6- Atopik Dermatitte Yeni Görüşler IPAC

Atopik dermatitte yeni
görüşler
iPAC
Ped All Immonoloji 2008
Kasıntı, cilt kuruluğu, remisyon ve
alevlenme ile seyreden kronik
inflamatuvar cilt hastalığıdır
Doğuştan gelen, yaygın olan
Allerjen ve mikrobial ajanlara artmış
ımm yanıt
Cilt bariyeri bozulmuş
Genetik yatkınlık
Şiddetli bir biçimde kaşıntı
İnflamatuvar cilt hastalığı
Sıklık infantlarda yüksek
Erken çocuklukta remisyon
Tanım: AEDS
Hastanın atopik durumuna göre
IgE ilişkili
non IgE ilişkili
Ancak son dönemde bu iki mekanizmanın
aslında birbiri ile ilişkili olduğunu gösteren
kanıtların sayısı artmaktadır.
Klinik yaşla değişmektedir.
İnfantlarda tipik olarak yüz, kafa derisi
kaşıntılı eritematöz papül ve veziküller
2 yaştan puberteye kadar ellerde
ayaklarda, el-ayak bileklerinde,
antekübital ve popliteal bölgede kr
hastalığı yansıtan likenifiye papüller ve
plaklar
Erişkin fazı puberteden başlar ve
fleksural kıvrımlar, yüz ve boyun, üst
kol ve sırt, ve el ve ayak sırtı ve
parmaklar etkilenir. Kuru eritematöz
papül ve plaklar ve geniş likenifiye
plaklar gözlenir.
Epidemiyoloji:
AD’ in çocukluk yaş gr da prevelansı tüm
dünyada %15-20 dir.
Bu olguların ~1/2 ne ilk 1 yılda tanı konur
Hastaların 1/3 hastalık erişkin çağa
uzanır
AD’li erişkinlerin ancak % 16.8’i adolesan
dönemden sonra başlamıştır
ISAAC çalışmasında prevelansın giderek
arttığı gösterilmiştir.
AD’ de gıda allerjisinin(GA) epidemiyoloji:
Ç larda GA nin AD olan ilişkisi daha fazladır.
AD infantlarda GA prevelansı %40 larda
(%33-%63)
Gıdalar; IgE ilişkili, non IgE ilişkili,direkt olarak
Saatler veya günler sonra alevlenmeler, ürtiker,
GIS semp, Solsist bulguları, anaflaksi
Besin allerjisinin varlığı persistansı da
göstermektedir
AD ve inhalan allerjenler:
> 3 yaş besin allerjisi genelde kaybolmakta,
inhalan allerjen duyarlanması görülmektedir.
AD li hastalarda aeroallerjenlerle intranazal
veya bronşiyal inhalasyon ile kaşıntı,deri
lezyonları gelişebilmektedir.
Aeroallerjenler(akar, ot, kedi epiteli,küf)
sağlam deriye epikutanöz uygulanması(APT)
ile ekzematöz reaksiyonlar ortaya
çıkabilmektedir.
AD önemli hücreler
T hücresi
AD de aktive T hleri yüksek düzeyde INF
exprese ederek, dolaşımda apoptozisi
artırarak imm cevabı Th2 yönüne
kaydırmaktadır. Etkilenmiş ciltte, bu T
hücreler sitokinleri salgılar ve
keratinositleri aktivasyonu ve apoptozisini
indükler.
Treg hler Th1 veTh2 cevabı inhibe ederler.
Ek olarak, stafilokokal süperantigen Treg
fonk bozarak deri inflamasyonunu artırır.
AD önemli hücreler
Dendritik hücreler
İki tip DC var: LC ve IDEC
(inflamatuvar dentritik epidermal cell)
LC; allerjik immün cevabın başlamasında
belirgin role sahipler,
Th’nin Th2 (IL4 salgılar) dönüşmesini sağlarlar
LC üzerinde FcεRI nin allerjenle stimülasyonu
kemotaktik sinyalleri indükler, IDEC ve T
hücreler birikir.
IDEC hücrelerin üzerinde FcγRI stimülasyonu
yüksek oranda proinflamtvar sinyaller salarak
allerjik immün cevabın artışına katkıda
bulunur.
AD önemli hücreler
Keratinositler
Toll-like reseptör exprese ederler ve
antimirobiyal peptid üretirler.
Yüksek oranda RANTES salgılarlar.
T h tarafından indüklenen keratinosit
apopitozisi, AD ekzema oluşumunda çok
önemlidir. Epidermisdeki spongiyoform
morfoloji AD hallmarktır.
Keratinosit aktivasyonunun ve apopitozisin
baskılanması AD tedavisinde potansiyel
hedeflerdir
AD önemli hücreler
Eosinofiller
AD de majör rolleri vardır
İlginç olarak, psikososyal stres, periferik kanda
eosinofil sayısını arttırmaktadır.
AD de eosinofil apoptozisinin inhibisyonu,
muhtemelen otokrin olarak salınan IL5 ve GM-CSF
tarafından olmaktadır.
Ayrıca T hücre sitokinleri IL5,13 ek olarak eotaxin ve
RANTES gibi kemokinler eosinofillerin artışı ve
aktivasyonundan sorumludur.
ADde eosinofiller Th1 cevabı değiştirmektedirler.
Bir kez aktive olunca eosinofiller, potent sitotoksik
granül proteinler ve mediatörler salarak doku
inflamasyonuna katkıda bulunurlar.
Histopatoloji:
AD de klinik olarak etkilenmemiş cilt de
anormaldir(kuru, normal sağlıklı ciltten
daha fazla irritan deri cevabı).
Mikroskopide geniş perivasküler Thücre infiltrasyonu vardır.
Akut lezyonlar yoğun kaşıntılı,
eritematöz papüller, ekskoriyasyon ve
seröz eksudasyon içerir.
Ag sunan hücreler ( Langerhans
h,IDEC ve makrofajlar ) lezyonlu,
lezyonsuz bölgede IgE taşır. Mast h
degranülasyonu görülebilir.
Kronik lezyonlarda:
kronik inflamasyonla remodelling vardır.
Bu lezyonlarda likenifikasyon, dermisde
kollajen depolanmasında artış, kuru
fibrotik papüller vardır.
Dermal infiltrasyonda makrofajlar ön
plandadır.
Akut lezyonlara göre eosinofiller ve T
hücreler daha azdır
Akut AD başlangıcı Th2 sitokinlerin(IL4,13) üretilmesiyle başlıyor.
IL4,13; IgE sentezi, endotelden
adezyon moleküllerinin salınımı, doku
inflamasyonunun başlangıcından
sorumludur.
Th2 sitokin IL5; eosinofil üretiminde ve
hastalığın kronikleşmesinden
sorumludur.
AD hastalarda artmış GM-CSF,
monositlerin apopitozisini inhibe ederek
kronikleşmeye katkıda bulunur.
IgE ve IgE reseptörleri:
Erişkin AD % 80, ↑IgE(>150 kU/L), inhalan ve besin
allerjen duyarlılığı, AR ve astım ile birlikte
%20 ise IgE: normal. AD’in bu subtipi genelde geç
başlangıçlıdır ve inhal, besin allerjen duyarlılığı
yoktur. Ancak bu hastalarda bazı mikrobiyal ajanlara
karşı IgE duyarlılığı olabilir(S.aureus toksinleri,
C.albicans, Malassezia-Pityrosporum) APT pozitif
olabilir.
Çocuklar, IgEnin normal ve herhangi bir
duyarlanmanın olmadığı transient form AD, daha
sonraki yıllarda IgEnin arttığı, inhalan ve besin
duyarlılığının geliştiği ekstrinsik forma dönüşür.
FcεRI, AD’ de epidermal cilt lezyonlarında bulunur.
AD de kan ve ciltte DClerin yüksek IgE bağlama
kapasitesinin nedeni, FcεRI nin belirgin bir biçimde
DC de regulasyonudur.
Kaşıntının mekanizması
AD hastalarda kutanöz hiperreaktivite
vardır, yani kaşıntı eşiği düşüktür. Kaşıntı
gün içinde olabilir, sıklıkla gecedir, uyku ve
yaşam kalitesini bozar.
AD de kaşıntının mekanizması tam
anlaşılamamıştır. Deride mast
hücrelerinden allerjen-induced histamin
salınımı kaşıntının tümüyle sebebi değildir
çünkü antihistaminikler kaşıntının
kontrolünde tam etkili değildir.
TCI ve steroidlerin kaşıntıda etkili olmaları
sebebiyle inflamatuvar hücrelerin önemli
rolleri olduğu düşünülmektedir
Patogenez ve Ety yeni kavrananlar:
Güçlü bir ailesel geçiş
Mültiple genleri içeren kompleks bir hstalık
AD patogenezinde en önemli faktör:
Epidermal bariyer proteinin (FİLAGRİN)
mutasyonu ile fonksiyon kaybı
Filagrin, normal cilt bariyeri için temel olan
epidermal proteindir.
Filagrin geni 1q21 kromozomu üzerinde
bulunur: bu bölgede
“Epidermal differentiation complex” geni vardır
Loricrin ve S100 Ca-bağlayan protein
genleride bu bölgede bulunur.
AD de S100 Ca-bağlayan protein upregule,
Loricrin ve filagrin için downregulasyon
Aday genler: *SPINK 5 geni
değişiklikler(epidermisin en üstünde)
*LEKT1 inhibitörü (desquamasyon, str
corneum inflamasyon)
*SCTE, SCCE (str corneum inflamasyon)
Cilt bariyer fonksiyonu anormalliği:
Seramid seviyesinde azalma(majör su
tutucu molekül)
Endogenöz proteolitik enzim seviyesi ↑
Transepidermal su kaybında ↑
Filagrin, normal cilt bariyeri için temel olan
epidermal proteindir.
Filagrin protein geninde farklı mutasyonlar
tanımlanmıştır.
Bu mutasyonlar AD’li hastaların kiminde
erken başlangıç, kiminde persiste, kiminde
ciddi seyirli olmasını açıklayabilir
Cilt bariyer fonksiyonu anormalliği:
Lezyonlu ve lezyonsuz bölgede kornifiye
tabakada seramide miktarında azalma
vardır.
Stratum korneum PHsında değişiklik ve lipid
metobolizmasında bozukluk vardır.
Stratum korneum kimotriptik enzimde
overexpresyon , epidermal bariyerde
bozulmaya katkıda bulunur.
Böylece irritan ve allerjenlerin girişi
kolaylaşır, bu inflamatuvar cevabı tetikler,
kutanöz hiperreaktivite ortaya çıkar.
Filagrin gen mutasyonu, AD olan
hastada artmış astım riski ile ilişkilidir.
AD hastalarda IL4 ve 13(Th 2) filagrin
protein ekspresyonunu baskılar.
St. korneumda kimotriptik enzim
anomalileride gösterilmiş.
Sabun ve deterjanlar cilt PH artırır.
Akar ve stf. Aereus proteaz aktivitesini
arttırır.
Bozulmuş epidermal bariyer, allerjik
duyarlanmayı artırabilir.
Bu durumda allerjenin penetrasyonu↑,
mikrobial kolonizasyon ↑,
ımmun yanıt ↑
AD li çocuklaların büyük çoğunluğunda
bu anormallikler All R, astım gelişimine
ön ayak olabilir.
“Atopik marş”
<2 yaş AD olan çocukların ½ si ilerde astım
olmaktadır.
AD ağırlığı ve besin allerjenler ile erken
duyarlanma astım+AR riskini artırmaktadır.
Atopik aile öyküsü olan, erken AD olan ve
duyarlanması olan çocuklar tümüyle astım
olmaktadır.
ADli fare çalışmalarında, insanlarda olduğu
gibi, epikutanöz duyarlanma, sistemik allerjik
cevaba, IgE düzeyinde artışa, havayolu
eosinofilisine, havayolu duyarlanmasına ve
havayolu hiperreaktivitesine yol açmaktadır.
Mikroorganizmalar, antimikrozomal
peptidler:
ADli hastalar stf.aereus ile kolonizedir.
S Aereusun toksinleri superag niteliğindedir.
Bu toksinler T hücrelerini, ınflamatuvar yanıtı
artıran diğer ımm hücreleri aktive eder.
AD hastalar Stf toksinlerine karşı sp IgE
yaparlar ve bu da hastalık şiddeti ile
koreledir.
Superantijenler, TRH aktivitesini altüst
ederler, steroid dirençine neden olurlar
AD hastaların cildinde antimikrobial
peptidler (LL37) eksik bulunmuştur.
Keratinositler bu peptidlerin kaynağıdır.
Th2sitokinlerin upregulasyonu bu
peptidlerin üretimini suprese ettiği
bilinmektedir.
AD li hastalarda HSV ve vaccinia virus
ile dissemine enf olabilir
AD ve ev halkına canlı virus aşısı
yapılmamalıdır.
Girişimsel önlemler:
*İlk önlem erken davranmaktır (pre ve post natal).
*GİNİ(Alman) Yatkın olan çocukların ilk 4 ay İS kaçınmak
ve hidrolize mama kullanmanın AD koruyabildiği
bildirilmş
• anne+baba AD, ilk1 yıl hidrolize mama kullanılması
çocuğu erken AD den koruyabilir.
• Tam hidrolize mama kullanmak AD prevelansını
azaltırken astım üzerinde etkisi yok
Gebeliğin son 4 hf da bitkisel yağ kullanılması
ve balığın az tüketilmesi ilk 1 yaşta AD
gelişimi ile ilişkilidir
Akarlardan sakınmak AD prevelansını
etkilemiyor
Probiyotik kullanımı ile ilgili farklı farklı
sonuçlar mevcut
Tanı:
AD önerilen bir diyet yoktur.
Diet kısıtlamasının önerilebilmesi için
GA tanısı net olmalıdır.
AD olan hastanın ayrıca kusma,
persiste diare, irritabilite, uyku bzk
mevcut ise GA sorgulanmalı.
Bu hastada ilk olarak şüphe duyulan
gıda ile ilgili öykü derinleştirilmeli,
CPT, sp IgE bakılmalı
AD+GA olan hastaların %10nunda
tüm testler negatif olabilir, bu
durumda atopy patch testi uygulanır
APT rutin değildir.
şu durumlarda önerilir:
*CPT ve spIgE nin negatif olduğu durumlarda
* ciddi ve/ veya persiste ancak tetikleyici
bilinmiyor
*AD+multıple IgE duyarlılığı ancak ispatlanmış
klinik ilişki yok
Tanısal eliminasyon dieti 4-6 hf sürer.
Eğer AD tanısı bu diet aracılığı ile
kondu ise bu ilişki hekimin yapacağı
OFC ile ıspatlanmalıdır.
DBPCFC ile hem sorumlu gıda
saptanır hem de gereksiz dietlereden
çocuk KORUNUR
Doğru tanı ve Tam bir diet hastayı
iyileştirebilir.
AD+GA nin erken saptanması atopik
yürüyüşün gelişimini engellenemk için
faydalı olabilir.
Tetikleyici faktörler:
Gıda
İnhalan allerjenler
Kontakt allerjenler
Cildin bakteriel kolonizasyonu
Sabun
Krem
Sıcak banyo
Soğuk hava
Psikolojik fkt
İnfeksiyonlar
Yünlü kıyafetler
Terleme
Nemdeki değişiklikler
Doğal seyir:
AD genelde ilk 1 yılda ortaya çıkar,
İlk 3 yılda hastaların 2/3 geçer
Parental atopi, erken AD gelişimi için
önemli
İlk 1 yılda duyarlanma gelişen hastaların
yaklaşık ½ de AD gelişir iken 2 yaşında
duyarlanma gelişenlerin yaklaşık ¼ de
AD gelişir
Erken dönem AD prognozu:
Hastaların %55 de ilk yılda semptom +
Erken AD olan hastaların %43de 2 y da
tam remisyon+
Hastaların 1/5 de 7 y kadar her yıl
semptomlar ortaya çıkar(=persistan)
Hastaların %38 de 7 y kadar sürer ancak
sorun intermitanttır.
Erken dönem AD kötü prognoz için en
güçlü risk faktörü: hastalığın ciddiyetidir.
Erken atopik duyarlanma prognozda
büyük rol oynar.
Gıda allerjenlerine duyarlılık (özellikle
buğday ve soya) daha güçlü ilişki
bulunmaktadır.
Sp IgE konsantrasyonu
Güçlü atopik aile öyküsü kötü prognoz.
AD+erken wheeze kötü prognoz
Evde kedi olması, AD in persiste olmasını
sağlayabilir.
Tedavi:
Hastaya ayrıntılı yaklaşım
Cilt bariyer onarımı
Cilt hidrasyonu
Pruritis tedavisi, antiinflamatuvar tdv
Alevlenmeye neden olan ırrıtanlar, mikroorganizmalar,
allerjenler, emosyonel faktörleri saptamak
Topikal steroid,
Topikal kalsinörin inhibitörleri
Wet-wrap terapi
Topikal antimikrobiyal ajanlar
UV ışık tdv
siklosporinA
Omalizumab
Aşı tedavileri