: BİR OLGU SUNUMU
Selçuk Göçmen1, Murat Kutlay1, Alev Akyol Erikci2, Cem Atabey1, Özkan Sayan2, Abdullah Haholu3
1
GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Beyin Cerrahisi Kliniği
2
Hematoloji Kliniği
3
Patoloji Kliniği
AMAÇ:Prolenfositik lösemi (PLL), genellikle B hücre tipi monoklonal lenfositlerin birikimi ile
karakterize lenfoid dokunun genel malign bir hastalığıdır.Santral sinir sistemi (SSS) tutulumu Thücreli Prolenfositik löseminin (T-PLL) çok nadir görülen bir komplikasyonudur.
YÖNTEMLER:56 yaşında erkek hasta yeni başlayan baş ağrısı ile başvurdu. Klinik bulgu olarak
multipl lenfadenopati ve hepatosplenomegali tespit edildi. İki yıl önce T hücreli lenfositik lösemi
tanısı konmuştu.Laboratuar bulguları: Lökosit 53x106, hemoglobin 13.8gr/dL ve trombositler
263x106. Periferik yaymada %73 prolenfosit+ lenfosit, %25 neutrophils ve %2 monosit mevcuttu.
Kemik iliğinin akım sitometrik incelemesinde %80 lenfositler T hücreleriydi. CD5, CD3 ve CD52
pozitif, zayıf CD7 eksprese ediyorlardı. Kemik iliği biyopsisi hipersellüler olup yaygın immatür
lenfositlerle infiltre idi. 3. fludarabin siklofosfamid kombinasyon kemoterapisinden sonra baş ağrısı
başlayan hastanın kraniyal BT ve MR incelemesi sonunda kitle tespit edildi.Stereotaktik biyopsi
sonunda immunhistokimyasal inceleme T hücreli tutulumu gösterdi.
SONUÇLAR:Biz, beyinin semptomatik infiltrasyonu ile ortaya çıkan, stereotaktik biopsi ve
histopatolojik olarak tanı koyulmuş T-PLL’li bir olgu sunuyoruz.
TARTIŞMA:Geçmişte lösemi veya lenfoma nedeni ile tedavi edilmiş SSS’i tutulumu ile ortaya çıkan
hastalar için, hızlı tanı ve acil tedavi zorunludur ve biz bunun için stereotaktik biyopsinin önemini
vurguladık.
Anahtar Kelimeler: T-hücreli Prolenfositik lösemi, Serebral tutulum, Santral sinir sistemi,
Stereotaktik biyopsi
P04- 10. YILINDA REKÜRRENSSİZ İZLENEN PRİMER OVER LENFOMASI:
OLGU SUNUMU
İlhan Hacıbekiroğlu1, Mustafa Altınbaş1, Dilşen Çolak1, Semiha Urvay1, Gökşen İnanç İmamoğlu1,
Uğur Ersoy1, Naziyet Köse1, Gökhan Uçar2
1
Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi,Tıbbi Onkoloji Kliniği , Ankara
2
Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Dahiliye Kliniği, Ankara
AMAÇ:GİRİŞ: İleri evre Lenfoma ve lösemili hastalarda, over ve serviks gibi kadın genital sistem
organlarının tutulum sık olmasına rağmen, bu organların, lenfoproliferatif hastalıkların primer
yerleşim yeri olması oldukça nadirdir. Bu bildiride primer over yerleşimli bir Non Hodgkin Lenfoma
(NHL) olgusu sunulmaktadır.
YÖNTEMLER:
SONUÇLAR:OLGU: 49 yaşında,Kadın hastanın,yaklaşık 1 yıldır karında şişlik ve ağrı şikayetleri
nedeniyle Haziran 2002 tarihinde yapılan tetkiklerinde, Batın görüntülemelerinde,sağ adnekste,
uterustan bağımsız 130x89mm solid kitle lezyon ve batın içi masif serbest mayi izlenmişti. Asit
sıvısının sitolojik incelemesi malign olarak gelen hastaya, Haziran 2002 ‘de Histerektomi+Bilateral
Salpingoooferektomi operasyonu yapılmıştı. Patoloji sonucu sağ over, CD20(+) Diffüz Büyük B
hücreli Lenfoma(DBBHL) ve sol over, malign lenfoma infiltrasyonu olarak gelmiş ve çıkarılan 41
paraaortik lenf nodundan 3’ünde lenfoma infiltrasyonu saptanmıştı. Kemik iliği biopsisinde lenfoma
tutulumu saptanmamıştı. Postoperatif Torakoabdominal BT’si normal olarak değerlendirilen ve
rezidü kitle saptanmayan hastanın, tüm vucut SPECT çalışmasında aktif hastalıkla uyumlu
radyogalyum tutulumu saptanmamıştı. Sol overdeki lenfoma infiltrasyonu gözönüne alınarak Evre
IVA DBBHL kabul edilen hastaya Ağustos 2002 tarihinden itibaren 6 kür CHOP kemoterapisi
verilmiş ve takiben eksternal RT uygulanmıştır. Hastanın Ocak 2012 tarihi itibariyle rekürrenssiz
olarak izlemi sürmektedir.
TARTIŞMA:Kadın genital sisteminde malign lenfoma, nodal lenfomanın sekonder tutulumu
şeklinde ya da primer ekstranodal lenfoma şeklinde görülebilmektedir. Overlerde fizyolojik lenfosit
bulunmaması nedeni ile primer ovarian lenfoma ilginç bir boyut kazanmaktadır. Primer over
lenfoması, tüm NHL’lerin yaklaşık %0,5’i, ve tüm over neoplazmlarının %1’ini oluşturmaktadır.
Kadın genital sisteminin, lenfoma için, nadir primer ekstranodal yerleşim bölgesi olması, klinik ve
radyolojik bulguların non-spesifik olması nedeniyle, bu tür hastalar bizim vakamızda da olduğu gibi,
genelde lenfoma dışı over neoplazmları düşünülerek, radikal cerrahi yöntemlere maruz kalmakta ve
tanı daha çok operasyon materyallerinin patolojik incelemesi ile konulabilmektedir. Mevcut
bilgilerimiz ışığında primer over lenfomasında kombinasyon kemoterapisi ana tedavi seçeneği olup,
cerrahinin yeri ve rolü tartışmalıdır. Vakamız, overde kitle saptanan hastalarda sık rastlanan
nedenlere ek olarak, lenfoma gibi nadir durumlarında göz önünde bulundurulması ve, bu tür
hastalarda uygun preoperatif tanı ile aşırı veya gereksiz cerrahiden kaçınılabileceğinin öneminin
vurgulanması amacıyla sunulmuştur.Ayrıca, hastamızın tedavisinde, günümüzde lenfoma
tedavisinin temel taşlarından olan rituksimab kullanılmamasına rağmen, takipte olduğu yaklaşık 10
yıllık süre zarfında rekürrens saptanmaması da dikkate değer bulunmuştur.
Anahtar Kelimeler: NHL,DBBHL
P05- MULTIPLE MYELOM NEDENİYLE YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİ VE OTOLOG
KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU SONRASI GELİŞEN SEKONDER AKUT
LENFOBLASTİK LÖSEMİ OLGUSU
Şükrü Özaydın1, Selmin Ataergin1, Nuri Karadurmuş1, Gökhan Erdem1, Birol Yıldız2, Mustafa
Öztürk1, Fikret Arpaçı1
1
Gülhane Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara
2
Gülhane Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara
AMAÇ:Kemoterapi, yüksek doz kemoterapi ve kök hücre nakli, radyoterapi uygulamaları
sonrasında gelişen AML, MDS gibi sekonder maligniteler önemli bir tedavi komplikasyonunu
oluşturmaktadır. Bu tür tedaviler sonrasında gelişen Akut Lenfoblastik Lösemi(ALL) oldukça nadir
bir durumdur.
Kemoterapiye bağlı akut lösemi için majör predisposan faktörler alkilleyici ajanlar, topoizomeraz II
inhibitörleri ve radyoterapidir.
YÖNTEMLER:Temmuz 2001 yılında sırt ve boyun ağrıları nedeniyle yapılan tetkiklerde T6
vertebrada plazmositom tanısı konuldu. Yapılan diğer tetkikler sonrasında ise tanının IgG tipi evre
IIIA multipl myelom olduğu belirlendi. Hastaya 30 cgy x 10 seans radyoterapi ve 4 kür VAD
protokolü (vincristine 0,4 mg (1-4), doksorubicin 9 mg/m2(1-4) ve deksametazon 40 mg/gün (14,9-12,17-20) günler) ve ayda bir 4 mg zolendronik asit tedavisi uygulandı. Akabinde hastamıza
Şubat 2002 ve Haziran 2002 tarihlerinde melfalan 140 mg/m2 hazırlama rejiminden sonra tandem
otolog kök hücre nâkili yapıldı. Kök hücre nakil sonrasında ayda bir zoledronik asit tedavisi devam
eden hastaya IgG düzeylerinde tedrici artış nedeniyle 2007 yılından itibaren 3,5 yıl süreyle
Talidomid 50 mg 2x1 tedavisi başlandı. Tedavi sonrası şikâyetleri gerileyen ve fizik muayene
laboratuvar bulguları normal düzeylerde olan hasta kendi isteğiyle tedavisine ara verildi. Son altı
aydır tedavisisiz takip edilen hastada bayılma baş dönmesi şikâyetleri üzerine yapılan tetkikler
sonucu WBC: 235.000, hemoglobin 5,4 gr/dl ve plt sayısı 13.000 olarak saptandı. Periferik
yaymasında silme blast tespit edildi. Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi ile ALL tanıları konularak
flow sitometri ile de CD10, CD19, CD34, HLA-DR ve CD79a moleküllerinin ekspresyonu B-hücreli
ALL fenotipi ile uyumlu olarak değerlendirildi. Bunun üzerine hastaya ALL indüksiyon tedavisi
başlandı. Takiben konsolidasyon tedavilerine geçildi. Hasta halen hematolojik kısmı yanıt içinde
olup, konsolidasyon tedavilerinin tamamlanmasının ardından allojenik kemik iliği nakli
planlanmaktadır.
SONUÇLAR:Olgumuz multipl myeloma nedeniyle kemoterapi, radyoterapi, yüksek doz tedaviler
almış bir hastada yapmış olduğumuz literatür araştırmalarında sekonder ALL gelişmiş olan 2.
olgudur. Bu tür nadir olguların daha geniş verilerinin toplanması etyoloji, prognoz vs. konularında
daha geniş platformda bilgi kaynağı sağlayabilir.
TARTIŞMA:
Anahtar Kelimeler: Akut Lenfoblastik Lösemi, Multipl Myeloma,
P06- BİKLONAL GAMAPATİ SAPTANAN RENAL HÜCRELİ KARSİNOM OLGUSU
Sema Akıncı, Tuba Hacıbekiroğlu, Abdulkadir Baştürk, Tekin Güney, Şule Mine Bakanay Öztürk,
İmdat Dilek
Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği, Ankara
AMAÇ:Monoklonal gamapati plazma hücre diskrazileri dışında romatolojik hastalıklar, enfeksiyöz
durumlar ve malignitelerde karşımıza çıkabilmektedir. Bazen bu gamapati biklonal olabilmektedir.
Renal hücreli karsinomla birlikte plazma hücre hastalıkları nadir olarak bildirilmiştir. Plazma hücre
hastalığı olmadan renal hücreli karsinomla gamapati birlikteliğine literatürde rastlamadık. Burada
renal hücreli karsinom tanısı ile tedavi almış ve biklonal gamapati tespit edilmiş olgu sunulmuştur.
YÖNTEMLER:
SONUÇLAR:76 yaşında erkek hasta anemi ve sedim yüksekliği nedeniyle hematoloji polikliniğine
yönlendirilmesi üzerine değerlendirildi. Hastanın öyküsünde 2 yıl önce renal hücreli karsinom için
nefrektomi olduğu öğrenildi. Fizik muayenesi doğaldı. Laboratuvar tetkiklerinde; Hb: 10.6 g/dL,
MCV:86.4 fL, periferik yaymada eritrositler normokrom normositer, rulo formasyonu, formül lökosit
ve trombositler normal olarak değerlendirildi. Hastanın biyokimya sonucunda üre:58 mg/dL,
cre:2.3 mg/dL, total protein:7.94 g/dL, albumin: 3.49 g/dL, sedimantasyon:85 saptanması üzerine
istenen serum protein elektroforezinde gama globulin: 1.8g/dL(0.6-1.6) saptandı. Monoklonal spike
saptanmadı. Serum immünfikzasyon elektroforezinde IgG: 1620 mg/dL(650-1600),
kappa:441mg/dL(170-370), lamda:208 mg/dL(90-210) olarak bulundu. Grafik sonucunda IgG
kappa ve IgG lamda biklonal paraproteinemisi olarak değerlendirildi. Hastaya multiple myeloma ön
tanısı ile her iki iliak kanattan kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi yapıldı. Biyopsi sonuçlarında
normoselüler kemik iliği saptanması üzerine multiple myeloma ekarte edildi. Hasta nedeni
bilinmeyen monoklonal gamapati (MGUS) kabul edildi.
TARTIŞMA:Monoklonal gamapati, sebebi bilinmeyen asemptomatik, premalign, klonal plazma veya
lenfoplasmasitik hücre hastalığıdır. Farklı populasyonlarda MGUS sıklığı %1-3 arasında bildirilmiştir.
Literatürde MGUS olan olgularda %3 sıklıkla biklonal paraproteinemi varlığı bildirilmiştir. MGUS ile
ilişkili olan durumlar, plasma hücre hastalıkları, lenfoproliferatif hastalıklar, kollajen doku
hastalıkları, enfeksiyonlar, dermatolojik hastalıklar altında incelenmiştir. Literatürde renal hücreli
karsinom tanısı ya da tedavisi seyrinde MGUS olduğuna dair bilgi sözkonusu değildir. Öyküsünde
renal karsinom sonrası nefrektomi bulunan, klonal plazma hücre artışının eşlik etmediği biklonal
gamapati saptanan olgu, daha önce literatürde bildirilmemiş olması nedeniyle sunuldu.
Anahtar Kelimeler: biklonal, gamapati, karsinom, renal
P07-SANTRAL SİNİR SİSTEMİ TUTULUMLU DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ
LENFOMA OLGUSUNDA YÜKSEK DOZ METHOTREXATE TOKSİSİTESİ
Tuba Hacıbekiroğlu, Sema Akıncı, Abdulkadir Baştürk, Tekin Güney, Şule Mine Bakanay Öztürk,
İmdat Dilek
Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği, Ankara
AMAÇ:Diffüz büyük B hücreli lenfoma(DBBL) lenfoid neoplazilerin en sık rastlanılan şeklidir ve nonHodgkin lenfomaların %25 ini oluşturur.DBBL da %5-15 inde merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumu
görülür.MSS tutulumu prognozu kötüleştirmektedir.Bu olgularda tedavide standart bir yaklaşım
olmamakla birlikte yüksek doz metotrexate (YDMTX) bir seçenek olarak kullanılmaktadır.Burada RCHOP sonrası YDMTX verilen olguda methotrexate(MTX) plazma konsantrasyonunun beklenen
düzeylere inmemesi neticesinde gelişmiş olan toksisitelerin tedavisinde hemodiyaliz yapılan bir olgu
sunulmuştur
YÖNTEMLER:
SONUÇLAR:36 yaşında erkek hasta bacak,kalça ağrısı ve kafa sol tarafda şişlik şikayeti ile beyin
cerrahisi tarafından menengiom ön tanısı ile opere edilmiş. Alınan biopsi sonucu DBBL ile uyumlu
gelen hastanın tomografilerinde beyin frontal lobda 3 cm e varan solid kitle, sağ-sol servikal
zincirde 4cm büyüklüğünde lenfadenopati,dalakda çok sayıda solid kitlesel lezyon ve sağ inferior
pubik ramusta,sol iliak kanatta hipodens lezyon görüldü.Kemik iliği biopsisinde tutulum görülen
hasta evre 4 kabul edilerek R-CHOP tedavisine başlandı.5 kür R-CHOP alan hastaya 2 kür YDMTX
tedavisi verildi.2.kür sırasında 24. saatte kreatinin düzeyleri 1,97 mg/dl ye yükseldi.Hastanın
gönderilen MTX düzeyi 54 mikmol/L geldi. Hasta acil hemodiyalize alındı.Hastaya kalsiyum folinat
4x50 mg başlanarak 5 gün devam edildi.İlk hemodiyaliz sonrası MTX düzeyi 8,9 mikmol/L olarak
geldi.Toplam 7 kez hemodiyalize alınan hastanın serum MTX düzeyi en son 0,5 mikmol/L olarak
geldi. 5. günde karaciğer enzimleri 15-20 kat yükselme gösterdi.Bu sırada pansitopenisi gelişen ve
oral mukozitleri olan hastanın tedavinin 15.gününde kreatinin ve karaciğer enzimleri normale
döndü.Anemisi ve nötropenisi devam eden hastanın trombositleri 16. günde yükselmeye başladı.
TARTIŞMA:Yüksek doz methotrexate MSS tutulumu olan hastalarda tedavide önemli bir yer
tutmaktadır.MTX ın tedavide etkinliği yüksek olmakla birlikte, toksisitesi doza veya dozdan
bağımsız olarak oldukca yüksektir.Yüksek doza bağlı toksisite gelişiminde ilaca maruziyetin kısa
sürede giderilmesi hayati önem arzetmektedir.Efektif bir şekilde ilacın plazmadan uzaklaştırılması
ve ilacı bağlayan ajanların doz ve süresinin doğru planlanması ile toksisite tablosu önlenebilir ve
azaltılabilir.Olgumuzda 24.saat plazma MTX düzeyinin çok yüksek bulunmasını takiben(54
mikmol/L) bir seans diyalizle %90 larda bir düşüş gözlendi.Daha sonraki seanslarda da bu düzeyde
olmasada önemli ölçüde düşüş sağlandı.Literatüre bakıldığında YDMTX toksisitesinde devamlı
venövenöz hemodiyaliz,yüksek geçirgenli memran hemodiyaliz diyaliz gibi yöntemler
kullanılmaktadır.Hemodiyaliz akut dönemde yüksek doz folinik asitle birlikte kullanıldığında etkili bir
tedavi yöntemidir.Bu olgu nedeniyle MTX düzeylerinin belirlenen düzeylerin üstünde olması
durumunda diyaliz gibi yöntemlerin zamanında ve etkili şekilde uygulanmasının hayati önemini
vurgulamak isteriz.
Anahtar Kelimeler: yüksek doz methotrexate, hemodiyaliz
P08- NÜKS DİFFÜZ BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA OLGUSUNDA BULKY KİTLE
BASISINA BAĞLI POSTRENAL AKUT BÖBREK YETMEZLİĞİ
Tuba Hacıbekiroğlu, Sema Akıncı, Tekin Güney, Merve Çapkınoğlu, Abdulkadir Baştürk, Şule Mine
Bakanay Öztürk, İmdat Dilek
Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği, Ankara
AMAÇ:Non-Hodgkin Lenfomaların (NHL) en sık rastlanılan subtipi diffüz büyük B hücreli (DBBL)
lenfomadır (%25).Agresif seyirli bir lenfoma olan DBBL en sık boyun ve abdomende semptom
veren ve hızlı büyüyen kitle lezyonları ile karşımıza çıkar.Hastada 10 cm üzeri bulunan
lenfadenopati (LAP) bulky kitle olarak tanımlanır. Nüksü takiben R-DHAP 1.kür tedavi sonrası akut
renal yetmezlik tablosu gelişen olguyu, akut renal yetmezlik nedenini irdelemek amacıyla sunmak
istedik.
YÖNTEMLER:
SONUÇLAR:58 yaşında erkek hasta kilo kaybı, gece terlemesi ve karında ele gelen kitle ile
kliniğimize başvurdu. Çekilen abdomen tomografisinde bilateral paraaortik ve aortokaval alanlarda,
batın sağ alt kadranda en büyüğü 83x78 mm, peripankreatik alanda, sol ana renal ven ve vena
kavada belirgin bası etkisi oluşturan 117x96 mm sağ alt kadranda 83x78mm boyutlarında olmak
üzere çok sayıda konglomere LAP pakesi izlendi.Toraks bt’de üst mediastende 36x56x42 mm
boyutlarında LAP mevcuttu.Batın içi LAP’tan biopsi yapıldı ve diffüz büyük B hücreli lenfoma tanısı
kondu.Yapılan Kİ biyopsisi normosellülerdi ve hasta tüm bulgularla evre 3 olarak değrlendirildi.8
kür R-CHOP tedavisi yapılması planlandı.4.kür tedaviden sonra yapılan değerlendirmede LAP lerin
% 50 gerilediği gözlendi.tedavi 6 kür R-CHOP ve 2 kür Rituximab olarak tamamlandı.hasta otolog
kök hücre nakli için değerlendirildi.Ancak yapılan PET-CT’de abdomende farklı büyüklükte multiple
lenf nodları gözlendi ve sağda psoas kası anterior komşuluğunda tanımlanan 32 mm çaplı yumuşak
doku lezyonunda (konglemere LAP?) patolojik artmış aktivite saptandı.Bu aktif lenf nodundan
yapılan biopsi sonucunu fibröz doku olarak gelmesi üzerine 3-6 ayda bir PET-CT ile takip edilmesine
karar verildi.takipleri sırasında nüks eden hastanın tomografisinde batın sağ alt kadrandaki LAP
95x60 mm,toraksdaki LAP ise 32 mm olarak bulundu.hasta otolog kök hücre nakli öncesi 1.kür RDHAP kemoterapisi sonrasında üre kreatinin yüksekliği ile başvurdu.kreatinin değerleri5,6 mg/dl,
üre 95 mg/dl bulundu.batın USG de bilateral grade2-3 pelvikaliektazi ve sağ parailikak,paraaortik 8
cm e yakın konglomere LAP görüldü.hastaya bilateral nefrostomi yapıldı. kreatinin düzeyleri
gerileyen hasta 2. kür kemoterapisini almak üzere taburcu edildi.
TARTIŞMA:R-DHAP sonrası akut böbrek yetmezliği(ABY) gelişen olgularda ilk akla gelen
protokolde bulunan sisplatin olmalıdır. Bu olgumuzda kemoterapi sonrasında 14. günde normal olan
kreatinin düzeyi 4 gün sonra yükselmişti. Bu bize kemoterapiden ziyade hastanın mevcut olan
abdominal kitlesi ile ilgili olduğunu düşündürdü. Nitekim yapılan USG'de bilateral grade 2
pelvikaliektazi ve hidronefroz saptandı. Bilateral üreteral obstrüksiyona bağlı ABY geliştiği anlaşıldı.
Bilateral nefrostomi sonrası üre, kreatinin değerleri geriledi. Bu vaka nedeniyle vurgulamak
istediğimiz husus: Nefrotoksik ilaç sonrası ABY gelişmesi durumunda ilacın yanısıra başka
faktörlerin de ayırıcı tanıda akılda olması gereğidir.
Anahtar Kelimeler: bulky hastalık, diffuz büyük b hücreli lenfoma, postrenal akut böbrek
yetmezliği
P09- FOLİKÜLER LENFOMA OLGUSUNDA RİTUXİMAB SONRASI HEPATİT B
REAKTİVASYONU
Abdulkadir Baştürk, Sema Akıncı, Tuba Hacıbekiroğlu, Tekin Güney, Şule Mine Bakanay Öztürk,
İmdat Dilek
Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği, Ankara
AMAÇ:Lenfoma, immün sistemi baskılayan bir malignitedir. Bu hasta grubunda enfeksiyonlar ve
daha önce geçirilmiş enfeksiyonların reaktivasyonu önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Nüks
foliküler lenfomaya eşlik eden otoimmün hemolitik anemisi olan, üç kür R-CVP kemoterapisi ve eş
zamanlı üç aylık steroid tedavisi sonrasında hepatit B reaktivasyonu gösteren olguyu sunduk.
YÖNTEMLER:
SONUÇLAR:Anemi ve nefes darlığı nedeni ile başvuran 71 yaşındaki kadın hasta değerlendirildi.
Hastanın öyküsünde 14 yıl önce bilinmeyen nedenle splenektomi yapıldığı, 8 yıl öncesinde foliküler
lenfoma tanısı ile 6 kür R-CVP kemoterapisi aldığı, eş zamanlı otoimmün hemolitik anemi nedeni ile
izlendiği öğrenildi. Laboratuar sonuçlarında Hb: 5.6 g/dL, MCV:96fL, total bilirubin:1.4mg/dL,
indirekt bilirubin:0.8mg/dL, LDH:459U/L saptandı. Periferik yaymasında normoblast izlendi.
Retikülosit %8 saptandı. Direkt ve indirekt coombs testleri pozitif olan hastaya otoimmün hemolitik
anemi tanısı ile 1 mg/kg metilprednizolon başlandı. Kemik iliği biyopsisi foliküler lenfoma tutulumu
ile uyumlu gelen hasta Evre IV nüks foliküler lenfoma kabul edilerek kemoterapi planlandı. Tedavi
öncesi serolojisinde HBsAg(-), AntiHBs(-), AntiHCV(-), antiHIV(-) olan hastaya R-CVP tedavisi
başlandı. Hastanın üç aylık steroid tedavisi ve üç kür kemoterapi sonrası karaciğer fonksiyon
testlerinde yükselme oldu. Biyokimya değerlerinde AST: 41U/L, ALT: 78U/L saptanması üzerine
istenen serolojisinde HBsAg: 2267, HBeAg: 757, antiHBe(-), antiHBc IgM(-), antiHbs(-), antiHCV(), AntiHIV(-) olarak saptandı. Hepatit B reaktivasyonu kabul edilerek lamivudin tedavisi başlandı.
Hastanın HBV DNA sonucu 1.4X10^7 copy/mL idi. Yapılan karaciğer biyopsisinde; fibrozis skoru:3
NES:5 olması üzerine tenofovir tedavisine geçildi. Tenofovir sonrası AST:45U/L, ALT:68U/L’e
gerileyen hastanın kemoterapisine devam edildi.
TARTIŞMA:Foliküler lenfoma, Amerika Birleşik Devletleri'nde tüm NHL olgularının %35’ini,
Avrupa’da %22’sini oluşturmaktadır. Ülkemizdeki dağılımı ise %7-9 arasındadır.
Hepatit B enfeksiyonu geçiren kişilerde HBsAg(-) olsa bile immün sistemin baskılandığı durumlarda
reaktivasyon ihtimali sözkonusudur. Literatürde HBsAg(-) ve AntiHBc(+) olan diffüz büyük B hücreli
lenfomalı olgularda R-CHOP tedavisi sonrası hepatit B reaktivasyon oranı %2.3-25 arasında
bildirilmiştir. Olgumuzda diyabet varlığı, otoimmün hemolitik anemi nedeniyle steroid kullanması ve
eşzamanlı rituximab içeren kemoterapi almış olması, hepatit B reaktivasyonunu kolaylaştırıcı
faktörlerdir. Bu olgu nedeni ile vurgulamak istediğimiz; rituksimab içeren kemoterapi uygulanacak
tüm hastalarda Hepatit B için HBsAg ve HBcAb testi bakılması; tarama testlerinden birinde pozitiflik
var ise PCR ile hepatit B viral yük değerlendirilmesi ve HBsAg ya da HBcAb pozitifliği olan her
hastaya kemoterapi ile birlikte ampirik antiviral tedavi verilmesi gerekliliğidir. Tedavi verilen
hastalarda tedavi süresince her ay, sonrasında 3 ayda bir PCR ile hepatit B viral yük izlenmelidir.
Anahtar Kelimeler: Foliküler, hepatit B, lenfoma, rituksimab
P10- KANAMA DİATEZİ İLE PREZENTE OLAN WALDENSTROM
MAKROGLOBULİNEMİSİNE BAĞLI EDİNSEL VON WİLLEBRAND HASTALIĞI
Tekin Güney, Abdulkadir Baştürk, Sema Akıncı, Tuba Hacıbekiroğlu, Şule Mine Bakanay Öztürk,
İmdat Dilek
Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
AMAÇ:Edinsel von-Willebrand hastalığı önceden hiçbir kanama bulgusu ve aile öyküsü olmaksızın,
genellikle geç başlangıçlı kanama diatezi olarak ortaya çıkan ve nadir olarak görülen kazanılmış bir
hastalıktır. Edinsel von-Willebrand, genellikle altta yatan başka bir hastalık ile ilişkilidir ve
myeloproliferatif bozukluklar, amiloidoz, benign ya da malign B hücre hastalıkları, hipotiroidi,
otoimmün bozukluklar, çeşitli solid tümörler (özellikle Wilms tümörü), kardiyak veya vasküler
defektler (özellikle aort darlığı) ya da çeşitli ilaçlar ile birlikteliği bildirilmiştir. Burada burun
kanaması yakınması ile başvuran ve von willebrand faktör düzeyi düşük bulunan Waldenstrom
makroglobulinemisi olgusu sunuldu.
YÖNTEMLER:53 yaşında erkek hasta 1 aydır devam eden burun kanaması şikayeti ile KBB
polikliniğine başvurusunun ardından, yapılan değerlendirme sonrası saptanan anemi üzerine
hematoloji polikliniğine yönlendirilmiştir. Anamnezde burun kanamasının yanında halsizlik baş ağrısı
baş dönmesi el ve ayaklarda uyuşukluk ve güçsüzlük olduğu öğrenilmiştir. F.M. incelemesinde
lenfadenopati ve hepatosplenomegali saptanmadı. Laboratuar incelemesinde hb: 9.8 g/dl, hct:29.1
%, lökosit:6.8x10^9/L, trombosit:104x10^9/l, sedimentasyon:125 mm/saat, APTT:41.5 sn,
fibrinojen: 315 mg/l, PT:15 sec, VWF aktivitesi:%35, factor 8 düzeyi: %51. Hastanın viskozitesi
>10 Sentipoint olarak ölçüldü. Protein elektroforezinde monoklonal gamapati saptanan hastanın
immunfiksasyon elektroforezde İgG kappa monoklonal gamapati görüldü. İgM düzeyi >14400
mg/dl, kappa hafif zincir düzeyi 3323 mg/dl olarak ölçüldü. Kemik iliği aspirasyon yaymasında
atipik lenfoplazmositer hücre infiltrasyonu saptandı. Kemik iliği patolojisinde %40-50 oranında
atipik plazma hücre infiltrasyonu saptandı. Mevcut bulgularla waldenström makroglobulinemisi ve
buna bağlı edinsel von-Willebrand hastalığı tanısı kondu.
SONUÇLAR:Hastaya plazmaferez ve R-CHOP tedavisi planlandı. Ardışık 2 seans plazmaferezi
takiben kanama bulguları durdu. Halen 2 kür R-CHOP tedavi almış olan hasta ayaktan takip
edilmektedir.
TARTIŞMA:Edinsel von-Willebrand hastalığının tanısı, hastalığın geç başlangıcı, aile hikayesinin
olmaması ve altta yatan ilişkili hastalığın tanımlanması ile genetik formdan ayırt edilerek konulur.
Edinsel von-Willebrand hastalığının tedavisi genellikle altta yatan bozukluğun tedavisi ile sağlanır.
Dirençli olgular glukokortikoid, plazmaferez, intravenöz gama-globulin, desmopressin ve vonWillebrand factor içeren factor VIII konsantreleri ile tedavi edilir. Literatürde Waldenstrom
makroglobulinemisine eşlik eden edinsel von-Willebrand hastalığı nadir olarak vaka sunumları
şeklinde bildirilmektedir.
Biz de bu olgu nedeniyle ileri yaşta kazanılmış kanama diatezi öyküsü olan hastalarda Waldenstrom
makroglobulinemisi gibi seyrek görülen hastalıkların da akılda olması gerektiğini vurgulamak
istedik.
Anahtar Kelimeler: edinsel von-Willebrand hastalığı, waldenstrom makroglobulinemisi
P11- PLAZMOSİTOM GELİŞEN TAM REMİSYONDA İZLENEN MULTİPL MYELOM
OLGUSU
Sema Akıncı, Tuba Hacıbekiroğlu, Abdulkadir Baştürk, Tekin Güney, Şule Mine Bakanay Öztürk,
İmdat Dilek
Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği, Ankara
AMAÇ:Plazma hücre hastalıkları, plazma hücrelerinin klonal malign proliferasyonu ile karakterize
hastalık grubudur. Olguların bir kısmı soliter veya multiple plazmositom lezyonları ile prezente
olabilir. Extramedüller plazmositomlar(EP) multipl myelom(MM) olgularında tanı anında %7, veya
hastalık seyri sırasında %6 sıklıkla görülebilir. Extramedüller plazmositomlar sıklıkla baş boyun
olmakla birlikte, üst solunum yolu, gastrointestinal sistem, mesane, tiroid, meme, testis, parotis ve
nadiren cilt yerleşimli olgular bildirilmiştir. Biz de, MM tanısı ile tam remisyonda izlenen hastada,
dizin medialinde maküler eritemli cilt lezyonu şeklinde ortaya çıkan, kemik tutulumu da olan
plazmositom olgusunu sunmak istedik.
YÖNTEMLER:
SONUÇLAR:Anemi nedeniyle hematoloji polikliniğine başvuran 64 yaşındaki erkek hastanın
immünfikzasyon elektroforezinde(İFE), IgA kappa paraproteinemisi saptandı. Kemik iliği
biyopsisi(KİB) MM tutulumunu desteklemesi üzerine hastaya otolog için aday olacağı düşünülerek 2
kür VAD kemoterapisi ve ardından 2 kür bortezomib- deksametazon tedavisi verildi. Tedavi
değerlendirmesinde tam remisyonda olduğu saptanan hastanın performans statüsü kötü olması
üzerine otolog için uygun görülmedi. Hastanın talidomid-deksametazon kolunda tedavisine devam
edildi. Tedavisinin 1. yılını tamamladıktan sonra tam remisyonda devam eden hasta sadece
bifosfonat tedavisi ile izleme alındı. Hastalığının 3. yılında, sağ diz medialde maküler eritematöz 3
cm çapında 1,5 cm yüksekliğinde iki adet lezyon gelişti. Alınan cilt biopsisi ‘plazmositom’ ile uyumlu
idi. Hastanın KİB ve İFE sonuçları MM için tam remisyonu göstermesi üzerine, doku tutulumu
değerlendirmek için sağ diz MRI istendi. Diz MRI’ında patella, tibia proximali ve femur distalinde
kemik tutulumu ile femur distali medialde cilt-cilt altı tutulumu saptanması üzerine hasta radyasyon
onkolojisi ile konsülte edilerek lokal radyoterapi uygulanmasına karar verildi.
TARTIŞMA:Plazmositomlar, histolojik olarak MM hücreleri ile benzer plazma hücre tümörleridir.
Sadece kemik dokuda yerleşen tümörlere kemiğin soliter plazmositomu, kemik dışında yumuşak
doku yerleşimli olanlar ise soliter extramedüller plazmositom(EP) olarak adlandırılır. Literatürde EP
sıklığı %3-7 arasında bildirilmiştir. Cilt tutulumu olarak; büyük, morumsu subkutan kitle yanında,
burun üzerinde filiform spiküller ve gövdede ülsere lezyonlar vaka takdimi şeklinde bildirilmiştir.
Bizim olgumuz da, MM’un tam remisyonda izlendiği dönemde rastlanmış olması ve cilt tutulum şekli
ile yerinin farklılığı ve beraberinde kemik tutulumunun olması nedeniyle sunulmuştur.
Anahtar Kelimeler: multipl, myelom, plazmositom
P12-OTOLOG PERİFERİK KÖK HÜCRE NAKLİ VE YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİ
UYGULANAN HASTADA CANDİDA NORVEGENSİS ENFEKSİYONUNA BAĞLI
ENGRAFMAN GECİKMESİ
Şükrü Özaydın, Mustafa Öztürk, Nuri Karadurmuş, Gökhan Erdem, Selmin Ataergin, Erkan Arpacı,
Fikret Arpacı
GATA Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara
AMAÇ:İnvaziv fungal enfeksiyonlar immün süprese hastalarda önemli bir mortalite ve morbidite
nedenidir. Hematolojik kanser hastaları, otolog ve allojenik kemik iliği transplantasyon hastaları ve
organ nakli hastaları fungal enfeksiyon gelişmesi açısından yüksek risk altındadır. Candida
enfeksiyonları otolog veya allojenik kök hücre nakli yapılan hastalarda %40’lara varan mortalite ve
engrafman gecikmesine neden olabilmektedir.
YÖNTEMLER:65 yaşında bayan hasta Ocak 2009’da sol koltuk altında şişlik şikâyeti üzerine yapılan
tetkiklerde evre 3 Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma(DBBHL) tanısı kondu. Hastaya 6 kür R-CHOP
tedavisi uygulandı. Tedavi sonrası tam remisyon elde edilen hastanın Eylül 2011’de halsizlik gece
terlemesi şikâyetleri üzerine yapılan incelemelerinde yaygın karaciğer metastazı şeklinde nüks
tespit edildi. Hastaya 3 kür R-DHAP tedavisi sonrası yapılan değerlendirmede tam remisyonda
olduğu tespit edildi. Hastaya Şubat 2012’de CEAM protokolünden oluşan yüksek doz kemoterapi ve
otolog periferik kök hücre transplantasyonu uygulandı. Kök hücre nakli sonrası 4. günde ateş
yüksekliği ve nötropenisinin olması üzerine febril nötropeni protokolune uygun olarak kültürleri
alındı ve meropenem 1 gram flakon(flk) 3x1 tedavisine geçildi. 48 saat sonra ateşinin nüksetmesi
üzerine teikoplanin flk 1. gün 2x400 mg sonraki günler 1x400 mg tedavisine geçildi. 72 saat sonra
ateş yüksekliğinin devam etmesi üzerine hastaya vorikonazol flk 2x6 mg/kg yükleme dozu, sonraki
günler 2x4 mg/kg idame dozu uygulandı. Hastanın 5 günlük vorikonazol tedavisine rağmen ateşinin
düşmemesi ve kan kültüründe candida norvegensis üremesi üzerine hastaya 5 mg/kg lipozomal
amfoterisin B tedavisi başlandı. Meronem flk, teikoplanin flk ve lipozomal amfoterisin B tedavisine
rağmen ateşin devam etmesi, genel durum düşkünlüğü olması üzerine hasta yeniden
değerlendirilerek teikoplanin tedavi kesildi ve vancomisin tedavisine geçildi. Tedaviye kaspofungin
flk eklendi. Hasta 21. güne kadar mutlak nötropenide kaldı. 21. günden itibaren lökosit
değerlerinde tedrici yükselme meydana geldi. Hastanın ateş periyodlaının azaldığı, genel
semptomlarının düzeldiği gözlendi ve 30. gününde engrafman gerçekleşti.
SONUÇLAR:Yüksek doz kemoterapi uygulanan hastalarda verilen kök hücre miktarına bağlı olarak
reinfüzon sonrası engrafman 10 ile 15’inci günlerde gerçekleşmektedir. Candida norvegensis
enfeksiyonlarında nötropeni süresinin uzun olduğunu ve enfeksiyonun mortal olduğu bilinmektedir.
Candida norvegensis enfeksiyonunda tek ajan vorikonazol ve tek ajan lipozomal amfoterisin B
tedavisine rağmen ateş devam edebilmektedir. Lipozomal amfoterisin B tedavisine caspofungin
eklendiği zaman daha iyi yanıt alındığı bilinmektedir.
TARTIŞMA:Engrafmanı geciken dirençli yüksek ateşle seyreden olgularda atipik fungal
enfeksiyonlar akla gelmeli ve kombine antifungal tedaviler tedaviye eklenmelidir.
Anahtar Kelimeler: Candida Norvegensis, Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma, Engrafman Gecikmesi,
Febril Nötropeni,
P13- LENFOMA, MYELOMA VE PESDİSİD KULLANIMI
Mustafa Yıldırım1, Ayşegül Kargı1, Utku Dönem Dilli1, Mustafa Yıldız1, Arzu Didem Yalçınkaya2, Erdal
Kurtoğlu3, Hülya Karakılınç4
1
Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi Kliniği, Antalya
2
Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Allerji İmmünoloji Kliniği, Antalya
3
Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Hematoloji Kliniği, Antalya
4
Antalya İl Sağlık Müdürlüğü, Kanser Kayıt Merkezi, Antalya
AMAÇ:Pestisidler hayvanlar ve bitkiler üzerinde veya çevresinde yaşayan besin kaynaklarının
üretim depolanma ve tüketimi sırasında besin değerini azaltan böcek, kemirici, yabani ot ve mantar
gibi zararlıların etkilerini azaltmak için kullanılan kimyasal maddelerdir. Pestisidlerin bir çok formu
bulunmaktadır ve değişik formların farklı kanser tipleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Pestisid
kullanımı ile meme, akciğer, pankreas, kolon, mesane gibi solid tümörlerin gelişiminde rolü
olabileceği bildirilmektedir (1-4).
Lenfoma ve Multiple Myelom (MM) etyolojisi ile pestisid kullanımı arasındaki ilişki bir çok çalışmada
araştırılmış ve pestisid kullanımı ile bu hastalıkların sıklığının arttığı gösterilmiştir (5,6).
Antalya yoğun tarımsal faliyetin olduğu ve pestisidlerin yaygın olarak kullanıldığı bir bölgedir. Bu
çalışmada Antalyada saptanan Non-Hodgkin Lenfoma (NHL), Hodgkin Lenfoma (HL) ve MM
hastalarının insidensi ile kullanılan pestisid miktarı arasındaki ilişki araştırılmıştır.
YÖNTEMLER:Çalışmada T.C Sağlık Bakanlığı Antalya İl Sağlık Müdürlüğü Kanser Kayıt Merkezi veri
bankasından hastalara ait 1995-2010 verileri kullanılmıştır.
Antalya İl Tarım Müdürlüğünden 1995-2010 yılları arasında her yıl kulanılan tarım ilacı miktarı
bilgisi edinildi.
İstatiksel analiz SPSS 13.0 yazılım programı kullanılarak yapıldı. Anlamlı p değeri <0,05 olarak
kabul edildi. Pestisid miktarı ile kaba insidens arasındaki ilişki nonparametrik test olan spearman
korelanyon analizi ile araştırıldı.
SONUÇLAR:Çalışmada toplam 1985 hasta değerlendirilmiştir. Hastaların 1227’si NHL, 344’ü HL,
424’ü MM tanılı hasta idi. Hastaların tanı aldığı yıllara göre kaba insidens hızları ve o yıl kulanılan
pestisid miktarı Tablo 1 de görülmektedir.
Kullanılan pestisid miktarı ile NHL, HL ve MM insidensi arasındaki ilişki spearman korelasyon analizi
ile incelendi p değeri sırasıyla 0,05, 0,05, 0,003 olarak bulundu. Korelasyon katsayısı ise 0,497,
0,497, 0,685 olarak tespit edildi.
TARTIŞMA:Pestisidler çeşitli kimyasal maddeleri içeren heterojen bir grup kimyasal maddelerin
genel ismidir. Kullanıldıkları zararlılara göre insektisid, fungusid, herbisid olarak adlandırılırlar. Bu
kimyasalların organoklorinler, organoklorinler, karbamatlar ve tirazinler gibi grupları bulunmaktadır
(7).
Pestisidler karsinojenik etkilerini genotoksite, hormonal etki ve immünotoksite gibi mekanizmalarla
gösterebilirler. Bazı pestisid türlerinin hemopoetik hücreler üzerinde genotoksik etkileri
gösterilmiştir (8).
Çalışmamızda kullanılan ilaçların o yıl içerisindeki yeni tespit edilen NHL, HL, MM hastalarıyla ilişkisi
incelenmiş ve ilişkili bulunmuştur. Pestisid kullanımı ile kanser gelişimi arasındaki süre
bilinmediğinden bu karşılaştırmayı yaptık. Pestisid kullanımının bu hastalıkların insidensindeki artış
ile ilişkili olabileceğini bu konuda serum pestisid düzeylerinin ölçümünüde içeren yeni çalışmalar
yapılması gerektiğini düşünüyoruz.
Anahtar Kelimeler: Lenfoma, Myeloma, Pestisid
P14- FOLİKÜLER LENFOMA VE NADİR BİR DURUM: KEMOTERAPİ VE
RADYOTERAPİ KOMBİNASYONU İLE BAŞARIYLA TEDAVİ EDİLMİŞ
SERBELLAR METASTAZ
Nuri Karadurmuş1, Selmin Ataergin1, Gökhan Erdem1, Mustafa Çakar2, Özdeş Emer3, Şükrü
Özaydın1, Mustafa Öztürk1, Mükerrem Safalı4, Fikret Arpacı1
1
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara
2
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, İç Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara
3
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Nükleer Tıp Bilim Dalı, Ankara
4
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Patoloji Bilim Dalı, Ankara
AMAÇ:Santral sinir sistemi (SSS) tutulumu yüksek gradlı ve agresif primer ve sekonder lenfomalar
için önemli bir tutulum alanıdır. Foliküler lenfoma düşük gradlı bir lenfoma olmasına rağmen, nadir
de olsa SSS tutulumu gösterebilir. Bu vakada serebellar tutulum yapan foliküler lenfomalı bir
hastamızı sunduk.
YÖNTEMLER:57 yaşında erkek hasta halsizlik, dispne ve günlük aktivitelerinde solunum sıkıntısı
yakınmaları ile doktora başvurdu. Akciğer grafisinde bilateral, masif plevral efüzyon saptandı,
torasentez sonucunda efüzyon şilotoraks ile uyumlu bulundu. Toraks- abdomen BT’de ön ve arka
servikal, supraklavikuler, mediastinel bölgelerde bilateral, büyük, konglomere lenf nodları saptandı
ve supraklavikuler nodun eksizyonel biyopsisinde Grade-2 Foliküler Lenfoma tanısı konuldu (Şekil1a,1b,1c). Kemik iliği biyopsisinde paratrabeküler B hücreli lenfoma infiltrasyonu saptandı ve vaka
Evre IV-B kabul edildi. Bu nedenle 6 kür R-CHOP kemoterapisi verildi. Bir yıl sonra sol servikal
ağrısız şişlik, baş dönmesi ve denge kaybı tarifleyen hastanın PET/BT’de sağ serebellar diffüz ve sol
supraklavikuler lenf nodlarında artmış FDG tutulumu saptandı (SUV max sırasıyla 11.3 ve 12.3).
Sol supraklavikuler lenf nodundan yapılan eksizyonel biyopsi sonucu Grade-2 Foliküler Lenfoma ile
uyumlu geldi (Şekil 2a,2b). Beyin MRG’de sağ serebellumun inferolateralini tutan, duramatere
uzanım gösteren, 1.5 cm çapında homojen kontrastlanan bir lezyon saptandı (Şekil 2c).
Lokalizasyonu nedeni ile Nöroşirurjik operasyon için uygun görülmeyen hastaya ikinci hat
kemoterapi olarak Rituximab 375 mg/m2 1.gün, Fludarabin 20 mg/m2 ve Siklofosfamid 240
mg/m2 1-3 gün verildi, tüm kranyum radyoterapi 30 cGy/gün 10 gün uygulandı. Kemo-radyoterapi
sonrası takip eden süreçte hastanın semptom ve bulguları geriledi.
SONUÇLAR:Günümüzde Rituximab ve CHOP bazlı kemoterapilerle SSS tutulumu gibi sekonder
ekstranodal yayılım gösteren lenfoma olgularında uzun ve semptomsuz yaşam süreleri
sağlanabilmektedir. Bu nedenle SSS tutulumu şikayetleriyle gelen hastalarda Onkolog, İç
Hastalıkları Uzmanı, Nöro-radyolog ve patologları kapsayan lenfoma konusunda uzman doktorların
doğru tanı ve tedavi planı yapma konusunda işbirliği yapmaları gerekmektedir.
TARTIŞMA:Son yıllarda foliküler lenfomanın histopatolojisi ne olursa olsun agresif seyrederek, SSS
tutulumu yapabileceği gösterilmiştir.
Anahtar Kelimeler: foliküler lenfoma, serbellar metastaz, kemoterapi, radyoterapi
P15- SEROLOJİK TESTLERİN DESTEKLEMEDİĞİ, PATOLOJİK BİYOPSİ İLE
TANI KONULAN CMV PNÖMONİSİ
Şükrü Özaydın, Mustafa Öztürk, Nuri Karadurmuş, Gökhan Erdem, Selmin Ataergin, Erkan Arpacı,
Fikret Arpacı
GATA Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara
AMAÇ:İmmün yetmezliği olanlarda en sık gelişen viral pnömoni etkeni CMV virüsleridir. CMV
virüsleri özellikle böbrek, kemik iliği nakli yapılanlarda ve AİDS’li hastalarda sık rastlanmaktadır.
Sitotoksik T lenfositler CMV virusunun latent kalmasında ve CMV enfeksiyonunu önlemede önemli
bir rol oynamaktadır. Hodgkin lenfomalı hastalarda hücresel immünitede bozulmalar meydana
gelmektedir.
YÖNTEMLER:67 yaşında bayan hasta Nisan 2011’de halsizlik yorgunluk gece terlemesi ve ateş
yüksekliği şikâyeti ile yapılan tetkiklerde evre 4B klasik Hodgkin lenfoma tanısı kondu. Hastaya
Temmuz 2011’de 3 kür ABVD tedavisi sonrası yapılan ara PET BT incelemesinde tam yanıt cevabı
gözlendi ve tedavi 6 küre tamamlandı. Tedaviden 1 ay sonra yüksek ateş, halsizlik ve nefes darlığı
şikâyeti gelişmesi üzerine çekilen PET BT incelemesinde hastanın remisyonda olduğu ancak her iki
akciğer interstisyel alanda ve plevrada artmış metabolik aktivite olduğu saptandı. Tanıya yönelik
olarak balgam kültürü, balgamda AARB, kan kültürleri ve viral belirteçler incelendi. Bronkoskopi ve
bronkoalveolar lavaj hasta tolere edememesi nedeniyle yapılamadı. Avelox tablet 1x1 başlandı. 3
lt/dk oksijen ve ventolin nebul tedavisine eklendi. Hastanın genel durumunun bozulması üzerine
Avelox tablet kesilerek Tazocin 4,5 gr flakon(flk) 3x1, Bactrim tb 2x1 ve kan kültüründe stafilokok
hominis üremesi üzerine targocid 400 mg flk 1x1 tedavi eklendi. Plevradaki tutulumdan bilgisayarlı
tomografi eşliğinde plevra biyopsisi alındı. Plevra biyopsisinde yaygın lenfosit infiltrasyonu ve
inklüzyon cisimcikleri gözlendi. Biyopsinin patolojik incelemesinde öncelikle CMV pnömonisini
düşündürür bulgular bulunduğu gözlendi. Hastanın patolojik biyopsi materyalinde doku CMV PCR ve
kandan CMV PCR incelemesi negatif olarak sonuçlandı. Hastanın aldığı mevcut tedavilere genel
durumunun kötüye gitmesi dispnenin artması nedeniyle CMV pnömonisi geliştiği düşünülerek
gansiklovir 500 mg flk 2x1 3 hafta eklendi. Tedavi sonrası hastanın solunum sıkıntısının ve oksijen
ihtiyacının azaldığı görüldü. 3 haftalık tedavi sonrasında hastada belirgin klinik düzelme, 4 hafta
sonrada radyolojik düzelme oldu. Hasta taburcu edilirken valgansiklovir tb 1x1 1,5 ay idame edildi.
Hastanın tedavi sonrası 4. ay kontrolünde genel durumunun iyi olduğu dispnenin düzeldiği ve
oksijen ihtiyacının olmadığı gözlemlendi.
SONUÇLAR:Hematolojik malignitelerde immün sistemin bozulmuş olması nedeniyle enfeksiyon
hastalıkları sık olarak gözlenmektedir. Özellikle non Hodgkin lenfomalı hastalarda fludarabin,
rituksimab ve alemtuzumab gibi ajanların kullanıma girmesiyle CMV enfeksiyonlarında artış
gözlenmektedir. Hodgkin lenfomalı hastalarda nadir de olsa CMV pnömonisine rastlanmaktadır. Bazı
CMV viremisi olan hastalarda CMV DNA tetkiki negatif olabileceği bilinmektedir. Bu vakada CMV
DNA tetkiki negatif olmasına rağmen patoloji preperatında inklüzyon cisimciklerinin gözlenmesi ve
tedaviye çok iyi yanıt alınması CMV pnömonisini düşündürmüştür.
TARTIŞMA:
Anahtar Kelimeler: CMV Pnömonisi, Hodgkin Lenfoma,
P16- KRONİK MYELOSİTER LÖSEMİ SEYRİNDE SERVİKS KARSİNOMU
GELİŞİMİ: OLGU SUNUMU
Güçhan Alanoğlu1, Murat Koçer2
1
Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji BD Isparta
2
Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbı Onkoloji BD Isparta
AMAÇ:Kronik myelositer lösemi (KML) tedavisinde tirozin kinaz inhibitörlerinin(TKI) kullanılması ile
hastalıksız yaşam bu hastalar için bir umut olmuştur. Uzun yaşam beklentisi geç yan etkileri ve
diğer kötücül hastalıkların gelişimini gündeme getirmektedir. KML de ikincil kötücül hastalık
gelişmesi % 3.5 olarak bulunmuştur. Bu artmış bir oran olmamakla birlikte uzun dönemde bu
hastaların sıkı takibi gereklidir. Bu sunumda KML tanısı ile takip edilen bir hastada serviks kanseri
gelişimi tartışılacaktır.
YÖNTEMLER:72 yaşında kadın hasta, Nisan 2009 tarihinde kronik faz KML tanısı almış. Sokal
skoru: 0.97, orta risk. Tanı anında tüm batın ultrasonografisinde dalak büyüklüğü dışında patoloji
saptanmamış. Hastaya sitoreduksiyon amaçlı hidrosiurea uygulanmasından sonra imatinib 400 mgr
uygulanmıştır. 3. ayda tam hematolojik yanıt, 6. ayda hastada sitogenetik tam yanıt alınmıştır. KML
tanısının 12 ay sonrasında hastada vaginal kanama nedeniyle yapılan alt batın tomografisinde
uterus serviks düzeyinde kalınlaşma, 3x3.5 cm boyutunda heterojen dansite artışı saptanmıştır.
Endoservikal küretaj materyalinin patolojik incelemesinde yassı epitelyum hücreli karsinom, büyük
hücreli nonkeratinize tip olarak değerlendirilmiştir. Hasta evre 3 B olarak değerlendirilerek Haziran
2010 tarihinde pelvise yönelik total 50.4 Gy, fraksiyone dozda radyoterapi uygulandı. Hasta halen
sitogenetik tam yanıtlı olarak takip edilmektedir. Tanıdan 14 ay sonra yapılan PET incelemesinde
sol supraklavikular ve lumbal metastatik lenf nodları saptanmıştır ancak hasta ileri tetkik ve
tedaviyi kabul etmemiştir.
SONUÇLAR:
TARTIŞMA:KML tedavisi sırasında ikincil kanser gelişmesi Verma ve ark tarafından 1445 hasta
(1342 KML, 103 myeloproliferatif (MPH) çalışılmış ve total 66 hastada (63 KML%4.6 ve 3 MPH
%2.9)80 değişik ikincil kanser saptanmıştır. KML tanısında kanser gelişimine kadar geçen süre
ortalama 68 (4-302ay), kanser tanısı konana kadar TKI tedavisi alma ise 39 (2-98ay) olarak
bulunmuştur. Sonuçta kanser gelişiminde artan bir oran olmamakla birlikte bu hastaların sıkı
kontrolunun gerekliliğini vurgulamışlardır. Roy ve ark ise. İmatinib tedavisi altında olan 189 KML
hastanın 5 yıllık takibi sonrasında 6 hastada ikincil kanser saptamışlardır. Altı hastanın 4 ünde
ürogenital kanser üçü prostat kanseridir. Sonuç olarak hastalarının daha önce interferon ve
imatinibe maruz olması nedeniyle tedavi ilişkili bir kötücül olay artışı olabileceğini savunmuşlardır.
Halen TKI lerinin ikincil kanser olasılığını arttırdığına yönelik kesin kanıt elde mevcut değildir. Bu
olguların sıkı izlenmesi ve rapor edilmesi ile sonuca varılacaktır. Bizim olgumuzda iki kanserin eş
zamanlı olabildiği düşünülebilirse de arada 12 aylık zaman olması ve tanı anında incelemenin
negatif olması bu olasılığı dışlamaktadır. Bu nedenle KML hastalarının genel takipleri düzenli
yapılmalı, olası ilaç yan etkileri mutlaka bildirilmelidir.
Anahtar Kelimeler: kronik myelositer lösemi, sekonder kanser, serviks kanseri
P17- YAŞLI, PLEVRAL TUTULUMU OLAN AKUT MYELOBLASTİK LÖSEMİ
HASTASINDA BAŞARILI TEDAVİ
Ülkü Ergene1, Erdem Şen2
1
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi,İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı,Hematoloji Bilim dalı,Manisa
2
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi,İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı,Manisa
AMAÇ:Akut lösemi mortalitesi yüksek bir hastalıktır.Ekstramedüller tutulum olduğu zaman,
özellikle akciğer-plevra gibi bu risk artar.55 yaşın üstündeki hastalar yüksek riskli kabul edilir.Biz
63 yaşında Akut Myeloblastik Lösemi (AML) tanısı alan,plevral tutulumu olan,klinik takiplerinde
pnömoni gelişen,balgam kültürlerinde Klebsiella Pneumonia ve Acinetobacter Baumannii üremesi
olan bir hastayı sunmak istedik.
YÖNTEMLER:WBC:19300 uL, Hb:9.2 g/dl, Plt:22.000 saptanan hasta kliniğimize yatırıldı.Periferik
yaymasında trombosit sayısı azalmış, çok sayıda blastik hücre görüldü.Kemik iliği aspirasyonunda
görülen çekirdekli hücrelerin %80’ini stoplazmalarında auer çubuğu ve kromatin yapısı
olgunlaşmamış çekirdeklerinede 2-3 nükleolus görülen blastik hücreler oluşturuyordu,AML M2
olarak yorumlandı.Flow sitometrisinde CD3-,CD4-,CD5-,CD10-,CD13%76,CD14-,CD19-,CD20,CD22-,CD33%53,CD34%85,CD41-,CD45%99,CD61%79,CD71%78,MPO%95 saptandı.Kemik iliği
biyopsisinde %70 oranında auer çubuk içeren blastik hücreler görüldü.AML M2 ile uyumlu kemik
iliği biyopsisi olarak yorumlandı.Moleküler genetik tetkiklerinde t(8;21) pozitif, t(15;17),t(9;22),inv
(16) negatif saptandı.Hastaya düşük doz sitarabin tedavisi verildi.Febril nötropenisi, pnömonisi
nedeni ile vorikonazol, meropenem, amikasin, gentamisin tedavileri verildi. Kemoterapi
başlamadan ani solunum sıkıntısı gelişti. Pulse oksimetrisinde oksijen satürasyonu %70’e kadar
geriledi. PO2 PA akciğer grafisinde sağ akciğer bazalde infiltrasyon saptandı. Hastaya ön tanı olarak
pulmoner emboli düşünülerek toraks anjio BT tetkiki çekildi. Tetkik sonucunda pulmoner emboli
saptanmadı. Bilahare hastanın PA akciğer grafisinde effüzyonda artış olması nedeni ile torasentez
yapıldı. Plevral sıvı transüda olarak saptandı. Plevral sıvıda mikolojik ve mikrobakteriyolojik
kültürlerinde üreme olmadı. Plevral sıvı sitolojisi akut myeloblastik löseminin plevral tutulumu
olarak raporlandı. Her iki hemitoraksta sağda daha belirgin olmak üzere bilateral sıvı artmaya
başladı. BT de toraks her iki anterior duvarında ve paravertebral lokalizasyonda kloroma ile uyumlu
kitlesel lezyonlar saptandı. Hastaya torako-lomber vertebra MR tetkiki çekildi. Tetkik sonucunda
dural keseye ve nöral elemanlara bası saptanmadı. Torakal 4 düzeyinden başlayıp, torakal 11-12
düzeyine kadar devam eden yumuşak doku kitlesi saptandı. Hastaya yatışı boyunca terapötik
amaçlı 6 kez torasentez işlemi uygulandı. Toplamda 11 lt. sıvı boşaltıldı.
SONUÇLAR:Kontrol kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi sonucunda refrakter AML tanısı ile hastaya
Azasitidin 75 mg/m2/gün tedavisi başlandı.Balgam kültüründe Klebsiella Pneumoniae üremesi
oldu.Amikasin tedavisi başlandı. Kontrol balgam kültüründe Klebsiella Pneumoniae ve Acinetobacter
Baumannii üremesi oldu. Amikasin kesilip Gentamisin tedavisine geçildi. Tedavi sonrasında
hastanın solunum sıkıntısı geriledi.Akciğer grafisinde plevral effüzyonu azaldı.
TARTIŞMA:Hastamız 3. kür tedavi için gelmek üzere taburcu edildi.
Anahtar Kelimeler: Akut lösemi,plevral tutulum,yaşlı
P18- FEBRİL NÖTROPENİK HASTALARDA HEPATİT MARKERLARININ
KARACİĞER FONKSİYON TESTLERİYLE İLİŞKİSİ
Hafize Kurt1, Ülkü Ergene2
1
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Manisa
2
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Manisa
AMAÇ:Hematolojik maligniteli hastalarda mortalite ve morbiditeden sorumlu en önemli faktör
enfeksiyonlardır. Hematolojik maligniteli hastalarda kemoterapotikler, antibiyotikler, enfeksiyonlar,
tümör infiltrasyonu, akut viral (HAV,HBV,HCV,CMV,EBV gibi hepatotropik virüsler) ve kronik viral
hepatitlerin reaktivasyonu ile karaciğer fonksiyon testleri (KCFT)'inde yükseklik saptanabilir.
HBsAg(+)'liği, HBV ve HCV yüksek viral yükü, erkek cinsiyet, steroid içeren kombinasyon tedavileri,
malign lenfoma kronik hepatitlerin reaktivasyonu için risk faktörleridir. Daha önce akut hepatit
geçirenler ve kronik hepatiti olan febril nötropenik hastalarda tedavi sırasında hepatit gelişme riski
daha yüksektir. Kliniğimizde takip ettiğimiz febril nötropeni hastalarının hepatit markerlarını
sunmak istedik.
YÖNTEMLER:Ocak 2005 ve aralık 2011 tarihleri arasında hastanemiz hematoloji kliniğinde yatarak
tedavi alan febril nötropenik hastalar retrospektif olarak değerlendirdi.
SONUÇLAR:20-76 yaş arası 40 erkek, 31 bayan hasta çalışmaya alındı. Hastaların yaş ortalaması
46,64(±15,46) saptandı. Hastaların %62,0’ı akut lösemi (9 ALL,33 AML, 1 plazma hücreli lösemi, 1
eozinofilik lösemi), %15,5’i lenfoma ( 3 Hodgkin lenfoma, 8 Non Hodgkin lenfoma), 2’si
agranülositoz, 2’si hairy cell lösemi, 3’ü KLL, 3’ü KML blastik faz, 4’ü MDS, 1’i myelofibrozis, 1’i de
multiple myelom tanılıydı. AntiHAVIgG 1 olguda (-), 47 olguda (+) saptandı (23 olguda bakılmadı).
Tüm olgularda HBsAg(-) saptandı. Diffüz büyük B hücreli lenfoma tanılı 1 olgumuzda AntiHCV (+)
saptandı, HCV RNA (-)’ti. Hastaya rituximab kombinasyonlu kemoterapi verilmekteydi. Takibinde
KCFT yüksekliği gelişmedi. 2 olguda AntiHBcIgG(+) iken AntiHBs ve HBsAg(-) saptandı. HBVDNA(-)
olan bu hastalardan AML tanılı erkek hastaya 7+3 kemoterapisi verildi, takibinde ALT:60 U/L
değerine kadar yükseldi ve daha sonra geriledi. Diğer hasta da AML tanılı ve erkekti, düşük doz
citarabin tedavisi verildi ve KCFT yüksekliği izlenmedi. AntiHBs(+) saptanan 26 olgunun 15’inde
AntiHBcIgG(+), 6 olguda(-) saptandı, 5 olguda IgG bakılmadı. 16 olguda KCFT yüksekliği saptandı.
4 olguda antibiyotiğe, 1 olguda antifungale bağlı hepatotoksisite izlendi. 1 olguda multiorgan
yetmezliği gelişti, 1 olguda da tümör infiltrasyonuna bağlı yükseklik izlendi. 8 olguda tedavi
sırasında KCFT'de ılımlı bir artış izlendi. AntiHBS ve AntiHBcIgG(+) olanların %29,41’inde,
AntiHBcIgG(-) olanların %22,58’inde KCFT yüksek saptandı. AntiHBs(+) olanların %26,9’unda,
AntiHBs(-) olanların %20’sinde KCFT yüksek saptandı.
TARTIŞMA:Hematolojik maligniteli hastalarda enfeksiyon önemli bir mortalite ve morbidite
nedenidir. Hastalarımızda hepatit A seroprevalansı, ülkemizde erişkin yaş grubunda hepatit A
seroprevalansına uyumludur. Anti HBc IgG pozitifliği HBV ile karşılaşıldığını gösteren bir markerdir
ve pozitif olan hastalarda negatif olanlara göre daha yüksek oranda karaciğer fonksiyon testi
yüksekliği geliştiği saptanmıştır.
Anahtar Kelimeler: Febril nötropeni, hepatit markerları
P19- MULTİPL MYELOM TANILI HASTADA OTOLOG KÖK HÜCRE NAKLİ
SONRASI AKCİĞER KANSERİ GELİŞMESİ
Hacer Berna Afacan Öztürk, Gülsüm Özet, Simten Dağdaş, Funda Ceran, Gül Tokgöz, Cenk Sunu,
Ömer Önder Savaş, Aysun Gönderen
Ankara Numune Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Ankara
AMAÇ:Multipl myelom (MM), monoklonal immunglobulin yapımı ve litik kemik lezyonlarının eşlik
ettiği, kemik iliğinde plazma hücrelerinin kontrolsüz klonal çoğalması ile karakterize B hücre kökenli
neoplastik bir hastalıktır.Tüm hematolojik malign hastalıkların %10'unu oluşturur.Otolog periferik
kök hücre naklinin (OPKHN) hem tam remisyon ve toplam yanıt oranları, hem de progresyonsuz ve
total yaşam süreleri üzerine olumlu etkilerinin prospektif randomize çalışmalarda gösterilmesi ile
birlikte günümüzde yeni tanı MM'lu hastalarda standart tedavinin bir parçası haline
gelmiştir.Bununla birlikte OPKHN’nin takibinde sekonder malignitelerin tespit edilme sıklığı (%1,64,5) artmaktadır.MM tanılı OPKHN yapılan hastada 11 yıl sonra akciğer kanseri gelişmesine ait
tecrübemizi sizlerle paylaşmayı amaçladık.
YÖNTEM: 63 yaşında erkek hasta,1999 yılında immunglobulin A kappa multipl myelom tanısı
aldıktan sonra 4 kür VAD kemoterapisi aldı.2001 yılında OPKHN yapıldı.40 paket/yıl sigara içme
öyküsü olan hasta MM tanısı konduktan sonra sigarayı bıraktı.2006 yılında relaps olan hastaya
thalidomid tedavisi başlandı.Eylül 2007 yılında nöropati gelişen hastaya thalidomide kesilip
gabapentin başlandı.Nöropatisi nedeniyle bortezomide tedavisi verilemedi ve 10 kür
melfalan+prednizolon tedavisi verildi.Temmuz 2010 yılında lenalidomide başlandı ve takipte
nötropeni gelişti.Önce doz azaltıldı ancak buna rağmen nötropenisi devam eden hastaya 11kür
sonrasında lenalidomide kesilip,ekim 2011 yılında siklofosfamid tedavisi başlandı.Tedavi altında
iken nefes darlığı gelişmesi üzerine çekilen toraks tomografisinde sol hiler bölgede,hipodens kitle
lezyonu izlendi.Yapılan bronkoskopik incelemede görülen kitle lezyonundan biopsi alındı. Sonucu
squamöz hücreli akciğer kanseri olarak raporlandı.
SONUÇLAR:İkincil kanser gelişme riski her yaş grubunda artmakla beraber solid tümör gelişme
riski özellikle nakil olduğunda 40 yaş üzeri olan hastalarda daha yüksek bulunmuştur.Burada 50
yaşındayken OPKHN yapılan ve naklin 11. yılında skuamöz hücreli akciğer kanseri tanısı alan
olgumuzu paylaşmak istedik.
TARTIŞMA:Günümüzde destek tedavi olanaklarının gelişmesi sayesinde daha yoğun anti-kanser
tedavilerin verilebilmesi, yüksek sağ kalım oranlarını sağladığı gibi, ikincil kanserler gibi ciddi
istenmeyen yan etkilerin görülme sıklığını arttırmaktadır.Allojenik ve OPKHN sonrası 10-15 yıl
içinde solid tümör gelişme sıklığı %5-7 civarında bildirilmektedir.OPKHN’de ikincil kanser gelişimi
riski insidansı 10 yıl sonra %2,2-4, 15 yıl sonra %6,7-10’dur, ortalama zaman 50-68 aydır.OPKHN
yapılan merkezlerin geniş serilerinde nakilden en az 10 yıldan sonra ikincil herhangi bir kanser için
60 kat artmış risk, solid tümör gelişme riski içinde 33 kat artmış risk rapor edilmiştir.Bizim vakamız
OPKHN'den 11 yıl sonra skuamöz hücreli akciğer kanseri tanısı aldı.Aldığı yoğun kemoterapiler
sonucu yada OPKHN sonrasında, hastada sekonder kanser gelişmiş olabileceği düşünüldü.
Anahtar Kelimeler: multipl myelom, akciğer kanseri, otolog periferik kök hücre nakli
P20- HIV POZİTİF MULTİPL MİYELOM OLGUSU
Cenk Sunu, Gülsüm Özet, Simten Dağdaş, Funda Ceran, Gül Tokgöz, Ömer Önder Savaş, Berna
Öztürk, Aysun Gönderen, Mesude Falay, Neşe Koyuncu
Ankara Numune Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Ankara
AMAÇ:Plazma hücre diskrazileri,HIV enfeksiyonu olan hastalarda çok yaygın görülmemektedir.Bu
bozukluklar benign poliklonal hipergamaglobulinemi,MGUS,multipl miyelom ve plazma hücreli
lösemi gibi malign diskraziler arasında değişmektedir.Biz de merkezimizde takip ettiğimiz HIV
enfeksiyonu olan multipl miyelom vakasını sunmayı amaçladık.
YÖNTEMLER:OLGU: 55 yaşında erkek hasta,trombositopeni nedeniyle başvurdu.Periferik yaymada
trombositler uyumlu,atipik hücre görülmedi,Plt:7000 ve anti-HIV pozitifliği saptandı.Diğer
hemogram ve biyokimya değerleri normal olarak değerlendirildi.Hasta İntaniye bölümüne
danışıldı.HIV RNA:+,CD 4/CD 8:0.2,HIV doğrulama:+ saptandı.Hastaya antiretroviral tedavi ve
trombositopenisi nedeniyle metil prednizolon başlandı.Hastanın trombositopenisi düzeldi.Hastanın
BT’lerinde patoloji saptanmadı.Kontrollerinde hastanın kreatinin değerlerinde yükselme olması
nedeniyle çekilen USG,BT’sinde bilateral böbreklerde grade 2 hidronefroz ve mesane posteriorunda
taban sol kesimde yaklaşık 9 cm’lik hipoekoik kitle saptandı.Kitleden yapılan biyopsi sonucu
LCA,CD138,CD38 ile yaygın,kuvvetli boyanma ve uygulanan lambda ile yaygın kuvvetli
boyanma,plazmositom olarak geldi.Tetkiklerinde Hb:9.2, Kre:2.3, Ca:12.8, IgG:3980, TP:86,
Alb:35, ESR:106, CRP:59.9, Beta-2 mikroglobulin:4.29 ve kemik surveyinde:fokal litik lezyonlar
saptandı.Serum protein elektroforezinde:M piki,serum ımmunfiksasyon elektroforezinde:IgG
lambda monoklonal gamapati,idrar ımmunfiksasyon elektroforezinde:lambda hafif zincir tespit
edildi.Kemik iliği biyopsisinde plazma hücre oranı %15-20 olarak geldi.Hastaya Evre II B IgG
Lambda Multipl Miyelom tanısıyla Deksametazon 40 mg/4 gün başlandı ve radyoterapi
uygulandı.Takibinde VAD tedavisi planlandı.
SONUÇLAR:
TARTIŞMA:HIV ile enfekte hastalarda,MGUS yaklaşık 4.5 kat artmış risk ile,multipl miyelom sıklığı
yaklaşık % 2.5 olarak bildirilmektedir.Multipl miyelom görülen AIDS hastalarının ortalama yaşı 33
yıldır.Çalışmalar,AIDS hastalarında B hücre aktivasyonu ve immün regülasyonda anormallikleri
göstermiştir.Poliklonal B hücre aktivasyonu sık görülmektedir.Artmış IL-6 HIV enfeksiyonlu
hastalarda tespit edilmiştir.IL-6,miyelom patofizyolojisinde B hücre çoğalması,Ig
salgılanması,miyelom hücre büyümesine yol açmaktadır.Birçok virüs,özellikle HIV,IL-6 üretimini
artırabilmektedir.HIV-1 antijeni plazma hücre hastalıkların patogenezinde rol oynamaktadır.HIV
enfeksiyonlu hastalarda multipl miyelom talidomid-deksametazon kombinasyonu tedavisinin güncel
yaygın kullanımı öncesinde alkilleyici tabanlı rejimler ile tedavi bildirilmektedir.Immunomodülatör
ajanlar (talidomid) ve proteazom inhibitörleri (bortezomib) ile tedavisi kullanılmaktadır. Otolog kök
hücre nakli ile yüksek doz kemoterapi giderek HIV enfekte miyelom hastada konsolidasyon tedavisi
olarak kabul edilmektedir. Sonuç olarak;B hücreli lenfoma gibi,miyelom hastaları,özellikle genç
hastalarda,sistematik HIV açısından taranmalıdır ve HIV-pozitif hastalarda monoklonal gammopati
oluşumu açısından takip edilmelidir.
Anahtar Kelimeler: Multipl miyelom,HIV
P21- NÖTROPENİK ATEŞ ATAKLARINDAKİ FUNGAL ETKENLERİN DAĞILIMI
VE ANTİFUNGAL KULLANIMI
Ülkü Ergene1, Zeynep Akcalı2
1
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Manisa
2
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Manisa
AMAÇ:Febril nötropeni atağı (FEN) olarak izlenmiş olan hastaların retrospektif analizinde fungal
etkenler ve antifungal kullanımı incelendi.
YÖNTEMLER:Ocak 2005 ile Mart 2012 tarihleri arasında Celal Bayar Üniversitesi Hastanesi
Hematoloji Bilim Dalı’nda takip edilen toplam 75 hasta ve 130 atak değerlendirmeye alındı.
SONUÇLAR:Tüm ataklar ele alındığında %46.2 si erkek, %36.1 i kadındır. Çalışmaya alınan
ataklardaki ortalama yaş 44,45 yıldır (20- 76 yıl). Ataklar içerisinde altta yatan hastalıkların
dağılımı şu şekilde idi; AML (76), ALL (19), lenfoma (11), MDS (5), diğer hematolojik maligniteler
(19). 85 febril nötropeni atağında antifungal tedavi verilirken, 45 febril nötropeni atağı antifungal
tedavi almamıştır. Antifungal tedavi alanların ortalama antifungal kullanım süresi 19,3 gündür.
Fungal etken 25 atakta mikrobiyolojik ve/ veya histopatolojik olarak belirlenmiştir.
Fungal etkenlerin dağılımı ve antifungal tedavi şu şekilde idi;
Candida albicans (11), C.albicans etken saptanan 5 atakta caspofungin, 3 atakta flukonazol, 2
atakta lipozomal amphoterisin B, 1 atakta da ampirik başlanan flukonazol kültürde üreme sonrası
caspofungin olarak değiştirilerek kullanılmıştır.
Candida tropicalis (3), C.tropicalis etken saptanan 1 atakta caspofungin, 1 atakta vorikonazol
kullanılarak ateş yanıtı elde edilmiş ancak ilaç elde edilemediği için caspofungine geçilmiştir, 1
atakta profilaktik olarak başlanan posakonazol kültürde üreme sonrası etkene duyarlı olması nedeni
ile devam edilmiştir ancak ateş yüksekliği kontrol altına alınamayınca lipozomal amphoterisin B’ ye
geçilmiştir.
Candida glabrata (1), C.glabrata etken saptanan 1 atakta lipozomal amphoterisin B ile ateş yanıtı
alınmasına karşın hepatotoksisite gelişmesi nedeni ile nötropeniden çıktığı dönemde posakonazole
geçilmiştir.
Candida kruzei (1), C.kruzei etken saptanan 1 atakta caspofungin kullanılmıştır.
Aspergillus (3), Aspergillus etken olarak saptanan 1 atakta vorikonazol başlanırken, 1 atakta
ampirik olarak başlanan lipozomal amphoterisin B ve yine 1 atakta ampirik olarak başlanan
caspofungin kesilerek vorikonazol kullanılmıştır.
TARTIŞMA:
Anahtar Kelimeler: fungal etkenler antifungal kullanımı
P22- KRONİK MYELOPROLİFERATİF HASTALIK SONRASI GELİŞEN DİFFÜZ
BÜYÜK B HÜCRELİ LENFOMA OLGUSU
Gökhan Özgür1, Ramazan Acar2, Bülent Kurt3, İsmail Ertürk2, Oral Nevruz1
1
GATA Hematoloji Bilim Dalı, Ankara
2
GATA İç Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara
3
GATA Patoloji Anabilim Dalı, Ankara
AMAÇ:Myeloid malignitelerin lenfatik malignitelere dönüşümü nadir bir durumdur. Kronik
myeloproliferatif hastalığın diffüz büyük B hücreli lenfomaya progresyonu çok az olguda izlenmiştir.
6 yıl önce sınıflandırılamamış kronik myeloproliferatif hastalık tanısı konulup hidroksiüre tedavisi
aldıktan sonra diffüz büyük B hücreli lenfoma gelişen 73 yaşında bir hastadan bahsedeceğiz.
YÖNTEMLER:Hematolojik malignitelerde birbirine dönüşüm oldukça nadirdir. Akut myeloid lösemili
(AML) olguların %99’dan fazlasında nüksler myeloid seri ile birlikte olan akut lösemi olarak izlenir.
Myelodisplastik sendrom ve BCR-ABL negatif kronik myeloproliferatif hastalığın (KMH) AML
dönüşümü sıktır, %10-30 oranında görülür. Tersine myelodisplastik sendromun Diffüz Büyük B
hücreli lenfomaya dönüşümü nadiren rapor edilmiştir. Aynı şekilde KMH'larda nadiren
yayınlanmıştır.
SONUÇLAR:73 yaşında yaşlı bayan hasta, altı yıl önce halsizlik, kilo kaybı, aşırı terleme gibi
sistemik semptomlar ile başvurdu. Fizik muayenede splenomegali, tam kan sayımında beyaz küre
112000/mm³, hemoglobulin 9 g/dl, platelet 650000/mm³ olarak saptandı, kan periferik
yaymasında basofili ve nötrofil hakimiyeti ile granülositozis ve immatür granülüsitozis izlendi.
Kemik iliği yaymasında granülositik hiperplazi dikkati çekerken, biyopsi sonucu KMH olarak
raporlandı. Philadelphia kromozom analizi BCR-ABL negatif olarak sonuçlandı. Böylelikle hastaya
BCR-ABL negatif KMH tanısı konuldu. Hasta 6 yıl boyunca periyodik olarak kontrol edilip hidroksiüre
tedavisi aldı. Altı ay önce başlayan sol kalçada ağrılı, kırmızı- mor, ciltten kabarık lezyonlar
yakınması nedeniyle tekrar başvurdu. Yapılan tam kan sayımında beyaz küre 11000/mm³,
hemoglobulin 9.6 g/dl, platelet 331000/mm³, fizik muayenede her iki gluteal kas ve sakrum
üzerinde ciltten kabarık palpabl, ağrılı kırmızı- mor 5-6 cm lik lezyonlar saptandı. Lezyonlardan
alınan eksizyonel biyopsi sonucu diffüz büyük B hücreli lenfoma infiltrasyonu olarak rapor edildi.
PET-BT’de cilt altı dokularda, sağ atrium, mediastinal lenf nodları, sağ iliak kemik ve bilateral
sürrenal bezlerde tutulum izlendi. Neoplastik hücreler kuvvetli olarak CD-20 pozitifliği
göstermekteydi. Hastaya NCCN (National Comprehesive Cancer Network ) kılavuzu önerisine göre
birincil tedavi protokolü olarak 6 kür R-CHOP tedavisi verildi. Tedavi sonrası hastanın cilt lezyonları
ve metastazları ortadan kayboldu. Kontrol PET-BT’de mandibula, gluteal bölgede cilt altı doku ve L5
vertabrada tekrar tutulum izlendi ve hastaya ikincil tedavi protokolü olarak 2 kür R-GDP planlandı.
Hasta hala hayatta ve tedavi almaktadır.
TARTIŞMA:Literatürde KMH'ların diffüz büyük hücreli non-hodgkin lenfomaya dönüşümleri oldukça
nadir olup olgumuzda bu gerçekleşmiştir. Hastada saptanan lezyonlar kemoterapiye yanıt vermiş
olmakla birlikte hızlı bir nüks gelişti. Özellikle BCR-ABL negatif KMH tanısıyla uzun süre takip edilen
ve palpabl cilt lezyonlarıyla gelen hastalarda bu tarz bir transformasyon olabileceği akıldan
çıkarılmamalıdır.
Anahtar Kelimeler: Diffüz büyük B hücreli lenfoma, Kronik myeloproliferatif hastalık
P23- KALP TUTULUMUNUN EŞLİK ETTİĞİ PRİMER AMİLOİDOZ: OLGU
SUNUMU
Ömer Önder Savaş, Gülsüm Özet, Simten Dağdaş, Funda Ceran, Gül Tokgöz, Cenk Sunu, Berna
Öztürk, Neşe Koyuncu, Aysun Gönderen
Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Hematoloji Kliniği, Ankara
AMAÇ:Kalp tutulumunun varlığı ve miktarı AL tipi amiloidozda prognozun önemli etkenlerinden
biridir. Prognoz üzerindeki önemli etkisi nedeniyle kalp tutulumu olan bir AL amiloidoz vakasını
sunmayı planladık.
YÖNTEMLER:59 yaşında, erkek hasta 2007 yılında aşırı halsizlik ve efor dispnesi nedeniyle dış
merkeze başvurdu. Şikayetlerine yönelik yapılan tetkiklerinde anormal bulgu saptanmayan hastaya
yapılan koroner anjiyografide normal koroner arterler saptandı. EKG’de düşük voltaj saptanan
hastanın ekokardiyografide sol ventrikül hipertrofisi, sol atrial genişleme, sınırda sol ventrikül
sistolik fonksiyonları, diyastolik disfonksiyon, sağ boşluklarda pacemaker, EF:%48 olarak saptandı.
Hastanın NT-pro BNP değeri 21000, Troponın I: 0.12 bulundu. Protein elektroforezi ve serum
immunfiksasyon elektroforezi normal sınırlarda bulunan hastanın idrar immunfiksasyon
elektroforezinde lambda hafif zincir artmış olarak bulundu. Daha önce dış merkezde yapılan kemik
iliği aspirasyonunda %6 plazma hücre oranıyla uyumlu görüldü. Kemik sörvi hastanın genel durum
bozukluğu nedeniyle yapılamadı. Hastaya endikasyon dışı onay alınarak bortezomib ve
deksametazon tedavisi planlandı.
SONUÇLAR:
TARTIŞMA:AL tipi amiloidozda kardiyak tutulum insidansı % 50 civarındadır. Kalp tutulumu varlığı
ve miktarının prognozla direk ilişkisi olması açısından erken tanı oldukça önemlidir. Kalp tutulumu
karşımıza en sık restriktif kardiyomiyopati ve diyastolik disfonksiyon şeklinde karşımıza
çıkmaktadır. AL amiloidoz vakalarında altta yatan multipl myeloma varlığını araştırmak prognoz
tesbiti açısından diğer önemli noktadır. Kardiyak amiloidozda prognoz belirteçi olarak
kullanılabilecek laboratuar parametreleri Troponin T, NT-pro BNP dir. NT pro-BNP >=332 ng/L,
Troponin T>=0.035 mikrogram/L eşik değerlerinin üstünde olması hastalık progresyonu açısından
pozitif risk faktörü olarak kabul edilmektedir ve evrelemede kullanılmaktadır. Evre 1: Herhangi bir
risk faktörü olmaması, Evre 2: Risk faktörlerinin herhangi birinin olması, Evre 3: İki risk faktörünün
de bulunması olarak kabul edilmektedir. Sunduğumuz vakada altta yatan multipl myelom
saptanmamakla beraber Evre 3 kalp tutulumu vardı. İleri evre AL amiloidoz vakalarında prognoz
kötüdür ve median sağkalım 4-6 ay civarında olabilmektedir. Primer amiloidoz tedavisinde farklı
protokoller bulunmakla beraber uygun hastalarda kök hücre nakli gündeme gelebilmektedir.
Troponin I yüksekliği, sol ventrikül EF düşüklüğü, hastanın semptomatik olması kök hücre nakli
önünde engel oluşturmaktadır. Sonuç olarak, kalp tutulumu olan primer amiloidoz hastalarında
erken tanı, hem tedaviye yanıt hem de hastalığın prognozu açısından son derece önemlidir.
Hipertansiyon veya kardiyak öykü olmaksızın efor dispnesi olan, hipotansif, ekokardiyografide
ventrikül hipertrofisi olan hastalarda amiloidoz ayırıcı tanıda mutlaka yer almalıdır. AL tipi amiloidoz
saptanması durumunda tedavinin yönlendirilmesi ve prognoz tayini için mutlaka altta yatan
myeloma varlığını araştırmak gerekmektedir.
Anahtar Kelimeler: Kardiyak amiloidoz, Primer amiloidoz, Multipl myelom
P24- SİSTEMİK TUTULUMLA SEYREDEN BİR EKSTRANODAL NK/T HÜCRELİ
LENFOMA- NAZAL TİP OLGU SUNUMU
Meltem Aylı, Güldane Cengiz Seval
Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi
AMAÇ:Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma- Nazal Tip Batı ülkelerinde tüm lenfomaların % 1inden
azdır. Bu çok nadir görülen lenfomaların da % 20'sinde azı sistemik tutulum ile seyretmektedir. Biz
sistemik tutulum ile seyreden bir ENKTHL- Nazal Tip olgusunda çok agresif bir seyir saptadık.
YÖNTEMLER:OLGU: 57 yaşında bayan hasta göz kapaklarında şişlik ve dispeptik yakınmalar ile
hastanemize yatırıldı. Fizik muayenesinde sağ retinada papil ödemi,ağız içinde sağ mandibulayı
destrükte eden ülsere bir kitle mevcuttu. Rutin tetkiklerinde anemi, sedimentasyon ve LDH
yüksekliği saptandı. Hastanın kranial MRG 'de sağ maksiller sinus tabanında ve frontal sinus sol
yarıda ve sol torus tubariusu asimetrik şekilde daraltan kitle imajı saptandı. Tüm abdomen
tomografisinde ise pankreas kuyruk ve gövde boyunca, sol böbrek üst kutbundan pankreasa dek
uzanım gösteren ve mide duvarında korpus ve fundus boyunca kalınlaşma oluşturan yumuşak doku
kitlesi izlendi. Mide Ca ön tanısı ile endoskopik biyopsi alındı. Biyopsi sonucu CD 20 ve sitokeratin
negatif, CD3 pozitif Periferik T hücreli Lenfoma olarak rapor edilen hastanın ileri immün histokimya
sonuçları NK/T hücreli agresif non hodgkin lenfoma olarak geldi. 18-FDG PET sonucunda da skalp,
toraks, abdomende multiple yumuşak doku yapılanmalarında, toraks, abdomen ve pelviste multiple
alanlarda kemik yapılarda patolojik aktivite birikimleri saptandı. Tanısal tetkik amaçlı geçen kısa
süre içinde hastada yüzde asimetri, sağ gözde ciddi egzoftalmi ve batın içi kitlelerinde adeta saatler
içinde büyümeler, oligüri ve anüri gelişti, genel durumu ve biyokimyasal paremetreleri süratle
bozuldu. İlk patoloji raporunun alınmasından sonra süratle hastada tümör lizis sendromu proflaksisi
ve sistemik steroid tedavisine başlandı.Ancak hasta kemoterapi başlanamadan kaybedildi.
SONUÇLAR:
TARTIŞMA:ENKTHL, NK hücrelerin malign transformasyonu sonucu oluşur, CD56, TIA-1 salınımı
ve T-hücre reseptör gen yeniden düzenlenim yokluğu ile diğer T-hücreli lenfomalardan ayrılır.
Aktive NK hücre ve daha seyrek olarak da sitotoksik T hücre fenotipi taşıyan, sitomorfolojik
özellikleri çeşitlilik gösteren hücre infiltrasyonu ile karakterlidir. EBV hastalığın etyolojisinde
sorumlu tutulmaktadır. ENKTHL sıklıkla orta yaş erkeklerde görülmektedir. Lezyon sıklıkla nazal
kavitede kitle olarak başlar ve burun tıkanıklığı, burun akıntısı, burun kanaması ve yüz de şişlik
yakınmalarının olduğu bildirilmektedir.Nazal kavite ve yüz orta hat yapılarda lokal kalan olgularda
sistemik kemoterapi ve lokal radyoterapi uygulamalarına rağmen yanıt oranları düşüktür. Çok nadir
görülen, sistemik yayılım gösteren ENKTHL ise ileri derecede agresif bir seyir gösterdikleri için akut
lenfoblastik lösemi gibi yaklaşılması önerilmektedir. Ancak bizim olgumuz gibi çok agresif
seyreden,tümör yükü adeta saatler içinde artış gösteren vakalarda çoklu ajan yoğun kemoterapi
protokollerine derhal başlanması tümör lizis sendromu olasılığını da artırmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma
P25- RELAPS REFRAKTER MYCOSİS FUNGOİDES TANILI OLGUDA
İNTERFERON TEDAVİSİNİN BAŞARISI
Ülkü Ergene1, Kamer Gündüz2, Aliihsan Gemici1
1
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Hematoloji Bilim Dalı, Manisa
2
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Dermatoloji Bilim Dalı, Manisa
AMAÇ:İnterferon Tedavisinin Mycosis Fungoides Tedavisindeki Başarısı
YÖNTEMLER:
SONUÇLAR:34 yaşında erkek hasta yaklaşık 8 yıl önce vücudunun değişik bölgelerinde
kepeklenme ve kızarıklık yakınmaları ile başvurduğu merkezlerde psoriazis tanısıyla çeşitli topikal
sağaltımlar verilerek izlenmiş. Bu lezyonların sağaltım sonrası koyu kahverengi izler bırakarak
gerilediğini ve başka bir bölgede tekrarladığını ifade eden hasta zaman içerisinde bu lezyonlarda
kabarıklıklar oluşması ve kaşıntı şikayetinin artması üzerine ocak 2010 tarihinde dış merkezde
dermatoloji kliniğine başvurmuş. 04.01.2010 – 14.01.2010 tarihleri arasında dermatoloji kliniğinde
izlenen hastanın sol lumbal ve sol abdominal bölgeden alınan cilt biyopsisi mycosis fungoides ile
uyumlu olarak raporlanmış. Buffy-Coat incelemesinde %2 Sezary hücresi gözlenmiş. Ayrıca sol
aksiller bölgede lap saptanan hastadan alınan eksizyonel biyopsi sonucu yine mycosis fungoides
N3, kategori 3 olarak raporlanmış.Şubat 2012 tarihinde yapılan kemik iliği biyopsisinde yer yer
%50 bazı alanlarda %20-30 sellülarite saptanmış ve neoplastik infiltrat izlenmemiş. Aynı merkezin
onkoloji kliniğinde 6 kür sistemik kemoterapi (CHOP) verilen hastanın lezyonlarında kemoterapi
sonrası kısmi gerileme olmuş.
Ocak 2011 tarihinde Hastanemiz hematoloji kliniğine başvuran hastaya yapılan değerlendirmeler
sonucu ınterferon tedavisi başlanmasına karar verildi. 18 mü/3 gün/ hafta tedaviye başlanan ve eş
zamanlı PUVA tedavisi uygulanan hastanın lezyonlarında dramatik gerileme izlendi.Sol lumbal ve
sağ femoral bölgedeki kitlesel cilt lezyonlarına radyoterapi uygulandı. Hastamız mycosis fungoides
tanısı ile halen ınterferon 9 mü/3 gün/hafta tedavi kullanmakta ve takibine devam edilmektedir.
TARTIŞMA:
Anahtar Kelimeler: İnterferon, Mycosis Fungoides
P26- FLOW SİTOMETRİ YÖNTEMİ İLE BİR MULTİPLE MYELOM HASTASINDA
PLEVRAL MAYİ TUTULUMUNUN TESPİTİ
Muzaffer Keklik, Çiğdem Pala, Serdar Şıvgın, Gülşah Akyol, Leylagül Kaynar, Bülent Eser
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Kayseri
AMAÇ:Son zamanlarda, Multiple Myelom tanısında, prognoz belirlenmesinde ve takibinde flow
sitometrinin önemi giderek artmıştır. Multipl Myelom hastalarının yaklaşık %6’sında çeşitli
sebeplerle plevral effüzyon gelişebildiği belirtilmiştir (amiloidoza sekonder konjestif kalp yetmezliği,
kronik böbrek yetmezliği, nefrotik sendrom, hipoalbüminemi, pulmoner emboli, sekonder neoplazi,
infeksiyon). Bununla birlikte; gerçek myelomatöz plevral effüzyon çok nadir görülür.
Olgumuzda; Multiple Myelom’daki plevral effüzyonun flow sitometrik inceleme sonucunda gerçek
myelomatöz tutulum olduğunu bildirmeyi amaçladık.
YÖNTEMLER:52 yaşındaki erkek hasta, şubat 2010’da 3 aydır mevcut olan göğüs ve sırt ağrısı ile
hastanemize başvurdu. Göğüs radyografisinde sol hemitoraksta plevral mayi, toraks tomografisinde
sol 11 ve 12. kostalar düzeyinde kemikte litik lezyonlar, sol hemitoraksta paravertebral alanda
plevral kalınlaşma tespit edildi. Laboratuvar tetkiklerinde anemi( Hb:7,1 g/dl.),
hiperkalsemi(14,7mg/dl), hiperürisemi (10 mg/dl) ve böbrek fonksiyon bozukluğu( BUN: 30
MG/DL, Cre: 3.7 mg/dl.) saptandı. Serum protein elektroforezinde hipoalbuminemi (%21) ve
gamma globülin artışı( %42.1) tespit edilen hastanın immün fiksasyon tetkiki sonucunda IgGKappa monoklonalitesi (IgG: 4460mg/dl.,Kappa: 1640mg/dl.) görüldü. Beta-2mikroglobulin:
2.72mg/dl idi. Kostadaki kitleden alınan biyopsi sonucu Plazmositom olarak gelen hastanın plevral
sıvı flow sitometrik incelemesinde CD 56(+), CD 38(+), CD138 (+) ve CD19(-) saptanarak,
bulguların Multiple Myelom plevral mayi tutulumu ile uyumlu olduğu belirtildi. Kemik iliği biyopsisi
sonucu; CD38 ve Lambda pozitif atipik plazma hücre infiltrasyonu olarak raporlandı.
Hastaya bu tetkikler sonucunda evre 3B Multiple Myelom tanısı ile VAD( vinkristin, doksorubucin,
dexametazon) protokolü, zolendronik asit tedavisi ve tutulan alana radyoterapi planlandı.
SONUÇLAR:Flow sitometri, Multiple Myelom’un neden olduğu plevral mayi tutulumunu göstermede
yardımcı bir yöntem olabilir.
TARTIŞMA:
Anahtar Kelimeler: multiple myelom, flow sitometri, plevral mayi
P27- BAŞ-BOYUN NON-HODGKİN LENFOMALARIN KLİNİK, PATOLOJİK VE
TEDAVİYE YANIT ANALİZİ
Süleyman Erdoğdu1, Erdinç Nayır1, Alper Ata5, Ebru Serinsöz2, Yusuf Vayısoğlu3, Zeki Akça6,
Mehmet Ali Sungur4, Ali Arıcan1
1
Mersin Üniversitesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Mersin
2
Mersin Üniversitesi, Patoloji Ana Bilim Dalı, Mersin
3
Mersin Üniversitesi, Kulak Burun Boğaz Ana Bilim Dalı, Mersin
4
Mersin Üniversitesi, Tıbbi İstatistik Ana Bilim Dalı, Mersin
5
Mersin Devlet Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Kliniği, Mersin
6
Mersin Devlet Hastanesi, Radyasyon Onkoloji Kliniği, Mersin
AMAÇ:Baş-Boyun NHL’ler (BB-NHL) ise tüm NHL’lerin %10-20’sini oluşturur, sıklıkla waldeyer
halkasında yerleşim gösterir. En sık görülen histopatolojik tip diffüz büyük hücreli alt tipidir ve
%90’ı B hücre kökenlidir. Bu retrospektif değerlendirmede
BB-NHL’li hastalarımızın klinik, patolojik ve tedaviye yanıtları incelenmiştir.
YÖNTEMLER:2003-2012 yılları arasında Mersin Üniversitesi Tıbbi Onkoloji BD'da izlenen 390 NHL’li
hastanın kayıtları incelendi ve BB-NHL tanısı alan 22 hasta değerlendirildi. Evreleme için Ann Arbor
evvrelendirme ve tutulum yerlerini belirlemek için radyolojik görüntüleme kullanıldı. Prognostik
değerlendirme için IPI ve FLIPI skorlaması kullanıldı. Patolojik değerlendirme Working ve WHO
sınıflaması kullanıldı. Hastalara kemoterapi, radyoterapi, cerrahi tek başına veya kombine
uygulanmıştır.
SONUÇLAR:BB-NHL’lı 22 hastanın 13’ü (%59) erkek, 9’u (%41) kadın olup, erkek/kadın oranı
1.4/1 bulundu. Tüm hasta grubunda ortanca tanı yaşı değeri 61, kadın hastaların ortanca tanı yaşı
66, erkek hastaların ortanca tanı yaşı değeri 58 idi. Tüm hasta grubunda viral seroloji (HBV, HCV,
HIV) negatifti. B semptomu olan hasta sayısı 2 (%9) ve ECOG performans skalası 0-1 olan 20
(%90) hasta vardı. Hasta gruplarının evrelere göre dağılımında evre 1’de 8 (%37), evre 2’de 12
(%54), evre 3’de 2 (%9) hasta mevcuttu. Hastalığın tutulum bölgesi olarak tonsiller 6 (%27),
parotis 5 (%22), nazofarenks 4 (%1), nazal kavite 2 (%9), submandibular tükrük bezi 2 (%9),
diğer bölgelerde 3 (%12) olgu saptandı. Tüm hasta gruplarında IPI skoru düşük 13 (%76) ve FLIPI
skoru düşük 5 (%83) vardı. Hastaların histopatolojik dağılımına bakıldığında diffüz büyük B hücreli
9 (%40), folliküler 6 (%27), marjınal zon 3 (%13), mantle hücreli 2 (%9), T hücreli 2 (%9) olgu
saptandı.
Hastaların aldığı tedavilere göre dağılımına bakıldığında sadece kemoterapi (KT) uygulanan 8
(%36), sadece radyoterapi (RT) uygulanan 6 (%27), KT+ RT uygulanan 6 (%27), KT+ cerrahi
uygulanan 7 (%31), KT+ RT+ cerrahi uygulanan 2 (%9) ve tüm hastalardan KT alanlar 19 (%86),
rituksimab almayan sadece 1 hasta vardı. Tedaviye verilen yanıtlara bakıldığında tam yanıt 10
(%45), kısmi yanıt 7 (%31), stabil 2 (%9), progresyon 3 (%9) hastada saptandı ve tam yanıt elde
edilen 1 (%10), kısmi yanıt elde edilen 2 (%28) hastada nüks gözlendi. Tüm hastalardan toplamda
5 (%22) hasta ex oldu.
TARTIŞMA:En sık tutulum yeri tonsiller ve histopatolojik en sık tip diffüz büyük hücreli lenfoma
saptandı. Hastaların büyük kısmı erken evrede (evre 1-2) tanı aldı ve IPI-FLIPI skorları düşük
grupta idi. RT alan hasta sayısının az olması dikkat çekiciydi. Uygulanan tüm tedavi yöntemleriyle
tam yanıt oranı %45 idi ve ex olan hastaların 2’si progresif, diğer 2 hasta (1’i KT almamış, diğeri
sadece 2 kür Rituksimab almış) kısmi yanıt sonrası mediastinal lenfadenopati nüksü olmuş
hastaydı.
Sonuç olarak kısıtlı sayıda hasta ile yaptığımız çalışmamızda BB-NHL hastaların prognozu IPI ve
ECOG prognostik belirteçlerinden bağımsız, evre ile ilişkiliydi.
Anahtar Kelimeler: Baş ve boyun, ekstranodal lenfoma
INDEKS
-AAbdulkadir BAŞTÜRK
PP06, PP07, PP08, PP09, PP10, PP11
Abdullah HAHOLU
PP03
Ahmet ÖZET
PP01
Alev AKYOL ERİKCİ
PP03
Ali ARICAN
PP27
Aliihsan GEMİCİ
PP25
Alper ATA
PP27
Arzu Didem YALÇINKAYA
PP13
Ayşegül KARGI
PP13
Aysun GÖNDEREN
PP19, PP20, PP23
-BBaşak OYAN
PP01
Berna ÖZTÜRK
PP20, PP23
Birol YILDIZ
PP05
Bülent ESER
PP26
Bülent KURT
PP22
Burhan FERHANOĞLU
PP01
-C- - ÇCem ATABEY
PP03
Cenk SUNU
PP19, P20, PP23
Çiğdem PALA
PP26
-DDilşen ÇOLAK
PP04
-EEbru SERİNSÖZ
PP27
Emel GÜRKAN
PP01
Erdal KURTOĞLU
PP13
Erdem ŞEN
PP17
Erdinç NAYIR
PP27
Erkan ARPACI
PP12, PP15
-FFikret ARPACI
PP01, PP02,P05, PP12, PP14, PP15
Funda CERAN
PP19, PP20, PP23
-GGökhan ERDEM
PP05, PP12, PP14, PP15
Gökhan ÖZGÜR
PP22
Gökhan UÇAR
PP04
Gökşen İnanç İMAMOĞLU
PP04
Güçhan ALANOĞLU
PP16
Gül TOKGÖZ
PP19, PP20, PP23
Güldane Cengiz SEVAL
PP24
Gülşah AKYOL
PP26
Gülsüm ÖZET
PP19, PP20, PP23
-HHacer Berna AFACAN ÖZTÜRK
PP19
Hafize KURT
PP18
Hülya KARAKILINÇ
PP13
-İİbrahim BARIŞTA
PP01
İlhan HACIBEKİROĞLU
PP04
İmdat DİLEK
PP06, PP07, PP08, PP09, PP10, PP11
İsmail ERTÜRK
PP22
-KKamer GÜNDÜZ
PP25
-LLeylagül KAYNAR
PP26
-MMehmet Ali SUNGUR
PP27
Meltem AYLI
PP24
Merve ÇAPKINOĞLU
PP08
Mesude FALAY
PP20
Mükerrem SAFALI
PP14
Murat KARAMAN
PP02
Murat KOÇER
PP16
Murat KUTLAY
PP03
Murat ÖZBALAK
PP01
Mustafa ALTINBAŞ
PP04
Mustafa ÇAKAR
PP14
Mustafa ÖZTÜRK
PP01, PP02, PP05, PP12, PP14, PP15
Mustafa YILDIRIM
PP13
Mustafa YILDIZ
PP13
Muzaffer KEKLİK
PP26
-NNaziyet KÖSE
PP04
Necmettin KOÇAK
PP01
Neşe KOYUNCU
PP20, PP23
Nuri KARADURMUŞ
PP05, PP12, PP14, PP15
-O- -ÖÖmer Önder SAVAŞ
PP23
PP19, PP20
Oral NEVRUZ
PP22
Özdeş EMER
PP14
Özkan SAYAN
PP03
-RRamazan ACAR
PP22
-SSelçuk GÖÇMEN
PP03
Selim KILIÇ
PP02
Selmin ATAERGİN
PP01, PP05, PP12, PP14, PP15
Sema AKINCI
PP06, PP07, PP08, PP09, PP10, PP11
Semiha URVAY
PP04
Semra PAYDAŞ
PP01
Serdar ŞIVGIN
PP26
Şeref DEMİRBAŞ
PP02
Şeref KÖMÜRCÜ
PP02
Seyid Ahmet AY
PP02
Simten DAĞDAŞ
PP19, PP20, PP23
Şükrü ÖZAYDIN
PP01, PP02, PP05, PP12, PP14, PP15
Şule Mine BAKANAY ÖZTÜRK
PP06, PP07, PP08, PP09, PP10, PP11
Süleyman ERDOĞDU
PP27
-TTekin GÜNEY
PP06, PP07, PP08, PP09, PP10, PP11
Tuba HACIBEKİROĞLU
PP06, PP07, PP08, PP09, PP10, PP11
-U- -ÜUğur ERSOY
PP04
Ülkü ERGENE
PP17, PP18, PP21, PP25
Utku Dönem DİLLİ
PP13
-YYusuf VAYISOĞLU
PP27
-ZZeki AKÇA
PP27
Zeynep AKCALI
PP21