docTH17
download 
Şikayet Transkript
TH17
Hiper IgE Sendromunda Th17 hücreleri Işıl Barlan Allerji / İmmünoloji BD Marmara Tıp Fakültesi Girne,2009 ( 25 dk) ROYAL FREE HOSPITAL & UNIVERSITY COLLEGE LONDON T yardımcı hücre altgrupları Stat1 Stat4 T-bet Th1 IFN- Protection against intracellular pathogens (eg. viruses, bacteria) IFN- IL-4 IL-12 Stat6 GATA3 IL-4 Naïve T cell Th2 IL-4 IL-5 IL-13 Protection against extracellular pathogens (eg. parasites, bacteria) TGF- + IL-6 TGF- Stat3 RORt IL-21 Th17 IL-17A/F IL-22 Protection against extracellular pathogens (eg. fungi, bacteria) IL-23 FoxP3 Treg E. Deenick & S. Tangye, Immunol. and Cell Biol, 2007 IL-12 ve IL-23 IL-12 ve IL-23 IL-12 ve IL-23 -IL-23 eksik fare--- otoimmünite geliştirmeye dayanıklı -IL-12 eksik farede –otoimmünite gelişiyor. Otoimmün -aracılı inflamasyondan sorumlu olan IL-12 ve Th1 hücreler değil, IL-23 ve Th17 aksıdır. ROYAL FREE HOSPITAL & UNIVERSITY COLLEGE LONDON Th17 hücreler ve STAT3 Stat1 Stat4 T-bet Th1 IFN- Protection against intracellular pathogens (eg. viruses, bacteria) IFN- IL-4 IL-12 Stat6 GATA3 IL-4 Naïve T cell Th2 IL-4 IL-5 IL-13 Protection against extracellular pathogens (eg. parasites, bacteria) TGF- + IL- 6 TGF- Stat3 RORt IL-21 Th17 IL-17A/F IL-22 Protection against extracellular pathogens (eg. fungi, bacteria), autoimmunity IL-23 FoxP3 Treg E. Deenick & S. Tangye, Immunol. and Cell Biol, 2007 Kronik yangı ve otoimmünitede Th17 hücreler • HIES : Mantarlar ve hc dışı bakteriler • Romatoid Artrit Multipl Sklerozis Crohn hastalığı Psöriasis Hiper IgE sendromu Hiper IgE Sendromu • Yüksek serum IgE düzeyi • dermatit • tekrarlayan cilt ve akciğer enfeksiyonları Hiper IgE Sendromu • yenidoğan döneminde döküntü (%81) • abseler (% 87) • parenkimal akc bozuklukları (%70) • tekrarlayan pnömoniler • egzema (%87) (% 95) • mukokutan kandidiyazis (%83) • tekrarlayan sinüzit veya otit (%80) • serum IgE düzeyi 2000 IU/ml • eozinofili (% 93) Hiper IgE Sendromu • yenidoğan döneminde döküntü (%81) • abseler (% 87) • parenkimal akc bozuklukları (%70) • tekrarlayan pnömoniler • egzema (%87) (% 95) • mukokutan kandidiyazis (%83) • tekrarlayan sinüzit veya otit (%80) • serum IgE düzeyi 2000 IU/ml • eozinofili (% 93) Immünolojik olmayan özellikler : • karakteristik yüz görünümü (%83) • diş düşmesinde gecikme • kemikte kırıklar • skolyoz (% 72) (%71) (% 63) • hiperextensibilite (%68) • beyinde hiperintens alanlar • koroner damar anomalileri (%75) JAK-STAT sinyal iletim yolağı STAT 3 : IL-6, IL-21, 23, 27 ve IL-10 için transkripsiyon faktörüdür. P P P JAK2 P P STAT Gen P STAT P STAT P P STAT STAT P P Tyk2 STAT JAK2 P JAK2 STAT Tyk2 P Tyk2 P AD- HIES de STAT3 mutasyonları R382Q V638G V637M P639A R382W V463del R384L R384S K642E T389I R382L H437Y S465A H437P D371_G380del V432M V343L Q469H N472D F621V N terminal domain V713L E652K N647D T620A H332Y K709E Q644del Y657C T622I T412S R335W E690_P699del I665N S636F R423Q K340N/T341del Q644P V637L S611N Coiled-coil domain Linker domain DNA-binding domain H58Y Transactivation domain SH2 domain K591E C328_P330dup Y657C R423Q G342D T622I D371_G380del V463del S636Y R382W F384L R382Q P639S V637A N466S N466K V637M N466T T714A T663S Q469H R382L T389I c.2144+1G>A p.? S668F T708S F710C AllergyClin ClinImm,Ağustos, Immunology 2009 Journal ofJAllergy 2009 25 HIES hastası (2007-2008), 12 merkez - 17 OD HIES - 8 OR HIES ROYAL FREE HOSPITAL & UNIVERSITY COLLEGE LONDON CD4 AD-HIES and Th17 cells CD45RO healthy control HIES Stat3+/- patient 0,2% IL-17 2% 6,8% 8,9% IFN- ROYAL FREE HOSPITAL & UNIVERSITY COLLEGE LONDON HIES and Th17 cells Th17 cells produce - IL 17 - IL21 - IL22 2.5 P= < 0,0001 2.0 P= 0,0028 1.5 1.0 0.5 St at 3 IE S H H IE S St at 3+ / w t - 0.0 co nt ro ls % of CD45+ IL17+ IFNgamma- Th17 cells P= 0,0003 HIES and Th17 cells • Th17 farklılaşmasındaki bozukluk, tüm HIES hastalarının ortak özelliğidir. • HIES hastalarımızın çoğunda STAT3 mutasyonu bulunmamaktadır.(19/25 ,%76) • Otozomal resesif geçişli hastalarda genetik çalışmalar yetersizdir. Hiper IgE Sendromu Otosomal resesif form OR- Hiper IgE Sendromu Family 3 Family 5 III III Turkey IV IV 1 2 3 4 1 Family 2 Family 4 III III IV IV 1 2 3 4 1 Family 1 2 3 Family 6 IV Mexico V IV V 1 2 3 4 5 Washington D.C.: Central Intelligence Agency, 2000 New York: Bartleby.com, 2000 Copyright © 2001 Yahoo! Inc. All Rights Reserved 1 2 3 4 Otozomal resesif ve otozomal dominant HIES Ortak özellikler : Farklar : • egzema • viral enfeksiyonlar • tekrarlayan enfeksiyonlar • otoimmünite • yüksek serum IgE • nörolojik bulgular • yüksek eozinofili A C B D E Otozomal resesif HIES: - şiddetli egzema - deride superenfeksiyon - şiddetli Molluscum - şiddetli Herpes enfeksiyonları - MSS viral enfeksiyonları - tekrarlayan pnömoniler - şiddetli ÜSYE - MSS vasküliti AR-HIES ve Tirozin kinaz 2 (Tyk 2) eksikliği Minegishi Y. Immunity ,2006 AR-HIES ve Tirozin kinaz 2 (Tyk 2) eksikliği NEJM, Sept 2009. Onbir hastada , Dedicator of mutasyon saptandı. Cytokinesis 8 (DOCK 8) geninde TCR growth factor (e.g. PDGF) Adhesion receptors RTK Cdc42 Rac1 Pi GDP inactive Guanine nucleotide exchange factor DOCK8 GAP ? active H2O lamellipodia Cdc42 Rac1 GTP actin cytoskeleton reorganization endocytosis/ exocytososis migration growth adhesion morphology cell-cell contact/ synapse formation proliferation, differentiation activation Large Deletions and Point Mutations Involving DOCK8 in the Autosomal Recessive Form of the Hyper-IgE Syndrome Karin R. Engelhardt, Dr, Sean McGhee, MD, Sabine Winkler, MSc, Atfa Sassi, PhD, Cristina Woellner, MSc, Gabriela Lopez-Herrera, PhD, Andrew Chen, Hong Sook Kim, PhD, Maria Garcia Lloret, MD, Ilka Schulze, MD, Stephan Ehl, MD, Jens Thiel, MD, Dietmar Pfeifer, Dr, Hendrik Veelken, MD, Tim Niehues, MD, Kathrin Siepermann, MD, Sebastian Weinspach, MD, Ismail Reisli, MD, Sevgi Keles, MD, Ferah Genel, MD, Necil Kütükçüler, MD, Yıldız Camcıoğlu, MD, Ayper Somer, MD, Elif Karakoc-Aydiner, MD, Isil Barlan, MD, Andrew Gennery, MD, Ayse Metin, MD, PhD, Aydan Degerliyurt, MD, Maria C. Pietrogrande, MD, Mehdi Yeganeh, MD, Zeina Baz, MD, Salem Al-Tamemi, MD, Christoph Klein, MD, PhD, Jennifer M. Puck, MD, Steven M. Holland, MD, Edward R. B. McCabe, MD, PhD, Bodo Grimbacher, MD, Talal Chatila, MD Journal of Allergy and Clinical Immunology (JACI) accepted, 26.10.2009 CNVs in patients with AR-HIES Subtelomeric deletions on 9p DOCK 8 eksikliğinde T hücre aktivasyonu: -27 otozomal resesif HIES hastasının 21 inde in DOCK8 homozigot delesyonları ya da nokta mutasyonları tesbit edildi. --HIES de STAT3 den sonra, DOCK8 mutasyonları ikinci en sık nedendir. HIES da bilinen mutasyonlar: OD - HIES : - STAT3 mutasyonu OR- HIES : -- TYK2 -- DOCK 8 mutasyonu Deneyimlerimize göre, --HIES öldürücü bir hastalıktır. --IVIG tedavisi hayat kalitesini artırmaktadır. --HSCT gerekli olan hastalar mevcuttur. --Hala bilinmeyen genler mevcuttur. şüpheli HIES hastalarınız için: • [email protected] 542 414 17 15 • Elif Karakoc – Aydıner, Safa Barış 532 351 76 83 505 261 49 86 • Skor yüksekse, - STAT3 mutasyon taraması - IL-17 ölçümü
