MultiplmyelomPretransplanttedavi

Multipl myelom
Pretransplant tedavi
Prof Dr Sevgi Kalayoğlu-Beşışık
[email protected]
Aktif /semptomatik myelom tanısı
International Myeloma Working Group tanı kriterleri
1) Kemik iliğinde klonal plazma hücre oranı >% 10
2) Serum ve /veya idrarda monoklonal protein bulunması
3) Dokuda klonal plazma hücre infiltrasyonu (kemik iliğinde veya
plazmositoma olarak)
4) Organ veya doku hasarı (CRAB belirtileri: Ca++ üst sınır
>1mg/dl, kreatinin >2mg/dl, Hgb alt sınırdan <2g/L,
kompresyon fraktürü ile osteoporoz veya litik lezyon)
Multipl myelom: biyolojik değişken
özellikli hastalık
• Çok saldırgan klinik seyir hızla yeni ilaçlar dahil
tedaviye direnç gelişmesi ve ölüm
• Çok daha yavaş seyir, aralıklı tedavi gereği ve
uzun bir sağ kalım süresi
Tanı ve nüks sırasında klonal gelişim yapısallığı
Bahlis N J Blood 2012;120:927-928
©2012 by American Society of Hematology
Klonal değişkenlik
Klinikte değişkenlik
• Protein elektroforezinde biklonal hastalık
• Monoklonal alt tip protein değişimi (hafif zincir)
• Sayısal ve kromozomal değişikliklerin sadece bir kısım
MM hücresinde olması
• Tedavi seyrinde ekstramedüller ve kemik iliği
hastalığında farklı yanıt alınması
MM; Klonal dinamizm
• Tanı sırasında klon çeşitliliği vardır; baskın klon ve minör klonlar
• Tedavi (alkile edici ajanlar) ve ekosistem ilişkili minör bir klonun
baskın hale gelmesi söz konusu olabilir.
Nüks biyolojik değişkenlik, genomik instabilite ile gelişir.
Nüks kaynağı
– 1-Tanı sırasındaki klon
– 2-Genetik stabil hastalık
– 3-Doğru ilerleme ile edinilmiş yeni klon (%50 olguda)
MM’da klonal dinamizm.
Keats J J et al. Blood 2012;120:1067-1076
©2012 by American Society of Hematology
Klonal değişkenlik
ve nüks kliniği
Yüksek risk grubu sitogenetik anormallikler sıklıkla seyir
sırasında edinilir.
[t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17p)]
MM-klonal dinamizm-tedavi etkisi
Genomik instabilitenin yüksek olduğu sitogenetik anormallik grubuna sahip
hastalarda DNA hasarlayıcı (alkile edici ilaçlar) tedavi dirençli klon
büyümesine yol açabilir.
“kısmi yanıt” duyarlı klonun baskılanması, dirençli klonun büyümesi ve dominant
hale gelmesi anlamına gelebilir.
Yüksek risk grubunda birden çok ilacın kullanılması düşünülmelidir.
Nüks sırasında dirençli klon gelişimi nedeniyle aynı ilacın yeniden
kullanımı riskli olabilir.
Geç nüksde ata MM klonundan doğru sistem değil ayrılarak oluşan
klon ilaca duyarlı kalmış olabilir.
Mayo Stratification of Myeloma and RiskAdapted Therapy (mSMART).
Yeni tanı MM
Yüksek risk
Standart risk
ara risk
• FISH: 17p-, t(4;14), t(14;16)
• Konvansiyonel karyogram:
13.kromozom-, hipodiploidi
• PCLI > %3
Aşağıdakiler dahil diğer
anormallikler
• Hiperdiploidi
• t(11;14)
• t(6;14)
İlk basamak tedavi seçimi
Hasta ile ilişkili faktörler
ECOG performans durumu: 0-2, 3-4
Böbrek işlevi: normal veya kreatinin >2mg/dl
Tümör yükü ile ilişkili faktörler
DS I – II veya DS III
Tümör biyolojisi ile ilişkili faktörler
standart risk veya yüksek risk sitogenetik anormallik, diğer
yüksek risk biyoloji göstergeleri
Multipl myelomda proteazom inhibisyonu
Multipl myelomda proteazom inhibisyonu
Nature Reviews Cancer 4, 349-360, 2004
Proteozom Hedefleri
Potansiyel
Tedavi Hedefleri
UB enzimleri E1, E2 ve
E3-UB-Ligazları
Deubiquitinleyici
Enzimler (DUBs)
P5091 target USP-7
Ub
Ub
ATPazlar/
Cdc48
Ub
ADP
ATP
Poli-ubiquitinlenmiş proteinler
(proteozom substratları)
İmmünoproteozom
PR-924
19S
Altı Proteaz
aktivitesi
20S
α β
20S
β5, β5i
β1, β1i
β2, β2i
19S
Serbest
β1,β5
Marizomib all sub
units:
Ub
Geri dönüşüm için
Bortezomib,
Carfilzomib,
CEP-18770,
Yıkılmış protein
26S PROTEOZOM
Faz III: VAD / BorD indüksiyonu ve otolog kök hücre
nakli
IFM 2005-01
MM, n=482
Randomizasyon
n=121
3 x BorD n=121
3 x VAD
DCEP
(-)
MEL 200 + otolog Tx
DCEP
(-)
MEL 200 + otolog Tx
KY ve HLA uygun verici
RIC ile alloTx
<KY; 2.otolog Tx
<KY; 2.otolog Tx
Harousseau JL ve ark. JCO 2012
Faz III: VAD / BorD indüksiyonu ve otolog kök hücre
nakli
IFM 2005-01
Harousseau
veJCO
ark. 2012
JCO 2012
Sonneveld
veJL
ark.
Epub
Faz III: VAD / BorD indüksiyonu ve otolog kök hücre
nakli
IFM 2005-01
• Bortezomib + dekzametazon; yüksek riskli MM
hastalarında da (ISS stage III ve kötü sitogenetik
anormallikli) benzer etkinlikte
• TY/nTY ve en azından ÇİKY oranları hastalık evresi ve
kötü sitogenetik anormalikten bağımsız BorD kolunda
VAD’den daha yüksek
Bortezomib + dekzametazon birlikteliği
transplantasyona uygun hastalarda 1.seçenek
uygulanması uygun tedavidir
Herpes Zoster infeksiyonuna yönelik antiviral koruma
verilmelidir.
Faz III: BorD / bortezomib thalidomid Dekzametazon
indüksiyonu ve otolog kök hücre nakli
MM, 199
Randomizasyon
n=100
Bortezomib:
1.3mg/m2/g
n=99
Bortezomib: 1mg/m2/g
4 x BorD
4 x borTD
MEL 200 + otolog Tx
MEL 200 + otolog Tx
+ <KY; 2.otolog Tx
+ konsolidasyon
+ <KY; 2.otolog Tx
+ idame
Moreau P ve ark. Blood 2011
Faz III: BorD / bortezomib thalidomid Dekzametazon
indüksiyonu ve otolog kök hücre nakli
58
74
%34
%14
Transplant öncesi tam yanıt oranları benzer.
ÇİKY oranı BorThal Dekza kolunda daha iyi.
Moreau
ve ark.
Sonneveld
vePark.
JCOBlood
2012 2011
Epub
Progression-free survival.
Transplant sonrası ilerlemesiz sağ kalım benzer
Genel sağ kalım farklı değil
Moreau P et al. Blood 2011;118:5752-5758
©2011 by American Society of Hematology
Faz III: VTD / TD indüksiyonu,
Ardı sıra KHN ve konsolidasyon
GIMEMA
MM semptomatik, Yaş 18–65
N=480
Randomizasyon
n=236
3 x VTD
Otolog Tx
Otolog Tx
VTD
3 x TD
n=238
Otolog Tx
TD:
Thalidomid: 100mg
ilk 14 g
Sonra 200mg
Deks 40 mg
Otolog Tx
TD
İndüksiyon tedavisi sonrası TY/nTY
VTD: %31 , t(4;14) seyrini düzeltmekte
TD:%11
Evre 3-4 PNP: %56% / %33
Cavo ve ark. Lancet 2010
Faz III: PETHEMA/GEM çalışması
VTD
N=130
TD
N=127
VBMCP/VBAD/B
N=129
Tam yanıt
%35
%14
p=.001
%21
p=.01
Ortanca İsiz SK
56.2ay
28.2ay
35.5ay
p=.01
%24
p=.004
%38
p=.1
Otolog kök hücre nakli sonrası
TY
%46
Kötü sitogenetik risk grubunda hastalarda ilerlemesiz sağ kalım ve genel sağ
kalım genel olarak her üç grupta azalmış bulunmuş;
kötü sitogenetik risk grubu dışında, VTD ile nakil öncesi ve sonrası TY ve
ilerlemesiz sağ kalımı artırmakta
Rosinol ve ark. Blood 2012
Üçlü tedaviler: VTD
Faz III: PAD / VAD indüksiyonu,
KHN ve bortezomib veya talidomid idamesi
HOVON 65 MM / GMMG-HD4
MM Evre II veya III, Yaş 18–65
n=744, medyan yaş 57
Randomizasyon
n=373
3 x VAD
3 x PAD
CAD + GCSF
CAD + GCSF
MEL 200 + otolog Tx
≥KY olan hastalar için lokal
prosedüre bağlı olarak
MEL 200 + PKKHN
Talidomid
50 mg/gün
2 yıl idame
n=371
PAD:
Bortezomib 1.3 mg/m2
Doksorubisin 9 mg/m2
Deks 40 mg
MEL 200 + Otolog Tx
Allogeneik
Tx
≥KY olan hastalar için lokal
prosedüre bağlı olarak
MEL 200 + PKKHN
Bortezomib
1.3 mg/m2 / 2 hafta
2 yıl idame
Sonneveld ve ark. JCO 2012
HOVON 65 MM / GMMG-HD4 çalışması:
Bortezomib İndüksiyon ve İdame tedavisi
VAD
PAD
P-değeri
İndüksiyondan sonra yanıt (%)
TY/nTY
5
11
0.002
≥ÇİKY
15
42
<0.001
≥KY
55
78
< 0.001
1. KHN’den sonra yanıt (%)
TY/nTY
15
30
< 0.001
≥ÇİKY
36
61
<0.001
≥KY
77
88
< 0.001
36 ay takip, İlerlemesiz sağ kalım;
PAD/otolog Tx/bortezomib idamesi: %46
VAD&otolog Tx/thalidomid idamesi: %42Sonneveld ve ark. JCO 2012 Epub
Siklofosfamid/bortezomib,
dekzametazon
Bortezomib:1.3mg/m2/gün: 1, 4, 8, 11.g , 21 günde bir
Dekzametazon: 1-4, 9-12., 17 – 20.gün
Siklofosfamid: 300mg/m2 oral, 1, 8, 15, 22.gün
•
•
•
•
•
•
•
X 4 kür sonra yanıt değerlendirmesi
Siklofosfamid + G-CSF ile mobilizasyon
Otolog kök hücre nakli
Nakil sonrası 100.günde değerlendirme
İndüksiyon sonrası
Otolog Tx sonrası 100.gün
TY/nTY
%46,
%70
> ÇİKY
%71
%74
Reeder ve ark. Leukemia 2009
Siklofosfamid/bortezomib, dekzametazon ilk
basamak tedavi olarak seçilebilir.
Genel yanıt oranı: TY + KY: %77
Tam Yanıt: %10
KY:
%67
Minör yanıt:%10
t (4;14) ve 17 p-: yanıt oranları daha düşük: %62.5 / %86.5
13q-: genel yanıt standart risk grubuna göre daha kötü (%61.5 / %100)
Önerilen siklofosfamid dozu: 900mg/m2
Tedavi ayaktan uygulanabilir, kök hücre toplanmasını engellemiyor
Kropff M ve ark. Ann Hematol 2009
Yeni tanı Multiple Myelom’da
Bortezomib, Deksametazon, Siklofosfamid ve Lenalidomid
3-yeni ajan ve 4’lü kombinasyonları:
Çok Merkezli, randomize,
Faz II EVOLUTION Çalışmasının Sonuçları
Shaji Kumar,1 Ian Flinn,2 Paul G Richardson,11 Parameswaran Hari,3 Natalie Callander,4 Stephen
J Noga,5 A Keith Stewart,6 Robert Rifkin,9 Jeffrey Wolf,10 Jose Estevan,11 George Mulligan,11
Hongliang Shi,11
Iain J Webb,10 S Vincent Rajkumar1
1Division
3Department
of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN; 2Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN;
of Medical Oncology Hematologic malignancies, Dana-Faber Cancer Instıtute, Boston, MA ; 4 Medical College of Wisconsin, Milwaukee,
WI; 5University of Wisconsin Comprehensive Cancer Center,
Madison, WI; 6Sinai Hospital of Baltimore, Baltimore, MD; 7 Mayo Clinic Arizona, Scottsdale, AZ;
8
Louisiana State University Health Sciences Center, Shreveport, LA; 9 Rocky Mountain Cancer Centers, Denver, CO;
California San Francisco, CA and 11 Millennium Pharmaceuticals, Inc.,
Cambridge, MA;
10
Clinical Research, University of
EVOLUTION Çalışması
•
Tedavi :
İndüksiyon Tedavisi
İdame Tedavisi (4 x 42 gün)
VRD x 8
VRD
RAN
DO
VCD
Mİ
Bortezomib 1.3 mg/m2 1,4,8,11 (21 günlük)
Deks. 40 mg 1, 5, 15. günler
Lenal. 25 mg 1-14. günler arası
VCD x 8
Bortezomib 1.3 mg/m2 1,4,8,11 (21 günlük
Deks. 40 mg 1, 5, 15. günler
Sikl. 500 mg/m2 1, 8. günler
ZA
S
YON
VCD-mod
VCD-mod* x 8
Bortezomib 1.3 mg/m2 1,4,8,11 (21 günlük
Deks. 40 mg 1, 5, 15. günler
Sikl. 500 mg/m2 1, 8.,15. günler
VDCR x 8
VDCR
N:140
Bortezomib 1.3 mg/m2 1,4,8,11 (21 günlük
Deks. 40 mg 1, 5, 15. günler
Sikl. 500 mg/m2 1, 8. günler
Lenal. 15 mg 1-14 günler arası
*VCD-mod: 1.,8.,15. günler
Bortezomib
1.3 mg/m2, 1, 8,15,22. günler
Faz II: EVOLOTION çalışması
Tedavi tipleri ve en iyi yanıtlar
VDCR
N= 48
25
VDR
N= 42
24
VDC
N= 33
22
VDC-MOD
N= 17
47
kesin TY (%)
15
17
9
29
ÇİKY ≥ (%)
58
51
41
53
GYO ( KY≥ ) (%)
88
85
75
100
İlerleme (%)
3
2
3
0
TY (%)
Faz II EVOLUTION çalışması:
4. siklusda ve genelde yanıt oranları
Kumar ve ark. Haematologica 2011; 96 (s1): S100 (Abstract P-234); IMW 2011
Transplant Yapılan Hastalarda en iyi yanıta kadar
geçen süre
M en İyi Yanıta
Kadar Süre (gün)
AO nedeni ile
tedaviyi bırakma
n (%)
VDCR
VDR
VDC
VDC-mod
105
91
118
85
VDCR
VDR
VDC
VDC-mod
10 (21)
8 (19)
4 (12)
1 (6)
Kök Hücre Mobilizasyonu ve otolog kök
hücre nakli
Transplant Yapılan Hastalarda ilerlemesiz sağ
kalım ve genel sağ kalım
PFS 1 yıl (%)*
OS 1 yıl (%)*
OS 1 yıl 65 yaş ≤
n= 96
*Transplant yapılan hastalar
VDCR
VDR
VDC
VDC-mod
100
100
88
100
VDCR
VDR
VDC
VDC-mod
100
100
100
100
94
100
100
100
Yan etki
Üçlü tedaviler: VRD
Üçlü tedaviler: VCD (cyBorD)
İlk basamak tedavide
lenalidomid ve dekzametazon
• Faz III SWOG (SO232) 1.yılda sonlandırıldı.
RD
D
TY
%22.1
%3.8
Genel
• RD / Rd X 4, 1.yıl sonuçları
olarak
önerilmektedir.
Rd
(DVT
koruması ile)
RD
Rd
Tx planlı hastalarda x 4 kür
TY/KY
%79
%68 sonrası siklofosfamid + GGenel SK
%88
%96 CSF + plerixafor ile kan kök
2 yıllık GSK
%75
%87 hücresi toplanması önerilir.
3 yıllık GSK her iki kolda x 4 kür sonrası: %92
Zander JA ve ark 2007 110:977
Rajkumar VJ ve ark 2010: 11:2037
MM ve TAM YANIT SÜREKLİLİĞİNİN PROGNOZ İLE İLİŞKİSİ
100%
3-yıllık TY ile sağkalım*
Yüzde
80%
60%
40%
Medyan
Ölümler/N
yıl
SUS-CR 28/256
NR
NON-CR 63/211 5.6 (4.6)
LOS-CR 23/39
1.6 (1.2)
20%
0%
0
2
P-değeri
TY-DEVAM vs TY-YOK <0.0001
TY-YOK vs TY-KAYBI <0.0001
TY-DEVAM vs TY-KAYBI <0.0001
4
Kayıtdan 3 yıl sonra yıllar
Years from 3 years from enrolment
*Total tedavi 2 rejimi (TT2)
Barlogie et al. Cancer 2008;113:355–359
TY-DEVAM: TY
statüsüne
ulaşıldı ve
sürdürüldü
TY-YOK
: TY
statüsüne
hiçbir zaman
ulaşılamadı
TY-KAYBI : TY
statüsüne
ulaşıldı ve
6
kaybedildi
SİTOGENETİK ANORMALLİKLERE GÖRE OTOLOG NAKİL İLE BİRLEŞTİRİLMİŞ
BORTEZOMİB’İN PFS ÜZERİNE ETKİSİ
PROGRESYONSUZ-İLERLEMESİZ SAĞKALIM
TEDAVİ TİPİ
Genel
del (13q)
t (4;14)
del (17p)
VD+ Len ± Len
36 ay (medyan)
NR
28 ay (medyan)
14 ay (medyan)
VAD+ Len ±
Len1
30 ay (medyan)
NR
16 ay (medyan)
NR
PAD + Bort
35 ay (medyan)
40% (3-yıllık)
28% (3-yıllık)
22% (3-yıl)
VAD + Tal2
28 ay (medyan)
29% (3-yıllık)
20% (3-yıllık)
16% (3-yıl)
VTD + VTD
68% (3-yıllık)
62% (3-yıllık)
69% (3-yıllık)
NR
56% (3-yıllık)
46% (3-yıllık)
37% (3-yıllık)
NR
vs
vs
vs
TD + TD3
1.Avet-Loiseau et al. Clin Oncol. 2010;28(30):4630-4634.
2.Sonneveld et al. JCO; ePub: 16 Temmuz 2012
3.Cavo et al. Lancet 2010;379(9758):2075-2085.
ÖZET
• Yeni tanı MM’da risk grubu belirlenmeli (günümüzde
en azından konvansiyonal karyogram + FISH)
• Standart risk grubunda Rd, üçlü rejimler, özellikle
VCD seçilebilir; tam yanıt/ çok iyi kısmi yanıt oranları
benzer.
– Erken dönem PNP haftalık ve sc bortezomib kullanılması ile
azaltılabilinir.
ÖZET
• Kolay uygulanabilir olması nedeni ile standart risk
grubunda Mayo kliniği ilk basamak tedavide
Lenalidomid dekzametazon birlikteliğini de
önermektedir.
• Yeni tanı MM’da böbrek yetmezliği varlığında
bortezomib temelli tedavi tercih edilmeli
Kumar S ve rak. Mayo Clin Proc. 2009 ; 84(12): 1095–
1110.
ÖZET
• Yüksek risk grubunda TT3 (VCD/VTD, çift Tx + idame)
dahil tam etkinlik sağlanamıyor; tam yanıt hedefi ile
VRD tedavi tipi önerilir; tam yanıt standart risk
grubuna göre daha önemli çünkü bu grupta.
• Yaygın ekstramedüller hastalık veya plazma hücreli
lösemide VTD –PACE çok ajanlı rejim olarak
kullanılabilinir
• TEŞEKKÜRLERİMLE
PFS: SİTOGENETİK ANORMALLİK OLMAYAN VEYA del(13q) POZİTİF OLAN FAKAT
t(4;14) VE del(17p) POZİTİF OLMAYAN VEYA t(4;14) VE del(17p) POZİTİF OLAN TD
KONSOLİDASYON TEDAVİSİ ALAN HASTALARDA LANMARK ANALİZİ
Cavo M et al, Pre-published online; Blood: 12 Nisan 2012; 10.1182