5-21 Kemik ÜliÛi Trans. - Hastane Infeksiyonlari Dergisi

Transkript

Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 1999; 3: 5-21
tan
H as
e
f
İn
ek
si
yonları
Kemik ‹li¤i Transplantasyonu ile
‹liflkili ‹nfeksiyonlar
Dr. Ömrüm UZUN*
* Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar›
Anabilim Dal›, ‹nfeksiyon Hastal›klar› Ünitesi, Ankara.
emik ili¤i transplantasyonu (K‹T) uygulanan
hastalar ciddi infeksiyonlar aç›s›ndan yüksek
risk tafl›r. Konakç› savunmas›ndaki en erken de¤ifliklik, gastrointestinal mukozan›n bütünlü¤ünün bozulmas›yla ayn› anda geliflen nötropenidir. Dolafl›mdaki nötrofil say›s› genellikle 3-4
hafta içinde normale dönmekle birlikte nötrofil
fonksiyonlar›n›n düzelmesi daha uzun zaman al›r
(1). Serum immünglobülin düzeyleri engraftment sonras› ilk 3 ay düflüktür. Hücresel ba¤›fl›kl›k da uzun süre bask›lanm›fl kal›r; CD4+ hücreler
K‹T sonras› birkaç y›l düflük seyredebilir (2). Ancak immünsüpresyonun tipi ve derecesi bir
transplanttan di¤erine büyük de¤ifliklik gösterir,
böylece her hastada infeksiyöz komplikasyon
riski de farkl›d›r. Otolog kemik ili¤i transplant
al›c›lar›n›n immünfonksiyonu, allojeneik al›c›lardan çok daha h›zl› düzelir.
K
Pratik bir görüfl aç›s›ndan hareket edilirse,
post-transplant seyir immün sistemin düzelmesine göre kabaca üç döneme ayr›labilir (2):
I. Dönem: Bu dönem transplant sonras› nötropeni ve mukozit ile karakterize ilk 2-4 haftay›
kapsar. Lösemi için standart indüksiyon tedavisi
uygulanan hastalarda gözlemlenen nötropenik
döneme benzemekle birlikte kemik ili¤i transplant al›c›s›nda mukozit daha s›k ve daha a¤›rd›r.
Gastrointestinal kanal, bakteri ve Candida türleri
için önemli bir rezervuard›r. Mukozal bariyerin
düzelmesi genellikle nötropeninin düzelmesine
paralel seyreder, ancak haz›rlama rejimine,
graft-versus-host hastal›¤›na (GVHH), herpesvirüslerle geliflen infeksiyonlara ba¤l› olarak gecikebilir. Bu dönemde santral venöz kateterlerin
kullan›m› da infeksiyon için potansiyel bir risk
oluflturur. Bu nedenle, aplazi döneminde, gram
negatif enterik basiller, gram pozitif koklar ve di¤er deri flora elemanlar›n›n neden oldu¤u bakteriyel infeksiyonlara rastlan›r. Nötropeni süresi
uzad›kça dirençli bakteriler, Candida ve Aspergillus
türleri gibi mantarlarla süperinfeksiyonlar geliflebilir.
II. Dönem: Bu erken dönem genellikle K‹T
sonras› 4. veya 5. ay›n sonuna dek sürer. Bakteriyel infeksiyonlara GVHH olan hastalar d›fl›nda
seyrek rastlan›r. Derin nötropeni döneminde geliflen fungal infeksiyonlar, kronik dissemine kandidiyazis gibi daha farkl› klinik tablolarda olmakla birlikte devam eder. Bu dönemin karakteristik
özelli¤i hem GVHH hem de GVHH’ye karfl› kullan›lan immünsüpresif ilaçlara ba¤l› olarak hücresel ba¤›fl›kl›¤›n bozulmas›d›r. Bu nedenle, fungal
infeksiyonlara ek olarak Cytomegalovirus (CMV)
reaktivasyonu s›k görülür (3). "‹dyopatik interstisyel pnömoni" ad› verilen ve noninfeksiyöz oldu¤una inan›lan nedeni bilinmeyen diffüz pnömoni de bu dönemde meydana gelir. Pneumocys5
Uzun Ö.
Kemik ‹li¤i Transplantasyonu ile ‹liflkili ‹nfeksiyonlar
tis carinii pnömonisi komplikasyon olarak geliflebilir, ancak rutin profilaksi alt›nda son derece
nadirdir.
toksik flok sendromu benzeri bir tabloya yol açabilir ve uygun antibiyotik tedavisine karfl›n
ölümle sonuçlanabilir.
III. Dönem: Bu geç dönem K‹T sonras› 4. - 5.
ayda bafllar ve immün sistem tamamen düzelene dek sürer. Düzelme yavafl bir süreçtir ve
transplant›n türüne (allojeneik veya otolog), T
hücre deplesyonunun yap›l›p yap›lmad›¤›na ve
altta yatan hastal›¤a ba¤l› olarak hastadan hastaya de¤ifliklik gösterir. Akraba olmayan ve verici
uyumsuzlu¤u olan al›c›larda infeksiyon riski, kardeflten uyumlu transplantasyon yap›lan al›c›lara
göre daha yüksektir (4,5). Kronik GVHH geliflmeyen allojeneik kemik ili¤i transplant al›c›s›n›n
immün sisteminin K‹T sonras› 1. veya 2. y›lda tamamen düzelece¤i söylenebilir. Bu geç dönemde kronik GVHH geliflmesi, orofaringeal kandidiyazis ve Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Klebsiella pneumoniae gibi kapsüllü bakterilerle infeksiyon riskini artt›r›r (2). Varicella zoster virus infeksiyonu GVHH’den ba¤›ms›z olarak
hastalar›n %40-50’sinde görülebilir. CMV infeksiyonu azalmakla birlikte hala ortaya ç›kabilir.
Nötropenik dönemde bakteriyel pnömoni,
empirik antibakteriyel tedavinin erken bafllanmas›na ba¤l› olarak seyrek görülen bir infeksiyöz
komplikasyondur. Ancak özellikle allojeneik kemik ili¤i transplant al›c›lar›nda daha geç dönemde geliflebilir.
BAKTER‹YEL ‹NFEKS‹YONLAR
K‹T sonras› hemen bütün hastalar›n atefli
yükselir. Atefl, infeksiyonun tek belirtisi olabilir.
Nötropenik bir kemik ili¤i transplant al›c›s›nda
ortaya ç›kan ilk ateflin nedeni s›kl›kla bakterilerdir, ancak etken bakterilerin sadece küçük bir
k›sm› izole edilebilir.
Nötropenik bir hastada bakteremi, önemli
organ tutulumu olmas›na karfl›n sadece ateflle
seyredebilir. Bakteremi etkenleri son y›llarda
baz› de¤ifliklikler göstermifltir. 1970’ler ve
1980’lerde gram negatif enterik basiller ve Pseudomonas türleri hakim iken günümüzde aerobik gram pozitif organizmalara (özellikle koagülaz negatif stafilokoklar) daha s›k rastlanmaktad›r. Bu de¤iflikli¤in nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte kal›c› kateterlerin yayg›n kullan›m› ve florokinolonlarla antimikrobiyal profilaksinin rol oynad›¤›na inan›lmaktad›r. Son zamanlarda, florokinolon profilaksisi uygulanan transplant al›c›lar›nda viridans streptokoklar yaflam›
tehdit eden bakteremi etkenleri olarak karfl›m›za ç›km›flt›r. Bu izolatlar›n ço¤u, orofaringeal floran›n do¤al bir eleman› olan Streptococcus mitis’dir. Nitekim, ciddi boyutta stomatite neden
olan haz›rlay›c› rejim uygulanan hastalarda bu
patojen ile bakteremi geliflme riski yüksektir
(6,7). Viridans streptokoklara ba¤l› bakteremi
6
Katetere ba¤l› infeksiyonlar bu hastalarda
görülebilir. Hickman kateterinin infekte vücut
bölgelerinden hematojen yolla kolonize olmas›
uzak bir olas›l›kt›r; genellikle kateterin ekstralüminal yüzeyi hastan›n kendi deri floras›yla kolonize olur. Bu nedenle en s›k rastlanan mikroorganizma koagülaz negatif stafilokoklar ve ikinci
s›rada Staphylococcus aureus’dur. Tan›da alt›n standart kateter kültürüdür, bu da kateterin ç›kar›lmas›n› gerektirdi¤inden kesin tan› güçtür. Periferik bir venden ve kateterden al›nan kan örneklerinin kantitatif kültürü tan›da yard›mc› olmakla
birlikte bu tekni¤in uygulanmas› zordur. Sürekli
pozitif kan kültürleri, katetere ba¤l› infeksiyon
konusunda doktoru uyarmal›d›r. Stafilokok ile
geliflen kateter infeksiyonlar›nda birçok hastada
kateter ç›kar›lmadan tedaviye yan›t al›nabilmektedir.
Nötropenik kolit, bu hastalarda geliflebilecek bir baflka önemli infeksiyondur (8). S›kl›kla
çekumu tuttu¤undan dolay› tifilitis veya ileokolik sendrom da denir. Etken Clostridium septicum’dur. Kemoterapiye ba¤l› intestinal mukoza
harabiyeti sonucunda bu organizmalar›n barsak
duvar›n› invaze etti¤ine inan›lmaktad›r. Kar›n a¤r›s›, hassasiyet ve diyarenin olmas›, bu tan›y› düflündürmelidir. Birçok hasta barsak istirahati ve
antibiyotiklere iyi yan›t verir, ama az say›da hastada cerrahi giriflim gerekebilir.
Ateflli Nötropenik Transplant Al›c›s›nda
Bafllang›ç Antibiyotik Tedavisi
Nötropenik konakç›da vücut ›s›s›n›n tek bir
kez bile yüksek ölçülmesi hastan›n hemen de¤erlendirilmesini ve antibakteriyel tedavinin
bafllanmas›n› gerektirir (fiekil 1). Tam bir fizik inceleme yap›lmal›, akci¤erler ve kardiyovasküler
sistemin yan›s›ra perirektal, orofaringeal ve kateter girifl yerleri de dikkatle muayene edilmelidir. Kan kültürleri ve idrar kültürü al›nmal›, akci¤er grafileri çekilmelidir. Antibiyotik flemalar› bir
merkezden di¤erine de¤ifliklik gösterebilir,
Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 1999; 3: 1
önemli olan hastanenin lokal floras› ve duyarl›l›k
paternine göre belirlenmifl olmas›d›r.
Do¤ru bir antibiyotik tedavisi, monoterapi ya
da iki veya daha fazla ilac›n kombinasyonu fleklinde uygulanabilir (9). Standart antibakteriyel
flema, P. aeruginosa’ya etkili bir beta-laktam antibiyotik ile aminoglikozid kombinasyonundan
oluflmaktad›r. Bu kombinasyon, daha genifl bir
spektrum sa¤lamas› ve sinerji nedeniyle birçok
merkezde tercih edilmifltir. Ancak siklosporin,
vankomisin veya amfoterisin B gibi potansiyel
nefrotoksik ilaç kullanan hastalarda aminoglikozid nefrotoksisitesi bir sorun olarak karfl›m›za
ç›kmaktad›r. Bir EORTC (European Organization
for Research and Treatment of Cancer) çal›flmas›nda seftazidim art› uzun süreli amikasin kombinasyonu ile elde edilen yan›t, seftazidim art›
k›sa süreli (3 gün) amikasin kombinasyonundan
daha iyi bulunmufltur (10), ancak aminoglikozidin bir avantaj› olmad›¤›n› gösteren iyi tasarlanm›fl çal›flmalar da vard›r (11). Bu durum, 12 randomize çal›flman›n meta-analizinde de saptanm›flt›r (12). ‹mipenem/silastatin ve meropenem
gibi karbapenemler beta-laktam antibiyotik +
aminoglikozid kombinasyonu kadar etkin bulunmufltur (13-15). Benzer flekilde, klinik çal›flmalarda monoterapi olarak sefepim, imipenem veya
seftadizim ile eflde¤er bir etkinlik göstermifltir
(16). Florokinolonlar k›s›tl› say›da araflt›rmada
monoterapi olarak de¤erlendirilmifl, çeliflkili sonuçlar al›nm›flt›r (17,18).
Empirik antibiyotik tedavisi lokal mikrofloraya göre belirlenmelidir, yani monoterapi uygulan›p uygulanmayaca¤›na o merkezin verilerine
göre karar verilmelidir. Hastane floras›n› "extended-spectrum" beta-laktamaz yapan çoklu dirençli gram negatif mikroorganizmalar oluflturuyorsa empirik seftazidim veya sefepim monoterapisi do¤ru bir seçenek de¤ildir. Ek olarak, P.
aeruginosa infeksiyonuna s›k rastlan›yorsa karbapenemler tek bafl›na kullan›lmamal›d›r. Siprofloksasin ve aztreonam, monoterapi için uygun
görünmemektedir. Ciddi beta-laktam allerjisi
olan hastaya siprofloksasin bir aminoglikozidle
birlikte verilebilir. Böbrek fonksiyon bozuklu¤unda ise kombinasyon flemas›nda aminoglikozid yerine aztreonam kullan›labilir.
Gram pozitif organizmalara ba¤l› infeksiyonlarda son zamanlarda izlenen art›fl, bafllang›ç antibakteriyel flemada vankomisinin yer al›p almamas› tart›flmas›na neden olmufltur. Koagülaz ne-
Uzun Ö.
gatif stafilokoklara ba¤l› bakteremi kan kültür sonuçlar› gelinceye dek genellikle fatal de¤ildir.
Öte yandan, enterokok ve stafilokoklarda görülmeye bafllanan vankomisin direnci de böyle bir
yaklafl›m›n do¤rulu¤unu sorgulamam›za neden
olmaktad›r. Bu nedenle vankomisin, kemoterapiye ba¤l› a¤›r mukoziti olan, septik floktaki ya
da katetere ba¤l› infeksiyon düflünülen hastalara ve metisiline dirençli stafilokok veya viridans
streptokok ile infeksiyon insidans›n›n yüksek oldu¤u merkezlerde tedavi edilen hastalara saklanmal›d›r. Florokinolonlarla profilaksi gram pozitif organizmalara ba¤l› geliflen infeksiyon riskini artt›r›r; bu hastalarda da vankomisin ilk tedavi flemas›na eklenebilir (9). Nötropenik hastalar›n bafllang›ç tedavisinde teikoplaninin etkinli¤i
aç›k çal›flmalarda gösterilmifltir. Prospektif randomize çok merkezli bir çal›flmada teikoplanin
toksisitesi vankomisinden daha az bulunmufltur,
ancak her iki tedavi grubunda da nefrotoksisite
beklenmedik flekilde ayn›d›r (19). Trombositopeni olas›l›¤› (20) ve teikoplanine dirençli stafilokoklar›n ortaya ç›kmas› (21), bu glikopeptid
antibiyoti¤in bafll›ca çekinceleridir.
Bafllang›ç Antibiyotik Tedavisinin De¤ifltirilmesi
Etkinli¤in saptanabilmesi için antibiyotikler,
hastan›n hemodinamik durumu bozulmad›kça
en az 3 gün süreyle de¤ifltirilmemelidir. Klinisyen, erken müdahale gerektirebilecek potansiyel faktörler yönünden hastan›n klinik durumunu yak›ndan izlemelidir.
Bafllang›ç antibiyotik tedavisinin ilk 3 gününde atefli düflen hemodinamik olarak stabil bir
hastada antibiyotiklere en az 7 gün süreyle veya
kültür sonuçlar› organizman›n eradike edildi¤ini
gösterinceye dek, bütün infeksiyon odaklar› temizlenip hastan›n belirti ve bulgular› tamamen
düzelene dek devam edilmelidir (fiekil 1). Etken
organizma saptan›rsa daha az toksik, ama hala
genifl spektrum içeren antibiyotiklere geçilebilir
(9). Nötropeninin uzun sürme olas›l›¤› yüksekse
tedavi süresi uzat›labilir.
Tedavinin ilk 3 gününde düflmeyen atefl,
bakteri d›fl› bir etkene, verilen antibiyotiklere
dirençli bir bakteriye, uygun olmayan farmakokineti¤e, sadece antibiyotiklerle kontrol alt›na al›namayan bir infeksiyona (süpüratif tromboflebit,
abse veya bir vücut bölgesinde koleksiyon) veya
infeksiyon d›fl› nedenlere (ilaç atefli, altta yatan
hastal›¤a ba¤l› atefl) ba¤l› olabilir. Hasta dikkat7
Uzun Ö.
le muayene edilmeli, görüntüleme tekniklerine
baflvurulmal›, tan› için kültürler ve di¤er mikrobiyolojik incelemeler yap›lmal›d›r (fiekil 1).
Odak saptanamayan atefl, klinisyen için can s›k›c›d›r. Bu durumda hastan›n klinik durumu, bundan sonra at›lacak ad›m›n belirlenmesinde yard›mc›d›r. Ateflin infeksiyon d›fl› bir nedene ba¤l›
olma olas›l›¤› yüksekse antibiyotikler kesilip
hasta yak›ndan gözlenebilir. Bir hafta içinde nötropeninin düzelece¤i bekleniyorsa, durumu stabil olan bir hastada ayn› flemaya birkaç gün daha devam edilebilir. Derin nötropeni devam
ediyorsa, antibiyotikler de¤ifltirilebilir veya pek
s›k rastlanmayan bakterileri veya s›rad›fl› duyarl›l›k paterni olan bakterileri kapsayacak flekilde
flemaya ekleme yap›labilir. Birçok klinisyen, hasta bir haftad›r ateflli ve derin nötropenik ise, daha önceden tedavi flemas›nda hangi de¤ifliklik
yap›lm›fl olursa olsun, amfoterisin B’yi flemaya
eklemektedir.
Empirik tedavi s›ras›nda klinik durumun bozulmas›, hastan›n hemen de¤erlendirilmesini
zorunlu k›lar. Kar›n a¤r›s› ve kanl› diyare (nötropenik kolit), plöretik gö¤üs a¤r›s› veya pulmoner
infiltratlar (aspergillozis), kateter girifl yeri çevresinde inflamasyon belirtileri (katetere ba¤l› infeksiyon), perianal k›zar›kl›k (perianal infeksiyon) veya nekrotizan jinjivit, böyle hastalarda
rastlanabilecek baz› belirti ve bulgulard›r. ‹nfeksiyon oda¤› saptanmas› halinde de¤ifliklik gerekip gerekmedi¤i bafllang›ç antibiyotik tedavisine ba¤l›d›r. Uygun antibiyotik tedavisine karfl›n
yan›t vermeyen transplant al›c›lar›nda agresif tan›sal giriflimler gerekebilir.
FUNGAL ‹NFEKS‹YONLAR
Allojeneik K‹T’de haz›rlama rejiminin yo¤unlu¤u, allograft›n immünsüpresif etkisinin daha
fazla oluflu ve GVHH nedeniyle invaziv fungal infeksiyon riski yüksektir. Öte yandan, dissemine
fungal infeksiyon tan›s› ço¤u kez güçtür ve hastan›n nötropenisi düzelmedikçe mortalitesi yüksektir.
Bu hastalarda invaziv fungal infeksiyona yatk›nl›k nedenleri çeflitlidir. Fungal infeksiyon riski nötrofil say›s› 500/mm3’ün alt›na indikçe artar,
derin (100/mm3’ün alt›nda) ve uzun süreli (bir
haftadan fazla) nötropenide en yüksektir. Böyle
bir hastada mantarlar kolayl›kla kan dolafl›m›na
geçer, hiç bir engelle karfl›laflmaks›z›n derin dokulara yerleflir ve ço¤al›r. Nötrofil say›s›, invaziv
8
bir fungal infeksiyonun sonucunu da belirleyen
en önemli faktördür. Nötrofil say›s›n›n artmas›,
düflmesinden veya hep düflük seyretmesinden
daha iyi prognoz tafl›r (22). Kemoterapötiklere
ba¤l› gastrointestinal kanalda ülserasyonlar, kortikosteroid tedavisi, genifl spektrumlu antibiyotik kullan›m›, abdominal cerrahi, tünelli santral
venöz kateterler, kanser hastalar›nda fungal infeksiyon riskini artt›rd›¤› bilinen di¤er faktörlerdir.
Kandidiyazis
Candida türleri, immünkompromize hastada
fungal infeksiyona neden olan en s›k fungal patojenlerdir. Uzun y›llard›r Candida albicans sorun
olmufltur, ancak Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida krusei, Candida glabrata,
Candida famata, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae ve Candida norvegensis gibi di¤er türler de art›k giderek artan s›kl›kta bildirilmektedir (23). Bu
de¤iflikli¤e neyin yol açt›¤› bilinmemekle birlikte C. albicans’a karfl› çok etkin olan azollerle antifungal profilaksinin yayg›n bir flekilde uygulanmas› nedeniyle yak›n gelecekte de bu e¤ilimin
devam edece¤i düflünülebilir.
Candida türleriyle oral infeksiyon, özofageal
ve gastrointestinal kandidiyazis, akut ya da kronik hematojen infeksiyon gibi farkl› klinik tablolar geliflebilir. Orofaringeal kandidiyazis ve di¤er
yüzeyel infeksiyonlar topikal antifungallerle büyük oranda önlenebilir ve kemik ili¤i transplant
al›c›s›nda önemli bir sorun oluflturmaz. Ancak,
hematojen infeksiyon sadece K‹T sonras› aplazik
dönemde de¤il, nötrofil say›s› düzeldikten sonra
da komplikasyon olarak geliflebilir.
Hematojen kandidal infeksiyon akut veya
kronik formda karfl›m›za ç›kabilir. ‹ster akut ister
kronik olsun, multiorgan tutulumuyla seyreden
hematojen kandidiyazis gastrointestinal kanal›n
Candida türleriyle kolonizasyonunu ve immünsüpresyonla birlikte bütünlü¤ü bozulan mukozadan geçerek yay›l›m›n› gerektirir. Bir otopsi çal›flmas›nda, hematojen infeksiyonlu hastalar›n
ço¤unda gastrointestinal kanal›n yayg›n tutulumu ve submukozal invazyon gösterilmifltir (24).
424 kanser hastas›n› kapsayan retrospektif bir
seride kolonize olmayan hastalar›n %0.5’inde,
buna karfl›l›k birden fazla vücut bölgesinde kolonize hastalar›n %32’sinde hematojen kandidiyazis geliflmifltir (25). Kolonizasyon ve hematojen
infeksiyon aras›ndaki bu iliflki prospektif klinik
çal›flmalarda da do¤rulanm›flt›r (26,27).
Uzun Ö.
Atefl ( > 38.3˚C) ve nötropeni (< 500 /mm3)
- Hastay› dikkatle de¤erlendirin.
Uygun laboratuvar testleri ve tan›sal ifllemleri yap›n.
Empirik antibakteriyel tedaviye bafllay›n.
Afla¤›dakilerden biri varsa vankomisin ekleyin:
- A¤›r mukozit
- Hipotansiyon
- Metisilin dirençli S. aureus ile kolonizasyon
- Kateter infeksiyonu
- Kinolon profilaksisi
Monoterapi*
- seftazidim / sefepim
- imipenem / meropenem
Kombinasyon tedavisi
- anti-psödomonal beta-laktam +
aminoglikozid
3. günde ateflsiz
3. günde hala ateflli ama stabil
‹nfeksiyon oda¤›
Hastay› tekrar de¤erlendirin
Var
Tedaviyi
gereken
flekilde
de¤ifltirin.
Yok
Odak var
Ayn› antibiyotiklere 7
gün - uzun
süreli (>1 hafta) ve
derin (100 /mm3)
nötropeni bekleniyorsa
daha uzun
süre devam edin
Organizma eradike
edilip belirti ve bulgular
ortadan kalk›ncaya dek
devam edin.
Tedaviyi gereken
flekilde
de¤ifltirin.
Odak yok
‹nfeksiyon
düflünülmüyor ise tedaviyi kesin.
1 hafta içinde
nötropeninin
düzelmesi
bekleniyorsa
aynen devam.
Antibiyotikleri
de¤ifltirin
5-7. günde AmB
eklemeyi düflünün.
* ESBL yapan multipl dirençli gram negatif bakteriler florada varsa empirik sefalosporin monoterapisi uygulanmamal›d›r.
P. aeruginosa flüphesi yüksekse karbapenemler tek bafl›na kullan›lmamal›d›r.
fiekil 1. Febril Nötropenik Hastan›n Tedavi Algoritmi.
9
Uzun Ö.
Akut hematojen kandidiyazis, gram negatif
enterik basillerle geliflen septik floktan farks›z
bir tabloda aniden kendini gösterebilece¤i gibi
günler içinde de geliflebilir; bu durumda tek belirti atefltir. Nötropenik hastada kan kültürleri
negatif olmas›ndan dolay› tan› genelde zordur.
Öte yandan, tek bafl›na kandidemi, derin organ
infeksiyonuna iflaret eden klinik, patolojik veya
mikrobiyolojik bir kan›t olmasa bile nötropenik
konakç›da dissemine infeksiyon kan›t› olarak ele
al›nmal›d›r.
Eskiden "hepatosplenik kandidiyazis" olarak
adland›r›lan kronik dissemine kandidiyazis tipik
olarak hematolojik malignitesi olan hastada yo¤un kemoterapi sonras› görülür (28,29). ‹nfeksiyon nötropenik dönemde yerleflmifltir, ancak kemik ili¤i toparlayana dek tan› koymak pek mümkün olmaz. Karaci¤er, dalak, böbrekler ve akci¤erlerde bilgisayarl› tomografi ile çok say›da abse saptan›r ve histopatolojik incelemede ya da
al›nan materyalin kültüründe etken organizma
gösterilir. Kronik dissemine kandidiyazis tedavi
edilmezse fataldir, sonraki nötropenik dönemlerde akut hematojen infeksiyona dönüflebilir ve
bu da altta yatan hastal›¤›n tedavisinden ödün
verilmesini gerektirebilir.
Kandidal Sendromlar›n Tedavisi
Orofaringeal kandidiyazis nistatin veya klotrimazol gibi topikal antifungal ilaçlarla tedavi edilebilir veya triazoller verilebilir. Yutkunmada a¤r›, endoskopide beyaz plaklar ve al›nan örne¤in
Gram boyas›nda maya hücrelerinin bulunmas›
özofagus tutulumunu düflündürmelidir ve sistemik etkili bir antifungal ilaçla tedavi edilmelidir.
Flukonazol oldukça etkilidir. Flukonazole yan›t
vermeyen olgularda düflük doz amfoterisin B verilmelidir (0.2-0.4 mg/kg/gün). Özofageal kandidiyazisin tedavisine semptomlar geçtikten sonra
10 gün daha devam edilmelidir.
Nötropenik hastalarda hematojen kandidiyazisin tedavisinde amfoterisin B uzun y›llard›r tek
seçenek olmufltur. Ancak amfoterisin B’nin etkinli¤i ile ilgili çal›flmalar›n büyük k›sm› retrospektif
ve az say›da hastay› içermektedir. Nötropenik
olmayan konakç›da retrospektif veya aç›k klinik
çal›flmalar flukonazolün etkili ve güvenli oldu¤unu göstermifltir. M. D. Anderson Kanser Merkezi’nde gerçeklefltirilen efllefltirmeli bir kohort çal›flmada flukonazol amfoterisin B kadar etkili,
buna karfl›l›k ondan daha az toksik bulunmufltur
(30). Bu çal›flmada her iki tedavi kolunda sadece
10
11 hasta nötropenik olup yan›t oranlar› aras›nda
bir fark gözlemlenmemifltir (flukonazol ve amfoterisin B için %64). Yak›n zamanlarda tamamlanan iki prospektif randomize çal›flman›n sonuçlar› da bu bulgular› destekler niteliktedir (31,32).
Ancak bu sonuçlar›n yorumlanmas›nda baz› noktalar dikkate al›nmal›d›r. Birincisi, sadece bir
prospektif randomize çal›flmaya az say›da nötropenik hasta (amfoterisin B kolunda 22 hasta, flukonazol kolunda 21) dahil edilmifltir (32). ‹kincisi, C. albicans d›fl› türlerle geliflen infeksiyon say›s› bir sonuca varmak için çok yetersizdir.
Amfoterisin B’nin lipid formülasyonlar› yeni
tedavi olanaklar› sunmaktad›r. Bu ilaçlarla yap›lan klinik araflt›rmalar, bunlar›n amfoterisin B kadar etkin ama daha az toksik oldu¤unu göstermifltir. Ancak kemik ili¤i transplant al›c›lar›nda
veya yo¤un kemoterapi alm›fl hematolojik maligniteli nötropenik hastalarda "alt›n" standart olan
amfoterisin B deoksikolat ile lipid formülasyonlar›ndan herhangi birinin etkinli¤ini karfl›laflt›ran
bir çal›flma henüz yay›nlanmam›flt›r.
Kemik ili¤i transplant al›c›lar›nda hematojen
kandidiyazisin tedavisiyle ilgili yan›tlanmas› gereken sorular vard›r: Optimal tedavi süresi halen
bilinmemektedir. Birçok klinisyen, infeksiyonun
belirti ve bulgular› geçtikten sonra tedaviye 1014 gün daha devam etmektedir. Antifungal ilac›n
optimal dozu da bilinmemektedir. Flukonazol
100 mg/gün kadar düflük dozlarda kullan›lm›flt›r;
ancak doz ile yan›t aras›ndaki iliflki iyi incelenmemifltir. Graninger ve arkadafllar›n›n çal›flmas›,
daha yüksek dozlarda (5 mg/kg/gün’e karfl›l›k 10
mg/kg/gün) yan›t oran›n›n daha iyi (%60’a karfl›l›k
%83) olabilece¤ini düflündürmektedir (33).
Kronik dissemine kandidiyazisin tedavisi
zordur. Antifungal tedavi uzun bir süre verilmelidir. Amfoterisin B’ye yan›t %50 civar›ndad›r. Amfoterisin B’nin yan›t vermedi¤i olgularda flukonazol ile baflar›l› sonuçlar bildirilmifltir (34,35).
Aspergillozis
Aspergillus türleri do¤ada yayg›n olarak bulunur ve hastanede özellikle inflaat iflleri s›ras›nda
mikroepidemilere neden olabilir. ‹nvaziv infeksiyon öncesinde sinopulmoner kolonizasyonun
geliflti¤ine inan›lmaktad›r. Akut invaziv pulmoner aspergillozis K‹T hastalar›nda en s›k rastlanan klinik tablodur. Organizman›n kan damarlar›n› invaze etme özelli¤i nedeniyle klinik belirtiler infarkt ve trombozlarla karakterizedir. Genifl
spektrumlu antibiyotik tedavisi alt›nda atefli devam eden nötropenik bir hastada plöretik gö¤üs
a¤r›s› ve plevral frotman›n ortaya ç›kmas› aspergillozisin hemen araflt›r›lmas›n› gerekli k›lar. Akci¤er grafileri bafllang›çta normal olabilir, zamanla taban› parietal plevraya yerleflmifl kama fleklinde infiltrasyon yerleflir. ‹nfeksiyonun seyri s›ras›nda kavitasyon geliflebilir. Bilgisayarl› tomografi daha karakteristik bulgular›n saptanmas›n› sa¤lar (36).
Rinoserebral aspergillozis sinüslerden köken
al›r, dama¤› ve burnu invaze ederek ilerler. Erken ve agresif cerrahi debridman, tedavinin zorunlu bir komponentidir.
Aspergillozis tedavisinin temelini 5-fluorositozin ile birlikte veya tek bafl›na amfoterisin B
oluflturur. Amfoterisin B’nin lipid formülasyonlar› da etkilidir (37). Hipoklorhidride itrakonazolun
biyoyararlan›m›n›n bozulmas›, K‹T hastalar›nda
güvenle kullan›m›n› s›n›rlamaktad›r. Tedaviye
yan›t, altta yatan hastal›¤›n remisyonu ve immün
rekonstitüsyon ile yak›ndan iliflkilidir. Kemoterapinin sonraki kürlerinde infeksiyon tekrarlayabilir. Daha önceden invaziv aspergillozis öyküsü
olan ve baflar›l› K‹T yap›lan baz› olgu sunular›
bildirilmifltir (38).
Yeni Önem Kazanan Fungal Patojenler
Fusarium türleri, Rhizopus türleri, Trichosporon
türleri, Penicillium türleri ve Phaeohyphomycosis gibi
bir zamanlar kontaminan veya zarars›z kolonizan
olarak de¤erlendirilen mantarlarla son zamanlarda invaziv infeksiyonlar bildirilmektedir. Bu organizmalar›n ço¤u toprakta bulundu¤u ve sporlar› havaya da¤›ld›¤› için infeksiyonlar›n büyük
k›sm› sinüsler veya akci¤erleri ilgilendirmektedir. Bu yeni patojenlerin antifungal ilaçlara duyarl›l›¤› farkl› olup, tedavileri de zordur.
Empirik Antifungal Tedavi
‹nvaziv fungal infeksiyonlar›n erken tan›s›ndaki güçlükler ve yüksek mortalite dikkate al›nd›¤›nda, genifl spektrumlu antibiyotik tedavisine
karfl›n atefli devam eden veya tekrar yükselen
nötropenik kemik ili¤i transplant al›c›s›nda empirik amfoterisin B standart bir uygulama haline
gelmifltir. fiimdiye dek, nötropenik hastalarda
amfoterisin B’nin rolünü de¤erlendiren sadece
iki randomize çal›flma vard›r (39,40). National
Cancer Institute (NCI) çal›flmas›nda, empirik amfoterisin B alan hastalarda antibakteriyel tedaviye devam edenlere göre invaziv fungal infeksi-
Uzun Ö.
yon insidans›nda bir azalma e¤ilimi saptanm›flt›r
(5/16 hastaya karfl›l›k 1/18 hasta) (39). EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative
Group’un yürüttü¤ü bir baflka çal›flmada, kontrol
grubunda %53 hastada atefl düflmüfl, buna karfl›l›k amfoterisin B ile tedavi edilenlerin %69’unda
atefl yan›t› al›nm›flt›r (p=0.09) (40). ‹lginç bir bulgu, amfoterisin B’nin belirli hasta alt gruplar›nda-antifungal profilaksi almayanlarda, 15 yafl›ndan büyük olanlarda ve antibakteriyel tedavinin
4. günü derin nötropenisi olanlarda-etkili oldu¤udur.
Eldeki verilere dayanarak, genifl spektrumlu
antibiyotik tedavisi alt›nda atefli devam eden
bütün nötropenik hastalar›n empirik amfoterisin
B’ye yan›t vermesi beklenemez. Bu nedenle,
empirik amfoterisin B’nin invaziv fungal infeksiyon riski yüksek olan gruba verilmesi daha ak›lc›
bir yaklafl›md›r. Derin ve uzun süreli nötropeni
önemli bir risk faktörü olmakla birlikte, hastan›n
kolonizasyon durumu da belirleyici olabilir. Empirik antifungal tedaviye yan›t verme olas›l›¤›n›n
hangi hastalarda yüksek oldu¤unu ortaya koyacak klinik araflt›rmalara ihtiyaç vard›r. Böyle bir
araflt›rman›n sonuçlar› elde edilinceye dek, K‹T
veya periferik kan stem hücre transfüzyonu uygulanan ateflli hastaya;
1. Nötrofil say›s› 100/mm3’ün alt›nda ise ve en
az bir hafta bu düzeyde kalmas› bekleniyorsa,
2. Mantarlarla kolonize ise (Candida türleri için
birden fazla vücut bölgesinde, Aspergillus türleri
için nazal kolonizasyon),
3. Yayg›n bir mukozit ve diyaresi varsa,
4. Adrenal kortikosteroid tedavisi al›yorsa
empirik antifungal tedavi uygulanmal›d›r.
Empirik amfoterisin B genellikle 0.5-0.7
mg/kg/gün dozunda verilir. Pratikte yayg›n olan
yaklafl›m, ilk uygulama öncesinde 1 mg test dozu verildikten sonra ciddi ve akut reaksiyon yönünden hastan›n yaklafl›k 20 dakika izlenmesidir. Daha sonra ilac›n tam dozu 45-60 dakika gibi
k›sa bir sürede veya 4-6 saatte infüzyonla verilir.
Düflük dozla bafllay›p günler içinde doz
artt›r›lmas›n›n yan etki s›kl›¤›n› azaltt›¤›na iliflkin
bir kan›t yoktur. Hasta infüzyon s›ras›nda yak›ndan izlenmeli, tedavinin ilk gününde kan bas›nc›, nab›z, solunum say›s› ve vücut ›s›s› her 30 dakikada bir ölçülmelidir. Vücut ›s›s› 38.9˚C’yi aflar,
sistolik kan bas›nc› 100 mmHg’n›n alt›na düfler
ya da infüzyon öncesi de¤erlere göre 20 mmHg
11
Uzun Ö.
fark olur veya nab›z 130/dk’y› geçerse infüzyon
durdurulmal›d›r. Akut reaksiyonlar ilac›n verilmesini etkiliyorsa, hastalara infüzyondan 30 dakika önce 25-50 mg fenoksibenzamin, gerekirse
25-50 mg hidrokortizon ve 25-50 mg meperidin
ile premedikasyon yap›lmal›d›r. Empirik antifungal tedavinin optimal süresi tart›flmal›d›r, ancak
nötropeninin düzelmesi veya en az 500 mg amfoterisin B deoksikolat kümülatif dozu genelde
kabul gören kriterlerdir.
Empirik amfoterisin B tedavisinin en önemli
k›s›tlay›c› faktörü nefrotoksisitedir. Bu, özellikle
aminoglikozidler, vankomisin, siklosporin veya
takrolimus gibi di¤er nefrotoksik ilaçlar› alan
hastalarda önem kazanmaktad›r. Amfoterisin
B’nin lipid formülasyonu bu sorunun üstesinden
gelebilir. Prentice ve arkadafllar›n›n yürüttü¤ü
bir çal›flmada, antibiyotik tedavisinin 4. günü hala ateflli olan 338 pediyatrik ve eriflkin hasta, 1
mg/kg/gün amfoterisin B deoksikolat, 1 mg/kg
/gün ve 3 mg/kg/gün liposomal amfoterisin B olarak üç gruba randomize edilmifltir (41). Atefl yan›t› hastalar›n s›ras›yla %49, %58 ve %68’inde
al›nm›flt›r. Yan etkiler liposomal amfoterisin B
alan iki hasta grubunda amfoterisin B deoksikolat alanlara göre anlaml› flekilde daha düflük bulunmufltur. Ancak bu bilefliklerin yüksek maliyeti dikkate al›n›rsa, hangi hasta grubunda rutin
kullan›mlar›n›n uygun oldu¤unu belirlemek için
daha fazla veriye gereksinim vard›r.
Flukonazol, küf mantarlar›na karfl› etkisizdir.
Bu, flukonazolün nötropenik ateflli konakç›da
empirik kullan›m›n›n karfl›s›ndaki en önemli sak›ncad›r. Flukonazol ve amfoterisin B’yi karfl›laflt›ran randomize bir çal›flmada, amfoterisin B ile
tedavi edilen hastalar›n %75’i, flukonazol ile tedavi edilenlerin %66’s› yan›t vermifltir (p=0.4),
flukonazolün amfoterisin B’den çok daha az toksik oldu¤u saptanm›flt›r (%82’ye karfl›l›k %32, p <
0.001) (42). Ne yaz›k ki, kesin bir sonuca ulaflmak
için rakamlar çok küçüktür.
Pneumocystis carinii Pnömonisi (PCP)
Art›k bir mantar olarak s›n›fland›r›lan Pneumocystis carinii, trimetoprim-sülfametoksazol
(TMP-SMZ) profilaksisi alan K‹T hastalar›nda
önemli bir infeksiyon sorunu olmaktan ç›km›flt›r.
PCP, bir reaktivasyon hastal›¤›d›r. Allojeneik kemik ili¤i transplant al›c›lar›n›n %9-16’s›nda infeksiyon geliflir (43). P. carinii pnömonisi için median
süre transplant sonras› 10. haftad›r ve olgular›n
ço¤u tranplant›n 2.-6. aylar› aras›nda yo¤unlafl›r.
Organizman›n tek bafl›na virülans› düflüktür, an12
cak baz› patojenlerle koinfeksiyon PCP riskini
artt›r›r (44). CMV ile P. carinii aras›nda bir iliflki olmas›na karfl›n CMV’nin PCP patogenezindeki rolü tam olarak bilinmemektedir.
PCP akut veya birkaç gün-hafta içinde geliflen
ilerleyici dispne, takipne ve kuru öksürük fleklinde subakut bir klinik tabloda bafllayabilir. Akci¤er grafisi normal olabildi¤i gibi ince buzlu cam
manzaras›nda interstisyel infiltratlar s›kt›r. Tan›
genellikle aç›k biyopsi veya bronkoalveolar lavaj
ile konur. TMP-SMZ, günlük TMP dozu 15-20
mg/kg olacak flekilde günde 3 veya 4 dozda 1421 gün süreyle verilir. Bir baflka seçenek, intravenöz pentamidin isotionatt›r (4 mg/kg/gün).
V‹RAL ‹NFEKS‹YONLAR
K‹T uygulanan hastalarda karfl›lafl›lan viral infeksiyonlar üç gruba ayr›labilir:
1. Genel popülasyonda s›k rastlanan, ama
transplant al›c›lar›nda komplike seyredebilen
solunum ve intestinal sistem virüsleri,
2. Hepatit virüsleri,
3. Herpes virüsler.
Solunum ve ‹ntestinal Sistem Virüsleri
Kemik ili¤i transplant al›c›lar›nda influenza,
parainfluenza ve respiratuvar sinsityal virüs
(RSV) önemli infeksiyon etkenleridir. Ardarda iki
6 ayl›k k›fl mevsiminde M.D. Anderson Kanser
Merkezi’ndeki transplant hastalar›n›n yaklafl›k
üçte biri bu virüslerden biriyle infekte olmufl, infekte hastalar›n %58’inde %51 oran›nda fatal seyreden pnömoni komplikasyonu geliflmifltir (45).
Erken tan› konup hemen tedavi edilmeyen RSV
pnömonili bütün hastalar kaybedilmifltir. Pnömoni geliflme riski erken postransplant dönemde daha yüksektir.
Viral solunum yollar› infeksiyonlar›n›n tedavisi doktor için oldukça zordur. Belirti ve bulgular
ortaya ç›kt›ktan sonra 48 saat içinde bafllan›rsa
amantadin ve rimantadin sa¤l›kl› eriflkinlerde
influenza tip A’n›n seyrini hafifletmektedir, ancak transplant al›c›lar›nda böyle bir etkisinin
olup olmad›¤› bilinmemektedir. Yüksek mortaliteden dolay›, influenza A infeksiyonu tan›s› konan veya flüphelenilen kemik ili¤i transplant al›c›lar›nda antiviral tedavi verilmelidir.
Aerosolize veya intravenöz ribavirin in vitro
olarak influenza B ve parainfluenzaya etkilidir,
ama klinik deneyim çok k›s›tl›d›r. RSV infeksiyonu h›zla fatal pnömoniye dönüflebilir, bu nedenHastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 1999; 3: 1
le erken tedavi flartt›r. Aerosolize ribavirinin bebeklerde ve küçük çocuklarda RSV bronflioliti ve
pnömonisinin tedavisinde kullan›m› FDA taraf›ndan onaylanm›flt›r, ancak transplant hastalar›nda elde edilen veriler tart›flmal›d›r (46,47).
‹ntravenöz ribavirin kullan›m kolayl›¤› nedeniyle
çekici bir seçenektir, ama Fred Hutchinson Kanser Araflt›rma Merkezi’nde gerçeklefltirilen bir
faz I çal›flmada 10 hastadan sadece ikisi hayatta
kalm›flt›r (48). Ayr›ca, iki hastada akut hemoliz
nedeniyle tedavinin kesilmesi gerekmifltir.
Coxsackie virus, rotavirus, Norwalk virus ve
astrovirüsler gibi intestinal virüsler diyareye neden olabilir ve kifliden kifliye bulaflma yoluyla
epidemiler geliflebilir (49). K‹T hastalar›nda bu
infeksiyonlar›n morbidite ve mortalitesi önemlidir. Spesifik bir tedavinin olmamas› nedeniyle
bütün çabalar bu organizmalar›n hastane içinde
yay›lmas›n›n engellenmesine yönelik olmal›d›r.
Hepatit Virüsleri
Hepatit B veya hepatit C infeksiyonlar›, vericinin taranmas› gibi infeksiyon kontrol önlemleriyle büyük oranda azalt›labildi¤inden genellikle
önemli bir sorun oluflturmamaktad›r. Ancak,
transplant öncesi dönemde veya transplant seyri s›ras›nda hepatit B virüsü veya hepatit C virüsüyle infekte olan al›c›larda fulminan hepatit
(%10-15) ve kronik hepatit riski yüksektir (50). Bu
hastalarda interferon-alfa etkisiz bulunmufltur.
Solid organ transplant al›c›lar›nda lamivudin veya famsiklovir ile baflar›l› sonuçlar bildirilen az
say›da olgu vard›r (51,52). Hepatit C virüsüyle infekte olan baz› transplant al›c›lar›nda ribavirinin
virüs ço¤almas›n› bask›lad›¤› bildirilmifltir (53).
Herpesvirüsler
Herpesvirüslerin kemik ili¤i transplant al›c›s›ndaki önemi üç özelli¤ine ba¤l›d›r:
1. Latensi-yani primer infeksiyondan sonra
yaflam boyu dormant bir infeksiyon geliflir, immünsüpresyon s›ras›nda aktive olabilir.
2. Hücre iliflkisi-yani virüs hücre temas› yoluyla yay›l›r, bu nedenle humoral ba¤›fl›kl›k viral
yay›l›m› engelleyemez; virüse özgü sitotoksik T
hücreleri, infeksiyonun kontrolünde rol oynar.
3. Özellikle Ebstein-Barr virus için do¤ru olan
onkojenisite.
Herpes Simplex Virus
Herpes simplex virus (HSV) reaktivasyonu,
profilaksi verilmeyen seropozitif hastalar›n yakHastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 1999; 3: 1
Uzun Ö.
lafl›k %70-80’inde transplant sonras› ilk 6 hafta
içinde görülür. Lezyonlar daha yayg›nd›r ve uzun
sürer. ‹nfeksiyon birçok olguda orofaringeal mukozay› ilgilendirmekle birlikte, özofajit, diffüz intersitsyel pnömonitis, hepatit ve ensefalit de geliflebilir (54). Viseral yay›l›m için risk faktörleri iyi
bilinmemektedir ve tabloya dissemine intravasküler koagülasyon eklendi¤inde mortalite çok
yüksektir.
Mukokütanöz lezyonlarda tan› koymak kolayd›r, ancak viseral tutulumun gösterilmesi zordur.
Al›nan örnekler multinükleer dev hücreler yönünden incelenmelidir. Virüs hücre kültüründe
kolayl›kla ürer ve 24-48 saatte sitopatik de¤ifliklikler izlenir. PCR tan›da önemli bir yöntem haline gelmifltir (55).
K‹T erken döneminde HSV infeksiyonu geliflen hastalara günde üç kez 250 mg/m2 intravenöz asiklovir veya günde 5 kez 400 mg oral asiklovir en az 7 gün süreyle verilmelidir. Valasiklovirin biyoyararlan›m› daha iyidir, bu nedenle
asiklovire tercih edilebilir. Tekrarlayan ataklar›
olan hastalarda asiklovir direnci geliflebilir, bu
durumda foskarnet uygun bir seçenektir.
Birçok çal›flma, K‹T’de antiviral profilaksinin
reaktivasyonu etkin bir flekilde önledi¤ini, morbiditeyi azaltt›¤›n› ve ilaç direnci geliflme olas›l›¤›n› azaltt›¤›n› göstermifltir (56-58). Yüksek reaktivasyon h›z› dikkate al›nd›¤›nda, HSV seropozitif olan bütün al›c›lar›n erken posttransplant dönemde profilaksi almas› önerilmektedir.
Herpes Zoster Virus
Ço¤u suçiçe¤i olgusu 10 yafl›ndan küçük çocuklarda meydana gelir, bu nedenle viseral tutulumla seyreden suçiçe¤ine K‹T yap›lan çocuklarda rastlan›r. Viseral tutulum %20-35 söz konusudur, mortalite %10-30 civar›ndad›r (59). Akci¤erler önemli hedef organlard›r, pnömonitis deri
lezyonlar›ndan 3-7 gün sonra geliflir. Nörolojik
semptomlar›n klinik tabloya efllik etmesi kötü
prognoz belirtisidir. Herpes zoster virus (HZV)
infeksiyonu için median süre transplant sonras›
5. ayd›r, olgular›n ço¤u K‹T sonras› ilk y›l içinde
geliflir.
Tan› klinik tablo ile konur. Kültürlerde sitopatik etki 3-10 gün sonra izlenebilir. Tan›da PCR
kullan›labilir (60). ‹ntravenöz asiklovir, günde üç
kez 500 mg/m2 dozunda en az 7 gün süreyle veya son lezyon ortaya ç›kt›ktan 2 gün sonras›na
dek (hangisi daha uzunsa) verilmelidir.
13
Uzun Ö.
Cytomegalovirus
CMV hastal›¤› HSV’den daha geç, HZV’den
daha erken geliflir, median görülme zaman›
transplant sonras› 2.-3. aylard›r (2). Reaktivasyon, seropozitif al›c›lar›n %75-80’inde olur, ama
verici graft›ndan veya kan transfüzyonlar› yoluyla bulaflma da mümkündür. CMV taramas› yap›lmam›fl kan transfüzyonlar› alan ya da vericisi seropozitif olan seronegatif hastalar›n yaklafl›k
%30-40’› infekte olur.
CMV infeksiyonu asemptomatik kalabilece¤i
gibi hastada atefl, kemik ili¤i süpresyonu, pnömonitis, gastroenterit, hepatit, ensefalit veya nadiren retinit geliflebilir (59). Baz› olgularda virüri
ve viremi ile karakterize asemptomatik infeksiyon aylarca devam edebilir. Uzun süren halsizlik
ve atefl, ifltahs›zl›k, gece terlemeleri, miyalji ve
artraljilere s›k rastlan›r. Hepatik transaminazlarda geçici yükselmeler, lökopeni ve/veya trombositopeni ve atipik lenfositoz izlenebilir. CMV
gastroenteriti, kar›n a¤r›s›, bulant›, kusma veya
diyare ile kendini gösterir.
‹nterstisyel pnömonitis en a¤›r seyreden
CMV infeksiyonudur. K‹T s›ras›nda CMV ile infekte olan ya da seropozitif hastalar›n üçte birinde pnömoni geliflir. CMV pnömonisi, allojeneik
K‹T sonras› otolog K‹T’e göre daha s›kt›r. Allograft al›c›lar›nda bafll›ca risk faktörleri, al›c›n›n
seropozitivitesi, ileri yafl, orta derecede veya
a¤›r GVHH, yo¤un GVHH profilaksisi ve haz›rlay›c› rejimde total vücut ›fl›nlamas›n›n uygulanm›fl olmas›d›r (60,61). ‹drar veya bo¤az kültürlerinde virüsün üretilmesi CMV hastal›¤› için yüksek risk belirtileridir (62). CMV pnömonisi flüphesinde bronkoalveolar lavaj standart tan›sal
yaklafl›md›r. Asemptomatik bir al›c›n›n bronkoalveolar lavaj s›v›s›nda CMV’nin gösterilmesi daha
sonradan pnömoni geliflece¤inin bir göstergesidir.
CMV pnömonisi tedavi edilmezse %80-90
oran›nda fatal seyreder. Fred Hutchinson Kanser
Araflt›rma Merkezi’nde yürütülen çal›flmalar, interferon, yüksek-doz asiklovir ve gansiklovirin
etkili olmad›¤›n› göstermifltir (63). Bu kadar yüksek bir baflar›s›zl›k oran›, infeksiyonun patogenezinde viral replikasyonun d›fl›nda baflka faktörlerin de iflin içine girdi¤ini düflündürmektedir. Kontrolsüz klinik araflt›rmalarda gansiklovir
ile birlikte intravenöz immünglobülinin (‹V‹G)
etkili oldu¤u izlenmifltir; bu nedenle günümüzde önerilen tedavi, günde iki kez 5 mg/kg gansik14
lovir ve günafl›r› 500 mg/kg ‹V‹G 21 gün süreyle
uygulanmas›d›r. Mutlak nötrofil say›s› 1000/
mm3’ün alt›na düflerse gansiklovir iki gün süreyle kesilmeli ve böbrek fonksiyonuna göre doz
yeniden ayarlanmal›d›r. ‹mmünsüpresyon devam etti¤i sürece gansiklovir 5 mg/kg/gün dozunda haftada befl gün, ‹V‹G 500 mg/kg dozunda haftada bir devam edilmelidir. CMV pnömonisinin
yüksek mortalitesi nedeniyle profilaksi veya
"pre-emptive" tedavi yayg›n kabul gören bir
yaklafl›md›r.
‹NFEKS‹YONLARIN ÖNLENMES‹
K‹T uygulanan hastalarda infeksiyöz komplikasyonlar› önleme stratejileri yeni organizmalar›n bulaflmas›na veya hastada bulunan potansiyel patojenlerin ortadan kald›r›lmas›na yöneliktir. Bu stratejiler üç kategoride ele al›nabilir: ‹nfeksiyon kontrol önlemleri, kemoprofilaksi ve
immünizasyon.
‹nfeksiyon Kontrol Önlemleri
‹nfeksiyon kontrol önlemleri, hastan›n di¤er
hastalar ve/veya sa¤l›k personeli taraf›ndan tafl›nan potansiyel patojenlerle kolonizasyonunun
veya infeksiyonunun önlenmesini hedefler. Bu
önlemler aras›nda, sa¤l›k personelinin el y›kamas›, hastan›n deri veya barsak dekontaminasyonu, koruyucu ortamlar ve sa¤l›k personelinin
kulland›¤› çeflitli örtü veya maskeler say›labilir.
Bütün hastalara Hastal›k Kontrol Merkezlerinin
(Centers for Disease Control and Prevention,
CDC) tan›mlad›¤› standart önlemler uygulanmal›d›r (64). El y›kama, hastane infeksiyonlar›n›n
önlenmesinde en önemli ifllemdir. Sa¤l›k personeli hasta ile temastan önce ve sonra ellerini y›kamal›d›r.
Kateterler, mikroorganizmalar için önemli bir
girifl kap›s› oluflturur; bu nedenle uygun ve dikkatli bir kateter bak›m› flartt›r. Her kateter, indikasyonu ortadan kalkt›¤› anda hemen ç›kar›lmal›d›r. Santral venöz kateterler steril bir teknikle
yerlefltirilmeli ve rutin replasman yerine klinik
olarak gerekti¤i zaman de¤ifltirilmelidir. Lokal
kateter infeksiyonu varl›¤›nda kateter k›lavuz tel
üzerinden de¤ifltirilmemelidir. Daha dirençli
mikroorganizmalarla kolonizasyon riskini artt›rabilece¤inden dolay›, kateterin yerlefltirilmesi
veya kullan›m› s›ras›nda antimikrobiyallerin rutin kullan›m› önerilmemektedir.
Çevresel önlemler, baz› patojenlerin hastaya
geçiflini azalt›r. Buhar aletlerinin çalkalanmas› ve
doldurulmas›nda steril su kullan›m› Legionella
türlerinin bulaflmas›n› engeller. Allojeneik kemik
ili¤i transplant al›c›lar›nda ve akut lösemili hastalarda HEPA (high-efficacy particulate air) filtrelerinin aspergillozis insidans›n› azaltt›¤› gösterilmifltir (65). Ancak pre-filtre ve filtrelerin do¤ru
bir flekilde tak›lmas› ve bak›m› flartt›r. Hastan›n
odas›nda bitki bulundurulmamas›, inflaat alanlar›n›n havas›n›n di¤er hastane bölümlerine geçiflinin önlenmesi, Aspergillus sporlar›yla kontamine
besinlerden (m›s›r gevre¤i benzeri tah›l ürünleri,
f›nd›k, baharat vb.) kaç›n›lmas› gibi basit önlemler, risk alt›ndaki hastalarda aspergillozisin önlenmesinde etkili olabilir.
Kemoprofilaksi
Antimikrobiyal ilaçlar›n profilaktik kullan›m›n›n kesin olarak baflar›l› bulundu¤u tek alan,
hücresel ba¤›fl›kl›¤› bask›lanm›fl hastalarda
PCP’ye karfl› TMP-SMZ kullan›lmas›d›r. Di¤er
profilaktik yaklafl›mlar, dirençli sufllar›n ortaya
ç›kmas›, maliyet ve ciddi yan etkiler nedeniyle
daha az baflar›l› olmufltur.
Uygun bir profilaktik strateji belirlemeden
önce önleyici bir yaklafl›m›n avantaj ve dezavantajlar› dikkatle de¤erlendirilmelidir. Belirli bir
merkezin veya hastanenin infeksiyon kontrol
prati¤inin antimikrobiyal profilaksiden daha
önemli ve etkili oldu¤u ak›lda tutulmal›d›r. Hangi strateji çizilirse çizilsin, nihai sonuç hastan›n
immün sisteminin düzelmesine ba¤l›d›r. Bu nedenle, hastan›n immün durumunun düzeltilmesine yönelik önlemler, böyle bir stratejinin ayr›lmaz bir parças› olmak zorundad›r.
Bakteriyel ‹nfeksiyonlar
Profilaktik antibiyotik kullan›m› halen tart›flmal›d›r. Ondokuz randomize çal›flman›n metaanalizi, florokinolonlar›n gram negatif bakteremileri önledi¤ini, ancak gram pozitif bakteremilerde etkisiz oldu¤unu ortaya koymufltur (66). Penisilin, vankomisin veya makrolid gibi gram pozitif
bakterilere etkili bir ilac›n florokinolonlarla kombine edilmesi gram pozitif bakteremi insidans›n› azaltm›flt›r, ancak ne atefle ba¤l› morbidite ne
de infeksiyona ba¤l› mortalite de¤iflmifltir. Florokinolon profilaksisi alan hastalarda, florokinolon
dirençli koagülaz negatif stafilokoklarla kolonizasyon ve dirençli Escherichia coli ile bakteremi
bildirilmifltir (67,68). Bu nedenle, antibakteriyel
profilaksi veya belirli bir flemay› önermek do¤ru
de¤ildir. Antibiyotik profilaksisi uygulamaya kaHastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 1999; 3: 1
Uzun Ö.
rar verilirse o merkezdeki ve K‹T ünitesindeki lokal flora ve antibiyotik duyarl›l›k paterni rutin
olarak gözden geçirilmelidir.
Fungal ‹nfeksiyonlar
Kandidiyazis
Nötropenik konakç›da orofaringeal kandidiyazis, topikal klorheksidin, oral polienler (nistatin, amfoterisin B), topikal azoller (klotrimazol,
mikonazol) ve sistemik azoller (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol) gibi çeflitli ilaçlarla etkili
bir flekilde önlenebilir. Bu ilaçlar aras›nda en etkili ve en iyi tolere edileni flukonazoldür. Flukonazolün baz› durumlarda hematojen infeksiyonu
da önledi¤i gösterilmifltir (69-72). Flukonazole
dirençli C. glabrata ve C. krusei sufllar›yla kolonizasyonun artt›¤›na dair endifleler olmas›na karfl›n bunun ayn› suflun nozokomiyal yay›l›m› m›
yoksa flukonazol profilaksisinin beklenen bir
komplikasyonu mu oldu¤u aç›k de¤ildir.
Eldeki verilere dayanarak, yüksek risk tafl›yan hastalarda flukonazol profilaksisi uygulanmas› ak›lc› bir yaklafl›md›r. Bu hasta popülasyonu, uzun süreli (> 3 hafta) ve derin (< 100/mm3)
nötropenik olmas› beklenen ve a¤›r mukozitli
hastalardan oluflmaktad›r. Bu nedenle, allojeneik kemik ili¤i transplant al›c›lar›, yo¤un indüksiyon veya "salvage" tedavisi uygulanan akut
myeloblastik lösemili veya myelodisplastik
sendromlu hastalar flukonazol ile antifungal profilaksiye adayd›r. Baflka altta yatan hastal›¤›
olanlar (akut lenfoblastik lösemi, kronik lösemiler, multipl myelom, lenfomalar) veya otolog K‹T
ya da periferik kan stem hücre nakli yap›lanlarda
uzun süreli ve derin bir nötropeni ve mukozit geliflme olas›l›¤› yüksekse profilaksi düflünülmelidir. Optimal flukonazol dozu bilinmemekle birlikte, hematojen kandidiyazisin önlenmesinde
etkili oldu¤u saptanan çal›flmalar›n ço¤unda kullan›lan 400 mg/gün dozu uygun görünmektedir.
Profilaksi hasta nötropeniden ç›kana dek sürdürülmelidir.
Aspergillozis
Kemik ili¤i transplant al›c›lar›nda nazal amfoterisin B ile birlikte veya tek bafl›na düflük doz
amfoterisin B’nin etkinli¤i konusundaki veriler
çeliflkilidir (73-75). ‹ntravenöz amfoterisin B ile
sa¤lanan koruman›n derecesi, optimal dozu ve
böyle bir flemadan yararlanmas› en olas› hasta
popülasyonu gibi sorulara henüz yan›t verilmemifltir. Özellikle allojeneik K‹T’de intravenöz
amfoterisin B’nin toksisitesi ve profilaktik kulla-
15
Uzun Ö.
Tablo 1. Kemik ‹li¤i Transplant Al›c›lar› ‹çin Önerilen Rutin Afl›lama fiemas›.
K‹T sonras›
Afl›
12 ay
14 ay
24 ay
< 7 yafl
DTaPa veya DTa
DTaPa veya DTa
DTaPa veya DTa
> 7 yafl
Tdb
Tdb
Tdb
‹naktif polio afl›s› (IPV)c
IPV
IPV
IPV
Difteri, tetanoz, bo¤macaa,b
MMRd
K›zam›k-kabakulak-rubella
(MMR)d,e,f
Haemophilus influenzae tip b
konjugatg
Hepatit Bh
Pnömokokkal 23-de¤erlikli
afl›i
Hib
Hib
Hib
Hep B
Hep B
Hep B
Pneumo
Pneumo
Influenzaj
K‹T öncesi bafllamak ve K‹T sonras› ≥ 6 ay devam etmek üzere yaflam boyu,
sonbahar mevsiminde.
Meningokok afl›s›k
Rutin uygulama önerilmez.
Hepatit Al
Rutin uygulama önerilmez.
Suçiçe¤if,m
Suçiçe¤i afl›s› K‹T sonras› 24. aya dek kontrendikedir. Suçiçe¤i afl›s›, transplant
sonras› ≥ 24 ay döneminde immünkompetan oldu¤u düflünülen hastalara
araflt›rma amaçl› yap›lmaktad›r.
Kuduz (temas öncesi)n
Rutin afl›lama önerilmez.
a
Çal›flmalar verici primer afl›lamas›n› tamamlam›flsa K‹T al›c›s›nda da antikor bulunabilece¤ini göstermektedir. Bo¤maca afl›s›n›n güvenilirlik ve etkinli¤ine iliflkin veri yoktur.
b
K‹T hastalar›, bütün çocuk ve eriflkinlerde önerildi¤i gibi her 10 y›lda bir Td rapeli olmal›d›r.
c
‹naktif polio afl›s› baflar›yla kullan›lm›flt›r, ama daha fazla veri gereklidir.
d
MMR’nin ilk dozu ≥ 24 ay sonra immünkompetan al›c›ya yap›lmal›d›r. ‹mmünkompetan kriteri, transplant sonras› ≥24 ay, immünsüpresif tedavinin kesilmifl olmas› ve GVHH olmamas› fleklinde tan›mlanmaktad›r.
e
‹V‹G yar›ömrü transplant al›c›lar›nda azalm›flt›r, ama immünojenisite üzerine etkisi bilinmemektedir. Daha fazla veri elde edene dek, son
11 ay içinde bir immünglobulin preparat› alm›fl olan K‹T al›c›larda MMR geciktirilmelidir.
f
Canl› afl›lar “immünkompetan” olmayan al›c›larda kontrendikedir.
g
Hib konjuge afl›s› her yafltaki K‹T al›c›s›na önerilmektedir.
h
Hepatit B afl›s›, 18 yafl›ndan küçüklere ve hemodiyalize giren veya riskli davran›fl paterni olan K‹T al›c›lar›na yap›lmal›d›r. Nispeten
immünkompetan olan ve HBV riski yüksek olan HBV-seronegatif K‹T adaylar› hepatit B afl›s›yla afl›lanmal›d›r. K‹T al›c›lar› için optimal
afl› dozu ve flemas› bilinmemektedir.
i
Polisakkarid pnömokok afl›s› K‹T al›c›lar›n› pnömokokal infeksiyonlara karfl› koruyamayabilir. ‹kinci doz rapel olmay›p, ilk doza yan›t
vermeyen hastalara ikinci bir flans tan›nmas›d›r.
j
9 yafl›ndan küçük ve ilk kez afl›lanan çocuklara iki doz gerekir. 13 yafl›ndan küçük çocuklara split-virüs afl›s› uygulanmal›d›r. ‹nfluenzaya karfl› optimal koruma için afl›n›n yan›s›ra kemoprofilaksi de gerekti¤inde yap›lmal›d›r.
k
Endemik veya salg›n olan bölgelerde yaflayan K‹T al›c›lar›na meningokok afl›s› uygulanmal›d›r. Ancak meningokok afl›s›n›n immünojenisitesi ve etkinli¤i K‹T hastalar›nda araflt›r›lmam›flt›r.
l
Hepatit A afl›s›, hepatit C infeksiyonu gibi kronik karaci¤er hastal›¤› olanlara, kronik GVHH olanlara veya hepatit A’n›n endemik oldu¤u
bölgelerde yaflayanlara transplanttan 12 ay sonra önerilir. Kronik GVHH olan K‹T al›c›lar›nda hepatit A afl›s›n›n etkinli¤i bilinmemektedir. Afl›lama gerekiyorsa, iki doz halinde 6-12 ay aral›kl› uygulanmal›d›r.
m 13
n
yafl›ndan büyüklere suçiçe¤i afl›s› yap›lacaksa 4-8 hafta arayla 2 doz verilmelidir.
Mesle¤i aç›s›ndan kuduza maruz kalma riski olan K‹T al›c›lar›nda temas öncesi afl›lama, transplanttan en az 12 ay sonra yap›lmak
kayd›yla düflünülebilir.
16
n›m›n› destekleyen sa¤lam verinin olmad›¤› dikkate al›n›rsa, düflük doz amfoterisin B profilaksisinin flu anda araflt›rma aflamas›nda oldu¤u kabul edilmelidir.
Amfoterisin B’nin lipid formülasyonlar›n›n
profilaktik kullan›m›yla ilgili veriler oldukça s›n›rl›d›r. Tollemar ve arkadafllar› liposomal amfoterisin B alan allojeneik kemik ili¤i transplant al›c›lar›nda invaziv fungal infeksiyon riskinde plasebo grubuna göre anlaml› bir azalma saptayamam›flt›r (76). Ne yaz›k ki, bu çal›flman›n örneklem say›s› küçük (76 hasta) ve kontrol grubunda
aspergillozis riski düflüktür (%7.5).
Pneumocystis carinii Pnömonisi
Allojeneik kemik ili¤i transplant al›c›lar›nda
transplant sonras› 2. ve 6. aylar aras›nda PCP
atak h›z›n›n yüksek olmas›ndan dolay› profilaksi
bu zaman çerçevesi içinde uygulanmal› ve daha
uzun immünsüpresyon gereken hastalarda bu
süre uzat›lmal›d›r. Otolog K‹T ve periferik kan
stem hücre naklinden sonra PCP riski konusunda
öneride bulunmaya yetecek veri yoktur.
TMP-SMZ tercih edilen profilaktik ilaçt›r.
Engraftment sonras› TMP 5 mg/kg/gün dozunda
(ikiye bölerek) haftada iki gün verilir. TMP-SMZ
intolerans›nda aerosolize pentamidin (300 mg
iki haftada bir), intravenöz pentamidin (4 mg/kg
iki haftada bir) veya dapson (50-100 mg po haftada 3-7 kez) uygulanabilir.
Viral ‹nfeksiyonlar
Cytomegalovirus Hastal›¤›
‹drar, tükrük, kan veya bronkoalveoler lavaj
kültürleri, CMV-DNA polimeraz zincir reaksiyonu, CMV pp 65 antijenemisi gibi testlerle CMV
infeksiyonunun erken saptanmas›, etkili "preemptive" stratejilerin gelifltirilmesini sa¤lam›flt›r. "Pre-emptive" tedavi flemas›, indüksiyon faz›
(gansiklovir 5 mg/kg/doz iv günde iki kez, 5-14
gün süreyle) ve idame faz›ndan (gansiklovir 5
mg/kg/doz iv günde bir kez, testler negatif olana
dek veya transplant sonras› 100.-120. günlere
dek) oluflur. Bu stratejiyle transplant sonras› ilk
100 günde CMV hastal›¤› ve CMV’ye ba¤l› mortalite azalm›fl, ancak hastalar›n yaflam oran›nda bir
düzelme sa¤lanamam›flt›r. Bu, gansiklovir kesildikten sonra ortaya ç›kan geç CMV infeksiyonu
insidans›n›n artmas›yla iliflkili olabilir.
CMV seropozitif veya vericileri seropozitif
olan bütün al›c›larda gansiklovirin profilaktik
kullan›m› da erken CMV komplikasyonlar›n›n ön-
Uzun Ö.
lenmesinde etkilidir, ancak bu strateji de "preemptive" yaklafl›m gibi, geç CMV hastal›¤›n›n insidans›n› etkilememifltir. Dahas›, bu yaklafl›m,
nötropeni süresini uzatmaktad›r ve hastalar›n
yaklafl›k üçte ikisi gereksiz yere toksisitesi yüksek olan bir ilac› almaktad›r (77). Yüksek doz
asiklovir de bu amaçla kullan›lm›flt›r, sonuçlar
çeliflkilidir (78,79).
Otolog K‹T hastalar›nda CMV hastal›¤› riski
düflük, ancak mortalite oran› benzerdir. Seropozitif otolog transplant al›c›lar›n›n izleminde kantitatif pp 65 antijenemisinin yararl› bir k›lavuz oldu¤u gösterilmifltir (80). Yani bu hastalarda "preemptive" yaklafl›m daha uygun görünmektedir.
Herpes Simpleks Virüsü
Seropozitif transplant al›c›lar›nda asiklovir ile
profilaksi latent HSV’nin reaktivasyonunu engellemektedir (81). Bu nedenle, haz›rlay›c› rejimle
birlikte asiklovir günde 8 saatte bir 250 mg/m2
dozunda bafllanarak transplant sonras› 30. güne
dek verilmelidir. Mümkün oldu¤unda hastalar
oral asiklovire geçebilir.
Otolog transplant al›c›lar›nda profilaktik asiklovir uygulamas›n› de¤erlendiren kontrollü çal›flmalar yoktur.
Herpes Zoster Virüsü
HZV reaktivasyonunu önlemek için asiklovir
kullan›m›yla ilgili veriler k›s›tl›d›r. HZV reaktivasyonu tipik olarak “engraftment”tan aylar sonra
olmaktad›r ve aylar boyunca asiklovirin rutin kullan›m› maliyet-etkinlik aç›s›ndan uygun de¤ildir.
‹mmünizasyon
Daha önceden afl›l› olan kemik ili¤i transplant al›c›lar›n›n büyük k›sm› transplanttan sonra birkaç ay içinde seronegatif hale gelir. Primer
immünizasyon için uzun süreli antijenik uyar›, olgun T hücresi ve "natural killer" fonksiyonu gerekir. Transplantasyondan bir y›l sonra afl›land›klar› zaman birçok al›c› yeterli düzeyde antikor üretir. Ancak GVHH’nin varl›¤› yan›t› düflürür (82).
Tetanoz ve difteri toksoidleri gibi protein antijenlere karfl› antikor yan›t›, pnömokok afl›s› gibi
polisakkarid antijenlerden daha iyidir. Hemophilus influenzae tip b afl›s› gibi yeni polisakkarid-protein konjugat afl›lar daha immünojeniktir.
Genel ilke olarak, transplant›n türü ve GVHH
durumu ne olursa olsun, standart cans›z afl›lar
transplant al›c›lar›na verilmelidir (Tablo 1). Bu
grupta esas olarak, difteri-tetanoz toksoid afl›s›
17
Uzun Ö.
ve H. influenzae tip b konjugat afl›s› yer al›r. Hepatit B afl›s›, 18 yafl›ndan küçüklere ve yüksek risk
tafl›yan eriflkinlere uygulanmal›d›r; immünkompromize bireylerde daha yüksek dozlar (40
µg/doz) önerilmektedir (83). ‹naktif polio afl›s›
baflar›yla uygulanm›flt›r, ama optimal zaman ve
yöntem konusunda daha fazla veriye ihtiyaç vard›r. Polisakkarid pnömokok afl›s› yeterli antikor
yan›t› oluflturmayabilir, bu nedenle ilk afl›dan bir
y›l sonra ikinci bir doz uygulamas› yan›t vermeyen hastalarda denenmelidir. Son olarak, influenzaya karfl› afl›lama transplant öncesi dönemde
bafllamal› ve transplanttan 6 ay sonra y›lda bir
kez olmak üzere devam edilmelidir (84).
9.
MMR, suçiçe¤i, BCG, sar› humma ve oral tifo
afl›lar› gibi canl› attenüe afl›lar aktif GVHH olan
veya immünsüprese al›c›lara verilmemelidir.
MMR’nin ilk dozu, al›c›n›n GVHH yoksa veya immünsüpressif tedavide de¤ilse transplantasyondan sonra en erken 24. ayda uygulanabilir, ikinci
doz 6-12 ay sonra verilmelidir. Suçiçe¤i afl›s›, daha fazla veri elde edilene dek araflt›rma baz›nda
ele al›nmal›d›r.
12.
10.
11.
13.
14.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
18
Sosa R, Wieden PL, Strob R, et al. Granulocyte
function in human allogeneic marrow graft recipients. Exp Hematol 1980;8:1183-9.
Hiemenz JW, Greene, JN. Special considerations
for the patient undergoing allogeneic or autologous bone marrow transplantation. Hematol Oncol
Clin North Am 1993;7:961-1002.
Reusser P. The challenge of cytomegalovirus infection after bone marrow transplantation: epidemiology, prophylaxis and therapy. Bone Marrow
Transplant 1996;18(Suppl.2):107-9.
Przepiorka D, Chan KW, Champlin RE, et al. Prevention of graft-versus-host disease with anti-CD5
ricin A chain immunotoxin after CD3-depleted
HLA-nonidentical marrow transplantation in pediatric leukemia patients. Bone Marrow Transplant 1995;16:737-41.
Takenaka K, Gondo H, Tanimoto K, et al. Increased incidence of cytomegalovirus (CMV) infection and CMV-associated disease after allogeneic
bone marrow transplantation from unrelated donors. The Fukuoka Bone Marrow Transplantation
Group. Bone Marrow Transplant 1997;19:241-8.
Bostrom B, Weisdorf D. Mucositis and alphastreptococcal sepsis in bone marrow transplant
recipients. Lancet 1984;1:1120-1.
Mascret B, Maraninchi D, Gastaut JA, et al. Risk
factors for streptococcal septicemia after marrrow
transplantation. Lancet 1984;1:1185-6.
Mower WJ, Hawkins JA, Nelson EW. Neutropenic
enterocolitis in adults with acute leukemia. Arch
Surg 1986;121:571-3.
15.
16.
17.
18.
19.
Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. From
the Infectious Diseases Society of America. 1997
guidelines for the use of antimicrobial agents in
neutropenic patients with unexplained fever. Clin
Infect Dis 1997;25:551-73.
The EORTC International Antimicrobial Therapy
Cooperative Group. Ceftazidime combined with a
short or long course of amikacin for empirical therapy of gram negative bacteremia in patients with
granulocytopenia. New Engl J Med 1987;317:16928.
De Pauw BE, Deresinski SC, Feld R, Lane-Allman
EF, Donnelly JP, the Intercontinental Antimicrobial Study Group. Ceftazidime compared with piperacillin and tobramycin for the empiric treatment
of fever in neutropenic patients with cancer: a
multicenter randomized trial. Ann Intern Med
1994;120:834-44.
Sanders J, Powers N, Moore R. Ceftazidime monotherapy for empiric treatment of febrile, neutropenic patients: A meta-analysis. J Infect Dis
1992;164:907Leyland MJ, Bayston KF, Cohen J, et al. A comparative study of imipenem versus piperacillin plus
gentamicin in the initial management of febrile
neutropenic patients with haematological malignancies. J Antimicrob Chemother 1992;30:203-14.
Freifeld A, Walsh T, Marshall D, et al. Monotherapy for fever and neutropenia in cancer patients:
A randomized comparison of ceftazidime versus
imipenem. J Clin Oncol 1995;13:165-76.
Cometta A, Calandra T, Gaya H, et al. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftadizime plus amikacin as empiric
therapy for fever in granulocytopenic patients
with cancer. The International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research on Treatment of Cancer and
the Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell’Adulto Infection Program. Antimicrob
Agents Chemother 1996;40:1108-15.
Ramphal R, Gualp R, Rotstein C, Cimino M, Oblon
D. Clinical experience with single agent and combination regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient. Am J Med
1996;100(Suppl.6A):S83-9.
Johnson PRE, Liu Yin JA, Tooth JA. A randomized
trial of high-dose ciprofloxacin versus azlocillin
and netilmicin in the empirical therapy of febrile
neutropenic patients. J Antimicrob Chemother
1992;30:203-14.
Meunier F, Zinner SH, Gaya H, et al. Prospective
randomized evaluation of ciprofloxacin versus piperacillin plus amikacin for empiric antibiotic therapy of febrile granulocytopenic cancer patients
with lymphomas and solid tumors. The European
Organization for Research on Treatment of Cancer
Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:873-8.
Menichetti F, Martino P, Bucaneve G, et al. Effects
of teicoplanin and those of vancomycin in initial
empirical antibiotic regimen for febrile, neutropenic patients with hematologic malignancies.
Antimicrob Agents Chemother 1994;38:2041-6.
20. Veldman RG, van der Pijl JW, Claas FH. Teicoplanin-induced thrombocytopenia. Nephron 1996;
73:721-2.
21. Cercenado E, Garcia-Leoni ME, Diaz DM, et al.
Emergence of teicoplanin resistant coagulase negative staphylococci. J Clin Microbiol 1996;34:
1765-8.
22. Anaissie E. Opportunistic mycoses in the immunocompromised host: Experience at a cancer center and review. Clin Infect Dis 1992;14(Suppl.1):
S43-53.
23. Abi-Said D, Anaissie EJ, Uzun O, Raad I, Pinzcowski H, Vartivarian S. The epidemiology of hematogenous candidiasis caused by different Candida
species. Clin Infect Dis 1997;24:1122-8.
24. Walsh TJ, Merz WG. Pathologic features in the human alimentary tract associated with the invasiveness of Candida tropicalis. Am J Clin Pathol
1986;85:498-502.
25. Martino P, Girmenia C, Venditti M, et al. Candida
colonization and systemic infection in neutropenic patients. A retrospective study. Cancer 1989;
64:2030-4.
26. Martino P, Girmenia C, Micozzi A, DeBernardis F,
Boccanera M, Cassone A. Prospective study of
Candida colonization, use of empiric amphotericin
B and development of invasive mycosis in neutropenic patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
1994;13:797-804.
27. Tollemar J, Holmberg K, Ringden O, Lonnqvist B.
Surveillance tests for the diagnosis of invasive
fungal infections in bone marrow transplant recipients. Scand J Infect Dis 1989;21:205-12.
28. Thaler M, Pastakia B, Shawker TH, O'Leary T, Pizzo PA. Hepatic candidiasis in cancer patients: the
evolving picture of the syndrome. Ann Intern Med
1988;108:88-100.
29. Anttila VJ, Elonen E, Nordling S, Sivonen A, Ruutu
T, Ruutu P. (1997). Hepatosplenic candidiasis in
patients with acute leukemia: incidence and
prognostic implications. Clin Infect Dis 1997;24:
375-80.
30. Anaissie EJ, Vartivarian SE, Abi-Said D, et al. Fluconazole versus amphotericin B in the treatment
of hematogenous candidiasis: a matched cohort
study. Am J Med 1996;101:170-6.
31. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, et al. A randomized
trial comparing fluconazole with amphotericin B
for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. New Engl J Med 1994;331:132530.
32. Anaissie EJ, Darouiche RO, Abi-Said D, et al. Management of invasive candidal infections: results
of a prospective, randomized, multicenter study
of fluconazole versus amphotericin B and review
of the literature. Clin Infect Dis 1996;23:964-72.
33. Graninger W, Presteril E, Schneeweiss B, Teleky
B, Georgopoulos A. Treatment of Candida albicans
fungaemia with fluconazole. J Infect Dis
1993;26:133-46.
Uzun Ö.
34. Anaissie E, Bodey GP, Kantarjian H, et al. Fluconazole therapy for chronic disseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericin B therapy. Am J Med 1991;91:142-50.
35. Flannery MT, Simmons DB, Saba H, Altus P, Wallach PM, Adelman, HM. Fluconazole in the treatment of hepatosplenic candidiasis. Arch Intern
Med 1992;152:406-8.
36. Logan PM, Primack SL, Miller RR, Müller NL. Invasive aspergillosis of the airways: Radiographic,
CT, and pathologic findings. Radiology 1994;
193:383-8.
37. White MH, Anaissie EJ, Kusne S, et al. Amphothericin B colloidal dispersion vs. amphotericin B as
therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis
1997;24: 635-42.
38. Richard C, Romon I, Baro J, et al. Invasive pulmonary aspergillosis prior to BMT in acute leukemia
patients does not predict a poor outcome. Bone
Marrow Transplant 1993;12: 237-41.
39. Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, Witebsky FB. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer
patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med 1982;72:101-11.
40. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Empiric antifungal therapy in
febrile granulocytopenic patients. Am J Med
1989;86:668-72.
41. Prentice HG, Hann IM, Herbrecht R, et al. A randomized comparison of liposomal versus conventional amphotericin B for the treatment of pyrexia
of unknown origin in neutropenic patients. Br J
Haematol 1997;98:711-8.
42. Viscoli C, Castagnola E, van Lint MT, et al. Fluconazole versus amphotericin B as empirical antifungal therapy of unexplained fever in granulocytopenic cancer patients. A pragmatic, multicenter,
prospective and randomised clinical trial. Eur J
Cancer 1996;32A:814-20.
43. Sepkowitz KA, Brown AE, Telzak EE, Gottlieb S,
Armstrong D. Pneumocystis carinii pneumonia
among patients without AIDS at a cancer hospital.
JAMA 1992;267:832-7.
44. Wang NS, Huang SN, Thurlbeck WM. Combined
Pneumocystis carinii and cytomegalovirus infection.
Arch Pathol Lab Med 1970;90:529-35.
45. Whimbey E, Champlin RE, Couch RB, et al. Community respiratory virus infections among hospitalized adult bone marrow transplant recipients.
Clin Infect Dis 1996;22:778-82.
46. Hertz MI, Englund JA, Snover D, Bitterman PB,
McGlave PB. Respiratory syncytial virus-induced
acute lung injury in adult patients with bone marrow transplants: a clinical aproach and review of
the literature. Medicine 1989;68:269-81.
47. Harrington RD, Hooton RD, hackman RC, et al. An
outbreak of respiratory syncytial virus in a bone
marrow transplant center. J Infect Dis 1992;165:
987-93.
19
Uzun Ö.
48. Lewinsohn DM, Bowden RA, Mattson D, Crawford
SW. Phase I study of intravenous ribavirin treatment of respiratory syncytial virus pneumonia after marrow transplantation. Antimicrob Agents
Chemother 1996;40:2555-7.
49. Yolken RH, Bishop CA, Townsend TA, et al. Infectious gastroenteritis in bone marrow transplant
recipients. New Engl J Med 1982;306:1009-12.
50. Locasciulli A, Alberti A, Bandini G, et al. Allogeneic bone marrow transplantation from HBsAg+ donors: a multicenter study from the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Blood
1995;86:3236-40.
51. Ben-Ari Z, Shmueli D, Mor D, Shapira Z, Tur-Kaspa R. Beneficial effect of lamivudine in recurrent
hepatitis B after liver transplantation. Transplantation 1997;63:393-6.
52. Kruger M, Tillman HL, Trautwein C, et al. Famciclovir treatment of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation: a pilot study. Liver
Transplant Surg 1996;2:253-62.
53. Ljungman P, Andersson J, Aschan J, et al. Oral ribavirin for prevention of severe liver disease caused by hepatitis C virus during allogeneic bone
marrow transplantation. Clin Infect Dis 1996;23:
167-9.
54. Ramsey PG, Fife KH, Hackman RC, et al. Herpes
simplex virus pneumonia. Clinical, virological,
and pathological features in 20 patients. Ann Intern Med 1982;97:813-20.
55. Cullen AP, Long CD, Lorincz AT. Rapid detection
and typing of herpes simplex virus DNA in clinical
specimens by the hybrid capture II signal amplification probe test. J Clin Microbiol 1997;35:22758.
56. Saral R, Burns WH, Laskin OL, Santos GW, Lietman PS. Acyclovir prophylaxis of herpes simplex
infections. A randomized double-blind, placebocontrolled trial in marrow-transplant recipients.
New Engl J Med 1981;305:63-7.
57. Gluckman E, Lotsberg J, Devergie A, et al. Prophylaxis of herpes infections after bone marrow
transplantation by oral acyclovir. Lancet
1983;2:706-8.
58. Wade JC, Newton B, Fluornoy N, et al. Oral acyclovir for prevention of herpes simplex virus reactivation after marrow transplantation. Ann Intern
Med 1984;100:823-8.
59. Ljungman P, Einsele H. Cytomegalovirus infection. Curr Opinion Hematol 1994;1:418-22.
60. Winston DJ, Ho WG, Champlin RE. Cytomegalovirus infections after allogeneic bone marrow
transplantation. Rev Infect Dis 1990;12:S776-92
61. Meyers JD, Flournoy N, Thomas ED. Risk factors
for cytomegalovirus infection after human marrow
transplantation. J Infect Dis 1986;153:478-88.
62. Goodrich JM, Mori M, Gleaves CA, et al. Early treatment with ganciclovir to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic bone marrow transplantation. New Engl J Med 1991;325:1601-7.
20
63. Zaia JA. Prevention and treatment of cytomegalovirus pneumonia in transplant recipients. Clin Infect Dis 1993;17(Suppl.2):S392-9.
64. Anonymous. Guideline for isolation precautions
in hospitals. Part II. Recommendations for isolation precautions in hospitals. Hospital Infection
Control Practices Advisory Committee. Am J Infect
Control 1996;24:32-52.
65. Uzun Ö, Anaissie EJ. Antifungal prophylaxis in patients with hematological malignancies: A reappraisal. Blood 1995; 86:2063-72.
66. Cruciani M, Rampazzo R, Malena M, et al. Prophylaxis with fluoroquinolones for bacterial infections
in neutropenic patients. A meta analysis. Clin Infect Dis 1996;23:795-805.
67. Kotilainen P, Nikoslainen J, Huovinen P. Emergence of ciprofloxacin resistant coagulase negative skin flora in immunocompromised patients receiving ciprofloxacin. J Infect Dis 1990;161:41-4.
68. Carratala J, Fernandez-Sevilla A, Tubau F, Callis
M, Gudiol F. Emergence of quinolone-resistant
Escherichia coli bacteremia in neutropenic patients with cancer who have received prophylactic
norfloxacin. Clin Infect Dis 1995;20:561-3.
69. Winston DJ, Chandrasekar PH, Lazarus HM, et al.
Fluconazole prophylaxis of fungal infections in
patients with acute leukemia. Results of a randomized placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Ann Intern Med 1993: 118:495-503.
70. Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA, et al. A
controlled trial of fluconazole to prevent fungal
infections in patients undergoing bone marrow
transplantation. N Engl J Med 1992;326:845-51.
71. Slavin MA, Osborne B, Adams R, et al. Efficacy
and safety of fluconazole prophylaxis for fungal
infections after marrow transplantation-a prospective, randomized, double-blind study. J Infect
Dis 1995;71:1545-52.
72. Alangaden G, Shearer C, Chandrasekar P, BMT
Team. Fungemia among bone marrow transplant
(BMT) recipients, 1989-1991. Effect of low-dose
fluconazole prophylaxis. (Abstract No. 622). Proc
32nd Interscience Conference on Antimicrobial
Agents and Chemotherapy, Anaheim, California,
October 1992.
73. Rousey SR, Russler S, Gottlieb M, Ash RC. Lowdose amphotericin B prophylaxis against invasive
Aspergillus infections in allogeneic marrow
transplantation. Am J Med 1991;91:484-92.
74. Perfect JR, Klotman ME, Gilbert CC, et al. Prophylactic intravenous amphotericin B in neutropenic
autologous bone marrow transplant recipients. J
Infect Dis 1992;165:891-7.
75. Riley DK, Pavia AT, Beatty PG, et al. The prophylactic use of low-dose amphotericin B in bone
marrow transplant patients. Am J Med 1994;97:
509-14.
76. Tollemar J, Ringden O, Andersson S, et al. Prophylactic use of liposomal amphotericin B (AmBisome) against fungal infections: A randomized trial
in bone marrow transplant recipients. Transplant
Proc 1993;25:1495-7.
Uzun Ö.
77. Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L, et al. Ganciclovir prophylaxis to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic bone marrow transplant.
Ann Intern Med 1993:118:173-8.
78. Prentice HG, Gluckman E, Powles RL, et al. Impact of long-term acyclovir on cytomegalovirus infection and survival after allogeneic bone marrow
transplantation. Lancet 1994;343:749-53.
79. Boeckh M, Gooley TA, Reusser P, Buckner CD,
Bowden RA. Failure of high-dose acyclovir to prevent cytomegalovirus disease after autologous
marrow transplantation. J Infect Dis 1995;172:93943.
80. Boeckh M, Stevens-Ayers T, Bowden RA. Cytomegalovirus pp 65 antigenemia after autologous
marrow and peripheral blood stem cell transplantation. J Infect Dis 1996;174:907-12.
81. Saral R, Burns WH, laskin OL, Santos GW, Lietman
PS. Acyclovir prophylaxis of herpes simplex virus
infections. N Engl J Med 1981;305:63-7.
82. Somani J, Larson RA. Reimmunization after allogeneic bone marrow transplantation. Am J Med
1995;98:389-98.
83. Centers for Disease Control. Protection against viral hepatitis. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR
1994;43(RR-1)1-38.
84. Centers for Disease Control. Prevention and control of influenza. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP).
MMWR 1997;49(RR-9):1-25.
YAZIfiMA ADRES‹:
Doç. Dr. Ömrüm UZUN
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi
‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›
‹nfeksiyon Hastal›klar› Ünitesi
ANKARA
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
17. GEVHER NESİBE TIP GÜNLERİ
HASTANE İNFEKSİYONLARI SİMPOZYUMU
20-22 Nisan 1999 - KAYSERİ
Müracaat: Doç. Dr. Bülent SÜMERKAN
Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi, Merkez Laboratuvar›
38039 - KAYSER‹
Tel: 0352. 437 49 01 / 2472 • Faks: 0352. 437 85 52
21

5-21 Kemik ÜliÛi Trans. - Hastane Infeksiyonlari Dergisi

Transkript

Benzer belgeler

vücut bulmufl hali

buroşürü indirmek için buraya tıklayın

des, ismini, Daimler`in orta¤› Emil Jellinek`in k›z› Mercedes`ten ald