Chronic lymphocytic leukemia (1)

Kronik lenfositik lösemi
tedavisi güç olan hastalar
• KLL’de tanı sırasında ortanca yaş 65’dir.
– %40 < 60 yaş
– %12 <50 yaş
Kronik lenfositik lösemi
tedavisi güç olan hastalar
KLL erken dönem tanısı almış hastaların %50’si
hastalık ilerlemesi veya hastalık ile ilişkili
komplikasyon ile karşılaşacaktır.
– Tanı sırasında <55 yaş olan KLL’li hastalar tanı sırası
evreden bağımsız hastalık ile ilişkili ölüm olasılığı
mevcuttur.
Kronik lenfositik lösemi tedavisinde
zorluklar
KLL’de tanı sırasında klinik seyir bazı biyolojik
özelliklerle ön görülür.
• KLL olgularında tedavi gerekli olması tanı sırasındaki
prognostik faktörler ile ilişkisiz kötü seyir ile birliktedir.
• Tedavi ile remisyon elde edilmesi sağ kalım için en önemli
prognostik faktördür.
Fludarabine dirençli KLL
Saldırgan seyirli KLL olguları: %20
• Monoklonal antikor tedavisinden
önceleri ortanca sağ kalım 10 – 12 ay
idi.
– Alemtuzumab sonrası bu rakam biraz daha
iyileşmiştir.
Kronik lenfositik lösemi tedavi kararında
transplantasyon
• Transplantasyon kurtarıcı tedaviler arasında
yer almaktadır.
EBMT verileri:
transplant yapılmış KLL olguları
Blood 2009, 114: 2581-2588
Kötü prognozlu KLL’de otolog Tx ile
kurtarıcı tedavi
Rabinowe SN et al Blood 1993; 82:1366 - 76
Tedaviye dirençli /
ilerlemiş
hastalık hali ile
KLL
Hazırlama rejimi:
Yanıt
Kemik iliğinin
MoAk ile Tmden
arındırılması
TBI /CY
%83 (5 aylık takip)
Kötü seyirli KLL olgularında kurtarıcı
tedavide otolog transplantasyon
Dreger P et al Br J Cancer. 1998;77: 2291-2297
n=18,
ortanca yaş 49 (29 – 61)
– Hiç tedavi almamış n=4
– 1 -3 tedavi almış n= 14
Tümör yükü azaltıcı ve mobilizasyon
tedavisi: Dexa BEAMx 1-2
Kötü seyirli KLL’de otolog Tx ile
kurtarıcı tedavi
Dreger P et al Br J Cancer. 1998;77: 2291-2297
Tam yanıtlı
n=16/18
Hazırlama rejimi:
MoAk ile Tmden
arındırılması
TBI /CY
20 ay
Yanıt
Tam yanıt: n= 17/18
Moleküler yanıt n=16/18
%92 (4 yıl)
KLL’de Otolog Tx niyetiyle tedavi
MRC çalışması
Milligan DW et al Blood 2005; 105:397 - 404
1996 – 2001; n=115, < 60 yaş KLL
Remisyon indüksiyonu
İlk basamak tedavi: Fludarabin,
İkinci basamak tedavi gereken hst n=44 (%38)
Tam yanıt: %19
%23
KLL’de Otolog Tx niyetiyle tedavi
MRC çalışması
Milligan DW et al Blood 2005; 105:397 - 404
n=115
Yanıt elde edilmiş (%83) hstda
Kök hücre toplanması
(CY + G-CSF)
Yeterli ürün toplanmış hst n=49/88 (%66)
KLL’de Otolog Tx niyetiyle tedavi
MRC çalışması
Milligan DW et al Blood 2005; 105:397 - 404
n= 65
Kemik iliği veya
çevre kanı kaynaklı
kök hücre nakli
Hazırlama rejimi:
TBI /CY: n= 49, BEAM: n= 11
Tam yanıt: %37
%74
KLL’de Otolog Tx niyetiyle tedavi
MRC çalışması
Milligan DW et al Blood 2005; 105:397 - 404
5 yıllık
Hast.lıksız sağ kalım
Genel sağ kalım
Genel
(%)
52
78
Otolog grubu
(%)
62.5
88.6
Minimal rezidüel hastalık (-) n=16/20
otolog Tx konsolidasyon tedavisi görevi yapmış.
Otolog Tx / standart tedavi:
genel sağ kalım ve hastalıksız sağ kalım daha iyi
Otolog Tx
KT
Dreger P et al Blood 2004; 103 2850-8
VH mutasyonu (-) KLL olgularında
otolog Tx / KT
Otolog Tx
KT
Otolog Tx
KT
Genel sağ kalım ve hastalıksız sağ kalım daha iyi
VH mutasyonu (-) ve otolog Tx
Rittgen M et al Blood, 2003, 2049-2053
otolog tx’dan faydalanım
VH mutasyonu (-) > VH mutasyonu (+)
Otolog Tx sonrası tespit edilebilir hastalık
halinde prognoz kötü
Esteve J et al. Blood, 2002, 99, . 1873-1874
Nüks/ dirençli KLL’de
otolog Tx deneyimi
Yazar
HR
Rabinowe
Khouri
TBI/ CY
Dreger
Pavletic
Sutton
TBI/ CY
Schey
Gribben
TBI/ CY
TBI/ CY
TBI/ CY
TBI/ CY
TBI/ CY
Kök
hücre
Ölüm
oranı
Tam
yanıt
Kİ *
Kİ *
8
9
%83
%55
Kİ ÇK*
Kİ ÇK
ÇK
0
6
0
%92
%100
0
16.7**
%100
%93
ÇK
Kİ*
Genel
sağ
kalım
2.kanser
%68/ 3yıl
%58/ 6yıl
%12/ 8yıl
Kronik lenfositik lösemide
kurtarıcı tedavi olarak
otolog kök hücre transplantasyonu
Çalışmaların olumsuz tarafları var.
• Genellikle önceden edinilmiş verilere dayalı
sonuçlar halinde bildirilmiş.
• Az sayıda hasta ile yapılmış.
• İleriye dönük karşılaştırmalı yürütülmüş
çalışma çok az.
OTOLOG KÖK HÜCRE NAKLİ KLL’DE
UYGULANABİLİR BİR TEDAVİDİR
KLL’de otolog transplantasyon
– Küratif değil,
– Erken dönemde tümör yükü fazla değilken
otolog Tx başarısı daha iyi.
• 1.Tam yanıt ya da kısmi yanıt halinde
konsolidasyon tedavisi gibi sunulabilir.
– Genç hastalarda sağ kalımı uzatabilir.
OTOLOG TRANSPLANTASYON SONRASI
KOMPLİKASYONLAR
• Uzun vadede nüks dışı ölüm oranı artıyor ;
İkincil kanser gelişme sıklığı fazla ortanca
35.ayda ( 1 – 135.ay)
• Fırsatçı infeksiyon sıklığı diğer otolog Tx
hastalarına göre daha fazla.
• Tedaviye bağlı erken ölüm oranı düşük (%1).
KLL’de konvansiyonel allogeneik KHN
IBMTR verileri
Michallet M et al Ann Intern Med 1996; 124: 311-315
• Tedaviye dirençli 54 KLL olgusu
• Hazırlama rejimi: TBI/CY veya BU/CY
• Kök hücre: Kardeş /kemik iliği
Nakil ile
ilişkili ölüm
3yıllık
sağ kalım
10 yıllık genel
sağ kalım
10 yıllık
olaysız sağ
kalım
%44
(10 yıl)
%46
%41
%37
Konvansiyonel KİT uzun süreli sağ kalım
sağlıyor!
KLL’de allogeneik kök hücre nakli
Doney et al Bone Marrow Transplant 2002; 29: 817 -23
• 25 KLL, %50 tedaviye dirençli
• Kök hücre: kardeş ve kemik iliği
çoğunlukta
Nakil ile
ilişkili ölüm
5.yıl
sağ kalım
%40
%32
BU/CY: 7/7 ölmüş
GVL <3.ayda gözlenmiş.
TBI/CY: 5.yıl sağ kalım %56
KLL’de akraba dışı vericiden nakil
Pavletic et al. J Clin Oncol 2005; 23: 5708 -94
• 38 KLL, %55 tedaviye dirençli
• Kök hücre: kemik iliği
• Hazırlama rejimi: TBI/CY,
Nakil ile
ilişkili ölüm
%38
Hastalıksız
sağ kalım
%30
Genel sağ
kalım
%33
Kardeş verici olmayan olgularda akraba dışı verici
kullanılabilir.
Azaltılmış dozda hazırlama rejimi ile nakil
Schetelig et al. J Clin Oncol 2005; 23: 5708 -94
• N=30 KLL,
• Kök hücre: ÇK
• Hazırlama rejimi: Flu/Bu/ATG
Nakil ile
ilişkili ölüm
%15
Tam yanıt
3.yıl sağ kalım
%40
%72
Yanıt 2.yıla kadar gelişebiliyor.
Ölüm oranı standart allo-KİTden az
Hazırlama rejiminde ritüksimab
Khouri et al Br J Haematol 2007; 137: 355 -63
• n=17 dirençli KLL
olguları
Flu /CY
100.g IS kesilir
DLI
GVHH -
GVHH +
Ritüksimab ile sağ kalım daha
iyi
ritüksimab
Hazırlama rejiminde ritüksimab
Khouri et al Br J Haematol 2007; 137: 355 -63
• dirençli /nüks KLL
• HR: FCR
Ritüksimab kolunda
GVHH daha az gelişmiş, sağ kalım daha iyi
Genel sağ kalım
%48
ZAP 70 (+)
%56
DLI, ZAP 70 ile ilişkisiz sağ kalımı artırıyor
İlerleme: KT’ direnç ve 90.g T kimerizmi ile
Dirençli KLL’de nakil başarısı
Sorror et al J Clin Oncol 2008; 23 3819 - 29
• N=64, dirençli KLL
• Hazırlama rejimi: düşük doz TBI /FLU
Nakil ile
ilişkili ölüm
2 yılda
ilerleme
/nüks
Sağ kalım
Hastalıksız
sağ kalım
%22
%26
%60
%52
Akraba dışı vericiden nakil sonrası ölüm oranı daha
yüksek ancak tam yanıt oranı da yüksek ve nüks oranı
düşük
Dirençli KLL’de azaltılmış dozda hazırlama
rejimi ile allogeneik nakil başarısı
• 5.yılda sağ kalım:
genel sağ kalım %50, hstsız sağ kalım %39
<5cm LAM ve eşlik eden hastalık yok: genel
sağ kalım: %71
> 5 cm LAM: ilerleme habercisi
Dirençli KLL’de nakil başarısı
• Nüks oranında düşüklük Graft versus lösemi
etkisi ile ilişkili
• GVL GVHH ile birlikte sıklıkla gözleniyor.
• MRH (-) liği GVHH veya immunomodülasyon
ile elde ediliyor
Allogeneik kök hücre kötü riski tedavi edebiliyor
Moreno et al. J Clin Oncol 2005; 23: 3433 -8
VH mutasyonu (-) n=20
Otolog Tx
VH mutasyonu (-) n=14
Allo-Tx
5.Yıl nüks
oranı
%66
%17
P değeri
0.01
Hazırlama rejimleri ve allogeneik nakil
başarısı
Dreger P et al Leukemia. 2005;19:1029–1033
Allogeneik nakil yapılmış KLL olguları
EBMT verileri
Miyeloablatif
N=82
Azaltılmış doz
N= 73
Nakil ile ilişkili ölüm azaltılmış dozda HR
kolunda daha az
Olaysız sağ kalım ve genel sağ kalım
farklı değil
KLL’de transplantasyon
Gribben et al Blood 2005; 106:4389 - 96
KLL’de allogeneik nakil
EBMT uzlaşı koşulları
Dreger P et al Leukemia 2007; 21: 12 -17
• 1-Pürin analoguna yanıtsız ve erken nüks
(<12 ay)
• 2- 17p delesyonu/p53 anormalliği
• 3-Yoğun tedaviden 24 ay sonra nüks
Kronik lenfositik lösemi
tedavi kararında zorluklar
• 17p- (-) olgular
• 17p- (+) olgular
• İlk basamak tedaviye yanıtın
< 2yıl sürdüğü olgular
• İlk basamak tedaviye yanıtsız
olgular
KT
Allogeneik kök hücre nakli
• Klinik çalışma veya
• Tam /kısmi yanıt sağlayıcı
tedavi
CLL X2- Faz II çalışma
18 – 65 yaş
• 01.01.201 – 01.03.2015
• Çok yüksek riskli KLL
Kurtarıcı tedavi x3
KT x3
Allo-kit (RIC)
TY/KY
• it did have an effect on time to engraftment
among the patients who underwent
autologous SCT. the 137 patients who
underwent autologous SCT, 8 patients
received prior alkylator therapy only, 29
patients received fludarabine only, and 59
patients received sequential alkylator agent
and fludarabine. The median time to
neutrophil engraftment for these patients
was 17 days (range, 9-744 days), with one
• Blood, 15 December 2005, Vol. 106, No.
13, pp. 4389-4396.
Prepublished online as a Blood First Edition
Paper on August 30, 2005; DOI
10.1182/blood-2005-05-1778.
This Article Abstract Full Text (PDF) All
Versions of this Article:
2005-05-1778v1
106/13/4389 most recent e-Letter:
Progression-free survival was
significantly longer for patients
who underwent autologous SCT
compared with those who
underwent allogeneic SCT (P = .04)
Kronik lenfositik lösemide otolog
transplantasyon deneyimi
• Tümör hücresinden arındırma
– Ex vivo
– In vivo
Kötü seyirli KLL olgularında kurtarıcı
tedavide otolog Transplantasyon
Dreger P et al Br J Cancer. 1998;77: 2291-2297
n=18,
ortanca yaş 49 (29 – 61)
– Hiç tedavi almamış n=4
– 1 -3 tedavi almış n= 14
Tümör yükü azaltıcı ve mobilizasyon
tedavisi: Dexa BEAMx 1-2
Yanıt
%92 (4 yıl)
Otolog Tx - ilerlemesiz sağ kalım
Gribben JG et al Blood 2005, 106: 4389-4396
n= 137
1989 – 1994: nüks KLL olguları,
>1994: 1.TR/KR’da KLL olguları
Tedavi
En az hastalık hali
Kemik iliğinin MoAk ile Tmden
arındırılması
HR: TBI /CY
Otolog Tx sonrası ikincil kanser
riski yüksek
Otolog Tx
KT
KLL’de otolog Tx sonrası sağ kalımda
plato net değil; küratif değil
Standart KT / Otolog Tx :
ex vivo Tm hücresinden arındırma
TBI/CY
• Karşılaştırmalı çalışma değil
• Riske göre eşleştirilmiş KLL olguları
çalışmaya alınmış
– Otolog Tx grubu: hasta sayısı daha az, Tx
kararı standart değil,
– Standart tedavi grubu yaşı daha ileri
– Prognoztik göstergeler farklı
Michallet M et al. Bone Marrow
Transplant. 1991; 7:275-9.
• About 40% of patients with CLL are less
than 60 years old
• patients who surviThe median survival is
about 3 years for patients with Rai stage 3
or 4 disease
• ve can have long term disease control
Probability of survival among 54 patients after HLA-identical sibling bone marrow
transplantation for chronic lymphocytic leukemia.
Michallet M et al. Ann Intern Med 1996;124:311-315
©1996 by American College of Physicians