26 viral hepatit - Viral Hepatitle Savaşım Derneği

HEPATİT B AŞILAMASI, DÜNYADAKİ VE
ÜLKEMİZDEKİ DURUM
Doç. Dr. Selma Tosun
İçerik
Hepatit B virüs enfeksiyonu hakkında genel bilgi
Başlıca bulaşma yolları
HBV aşılaması önerilen kişiler
TC Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri
Genel Müdürlüğü Genelgelerine göre HBV
için risk grubu olarak bildirilen gruplar
Hepatit B aşısı ile ilgili bazı kavramlar
(Serokonversiyon oranı, Seroproteksiyon
oranı, Geometrik ortalama titre)
Hepatit B aşıları
Hepatit B aşılarının üretim teknolojisi
Hepatit B aşılarının etkinliği
Kombine aşılar
Hepatit B aşı şeması
Temas öncesi HBV aşılaması
Aşı aralıkları
HBV aşısı yapılma yeri ve uygulama şekli
HBV aşısına yanıtın değerlendirilmesi
Tekrar aşılamaya yanıt
İmmun hafıza
Aşı yanıtsızlığı ve yapılması gerekenler
Universal aşının etkinliği
Ülkemizdeki universal (ulusal) HBV
aşılamasının tarihçesi
Ülkemizde ulusal HBV aşılaması ile ilgili
genelgelerin tarihleri ve aşı şeması önerileri
Ülkemizde bulunan ruhsatlı Hepatit B
aşıları ve kullanım dozları
Ülkemizdeki ulusal HBV aşılama
uygulamaları ve aşı etkinliği
Ulusal aşılamada HBV aşısı maliyeti
HBV aşılamasının ülkemizdeki değişik
gruplar üzerine etkileri
Ülkemizde ulusal HBV aşılaması uygulaması
ile ilgili olarak yaşanan sorunlar
Ülkemizdeki risk grubu HBV aşılamaları
yeterli midir?
Aşının saklanması HBV aşısı yapılmadan
önce test yapılmalımıdır?
CDC tarafından HBV aşılaması öncesi tetkik
yapılması önerilen kişiler
Viral Hepatit Tanı & Tedavi rehberine göre
HBV açısından test edilmesi önerilen kişiler
Çoklu doz aşı içeren aşı flakonu kullanımı
Aşı sonrası test
Kimlere aşı sonrası test yapılmalıdır?
Farklı aşı dozlarına ve farklı aşı şemalarına
gereksinim
HBV ile temas sonrası yapılması gerekenler
Temas sonrası proflaksi
Şüpheli temasta yapılması gerekenler
Hepatit B hiperimmune globulin (HBIG)
HBsAg pozitif annenin bebeğine doğumda
yapılması gereken immün proflaksi
Hızlı aşılama ile ilgili çalışmalar
Aşı güvenilirliği, Aşı reaksiyonları, Yan etkiler
Thiomersol
Kontrendikasyonlar
HBV aşısı rapeli gerekir mi?
Kimlere HBV aşısı uygulanmamalıdır?
Aşılamaya bir firmanın aşısı ile başlanıp
başka firmanın aşısıyla devam edilebilirmi?
Aşılamaya başladıktan sonra aksama olursa aşı
şemasına yeni baştan başlamak gerekir mi?
HBV aşısı diğer aşılarla aynı zamanda
uygulanabilirmi?
HBV aşısının koruyuculuğu ne kadar sürer?
Annesi HBsAg negatif olsa bile bir yenidoğan
bebeğin hastaneden taburcu olmadan önce
HBV için aşılanmasının nedeni nedir?
HBV aşısı gebelikte veya emzirirken
yapılabilir mi?
Hemodiyaliz hastaları veya HIV pozitif
hastalar gibi immün sistemi baskılanmış
hastalara HBV aşısı yapılabilirmi?
Aşı öncesi HBV göstergelerine bakılması
gereklimidir?
HBV ile enfekte kişilere aşı yapılmasının
yararı ya da zararı varmıdır?
HBsAg pozitif annenin doğumunu
vaginal yolla veya sezaryenle yapması
HBV geçişine etkilimidir?
Annede maternal antiHBs varlığı, bebeğin
aşı yanıtını etkiler mi?
HBV ile karşılaştıktan sonra HBV aşısı
yapılabilirmi?
HBV aşılamasında yaşanan sorunlar ve
çözüm önerileri
309
Hepatit B virüs enfeksiyonu hakkında
genel bilgi
Hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu global bir
sağlık sorunu olup güvenilir aşıların 1982 yılından beri kullanımda olmasına rağmen halen tüm dünya için önemli sağlık sorunlarından biri olmaya devam etmektedir. Dünya çapında 2 milyar kişinin HBV ile enfekte olduğu, yaklaşık 400 milyon kişinin kronik HBV’li
olduğu tahmin edilmekte; her yıl 500 bin ile
1.2 milyon kişi HBV’ye bağlı kronik hepatit, siroz ve hepatosellüler karsinoma nedeniyle ölmektedir. Dünyadaki ölüm nedenleri arasında
10. sırada yer alan HBV enfeksiyonu, gelişmiş
batı ülkelerinde relatif olarak erişkin yaş grubunun hastalığı olmakla birlikte Asya ülkeleri,
geri kalmış ve gelişmekte olan ülkelerde öncelikle bebekleri, çocukları ve genç erişkin nüfusu etkilemektedir. Yaşamını HBV enfeksiyonuna ve/veya komplikasyonlarına bağlı olarak kaybeden bu kişilerin %21’i perinatal dönemde, %48’i ise 5 yaş altı yani erken çocukluk döneminde enfekte olmaktadır (1-4).
HBV enfeksiyonu prevalansı dünyanın değişik kesimlerinde farklılık göstermekte,
HBsAg pozitifliği %0.1 ile %20, antiHBs pozitifliği ise %20 ile %70 arasında değişmektedir (1-4). Ülkemizde de belirgin bölgesel
farklılıklar görülmekte ve erişkinlerde
HBsAg pozitifliği %1.7-21, HBV ile karşılaşma oranı %63.9’a varan oranlarda, çocuklarda HBsAg pozitifliği ise %2-12.1 arasında
değişen oranlarda bildirilmektedir (5-7).
sında olduğu halde doğumda yeterli ve uygun immünizasyon yapılmayan taşıyıcı gebelerin bebeklerinde kronikleşme oranı oldukça yüksek olduğundan yenidoğan bebeklerin ve küçük çocukların HBV bulaşından korunması tüm dünyada öncelik verilen
korunma yöntemi olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle 1984 yılından beri Advisory
Committee on Immunization Practices
(ACIP), Center for Disease Control (CDC) ve
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından tüm
gebelerin HBsAg yönünden taranması ve taşıyıcı gebelerin bebeklerine doğumda aşı +
Hepatit B hiper immunglobulin (HBIG) yapılması önerilmektedir (1,9-11). Annede
HBeAg pozitifse bebeğe bulaşmanın yüksek
oranda olduğu bilinmektedir. Bununla birlikte annede HBeAg negatif olsa bile bebeğin
enfekte olabildiği ve ciddi hatta fulminan hepatit tablosu gelişebildiği bildirilmiştir
(10,12). Bu nedenle de gebelere HBeAg taraması zorunlu tutulmamakta, sadece HBsAg
bakılması ve tüm HBsAg pozitif gebelerin
bebeklerine doğumda uygun şekilde immunizasyon uygulanması önerilmektedir. Maliyet nedeniyle HBIG yapılamayan durumlarda özellikle annede HBeAg negatif ise tek
başına aşının da yeterli olabileceği bildirilmektedir (9,10,11,13).
HBeAg pozitif anneden doğan çocukların
%70-90’ı enfekte olur, bunlarda da enfeksiyon %90 kronikleşir. HBeAg negatif anneden
doğanların ise %10-40’ı enfekte olur ve bunların da %40-70’inde enfeksiyon kronikleşir.
Ayrıca anneleri HBsAg pozitif olan çocuklar,
doğumda enfeksiyonu almadıysa bile uygun
immunizasyon yapılmazsa %40 olasılıkla ilk
beş yıl içinde enfekte olabilirler. Eğer enfeksiyon 1-5 yaş arası dönemde alınmışsa kronikleşme oranı %20-50’dir (1,4).
Ancak tüm bu önerilere rağmen günümüzde
HBV’nin endemik olduğu çoğu bölgede ve
hatta gelişmiş ülkelerde bile halen gebelere
HBsAg taraması yeterince yapılamamaktadır. Bu nedenle universal HBV aşılaması daha etkin ve daha kolay uygulanabilir bir
yöntem olarak kabul edilmiş ve 1987 yılında
WHO Technical Advisory Group (TAG),
HBV aşısının EPI (Expanded Programme on
Immunization) içine entegre edilmesini
önermiştir. Bunu takiben WHO/EPI/Global
Advisory Group 1991 yılında HBsAg pozitifliğinin %8’den fazla olduğu ülkelerde, 1997
yılından itibaren ise tüm ülkelerde doğumdan itibaren HBV aşısı uygulanmasını önermiştir (1,11,13,14).
Erişkin dönemde geçirilen akut HBV enfeksiyonu sonrası kronikleşme oranı %5-10 ara-
EPI kapsamında universal HBV aşılaması
1990 yılında sadece 20 ülkeyi kapsamakta iken
310
1996 yılına kadar katılan ülke sayısı 80, 2000
yılında 116, 2001 yılında 126, 2005 yılında 155
olmuştur. Günümüzde ise Aralık 2007 itibarı
ile bu uygulama DSÖ üyesi 192 ülkeden
171’inde (%89) devam etmektedir (1,11,14).
Daha sonra universal HBV aşılamasının çok
önemli ve fiyat etkin olduğu bir çok çalışmada
gösterilmiş ve 1996 yılında AAP (the American Academy of Pediatrics), AAFP (the American Academy of Family Physicians) ve AMA
(the American Medical Association) tarafından da desteklenen ortak bir görüşle 11-12 yaş
çocukların da bu gruba dahil edilmesi gerektiği bildirilmiştir (15). Bunu takiben 1999 yılında ACIP, önerilerini 19 yaş altı tüm adolesanlar ve ergenler için genişletmiştir (16). Günümüzde ise HBV aşı önerileri kapsamı oldukça
genişletilmiş olup özellikle yüksek riskli erişkinler başta olmak üzere HBV’den korunmak
isteyen herkesin aşılanması gerektiği görüşü
benimsenmiştir (13,17-21).
Başlıca bulaşma yolları
HBV geçişinde çeşitli yollar söz konusu olabilmektedir ve esas geçiş parenteral yolladır.
Perkütan yolla (deri bütünlüğünün bozulduğu her türlü durum) veya enfeksiyöz kan ve
vücut sıvılarının (semen, tükrük gibi) mukozaya temasıyla bulaşır. Bunun yanı sıra enfekte partnerle seks, enjektör-ilaç hazırlama ekipmanı vb gibi malzemelerin ortak paylaşıldığı
IV ilaç kullanımı, enfekte anneden doğma,
enfekte kişinin kanı veya açık yarası ile temas,
iğne batması veya kesici delici alet yaralanması ile HBV ile karşılaşma ya da enfekte kişinin jilet, ustura, tırnak makası, diş fırçası gibi kesici-delici/kanla temas edebilecek malzemelerini paylaşma yoluyla da bulaşma olmaktadır. Ancak HBV yiyecek ve içecekle, tabak kaşık bardak vb nin paylaşılmasıyla, birlikte yemek yemekle, kucaklaşmayla, el sıkışmakla, öksürmekle, hapşırmakla, aynı ortamda bulunmakla pratik olarak bulaşmaz. Bununla birlikte HBV’nin oda ısısında yüzeylerde 7 gün canlılığını koruduğu akılda tutulmalı ve enfekte kişilerin kanının bulaşması durumunda uygun şekilde yüzey dezenfeksiyonu
yapılmalıdır (1,17,18,20,21).
HBV aşılaması önerilen kişiler
ACIP (The Advisory Committee on Immunization Practices) tarafından HBV aşılanması
önerilen kişiler (19):
• Doğumda başlamak üzere tüm bebekler
• Önceden aşılanmamış olan ve 19 yaşın
altında olanlar
• HBsAg pozitif kişilerin HBV’ye duyarlı
cinsel partnerleri
• Uzun süreli tek eşli yaşam sürdürmeyen
(örneğin son 6 ay içinde birden fazla cinsel partneri olan) cinsel aktif kişiler
• Cinsel ilişkiyle geçen hastalıklarla ilgili
tetkik veya tedavi gören kişiler
• Erkeklerle cinsel ilişkiye giren erkekler
• İV ilaç bağımlıları
• HBsAg pozitif kişinin ailesindeki HBV’ye
duyarlı bireyler
• Kan ve vücut sıvılarıyla temas riski olan
sağlık çalışanı veya emniyet (güvenlik)
çalışanları
• Prediyaliz, periton diyalizi, evde diyaliz
uygulananlar veya son dönem böbrek
hastalığı olanlar
• Bedensel veya zihinsel engelliler ve bu
kişilerin bulunduğu yerdeki kişiler ve
personel
• HBV enfeksiyonu açısından orta veya
yüksek endemik bölgelere seyahat edenler
• Kronik karaciğer hastaları
• HIV ile enfekte kişiler
• Yakın aile bireylerinde hepatit B taşıyıcılığı/siroz/karaciğer kanseri olanlar
• Mesleki risk olan kişiler
• Genel kadınlar
• Pıhtılaşma bozuklukları olan hastalar gibi belli kan ürünleri alıcıları
• Taşıyıcılarla evde yakın temaslı veya cinsel yolla temasta olanlar
• Yüksek HBV endemisi olan ülkelerden
evlat edinenler
• HBV taşıyıcıları ile diğer temaslar (deri
bütünlüğünün bozulduğu)
• Yüksek HBV enfeksiyonu endemisi olan
toplumlar örneğin yüksek endemi olan
ülkelerden göçmenler veya iltica edenler
• Uzun-dönem tedavi merkezlerinde kalanlar
311
Son zamanlarda ACIP tarafından belli bazı
sağlık kurumlarının ve izlem merkezlerinin
de HBV açısından tetkik ve aşı yapılması konusunda yönlendirilmesi gerektiği bildirilmektedir. Bu merkezler; Cinsel yolla geçen
hastalıklarla ilgili merkezler, HIV test ve tedavi merkezleri, İlaç bağımlılığı koruma ve
tedavi servisleri/merkezleri, Homoseksüelleri hedefleyen sağlık kuruluşları, Kronik hemodiyaliz ve son dönem böbrek hastalığı
programı uygulayan merkezler, Bedensel ve
zihinsel engelli kişilerle ilgili günlük bakım
evleri ve enstitülerdir. Son olarak ACIP aşı
önerileri içine “HBV enfeksiyonu açısından
korunmak isteyen herkes aşılanmalıdır”
önerisini eklemiştir (9,18,19,21).
Bu önerilerin en önemli nedeni ABD’de son
yıllarda saptanan akut HBV vakalarının büyük çoğunluğunun 25-45 yaş arası erişkin kişiler olmasıdır. Yapılan bir değerlendirmede
2005 yılında saptanan akut olguların %79’u
yüksek riskli cinsel ilişki, IV ilaç kullanımı ve
diğer temaslar (mesleki, ev içi bulaşma, seyahat, sağlık bakımı hizmeti almak) sonucu enfekte olmuş, olguların %16’sında spesifik risk
faktörü saptanamamıştır (1,21). ABD’de erişkinlerdeki HBV enfeksiyonun en önemli kaynağı cinsel yolla bulaşmadır. IV ilaç kullanımı
da ikinci sırada yer almaktadır. Aile içi bulaşmada ise sayı değişken olup %14-60 arasında
değişmektedir. Bu konuda en yüksek risk cinsel partnerler için söz konusudur, ikinci sırada
da bu ailelerin çocukları yer almaktadır. Bedensel ve zihinsel engelli kişilerin uzun süreli
bakım gördüğü birimlerdeki kişiler ve buralarda çalışan personel de risk altındadır. Mesleki
olarak HBV ile temas eden personelin riski
özellikle laboratuar çalışanlarında daha fazladır. Bu grubun aşılanmaya başlamasıyla 1990
yılının ortalarından itibaren bu kesimde HBV
enfeksiyonu belirgin olarak azalmıştır. ABD’de
diğer meslek grupları arasında da toplumda
görev yapan polislerin riski daha fazla olmakla birlikte büro çalışanı polisler, itfaiye çalışanları ve ıslahevi çalışanlarının riski toplumun
diğer bireylerinden farklılık göstermemektedir
ve bu kişilerdeki HBV enfeksiyonu sıklıkla
mesleki temasın dışındaki nedenlerle oluş-
maktadır. Kan ve vücut sıvılarıyla daha seyrek
karşılaşan diyetisyen, büro çalışanları, temizlik
çalışanları, öğretmenler, günlük bakım evlerinde çalışan personel için mesleki olarak artmış
bir risk bulunmadığı bildirilmektedir. Bu kriterler göz önüne alınarak ACIP aşı önerileri geliştirilmektedir (1,19,21,22). Ayrıca Avrupa Birliği Talimatları altında, HBV virüsü zararlı bir
biyolojik ajan olarak sınıflanmakta ve işverenlerin HBV’ye maruz kalma riski olan çalışanlarına ücretsiz olarak Hepatit B aşılaması yapması önerilmektedir. Sağlık çalışanlarının mesleki risk kapsamında HBV için aşılanması
uzun yıllardır önerilmektedir. OSHA (Occupational Safety and Health Administration) sağlık çalışanlarının HBV ve benzeri etkenlerle ilgili risklerini ve yapılması gereken uygulamaları 1991 yılında ayrıntılı olarak tanımlamıştır
(20,23-25).
Ülkemizde de HBV aşısı yapılması gereken
kişilere ilişkin TC Sağlık Bakanlığı’nın ilgili
genelgeleri bulunmaktadır. Bu konuya ilişkin olarak ilk kez yayınlanan 1998 tarihli genelgede HBV aşısı yapılması önerilen kişiler
şunlardır:
TC Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık
Hizmetleri Genel Müdürlüğü 04.06.1998
tarih ve 6856 sayılı genelge ile hastalığa
yakalanma riski yüksek olarak
bildirilen gruplar (26)
• Sağlık çalışanları
• Damar yoluyla uyuşturucu kullananlar
• Çok sayıda cinsel eşi olanlar ve para karşılığı cinsel ilişkide bulunanlar
• Sık kan ve kan ürünü kullanmak zorunda olanlar
• Diyaliz hastaları
• Bağışıklama sistemi baskılanmış kişiler
• Hepatit-B taşıyıcıları ile yakın teması
olan kişiler
• Hepatit-B taşıyıcısı annelerin bebekleri
• Yetiştirme yurtları, ıslahevi ve cezaevinde yaşayanlar
Daha sonra yapılan bazı değişiklikleri takiben önce 30.10.2006 tarihinde yayınlanan,
312
daha sonra 25 Şubat 2008 tarihinde güncellenen ve halen yürürlükte bulunan Genişletilmiş Bağışıklama Programı Genelgesinde yer
alan HBV aşılaması önerilen risk grupları
şunlardır:
TC Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık
Hizmetleri Genel Müdürlüğü Genişletilmiş
Bağışıklama Programı Genelgesine
(Daimi Genelge) Göre HBV için risk
grubu olarak bildirilen gruplar (27)
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Hasta ve hasta çıkartıları ile teması bulunan tüm sağlık personeli,
Sağlık çalışanlarının yetiştirildiği tıp fakülteleri, diş hekimliği fakülteleri, sağlık
meslek yüksekokulları vs. öğrencileri,
Hemodiyaliz hastaları,
Sık kan ve kan ürünü kullanmak zorunda kalanlar,
Damar yoluyla uyuşturucu kullananlar,
Hepatit B taşıyıcısı ile aile içi temaslılardan aşısız olanlar,
Çok sayıda cinsel eşi olanlar ve para karşılığı cinsel ilişkide bulunanlar,
Homoseksüeller,
Hepatit B dışında kronik karaciğer hastalığı olanlar,
Cezaevleri ve ıslahevlerinde olanlar,
Endemik bölgelere seyahat edenler,
*
*
*
*
*
*
*
*
Berberler-kuaförler, manikür-pedikürcüler
Zihinsel özürlü bakımevlerinde bulunanlar,
Yetiştirme yurtlarında bulunan kişiler,
İtfaiye personeli,
Askerler (yüksek risk altındakiler),
Polis memurları (yüksek risk altındakiler),
Kazalarda ve afetlerde ilk yardım uygulayan kişiler,
Bu risk gruplarının dışında, hekimin
yüksek risk nedeniyle aşı yapılmasını
uygun bulduğu kişilere sağlık kuruluşlarında aşı uygulaması yapılmalıdır.
Görüldüğü gibi yıllar içinde HBV aşılaması
kapsamı oldukça genişletilmiş ve ACIP önerilerine benzer şekilde eklenen en son madde ile hekimin risk grubu kapsamında olduğunu düşünerek HBV aşısı yapılmasını uygun bulduğu kişilerin de Sağlık Bakanlığı tarafından ücretsiz olarak aşılanması için
önemli bir kolaylık sağlanmıştır (27).
Ülkelerin aşılama politikaları belirlenirken
öncelikli olarak ele alınan konulardan biri o
enfeksiyon hastalığının görülme sıklığı ve en
sık görüldüğü yaş gruplarının belirlenmesidir. Ülkemizde bildirimi yapılan akut Hepatit
B vakaları değerlendirildiğinde 1990 yılına
kadar hepatit A ve B bildirimi birlikte yapıldı-
Tablo 1. Sağlık Bakanlığı’na 1990-2007 yılları arasında bildirimi yapılan akut HBV
olgu sayıları.
HEPATİT B VAKA SAYILARI
1990-2007
Sayı
Yıllar
313
Tablo 2. Sağlık Bakanlığı’na bildirimi yapılan akut HBV olgularının yaş gruplarına ve
yıllara göre dağılımı.
HEPATİT B VAKALARININ YILLARA VE
YAŞ GRUPLARINA GÖRE DAĞILIMI
yaş
yaş
yaş
yaş
yaş
ğından 1990 sonrası dönemden itibaren daha
sağlıklı kayıtlara ulaşılabildiği görülmektedir.
Bu kayıtlar içinde ”Bildirimi Zorunlu Hastalıklar”la ilgili yapılan değişiklik ve yeni uygulama nedeniyle 2005 yılından itibaren sadece
serolojik olarak doğrulanan olguların akut
HBV olarak bildirimi yapıldığından bu tarihten sonraki ihbarların diğer yıllara göre daha
gerçeğe yakın oldukları düşünülebilir (28).
yaş
yaş
T.C. Sağlık Bakanlığına 1990-2007 yılları arasında bildirilen akut hepatit B olguları incelendiğinde 1990 yılında 2620 olgu-18 ölüm;
2000 yılında 4115 olgu-17 ölüm; 2007 yılında
ise 5960 olgu ve bir ölüm olduğu görülmektedir (27). Bulaşıcı hastalık bildirimlerinin
değiştiği 2005 yılından sonra bildirilen akut
HBV olgularının yaş gruplarına göre dağılımı incelendiğinde 0 yaş grubu ve >65 yaş
Tablo 3. Sağlık Bakanlığı’na bildirimi yapılan 14 yaş altı akut HBV olgularının yaş
gruplarına ve yıllara göre dağılımı.
HEPATİT B VAKALARININ YILLARA VE
YAŞ GRUPLARINA GÖRE DAĞILIMI
yaş
yaş
yaş
314
yaş
grubunda en düşük oranda olduğu (sırasıyla %0.28 ve %0.30); 1-4 yaş grubunda %1.6; 59 yaş grubunda %4.0, 10-14 yaş grubunda
%4.75 şeklinde hafifçe artış gösterdiği; 15-24
yaşta ise %27.3 oranı ile keskin bir artış oluştuğu gözlenmektedir. Bunu takiben 25-44
yaş grubunda akut HBV olguları %44.8 ile en
yüksek orana çıkmaktadır. Daha sonraki yaş
grubu olan 45-64 yaş döneminde akut HBV
olgu sayısı tekrar azalmaktadır (Tablo 1).
Bu verilerin analizi yapıldığında uygulanan
universal HBV aşılamasına bağlı olarak küçük yaş grubundaki (8 yaş altı) çocuklarda
akut HBV olgularının belirgin olarak azaldığı gözlenmektedir (Tablo 2,3). Daha sonra olgu sayısı adolesan dönemde belirgin şekilde
artmaya başlamakta, genç erişkin döneminde ise en yüksek düzeye ulaşmaktadır.
HEPATİT B AŞILARI
Hepatit B aşısı ile ilgili bazı kavramlar
Serokonversiyon oranı: Etkene yönelik spesifik antikorları üreterek aşıya yanıt veren kişilerin yüzdesidir. Seroproteksiyon oranı:
Aşı uygulandıktan sonra koruma sağlamak
için yeterli düzeyde antikor üreten kişilerin
yüzdesidir.
Geometrik ortalama titre: Bireylerin aşılara
yanıt dereceleri arasında önemli farklılıklar
görülebilir. Yaş, cinsiyet, sağlık durumu, beslenme ve aşı öyküsü gibi pek çok faktör etkide bulunabilir. Bir grup kişinin aşılamaya
karşı genel yanıtını değerlendirmek amacıyla, ortalama bir antikor titresi hesaplamak
gerekir. Bunun için kişilerin bireysel antikor
titrelerinin logaritmaları toplanır. Ardından
bu sayı kişi sayısına bölünür ve Geometrik
Ortalama Titre’yi elde etmek için bu sonuçların anti-logaritması alınır. Bu yaklaşım ortalamayı hesaplamanın karmaşık bir yolu olarak görünse de, böyle yapılmasının nedeni
grup içerisindeki istisnai ölçüde yüksek ya
da düşük antikor titrelerinin yol açacağı sapmaları (biasları) azaltmaktır.
GOT = antilog Σ bireysel titrelerin
logaritması /aşılananların sayısı
Hepatit B aşıları
İlk üretilen HBV aşıları plazma kökenli aşılar
olup 1981 yılında FDA tarafından onaylanmıştır. Ancak bu aşının elde edilişinin pahalı
oluşu, üretim işleminin güç oluşu, özellikle
daha sonraki yıllarda gündeme gelen
HIV/AIDS olguları nedeniyle oluşan güvensizlik, kısa süre geliştirilen rekombinan aşıların aktif olarak kullanılmasına yol açmıştır
(9,11,18,19,29-32).
Günümüzde kullanımdaki hepatit B aşıları,
hepatit B virüsünün rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş majör yüzey antijenini
içerir. Rekombinasyon teknolojisi ile elde
edilen aşılar iki grup olup maya kökenli aşılar maya hücrelerinden, memeli hücresinden
yararlanılarak üretilen aşılar ise fare over
hücresinden (chinese hamster ovarian cell)
yararlanmak suretiyle elde edilmektedir. Bu
yüzey antijeni (S antijeni) saflaştırılmış ve
alüminyüm hidroksit üzerine adsorbe edilmiş bir steril süspansiyon şeklindedir. Antijen, genel olarak HBV majör yüzey antijenini
kodlayan genini taşıyan maya hücreleri (genellikle Saccharomyces cerevisia denen ekmek mayalamada kullanılan bir çeşit maya
mantarı veya Hansenula polymorpha) kültüründen genetik mühendisliği yoluyla üretilir. Maya hücrelerindeki bu hepatit B yüzey
antijeni (HBsAg) çeşitli fiziko-kimyasal işlemlerle saflaştırılır. Kimyasal bir işlem olmaksızın HBsAg ortalama 20 nm çapında
küresel parçacıklara dönüştürülür. Bu parçacıklar glikozilleşmemiş HBsAg polipeptidlerini ve başlıca fosfolipidlerden oluşan bir lipid matriksi taşırlar (33-39).
Hepatit B aşısı hazırlanırken önce genetik
mühendisliği yoluyla üretilmiş bir maya
hücresi stoğu hazırlanır ve bir Hepatit B virüsünden, yüzey antijeninin üretilmesi için
gerekli yönergeleri taşıyan bir DNA parçası
izole edilir. Bu parça küçük ve dairesel bir
genetik materyel iplikçiği olan plazmid içeri-
315
sine yerleştirilir ve plazmid maya konak
hücresinin içine implante edilerek, soğuk ortamda saklanan bir stok elde edilir. Aşı üretimi için eldeki stokta bulunan hücrelerin küçük bir bölümü alınır ve kültürde çoğaltılır.
Hücreler tomurcuklanırken içlerindeki plazmidler de çoğalır, yüzey antijeninin üretilmesini sağlayan gen kopyalanır ve maya
hücrelerine yüzey antijenini üretme emri verilir; yüzey antijeni sonuçta doğal formunu
alır. Fermentasyon sürecinin sonunda maya
hücreleri parçalanır, yüzey antijeni çıkartılır,
saflaştırılır ve aşıya dönüştürülür. Rekombinasyon teknolojisi (genetik mühendisliği) ile
üretilen aşıları hiçbir enfeksiyöz paçacık
içermedikleri için plazma aşılarına göre daha avantajlı ve güvenilirdirler (33-39).
HBV aşıları üretiminde S. cerevisiae’nın yanı
sıra metilotrofik maya olan H. polymorpha’nın daha üstün ekspresyon özelliği olduğu belirlenmiş ve birçok HBV aşısında kullanılmaya başlanmıştır (36-39). Rekombinasyon teknolojisi ile üretilen aşılardan bazıları
da maya hücresi yerine memeli hücresi (fare
over hücresi) kullanılarak üretilmektedir
(40). Son zamanlarda nanoemulsion teknolojisi ile geliştirilen HBV aşıları ile ve farklı teknolojilerle geliştirilen aşı çalışmaları yapılmaktadır (41-46).
dan 2001 yılında onaylanmıştır. Bu aşının bir
dozu 720 ELISA unitesi (çocuk dozuna eşdeğer) hepatit A aşısı (Havrix) ve 20 mcg hepatit
B yüzey antijen proteini (erişkin dozuna eşdeğer: Engerix B ) içermekte ve 0, 1 ve 6.aylarda uygulanmaktadır. Bu aşının ilk dozu ile
son dozu arasında en azından 6 ay süre bulunması gerekmektedir. İlk iki doz 1 ay arayla yapılıp ikinci ve üçüncü doz arasında 5 ay
süre bırakılmalıdır. Twinrix ile ilgili olarak
FDA 2007 yılında alternatif bir uygulama şemasını daha onaylamıştır. Bu uygulamada 0,7
ve 21-31 günlerde üç aşı yapılıp 12. ayda da
bir doz rapel yapılmaktadır. Aşılar arasındaki
süre uzamışsa kalındığı yerden devam edilmekte, tekrar başlanması gerekmemektedir
(69-71). Bu hızlı aşılama şeması özellikle endemik bölgelere seyahate çıkmak üzere olan
seronegatif bireyler için önerilmektedir, ancak
40 yaş üzerindekilere rapel gerekip gerekmeyeceği konusunda daha geniş kapsamlı çalışmalara gerek olduğu bildirilmektedir (72-74).
Yurt dışında DTaP+hepatit B + inaktive polio
aşılarını içeren beşli kombine aşı (Pediarix)
bulunmaktadır. Bu aşı 2,4,6. aylarda yapılır, rapel önerilmez, 6 hafta-7 yaş arası çocuklarda
kullanılabilir. Yine HBV ile başka aşıların kombine formları da (Comvax: Hib+HBV kombine
aşısı) yurt dışında mevcuttur (9,17,18).
Hepatit B aşılarının etkinliği
Hepatit B aşı şeması
Dünya genelinde çok sayıda rekombinan aşı
bulunmakta olup bu aşılarla ilgili olarak yapılmış çok sayıda çalışmada hem çocuklarda
hem de erişkinlerde oldukça etkin ve güvenilir oldukları gösterilmiştir (47-67).
Hepatit B aşısı ile ilgili olarak yapılan çok sayıda çalışmanın sonuçlarına göre gerek çocuklarda gerekse erişkinlerde en iyi antikor
yanıtının elde edildiği 0,1,6. aylarda birer doz
aşı uygulaması şeklindeki aşı şeması günümüzde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bunun yanı sıra hızlı yanıt elde edilmesi istendiğinde şema 0,1,2,12. aylar şeklinde de uygulanabilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü’nün
HBV aşı programı önerileri 0,1,6’ıncı ay,
0,1,12’inci ay; ya da 0,1,2,12’inci ay şeklindedir ve universal aşılamada yaygın olarak kullanılan şema 0,1,6 ay şemasıdır (1,13,17-22).
Kombine aşılar
Son yıllarda hepatit A ve B aşılarını birlikte
içeren kombine aşılar çıkarılmıştır (TwinrixGlaxoSmithKline, HEP-A+B-in-VAC). Twinrix pediatrik (1-18 yaş) 360 EU HAV + 10 mcg
HBsAg, Twinrix (18 yaş üzeri) 720 EU HAV +
20 mcg HBsAg içerir. Primer aşılamada 0, 1,6.
ay şemasıyla üç aşı yapılır. Aşıda koruyucu
olarak phenoxyethanol bulunur; FDA tarafın-
Ayrıca 0,10,21. günde ve 0,7,28. günlerde birer aşının yapıldığı ve 12. ayda bir doz daha
316
aşının uygulandığı hızlandırılmış aşı şemaları da özellikle bazı özel gruplarda kullanılabilmektedir.
dört doz aşı yapılması önerilmektedir
(1,13,17-20).
Temas öncesi HBV aşılaması
Aşı dozu çocuklarda 10 mcg, erişkinlerde ise
20 mcg dır. Bununla birlikte bazı aşıların yapılan çalışmalara dayalı olarak farklı doz önerileri olabilmektedir. Örneğin Recombivax
isimli aşının (ülkemizde HB vax pro-Merck
Sharp&Dohme) çocuk dozu 5 mcg, erişkin
dozu ise 10 mcg olarak onay almıştır. Yine
GenHevac B isimli aşının sadece 20 mcg lık
dozu bulunmaktadır ve üretici firma çocuk ve
erişkinlere aynı dozu önermektedir. Bu nedenle aşı uygulanırken bu özelliklere dikkat
edilmeli ve üreticilerinin ruhsat aldıkları forma göre yaptıkları önerilere uyulmalıdır.
Yaşları 11-15 arasında olan adolesanları kapsayan karşılaştırmalı bir çalışmada adolesanlar iki gruba ayrılmış ve 0,1,6 ay şemasıyla bir
gruba 10 mcg, diğer gruba da 20 mcg aşı uygulanmıştır. Sonuçta her iki grupta da antiHBs yanıtları benzer bulunduğu için 19 yaşa
kadarki adolesanlara 10 mcg aşı yapılmasının
yeterli olduğu, aynı zamanda ekonomi sağladığı, bu nedenle özellikle gelişmekte olan ülkelerde kullanılabileceği bildirilmiştir (75).
Erişkin yaş grubunda 0,1,6 aylarda yapılan
üç doz aşılama ile 40 yaş altı sağlıklı erişkinlerde birinci dozdan sonra %30-55, ikinci
dozdan sonra %75, üçüncü dozdan sonra da
%90’dan fazla oranda koruyucu antiHBs yanıtı oluşmaktadır (16-21). 60 yaşından sonra
aşılanan kişilerde antiHBs yanıtı %75 civarında kalmaktadır. Yaşın yanı sıra sigara içme, şişmanlık, genetik faktörler ve immün
baskılanma gibi konağa ait diğer faktörler de
aşı yanıtını azaltmaktadır (17-21,76,77).
Klasik aşı şemasına alternatif aşı şemaları (örneğin 0, 1, 4 ay veya 0, 2, 4 ay) ile yapılan aşılamalar da da 0,1,6 ay şemasına benzer antikor
yanıtı oluştuğu gösterilmiştir (13,17,20,21). Bir
çalışmada seks çalışanlarına 0-1-4 aylarda ve
0-1-6 aylarda iki farklı şema ile aşı uygulanmış
ve sık olarak yer değiştiren bir kesim olan bu
kişilerde kısa sürede aşı yanıtı sağlamak açısından bu şemanın kullanılabileceği bildirilmiştir (78).
Aşı aralıkları
Food and Drug Administration (FDA), 1999
yılında 11-15 yaş arası adolesanlar için alternatif bir aşı programını onaylamıştır. Bu alternatif şemaya göre Recombivax (ülkemizde
HB vax pro) isimli aşıdan 1 ml (toplam 10
mcg) 4-6 ay arayla olmak üzere iki doz uygulanmaktadır. Bu konuda yapılan çalışmalarda
bu aşının normalde adolesanda kullanılan 5
mcg doz ile toplam üç doz olarak yapılan
standart aşılama ile benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bu alternatif şema sadece adolesan
gruba ve bu aşı için onaylanmış olup aşı şeması 16 yaşına kadar tamamlanmalıdır (18).
Yenidoğan bebeklerle ilgili olarak doğum
ağırlığı 2000 gm dan düşük olanlarda HBV
yanıtı düşük olduğundan eğer anne HBsAg
negatifse aşının bebek miyad oluncaya kadar (1. ay sonuna) ertelenmesi ya da bu bebeklere yapılan ilk dozun sayılmayıp toplam
Aşı şemasında ilk iki aşı arasında dört hafta
aralık olmalı, üçüncü doz ikinci dozdan 4-6
ay sonra yapılmalıdır. Hızlandırılmış aşı şeması gerekirse ilk iki doz arasındaki aralık
dört hafta; ikinci ve üçüncü doz arasındaki
aralık ise sekiz hafta olmalıdır. Bununla birlikte ilk dozla üçüncü doz arasındaki aralık
16 haftadan kısa olmamalıdır. Dozlar atlanırsa tekrar başlamak gerekmez, kalınan yerden devam edilir (1,13,17-21).
Aşı dozları arasındaki aralığı kısaltmanın (yani birinci dozla ikinci dozun arasında dört hafta; ikinci ve üçüncü doz arasında sekiz hafta;
birinci dozla üçüncü doz arasında 16 hafta olması) immunojenite üzerine etkisi tam olarak
gösterilememiştir. İlk iki doz arasındaki aralığın arttırılmasının immunojenite üzerine etkisi veya son antikor konsantrasyonu üzerine
317
tramuskuler (kas içi) yolla uygulanmalı, enjektör dik açı ile batırılmalıdır (Resim 1,2).
HBV aşısı düşük immun yanıta yol açması
nedeniyle gluteal bölgeye ve intradermal
yolla yapılmamalıdır (18,82-84).
Deltoid kasından yapılacak aşılarda uygulama şeması
Enfeksiyon
bölgesi
akromium
çıkıntısı
Deltoid kası
skapula
derin
brakial arter
radial
sinir
humerus
Resim 1. Deltoid kastan yapılacak
aşılarda uygulama şeması.
etkisi çok düşüktür. Üçüncü doz aşı özellikle
rapel doz gibi etki gösterir ve maksimum düzeyde uzun süreli korunmayı sağlar. İkinci ve
üçüncü doz arasındaki sürenin uzaması son
antikor düzeyinin daha yüksek olmasına yol
açmaktadır, ancak son dozun fazla geciktirilmesi risk altındaki kişinin enfekte olması riskini arttırabilir (16-18,21). Aşılamaya farklı firmalara ait aşılarla başlanıp devam edilmesinin immunojenite üzerine herhangi bir olumsuz etkisi bulunmamaktadır (16-18,79-81).
HBV aşısı yapılma yeri ve uygulama şekli
HBV aşısı iki yaş altı bebeklerde bacak ön
yan yüzüne, erişkinlerde ise deltoid kasa in-
Sağlık çalışanlarına ekonomik olması için
düşük dozda intradermal aşı uygulamasına
ilişkin bazı çalışmalar yapılmıştır ancak IM
yolla etkinlik daha fazladır (13,17,22-25). Aşı
yapılırken kullanılan iğnenin uzunluğu da
en az aşı yapılan yer kadar önemlidir. İğne
uzunluğunun yenidoğanlarda 5/8” (16 mm)
ve üzeri; 1-12 ay arası bebeklerde 1 “(25
mm); 12 ay-2 yaş arası çocuklarda 5/8” (1625 mm) veya 1”-1 ?” (25-32 mm); 3-18 yaş
arası çocuk ve adolesanlarda ise 1”-1 ?” (2532 mm) olması gerekmektedir. Erişkinlerde
ise iğne uzunluğu kiloya göre değişmekte
olup 60 kg ın altındaki erkek ve kadınlarda 1
“(25 mm); 60-90 kg arası kadınlarla 60-118 kg
arasındaki erkeklerde 1”-1 ?” (25-38 mm); 90
kg ın üzerindeki kadınlar ve 118 kg ın üzerindeki erkeklerde ise 1 ? “ (38 mm) olmalıdır (18,82-84).
HBV aşısına yanıtın değerlendirilmesi
HBV enfeksiyonuyla ilgili hayvan modelleri
olmayışı, HBV enfeksiyonunun önlenmesi
için gerekli antikor konsantrasyonunun kesin
olarak belirlenmesini olanaksızlaştırmakta-
İğnenin farklı pozisyonları
Kas içi
(intramüsküler)
Deri altı
(subkutan)
Deri içi
(intradermal)
Deri
Deri altı
bölge
Kas
Resim 2. Aşı uygulamasında iğnenin farklı pozisyonları.
318
dır. Bununla birlikte aşı sonrası koruyucu antikor düzeyinin 10 mIU/ml nin üzerinde olması gerektiği, antikor titresi bir kez 10 mIU/ml’nin üzerine çıktıktan sonra bu değerin
altına düşse ve saptanamayacak duruma gelse bile, hepatit B enfeksiyonuna karşı koruyuculuğun devam ettiği bildirilmektedir. Virüsle daha sonra tekrar karşılaşıldığında immün sisteme ait bellek hücreleri tarafından
antijenik yapı tanınmakta ve kişi aktif şekilde
hasta olmamakta; vücuda giren virüs antikor
yapımını uyarmaktadır. Bu anlamda, daha
önceleri her 5-10 yılda bir rapel doz yapılması öngörülmekteyse de on yıl sonra bile çok
düşük titrelerin virüsle karşılaşıldığında yeterli antikor yanıtı oluşturduğu gösterilmiştir
(85-87). Yüksek risk altındaki erişkinlerle çocuklar üzerinde yapılan çalışmalarda immün
sisteminde sorun olmayan kişilerde aşıdan
yıllar sonra antiHBs yanıtı çok düşük veya
saptanamaz düzeyde olsa bile uzun süreli
koruyuculuk sağladığı; virüsle karşılaşma
durumunda klinik hastalık veya taşıyıcılık
durumunun gelişmediği gözlenmiş, bu kişilerin rapel aşı dozuna oldukça iyi yanıt verdikleri belirlenmiştir (88-90).
Dünya Sağlık Örgütü de uygun şekilde yapılmış hepatit B aşılamasından sonra rapel
doza gerek olmadığını bildirmektedir (91).
Avrupa Hepatit B Uzlaşı Grubu’nun (European Consensus Group on Hepatitis B Immunity) önerileri de aşıları tam olan ve immün sistemde sorunu olmayan kişilere rapel
doza gerek olmadığı yönündedir (92). Sonuç
olarak immün sisteminde sorun olmayan kişilere rapel doz gerekmemekte, zamanla antiHBs düzeyleri saptanabilir düzeyin altına
inse bile immün hafızaya bağlı olarak klinik
hastalık tablosu oluşmamaktadır.
Yenidoğan döneminde aşılanan bebeklerin
izlemleri yapılıp daha büyük yaşlarda antiHBs yanıtları kontrol edildiğinde ilk 5 yılda
koruyuculuğun yüksek oranda devam ettiği,
bu nedenle yaşamın 5-7 yılında rapel doza
gerek olmadığı ancak daha sonraki tarihlerde bazı olgularda antikor titrelerinin azaldığı ya da saptanamayacak düzeye inebildiği
ve bu nedenle izlenmelerinin uygun olduğu,
fakat bu olguların da büyük çoğunluğunun
rapel doza yanıt verdikleri bildirilmektedir
(93-97).
Bununla birlikte bazı çalışmalarda da doğumda yapılan aşılamadan sonra zaman içinde
antiHBs yanıtının azaldığı ve rapel doz gerekebileceği bildirilmektedir. Bir çalışmada doğumda maya kökenli aşı uygulanmış olan çocuklardan beş yaşında alınan kan örneklerinde 208 çocuktan sadece 26’sında (%12.5) seroprotektif (>10 mIU/ml) antiHBs yanıtının
sürdüğü, yedinci yılda ise tetkik yapılan 36
çocuktan hiçbirinde seroprotektif antiHBs yanıtının olmadığı saptanmış; bu çocuklara birer doz aşı yapıldıktan sonra her iki grupta da
%90 oranında koruyucu yanıt elde edilmiştir.
Bu çalışmanın sonucunda doğumda aşılanan
çocukların çoğunda beş yaş civarında antiHBs’nin kaybolduğu ancak çocukların büyük kısmında immün hafızanın olduğu ve rapel doza çok iyi yanıt verdikleri saptanmış;
daha geniş çalışmalarla doğumda aşılanan
çocuklara rapel doz gerekip gerekmediğinin
ve rapel dozun zamanının araştırılmasının
uygun olacağı vurgulanmıştır (98). Benzer şekilde ulusal HBV aşılamasına 1993 yılında
başlanmış olan İran’da yapılan bir çalışmada
ulusal aşı programında aşılanan 3758 çocukta
antiHBs bakılmış ve çocukların %19.3’ünde
<10 IU/mL, %51.6’sında 10-100 IU/mL,
%29.2’sinde ise >100 IU/mL olarak saptanmış; aşılı çocukların %20’sinde yetersiz antikor yanıtı olduğu vurgulanmıştır (99). Tayvan’da 1996 yılında 2-6 yaş arası okul öncesi
dönemdeki 2130 sağlıklı çocukta HBV göstergelerine bakılmış ve HBV aşılama oranı %98,
üç aşıyı tamamlama oranı ise %94 olarak belirlenmiştir. Bu yüksek aşılama oranlarına
rağmen bu çocuklar arasında HBsAg pozitifliği tam aşılı çocuklarda %1.3, eksik aşılılarda
ise %4.5 olarak saptanmıştır (100). Tayvan’da
universal HBV aşılamasının uzun vadeli sonuçlarının değerlendirildiği bir başka çalışmada aşı yanıtsızlığındaki birinci etkenin annedeki HBsAg pozitifliği olduğu ve esas olarak bu sorunun çözülmesi gerektiği bildirilmektedir (101). Çin’de yapılan bir çalışmada
319
farklı aşı uygulamalarının uzun süreli sonuçları incelenmiştir. Birinci grupta iki doz rekombinan HBV aşısı, ikinci grupta üç doz rekombinan HBV aşısı, üçüncü grupta ise üç
doz plazma kökenli aşı yapılmış olan toplam
318 çocuk çalışmaya dahil edilmiştir. Yirmi iki
yıl önce yapılan aşılamaların sonuçlarının değerlendirildiği bu çalışmada en iyi aşı şemasının üç doz aşılama olduğu; bununla birlikte
HBV enfeksiyonundan korunma açısından
iki doz ile üç doz aşının benzer etkinlikte olduğu bildirilmiştir (102).
Ülkemizde yapılan bir çalışmada çocuk ve
erişkin olmak üzere toplam 1402 kişiye farklı
HBV aşıları yapılıp beş yıl sonra antiHBs yanıtları kontrol edilmiştir. Sonuçlar değerlendirildiğinde seroproteksiyon oranları Engerix B,
Euvax B, GenHevac B, HBvax II ve Hepavax
Gene isimli aşılar için sırasıyla %98.8; %97.9;
%86.8; %97.5 ve %96.4 olarak saptanmıştır. Seroprotektif düzeyin altında antiHBs yanıtı
olan kişilere birer doz maya kökenli aşı uygulanıp bir ay sonra antiHBs yanıtları kontrol
edildiğinde olguların % 98’inde antiHBs titreleri 100mIU/ml’nin oldukça üzerinde saptanmıştır (103). Manisa’da yapılan yeni bir çalışmada doğumda hepatit B aşısı yapılmış olan
çocuklar arasında rapel aşı yapılmış olanlarda
anti HBs yanıtının rapel yapılmayanlara göre
istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı şekilde yüksek olduğu saptanmıştır (104). Aynı
araştırmacılar tarafından yine Manisa’da yapılan ve doğumda universal aşı programı ile aşılanmış olup daha sonra hiç rapel yapılmamış
2000 yılı doğumlu toplam 498 çocukta HBsAg
pozitifliği %0.2 (1/498) olarak bulunmuş, koruyucu düzeyde antiHBs yanıtı varlığı ise
%42.7 olarak saptanmıştır. Çocukların tümünün aşı kayıtlarından doğumda aşılandıkları
belirlendiği halde primer aşılamanın yedinci
yılında saptanan koruyucu antiHBs düzeyinin
düşük olması nedeniyle uzun dönemde rapel
aşının gerekebileceği vurgulanmıştır (105).
Tekrar aşılamaya yanıt
Rutin aşılamadan sonra antikor araştırılması
önerilmemekle birlikte immun durumunun
bilinmesi istenen sağlık çalışanı veya güvenlik çalışanlarında; hemodiyaliz hastalarında;
HIV pozitif kişilerde, diğer immün süpresif
kişilerde ve HBsAg pozitif kişilerin cinsel
partnerleriyle enjektörlerini paylaşan kişilerin aşı sonrası antikor yönünden tetkik edilmesi önerilmektedir. Toplam üç doz primer
aşılamaya yanıt vermeyen kişilere ek bir doz
uygulandığında %25-50 oranında yanıt gelişirken üç doz daha aşı yapıldığında %44-100
oranında yanıt gelişmektedir (9,17,18,20,106110). Primer aşılamadan sonra ölçülebilir düzeyde ancak düşük antikor yanıtı gelişmiş
olanlarda rapel aşılamayla daha iyi yanıt elde edilmektedir (111,112). IM aşılamaya yanıt vermeyen sağlıklı kişilerde intradermal
aşılamaya yanıt alındığı az sayıda çalışmada
belirtilmiş olmakla beraber intradermal aşılama rutin olarak önerilmemektedir (113115). HBV aşılamasına yanıtsızlıkta genetik
faktörler de rol oynayabilmektedir (18,116).
İmmun hafıza
Aşıyla sağlanan koruyuculuğu ölçmede tek
ölçüm yöntemi antikor yanıtının ölçülmesidir.
İmmün sisteminde sorun olmayan kişilerde
antiHBs titresinin >10 mIU/mL olması, daha
sonra antikor titresi 10 mIU/mL’nin altına inse bile hem akut hem de kronik HBV enfeksiyonundan korunmada yeterli olmakta; hemen
hemen tüm aşılanan kişiler HBV enfeksiyonundan korunmaktadır Aşıya bağlı korunmanın devam etme mekanizmasının immun hafızanın korunması ve antijen spesifik B ve T
lenfositlerin klonlarının farklılaşması olduğu
düşünülmektedir. Aşılananlarda immun hafızanın doğrudan ölçülmesi henüz mümkün olmamakla beraber bu veriler HBV ile temas olduğunda immun hafızanın yanıt oluşturduğunu göstermektedir (88,92,117-119).
AntiHBs düzeyinin 10-50 mIU/mL olması zayıf antikor yanıtı olarak değerlendirilmektedir. Bu nedenle sağlık çalışanlarında ve aile
içinde taşıyıcı olan kişilerde <50 mIU/mL antikor yanıtı varsa bir doz aşı yapılarak antiHBs
yanıtının arttrılması önerilmektedir. AntiHBs
titresinin 100 ünitenin üzerinde olması korunmanın oldukça iyi olduğunu gösterir ve an-
320
tiHBs yanıtı ne kadar yüksekse koruyuculuk o
kadar uzun süreli olmaktadır (18).
Aşılı kişilerde antiHBc veya HBV DNA varlığı ile belirlenen dökümante edilmiş breakthrough (sağlanan korunmanın kırılması) enfeksiyonlar az sayıda kişide gözlenmiş olup
bu enfeksiyonlar ılımlı ve asemptomatik seyretmiş, kronik HBV enfeksiyonu gelişimi ise
sadece sınırlı sayıda taşıyıcı anne bebeğinde
gözlenmiş, immun sistemi sağlam olan erişkinlerde bu durum görülmemiştir (88). İmmun baskılı kişilerin HBV aşılamasından
sonraki immun hafızanın süresine ilişkin sınırlı sayıda çalışma vardır. Bununla birlikte
koruyucu antiHBs düzeyleri devam eden
immün süprese kişiler arasında klinik olarak
belirgin HBV enfeksiyonu saptanmamıştır.
Uzun süreli çalışmalarda HIV ile enfekte kişilerde antiHBs titresinin <10 mIU/mL’nin
altına düşmesini takiben ılımlı ve asemptomatik seyreden breakthrough enfeksiyonlar
bildirilmiştir (88,13,17-21).
Aşı yanıtsızlığı
Primer HBV aşılamasından sonra oluşan antikor düzeyi ilk yıl içinde hızla, daha sonra
daha yavaş şekilde azalır. Primer aşılama
sonrası antikor yanıtı >10 mIU/mL olan
genç erişkinlerin %17-50’sinde aşılamadan
10-15 yıl sonra antiHBs kaybına bağlı olarak
düşük veya saptanamayacak düzeyde antikor yanıtı kalır. Çocuklarda hepatit B aşılarına antiHBs yanıtı oldukça iyi olup bu oran
%95-99 ‘a ulaşmaktadır; bununla birlikte zaman zaman erişkinler arasında antiHBs yanıtsızlığı görülebilmektedir. Kullanımdaki
aşılarla yapılan değişik çalışmalarda HBV
aşısı uygulanan kişilerde %15 oranında immun yanıt oluşmayabildiği bildirilmiştir. Bu
kişilerde sigara içme, obesite, cinsiyet (erkek
olma), 40 yaşın üzerinde olma gibi faktörlerin rol oynayabileceği düşünülmektedir. Ayrıca aşının soğuk zincir kurallarına uymadan
saklanmış olması, uygun teknikle yapılmamış olması, aşı şemasına uyulmaması gibi
faktörler de aşı yanıtsızlığında önemli rol oynamaktadır. Bu durumdaki kişilerde önce-
likle aşı öncesi HBV göstergelerinin bakılıp
bakılmadığı kontrol edilmeli (eğer kişi taşıyıcı ise ve bunu bilmeden aşılanmışsa antiHBs oluşmayacaktır), eğer önceki tetkiklerinde HBV göstergeleri negatif ise bir doz aşı
yapılıp 1 ay sonra tekrar anti HBs yanıtı bakılmalıdır (1,13,17-21).
Aşıya yanıt vermeyenlere bir doz aşı yapıldığında %15-25, üç doz aşı yapıldığında ise
%30-50 oranında yanıt alınmaktadır. İlk seri
aşılamaya yanıt vermeyenlere 0,1,6 ay veya
0, 1, 4 ay şemasıyla ikinci seri aşılama yapılır.
Uygun yere uygun şemayla yapılan iki seri
aşılamaya (toplam altı doz aşı) rağmen %5
oranında saptanabilir antiHBs yanıtı oluşmayan kişiler bulunmaktadır. Bazı kişilerde
antiHBs yanıtı oluşmakta ama düşük düzeyde olup rutin serolojik tetkiklerle saptanamamaktadır, yine bazı kişilerde oluşan antiHBs çabuk yıkılmakta ve serumdan erken
kaybolmaktadır. Bu kişiler düşük yanıtlı kabul edilmekte ve yapılan (iki seri ) altı doz
aşıya rağmen rutin testlerle saptanamayacak
düzeyde antiHBs oluşmaktadır. Bazen de kişi hepatit B taşıyıcısı olmakta (occult HBV
enfeksiyonu) ama HBsAg düzeyi rutin tetkiklerde saptanamayacak kadar düşük olmaktadır. Bu nedenle aşıya yanıt vermeyen
bu kişilere HBsAg (gerekirse ALT ve HBV
DNA) bakılması önerilmektedir. Sonuçta
yapılan iki seri aşıya rağmen koruyucu (saptanabilir) antiHBs oluşmayan, ancak HBsAg
negatif olan kişiler HBV enfeksiyonuna duyarlı olarak kabul edilir ve herhangi bir şekilde HBV şüpheli kanla temas veya yaralanma olduğunda aşı ile birlikte HBIG uygulanması gerekir (13,17-18,20,21).
Gerçek aşı yanıtsızlığını saptayabilmek için
altıncı doz aşı yapıldıktan sonra antiHBs tetkikinin 1-2 ay arayla tekrarlanması önerilmektedir. Bu konudaki daha az maliyetli bir
başka öneri ise ilk aşı serisi tamamlandıktan
sonra yapılan tetkikte antiHBs oluşmamışsa
tek doz aşı yapılıp 4 hafta sonra antiHBs bakılması ve pozitif çıkarsa kişinin önceki aşılamasının yeterli olduğu gözlenerek diğer
aşıların ve ileri tetkiklerin yapılmaması şek-
321
lindedir. Eğer bu tetkikte kişide antiHBs yine
negatif çıkarsa o zaman diğer iki aşının da
yapılarak şemanın tamamlanması şeklindedir (13,16,18,20).
Universal aşının etkinliği
Dünya Sağlık Örgütü’nün önerdiği universal HBV aşılaması halen 171 ülkede uygulanmakta olup yenidoğan ve bebek HBV aşılama programları global HBV insidansını
azaltmada oldukça önemli ve etkili bir stratejidir. Toplum bazlı çalışmalarda HBV aşı
programının yoğun bir şekilde uygulandığı
toplumlarda iki dekat sonra yeni HBV enfeksiyonu elimine olmaktadır (1,120,121).
Universal HBV aşılamasının esas amacı, annelerin HBsAg durumlarının bilinmediği koşullarda bebeklerin erken dönemde aşılanması ve virüsle temasın önlenmesidir. Yapılan değişik çalışmalarda universal hepatit B
aşılamasıyla ilgili oldukça başarılı sonuçlar
bildirilmektedir. Tayvan, 1980’li yıllarda
HBV enfeksiyonunun çok yaygın olduğu ve
küçük çocuklarda bile hepatosellüler kanserli (HCC) olguların olduğu bir ülke iken ve çocukluk dönemindeki HCC olgularının %97’si
HBV’ye bağlı olarak gelişiyorken universal
HBV aşılaması bu tabloda önemli bir değişikliğe yol açmıştır. Aşılama öncesi dönemde 69 yaş grubunda 100.000 olguda 0.52 oranında
HCC görülürken bu oran aşı sonrası dönemde 100 000 olguda 0.13’e inmiştir (122).
Aynı araştırmacı grubu tarafından yine Tayvan’da 1984 yılında başlanan universal HBV
aşılaması sonrası aşılanmış olan çocukların
uzun vadedeki HBV durumlarını araştırmak
için 2000-2003 yılları arasında üniversite birinci sınıf öğrencisi olan toplam 4575 öğrencide HBV göstergeleri araştırılmıştır . Bu çalışmanın sonucunda HBsAg pozitifliğinin
%12.8’den %3.8’e düştüğü, aşılama programından önce doğan kızlarda HBsAg pozitifliği %8.1 iken aşılamadan sonra doğan kızlarda %2.7’ye düştüğü gösterilmiştir. Özellikle kızlardaki HBsAg pozitifliğinin belirgin
şekilde azalmış olması gebelikte bebeğe ge-
çiş olasılığını da ortadan kaldırması açısından oldukça önemlidir (124). Tayvan’da yapılan bir başka çalışmada da 18 yıllık aşı
programı sonucunda 1969 üniversite öğrencisinde antiHBc pozitifliğinin %26.5’dan
%4.7’ye, HBsAg pozitifliğinin de %8.7’den
%1.7’ye düştüğü bildirilmiştir (125).
Universal HBV aşılamasının zorunlu olarak
uygulandığı Tayland’daki bir bölgede de doğumda HBV aşısı yapılan çocuklarda hepatocelluler karsinomanın belirgin şekilde
azaldığı gösterilmiştir (126).
HBV enfeksiyonunun ve hepatoselluler karsinomanın yüksek oranda olduğu Gambia’da 1986 yılından beri sürmekte olan ve halen devam eden izlem çalışmasında 50 yaş
altında hepatoselluler karsinomanın çalışma
başlangıcındaki döneme göre %70-80 oranında azaldığı bildirilmektedir (127).
Gambia’da universal HBV aşılamasına geçildikten sonra çocuklardaki kronik HBV enfeksiyonu %10.0’dan % 0.6’ya inmiş, benzer azalma Çin, Endonezya, Senegal, Tayland ve Alaska yerlilerinde de gösterilmiştir (128,129).
İran’da universal HBV aşılamasına 1989 yılında iki bölgede başlanıp 1993 yılında tüm yenidoğanlara uygulanmaya başlanmıştır. Bu ülkede HBsAg pozitifliği 1979 yılında %2.5 ile
%7.2 değişmekte arasında iken, aşı programından sonra özellikle çocukluk yaş grubunda çok etkili olmuş ve 1991-1999 yılları arasında 2-14 yaş grubunda HBsAg pozitifliği %1.3
‘den %0.8’e düşmüştür (130,131).
Bulgaristan’da universal hepatit B aşılamasına 1998 yılında başlanmıştır ve bu ülkede
1998-1999 yıllları arasında aşılanmış olan
40.000 den fazla bebek değerlendirildiğinde
aşıya bağlı koruyuculuk oranının %98.6 olduğu belirlenmiştir (132). Yunanistan’da
universal HBV aşılamasına 1998 yılında geçilmiş ve aşılama başladıktan altı yıl sonra
yapılan bir çalışmada 1998 yılından sonra
doğanlarda, geçirilmiş HBV enfeksiyonu
oranının belirgin olarak azaldığı bildirilmiş-
322
tir (133). İtalya’da yapılan bir çalışmada universal aşılamanın başlatıldığı 1991 yılından
beş yıl sonra çocuklardaki antiHBs düzeyleri araştırılmış ve 533 çocuktan %92.9’unda
antiHBs düzeylerinin koruyucu düzeyde devam ettiği gösterilmiştir (134).
Suudi Arabistan’da universal aşılamayla ilgili
olarak son yayınlanan bir çalışmada 1989 yılında başlanan aşı programı sonrasında aşının
uzun süreli etkinliği değerlendirilmiştir. Bu
ülkede HBV aşılamasından 8 yıl sonra çocuklardaki %6.7 oranındaki HBsAg pozitifliği %
0.3’e düşmüştür (135).Yine aynı ülkede yapılan bir başka çalışmada yaşları 16-18 arasında
değişen toplam 1355 öğrenci HBV göstergeleri açısından test edilmiştir. Çalışma grubundaki öğrencilerden hiçbirinde HBsAg ve antiHBcIgG saptanmazken öğrencilerin 510’unda
(%38) koruyucu antikor (>10mIU/ml) bulunduğu, 528’inde (%39) ise antiHBs’nin <1 mIU/ml olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmanın sonucunda bu ülkedeki HBV aşılama programının uygulamanın 18. yılındaki değerlendirmede son derece etkili olduğu, bu nedenle erişkin
yaşta rapel doza gerek olmadığı bildirilmiştir
(136). ABD’de yapılan 1990-2006 yılları arasındaki akut viral hepatit sürveyans değerlendirmesinde HBV aşılamasının oldukça yararlı olduğu belirlenmiştir. ABD’de 2006 yılında
4,758 akut HBV olgusu bildirilmiştir (insidans
100,000’de 1.6) ve olgu sayısı en çok 25-44 yaş
arasındadır. Doğumda ulusal aşı programının
başlatıldığı 1991’den beri yeni HBV enfeksiyonu olgularının %80 azaldığı ve azalmanın
özellikle 15 yaş altında belirgin olduğu bildirilmiştir (137).
Manisa’da 2008 yılında yapılan ve universal
HBV aşılaması öncesi ve sonrasında doğmuş
olan çocuklarda HBV seroprevalansını saptamaya yönelik geniş kapsamlı yeni bir çalışmada Manisa’daki ilköğretim okullarında
okuyan, 1996-1999 yılları arasında doğmuş
olan öğrenciler çalışmaya dahil edilmiş; mikro EIA yöntemiyle (Dia Sorin-İtalya) HBsAg
ve antiHBs bakılmıştır (104). Bu çalışmanın
sonuçlarına göre ulusal HBV aşılamasının
başlamasıyla birlikte HBV’ye karşı koruyucu
antikor varlığı ileri derecede anlamlı şekilde
artmaktadır. Ayrıca bu çalışmada HBsAg pozitifliği veya HBV’den koruyucu antikor bulunmayışı durumu Doğu-Güneydoğu ve Güney bölgesi kökenli olan çocuklarda kökeni
diğer bölgeler olan çocuklara göre anlamlı şekilde daha yüksek olarak saptanmıştır. Aynı
araştırmacılar tarafından yine Manisa-Turgutlu’da yapılan ve doğumda universal aşı
programı ile aşılanmış olup daha sonra hiç rapel yapılmamış 2000 yılı doğumlu toplam 498
çocukta HBsAg pozitifliği %0.2 (1/498) olarak
bulunmuş, ulusal HBV aşılamasının oldukça
etkili olduğu bildirilmiştir (105).
Ülkemizde ulusal HBV aşılaması
uygulamaları
Ülkemizdeki universal (ulusal) HBV
aşılamasının tarihçesi
Ulusal HBV aşılaması programına ülkemizde ilk kez Ağustos 1998 tarihinden itibaren
rutin yenidoğan aşılaması şeklinde başlanmıştır (26). T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından
ithal edilen maya türevi bir aşı olan ve Güney Kore’de üretilen aşı (Euvax-B-LG Chemical Ltd.) 0,1,6 ay şemasıyla 10 mcg dozda
kullanılmaya başlanmıştır. Uygulama ile ilgili olarak 1998 yılında yayımlanan ilk genelgede aşının uygulanması için üç farklı seçenek sunulmuş ve birinci seçeneğe göre ilk
dozun doğumda, ikinci dozun 3. ayda, son
dozun da 9. ayda yapılacağı belirtilirken
ikinci seçenekte ilk dozun 3. ayda, ikinci dozun 4. ayda, son dozun da 9. ayda yapılması
önerilmiştir. Üçüncü seçenek ise aşıya getirilen üç aydan büyük bebekler için önerilmiş
olup ilk dozun çocuk ilk görüldüğünde,
ikinci dozun ilk dozdan bir ay sonra, son dozun ise ikinci dozdan beş ay sonra yapılması
gerektiği ve ülkemizde gebelerde HBsAg taraması yapılmadığından bebeklere ne kadar
erken ulaşılırsa o kadar iyi olacağı vurgulanmıştır. Ayrıca bu genelgede risk grupları
da maddeler halinde belirtilmiş ve bu kişilerin Bütçe Uygulama talimatı gereğince reçete yazılarak aşılanacağı, aşı bedellerinin kurumlarca karşılanacağı bildirilmiştir(26).
323
Daha sonra 2000 yılında konuyla ilgili olarak
yayımlanan bir diğer genelgede 1998 yılındaki genelgeye ilgi tutulmuş ve ulusal hepatit aşılamasında öncelikle 0-11 aylık bebeklerin aşılanacağı, aşı şemasının 3,4,9. ay şeklinde uygulanacağı belirtilmiş; ayrıca 2000 yılındaki Bütçe Uygulama Talimatındaki değişiklik nedeniyle hepatit B aşılarının reçete ile
alınması artık mümkün olmadığından bundan böyle risk grubundaki kişilerin Bakanlığın aşıları ile ücretsiz olarak aşılanacağı vurgulanmıştır (138). Bu genelgede çoklu doz
içeren aşı flakonlarının kullanımı ile ilgili
olarak da bir bilgilendirme yapılmış ve açılan flakonların soğuk zincir koşullarına uymak koşuluyla birbirini izleyen üç aşı günü
kullanılabileceği, ancak bu sürenin bir ayı
aşmaması gerektiği belirtilmiştir.
Daha sonra 2003 yılından itibaren yürürlüğe
giren “Aşı Takvimi Değişikliği” ile ilgili genelgede ise ülkemizde gebelere rutin izlemleri sırasında Hepatit B taşıyıcılığı yönünden
taramanın yeterince yapılamadığı, bu nedenle aşılamada bebeğe ne kadar erken dönemde ulaşılırsa hastalıktan korunma şansının o kadar yüksek olacağı bilgisi tekrarlanmış; bunun yanı sıra daha önce yayınlanan
genelgelerde erken dönemde/doğumda aşıya başlanmasının gerektiği vurgulanmış olmasına rağmen, genel olarak Hepatit B aşı
takviminin 3,4,9. aylar olarak uygulandığı
belirtilmiştir. Bu nedenle konunun “Bağışıklama Danışma Kurulu” gündemine getirildiği ve Hepatit B kontrol programının amacına
ulaşabilmesi ve yeni taşıyıcıların eklenmesini önlemede Hepatit B’ye karşı rutin aşılamanın doğumda başlatılmasının önemli olacağı vurgulanarak bundan böyle aşının 0,2,9.
aylarda uygulanacağı; doğumda tespit edilemeyen bebeklere ilk karşılaşmada 1. doz, en
az bir ay sonra 2. doz ve ikinci dozdan 5 ay
sonra üçüncü doz hepatit B aşısı uygulanacağı bildirilmiştir (139).
Yenidoğan bebeklerin rutin HBV aşılaması
başarılı bir şekilde yürütülürken 2005-2006
öğretim yılında adolesan aşılamasına geçiş
niteliğinde olarak ilköğretim 8. sınıflara
HBV aşısı uygulanmasına başlanmış, 20072008 öğretim yılında eksik ya da yetersiz aşılı çocukları da aşılayabilmek amacıyla 3.-8.
sınıflar arasındaki tüm ilköğretim öğrencilerine üç doz aşı uygulaması yapılmıştır. Son
olarak 2006 yılında yürürlüğe giren ve 2008
yılında güncellenen Genişletilmiş Bağışıklama Programı (GBP) genelgesinde bebeklere
HBV aşılamasının doğumda ilk doz, bebek
bir aylık olduğunda ikinci doz, ikinci dozdan dört ay sonra da son doz şeklinde yapılması gerektiği bildirilmektedir (27). Bu genelgede aynı zamanda ilköğretim okullarındaki tüm öğrencilerin eksik aşıları tamamlanmakta ve aşısız çocuk kalmaması hedeflenmektedir. Bu genelgede ilk kez 2006 yılında “Hepatit Kontrol Programı” kavramından söz edilmiştir ve bu programın temel
amacı kronik HBV enfeksiyonunun önlenerek, Hepatit B virüs enfeksiyonu ile ilişkili
kronik karaciğer hastalığı, siroz ve hepatosellüler kanser insidansını azaltmak olarak
belirtilmiştir. Programın esas hedefi 2010 yılına kadar beş yaş altı çocuklarda Hepatit B
hastalığı insidansını en az yüz binde 1’in altına düşürmektir. Bu amaçla uygulanacak
stratejiler arasında rutin bebek aşılaması
kapsamında 0 yaş grubu Hep B aşısı 3. dozda %95 aşılamaya ulaşmak; perinatal Hepatit B virus bulaşının engellenmesi (bunun
için doğumda uygulanan Hep B aşısı 1. dozunu takip etmek, doğumdan sonra ilk 72
saatte, tercihen ilk 24 saatte uygulanan Hep
B aşısı 1. dozda %90 asılama oranına ulaşmak); ilköğretime devam eden adolesan yaş
grubu aşılamalarında Hep B aşısı 3. dozda
%95 oranına ulaşmaktır.
GBP genelgelerinin her ikisinde de risk grubu aşılamaları üzerinde önemle durulmuş
ve ilk kez 1998 yılında tanımlanmış olan risk
grupları oldukça genişletilmiş bir şekilde listelenmiş; bu kişilere sağlık kuruluşlarında
ücretsiz aşı uygulaması yapılacağı açıkça belirtilmiştir (27).
Konuyla ilgili olarak yayınlanan genelgelerde zaman içinde aşı şemasında bazı değişik-
324
likler yapılmıştır (140). Ülkemizde ulusal
HBV aşılaması ile ilgili genelgelerin tarihleri
ve aşı şeması önerileri aşağıda gösterilmiştir:
Engerix B
(GlaxoSmith Kline)
HB vax pro
(Merck Sharp & Dohme)
Hepavax gene
(Onko-Koçsel)
Euvax B
(LG Chemical Ltd.Berk İlaç)
Heberbiovac *
Hepatitis - B Vaccine
(rDNA) Sii**
Ülkemizde ulusal HBV aşılaması ile ilgili
genelgelerin tarihleri ve aşı şeması
önerileri (140)
Genelge tarihi
1998
2000
2003
2006
2008
Maya hücrelerinden yararlanılarak elde
edilen aşılar (Alfabetik olarak )
Aşı şeması önerisi
0,3,9. ay
3,4,9. ay
üç aydan büyük aşısız
bebeklere 0,1,6. aylarda
3,4,9. ay
0,2,9. ay
0,1,6. ay
0,1,6. ay
Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü’nün bundan sonraki hedefi
rutin yenidoğan aşılamasının yansıra öncelikle risk grubunda yer alan kişiler olmak
üzere adolesan ve erişkin HBV aşılama oranlarının arttırılmasıdır. Bu amaçla son iki yıldır (2007 ve 2008) her yıl Nisan ayında bir
hafta süreyle erişkin bağışıklama haftası etkinlikleri yapılmakta ve çeşitli toplantılar
broşürler ve eğitimlerle toplumun bilinç düzeyi arttırılmaktadır.
Ülkemizde bulunan ruhsatlı hepatit B
aşıları ve kullanım dozları
Şu anda ülkemizde piyasada birkaç üretici
firmaya ait farklı aşılar bulunmaktadır ve
bunların dozları farklılık göstermektedir.
Her üretici firma kendi aşısıyla ilgili gerekli
çalışmaları yaparak kendi aşısının optimal
dozunu belirlemiştir ve buna uygun preparatlar piyasaya verilmiştir. Bu nedenle tüm
aşıların dozlarının birbirinin aynı olmadığı bilinmeli ve her aşı, o aşıyı üreten üretici firmanın önerilerine uygun şekilde yapılmalıdır.
Ülkemizde ruhsatlı hepatit B aşıları ve dozları aşağıda gösterilmiştir.
10 mcg - 20 mcg
5 mcg-10 mcg40 mcg
10 mcg- 20 mcg
10 mcg-20 mcg
10 mcg-20 mcg
10 mcg-20 mcg
Memeli hücresinden yararlanarak elde
edilen aşılar
Gen Hevac B
20 mcg
(Sanofi Pasteur )
Kombine aşılar (A+B aşısı)
Twinrix (pediatrik)
360 EIA unit HAV
antijeni+10 mcg
HBsAg antijeni
Twinrix (erişkin)
720 EIA unit HAV
(GlaxoSmith Kline)
antijeni+20 mcg
HBsAg antijeni
Ülkemizdeki ulusal HBV aşılama
uygulamaları ve aşı etkinliği
Ülkemizde 1998 yılından itibaren uygulanmaya başlanan universal HBV aşılamasında
çoklu doz içeren flakon tarzında aşılar kullanılmaktadır. Bu amaçla ilk olarak Euvax B,
daha sonra Hepavax Gene isimli aşılar kullanılmış, kısa bir süre için Heberbiovac isimli
aşı kullanıldıktan sonra tekrar Euvax B ve
Hepavax Gene aşıları kullanılmaya devam
etmiştir. Aşılamada Hepavax-Gene ve Euvax
B’nin çoklu doz içeren flakon formları kullanılmış olup bu formlar yalnızca ihaleler sırasında Sağlık Bakanlığı’na verilmektedir. Benzer şekilde Heberbiovac* isimli aşı da çok
doz içeren flakon şeklinde sadece Sağlık Bakanlığı ihalesinde alınmış ve bir süre için
kullanılmıştır; bu aşı şu anda piyasada bulunmamaktadır (141-145). Sağlık Bakanlığı
325
tarafından yapılan son ihalede alınan ve halen Sağlık Bakanlığı kurumlarında kullanılmakta olan aşı ise yine rekombinan bir aşı
olan Hepatitis - B Vaccine (rDNA) Sii isimli,
Küba’da üretilen Hansenula polymorpha
(maya) kaynaklı aşıdır (146). Bu aşının 10
mcg lık pediatrik ve 20 mcg lık erişkin formları vardır, aluminyuma adsorbe edilmiştir
ve koruyucu olarak Thiomersal içerir. Çocuklara 0.5 ml, erişkinlere 1 ml uygulanır. Bu
aşı üretildiği ülkede ve başka ülkelerde GeneVac-B adıyla piyasada bulunmaktadır. Ancak ülkemizde bu aşı da Sağlık Bakanlığına
bağlı sağlık kurumlarında 5 ml doz içeren
flakon şeklindeki formuyla kullanılmaktadır. Bununla birlikte 2009 yılından itibaren
Sağlık Bakanlığı tarafından aşı uygulanan
kurumlarda bu aşının gerek erişkin gerekse
çocuklar için üretilmiş olan tek dozluk ambalajlı formlarının kullanılması planlanmaktadır. Aynı aşının difteri, tetanoz, boğmaca
ve hepatit B olarak dörtlü kombine formu
(SII Q-VAC) da vardır, ancak bu form ülkemizde bulunmamaktadır. Bu aşı ve şu ana
kadar Sağlık Bakanlığı tarafından alınarak
ulusal HBV aşılamasında uygulanan diğer
aşılarla ilgili olarak yapılmış olan çocuk ve
erişkinleri kapsayan değişik çalışmalarda oldukça başarılı sonuçlar elde edildiği, etkin
ve güvenilir oldukları bildirilmektedir (4767,141-145). Sağlık Bakanlığı tarafından uygulanan aşıların etkinliği ile ilgili olarak ülkemizde yapılan değişik çalışmalarda da oldukça başarılı sonuçlar bildirilmiştir
(104,105,147-150). Manisa’da yapılan bir çalışmada 1998 yılında sağlık ocaklarında aşılanmış olan toplam 100 bebekten, son doz
aşıdan bir ay sonra olmak koşuluyla bebekler bir yaşına geldiğinde kan alınarak antiHBs titreleri araştırılmış ve tüm bebeklerde
antiHBs titrelerinin koruyucu düzeyin çok
üzerinde olduğu saptanmıştır (147). Yine
Manisa’da yapılan bir başka çalışmada 1998
yılında sağlık ocağında aşılanmış başka bir
grup çocuktan primer aşılamadan dört yıl
sonra kan alınarak antiHBs yanıtları araştırılmış ve toplam 76 çocuktan 65’inde (%86.8)
seroprotektif düzeyin oldukça üzerinde antiHBs yanıtının devam ettiği saptanmış; an-
tiHBs titreleri 10 mIU/mlnin altında saptanan çocuklara birer doz aşı yapılıp bir ay
sonra kontrol edildiğinde tümünde oldukça
yüksek titrelerde antiHBs yanıtı saptanmıştır
(148). Ülkemizde yapılan bir başka çalışmada Antalya’da sağlık ocağında 3,4 ve 9. aylarda aşılanmış olan 200 bebekten üçüncü
aşıdan bir ay sonra kan alınarak antiHBs düzeylerine bakıldığında çocukların %99’unda
koruyuculuk olduğu, antiHBs titrelerinin
geometrik ortalamasının 46.1 IU/mL olduğu
ve sadece iki bebekte koruyucu düzeyin altında antiHBs yanıtı olduğu saptanmıştır
(149). Yine bir başka çalışmada sağlık ocaklarında uygulanan Euvax B aşısı ile 10 mcg
dozda 0,1,6 ay şeması ile 3,4,9. aylarda aşılanan 1 yaş altı 270 bebekteki antiHBs yanıtı
değerlendirildiğinde 3 bebekte (%1.1) 10mIU/mL nin altında; 11’inde (%4) 10-100mIU/ml; 256’sında (%94.8) ise 100mIU/ml nin
üzerinde olduğu saptanmıştır (150).
Manisa’da 2008 yılında yapılan ve universal
HBV aşılaması öncesi ve sonrasında doğmuş
olan çocuklarda HBV seroprevalansını saptamaya yönelik geniş kapsamlı yeni bir çalışmada Manisa’daki ilköğretim okullarında
okuyan, 1996-1999 yılları arasında doğmuş
olan öğrenciler çalışmaya dahil edilmiş; mikro EIA yöntemiyle (Dia Sorin-İtalya) HBsAg
ve antiHBs bakılmış, ayrıca aileleri ile görüşülerek her çocuk için bir anket formu doldurulmuştur (104). Bu çalışmanın sonuçlarına göre; çocukların takvim yaşları ile HBV
göstergelerinin ilişkisi eğimde ki-kare (linear-by-linear association) çözümlemesi ile incelendiğinde, universal HBV aşılamasının
başlamasıyla birlikte HBV’ye karşı koruyucu
antikor varlığı ileri derecede anlamlı şekilde
artmaktadır. Ayrıca bu çalışmada HBsAg pozitifliği veya HBV’den koruyucu antikor bulunmayışı durumu Doğu-Güneydoğu ve
Güney bölgesi kökenli olan çocuklarda kökeni diğer bölgeler olan çocuklara göre anlamlı şekilde daha yüksek olarak saptanmıştır. Aynı araştırmacılar tarafından yine Manisa-Turgutlu’da yapılan ve doğumda universal aşı programı ile aşılanmış olup daha sonra hiç rapel yapılmamış 2000 yılı doğumlu
326
toplam 498 çocukta HBsAg pozitifliği %0.2
(1/498) olarak bulunmuştur (105). Batı bölgesinde yer almakla birlikte Doğu ve Güneydoğu illerinden yoğun göç alan ve bu nedenle HBsAg pozitifliğinin diğer batı illerine göre daha yüksek olduğu bir il olan Manisa’da
universal HBV aşılaması öncesi dönemde ve
aşılamanın ilk yıllarında yapılan çalışmalarda çocuklarda HBsAg pozitifliği %1.6 ve
%1.9 olarak saptanmıştır (151,152). Oysa yapılan bu son iki çalışmada çocuklarda saptanan %1.1 ve %0.2 oranındaki HBsAg pozitifliği, ulusal HBV aşılama sonrası çocukluk
döneminde HBsAg pozitifliğindeki düşüşü
belirgin olarak göstermektedir.
Ulusal aşılamada HBV aşısı maliyeti
Ülkemizde uygulanan HBV aşıları piyasada
mevcut aşılarla benzer yapıda ve bazen birebir aynı olmakla birlikte çok dozlu flakon şeklinde olduğu ve ihaleyle fazla miktarda satın
alındığı için piyasada satılan HBV aşılarına göre maliyeti çok düşüktür. Örneğin Sağlık Bakanlığı tarafından 2007 yılında alınan pediatrik HBV aşısının birim dozu 0.3 $, bir bebeğin
toplam üç doz aşılanmasının maliyeti 0.9 $; bir
erişkinin tek doz aşı maliyeti 0.6 $,toplam üç
doz aşı maliyeti ise 1.8 $’dır. Oysa bu aşılama
piyasadan satın alınan aşılarla yapılmış olsa
bir bebeğin üç doz aşı maliyeti 7.5-12 $, bir
erişkinin üç aşı maliyeti ise 13-21 $ şeklinde
olacaktır. Ülkemizde aşı için ayrılan bütçede
son yıllarda çok belirgin artışlar olmuştur. Örneğin 2002 yılında aşı bütçesi 22.000.000 YTL
iken 2006 yılında 113.5000.000 YTL, 2008 yılında ise 161.000.000 YTL ye yükseltilmiştir (153).
Bu durum ülkemizde aşılanarak korunma konusuna verilen önemin son yıllarda belirgin
olarak arttığının göstergesidir. Bu kapsamda
HBV aşılaması ile ilgili olarak da maddi kaynak bulma sorunu kalmamıştır.
HBV aşılamasının ülkemizdeki değişik
gruplar üzerine etkileri
Ülkelerin yıllar içindeki HBV prevalans değişimini izlemede kan merkezi verileri ülke
genelini yansıtabildiği için önemlidir. Türki-
ye’de son 16 yıldaki verilerle kan donörlerinde HBsAg pozitiflik oranlarının ve yıllara
göre değişiminin değerlendirildiği oldukça
geniş kapsamlı bir çalışmada 1989-2004 yılları arasında 6.240.130 donörde toplam HBsAg
pozitifliği %4.19 olarak saptanmış; bu oranın
1989 yılında %4.92, 1991 yılında %5.23 iken
2004 yılında %2.1 olduğu bildirilmiştir (154).
Bu veriye göre, son yıllarda HBsAg pozitifliğinde düşüş olduğu gibi algılanmaktaysa da
bu durum esas olarak 1997 yılından beri uygulanmaya başlanan donör sorgulama formu
nedeni ile risk taşıdığı düşünülen kişilerden
kan alınmamasına bağlı olan yanıltıcı olabilecek bir sonuçtur. Bilindiği gibi donör sorgulama formunda riskli davranışları, hepatit geçirme öyküsünü ve benzeri soruları sorgulayarak baştan riskli olabileceği düşünülen kişilerden kan alınmamaktadır. Bunun yanı sıra
donör yaşı 18 yaş ve üzeri olduğundan ülkemizde 1998 yılında başlanan universal HBV
aşılamasının bu yaşın üzerindeki kişileri etkilemesi ve buna bağlı olarak HBsAg pozitifliğinde düşüş olması henüz beklenmemelidir.
Bu nedenle ülke genelinde HBsAg pozitifliğinin bu çalışmada saptanan genel ortalama yani %4 civarında olduğunun kabul edilmesinin
daha akılcı olacağı düşünülebilir.
Ülkemizde normal popülasyonda aşı öncesi
ve sonrası dönemdeki HBsAg ve antiHBs
pozitifliklerinde oluşan değişiklikler değerlendirildiğinde 1976-1997 yılları arasında yapılan değişik çalışmalarda HBsAg pozitifliği
ortalama %6.1 (3.5-14.3), antiHBs pozitifliği
ise ortalama %34.6 (15.8-50) olarak bildirilmektedir (5,6). Daha sonra 2000-2005 yılları
arasında normal popülasyonda yer alan toplam 277.627 kişide yapılan değişik çalışmalarda HBsAg pozitifliği %7.6, antiHBs pozitifliği ise %32.2 olarak bildirilmektedir (7).
Bu açıdan bakıldığında universal HBV aşılaması öncesi ve sonrası normal populasyonda
HBV prevalansında henüz anlamlı bir değişiklik olmadığı gözlenmektedir.
Sağlık çalışanlarının HBV ile karşılaşma durumları ile ilgili olarak 1989-1997 yılları ara-
327
sında yapılan çalışmalarda (toplam 9 177 kişi)
toplumdakine benzer sonuçlar elde edilmiş
olup HBsAg pozitifliği %5.0, antiHBs pozitifliği %34.7 olarak saptanmıştır (5,6). Universal
HBV aşılamasının başlamasından sonra 20002005 yılları arasında yapılan çalışmalarda ise
(toplam 5504 kişi) HBsAg pozitifliği %2.19,
antiHBs pozitifliği %12.9, aşıya bağlı antiHBs
pozitifliği %39 olarak saptanmıştır (7). Bu sonuçlar, universal aşılama programı uygulanmaya başladıktan sonra sağlık çalışanlarında
aşılamaya bağlı olarak antiHBs oranlarının biraz daha artmış olduğunu göstermektedir.
Benzer bir sonuç hemodiyaliz hastalarında elde edilmiş olup 1988-1997 yılları arasında izlenen toplam 823 hemodiyaliz hastasında
HBsAg pozitifliği %11.9, antiHBs pozitifliği
%40.6 iken; universal aşılama sonrası 20002005 yılları arasında toplam 2109 hemodiyaliz
hastasında HBsAg pozitifliği %7.1, antiHBs
pozitifliği %59.0 olarak saptanmıştır (5-7).
Bu grupların dışında erişkinlere yönelik olarak yapılmış olan diğer çalışmalarda universal aşılama öncesi ve sonrası dönemde HBV
prevalansı açısından anlamlı bir farklılık
saptanmamıştır (5-7).
Ülkemizde çocuklarla ilgili olarak yapılmış
çalışmalarda özellikle universal HBV aşılaması öncesi çocuklarda HBsAg pozitifliğinin
yüksek olduğu, ancak yaygın aşılama programının başlamasıyla birlikte bu oranların
belirgin şekilde azaldığı; bununla birlikte seropozitifliğin yüksek olduğu ve aşılama
oranlarının nisbeten daha düşük olduğu
bölgelerde sorunun halen devam etmekte olduğu gözlenmektedir (5-7).
Ülkemizde ulusal HBV aşılaması
uygulaması ile ilgili olarak
gözlenen/yaşanan sorunlar
Universal HBV aşılamasının uygulandığı ilk
yıllarda Sağlık Bakanlığı tarafından yürürlüğe konulan genelgelerde aşıya başlama zamanı ve aşı şeması ile ilgili olarak farklı öneriler
yer aldığından uygulamada farklı tarihlerde
aşıya başlanması söz konusu olabilmiştir
(155). Bu konuyla ilgili olarak yapılan bir çalışmada, genelgede doğumda aşıya başlanması önerildiği halde sahadaki uygulamada
bebeklerin %56’sının ikinci ay ve daha sonrasında HBV aşılanmasına başlanmış olduğu
belirlenmiştir. Bu konuya ilişkin daha geniş
kapsamlı bir başka çalışma, 2000 yılında Manisa ilinde gerçekleştirilmiş olup toplam 147
sağlık ocağı ve sağlık evinde 1998-1999 ve
2000 yıllarında HBV aşısı uygulanmış olan ve
12 aydan küçük toplam 30.766 bebeğin doğum tarihleri ve aşı başlangıç tarihleri ile aşılar arası intervalleri içeren veriler değerlendirmeye alınmıştır (156). Çalışmanın sonuçları değerlendirildiğinde HBV aşılamasına başlangıç tarihinin en yüksek oranda üçüncü ayda olduğu (%29.7); bunu %17.9 ile dördüncü
ay ve %14.9 ile ikinci ayın izlediği saptanmıştır. Doğumda aşılanan bebek sayısı ise yalnızca 1069 (%3.5) olup, bu oranın birinci hafta
için %2, ilk 15 gün için %2.6, birinci ay sonunda ise %8.8 olduğu belirlenmiştir. Aynı çalışmada çoklu doz aşı flakonuyla ilgili bir anket
formunu dolduran toplam 112 sağlık ocağının
verileri de değerlendirilmiş ve yeni aşı flakonu açma aralığının 81 sağlık ocağında ayda
bir olduğu (% 72.3), 16 ‘sında (% 14.3) her hafta, 10’unda (% 8.9) 15 günde bir, beşinde
(%4.5) ise haftada iki kez yeni aşı flakonu açıldığı belirlenmiştir. Açılan aşı flakonunun kalanının imha zamanlarının ise sıklıkla birinci
ay sonunda (%34.8), ve 3. günün sonunda
(%33) olduğu saptanmıştır (156).
Bununla birlikte ülkemizde HBV aşı oranları
özellikle 0 yaş grubunda giderek artış göstermektedir. Konuyla ilgili olarak 2002 yılında
ülke genelinde üçüncü doz HBV aşı oranları
%72 iken bu oranın ülkemizin batı bölgelerinde %80’in üzerinde olduğu ama doğu bölgesine gidildikçe oranın düştüğü (%50-79
arası), Güneydoğu Anadolu bölgesinde ise
%50’nin altında olmuştur (Tablo 4, 153).
Oysa 2007 yılında ülke genelinde üçüncü
doz HBV aşı oranları %96’ya çıkmış, ülkemizin büyük bir kısmında %90’ın üzerine çıkmış olup Güneydoğu Anadolu bölgesinde
328
Tablo 4. Ülkemizdeki (0) yaş grubu HBV 3 aşı oranları (2002-2007)
HBV-3 AŞI ORANLARI 0 YAŞ
GRUBU 2002-2007
bile %50’nin altında il kalmamıştır. Bu durum uzun vadede tüm ülke genelinde HBV
eliminasyonu sağlanabilecek olması açısından oldukça önemlidir. Universal HBV aşılamasının uygulandığı ilk yıllarda Sağlık Bakanlığı tarafından yürürlüğe konulan genelgelerde aşıya başlama zamanı ve aşı şeması
ile ilgili olarak farklı öneriler yer aldığından
uygulamada farklı tarihlerde aşı uygulaması
söz konusu olabilmiştir. Bu farklı aşı şemaları ve ulusal HBV aşılamasına başlanan ilk
yıllarda Doğu ve Güneydoğu illerinde yaygın uygulanamaması gibi sorunların yanı sıra taşıyıcı gebelerin gebelikte çoğunlukla
saptanmamış olması gibi nedenlerle halen
küç yaş grubundaki çocuklarda az sayıdada
olsa akut yada kronik HBV saptanabilmektedir. Yine uygulamanın başladığı ilk yıllardaki aşı oranlarının özellikle bazı bölgelerde
düşük olması ülkemizde yeni yapılan çalışmalarda saptanan aşılı çocuklardaki düşük
veya yetersiz antiHBs yanıtını açıklayabilir.
Bunların yanı sıra HBV aşısının donmaya
karşı çok hassas olduğu ve (0) derecede çok
kısa bir süre kalmakla bile etkinliğini yitirdiği bilinmektedir. Soğuk zincir kurallarına
uyumun giderek tüm ülke çapında çok daha
iyi ve yaygın bir hale getirilmesi bundan
sonraki aşı başarılarının artışını olumlu yönde etkileyecektir (18,104,105,153,155,156).
Ülkemizdeki risk grubu HBV aşılamaları
yeterlimi?
Manisa’da 2000 yılında gerçekleştirilen ve
toplam 147 sağlık ocağı- sağlık evini kapsayan anket çalışmasında risk gruplarına sağlık ocağında aşı uygulanmasının yaygın olmadığı saptanmıştır. Bu çalışmada risk grubundaki kişileri aşılayan sağlık ocağı oranı
%59 olarak belirlenmiştir. Bunun nedeni
araştırıldığında risk grubu tanımlarının tam
olarak bilinemediği, risk gruplarına aşı yapılabileceği konusunun tam olarak bilinmediği
ve bu grup için aşı isteğinin nasıl yapılacağı
veya yapılan aşıların ne şekilde gösterileceğine ilişkin tereddütlerin olduğu belirlenmiştir
(156). Ülke genelinde risk grubu aşılamalarının nasıl yapıldığı konusunda 2005 yılında
yapılan bir çalışmada ise toplam 81 ile anket
formları gönderilmiş, 22 tanesi anket formlarını doldurarak geri göndermiştir. Bu iller ül-
329
10-14
yaş
% 24
15 yaş
ve üzeri
%5
5-9 yaş %0
1-4 yaş
%1
0-11 ay
% 70
Grafik 1. 2005 yılında ülke genelinde yaş
gruplarına göre HBV aşılama oranları.
kenin tüm coğrafi bölgelerini kapsadığından
ülke genelini yansıtması açısından önemlidir.
Anketlerin sonuçları değerlendirildiğinde
2005 yılı içinde risk grubu kapsamı içinde 15
yaş ve üzeri kişilere HBV aşısı yapılma oranının %1.5 ile %13 arasında (ort. %5) değiştiği
belirlenmiştir (157), Grafik 1.
Ülkemizde 2007 yılı itibarı ile yaygın okul aşılaması da yapılmış olduğundan sadece okul
aşılamaları için harcanan toplam üç doz HBV
aşısı miktarı yaklaşık olarak 18 milyon dozdur. Oysa yine 2007 yılında tüm ülke çapında
15 yaş üstü erişkinlere uygulanan toplam üç
doz HBV aşısı miktarı sadece 631.298 dozdur
(153). Buna göre 2007 yılında tüm ülke genelinde risk grubu kapsamında aşılanmış kişi
sayısı sadece 210 bin civarındadır. Bu sayının
içinde sağlık çalışanları ağırlıklı olup esas olarak bulaşmanın kaynağı olan HBsAg pozitif
kişilerin yakın aile bireylerinin aşılanmasının
son derece düşük olduğu görülmektedir. Ülkemizdeki HBsAg pozitif olgu sayısı düşünüldüğünde risk grubu aşılamasının oldukça
yetersiz olduğu açıkça görülmektedir.
Aşının saklanması
HBV aşısının özellikle donmaya karşı çok
hassas olduğu ve etkinliğini yitirdiği bilin-
mektedir. Bu konuyla ilgili olarak yapılan
yeni bir çalışmada HBV aşısı değişik ısı derecelerinde farklı sürelerde tutarak aşı içerğindeki değişiklikler araştırılmıştır. Çalışmada
HBV aşısı 0 oC ile - 20 oC arasında olmak
üzere 1 saatten 1 haftaya kadar kalan sürelerde tutulmuştur. Bir kez veya tekrarlayan
şekilde aşının -10 oC ve daha düşük ısıda tutulmasıyla adjuvan-antijen partikül agregatları oluştuğu, antijende yapısal hasar meydana geldiği ve fare deneyinde aşının immunojenitesinde azalma olduğu saptanmıştır.
Aşıdaki hasar, donma süresinin uzunluğu,
düşük ısı ve donma periyodlarının sıklığı ile
yakın ilişkili bulunmuştur. Adjuvan olarak
aluminyum tuzu içeren aşıların saklanma
ısısı 2-8 derece arasıdır, bu da soğuk zincir
kullanımını gerektirir. Ancak aşının dondurulması da etkinliğini ortadan kaldırır ve aşının imha edilmesini gerektirir. Bu nedenle
donmaya dayanıklı aşı geliştirme çalışmaları
sürmektedir (158,159).
HBV aşısının saklanması ve nakli ile ilgili olarak soğuk zincir kurallarına kesinlikle uyulmalıdır (27). Aşılar genel prensiplere uygun
olarak buzdolabının orta rafında saklanmalı,
kesinlikle buzlukta dondurulmamalı ayrıca
buzdolabı kapağına aşı konulmamalıdır. Bir
yerden bir yere aşı nakledileceği zaman da
mesafe ne kadar kısa olursa olsun mutlaka
buz aküsü üzerinde nakledilmelidir. Ancak
bu nakil sırasında da aşı kesinlikle buz aküsü
ile doğrudan temas ettirilmemelidir, aksi takdirde aşı donabilir ve etkinliğini kaybedebilir.
Bu nedenle aşının direkt olarak buzla veya
buz aküsüyle temas etmemesi için aşı mutlaka kutusunda bulundurulmalı veya kalın bir
kağıda/kartona sarılmalıdır.
HBV aşısı yapılmadan önce test
yapılmalımıdır?
HBV enfeksiyonunun endemik olduğu bölgelerde aşı öncesi test önerilmektedir. Bu kesimde test yapılması hem fiyat etkindir hem de
yüksek riskli ya da virüsle karşılaşmış kişileri
saptamak açısından da önemlidir. Ancak HBV
prevalansının düşük olduğu ABD’de ve bazı
330
gelişmiş ülkelerde aşılama öncesi rutin tetkik,
maliyet-etkin olmadığı için önerilmemektedir.
Bununla birlikte günümüzde kronik HBV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan farklı ilaçlar
mevcut olduğu için son zamanlarda yapılan
yeni önerilerde kronik HBV gelişmekte olan
kişileri saptayabilmek amacıyla aşı öncesi tetkik önerilmektedir. CDC, aşağıda belirtilen
belli popülasyonlardaki kişilere HBV tetkiki
yapılmasını önermektedir. Bu kişiler;
CDC tarafından HBV aşılaması öncesi
tetkik yapılması önerilen kişiler (13,20)
Hemodiyaliz hastaları
Gebeler
HBV ile bilinen ya da şüpheli temas söz konusu olan kişiler:
HBV ile enfekte anneden doğan bebekler
HBV ile enfekte kişi ile aynı evde yaşayan kişiler
Mesleki olarak veya diğer nedenlerle enfekte kan ve vücut sıvıları ile temas eden
personel/çalışanlar
HBV’nin endemik olduğu ülkelerden gelen
yabancı ülke doğumlu kişiler
HIV pozitif kişiler’dir
Bu kişilere HBV aşılaması yapılmadan önce
HBsAg ve antiHBs bakılması önerilmektedir.
Ayrıca CDC tarafından 2008 yılı aşı önerileri
içine HBsAg prevalansının >2% olduğu coğrafi bölgelerde doğan kişilerin de HBV açısından test edilmesi önerisi eklenmiştir. Yine Bu
önerilere ek olarak HBV ile temas riski olan
davranışta bulunan kişiler (erkeklerle sex yapan erkekler, IV ilaç kullanıcıları); sitotoksik
veya immunosüpresif tedavi gören kişiler ve
etiyolojisi bilinmeyen karaciğer hastalığı olanlar (ALT, AST enzim yüksekliği) kişilere de
HBV açısından test yapılması önerilmektedir.
Viral Hepatitle Savaşım Derneği tarafından
ilk kez 2005 yılında hazırlanıp yayınlanan,
2007 yılında güncellenen, 2008 yılında da hepatit B konusunda son güncelleme yapılmış
olan II.Viral Hepatit Tanı ve Tedavi rehberi-
ne göre HBV açısından test edilmesi önerilen aşağıda listelenmiştir (160).
Viral Hepatit Tanı ve Tedavi rehberine göre
HBV açısından test edilmesi önerilen
kişiler (160)
• HBsAg pozitif kişilerle cinsel temasta bulunanlar, HBsAg pozitif kişiyle aynı evde
yaşayanlar, aynı evde yaşamasalar da birinci derece akrabalar
• Yüksek ve orta endemisiteye sahip bölgelerde doğan ve bu bölgelerden evlat
edinilen kişiler,
• İntravenöz ilaç kullanma alışkanlığı bulunan kişiler,
• Birden çok cinsel partneri bulunan ve
cinsel yolla geçen hastalık öyküsü bulunanlar,
• Homoseksüeller,
• Hapishanelerde yaşayan kişiler,
• Kronik ALT ve AST yüksekliği bulunan
kişiler,
• HCV ya da HIV ile enfekte kişiler,
• Diyaliz hastaları,
• Tüm gebe kadınlar,
• Sık sık kan ve kan ürünleri alanlar,
• Kan ve kan ürünleri ile mesleği nedeniyle sık sık temas eden meslek sahipleri,
• İmmün yetmezliği bulunanlar veya uzun
süre immün süpressif tedavi görenler
Çoklu doz aşı içeren aşı flakonu kullanımı
Halen ülkemizde Sağlık Bakanlığı tarafından
ulusal HBV aşılamasında uygulanan hepatit
B aşısı, flakon tarzında çoklu doz içeren formdadır. Aşı flakonunun açılma zamanı, açık flakonun ne kadar süreyle kullanılabileceğine
ilişkin olarak Sağlık bakanlığı genelgelerinde
açılan flakonun soğuk zincir koşullarında
saklanması koşuluyla, birbirini takip eden üç
aşı günü uygulanabileceği belirtilmektedir.
Ancak bu ifade tam net bir tanım olmadığından kurumlar arasında farklı yorumlamalara
ve değişik uygulamalara yol açabilmektedir.
Konuyla ilgili olarak ABD'deki Advisory
Committee on Immunization Practices
(ACIP) ve American Academy of Family
331
Physicians (AAFP) ‘ın aşı önerileri arasında
çoklu doz içeren flakon şeklindeki aşıların soğuk zincir ve koruma kurallarına uyma koşuluyla flakonun üzerinde yazan son kullanma
tarihine kadar kullanılabileceği ve gözle görülür bir kontaminasyon olduğu takdirde de
flakonun kalanının atılması gerektiği açıkça
ifade edilmektedir (9,17,18,20,21). Çoklu doz
aşı içeren flakonlarda yer alan thiomersol
benzeri koruyucu maddeler kontaminasyonu
önlemekte, ayrıca flakonun ağzındaki lastik
tıpa da mekanik bariyer görevi görmektedir.
Her uygulama sırasında yeni ve steril bir enjektör kullanılmakta olduğundan çekilen aşının fazla bekletilmeden ve iğnenin ucu herhangi bir yere değdirilmeden uygulanması,
flakonun üzerinde iğne ucunun saplı halde
bırakılmaması, buzdolabı ısısının yakından
ve düzenli olarak izlenmesi ve aşı dolabının
temiz olması gibi kurallara özen gösterilmesi
halinde çoklu doz hepatit B aşısına bağlı olarak ek bir risk ya da komplikasyon gelişmemektedir. Çoklu doz flakonların açıldıktan
sonra kontamine olma durumlarını araştırmak üzere yapılan bir çalışmada sağlık ocaklarında üç aşı günü uygulanarak kullanım süresi bitmiş olan aşı flakonları soğuk zincir kurallarına uygun olarak Mikrobiyoloji laboratuvarına iletilmiş ve toplam 122 flakonda kalan aşı süspansiyonun makroskopik bakısının
yanı sıra bakteriyolojik kültürleri ve mikroskobik olarak Gram boyama ile incelemesi yapılmış ve hiçbirinde bakteri morfolojisine
rastlanmamış, yapılan kültürlerde üreme saptanmamıştır (161). Bu nedenle açılan aşı flakonunun soğuk zincir kurallarına uygun şekilde saklanması ve flakonda kalan aşının hemen aynı gün atılmaması, ekonomik kaybı en
aza indirgemek için de hepatit B aşısı için aşı
günü kavramını kaldırarak açılan flakonun
yukarda vurgulanan noktalara özen göstermek koşuluyla birkaç gün üstüste uygulanması akılcı bir yaklaşım olacaktır.
lerin bebeklerine, HIV ile enfekte kişilere ve
diğer immün sistem sorunu olan kişilere aşı
sonrası test yapılması önerilmektedir.
Taşıyıcı annelerin bebekleri üç doz aşıları
bittikten sonra HBsAg ve antiHBs açısından
test edilmelidir.
Sağlık çalışanları açısından da özellikle hasta ile doğrudan teması olanlara test önerilmekte bunun dışındakilere önerilmemektedir (1,13,17,18,20,21,30).
Kimlere aşı sonrası test yapılmalıdır?
Bazı kişlerin aşılandıktan sonra immun durumunun serolojik olarak belirlenmesi gerekir ve
bu kişilere aşı sonrası test yapılması önerilir:
HBsAg pozitif anneden doğan bebekler
Kan ve vücut sıvılarıyla deri-mukoza teması
riski olan sağlık çalışanları ve bu tür işlerde
çalışan diğer çalışanlar
Kronik hemodiyaliz hastaları, HIV pozitifler,
diğer immun süpresif kişiler (hemopoetik
stem cell nakli yapılanlar, kemoterapi alanlar)
Kronik HBV’li kişilerin seks partnerleri
Aşı sonrası tetkik ne zaman yapılmalıdır
Eğer aşı sonrası test gerekiyorsa aşı şeması
tamamlandıktan 1-2 ay sonra yapılmalıdır.
HBsAg pozitif anneden doğan bebeklerde 3
veya daha fazla aşı tamamlandıktan 1-2 ay
sonra tetkik yapılması yaklaşık olarak 9-18
ay civarında olabilir, bu da genellikle bebeğin bir sonraki randevusuna denk gelmektedir. HBIG yapıldıktan sonra geç HBV enfeksiyonu gelişip gelişmediğini saptayabilmek
için testin 9. aydan önce yapılmaması ve ayrıca son aşıdan sonraki 4 hafta içinde yapılmaması önerilmektedir.
Aşı sonrası test
İmmun sisteminde sorun olmayan kişiler için
aşı sonrası test yapılması önerilmemektedir.
Ancak hemodiyaliz hastalarına, HBsAg pozitif kişilerin cinsel partnerlerine, taşıyıcı anne-
Farklı aşı dozlarına ve farklı aşı şemalarına
gereksinim
İmmün sistemi normal olan kişilere göre hemodiyaliz hastalarında standart dozda aşı
332
Tablo 1. Şüpheli temasta yapılması gerekenler.
HBsAg pozitif kaynakla
temas varsa
Öneri
Aşısız kişi
Önceden aşılı kişi
HBsAg pozitif kan veya
vücut sıvıları ile perkütan
(iğne batması/ısırık) veya
mukozal temas
Hepatit B aşısı +HBIG
HBV aşısı rapeli
HBsAg pozitif kişiyle cinsel
ilişki
Hepatit B aşısı +HBIG
HBV aşısı rapeli
Kaynağın HBsAg durumu
bilinmiyorsa
HBV aşısına başla
Aşı gerekmez
HBsAg durumu bilinmeyen
kaynağa ait kan veya vücut
sıvıları ile perkütan veya
mukozal temas
HBV aşısına başla
Aşı gerekmez
Cinsel ilişki
HBV aşısına başla
Aşı gerekmez
sonrası koruyucu antikor yanıtı daha düşük
olup %67-86 civarındadır. Hemodiyaliz hastalarında normal aşı şeması ile çift doz (40 mcg)
aşı uygulanmaktadır ama buna rağmen yeterli koruyucu yanıt saptanamayabilir, bu nedenle bu kişilere aşı sonrası antiHBs bakıldıktan sonra (antiHBs<10 mIU/mL olursa) rapel
doz gerekebilir (162-164). İmmun süpresif kişilerde (HIV pozitifler, diğer immun süpresif
kişiler kemik iliği nakli yapılanlar, kemoterapi alanlar) rapel durumu tam olarak tanımlanmamıştır. Bu kişilerde de antiHBs’nin <10
mIU/mL düşmesi halinde HBV ile karşılaşma riskinin devam edip etmeyişine göre rapel
yapmaya karar verilir (165,166). Diğer immun
süpresif kişilerde de aşıya yanıt daha azdır.
Aşı dozunun değiştirilmesi örneğin çift doz
aşı yapılması yanıtı arttırabilir (166). Bununla
birlikte alternatif aşı şemalarıyla ilgili sınırlı
sayıda veri bulunmaktadır.
HBV ile temas sonrası yapılması gerekenler
Temas sonrası proflaksi
Temas sırasında saptanabilir antiHBs saptanamayan önceden aşılı kişilerde en azından
20 yıl boyunca kronik HBV enfeksiyonu gelişmediğini gösteren sağlam kanıtlar bulunmaktadır. Bu nedenle bağışıklık sistemi normal
olan ve aşı sonrası testte HBV ye yanıt verdiği saptanan (>10 mIU/mL) kişilerde HBV ile
temastan sonra pasif veya aktif proflaksiye ve
antiHBs bakılmasına gerek yoktur (18,20,30).
Bununla birlikte aşısız kişilerde HBV ile temastan sonra hem aşı hemde HBIG kullanılarak pasif ve aktif proflaksi oldukça etkin bir
şekilde sağlanmaktadır. Temas sonrası proflakside ilk dozun en kısa zamanda yapılması
oldukça önemlidir (Tablo 1).
Hepatit B hiperimmune globulin (HBIG)
HBIG yüksek antiHBs titresine sahip kişilerin plasma havuzundan soğuk etanol fraksiyonasyon yöntemi ile hazırlanır. Temastan
sonra proflaksi zamanı ile ilgili maksimum
süreye ilişkin sınırlı sayıda çalışma bulunmakta olup iğne batmasından sonra 7 günden az, cinsel temastan sonra 14 günden az
olmalıdır. HBIG geçici süre (yaklaşık 3-6 ay)
korur. HBIG yüksek konsantrasyonda antiHBs içeren donörlerden alınan plazmalardan hazırlanmaktadır (18,30,167,168).
333
HBsAg pozitif annenin bebeğine
doğumda yapılması gereken immün
proflaksi
HBV aşılamasının tüm yenidoğanlara hastaneden taburcu olmadan önce yapılması önerilmektedir. Annede HBsAg pozitifse doğumda ilk 6-12 saat içinde bacak kasına ön
yan yüze 10 mcg HBV aşısı ve 0.5 mL hepatit B immune globulin (HBIG) IM uygulanır.
Kullanılacak iğne uzunluğu 1" (25 mm) olmalıdır (18, 82-84). Şayet annenin HBV durumu bilinmiyorsa 12 saat içinde HBV aşısı yapılır, bu arada annenin HBsAg durumuna
bakılır ve eğer HBsAg pozitif çıkarsa en geç
1 hafta içinde HBIG yapılır. Doğum ağırlığı
2,000 gramdan düşük olan prematür bebeklerde annenin HBsAg durumu bilinmiyorsa
HBV aşısı ilk 12 saat içinde yapılmalıdır.
Eğer annenin HBsAg durumu 12 saat içinde
belirlenememişse HBIG de yapılır. Ancak
uygulamada bu bebeklere yapılan HBV aşısının ilk dozu yok sayılır ve bebeklere 1.ayda
başlanarak üç aşı daha yapılır ve aşılama 6.
aya kadar tamamlanır. Doğumdaki aşılama
şeması monovalan (tekli) veya kombine aşılama şeklinde sürdürülebilir. İkinci aşı 1-2
aylık olunca yapılır, son doz ise 24 haftadan
önce yapılmamalıdır. Annede HBsAg pozitifse bebeğin üç aşısı tamamlandıktan sonra
9-18 aylık iken bebeğe HBsAg ve antiHBs bakılmalıdır. Doğumdan sonra kombine HBV
aşısı yapılmışsa dört doz HBV aşısı yapılabilir. Eğer doğumda monovalan HBV aşısı yapılmışsa dördüncü doz gerekli değildir
(1,13,18,21,30).
Diğer tüm temas sonrası uygulamalarda
HBIG dozu 0.06 mL/kg dır. Daha büyük çocuk ve erişkinlerde uygulama yeri deltoid
kas veya gluteal kas olabilir. Bu kişilerde de
kişinin yaş grubuna ve kilosuna göre uygun
iğne ucu kullanılmalıdır. HBIG 2-8° C’de
saklanmalı ve dondurulmamalıdır. HBIG
uygulanması kızamık, kızamıkçık, kabakulak, suçiçeği gibi canlı atenue aşılara yanıtı
inhibe edebileceği için HBIG uygulandıktan
sonra en az üç ay bu aşılar uygulanmamalıdır (18,21,30).
Hızlı aşılama ile ilgili çalışmalar
HBV aşılamasında klasik aşı şeması 0,1,6. aylarda üç doz veya 0,1,2,12. aylarda dört doz
şeklinde uygulanmaktadır. Bununla birlikte
yakın bir tarihte HBV’nin endemik olduğu
yerlere seyahat edecek kişilere, aşı şeması
düzensiz uygulananmış olanlara veya hızlı
şekilde antikor yanıtı oluşması istenen kişilere 0,7,21., 0,7,28. günlerde veya 0,10,21. günlerde üç doz aşı uygulanması ve 12. ayda da
rapel doz yapılması şeklinde çalışmalar yapılmış olup oldukça olumlu sonuçlar elde
edilmiştir. Bock HL. ve ark. 18-59 yaş arası
erişkinleri üç gruba ayırarak 0,1,2 ay (Grup
A), 0,14,28. gün (Grup B) ve 0,7,21. gün
(Grup C) olarak üç farklı aşı şeması uygulamışlar; 28. günde alınan kan örneklerinde
grup B ve C arasında fark olmadığını ama
grup A’ya göre antiHBs titrelerinin belirgin
şekilde yüksek olduğunu saptamışlar; üç
doz aşı bittikten bir ay sonra seroprotektif
antiHBs titrelerinin Grup A, B ve C’ de sırasıyla %89, %78.5 ve %76.4 ; 13. ayda ise
%95.8, %98.9 ve %98.6 olduğunu belirlemişlerdir (169). Marchou B. ve ark. erişkin yaş
grubunda 0-10 ve 21. günlerde aşı uygulamışlar, seroprotektif antiHBs yanıtının 21.
günde %40, 82. günde %91 olduğunu ve ve
birinci yılın sonunda aşılananların %90’ında
seroprotektif antiHBs yanıtının sürdüğünü
belirlemişlerdir (170). Aynı araştırmacının
bir başka çalışmasında yine erişkinlere 0-1021. günlerde birer aşı (Grup A) ve 0-1-2. aylarda birer aşı (Grup B) uygulanmış, 12. ayda
rapel aşı yapılmıştır. Üç doz tamamlandıktan 1 ay sonra alınan kan örneklerinde seroprotektif antiHBs yanıtı Grup A’da %70,
Grup B’ de %92 olarak saptanmış; 12. ayda
rapel doz öncesi alınan kan örneklerinde bu
sonuçlar sırasıyla %93 ve %95 olarak saptanmış ve rapel dozdan bir ay sonra tüm kişilerde seroproteksiyonun sağlandığı gösterilmiştir (171). Ülkemizde yapılan Saltoğlu N.
ve ark.nın çalışmasında erişkin gruba
0,10,21. günlerde aşı uygulanıp kontrol kanları 30., 60. ve 90. günlerde alınmış; kontrol
grubuna ise 0,1,2.aylarda aşı uygulanmış ve
her iki gruba 12. ayda rapel doz yapılmıştır.
Seroprotektif antiHBs yanıtı 30. günde çalış-
334
ma grubunda %58.9, kontrol grubunda %30
iken 60. günde yapılan tetkiklerde gruplar
arasında istatistiksel fark saptanmamış (sırasıyla % 84.4 ve % 87.7), benzer şekilde 90.
günde de farklılık olmadığı belirlenmiştir
(172). Konuyla ilgili değişik çalışmalarda
hızlandırılmış aşı şemasının klasik aşı şemasına yakın sonuçlar verdiği ve antiHBs yanıtının en azından 1 yıl boyunca devam ettiği
gösterilmiştir (173-175). Ülkemizde yapılan
çocukluk çağında hızlı aşılama ile ilgili bir
çalışmada Bosnak M. ve ark. 40 çocuğu iki
gruba ayırarak 0,1,6 ay ve 0,10,21. günlerde 3
doz aşı uygulamışlar; 1.,6. ve 12. aylarda kan
almışlar; çalışma sonunda 1. grupta 1.,6.ve
12. aylardaki serokonversiyon oranlarını sırasıyla 35, 95 ve 95 mIU/mL olarak saptanırken, ikinci grupta bu değerler 20, 85 ve 95
mIU/mL olarak saptanmıştır. Seroproteksiyon açısından değerlendirildiğinde ise anti
HBs titreleri birinci grupta 20, 85, 95 mIU/mL, ikinci grupta ise 65, 70 ve 95 mIU/mL olarak saptanmış ve her iki grup arasında birinci yılın sonunda istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadığı saptanmıştır (176). Gençleri kapsayan bir başka çalışmada risk grubundaki 13-20 yaş arası
gençlere 0-2 ve 6. haftalarda hepatit B aşısı
uygulanmış ve aşı öncesi ile aşıdan 3 ay sonra kan tetkikleri yapılmıştır. Toplam 42 kişinin katıldığı çalışmada iki kişi bağışık olduğu için çalışma dışı kalmış ve 40 kişiden 20’si
çalışmayı tamamlamıştır. Üçüncü ayın sonunda tetkik yapılan tüm gençlerde antiHBs
titreleri 100 IU/ml nin üzerinde saptanmış
ancak kişilerin bu aşı şemasına uyumunun
zor olduğu bildirilmiştir (177). Yine ülkemizde yapılan karşılaştırmalı bir başka çalışmada da evlilik öncesi tetkikler sırasında
HBsAg pozitifliği saptanan kişilerin eş adayı
olan 40 kişiye 0,7 ve 21. günlerde üç doz aşı
uygulanmış, antiHBs kontrolü için son aşıdan 1 ay sonra (45. günde), 6. ayda ve 12. ayda kan alınmış; ayrıca tüm olgulara 12. ayda
bir doz daha aşı uygulanmıştır. Kontrol grubu olarak da aynı yaş ve cinsiyette 40 kişiye
0,1,6. aylarda aynı aşıdan üç doz uygulanmıştır. Sonuçta çalışma grubundaki kişilerin
üç aşısı tamamlandıktan 1 ay sonra (45. gün-
de) alınan kan örneklerinde tüm olgularda
antiHBs yanıtının seroprotektif düzey olan
10 mIU/mL nin üzerinde olduğu, kontrol
grubundaki 20 kişiden sadece beşinde koruyucu antiHBs yanıtı olduğu saptanmıştır.
Çalışmanın 12. ayında yapılan tetkikte ise
çalışma grubundaki kişilerden 19’unda, kontrol grubundaki kişilerin ise tümünde antiHBs yanıtının koruyucu düzeyin üzerinde
olduğu belirlenmiş; çalışma grubundaki kişilere 12. ayda son doz aşı uygulandıktan bir
ay sonra alınan kan örneklerinde tüm olgularda yüksek antiHBs titrelerinin oluştuğu
belirlenmiştir (178). Sonuç olarak evlenmek
üzere olan kişilerde hızlı immunizasyonu
sağlamak amacıyla 0,7,21 gün şemasının uygulanabileceği, ancak bu şekilde oluşan antiHBs yanıtı kısa sürede azaldığı için mutlaka 12. ayda bir doz daha aşı yapılması gerektiği vurgulanmıştır. Sağlık çalışanlarından
bir gruba 0,30,60. günlerde, diğer gruba da
0,10,21. günlerde 20 mcg aşı uygulanan bir
başka çalışmada da iki şema sonucunda elde
edilen antikor yanıtının benzer olduğu ve
sağlık çalışanlarının aşılanmasında en az
klasik aşı şeması kadar etkin olduğu bildirilmiştir (179). Hızlı aşılama programının hematolojik malignitesi olan hastalara 0.-14.28.günlerde uygulandığı bir başka çalışmada
toplam 42 olguya bu şema ile 20 mcg aşı uygulanmış ancak son aşıdan bir ay sonra yapılan kan tetkikinde koruyucu düzeyde antiHBs titresi varlığı sadece 10 olguda
(%23.8)saptanmıştır (180).
Hızlı aşılama şemasında kullanılabilme açısından lisanslı olan aşı Engerix B(GlaxoSmithKline) dir. Hepatit A ve hepatit B kombine aşısı olan Twinrix (GlaxoSmithKline)de
özellikle seyahate çıkmak üzere olan seronegatif bireyler için 0,7,21 şemasıyla önerilmektedir ve bu endikasyon FDA tarafından
onaylanmıştır (69-74,181,182). Bir çalışmada
genellikle aşı şemasını tamamlayamayan bir
grup olan ve HAV –HBV açısından seronegatif IV ilaç bağımlılarında bu hızlı aşı şemasının kullanılabileceği, 12. ayda rapel yapılmasının uygun olduğu ancak bu konuda
daha geniş kapsamlı çalışmalar yapılması
335
gerektiği bildirilmiştir (183). Bir başka çalışmada da benzer şekilde IV ilaç bağımlıları
veya seks işçileri gibi riskli kesimde bu şemanın uygulanabileceği bildirilmiştir (184).
Benzer bir diğer çalışmada da IV ilaç bağımlısı olan 22 yaş altı gençlere 0,7,21 şemasıyla
aşı yapılmış, bu yöntemle aşıyı tamamlama
oranının %71’e ulaştığı, oysa normalde bu
grupta ancak %53’e ulaşılabildiği belirtilmiştir (185). Hızlı aşılama şeması mahkumlar
için de önerilmekte ve başarılı sonuçlar bildirilmektedir (18,30,186).
Aşı güvenilirliği, Aşı reaksiyonları, Yan
etkiler
HBV aşısı bebek, çocuk, adolesan ve erişkinler için oldukça güvenilir bir aşıdır ABD’de
1982’den beri yaklaşık 70 milyon adolesan
ve erişkinle 50 milyon bebek ve çocuğa bir
veya daha fazla HBV aşısı uygulanmıştır.
HBV aşısına bağlı olarak en sık gözlenen yan
etkiler çocuklarda %3-9, erişkinlerde %13-29
oranında görülen aşı yerinde ağrıdır. Halsizlik, başağrısı, huzursuzluk gibi ılımlı sistemik yan etkiler çocuklarda %0-20, erişkinlerde ise %11-17 oranında bildirilmektedir. Ateş
(>37.7 C) çocuklarda %0.4-6.4, erişkinlerde
ise %1 oranında görülmektedir. Bunların yanı sıra oldukça düşük oranda bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı, karaciğer enzim
anormalliği, artralji, myalji, döküntü, kaşıntı,
ürtiker görülebilmektedir. En sık rastlanan
yan etkiler enjeksiyon bölgesinde ağrı (%329),yüksek ateş (%1-6)dir. Bununla birlikte
plasebo kontrollu çalışmalarda bu yan etkiler plasebo alanlara göre daha yüksek oranda bildirilmemiştir. Ciddi sistemik yan etkiler ve alerjik reaksiyon görülme oranı son
derece düşüktür. Aşı komponentlerinden birine ciddi alerji gelişmiş olması sonraki aşıların yapılması açısından kontrendikasyon
oluşturur. Orta veya ağır derecede sistemik
hastalığı olan kişilerin aşılaması iyileşinceye
kadar ertelenmelidir (187-189).
CDC ve FDA HBV aşısının ve diğer aşıların
yan etkilerini kayıt sistemi ile (VAERS: Vaccine Adverse Event Reporting System) izle-
mektedir (190). HBV aşısı ile anaflaksi arasındaki ilişki incelendiğinde 1.1 milyon aşılıda bir vaka olarak belirlenmiştir. Anaflaksi
HBV aşısı yapıldıktan sonra iki farklı şekilde görülebilir. Buna göre ya aşıdan sonraki
ilk dört saat içinde dermatolojik bulgular veya solunum sistemi ile ilgili semptomlar
(bunlardan sadece biri) ortaya çıkmakta veya aşıdan 4-12 saat sonra dermatolojik
ve/veya solunum sistemiyle ilgili semptomlar ortaya çıkmaktadır (187-190).
Az sayıda yayında HBV aşısı sonrası kronik
halsizlik sendromu, nörolojik bozukluklar
(lökoensefalit, optik nörit, transverse myelit), romatoid artrit, tip 1 diyabet ve otoimmun hastalıklar görüldüğü bildirilmiştir.
Bununla birlikte HBV aşısı ile bu durumların
ve diğer kronik hastalıkların nedensellik ilişkisi olduğunu gösteren kanıt yoktur. Bazı nadir olgularda aşının saç dökülmesini tetikleyebileceği bildirilmiş olmakla birlikte toplum bazlı çalışmalarda aşı ile alopesi arasında istatistiksel bir ilişki saptanmamıştır
(187,188,190).
HBV aşısının gebelere uygulanması ile ilgili
geniş kapsamlı çalışmalar yapılmamıştır. Bununla birlikte 20 yıldan fazla bir süredir gebelik sırasında HBV aşısı uygulanmış kişilerin
bebeklerinde HBV aşısının yol açtığı herhangi
bir anomali ya da sorun gözlenmemiştir. Ayrıca eğer bir gebe HBV ile gebelikte karşılaşır
ve enfekte olursa ciddi bir hastalık tablosu gelişebilmekte ve bebeği de HBV ile enfekte
olup kronikleşmeye gidebilmektedir. Bu nedenle ve ayrıca aşı canlı virüs içermediği için
gerektiğinde gebelikte uygulanabilir (19).
Hepatit B aşılamasına ilişkin olarak bildirilen en ciddi yan etki 2007 yılında Vietnam’da
dört bebekte görülen yan etkiler ve bu bebeklerden üçünün yaşamını yitirmesidir. Konuyla ilgili olarak DSÖ’nün de müdahalesi
ile ciddi ve kapsamlı araştırmalar yapılmış,
aşının üretimi ve içeriği ile ilişkili herhangi
bir sorun saptanmamıştır. Bebeklerden birinde yapılan otopside intrauterin arter trombozuna sekonder gelişen akut myokard enfark-
336
tüsü saptanmış ve aşıyla ilişkisiz bulunmuştur. İki bebekte ölüm nedeni, birden fazla nedene bağlı olabilecek akut şok olarak belirlenmiş, muhtemel etiyoloji olarak endotoksik veya anaflaktoid şok düşünülmüştür. Bununla birlikte bu bulguyu destekleyecek bir
kanıt veya program hatası (örneğin aşının
kontaminasyonu veya yanlış ilaç kullanımı
gibi) gösterilememiştir. Dördüncü olguda ise
ölüm muhtemelen pnömoni veya sepsis/bakteremiye bağlanmış ancak aşı uygulamasıyla ilişkilendirilememiştir (191).
Aşı üreticisi şirket tarafından (LG Life Sciences) adı geçen aşının üretilmeye başlandığı
1992'den beri ilk kez böyle bir vaka görüldüğü belirtilerek, olayın olduğu tarihe kadar
yaklaşık 60 ülkeye 500 milyon doz aşı satıldığını belirtmiştir. Bu aşıyla ilgili olarak daha
önce yapılmış çok sayıda çalışmada herhangi ciddi bir yan etkiye rastlanmadığı, etkili
ve güvenilir bir aşı olduğu bildirilmiştir
(66,132). DSÖ konuyla ilgili olarak yaptığı
son açıklamada aşının kullanılmaya devam
edilmesini ve aşı programının aksatılmadan
sürdürülmesi gerektiğini bildirmiştir.
HBV aşısı ile ilgili olarak bazı yayınlarda multiple sclerosis (MS) hastalığına yol açabildiği
veya alevlenme nedeni olabileceği iddiaları
ileri sürülmektedir. Bu iddianın temel nedeni
HBV polimeraz’ın insan myelin temel proteini ile moleküler benzerlik göstermesi nedeniyle otoimmun hasar (özellikle myelinle ilgili) oluşabileceği şeklindedir. Ancak HBV aşısının santral sinir sistemi demyelinizasyonuna yol açtığı ve multipl skleroz oluşturduğu
yada alevlendirdiğini bildiren bazı çalışmalar
olmakla birlikte yapılan çok sayıda geniş kapsamlı toplum tabanlı epidemiyolojik çalışmalar HBV aşısının multipl skleroz gelişme riskini ya da alevlenmesini arttırmadığını ve
arada bir nedensellik ilişkisi bulunmadığı düşündürmektedir. Bu nedenle de bu konuda
daha geniş kapsamlı çalışmalar yapılması gerektiği belirtilmektedir (187-193).Erişkinlerdeki aşı yan etkilerinin kayıtlarının (VAERS:
The Vaccine Adverse Events Reporting
System) değerlendirildiği 1991-2000 yılları
arasında aşılanan erişkinlerin 1997-2000 yılları arasındaki aşı yan etki kayıtları incelenmiştir. Bu çalışmanın sonucunda HBV aşısına
bağlı yan etkiler konusunda aşı uygulanacak
kişilerin ve hekimlerin bilgilendirilmesi gerektiği sonucuna varılmıştır (194). HBV aşılamasını takiben artrit, romatoid artrit, myelit,
optik nörit, multiple skleroz (MS),Guillain
Barré Sendromu (GBS), glomerulonefrit, pansitopeni/trombositopeni, halsizlik, kronik
halsizlik, Sistemik Lupus Erythematosus
(SLE) gibi otoimmün durumların gelişmesi
Pubmed deki 1966-2003 arası yayınlar arasında araştırılmıştır (195). Fransa, HBV aşısına
bağlı olası SSS yan etkileri ile ilgili çok sayıda
çalışmanın yapıldığı bir ülkedir. Bu ülkede
Fransa’da 1989-1998 yılları arasında SSS demyelinizasyonu (MS) gelişen olguların MS’un
epidemiyolojik verileriyle birlikte değerlendirildiğinde SSS demyelinizasyonu ile HBV aşısı arasında nedensellik ilişkisi saptanamadığı
bildirilmiştir (196). Fransa’da yapılan ve uzun
süreli izlem sonuçlarını kapsayan çalışmalarda çocuklarla ilgili başka bir çalışmada 19942003 arasında ilk akut SSS demyelinizasyonu
atağı olan olgular ikinci atak zamanına kadar
(2005) izlenmiş, HBV aşısı ya da tetanoz aşısının çocukluk döneminde SSS demyelinizasyonunun multiple skleroze dönüşme riskini
arttırmıyor gibi göründüğü bildirilmiştir. Yine aynı araştırmacıların Fransa’da yaptığı bir
başka araştırmada 1994-2003 yılları arasında
ilk atağını geçiren olgular arasında HBV aşısı
yapılmış 349 olguda %24.4, eşleştirildikleri 2
941 kontrol grubunda ise %27.3 oranında atak
saptanmış ve sonuçta bu periyodda HBV aşısı ile santral sinir sistemi demyelinizasyonu
arasında ilişki saptanmamıştır. Bu çalışma
grubunun yaptığı vaka kontrol çalışmasında
da 143 MS’li hasta (1994-2003 yılları arasında
16 yaşından önce MS tablosu çıkan çocuklar),
kontrol grubu olarak 1122 kişiyle karşılaştırılmış; sonuçta HBV aşılamasının çocukluk döneminde ilk MS atağını arttıran bir risk faktörü gibi görünmediği belirlenmiştir. Bu çalışmalardan birinde MS gelişmesine yol açan
çevresel faktörler arasında evdeki pasif sigara
içiciciliğinin rolü olduğu bildirilmiştir (197200,202-204).
337
Sonuç olarak az sayıda kişinin dahil edildiği
farklı çalışmalarda değişik sonuçlar bildirilmekle birlikte geniş kapsamlı toplum tabanlı çalışmalarda HBV aşısının multipl skleroz
gelişme riskini ya da alevlenmesini arttırmadığı ve nedensellik ilişkisi kurulamadığı bildirilmektedir (187-193,201-206). Bununla birlikte konuyla ilgili daha geniş kapsamlı ve
karşılaştırmalı çalışmalar yapılması, hekimlerin ve aşılanan kişilerin /ailenin aşı yan etkileri konu hakkında bilgilendirilmesi uygun olacaktır (194).
Guillain-Barré sendromu (GBS) açısından değerlendirildiğinde bir veya daha fazla doz
HBV aşısı uygulanan 2.5 milyon erişkin arasında GBS oranının aşı yapılmayanlara göre
artış göstermediği belirlenmiş ve GBS ile HBV
aşısı arasında kabul ettirici yada reddettirici
bir ilişki saptanamadığı belirtilmiştir (190).
Ülkemizde de aşı sonrası gelişen istenmeyen
etkilerin (ASIE) izlenmesine yönelik bir program başlatılmış olup uygulamadaki tüm aşılarla ilgili yan etkiler Sağlık Bakanlığı bünyesindeki bu merkeze iletilmekte ve kayıtlar düzenli olarak tutulmaktadır. Konuyla ilgili olarak ilk genelge 2003 yılında yayınlanmış,
2008 yılında güncellenmiş daha kapsamlı hale getirilmiştir ve 2003 yılındaki genelge yürürlükten kaldırılmıştır (207). ASIE genelgesinde HBV aşısına ilişkin sık görülen yan etkiler arasında erişkinde %15, çocukta %5 oranında lokal reaksiyonlar (ağrı, şişlik ve kızarıklık); aşılanan kişilerin %1-6’sında ise kırgınlık, halsizlik, huzursuzluk ve sistemik belirtilerin yer aldığı, 38 derecenin üzerinde ateş
saptanan olgu bulunmadığı bildirilmektedir.
Ülkemizde uygulanmakta olan “Hepatit B
Kontrol Programı” kapsamında; 0 yaş grubunun yanı sıra ilköğretim okulu öğrencilerine
HBV aşılaması yapılmış olup 2007-2008 öğretim yılında 3, 4, 5, ve 6. sınıfları kapsayan uygulamada yaklaşık 8.100.000 çocuk aşılanmıştır. Bu nedenle HBV aşılamasının en yüksek
oranda olduğu bir yıl olan 2007 yılında Sağlık
Bakanlığına bildirilen Hepatit B aşısına bağlı
gelişen ASİE sayısı 22’dir. Bu ASIE’lerin da-
ğılımı incelendiğinde dokuz olguda akut alerjik reaksiyon, yedi olguda vazospazm, beş olguda ciddi lokal reaksiyon, bir olguda ise optik nörit olduğu belirlenmiştir. Bu olguların
yaş grupları incelendiğinde akut alerjik reaksiyon gelişen bir olgu 2003 doğumlu bir çocuk
olup diğer olgular 1993-1998 arası doğmuş
olan okul çağı çocuklardır. Bildirilen bu ASIE
olgularının yedisinin (dört vazospazm olgusu, iki alerjik reaksiyon ve bir optik nörit olgusu) hastaneye yatması gerekmiştir (208Sağlık Bakanlığı yayınlanmamış verisi, Kasım
2008). Manisa’da HBV aşısı sonrası görülen
ASIE’leri araştırmaya yönelik prospektif bir
çalışmada HBV aşısı uygulanan 450 erişkin ve
54 çocukta en sık gözlenen ASİE lokal ağrı
olup erişkinlerde (%7.3) çocuklara göre (%4.8)
daha fazla saptanmıştır. Çocuklarda görülen
diğer ASİE’ler sıklık sırasıyla aşı yerinde şişlik
(%2.3), aşı yerinde kızarıklık (%4.8), halsizlikbitkinlik-huzursuzluk (%2.3) şeklindedir; aşılanan çocukların %80.9’unda hiçbir aşı sonrası istenmeyen etkiye rastlanmamıştır. Erişkinlerdeki diğer ASİE’ler ise sıklık sırasıyla aşı
yerinde şişlik (%0.9), aşı yerinde kızarıklık
(%4.7), halsizlik-bitkinlik-huzursuzluk (%6),
vücutta döküntü (%0.3) şeklindedir; aşılanan
erişkinlerin %77.1’inde hiçbir aşı sonrası istenmeyen etkiye rastlanmamıştır (209).
Thiomersol (Thimerosal)
Thiomersol, aşılarda 1930 yılından beri koruyucu olarak kullanılmaktadır. Civa doğada
metalik element, inorganik tuz ve organik bileşik (metil merküri, etil merküri ve fenil
merküri) olarak bulunur. Thiomersol de
%49.6 civa içerir ve metabolize olunca etil
merküri ile thiosalisilat açığa çıkar. Gerek etil
merküri gerekse metil merküri yüksek dozda toksik olup özellikle nörotoksisiteye yol
açmaktadır. EPA: the Environmental Protection Agency günde kg başına 0.1 mcg civa
alımına izin vermektedir. Bu sınırlar FDA
için 0.4 mcg/kg/gün, ATSDR(Agency for
Toxic Substances and Disease Registry) için
ise 0.3 mcg/kg/gün şeklindedir. Günümüzde üretilen aşıların çoğunda artık thiomersal
kullanılmamaktadır (210-215).
338
Kontrendikasyonlar
HBV aşısı mayaya veya aşı komponentlerinden herhangi birine hipersensitivite durumlarında kontrendikedir. Teorik olarak rekombinan HBV aşılarının çoğunun içeriğinde
yer alan Saccharomyces cerevisiae (ekmek
mayası)’na alerji olmasının aşıya karşı alerjik
reaksiyon oluşturma riski olmasına rağmen
maya alerjisi olduğu halde aşılanan kişilerde
aşı sonrası alerjiye bağlı yan etki oluştuğunu
gösteren bir kanıt yoktur (190).
Aşı uygulandıktan sonra anaflaksi gibi ciddi
yan etki gelişen kişilere diğer aşı dozları yapılmamalıdır. Diğer aşılarda olduğu gibi orta veya ciddi akut hastalık olduğunda ateş
olsun veya olmasın hastalık düzelinceye kadar aşı ertelenir. Özgeçmişinde MS; GBS,
SLE veya romatoid artrit gibi otoimmün hastalık ya da diğer kronik hastalık öyküsü
olanlarda aşı kontrendikasyonu yoktur.
Gebelik ya da emzirme aşı için kontrendikasyon değildir. Gebeye HBV aşısı yapıldığında fetüste ek bir risk oluşmadığını gösteren sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Şu
anda mevcut olan HBV aşıları canlı virüs
içermediğinden fetüs için risk oluşturmamaktadır (18,30,216).
HBV aşısı rapeli gerekir mi?
İmmün sisteminde sorun olmayan kişilere
aşı sonrası rapel gerekmemekle birlikte belli
durumlarda rapel önerilmektedir.
Kimlere HBV aşısı uygulanmamalıdır ?
Önceki HBV aşılamasında HBV aşısının komponentlerinden birine veya mayaya karşı ciddi
alerjik reaksiyon gelişen kişilere aşı yapılmaz.
Aşılamaya başladıktan sonra aksama
olursa aşı şemasına yeni baştan başlamak
gerekir mi?
Hayır, aşılamaya yeni baştan başlamak gerekmez.
- Eğer ilk dozdan sonra aksama olmuşsa
ikinci doz mümkün olduğu kadar çabuk
yapılmalıdır
- İkinci dozla üçüncü doz arasında en
azından 6 hafta olmalıdır
- Şayet üçüncü doz aksatılmışsa doz mümkün olduğu kadar çabuk yapılmalıdır
Eğer aşı kayıtları yazılı olarak mevcut değilse ekstra HBV aşısı yapılması zararlımıdır.
Hayır. Eğer gerekliyse ekstra HBV veya HAV
aşısı yapılması zararlı değildir.
HBV aşısı diğer aşılarla aynı zamanda
uygulanabilirmi?
Evet. HBV aşısı diğer aşılarla aynı zamanda
yapılırsa antikor yanıtı açısından etkileşim
olmaz. Ancak aynı anda yapılan aşı uygulamalarında ayrı vücut bölgelerinden ve ayrı
enjektörle uygulanmalıdır.
HBV aşısının koruyuculuğu ne kadar sürer?
Çalışmalar 6 aylıktan sonra başlanan HBV
aşısı sonrası sağlıklı kişilerde en azından 20
yıl boyunca immun hafızanın kaldığını göstermektedir. Aşı, klinik hastalıktan ve kronik
HBV enfeksiyonundan korur. Antikor düzeyi saptanabilir düzeyin altına düşse hatta
kaybolsa bile hücresel immunite ile korunma devam eder. Doğumda aşılanan bebeklerde aşıya bağlı immüniteye ilişkin uzun süreli takip çalışmaları devam etmektedir.
Annesi HBsAg negatif olsa bile bir
yenidoğan bebeğin hastaneden taburcu
olmadan önce HBV için aşılanmasının
nedeni nedir?
Aşılamaya bir firmanın aşısı ile başlanıp
başka firmanın aşısıyla devam
edilebilir mi?
Evet. Farklı firmaların aşılarının kullanımıyla immun yanıtta herhangi bir farklılık oluşmamaktadır.
Annesi HBsAg pozitif olan bebeklere doğumda aşı+HBIG yapılması gerekmektedir.
339
Bununla birlikte annenin HBsAg durumunun test edilmesi, dökümante edilmesi, raporlanması konularında gecikme yada hata
olabilmektedir. Bu durumda doğumdan hemen sonra tüm bebeklere aşıya başlanması
güvenilir ve perinatal enfeksiyon riskini
azaltıcı bir uygulamadır. Ayrıca doğumda
HBV aşılamasının aşı şemasının uygulanmasına ve tamamlanmasına arttırıcı yönde
olumlu etki yaptığı gösterilmiştir (217,218).
HBV aşısı gebelikte veya emzirirken
yapılabilirmi?
Evet. HBV aşısı canlı virüs içermez bu nedenle de gebelikte veya laktasyon döneminde kontrendikasyon yoktur. Sınırlı sayıda
deneyim temelinde, gebelikte HBV aşısı uygulanmasının fetüs gelişimine olumsuz bir
etkisi görülmemiştir. Ayrıca gebede yeni
HBV enfeksiyonu gelişmesi halinde annede
şiddetli hastalık oluşabilir ve yenidoğanda
da kronik HBV enfeksiyonu gelişebilir
(18,30,216).
Hemodiyaliz hastaları veya HIV pozitif
hastalar gibi immün sistemi baskılanmış
hastalara HBV aşısı yapılabilirmi?
Hemodiyaliz hastalarının HBV aşılamasında
yanıt genellikle düşük olmaktadır. Bu düşük
yanıtın nedenleri arasında immun supresyonun yanı sıra anemi ve malnutrisyonun sorumlu olabileceği bildirilmektedir.
Evet. Hemodiyaliz hastalarında koruyucu
antikor oluşması için daha yüksek doz aşı
verilmesi gerekir. Hemodiyaliz hastaları ile
diğer immün sistemi baskılanmış hastalarda
son doz aşıdan 1-2 ay sonra rapel gerekip gerekmediğini anlamak için serolojik tetkik
yapmak gerekir.
Aşı öncesi HBV göstergelerine bakılması
gereklimidir?
Ülkemizde son yıllarda bazı değişiklikler olmakla birlikte ortalama olarak her üç kişiden birinin hepatit B virüsü ile karşılaşmış
olduğu bilindiği için (5-7) özellikle Doğu ve
Güneydoğu bölgesinde yaşayan veya o bölgelerde doğmuş olan erişkinlere aşı öncesi
tetkik yapılması hastalığı önceden geçirip bağışıklık kazanmış olanların saptanmasını ve
gereksiz yere aşılanmamasını sağladığı için
anlamlı ve maliyet etkindir. Ayrıca bu tetkik
sırasında HBV enfeksiyonunun ülke ortalamasına göre daha yüksek olduğu bu bölgelerde yaşayan kişilerin taşıyıcı veya kronik hepatit olduğunu saptama olasılığı da bulunmaktadır. HBV enfeksiyonunu doğal yolla geçiren kişilerin aşılanmasının herhangi bir zararı gösterilmemiştir ancak gereksiz aşı maliyetine neden olmaktadır. Benzer şekilde taşıyıcı veya kronik hepatit olgularına aşı uygulanmasının da bir zararı ya da yararı gösterilememiştir. Ancak bu kişiler test yapılmadan
aşılandığında taşıyıcı/kronik hepatit olduklarını öğrenememekte ve aşılanarak korunduklarını düşünerek yalancı bir güven duygusuna kapılabilmektedir. Bu kişilere tanı konamadığı için düzenli kontrollere gitmemekte
ve daha sonra HBV enfeksiyonuna bağlı
komplikasyonlarla karşılaşılabilmektedir.
Çocukluk yaş grubunda ülkemizde uygulanan universal HBV aşılaması kapsamında doğumdan itibaren düzenli olarak sağlık ocağına/Çocuk hekimine götürülerek aşıları yapılan çocukların büyük bir kısmının ve okul aşılamaları nedeniyle adolesanların da bir kısmının aşılanmış olduğu göz önüne alınırsa 14
yaş altı çocuklara test ya da aşı yapma zorunluluğu bulunmamaktadır. Bununla birlikte
eğer çocuğun HBV aşılamasının yapılmadığı
biliniyor veya aşı durumu bilinmiyorsa test
yapılmadan aşı yapılabilir. Ancak ailede özellikle birinci derece akrabalarda (anne, baba,
kardeş gibi) HBsAg pozitifliği olan kişilere
yaşları ne olursa olsun test yapılmalıdır. Başka
bir çözüm olarak da test yapılmaksızın üç doz
aşı yapıldıktan sonra yapılacak tek bir testle
antiHBs bakılarak hem yapılan aşının etkinliği objektif olarak değerlendirilmiş olur (soğuk
zincir hatası/uygulama hatası vb açısından)
hem de çocuğun taşıyıcı olmadığı kesinleştirilmiş olur. Sağlık Bakanlığı Bağışıklama Danışma Kurulu ülkemiz koşullarında 20 yaş üze-
340
rindeki kişilere de test yapılmaksızın aşı yapılabileceği yönünde görüş bildirmiştir. Bu görüş kitlesel olarak yaygın aşılama yapma kapsamında değerlendirildiğinde akılcı olmakla
birlikte ülkemiz HBsAg pozitifliği açısından
ülke ortalaması açısından halen orta derecede
endemik bölge kapsamında yer almaktadır.
Özellikle HBsAg pozitifliğinin fazla olduğu
bölgelerde yaşayanlar/bu bölgelerden göç
edenler/ailesinde HBsAg taşıyıcı-siroz-karaciğer kanseri olgusu olanlar ve bazı yüksek
risk kapsamındaki kişilerde aşı öncesi en azından HBsAg bakılması anlamlı ve önemlidir.
Ya da çocukluk dönemindeki öneriye benzer
şekilde erişkinlere de test yapmaksızın üç doz
aşı yapılıp son dozdan bir ay sonra antiHBs
bakılarak kişinin HBV ile karşılaşma durumundan emin olunmalıdır. Dünya Sağlık Örgütü de artık HBsAg pozitifliğinin %2’den
fazla olduğu bölgeleri riskli bölge kabul ederek bu bölgelerden gelen kişilerin HBV açısından test edilmesini önermektedir. Bu açıdan
da değerlendirildiğinde olanaklar elverdiğince ülkemiz koşullarında aşı öncesi en azından
HBsAg bakılması uygun olacaktır.
HBV ile enfekte kişilere aşı yapılmasının
yararı ya da zararı varmıdır?
Önceden HBV ile enfekte olan kişilere (kronik HBV’li olgulara) HBV aşısı yapılması aşı
yapılması konusunda çok sayıda çalışma yapılmış olmakla birlikte gerek çocuklarda gerekse erişkinlerde HBV aşılamasının kronik
HBV enfeksiyonu seyrine olumlu bir katkısı
(HBV DNA negatifleşmesi, HBeAg serokonversiyonu açısından yada antiHBS gelişimi)
ve ek bir yararı gösterilmemiştir; bununla
birlikte ek bir zarar da oluşturmaz (219,220).
HBsAg pozitif annenin doğumunu vaginal
yolla veya sezaryenle yapması HBV
geçişine etkilimidir?
Kronik HBV’li gebelerde intrauterin geçiş oldukça az olup esas geçiş doğum sırasında
gerçekleşmektedir. Doğumun vaginal ya da
sezeryan şeklinde gerçekleşmesinin bebeğe
geçişe etkisine ilişkin olarak fazla çalışma
bulunmamakla birlikte yeni yayınlanan bir
çalışmada vaginal doğumun HBV geçişi riskini arttırdığı bildirilmektedir (221). Bununla birlikte bebeğe bulaşmada esas olarak
HBeAg’nin pozitif olması ve HBV DNA’nın
yüksek titrede pozitifliğinin (yüksek düzeyde replikasyon) rol oynadığı bilinmektedir.
Annede maternal antiHBs varlığı, bebeğin
aşı yanıtını etkiler mi?
Annede maternal antiHBs varlığında bebeklere HBV aşılamasının etkinliği ile ilgili olarak yapılan bir çalışmada 0,1,6 ay şemasıyla
uygulanan aşı programı bittikten bir ay sonra alınan kan örneklerinde annesinde antikor bulunan ve bulunmayan bebeklerdeki
antiHBs titreleri arasında istatistiksel olarak
farklılık saptanmamıştır (222). Bununla birlikte annesinde yüksek titrede antiHBs bulunan bebeklerdeki antikor titresinin belirgin
olarak daha düşük olduğu ve bu konuda
başka çalışmaların yapılması gerektiği bildirilmiştir. Ayrıca doğumda HBV aşılamasının
esas olarak annede HBsAg pozitifliği söz konusu olduğunda ya da aile içinde başka taşıyıcı olgulardan bebeği erken dönemde korumayı amaçladığı düşünüldüğünde antiHBs
yanıtının annesinde maternal antikor bulunan bebeklerde daha düşük olmasının pratik
olarak anlamlı olmadığı düşünülebilir.
HBV ile karşılaştıktan sonra HBV aşısı
yapılabilirmi?
Evet. HBV ile karşılaştıktan sonra tercihan 24
saat içinde uygun proflaksi uygulanması enfeksiyondan etkin bir şekilde kişiyi koruyabilir. Temas sonrası HBV aşısı uygulanması
önerilir ancak belirli durumlarda koruyuculuğu arttırmak için ek olarak HBIG yapılması gerekebilir.
HBV aşılamasında yaşanan sorunlar ve
çözüm önerileri
Hepatit B aşıları tüm dünyada 25 yıldan
beridir kullanılmakta olup şimdiye dek belirgin bir yan etkileri ya da ciddi kompli-
341
kasyonları gösterilmemiştir. Dünya Sağlık
Örgütü tüm ülkelerde her yenidoğan bebeğin aşılanmasını önermektedir ve birçok
ülkede bu uygulama yapılmaktadır. Aşıların yapılmaması sonucu gelişebilecek kronik aktif hepatit, siroz, karaciğer karsinomu gibi komplikasyonlar ve bunların tetkik
ve sağaltım maliyetleri göz önüne alındığında hepatit B aşılamasının önemi tartışılmazdır (223).
HBV aşısının ilk lisans aldığı 1982 yılından
beri HBV için risk altında olan erişkinlere
ACIP tarafından aşı önerilmektedir. Ancak,
bu öneri ABD gibi gelişmiş ülkelerde bile
tam olarak yaygınlaşamamıştır ve risk altındaki erişkinlerin aşılanma oranları düşük
kalmıştır. 1990’ lı yılların başlarında bu nedenle ek aşılama stratejileri önerilmesi ihtiyacı oluşmuştur ve ulusal strateji olarak
erişkin aşılamasına ağırlık verilmesi önerilmiştir. Bununla birlikte ABD de hala erişkin
HBV aşılaması sağlık kuruluşlarında rutin
olarak uygulanamamakta ve erişkinler HBV
için aşılanmamış olarak kalmaktadır (1,30).
Rutin universal HBV aşılaması yapılmasına
ve risk altındaki erişkinlerin aşılanmasına
rağmen halen ABD de 1.25 milyon kişi kronik HBV hastasıdır ve bakım- izlem merkezlerine ihtiyaçları vardır. Yapılan bir değerlendirmeye göre ABD’de 1983-2000 yılları arasında yaklaşık 3 milyon erişkin HBV ile enfekte olmuştur ve bunların 1.6 milyonu önlenebilir vakalardır. Yüksek riskli kişiler tüm
yeni HBV enfeksiyonu olgularının %75’ini
oluşturmaktadır ve bu kişilerin aşılanmamış
olmasının maliyeti oldukça yüksek olmaktadır (30).
ABD de erişkinlerin HBV aşılamasının düşük kalmasında çok sayıda faktör rol oynamaktadır. Öncelikle bebek ve çocukların
HBV aşılamasının aksine erişkin aşıları ulusal program tarafından desteklenmemekte
ve aşıyı firmalardan karşılamak gerekmekte,
ayrıca sigorta şirketleri de aşıyı karşılamamaktadır. Geri ödeme mekanizması da yaygın olarak uygulanmamaktadır. Buna ek olarak bu konu hekim ve hastalar arasında faz-
la konuşulmamaktadır ve hekimler bu aşının
önerilmesinde ve yapılmasında fazla istekli
bulunmamaktadır. Bu konuyla ilgili olarak
erişkinde HBV aşılamasını arttırmayı sağlayan bir stratejinin etkili olduğu gösterilmiş
olup bu strateji, belli birimlerde/kliniklerde
(cinsel ilişkiyle geçen hastalıklar birimi, HIV
pozitiflerin izlendiği ve tedavi edildiği birim, IV ilaç bağımlılarının izlendiği birimler
gibi) tüm erişkinlere rutin korunma hizmetinin bir parçası olarak bu hizmetin sunulmasıdır. Yapılan bir çalışmada sağlık ocağı hekimi veya Aile hekimi gibi ilk bakım birimlerinde ücretsiz HBV aşısı yapılmış ancak bu
uygulama da aşı oranını arttırmamıştır. Bu
çalışma tek başına ücretsiz aşının sorunu
çözmeye yetmeyeceğini, buna ek olarak gerek klinisyenlerin gerekse halkın bu konuda
eğitimin gerekli olduğunu göstermiştir. Tüm
erişkinlerin aşılanması için bir başka olası
stratejinin rutin muayene için gelen herkesin
aşılanması olabileceği düşünülmektedir
(224,225).
Global olarak hepatit B hastalığının yükünü
ve aşılamanın önemini tahmin etmeye yönelik bir matematik model 2000 yılında Goldstein ST ve arkadaşları tarafından oluşturulmuş
ve hesaplamalar yapılmıştır. Bu hesaplamaya
göre 2000 yılında dünya genelinde 620 000 kişi akut HBV 40 000’i (%6) ve HBV’ye bağlı
komplikasyonlar 580 000 (%94) nedeniyle yaşamını kaybetmiştir. Eğer 2000 yılındaki doğum kohortu izlenmiş olsaydı ve bu kişiler
hiç aşılanmamış olsaydı dünya genelinde bu
kişilerin 64. 8 milyon’u HBV ile enfekte olacaktı ve bu kişilerin de 1.4 milyonu HBV nedeniyle yaşamını kaybedecekti. Eğer enfeksiyon etkeni ile karşılaşma perinatal dönemde
olsaydı ölüm %21, <5 yaş olsaydı %48, >5 yaş
olsaydı %31 olacaktı. Rutin yenidoğan aşılamasında %90’a ulaşılması sonucunda dünya
genelinde HBV’ye bağlı ölümler %84 oranında önlenebilecektir (226).
Avrupa’daki ülkelerin HBV aşılama politikaları, bildirim sistemlerini, aşı oranlarını içeren ve hepatit A ve B enfeksiyonlarından korunmayı hedefleyen ve ülkemizin de yer al-
342
dığı çalışma grubu Eurohep.net tarafından
son zamanlarda özellikle göçlere bağlı olarak Avrupa ülkelerinde HBV enfeksiyonunun sorun oluşturduğu bildirilmekte ve henüz HBV aşılamasını rutine koymamış olan
ülkelerin bu uygulamaya en kısa zamanda
geçmesi gerektiği konusunda uyarıda bulunmaktadır (227,228).
Avrupa’da her yıl HBV enfeksiyonuna bağlı
22.000 ölüm olmaktadır. DSÖ’nün universal
aşı uygulaması önerisine rağmen Danimarka, Finlandiya, Hollanda, Izlanda, İsveç,
Norveç ve İngiltere sadece risk grubu aşılamasını uygulamaktadır. Ancak bu ülkelere
endemik bölgelerden göçlerin olması, IV ilaç
kullanımı, dövme-piercing kullanımı gibi
nedenlerle artık bu ülkelerde de universal
aşılamaya geçilmesi gerektiği bildirilmektedir (227-229).
Günümüzde universal HBV aşılaması dünyada oldukça yaygın şekilde uygulanmakla
beraber henüz tüm ülkelerde uygulamaya
geçilmemiştir; uygulamaya geçmiş olan ülkelerde de aşı uygulama oranlarının %90’ın
üzerine çıkarılması gerekmektedir. Çocukluk dönemi aşılamada yüksek oranda aşılama hedefine ulaşmış olanların da catch-up
uygulamalarla daha büyük çocukları, adolesanları ve HBV için riskli erişkinleri aşılaması önerilmektedir. Hepatit B ile savaşımda
başarıya ulaşmak için uzun yıllar süren
çabalar gerekmektedir ve bugün yapılacak
uygun girişimlerin sonuçları ancak bir veya iki kuşak sonra olumlu sonuçlarını verecektir, bu nedenle çok vakit kaybetmeden herkesin üzerine düşeni yapması gerekmektedir.
HBV aşılaması yapılmış olmasına rağmen
koruyucu antiHBs oluşmaması soğuk zincir
kurallarına uyulmamış olması, aşının uygun
yere ve doğru yöntemle yapılmaması, özellikle donmaya karşı çok hassas olan ve etkinliğini hemen yitiren bir aşı olan HBV aşısının
uygunsuz saklama koşullarında etkinliğini
yitirmiş olması, bebeğin doğumda aşılanmaması/aşının geciktirilmesi, annenin HBsAg
pozitif olması gibi nedenlerden kaynaklanabilir.
Dünyanın birçok ülkesinde olduğu gibi ülkemizde de gebelerin HBsAg yönünden tetkik edilmesi yeterince yaygın şekilde yapılmadığı için özellikle kırsal kesimde yaşayanlar ya da sosyoekonomik/kültürel düzeyi
düşük olan ve bu nedenle taşıyıcı olma olasılığı yüksek olan gebeler evde doğum yapmayı tercih edebilmekte; böylece universal
aşılama ile hedeflenen gruba ulaşmak güçleşmektedir. Bu nedenle özellikle sosyoekonomik düzeyi düşük kesimlerdeki gebeler
öncelikli olmak üzere tüm gebelere HBsAg
bakılması, taşıyıcı çıkan gebelerin bebeklerine doğumda aşı+HBIG uygulanması; evde
doğum yapanların da hemen saptanıp aşı
programına alınması uygun olacaktır.
Ülkemizde adolesan ve genç erişkin yaş grubunda akut HBV enfeksiyonu riski halen
yüksek oranda devam etmektedir. Bu durumun önlenmesi için en kısa zamanda yaygın
adolesan ve genç erişkin-erişkin aşılamasına
geçilmesi uygun olacaktır. Ülkemizde bugüne kadar yapılan HBV aşılama programları
sayesinde (universal aşılama veya catch-up
programlar) lise üçüncü sınıfa kadarki tüm
öğrencilere en az üç doz HBV aşılaması yapılmıştır. Ancak şu anda lise 4. sınıfta okuyan öğrencilere hiç kitlesel HBV aşısı uygulanamamıştır. Bu yaş grubundaki öğrenciler
lise bittikten sonra eğitimlerine devam etmedikleri takdirde bu gençlere daha sonra toplu aşılama için ulaşma imkanı pratik olarak
kalmayacaktır. Bu açıdan bakıldığında en kısa zamanda bu yıl lise dördüncü sınıfta okuyan öğrencilere toplu olarak HBV aşılaması
uygulanması anlamlı olacaktır. Buna ek olarak topluca ulaşılabilecek kesimler olmaları
açısından üniversitelerde okuyan, yurtlarda
kalan gençlerin de toplu olarak HBV için
aşılanması kısa sürede planlanarak uygulanmalıdır.
Hemen başlanabilecek bir başka uygulama
ise evlilik öncesi başvuran gençlere hızlı test
olarak adlandırılan ve sağlık ocağı/toplum
343
sağlığı merkezleri ya da Aile hekimi tarafından kolaylıkla yapılabilecek basit tarama
testleri ile HBsAg (eğer mümkün olursa antiHBs) bakılması ve her iki göstergenin negatif olduğu kişilerin hemen aşı programına
alınmasıdır. Şu andaki mevcut uygulamada
evlilik öncesi HBsAg bakılması yaygın olarak yapılmamakta, yapılan yerlerde de sadece HBsAg bakılıp pozitiflik saptanan kişinin
eş adayına HBV aşısı uygulanmakta, test sonucu negatif çıkanlara herhangi bir aşı uygulaması yapılmamaktadır. Oysa ülke verileri
değerlendirildiğinde akut HBV olgularının
en yüksek oranda 25-44 yaş grubunda görüldüğü dikkat çekmektedir (27). Bu yaş grubuna universal olarak ulaşmanın en kolay yolu
evlilik öncesi bu genç erişkin kesime ulaşma
şeklinde olabilir. Benzer bir uygulama askerlik görevini yapan erlerin üç doz aşılanması
şeklinde de yapılabilir. Bu kesimlerdeki kişilere HBV aşılaması yapılırken daha sonra kişilere ulaşma ve aşı şemasını tamamlama sorunu olmaması için 0,7,21. gün şemasıyla aşı
uygulaması yapılması düşünülebilir ve konu Sağlık Bakanlığı Bağışıklama Danışma
Kurulunda tartışılıp bu amaçla bir planlama
yapılabilir.
Akut HBV enfeksiyonu, geçirilirken nadir de
olsa fulminan hepatit sonucu ölüme bile yol
açabilmekte, çeşitli ve ciddi sağlık problemlerine neden olabilmekte; yol açabildiği iş
gücü kaybı- uzun süreli istirahat alma gibi
nedenlerle maddi ve manevi kayıplara yol
açmaktadır. Bunların yanısıra bu dönemde
geçirilen akut HBV sonrası %5-10 oranında
kronikleşme olabildiği ve bu kişilerin uzun
dönemde tedavi maliyetlerinin ne kadar
yüksek olduğu göz önüne alındığında böyle
bir uygulamanın hem sağlık açısından çok
anlamlı ve önemli hem de ekonomik açıdan
ülke yararına olacağı açıktır.
Ülkemizde uygulanmakta olan universal
HBV aşılamasında kimlere aşı uygulanacağı
GBP genelgesinde ilk yayınlandığı tarihten
itibaren açıkça ve maddeler halinde belirtilmiş, yenidoğan bebeklerin yanı sıra risk grubu kapsamındaki erişkinlerin aşılanmasının
ihmal edilmemesi gerektiği her genelgede
ayrıntılı olarak vurgulanmıştır. Bununla birlikte uygulamada universal HBV aşılamasının esas olarak 0-11 aylık bebeklere ve okul
aşılaması kapsamında ilköğretim öğrencilerine uygulandığı; erişkin olup risk grubunda
yer alan kişilerin aşılama oranlarının çok düşük (tüm ülke genelinde %5) olduğu gözlenmektedir (157).
Bu sonuç, risk grubundaki erişkinlerin aşılanması konusunda en kısa zamanda bazı düzenlemeler yapılması ve bu uygulamanın teşvik edilmesi gerektiğini düşündürmektedir.
HBV aşılamasının yaygınlaştırılmasının uzun
vadede oldukça önemli ekonomik kazançları
olacağı da açıktır. Şu anda piyasada mevcut
ilaçlarla bir yıllık kronik HBV tedavisi için
harcanan para 1 560-16 644 YTL (ortalama 10
975 YTL) arasında değişmektedir. Oral antivirallerle tedavide tedavi süresi genellikle bir
yıldan fazla sürdüğü için bu maliyet daha da
artmaktadır. Yapılan bir hesaplamaya göre
kronik hepatit B hastasının bir yıllık tedavi
masrafı ile 13 400 çocuk veya 6700 erişkine
toplam üç doz aşı yapmak mümkündür
(230,231). Şu anda mevcut olan kronik hepatit
B olgularının tetkiklerle saptanması ve gerekli
olan kişilere uygun tedaviler yapılması elbetteki doğru olan uygulamadır. Bununla birlikte
kaynakları kısıtlı ve ilaçlar açısından yurt dışına bağımlı bir ülke olarak en azından bundan
sonraki dönemde yeni HBV olgularının oluşmasının engellenmesi/azaltılması gereklidir.
Yenidoğan ve adolesan aşılamaları oldukça
başarılı bir şekilde yürütülmekte olduğundan ve bu nedenle olgular daha çok genç
erişkin ve erişkin dönemde görüldüğü, bulaş
kaynağıda çoğunlukla HBsAg pozitif kişiler
olduğundan bundan böyle genç erişkin ve
rişkin aşılamasına önem verilmesi, taşıyıcıların tüm aile bireylerinin tetkik edilerek seronegatif kişilerin hemen aşı programına alınması uygun olacaktır.
Sonuç olarak, ülkemizde 10 yıldan beri uygulanmakta olan universal HBV aşılaması
344
özellikle çocukluk döneminde HBsAg pozitifliğini anlamlı şekilde azaltmıştır ve bu nedenle yenidoğan aşılamaları yüksek aşılama
oranlarıyla sürdürülmelidir. Bununla birlikte daha önceden enfekte olup taşıyıcı kalmış
olan veya kronik HBV hastası olan anne
adaylarını saptayıp bebeklerini uygun immünizasyonla koruyabilmek için gebelere
HBsAg bakılması zorunlu hale getirilip yaygınlaştırılmalı taşıyıcı gebelerin bebeklerinin
de doğumda uygun şekilde immünizasyonu
sağlanmalıdır. Risk grubu kapsamındaki kişilerin aşılanması mutlaka yaygınlaştırılmalıdır. Bunlara ek olarak en kısa zamanda
adolesan, genç erişkin ve erişkinlerin aşılamaları da yaygın şekilde yapılmalıdır.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/en/
http://www.cdc.gov/hepatitis/ChooseB.htm
http://www.cdc.gov/hepatitis/index.htm
Rantala M, van de Laar MJ. Surveillance and epidemiology of hepatitis B and C in Europe - a review. Euro Surveill 2008 May 22;13(21). pii: 18880
Jules L Dienstag. Hepatitis B Virus Infection (review article). N Engl J Med 2008;359:1486-500.
Lavanchy D.Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention
and control measures. J Viral Hepat 2004;11(2):97-107.
Mıstık R, Balık İ. Türkiye’de Viral Hepatitlerin Epidemiyolojisi: Bir Meta Analiz. Kılıçturgay K. (editör). Viral Hepatit 1998:9-39.
Mıstık R, Balık İ. The epidemiological analysis of viral hepatitis in Turkey. In: Kılıçturgay K, Badur S (eds). Viral Hepatit 2001. Viral Hepatitle Savaşım Derneği 2001: 10-55.
Mıstık R. Türkiye’de viral hepatit epidemiyolojisi - Yayınların irdelenmesi. Tabak F, Balık İ, Tekeli E. (editörler).
Viral Hepatit 2007:9-50.
Centers for Disease Control (CDC). MMWR Morb Mortal
Wkly Rep. Postexposure prophylaxis of hepatitis B.
1984;33(21):285-90.
Ghendon Y. WHO strategy for the global elimination of
new cases of hepatitis B. Vaccine 1990; 8 ( Suppl):129-33.
Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee. Prevention of perinatal transmission of
Hepatitis B virus: prenatal screening of all pregnant women for hepatitis B surface antigen. MMWR 1988;37:341-6.
Centers for Disease Control and Prevention. Update on
hepatitis B prevention. MMWR Morb Mortal Wkly Rep
1982;31:317-322, 327-328.
Sinatra FR, Shah P, Weissman JY, et al. Perinatal transmitted acute icteric hepatitis B in infants born to hepatitis B
surface antigen-positive and anti-hepatitis Be-positive
carrier mothers. Pediatrics 1982 ;70(4):557-9.
CDC. Hepatitis B virus: a comprehensive strategy for eliminating transmission in the United States through universal childhood vaccination’’ Recommendations of the
Immunization Practices Advisory Committee (ACIP).
MMWR, Morbid Mortal Wkly Rep. 1991;40 (RR-13):1-25.
14. Alter MJ, Hadler SC, Margolis HS, et al. The changing epidemiology of hepatitis B in the United States. Need for alternative vaccination strategies. JAMA 1990;263:1218--22.
15. Centers for Disease Control and Prevention. Immunization of adolescents (recommendations of the Advisory
Commitee on Immunization Practices, the American
Academy of Pediatrics, the American Academy of Family
Physicians, and the American Medical Association).
MMWR Recomm Rep. 1996;45 (RR-13):1-16.
16. Centers for Disease Control and Prevention. Update (recommendations to prevent hepatitis B virus transmission-United States). MMWR Morb Mortal Wkly Rep.
1999;48:33-34.
17. Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, Brink EW, Goldstein ST,
Wang SA, Moyer LA, Bell BP, Alter MJ; Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of
hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep. 2005 Dec
23;54(RR-16):1-31. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5416a1.htm?s_cid=rr5416a1_e
18. http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/hepb-508.pdf
19. http://www.immunize.org/acip/
20. http://www.cdc.gov/hepatitis/HBV/HBVfaq.htm#
21. Mast EE, Weinbaum CM, Fiore AE, Alter MJ, Bell BP, Finelli L, Rodewald LE, Douglas JM Jr, Janssen RS, Ward JW;
Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part II: immunization of adults.
MMWR Recomm Rep 2006;55(RR-16):1-33.
22. MMWR September 19, 2008 / 57(RR08);1-20. Recommendations for Identification and Public Health Management
of Persons with Chronic Hepatitis B Virus Infection
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/
rr5011a1.htm
23. Dienstag JL, Werner BG, Polk BF, Snydman DR, Craven
DE, Platt R, Crumpacker CS, Ouellet-Hellstrom R, Grady
GF. Hepatitis B vaccine in health care personnel: safety,
immunogenicity, and indicators of efficacy. Ann Intern
Med 1984;101(1):34-40.
24. http://www.osha.gov/
http://www.osha.gov/pls/oshaweb/owadisp.show_document?p_table=STANDARDS&p_id=10051
25. http://www.immunize.org/catg.d/p2017.pdf
26. T.C. Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü. Hepatit B hakkında genelge. 4-6-1998 / 6856.
27. http://www.saglik.gov.tr
TC Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü Genişletilmiş Bağışıklama Programı Genelgesi
(Daimi Genelge) 30.10.2006/16664.
TC Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü Genişletilmiş Bağışıklama Programı Genelgesi
(Daimi Genelge) 25.02.2008 2008/14
28. TC Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri İstatistik
Yıllıkları, Çalışma Yıllığı 2006 http://www.saglik.gov.tr
29. Centers for Disease Control (CDC). Recommendation of
the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP)
Inactivated Hepatitis B Virus Vaccine. MMWR Morb
Mortal Wkly Rep 1982;31(24):317-322,327-328.
30. http://www.wipo.int/pctdb/en/wo.jsp?IA=
WO1987001129&wo=1987001129&DISPLAY=DES
C http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/hepb-508.pdf
345
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/en/
http://www.who.int/immunization/topics/hepatitis_b/en/index.html (Accessed 10/10/2008). World Health Organization. Immunization, Vaccines and Biologicals. Hepatitis B vaccine.
http://biopharminternational.findpharma.com/biopharm/Downstream+Processing/Recombinant-VaccineProduction-in-Yeast/ArticleStandard/Article/detail/485189
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/
www.thecochranelibrary.com
Mast E, Mahoney F, Kane M, Margolis H. Hepatitis B vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines. 4th ed.
Orlando, FL: WB Saunders Co.; 2003:299--337.
Stephenne J. Development and production aspects of a
recombinant yeast-derived hepatitis B vaccine. Vaccine
1990; 8 Suppl:S69.
Harford N, Cabezon T, Coiau B, Delisse A-M, Rutgers T,
De Wilde M. Construction and characterization of a Saccharomyces cerevisiae strain (RIT4376) expressing hepatitis B surface antigen. Postgrad Med J 1987;63:65–70.
Brocke P, et al. Recombinant hepatitis B vaccines: disease
characterization and vaccine production. Gellissen G,
editors. In: Production of recombinant proteins. Weinheim, Germany: Wiley VCH;2000, pp. 319–359.
Gellissen G, Hollenberg CP. Application of yeasts in gene
expression studies: a comparison of Saccharomyces cerevisiae, Hansenula polymorpha and Kluyveromyces lactis—a review. Gene 1997;190:87–97.
Schaefer S, Piontek M, Ahn S-J, Papendieck A, Janowicz
ZA, Timmermans I, Gellissen G. Recombinant hepatitis B
vaccines—disease characterization and vaccine production. Gellissen G, editor. In: Hansenula polymorpha—biology and applications. Weinheim, Germany: Wiley
VCH;2002, pp. 185–210.
Hollenberg CP, Gellissen G. Gene expression in methylotrophic yeasts. Curr Opin Biotechnol 1997;8:554–60.
Roggenkamp R, Hansen H, Eckart M, Janowicz Z, Hollenberg C. Transformation of the methylotrophic yeast
Hansenula polymorpha by autonomous replication and
integration vectors. Mol Gen Genet 1986;202:302–308.
Gellissen G, Melber K. Methylotrophic yeast Hansenula
polymorpha as production organism for recombinant
pharmaceuticals. Arzneim Forsch/Drug Res 1996;46:943–8.
Hilleman MR et al. History, precedent, and progress in
the development of mammalian cell culture systems for
preparing vaccines: safety considerations revisited. J
Med Virol 1990;31(1):5-12.
http://www.NanoBio.com
Kumar GB, Ganapathi TR, Revathi CJ, Srinivas L, Bapat
VA. Expression of hepatitis B surface antigen in transgenic banana plants. Planta 2005;222(3):484-93.
Kumar GB, Ganapathi TR, Bapat VA.Production of hepatitis B surface antigen in recombinant plant systems:an
update. Biotechnol Prog 2007;23(3):532-539.
Ganapathi TR, Sunil Kumar GB, Srinivas L, Revathi CJ,
Bapat VA. Analysis of the limitations of hepatitis B surface antigen expression in soybean cell suspension cultures. Plant Cell Rep 2007;26(9):1575-84.
Streatfield SJ.Oral hepatitis B vaccine candidates produced and delivered in plant material. Immunol Cell Biol
2005;83(3):257-262.
Makidon PE, Bielinska AU, Nigavekar SS. et al. Pre-clinical evaluation of a novel nanoemulsion-based hepatitis B
mucosal vaccine. PLoS ONE 2008;3(8):e2954.
http://www.pbs.org/wgbh/nova/bioterror/vacc_hepatitis.html http://www.beyonddiscovery.org/content/view.page.asp?I=273
48. Williams IT, Goldstein ST, Tufa J, Tauillii S, Margolis HS,
Mahoney FJ.Long term antibody response to hepatitis B
vaccination beginning at birth and to subsequent booster
vaccination. Pediatr Infect Dis J 2003;22(2):157-63.
49. Faustini A, Franco E, Sangalli M, et al. Persistence of antiHBs 5 years after the introduction of routine infant and
adolescent vaccination in Italy. Vaccine 2001;6;19(2022):2812-8.
50. Shivananda , Somani V, Srikanth BS, Mohan M, Kulkarni
PS. Comparison of two hepatitis B vaccines (GeneVac-B
and Engerix-B) in healthy infants in India. Clin Vaccine
Immunol 2006;13(6):661-4.
51. Tsebe KV, Burnett RJ,Hlungwani NP et al. The first five
years of universal hepatitis B vaccination in South Africa:evidence for elimination of HBsAg carriage in under
5-year-olds. Vaccine 2001;19:3919-3926.
52. Averhoff F, Mahoney F, Coleman P, Schatz G, Hurwitz E,
Margolis H. Immunogenicity of hepatitis B vaccines:
implications for persons at occupational risk for hepatitis
B virus infection. Am J Prev Med 1998;15:1--8.
53. Hadler SC, de Monzon MA, Lugo DR, Perez M. Effect of
timing of hepatitis B vaccine doses on response to vaccine in Yucpa Indians. Vaccine 1989;7:106--10.
54. Jilg W, Schmidt M, Deinhardt F. Vaccination against hepatitis B: comparison of three different vaccination schedules. J Infect Dis 1989;160:766--9.
55. Baldy JL, de Lima GZ, Morimoto HK, Reiche EM, Matsuo T, de Mattos ED, Sudan LC. Immunogenicity of three
recombinant hepatitis B vaccines administered to students in three doses containing half the antigen amount
routinely used for adult vaccination. Rev Inst Med Trop
Sao Paulo. 2004 Mar-Apr;46(2):103-7. Epub 2004 May 05.
56. Hieu NT, Kim KH, Janowicz Z, Timmermans I. Comparative efficacy, safety and immunogenicity of HepavaxGene and Engerix-B, recombinant hepatitis B vaccines, in
infants born to HBsAg and HBeAg positive mothers in
Vietnam: an assessment at 2 years. Vaccine. 2002 Mar
15;20(13-14):1803-8.
57. Baldy JL, de Lima GZ, Morimoto HK, Reiche EM, Matsuo T, de Mattos ED, Sudan LC. Immunogenicity of three
recombinant hepatitis B vaccines administered to students in three doses containing half the antigen amount
routinely used for adult vaccination. Rev Inst Med Trop
Sao Paulo 2004;46(2):103-7.
58. Hieu NT, Kim KH, Janowicz Z, Timmermans I. Comparative efficacy, safety and immunogenicity of Hepavax-Gene
and Engerix-B, recombinant hepatitis B vaccines, in infants
born to HBsAg and HBeAg positive mothers in Vietnam:
an assessment at 2 years. Vaccine 2002;20(13-14):1803-8.
59. Kar P, Jandwani P, Khurana V. et al. Seroconversion with
rDNA hepatitis B vaccine of Cuban origin. Indian J Gastroenterol 1997;16(4):161.
60. Sapru A, Kulkarni PS, Bhave S, Bavdekar A, Naik SS,
Pandit AN. Immunogenicity and reactogenicity of two
recombinant hepatitis B vaccines in small infants: a randomized, double-blind comparative study. J Trop Pediatr
2007;53(5):303-7.
61. Velu V, Nandakumar S, Shanmugam S. et al. Comparison
of three different recombinant hepatitis B vaccines: GeneVac-B, Engerix B and Shanvac B in high risk infants born
to HBsAg positive mothers in India. World J Gastroenterol 2007;13(22):3084-9.
62. Rajapurkar MM, Gang S, Dabhi M, Kulkarni PS. Comparative immunogenicity of 2 recombinant hepatitis B vaccines (GeneVac-B and Engerix-B) in adult patients with
chronic renal failure. J Nephrol 2007;20(5):596-601.
63. Abraham P, Narayanan TS, Mistry FP. Safety and immunogenicity of an r-DNA hepatitis B vaccine (Hepavax-ge-
346
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
ne) in healthy Indian adults. J Assoc Physicians India
2000;48(11):1131-2.
Vijayakumar V, Hari R, Parthiban R. Evaluation of immunogenicity and safety of Genevac B: A new recombinant hepatitis b vaccine in comparison with Engerix B
and Shanvac B in healthy adults. Indian J Med Microbiol
2004;22(1):34-8.
Hussain Z, Ali SS, Husain SA. et al. Evaluation of immunogenicity and reactogenicity of recombinant DNA hepatitis B vaccine produced in India. World J Gastroenterol
2005;11(45):7165-8.
Teles SA, Martins RBM,Lopes CLR, et al. Immunogenicity of a recombinant hepatitis B vaccine (Euvax-B) in haemodialysis patients and staff. European Journal of Epidemiology 2001;17 (2):145-149.
Coursaget P, Bringer L, Sarr G. et al. Comparative immunogenicity in children of mammalian cell-derived recombinant hepatitis B vaccine and plasma-derived hepatitis
B vaccine. Vaccine 1992;10(6):379-82.
Rebedea I, Diaconescu IG, Bach D, Bartelsen O, Arndtz N.
Comparison of thiomersal-free and thiomersal-containing
formulations of a recombinant hepatitis B vaccine (Hepavax-Gene) in healthy adults. Vaccine 2006;24(25):5320-6.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). FDA
approval for a combined hepatitis A and B vaccine.
MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2001;50(37):806-7.
MMWR. Notice to Readers: FDA Approval of an Alternate Dosing Schedule for a Combined Hepatitis A and B
Vaccine (Twinrix). October 12, 2007/ 56(40);1057.
h t t p : / / w w w. c d c . g o v / m m w R / p r e v i ew/mmwrhtml/mm5640a5.htm
Keystone JS, Hershey JH. The underestimated risk of hepatitis A and hepatitis B: benefits of an accelerated vaccination schedule. Int J Infect Dis 2008;12(1):3-11.
Zuckerman J. The place of accelerated schedules for hepatitis A and B vaccinations. Drugs 2003;63(17):1779-84.
Connor BA, Blatter MM, Beran J, Zou B, Trofa AF. Rapid
and sustained immune response against hepatitis A and
B achieved with combined vaccine using an accelerated
administration Schedule. J Travel Med 2007;14(1):9-15.
Connor BA, Patron DJ. Use of an Accelerated Immunization Schedule for Combined Hepatitis A and B Protection
in the Corporate Traveler. J Occup Environ Med
2008;50(8):945-950.
Heron L, Selnikova O, Moiseieva A, Van Damme P, van
der Wielen M, Levie K, Hoet B, Stoffel M. Immunogenicity, reactogenicity and safety of two-dose versus threedose (Standard care) hepatitis B immunisation of healthy
adolescents aged 11-15 years: a randomised controlled
trial. Vaccine 2007;25(15):2817-22.
Shaw FE Jr, Guess HA, Roets JM, et al. Effect of anatomic
injection site, age and smoking on the immune response
to hepatitis B vaccination. Vaccine 1989;7:425-30.
Wouters K, Leuridan E, Van Herck K, Van Ardenne N,
Roelofs I, Mak R, Prévost C, Guérin P, Denis B, Van Damme P. Compliance and immunogenicity of two hepatitis
B vaccination schedules in sex workers in Belgium. Vaccine 2007;25(10):1893-1900.
MMWR. General Recommendations on Immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Interchangeability of Vaccines from
Different Manufacturer. December 1, 2006 / 55(RR15);1-48.
Bush LM, Moonsammy GI, Boscia JA. Evaluation of initiating a hepatitis B vaccination schedule with one vaccine
and completing it with another.Vaccine 1991;9(11):807-9.
Piazza M, Abrescia N, Picciotto L, et al. Demonstration of
the interchangeability of 2 types of recombinant anti-hepatitis-B vaccine. Boll Soc Ital Biol Sper 1993;69:273--80.
81. Tregnaghi M, Ussher J, Baudagna AM, Calvari M, Grana
G. Comparison of two recombinant hepatitis B vaccines
and their interchangeability in Argentine infants. Rev Panam Salud Publica 2004;15(1):35-40.
82. Zuckerman JN. Importance of injecting vaccines into
muscle: different patients need different needle sizes. Brit
Med J 2000;321:1237--8.
83. Poland GA, Borrund A, Jacobson RM, et al. Determination of deltoid fat pad thickness: implications for needle
length in adult immunization. JAMA 1997;277:1709--11.
84. Groswasser J, Kahn A, Bouche B, Hanquinet S, Perlmuter
N, Hessel L. Needle length and injection technique for efficient intramuscular vaccine delivery in infants and children evaluated through an ultrasonographic determination of subcutaneous and muscle layer thickness. Pediatrics 1997;100:400--3.
85. Jack AD, Hall AJ, Maine N, Mendy M, Whittle HC. What
level of hepatitis B antibody is protective? J Infect Dis
1999;179:489-92.
86. Wi JS, Hwang LY, Goodman KJ, Beasley RP. Hepatitis B
vaccination in high-risk infants: 10-years follow-up J Infect Dis 1999;179:1319-25.
87. Coursaget P, Lcboulleux Dr. Soumare M et al: Twelwe year follow-up hepatitis B immunization of Senegalese infants. J Hepatol 1994;21:250.
88. Banatvala JE, Van Damme P. Hepatitis B vaccine-do we
need boosters. J Viral Hepat 2003;10(1):1-6.
89. Banatvala J, van Damme P, Oehen S. Lifelong protection
against hepatitis B: the role of vaccine immunogenicity in
immune memory. Vaccine 2001(19):877-885.
90. Ayerbe MC, Perez-Rivilla A; ICOVAHB group.Assessment of long-term efficacy of hepatitis B vaccine. Eur J
Epidemiol 2001;17(2):150-6.
91. Viral hepatitis: HB vaccine afford long-term protection,
even without booster, Viral Hepatitis Prevention Board:
conference nows, 1997;5;6.
92. European Consensus Group on Hepatitis B Immunity.
Are booster immunisations needen for lifelong hepatitis
B immunity? Lancet 2000;355:561-565.
93. Mintai Z, Kezhou L, Lieming D, Smego RA Jr. Duration
and efficacy of immune response to hepatitis B vaccine in
high-risk Chinese adolescents. Clin Infect Dis
1993;16(1):165-7.
94. Da Villa G, Peluso F, Picciotto L, Bencivenga M, Elia S,
Pelliccia MG. Persistence of anti-HBs in children vaccinated against viral hepatitis B in the first year of life: followup at 5 and 10 years. Vaccine 1996;14(16):1503-5.
95. Tosun S, Aksu S, Doruk AK. Hepatit B taşıyıcı annelerden
doğan bebeklerin erken immünizasyonunun ve uzun süreli izlenmesinin önemi. VII. Ulusal Viral Hepatit Kongresi, 24-28 Kasım 2004, Ankara (kongre kitabı).
96. Petersen KM, Bulkow LR, McMahon BJ, Zanis C, Getty
M, Peters H, Parkinson AJ.Duration of hepatitis B immunity in low risk children receiving hepatitis B vaccinations from birth. Pediatr Infect Dis J 2004;23(7):650-5.
97. Gold Y, Somech R, Mandel D, Peled Y, Reif S. Decreased
immune response to hepatitis B eight years after routine
vaccination in Israel. Acta Paediatr 2003;92(10):1158-62.
98. Petersen KM, Bulkow LR, McMahon BJ, Zanis C, Getty
M, Peters H, Parkinson AJ. Duration of hepatitis B immunity in low risk children receiving hepatitis B vaccinations from birth. Pediatr Infect Dis J 2004;23(7):650-5.
99. Hassan S, Ziba F. Antibody titer in Iranian children 6 years after hepatitis B vaccine administration. Vaccine
2007:3511-3514.
100. Lin DB, Wang HM, Lee YL, et al. Immune status in preschool children born after mass hepatitis B vaccination
program in Taiwan. Vaccine 1998;16(17):1683-1687.
347
101. Ni YH, Huang LM, Chang MH, et al. Two decades of universal hepatitis B vaccination in Taiwan:Impact and implication for future strategies. Gastroenterology
2007;132:1287-1293.
102. But DY, Lai CL, Lim WL, Fung J, Wong DK, Yuen MF.
Twenty-two years follow-up of a prospective randomized trial of hepatitis B vaccines without booster dose in
children:Final report. Vaccine 2008[Epub ahead of print]
Sayfa 12
103. Tosun S, Türkel N, Saruç M, Doruk AK, Yüceyar H. Primer hepatit B aşısı uygulandıktan beş yıl sonra rapel doz
gerekli mi ? VII. Ulusal Viral Hepatit Kongresi, 24-28 Kasım 2004, Ankara, S 153, P-88.
104. Tosun S, Deveci S, Kaplan Y, Kasırga E. Universal HBV
aşılaması öncesi ve sonrasında çocuklarda HBV seroprevalansı. IX. Ulusal Viral Hepatit Kongresi, kongre kitabı.
Antalya, 3-6 Nisan 2008.
105. Tosun S, Deveci S, Kaplan Y, Kasırga E. Universal (Universal) Hepatit B aşılaması sonrası rapel gerekli mi ? IX.
Ulusal Viral Hepatit Kongresi, 3-6 Nisan 2008, Antalya.
106. Clemens R, Sanger R, Kruppenbacher J, et al. Booster immunization of low- and non-responders after a standard
three dose hepatitis B vaccine schedule---results of a
post-marketing surveillance. Vaccine 1997;15:349--52.
107. Craven DE, Awdeh ZL, Kunches LM, et al. Nonresponsiveness to hepatitis B vaccine in health care workers. Results of revaccination and genetic typings. Ann Intern
Med 1986;105:356--60.
108. Goldwater PN. Randomized, comparative trial of 20 micrograms vs 40 micrograms Engerix B vaccine in hepatitis
B vaccine non-responders. Vaccine 1997;15:353--6.
109. Kim MJ, Nafziger AN, Harro CD, et al. Revaccination of healthy nonresponders with hepatitis B vaccine and prediction of seroprotection response. Vaccine 2003;21:1174--9.
110. Bertino JS Jr, Tirrell P, Greenberg RN, et al. A comparative trial of standard or high-dose S subunit recombinant
hepatitis B vaccine versus a vaccine containing S subunit,
pre-S1, and pre-S2 particles for revaccination of healthy
adult nonresponders. J Infect Dis 1997;175:678--81. 111Clemens R, Sanger R, Kruppenbacher J, et al. Booster immunization of low- and non-responders after a standard
three dose hepatitis B vaccine schedule---results of a
post-marketing surveillance. Vaccine 1997;15:349-352.
112. Ohara H, Ebisawa I, Naruto H. Prophylaxis of acute viral
hepatitis by immune serum globulin, hepatitis B vaccine,
and health education: a sixteen year study of Japan overseas cooperation volunteers. Am J Trop Med Hyg
1997;56:76-79.
113. Levitz RE, Cooper BW, Regan HC. Immunization with
high-dose intradermal recombinant hepatitis B vaccine in
healthcare workers who failed to respond to intramuscular
vaccination. Infect Control Hosp Epidemiol 1995;16:88-91.
114. Nagafuchi S, Kashiwagi S, Okada K, et al. Reversal of
nonresponders and postexposure prophylaxis by intradermal hepatitis B vaccination in Japanese medical personnel. JAMA 1991;265:2679--83.
115. Sangfelt P, Uhnoo I, Reichard O, Weiland O. A low-dose
intradermal hepatitis B vaccine programme in health-care workers and students is highly effective and cost saving: a retrospective follow-up survey in the clinical setting. Scand J Gastroenterol 2008;43(4):465-472.
116. Alper CA, Kruskall MS, Marcus-Bagley D, et al. Genetic
prediction of nonresponse to hepatitis B vaccine. N Engl
J Med 1989;321:708--12.
117. West DJ. Clinical experience with hepatitis B vaccines.
Am J Infect Control 1989;17(3):172-80.
118. Francis DP, Hadler SC, Thompson SE, et al. The prevention of hepatitis B with vaccine: report of the Centers for
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
130.
131.
132.
133.
134.
135.
136.
348
Disease Control multi-center efficacy trial among homosexual men. Ann Intern Med 1982; 97:362-6.
Jack AD, Hall AJ, Maine N, Mendy M, Whittle HC. What
level of hepatitis B antibody is protective? J Infect Dis
1999;179:489-92.
Stevens CE, Toy PT, Taylor PE, Lee T, Yip HY. Prospects
for control of hepatitis B virus infection: implications of
childhood vaccination and long-term protection. Pediatrics 1992;90(1 Pt 2):170-173.
Van Herck K, Van Damme P. Benefits of early hepatitis B
immunization programs for newborns and infants. Pediatr Infect Dis J 2008;27(10):861-869.
Chang MH, Chen DS, Hsu HC, et al. Maternal transmission of hepatitis B virus in childhood hepatocellular carcinoma. Cancer 1989;64:2377-2380.
Chang MH, Chen TH, Hsu HM, et al. Prevention of hepatocellular carcinoma by universal vaccination against
hepatitis B virus:The effect and problems. Clin Cancer
Res 2005;11(21):7953-7957.
Chen CC,Yen CH, Wu WY,et al. Epidemiology of hepatitis B virus infection among young adults in Taiwan, China after public vaccination program. Chin Med J
2007;120(13):1155-1158.
Su FH,Chen JD, Cheng SH,et al. Seroprevalence of Hepatitis-B infection amongst Taiwanese university students 18
years following the commencement of a national HepatitisB vaccination program. J Med Virol 2007;79(2):138-143.
Wichajarn K, Kosalaraksa P, Wiangnon S. Incidence of hepatocellular carcinoma in children in Khon Kaen before
and after national hepatitis B vaccine program. Asian Pac
J Cancer Prev 2008;9(3):507-10.
Viviani S, Jack A, Hall AJ, et al. Hepatitis B vaccination in
infancy in The Gambia: protection against carriage at 9
years of age. Vaccine 1999;17:2946-50.
MMWR September 12, 2003 / 52(36);868-870 Global
Progress Toward Universal Childhood Hepatitis B Vaccination, 2003. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5236a5.htm
Viviani S, Carrieri P, Bah E. et al. Gambia Hepatitis Intervention Study. 20 years into the Gambia Hepatitis Intervention Study:assessment of initial hypotheses and prospects
for evaluation of protective effectiveness against liver cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17(11):3216-23.
Zali MR, Mohammad K, Noorbala AA, Noorimayer B,
Shahraz S. Rate of hepatitis B seropositivity following
mass vaccination in the Islamic Republic of Iran. East
Mediterr Health J 2005;11: 62-67.
Alavian SM, Fallahian F, Lankaran KB. The changing epidemiology of viral hepatitis B in Iran. J Gastrointestin Liver Dis 2007;16:403-406.
Kojouharova M, Teoharov P, Bahtchevanova T, Maeva I,
Eginlian A, Deneva M. Safety and immunogenicity of a
yeast-derived recombinant hepatitis B vaccine in Bulgarian newborns. Infection 2001;29(6):342-344.
Papaevangelou V, Hadjichristodoulou C, Cassimos DC,et
al. Seroepidemiology of Hepatitis B in Greek Children 6
Years After the Implementation of Universal Vaccination.
Infection 2008;36(2):135-139.
Faustini A, Franco E,Sangalli M, et al. Persistence of antiHBs 5 years after the introduction of routine infant and
adolescent vaccination in Italy. Vaccine 2001;19(2022):2812-2818.
Al Faleh FZ, Jeffri M, Ramia S, Rashed R, et al: Seroepidemiology of hepatitis B virus infection in Saudi children 8 years after a mass hepatitis B vaccination programme. J Infect Dis 1999; 38(3):167-170.
Alfaleh F, Alshehri S, Alansari S. et al. Long-term protection of hepatitis B vaccine in Saudi Arabia 18 years after
vaccination. J Infect 2008;57(5):404-409.
137. Wasley A, Grytdal S, Gallagher K; Centers for Disease
Control and Prevention (CDC). MMWR Surveill Summ
2008;57(2):1-24. Surveillance for acute viral hepatitis-United States, 2006. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/
138. T.C. Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü. Hepatit B aşısı uygulaması hakkında genelge.
21-6-2000 / 8942.
139. T.C. Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü. Aşı takvimi değişikliği hakkında genelge.
29.09.2003/14408.
140. Tosun S. Ulusal Hepatit Aşılamasının Değerlendirilmesi.
VII. Ulusal Viral Hepatit Kongresi, Kongre kitabı, 24-28
Kasım 2004, s11-16, Ankara.
141. Díaz González M, Navia Molina O, Bravo González JR, et
al. The reactogenicity of Heberbiovac-HB vaccine at different doses. Rev Cubana Med Trop 1995;47(1):65-70.
142. Akram DS, Maqbool S, Khan DS,et al. Immunogenicity of
a recombinant, yeast-derived, anti-hepatitis-B vaccine after alternative dosage and schedulle vaccination in Pakistani children. Vaccine 2005;23(50):5792-5797.
143. Mphahlele MJ, Burnett RJ, Kyaw T, Schoeman HS, Aspinall S. Immunogenicity and safety of yeast-derived recombinant hepatitis B vaccine(HeberbiovacH) in South
African children. S Afr Med J 2004;94(4):280-281.
144. Estévez ZC, Betancourt AA, Muzio González V, Baile NF,
et al. Immunogenicity and safety assesment of the Cuban
recombinant hepatitis B vaccine in healthy adults. Biologicals 2007;35(2):115-122.
145. Aguilar-Betancourt A, González-Delgado CA, CinzaEstévez Z,et al. Safety and immunogenicity off a combined hepatitis B virus-Haemophilus influenzae type B
vaccine comprising a synthetic antigen in healthy adults.
Hum. Vaccine 2008;4(1):54-59.
146. http://www.seruminstitute.com/content/news_mile.htm
h t t p : / / w w w. s e ru m i n s t i t u t e . c o m / c o n t e n t / p ro ducts/product_hepatitis.htm
147. Tosun SY, Karaca M, Ertilav M, Akkum K. Sağlık Ocaklarında uygulanan hepatit B aşısının etkinliğinin değerlendirilmesi. T Klin J Pediatri 2003;12:77-80.
148. Tosun SY, Eser E, Sır E, Bayındırlı D, İrençin D, Obalı Ç.
Manisa ili Muradiye Sağlık Ocağı merkez bölgesinde
1998 yılında hepatit B aşılama programına alınan çocuklarda dört yıl sonraki aşı koruyuculuk düzeyinin araştırılması. MN Klinik Bilimler&Doktor 2003;9(4):459-466.
149. Erol M, Artan R, Öztekin M, Yiğitbaşı O, Velipaşaoğlu S,
Uğuz A, Yeğin O. Türkiye’de hepatitis B aşı şemasının etkinliği.p 136, IV. Ulusal Hepatoloji Kongresi, p 115, 14-16
Haziran 2001, İstanbul.
150. Erol M, Velipaşaoğlu S,Uğuz A,Artan R,Yeğin O. Türk
Bebeklerinde Hepatit B aşısının Etkinliği. Türk Pediatri
Arşivi 2000;35(4):252-255.
151. Tosun SY, Ertan P, Kasırga E, Benzergil S. Manisa bölgesinde çocuklarda ve adolesanlarda hepatit B virüsü ile
karşılaşma durumunun sosyoekonomik düzeyle ilişkisi.
VI. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu, p21, 31 Ekim-2
Kasım 2002, Ankara.
152. Tosun SY, Kasırga E ve Benzergil S. “Hepatit B aşılaması
öncesi serolojik tetkik yapılmalı mı?”, 70. yıl Mikrobiyoloji Kongresi, p 38, Bursa, 2001.
153. Torunoğlu MA. Türkiye’de Hepatit B Hastalığının Kontrolü. Hepatit Aşılarında Son Durum (Panel). IX. Ulusal
Viral Hepatit Kongresi, kongre kitabı. Antalya, 3-6 Nisan
2008.
154. Gurol E, Saban C, Oral O, Cigdem A, Armagan A.Trends in
hepatitis B and hepatitis C virus among blood donors over
16 years in Turkey. Eur J Epidemiol 2006;21(4):299-305.
155. Tosun SY, Karaca M, Kasırga E. Ülkemizde uygulanan
universal HBV aşılama şeması HBV eradikasyonunda
yeterli mi? V. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu. 9-11 Kasım 2000, Ankara, P-B92.
156. Tosun SY, Erdurak K, Ertekin E. Ülkemiz koşullarında
universal hepatit B aşılaması nasıl daha etkin, daha yaygın ve daha ekonomik uygulanabilir? T Klin Pediatri
2003;12:30-35.
157. Tosun S, Ayhan MS, İsbir B. Ülke Genelinde HBV Aşılamasının Değerlendirilmesi. VII. Ulusal Viral Hepatit
Kongresi, 2-5 Eylül 2006, Antalya, S 192, P-94.
158. Chen D, Tyagi A, Carpenter J, et al. Characterization of
the freze sensitivity of a hepatitis B vaccine. Hum Vaccin
2009;5(1).
159. Braun LJ, Tyagi A, Perkins S. et al. Development of a freze-stable formulation for vaccines containing aluminum
salt adjuvants. Vaccine 2009;27(1):72-79.
160. II. Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi- www.vhsd.org
161. Tosun S, Demirel M, Ertekin E. Sağlık ocaklarında çoklu
doz içeren hepatit B aşı flakonlarının sterilite kontrolu.
XXXI. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, 19-23 Eylül 2004, Kuşadası. P 164.
162. CDC. Recommendations for preventing transmission of
infections among chronic hemodialysis patients. MMWR
2001;50(No. RR-5).
163. Angelet P, Compte MT, Gallego C, Aguilar C. To change
from once to twice a year the hepatitis B antibodies control. Does it provide additional clinical information. Nefrologia 2008;28(2):227-228.
164. Radziszewski A, Gajda M, Pituch-Noworolska A, Drozdz
M, KraÊniak A, Kaczmarczyk I, Ho∏yÊ S, Zurowski J,
Sydor A, Su∏owicz W. The evaluation of the effectiveness of multiple dose intradermal hepatitis B re-vaccination in hemodialyzed patients not responding to standard method of immunization. Przegl Lek 2007;64(78):470-475.
165. Rey D, Krantz V, Partisani M, et al. Increasing the number of hepatitis B vaccine injections augments anti-HBs
response rate in HIV-infected patients. Effects on HIV-1
viral load. Vaccine 2000;18:1161-1165.
166. Fonseca MO, Pang LW, de Paula Cavalheiro N, Barone
AA, Heloisa Lopes M. Randomized trial of recombinant
hepatitis B vaccine in HIV-infected adult patients comparing a standard dose to a double dose. Vaccine
2005;23:2902-08.
167. Zuckerman JN. Review:hepatitis B immune globulin for
prevention of hepatitis B infection. J Med Virol
2007;79(7):919-921.
168. MWR. Recommendations and Reports. Appendix B, Postexposure Prophylaxis to Prevent Hepatitis B Virus Infection. December 8, 2006 / 55(RR16);30-31.
169. Bock HL, Loscher T, Scheiermann N, Baumgarten R, Wiese M, Dutz W, Sanger R, Clemens R. Accelerated Schedule for Hepatitis B Immunization. Travel Med
1995;2(4):213-217.
170. Marchou, B, Picot, N, Chavanet, P, Auvergnat, JC, Armengaud, M, Devilliers, P, Cerisier, JE, Marie, FN, & Excler, JL: Three-week hepatitis B vaccination provides protective immunity Vaccine 1993, 11:1383-1385.
171. Marchou B, Excler JL, Bourderioux C, Salaun J, Picot N,
Yvonnet B, Cerisier JE, Salomon H, Auvergnat. A 3-week
hepatitis B vaccination schedule provides rapid and persistent protective immunity: a multicenter, randomized
trial comparing accelerated and classic vaccination schedules. JC. J Infect Dis 1995;172(1):258-260.
172. Saltoğlu N, Inal AS, Tasova Y, Kandemir O. Comparison
of the accelerated and classic vaccination schedules against Hepatitis B: three-week Hepatitis B vaccination sche-
349
173.
174.
175.
176.
177.
178.
179.
180.
181.
182.
183.
184.
185.
186.
187.
187.
188.
189.
190.
191.
dule provides immediate and protective immunity. Ann
Clin Microbiol Antimicrob 2003;2(1):10.
Wilkinson, SE, Morath, M, Bennett, DL, Burgess, MA, &
Isaacs, D: Accelerated schedule of hepatitis B vaccination
in high-risk youth J Paediatr Child Health 1996;32(1):6062.
Belloni, C, Pistorio, A, Tinelli, C, Komakec, J, Chirico, G,
Rovelli, D, Gulminetti, R, Commolli, G, Orsolini, P, &
Rondini, G: Early immunisation with hepatitis B vaccine:
a five-year study. Vaccine 2000;18:1307-1311.
Kaya A, Erol S, Taşyaran MA, Aktaş O & Yılmaz Ş: Early
antibody response of 3-weeks hepatitis B vaccination
Schedule. J of Turkish Med 1997;2:1-4.
Bosnak M, Dikici B, Bosnak V, Haspolat K. Accelerated
hepatitis B vaccination schedule in childhood. Pediatr Int
2002;44(6):663-665.
Burgess MA, Isaacs D. Accelereted Schedule of hepatitis
B vaccination in high-risk youth. J Paediatric Child Health 1996;32(1):60-62.
Tosun SY. ve Yücetürk M, “ Evlilik öncesi tetkik sonucu
hepatit B taşıyıcılığı saptanan kişilerin eşlerinin hızlı immünizasyonu, XI. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi, p 15/05, İstanbul, 2003.
Tarhan MO, Aker AI, Sipahi OR, Kardes G, Biberoglu K.
Accelerated versus classical hepatitis B virus vaccination
programs in healthcare workers accelerated vs. classical
HBV vaccination. Med Sci Monit 2006;12(11):CR 467-470.
Pullukcu H, Ertem E, Karaca Y, Yamazhan T, Sertoz RY,
Altuglu I. Efficacy of accelerated hepatitis B vaccination
program in patients being actively treated for hematologic malignencies. Int J Infect Dis 2008;12(2):166-170.
CDC Health Information for International Travel 2008.
Chapter 4 Prevention of Specific Infectious Diseases.
http://wwwn.cdc.gov/travel/yellowBookCh4HepB.aspx#363
Keystone JS. Travel-related hepatitis B: risk factors and
prevention using an accelerated vaccination schedule.
Am J Med 2005;118 Suppl 10A:63S-68S.
Brim N, Zaller N, Taylor LE, Feller E. Twinrix vaccination schedules among injecting drug users. Expert Opin
Biol Ther 2007;7(3):379-389.
Macdonald V, Dore GJ, Amin J, van Beek I. Predictors of
completion of a hepatitis B vaccination Schedule in attendees at a primary health care centre. Sex Health
2007;4(1):27-30.
Rogers N, Lubman DI. An accelerated hepatitis B vaccination schedule for young drug users. Aust N Z J Public
Health 2005;29(4):305-307.
Christensen PB, Fisker N, Krarup HB, Liebert E, Jaroslavtsev N, Christensen K, Georgsen J. Hepatitis B vaccination in prison with a 3-week schedule is more efficient
than the standard 6-month schedule.Vaccine 2004;22(2930):3897-3901.
a-http://www.cdc.gov/vaccinesafety/
Greenberg DP. Pediatric experience with recombinant hepatitis B vaccines and relevant safety and immunogenicity studies. Pediatr Infect Dis J 1993;12:438--445.
CDC. Update: vaccine side effects, adverse reactions,
contraindications, and precautions: recommendations of
the Advisory Committee on Immunization Practices
(ACIP). MMWR 1996;45 (No. RR-12).
Stratton KR, Howe CJ, Johnston RB Jr, eds. Adverse
events associated with childhood vaccines: evidence bearing on causality. Washington, DC: Institute of Medicine,
National Academies Press; 1994.
http://vaers.hhs.gov/
www.who.int/immunization_safety/aefi/investigations_EuvaxB_synopsis/en/index.html
192. Girard M. Autoimmune hazards of hepatitis B vaccine.
Autoimmun Rev 2005;4(2):96-100.
193. Piaggio E, Ben Younes A, Desbois S et al. Hepatitis B vaccination and central nervous system demyelination: an
immunological approach. J Autoimmun 2005;24(1):33-37.
194. Geier MR, Geier DA. Hepatitis B vaccination safety. Ann
Pharmacother 2002;36(3):370-374.
195. Geier MR, Geier DA. A case-series of adverse events, positive re-challenge of symptoms, and events in identical twins
following hepatitis B vaccination: analysis of the Vaccine
Adverse Event Reporting System (VAERS) database and literature review. Clin Exp Rheumatol 2004;22(6):749-755.
196. Soubeyrand B, Boisnard F, Bruel M. et al. Central nervous system demyelinating disease following hepatitis B
vaccination with GenHevac B. Review of ten years of
spontaneous notifications (1989-1998). Presse Med
2000;29(14):775-780.
197. Mikaeloff Y, Caridade G, Assi S, Tardieu M, Suissa S;
KIDSEP study group of the French Neuropaediatric Society. Hepatitis B vaccine and risk of relapse after a first
childhood episode of CNS inflammatory demyelination.
Brain 2007;130(Pt 4):1105-10.
198. Mikaeloff Y, Caridade G, Suissa S, Tardieu M. Hepatitis B
vaccine and the risk of CNS inflammatory demyelinitaion in childhood. Neurology 2008.
199. Mikaeloff Y, Caridade G, Rossier M, Suissa S, Tardieu M.
Hepatitis B vaccination and the risk of childhood-onset
multiple sclerosis. Arch Pediatr Adolesc Med
2007;161(12):1176-1182.
200. Tardieu M, Mikaeloff Y.Multiple sclerosis in children:environmental risk factors. Bull Acad Natl Med
2008;192(3):507-9; discussion 509-510.
201. Hernan MA, Jick SS, Olek MJ, Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: a prospective study. Neurology 2004;63:838--842.
202. MacIntyre CR, Kelly H, Jolley D, et al. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: a prospective study [Letter]. Neurology 2005;64:1317.
203. Stratton K, Almario D, McCormick MC, eds. Immunization saftey review: hepatitis B vaccine and central nervous system demyelinating disorders. Washington, DC:
Institute of Medicine, National Academies Press; 2002.
204. Halsey NA, Duclos P, Van Damme P, Margolis H. Hepatitis B vaccine and demyelinating neurological diseases.
Pediatr Infect Dis J 1999;18:23-24.
205. DiMiceli L, Pool V, Kelso JM, Shadomy SV, Iskander J;
V.A.E.R.S. Team. Vaccination of yeast sensitive individuals :review of safety data in the US vaccine adverse event
reporting system (VAERS). Vaccine 2006;24(6):703-707.
206. DeStefano F, Verstraeten T, Chen RT. Hepatitis B vaccine
and risk of multiple sclerosis. Expert Rev Vaccines
2002;1(4):461-466.
207. Sağlık Bakanlığı yayınlanmamış veri, Aralık 2008.
208. T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü. Aşı Sonrası İstenmeyen Etkiler Genelgesi. 11.04.2008/11750. http://www.saglik.gov.tr/TR/BelgeGoster.aspx?F6E10F8892433CFF1A9547B61DAFFE2A5F34BD1143AC14A2
209. Tosun S, Yıldırım N. HBV aşısına bağlı Aşı Sonrası İstenmeyen Etkilerin araştırılması. VIII. Ulusal Viral Hepatit
Kongresi, 2-5 Eylül 2006, Antalya, S 208, P-111.
210. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations regarding the use of vaccines that contain thimerosal as a preservative.MMWR Morb Mortal
Wkly Rep 1999;48(43):996-998.
211. www.cdc.gov/nip/q&A/genqa/Thimerosal.htm
212. Thimerosal in vaccines--An interim report to clinicians.
American Academy of Pediatrics. Committee on Infectio-
350
213.
214.
215.
216.
217.
218.
219.
220.
221.
us Diseases and Committee on Environmental Health.
Pediatrics 1999;104(3 Pt 1):570-574.
CDC. Thimerosal in vaccines: a joint statement of the
American Academy of Pediatrics and the Public Health
Service. MMWR 1999;48:563-565.
Ball LK, Ball R, Pratt RD. Assessment of thimerosal use in
childhood vaccines. Pediatrics 2001;107:1147-54.
Information about the thimerosal content of vaccines is
available from FDA (http://www.fda.gov/cber/vaccine/thimerosal.htm). Updated: June 3, 2008
ACIP: Guidance for Vaccine Recommendations in Pregnant and Breastfeeding Women. Centers for Disease Control and Prevention, April 2008.
www.cdc.gov/vaccines/recs/acip/downloads/pregprinciples05-01-08.pdf
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Newborn hepatitis B vaccination coverage among children
born January 2003-June 2005-United States. MMWR
Morb Mortal Wkly Rep 2008;57(30):825-828.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Newborn hepatitis B vaccination coverage among children
born January 2003-June 2005-United States. MMWR
Morb Mortal Wkly Rep 2008;57(30):825-828.
Yalcin K, Danis R, Degertekin H, Alp MN, Tekes S, Budak
T. The lack of effect of therapeutic vaccination with a preS2/S HBV vaccine in the immune tolerant phase of chronic HBV infection. J Clin Gastroenterol 2003;37(4):330335.
Dikici B, Kalayci AG, Ozgenc F, Bosnak M, Davutoglu M,
Ece A, Ozkan T, Ozeke T, Yagci RV, Haspolat K. Therapeutic vaccination in the immunotolerant phase of children with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis
J 2003;22(4):345-349.
Yang J, Zeng XM, Men YL, Zhao LS. Elective caesarean
section versus vaginal delivery for preventing mother to
222.
223.
224.
225.
226.
227.
228.
229.
230.
231.
351
child transmission of hepatitis B virus----a systematic review. Virol J 2008;5(1):100.
Hu Y, Wu Q, Xu B. et al. Influence of maternal antibody
against hepatitis B surface antigen on active immune response to hepatitis B vaccine in infants. Vaccine
2008;26(48):6064-67.
Zurn P, Danthine JP. Economic evaluation of various hepatitis B vaccination strategies in Switzerland Soz Praventivmed 1998;43:134-137.
CDC. Hepatitis B vaccination among high-risk adolescents and adults---San Diego, California, 1998--2001.
MMWR 2002;51:618--621.
Koya DL, Hill EG, Darden PM. The effect of vaccinated
children on increased hepatitis B immunization among
high-risk adults. Am J Public Health 2008;98(5):832-8.
Goldstein ST, Zhou F, Hadler SC, Bell BP, Mast EE, Margolis HS. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact. Int J Epidemiol 2005;34(6):1329-1339.
Zuckerman J, van Hattum J, Cafferkey M, Gjørup I, Hoel T,
Rummukainen ML, Weiland O.Should hepatitis B vaccination be introduced into childhood immunisation programmes in northern Europe? Lancet Infect Dis 2007;7(6):410-9.
Banatvala J, Van Damme P, Emiroglu N. Hepatitis B immunisation in Britain: time to change ? BMJ
2006;332(7545):804-805.
http://www.eurohep.net/files/surveyresults/BookPreventionprogrammeshepB.pdf
Tosun S, Ayhan MS, İsbir B. Hepatit B virüs enfeksiyonu
ile savaşımda ülke kaynaklarının ekonomik kullanımı. VIII. Ulusal Viral Hepatit Kongresi, Viral Hepatit Derg 2007;3.
Tosun S. Ülkemizde Kitlesel HBV Aşılamasının 10. Yıl
Sonuçlarının Değerlendirilmesi. Hepatit Aşılarında Son
Durum (Panel). IX. Ulusal Viral Hepatit Kongresi, kongre
kitabı. Antalya, 3-6 Nisan 2008.