indir - Multipl Skleroz

2YGK02 SAAT : 13:30 –
17:00 KURS ADI : MULTIPL
SKLEROZ II KREDİSİ : 2 KREDİ
(Fingolimod, Teriflunamid, Fumarat, Laquinimod)
Prof. Dr. Ayşe Sağduyu Kocaman
Acıbadem ÜTF Maslak Hastanesi
1950 -70
Steroidler (ACTH,
düşük doz, yüksek doz)
Poliunsatüre yağ asit
rejimleri
2000’ler
Mitoxantron (2002)
Natalizumab (2006)
Kök hücre transplantasyonu
1990’lar
1980’ler
Nonspesifik
immunsupresifler
(Aza,Mtx)
Hiperbarik oksijen
IFN beta 1-b sc
IFN beta 1-a im
IFN beta 1-a sc
Glatiramer Asetat
Fingolimod (2010)
2010-2013…
Cladribine
Teriflunamid (2012)
Dimethyl fumarat (BG-12) (2013)
Laquinimod
Alemtuzumab, Daclizumab
PEGylated IFN beta 1-a
Fampridine, Vit D, Staviteks
Klinik Etkinlik
Radyolojik Etkinlik
Kullanım Kolaylığı
Güvenlilik
Tedavi Uyumu
Maliyet
Klinik etkinlik - orta
MRG etkinliği; orta- iyi
Kullanımı kolay değil
Güvenlilik - iyi
Tedavi Uyumu - değişken
Maliyet - orta
2000..
2010 2011
Enjeksiyon
IFN B1a SC
2013 2014
Oral
Cladribin
Teriflunamid
IFN B1b
Fingolimod
IFN B1a IM
BG-12
Laquinimod
Glatiramer Asetat
Ocrelizumab
Natalizumab
Mitoxantron
İntravenöz
Alemtuzumab
Daclizumab
KY VE LÖSEMİ RİSKİ
PML RİSKİ
Fingolimod
Teriflunamide
• FREEDOMS
• FREEDOMS II
• TRANSFORMS
•
•
•
•
• Ekim 2010
FDA
• Mart 2011
EMA
• Mayıs 2011 TR
TEMSO
TOWER
TOPIC
TENERE
• Eylül 2012 FDA
• Haziran 2013
EMA
BG 12
(dimethly
fumarate)
• DEFINE
• CONFIRM
• ENDORSE
• Mart 2013 FDA
Laquinimod
• CONCERTO
• ALLEGRO
• BRAVO
MS TEDAVİSİNDE ETKİLİ İLK ORAL TEDAVİ
Ann Neurol 2011;69:759-777
Ekim 2010 FDA onayı
Mart 2011 EMA onayı
Mayıs 2011 TR onayı
S1P reseptörlerine
bağlanarak reseptörün
internalizasyonu, T
hücrelerinin lenfoid
dokulardan perifere
çıkışının engellenmesi
S1P reseptörleri
sinyalizasyonu
vasküler endotelde
fokal adezyon
moleküllerinin
stabilizasyonu
Oligodendrosit
progenitörleri üzerine
anti-apopitotik etkileri
ile remiyelinizasyonu
ve onarımı artırıcı etki
Klinik Çalışmalar
 Plasebo kontrollu, randomize, çift kör (Faz III)
0.5 mg/gün / 1.25 mg/gün / plasebo
 18-55 y RR MS, EDSS 0-5.5, son 2 yılda en az 1 atak
 Sonlanma noktaları;
• Yıllık atak oranı
• Özürlülük progresyonu
• MR (T2 lezyon yükü, Gd+ lezyon, atrofi)
 Hasta sayısı; 1272
 Çalışmayı tamamlayan hasta: 1033 (% 81,2)
0,16
0,18
0,40
Yıllık atak oranında etkinlik
İlk 3 ayda klinik progresyonda etkinlik
MRG ölçütlerinde etkinlik
 Çift kör, çift ilaç, randomize
0.5 mg/gün / 1.25 mg/gün / IFN beta 1a 30 μg/h
 18-55 y RR MS, EDSS 0-5.5, son 2 yılda en az 1 atak
 Sonlanma noktaları;
• Yıllık atak oranı
• Özürlülük progresyonu
• MR (T2 lezyon yükü, Gd+ lezyon, atrofi)
 Hasta sayısı; 1153
 Çalışmayı tamamlayan hasta: 1092 (%89)
FİNGOLİMOD
Fingolimod tedavisi güvenlik profili
Yan etkiler;






İlk dozda bradikardi, AV blok
Maküler ödem,
Bronşit ve viral enfeksiyon riski artışı,
Kan basıncı yükselmesi,
KCFT , lenfopeni, diare, sırt ağrısı, saç dökülmesi,
Gebelikte kullanımda VSD, PTA gibi vasküler anomaliler..
 Bir hasta ilk 24 saatte kaybedildi (kardiyak)
Toplam 11 ölüm (4 kardiyak, 7 nedeni bilinmiyor)
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/medicine_QA/2012/04/WC500125689.pdf
 PML (1 hasta)
 Otoimmün hemolitik anemi (1 hasta)
 Tedavinin ilk 6 ayında tümefaktif MS (2 hasta)
 İlk 6 ayda atak sıklığında artış gözlenmesi…(Natalizumab
tedavisinden geçiş yapılan hastalarda ya da natalizumab
olmadan) (12 hasta) Treg hücre proliferasyonunun
inhibisyonu neden olabilir..
 Son 6 ayda MI, unstabil anjina, inme, geçici iskemik atak, hastane
yatışı gerektiren dekompanse kalp yetmezliği öyküsü
 Mobitz Tip II 2. veya 3. derece AV blok, hasta sinüs sendromu
öyküsü
 Bazal QT intervali>500 msn
 Class Ia veya Class III antiaritmik tedavi kullanımı
 Gebelik ve emzirme
 Tedavi başlangıcında;




Hemogram, KCFT
Oftalmolojik değerlendirme (maküler ödem; 1/250)
EKG
Varicella bağışıklığının değerlendirilmesi; Bağışık olmayanlara aşı yapılarak
tedavinin 1 ay sonra başlanması
 İlk doz uygulamasında;
 Bradikardi yönünden 6 saat izlem
 Tedavi sürecinde;




Hemogram, KCFT izlemi
Tedavinin 3-4. ayında oftalmolojik değerlendirme
Kan basıncı izlemi
Canlı virüs aşılama yapılmamalı
İlk uygulama sırasında; kardiyak monitorizasyon
 Kalp hızı <45 / dak altına düşerse ya da 2. derece AV blok
gelişirse düzelene kadar izlem sürdürülmelidir.
 Semptomatik bradikardi gelişirse semptomlar düzelene kadar
devamlı EKG monitorizasyonu yapılmalı, farmakolojik tedavi
gerekirse monitorizasyon gece boyunca sürdürülmelidir. Bu
hastalarda 2. doz da hastane ortamında aynı önlemler alınarak
yapılmalıdır.
 Tedavisinin ilk 4 haftasında tedaviye 14 günden uzun ara veren
hastalarda ilaç yeniden başlandığında yine monitorizasyon
yapılmalıdır
Maküler Ödem;

Klinik çalışmalarda ilk 3-4 ayda % 0.4, tedavinin kesilmesiyle
düzelme
 Tedavi başlangıcında ve ilk 3 ayda oftalmolojik değerlendirme
 DM ve üveit öyküsü olanlarda daha yakın takip
Solunum Sistemi
 FEV1 ve akciğerin CO2 diffüzyon kapasitesinde azalma
RA tedavisinde kullanılan Leflunamid’in aktif metaboliti;
Eylül 2012
Selektif dehidro-orotat dehidrogenaz inhibitörü
Denovo pyrimidin sentezini bloke eder
Otoantijenlere yönelik T ve B hücre
proliferasyon ve fonksiyonunu azaltır
JAK-3 fosforilasyonunu engelleyerek
interlökin bağımlı sinyalizasyonu bozar
Th1 sitokin profilini Th2’ye kaydırır
İmmünsüpresif / İmmünmodülatör
TEMSO RR MS (Faz III) PK, ÇK,R
TOWER RR MS (Faz III) PK, ÇK,R
TENERE RR MS (Faz III) IFN sc 1a karşılaştırma
TOPIC KİS’dan MS’ e dönüşme (Faz III) PK, ÇK,R
Teriflunamid 7 mg/gün / 14 mg/ gün / Plasebo
 Plasebo kontrollu, randomize, çift kör (Faz III)
7 mg/gün / 14 mg/gün / plasebo
 18-55 y RR MS, EDSS 0-5.5, son 2 yılda en az 1 atak
 Sonlanma noktaları;
• Yıllık atak oranı
• Özürlülük progresyonu
• MR (T2 lezyon yükü, Gd+ lezyon, atrofi)
 Hasta sayısı; 1088
 Çalışmayı tamamlayan hasta: 796 (% 73.2)
Yıllık atak oranında etkinlik
12 haftada özürlülük ilerlemesinde etkinlik
ECTRIMS 2012
 Tedavi başlangıcında;
 Tüberküloz testi
 Hemogram, kan biyokimyası
 İlk 6 ay; ayda bir KCFT
 Gebelikte, emzirenlerde kontrendike (kategori X)
 Kemik iliği fonksiyon bozukluğu, belirgin anemi, KC hastalığı,
ciddi aktif enfeksiyon, böbrek yetmezliği ve hipoproteinemi
durumunda kontrendike
 İlaç kesildikten sonra vücuttan eliminasyon süresi yaklaşık 6 ay;
hızlı eliminasyon için 11 gün süreyle günde 3 kez kolestiramin
Fumarik asit esteri  Monometil fumarat
Fumarik asit (Fumaderm) sistemik psöriazis tedavisinde kullanılmakta
MART 2013 FDA onayı
• Antioksidan enzim ekspresyonu
• NADPH-oluşumu ve GSH biyosentez artışı
• Şaperon, ubiquitinasyon ve protezom
ekspresyon artışı
Hücre ve dokunun korunması:
• Detoksifikasyon
• Enerji metabolizmasının düzenlenmesi
• Hasarlı proteinlerin onarımı ya da ortamdan
uzaklaştırılması
İnflamasyon ve doku hasarının azalması
• Proinflamatuvar sitokinlerde azalma
• Lenfositlerde adezyon molekül
ekspresyonunda azalma
• Lenfosit aktivasyonunda azalma
 Plasebo kontrollu, randomize, çift kör (Faz III)
240 mg/ 2 kez / 240 mg/3 kez / plasebo
 18-55 y RR MS, EDSS 0-5.5, son 1 yılda en az 1 atak veya son 6 ayda çekilen
MR’da en az bir aktif lezyon
 Sonlanma noktaları;
•
•
•
•
İlk 2 yılda atak geçiren hasta oranı
Yıllık atak oranı
Özürlülük progresyonu
MR (T2 lezyon yükü, Gd+ lezyon, atrofi)
 Hasta sayısı; 1234
 Çalışmayı tamamlayan hasta: 952 (% 77)
% 53 
% 48 
İki yılda atak geçirme oranı
% 38 
% 34 
Özürlülük
BG-12 (Dimetil fumarat)
 Plasebo kontrollu, randomize, çift kör (Faz III)
240 mg/ 2 kez / 240 mg/3 kez / GA / plasebo
 18-55 y RR MS, EDSS 0-5.5, son 1 yılda en az 1 atak veya son 6 ayda çekilen
MR’da en az bir aktif lezyon
 Sonlanma noktaları;
• Yıllık atak oranı
• Özürlülük progresyonu
• MR (T2 lezyon yükü, Gd+ lezyon, atrofi)
 Hasta sayısı; 1430
 Çalışmayı tamamlayan hasta oranı % 80
 Hastaların % 29’u önceden DMT almış.
Yıllık atak oranı
Özürlülük
Yan Etkiler;
 Gastrointestinal iritasyon (bulantı kusma ishal),
 Ciltte kızarıklık, kaşıntı
(ilk 4 -8 haftadan sonra giderek azalır)
 Baş ağrısı
 Nazofarenjit
 Başlangıç dozu 2x120 mg/gün
 Bir hafta sonra 2x240 mg/gün
 Tedavi başlangıcında tam kan sayımı, KCFT, üre, kreatinin,
6 ay sonra kontrol, sonra yılda en az bir kez kontrol
 ( % 28 hastada lenfopeni, % 4’ünde ciddi lenfopeni)
(Fumaderm ile 4 PML, Almanya’da fumaderm alan hastalara
ilk 6 ay, ayda bir lenfosit sayımı önerilmekte)
 Gebelikte güvenlilik bilinmiyor.
 Linomid türevidir,
 Etki mekanizması tam olarak bilinmemekte,
 Anti-inflamatuvar ve nöroprotektif etkili immünomodülator,
 Transforming growth faktör beta salınımının indüksiyonu ile sitokin
dengesini Th1 den Th2 / Th3’ e döndürür,
 Antijen sunumunu baskılar,
 SSS’ne lenfosit infiltrasyonunu azaltır.
 ALLEGRO: Faz III (Laquinimod 0.6 mg/plasebo)
 BRAVO: Faz III (Laquinimod 0.6 mg / IFN-beta1 a IM)
 CONCERTO: Faz III (Laquinimod 0.6 mg/1.2 mg/plasebo)
 Plasebo kontrollu, randomize, çift kör (Faz III)
0.6 mg/ gün / plasebo
 18-55 y RR MS, EDSS 0-5.5, son 2 yılda en az 2 atak, veya 1 atak 1
aktif plak varlığı, hastalık süresi en az 6 ay, DMT alan ama son 1
yılda 1 atak geçiren hastalar da çalışmaya dahil edildi.
 Sonlanma noktaları;
• Yıllık atak oranı (24 ay)
• Özürlülük progresyonu
• MR (T2 lezyon yükü, Gd+ lezyon)
 Hasta sayısı; 1106
 Çalışmayı tamamlayan hasta oranı % 78
% 23 
Yıllık atak oranı
% 36 
Özürlülük progresyonu (3 ay)
MR’da aktif lezyon
 Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme
 Karın ağrısı, bel ağrısı
 Faktör V Leiden mutasyonlu bir hastada Bud-Chiary Sendomu
 Metastatik böbrek kanserinde kullanılan Roquinimex ile MI
 Linomid ile yapılan faz III çalışmalarda MI nedeniyle 2 ölüm, 8
nonfatal MI
FINGOLIMOD
BG-12
TERIFLUNAMIDE
LAQUINIMOD
Atak hızında
azalma
% 54
% 53
% 31
% 23
Yıllık atak hızı
0,18
0,17
0,37
0,28
NNT (2 yıl. atak)
5
5
6
11
T2 ve Gd+ MRG
aktivitesinde
azalma
T2 - % 74
Gd+ - % 82
T2 - % 85
Gd+ - % 90
T2 - % 67
Gd+ - % 80
T2 - % 30
Gd+ - % 37
EDSS’de azalma
% 30
% 38
% 30
% 36
14
9
14
28
NNT (2 yıllık
özürlülük)
Ref: Continuum 2013, 19(4): 968-991
Laquinimod
Teşekkürler….